CN102395571B - 三嗪衍生物及含有该三嗪衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有P2X3或P2X2/3受体拮抗作用的化合物。(式中,Ra、Rb和Rc,(a)Ra与Rb一起形成=Z,Rc为R1c所示的基团,或(b)Rb与Rc一起形成键,Ra为-Y-R1a所示的基团,R1a和R1c分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基等,R2和R3分别独立地为取代或未取代的芳基等,R4a和R4b分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基等,-X-为-N(R5)-等,R5为氢原子、取代或未取代的低级烷基等,-Y-为-O-等,Z为=O等,n为0~4的整数)。

Description

三嗪衍生物及含有该三嗪衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及对于治疗与P2X受体、特别是P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态来说有用的化合物以及含有该化合物的药物组合物。
背景技术
腺苷三磷酸(ATP)作为细胞内的能量源、磷酸化底物是已知的。另一方面已知其还发挥细胞外的信息传递物质的功能。进一步已知ATP由于细胞的损伤、炎症、伤害性刺激、血氧浓度的降低等各种刺激而释放到细胞外,与其它的神经递质一起由初级感觉神经末梢释放到细胞外。释放到细胞外的ATP通过ATP受体进行各种细胞外信息传递(非专利文献4、非专利文献5)。
ATP受体大体上分为离子通道型的P2X家族和G蛋白质共轭型的P2Y家族。P2X受体家族报告了7种亚型,形成同源三聚体或与其它的P2X亚型的异源三聚体,发挥非选择性的阳离子通道的功能(非专利文献6)。
已知ATP引起疼痛,进一步地,使用P2X3的敲除或敲低技术的研究表明P2X3受体参与慢性疼痛的传递。P2X3受体在末梢感觉神经特异性地表达,形成同源复合体或与P2X2的异源复合体(P2X2/3)(非专利文献1)。
此后,作为P2X3和P2X2/3受体特异性的拮抗剂,报告了称为A-317491的化合物。A-317491为下式
[化学式1]
所示的三取代-N-[(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘基(タフタレニル)]苯甲酰胺衍生物(专利文献1),报告了对P2X3和P2X2/3受体表现出拮抗活性,在大鼠的神经障碍性疼痛模型和炎症性疼痛模型中,表现出镇痛作用(非专利文献7)。这说明通过P2X3或P2X2/3受体传递痛觉,具有P2X3或P2X2/3受体拮抗作用的化合物可以用作镇痛药。此外,专利文献2~7中还记载了表现出P2X3或P2X2/3受体拮抗作用的化合物。
进一步地,近年有报告指出P2X3敲除小鼠表现出显著的膀胱反射降低(非专利文献2),暗示具有P2X3受体拮抗作用的化合物对于起因于膀胱过度活动的疾病的治疗是有用的。
专利文献8、9、10和11记载了具有与本发明化合物类似的结构的化合物,但是对于镇痛作用和P2X3或P2X2/3受体拮抗作用未有记载。此外,非专利文献8中记载了具有与本发明化合物类似的结构、表现出镇痛活性的化合物,但是对于P2X3或P2X2/3受体拮抗作用未有记载。
[现有技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第02/094767号说明书
[专利文献2]国际公开第2005/095359号说明书
[专利文献3]美国专利申请公开第20070037974号说明书
[专利文献4]美国专利申请公开第20070049758号说明书
[专利文献5]美国专利申请公开第20070049610号说明书
[专利文献6]美国专利申请公开第20070049609号说明书
[专利文献7]美国专利申请公开第20070049534号说明书
[专利文献8]日本特开平12-072757号公报
[专利文献9]国际公开第2006/104713号说明书
[专利文献10]国际公开第2006/104715号说明书
[专利文献11]国际公开第2006/102112号说明书
[非专利文献]
[非专利文献1]Neuroscientist2005年、第11卷、p.345-356
[非专利文献2]J.Physiol.567.22005年p.621-639
[非专利文献3]ExpertOpin.Ther.Patens2006年16卷、8号、p.113-1127
[非专利文献4]J.Physiology2003年,554卷、2号、p.301-308
[非专利文献5]J.Physiology2003年,553卷、3号、p.683-694
[非专利文献6]PflungersArchEurJphysiol2006年、p.452,513-537
[非专利文献7]PNAS2002年、99卷、26号、p.17179-17184
[非专利文献8]JournalofMedicinalChemistry2008年、51卷、23号、p.7635-7639
发明内容
本发明提供具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的化合物。
本发明人为了解决上述课题而进行了精心研究,结果发现了与P2X3和/或P2X2/3受体特异性结合、表现出拮抗作用的化合物,从而完成以下记载的发明。
本发明的化合物对P2X3和/或P2X2/3受体具有拮抗作用,对与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态,例如慢性疼痛、膀胱过度活动症是有用的。
具体实施方式
(1)式(I)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式2]
(式中,Ra、Rb和Rc是:
(a)Ra与Rb一起形成=Z,
=Z为=O、=S或=N-R6
R6为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
Rc为R1c所示的基团,
R1c为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,或
(b)Rb与Rc一起形成键,
Ra为-Y-R1a所示的基团,
R1a为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
-Y-为-O-、-S-、-N(R7)-或-C(R8aR8b)-,
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、或R7与R1a一起形成取代或未取代的含氮非芳香族杂环基,
R8a和R8b分别独立地为氢原子、卤原子、或取代或未取代的烷基,
n为0~4的整数,
R2为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、或一起形成氧代基,
-X-为-O-、-S-或-N(R5)-,
R5为氢原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的酰基,
其中,-X-为-NH-时,R3不是被胍基取代的环己基)。
(1’)式(I’)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式3]
(式中,Ra、Rb和Rc是:(a)Ra与Rb一起形成=Z,Rc为R1c,或(b)Rb与Rc一起形成键,Ra为-Y-R1a
R1a和R1c分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
n为0~4的整数,
R2为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R3为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b分别独立地为氢原子、取代或未取代的烷基,
-X-为-O-、-S-或-N(R5)-,
R5为氢原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的酰基,
(a)的情况下,
=Z为=O、=S或=N-R6
R6为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
(b)的情况下,
-Y-为-O-、-S-或-N(R7)-,
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的酰基,
其中,-X-为-NH-时,R3不是被胍基取代的环己基)。
(1”)式(I”)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式4]
(式中,Ra、Rb和Rc是:(a)Ra与Rb一起形成=Z,Rc为R1a,或(b)Rb与Rc一起形成键,Ra为-Y-R1b
R1a和R1b分别独立地为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R2为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b分别独立地为氢原子、取代或未取代的低级烷基,
-X-为-O-、-S-或-N(R5)-,
R5为氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的酰基,
Ra、Rb和Rc为(a)的情况下,
=Z为=O、=S或=N-R6
R6为氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R3为取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
n为1~3的整数,
Ra、Rb和Rc为(b)的情况下,
R3为取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
Y为-O-、-S-或-N(R7)-,
R7为氢原子、取代或未取代的低级烷基、或取代或未取代的酰基,
n为0~3的整数)。
(2)式(II)所示的上述(1)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式5]
(式中,R1c、R4a、R4b、-X-和=Z的定义与(1)中相同,
n为1~4的整数,
R2和R3分别独立地为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(2’)式(II’)所示的上述(1’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式6]
(式中,R1c、R4a、R4b、-X-、=Z和n的定义与权利要求1相同,
R2和R3分别独立地为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(2”)式(II”)所示的上述(1”)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式7]
(式中,R1a、R2、R3、R4a、R4b、-X-、=Z和n的定义与(1”)相同)。
(3)上述(1)或(2)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义上述(1)相同)。
(3’)上述(2’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义上述(1’)相同)。
(3”)上述(2”)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义上述(1”)相同)。
(4)上述(1)~(3)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
(4’)上述(2’)或(3’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,n为1。
(4”)上述(2”)或(3”)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,n为1。
(5)上述(1)~(4)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,=Z为=O。
(6)上述(1)~(5)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1c为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基。
(6’)上述(2’)~(4’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1c为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基。
(6”)上述(2”)~(4”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1a为氢原子,未取代烷基,或被1个或2个以上选自卤原子、羟基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的取代基取代的烷基。
(7)上述(1)~(6)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,
R3为下式所示的基团,
[化学式8]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(7’)上述(2’)~(4’)或(6’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,
R3为下式所示的基团,
[化学式9]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(7”)上述(2”)~(4”)或(6”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,
R3为下式所示的基团,
[化学式10]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9分别独立地为卤原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、腈基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(8)上述(1)~(7)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式11]
(式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(8’)上述(2’)~(4’)、(6’)或(7’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式12]
(式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(8”)上述(2”)~(4”)、(6”)或(7”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式13]
(式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、腈基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳氧基)。
(9)上述(1)~(8)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式14]
(R9的定义与上述(7)相同,R10为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(9’)上述(2’)~(4’)或(6’)~(8’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式15]
(R9的定义与上述(7’)相同,R10为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(9”)上述(2”)~(4”)或(6”)~(8”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式16]
(R9的定义与上述(7”)相同,R10为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(10)式(III)所示的上述(1)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式17]
(式中,R1a、R4a、R4b、-X-和-Y-的定义与上述(1)相同,
n为1~4的整数,
R2和R3分别独立地为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(10’)式(III’)所示的上述(1’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式18]
(式中,R1a、R4a、R4b、-X-、-Y-和n的定义与上述(1’)相同,
R2和R3分别独立地为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基)。
(10”)式(III”)所示的上述(1”)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,
[化学式19]
(式中,R1b、R2、R3、R4a、R4b、-X-、-Y-和n的定义与上述(1”)相同)。
(11)上述(1)或(10)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义与上述(1)相同)。
(11’)上述(10’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义与上述(1’)相同)。
(11”)上述(10’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-N(R5)-(式中,R5的定义与上述(1”)相同)。
(12)上述(1)、(10)或(11)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
(12’)上述(10’)或(11’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,n为1。
(12”)上述(10’)或(11’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,n为1。
(13)上述(1)或(10)~(12)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-Y-为-O-。
(13’)上述(10’)或(11’)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-Y-为-O-。
(13”)上述(10”)或(11”)中记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,-Y-为-O-。
(14)上述(1)或(10)~(13)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1a为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基。
(14’)上述(10’)~(13’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1a为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A(取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基取代的烷基。
(14”)上述(10”)~(13”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R1b为氢原子,未取代烷基,或被1个或2个以上选自卤原子、羟基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的取代基取代的烷基。
(15)上述(1)或(10)~(14)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式20]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9的定义与上述(7)相同)。
(15’)上述(10’)~(14’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式21]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9的定义与上述(7’)相同)。
(15”)上述(10”)~(13”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式22]
(式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9的定义与上述(7”)相同)。
(16)上述(1)或(10)~(15)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式23]
(式中,R9a和R9b的定义与上述(8)相同)。
(16’)上述(10’)~(15’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式24]
(式中,R9a和R9b的定义与上述(8’)相同)。
(16”)上述(10”)~(15”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式25]
(式中,R9a和R9b的定义与上述(8”)相同)。
(17)上述(1)或(10)~(16)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式26]
(式中,R9的定义与上述(7)相同,R10的定义与上述(9)相同)。
(17’)上述(10’)~(16’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式27]
(式中,R9的定义与上述(7’)相同,R10的定义与上述(9’)相同)。
(17”)上述(10”)~(16”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其中,R3为下式所示的基团,
[化学式28]
(式中,R9的定义与上述(7”)相同,R10的定义与上述(9”)相同)。
(18)药物组合物,其含有上述(1)~(17)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(18’)药物组合物,其含有上述(1’)~(4’)或(6’)~(17’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(18”)药物组合物,其含有上述(1”)~(4”)或(6”)~(17”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(19)上述(18)中记载的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
(19’)上述(18’)中记载的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
(19”)上述(18”)中记载的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
(20)与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,给予上述(1)~(17)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(20’)与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的预防和/或治疗方法,其特征在于,给予上述(1’)~(4’)或(6’)~(17’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(20”)与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的预防和/或治疗方法,其特征在于,给予上述(1’)~(4’)或(6’)~(17’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物。
(21)上述(1)~(17)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物在制备与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗药和/或预防药中的应用。
(21’)上述(1’)~(4’)或(6’)~(17’)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物在制备与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗药和/或预防药中的应用。
(21”)上述(1”)~(4”)或(6”)~(17”)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物在制备与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗药和/或预防药中的应用。
(22)上述(1)~(17)中任意一项记载的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物,其用于治疗和/或预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病。
以下对本说明书中使用的用语进行说明。各用语只要不特别记载,则具有以下的意思。
“卤原子”指的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“卤代低级烷基”、“卤代低级烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”的卤代部分的定义与上述“卤原子”相同。
“烷基”包含碳原子数为1~15、优选碳原子数为1~10、进一步优选碳原子数为1~6的直链或支链的一价烃基。可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、十三烷基等。
“低级烷基”包括碳原子数为1~6、优选碳原子数为1~3的直链或支链的一价烃基。可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
“卤代低级烷基”、“低级烷基氨基”、“低级烷基亚氨基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基氨磺酰基”、“低级烷基氨基甲酰基”的低级烷基部分的定义与上述“低级烷基”相同。
“卤代烷基”、“烷基氨基”、“烷基亚氨基”、“烷基磺酰基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基氨基甲酰基”、“芳基烷基”和“芳基烷基氨基”的烷基部分的定义与上述“烷基”相同。
“低级烷氧基”包括低级烷基部分为上述“低级烷基”的烷氧基。可以举出例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等低级烷氧基。
“烷氧基”的烷基部分的定义与上述“烷基”相同。
“卤代低级烷氧基”和“低级烷氧基亚氨基”的低级烷氧基部分的定义与上述“低级烷氧基”相同。
“卤代烷氧基”和“烷氧基亚氨基”的烷氧基部分的定义与上述“烷氧基”相同。
作为“低级烷硫基”,可以举出例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等。
“烷硫基”的烷基部分的定义与上述“烷基”相同。
作为“低级烷氧基羰基”,可以举出例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
“烷氧基羰基”的烷氧基部分的定义与上述“烷氧基”相同。
作为“低级烷基氨基甲酰基”,可以举出例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基等单或二低级烷基氨基甲酰基。
“烷基氨基甲酰基”的烷基部分的定义与上述“烷基”相同。
“烯基”包括任意位置上具有1个以上双键的碳原子数为2~15、优选碳原子数为2~10、进一步优选碳原子数为2~6的直链或支链状的烯基。可以举出例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基等。
“低级烯基”包括任意位置上具有1个以上双键的碳原子数为2~6、优选碳原子数为2~3的直链或支链状的烯基。可以举出例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基等。
“低级烯氧基”和“低级烯氧基羰基”的低级烯基部分的定义与上述“低级烯基”相同。
“烯氧基”和“烯氧基羰基”的烯基部分的定义与上述“烯基”相同。
“炔基”包括碳原子数为2~15、优选碳原子数为2~10、进一步优选碳原子数为2~6的直链状或支链状的炔基。可以举出例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。它们在任意的位置具有1个以上的三键,可以进一步具有双键。
“低级炔基”包括碳原子数为2~6、优选碳原子数为2~3的直链状或支链状的炔基。可以举出例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。它们在任意的位置具有1个以上的三键,可以进一步具有双键。
“低级炔氧基”和“低级炔氧基羰基”的低级炔基部分的定义与上述“低级炔基”相同。
“炔氧基”和“炔氧基羰基”的炔基部分的定义与上述“炔基”相同。
“酰基”包括R-C(=O)-(例如R为上述“低级烷基”、“烷基”、“低级烯基”、“烯基”、“低级炔基”、“炔基”或后述的“芳基”、“杂环基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基烷基”或“杂芳基烷基”)所示的基团。
“酰基氨基”和“酰基亚氨基”的“酰基”部分的定义与上述“酰基”相同。
“环烷烃”包括碳原子数为3~10的单环或多环饱和碳环。作为单环环烷烃,可以举出例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷等。作为多环环烷烃,可以举出降冰片烷、四氢萘等。
“环烷基”包括由上述“环烷烃”得到的一价基团。作为单环环烷基,可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。作为多环环烷基,可以举出例如降冰片烷基、四氢萘-5-基、四氢萘-6-基等。
作为R2中的“环烷基”,可以举出环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“环烷氧基羰基”的“环烷基”部分的定义与上述“环烷基”相同。
“环烷烃二基”包括由上述“环烷烃”得到的二价基团。作为单环环烷烃二基,可以举出例如环丙烷二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基、环辛烷二基、环壬烷二基、环癸烷二基等。作为多环环烷烃二基,可以举出降冰片烷二基等。
“环烯烃”包括含有至少1个碳-碳双键的碳原子数为3~10的非芳香族单环或多环环。作为单环环烯烃,可以举出环戊烯、环己烯等。作为多环环烯烃,可以举出降冰片烯、茚等。
“环烯基”包括由上述“环烯烃”得到的一价基团。作为单环环烯基,可以举出环戊烯基、环己烯基等。作为多环环烯基,可以举出降冰片烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。
“环烯氧基羰基”的“环烯基”部分的定义与上述“环烯基”相同。
“环烯烃二基”包括由上述“环烯烃”得到的二价基团。作为单环环烯烃二基,可以举出环戊烯二基、环己烯二基等。作为多环环烯烃二基,可以举出降冰片烯二基等。
“芳香族碳环”包括单环或稠环的芳香族烃环,可以举出例如苯环、萘环、蒽环、菲环等。
“芳基”指的是由上述“芳香族碳环”得到的一价基团。可以举出例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。
“芳氧基羰基”的“芳基”部分的定义与上述“芳基”相同。
“芳香族碳环二基”包括由上述“芳香族碳环”得到的二价基团。可以举出例如1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,2-亚萘基等。
“杂环”包括环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元环,它们独立地2个以上稠合而成的环,或由环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元环与1个以上的上述“芳香族碳环”、上述“环烷烃”或上述“环烯烃”稠合而成的环衍生得到的芳香族或非芳香族的稠环。
可以举出例如吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二烷、氧硫杂环戊烷、硫杂环己烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑等单环的非芳香族杂环,
例如吡咯、吡嗪、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、唑、二唑等单环的芳香族杂环,
例如吲哚、异吲哚、吲唑、中氮茚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并吡喃、苯并咪唑、苯并异唑、苯并唑、苯并二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑、苯并二烷、四氢喹啉、四氢苯并噻吩等稠合的杂环。
“杂环基”包括由上述“杂环”得到的一价基团。
可以举出例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基、二烷基、氧硫杂环戊基、硫杂环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑啉基、四氢异噻唑啉基等单环的非芳香族杂环基,
例如吡咯基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基等单环的芳香族杂环基,
例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基、苯并二烷基、四氢喹啉、四氢苯并噻吩基等稠合的杂环基。
“杂环二基”包含由上述“杂环”得到的二价基团。
可以举出例如吡咯啉二基、吡咯烷二基、咪唑烷二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、硫代吗啉二基、四氢吡喃二基、二氢吡啶二基、二氢哒嗪二基、二氢吡嗪二基、二烷二基、氧硫杂环戊烷二基、硫杂环己烷二基、四氢呋喃二基、四氢吡喃二基、四氢噻唑二基、四氢异噻唑二基等单环的非芳香族杂环二基,
吡咯二基、吡嗪二基、吡唑二基、四唑二基、呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、咪唑二基、三唑二基、四唑二基、三嗪二基、哒嗪二基、嘧啶二基、吡嗪二基、异唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、噻二唑二基、唑二基、二唑二基等单环的芳香族杂环二基,
例如吲哚二基、异吲哚二基、吲唑二基、中氮茚二基、二氢吲哚二基、异二氢吲哚二基、喹啉二基、异喹啉二基、噌啉二基、酞嗪二基、喹唑啉二基、二氮杂萘二基、喹喔啉二基、嘌呤二基、蝶啶二基、苯并吡喃二基、苯并咪唑二基、苯并异唑二基、苯并唑二基、苯并二唑二基、苯并异噻唑二基、苯并噻唑二基、苯并噻二唑二基、苯并呋喃二基、异苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、苯并三唑二基、咪唑并吡啶二基、三唑并吡啶二基、咪唑并噻唑二基、吡嗪并哒嗪二基、苯并咪唑啉二基、苯并二烷二基、四氢喹啉二基、四氢苯并噻吩二基等稠合的杂环二基。
“非芳香族碳环”包括上述“环烷烃”和上述“环烯烃”以及上述“环烷烃”或上述“环烯烃”与上述“芳香族碳环”稠合而成的环。作为稠合而成的环,可以举出茚等。
“芳香族杂环”包括为芳环的上述“杂环”。包括环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元芳环,它们独立地2个以上稠合而成的芳环,或环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元芳环与1个以上的上述“芳香族碳环”稠合而成的芳环。
可以举出例如吡嗪、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、唑、二唑等单环的芳香族杂环,
吲哚、异吲哚、吲唑、中氮茚、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异唑、苯并唑、苯并二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等稠合的芳香族杂环。
“杂芳基”包括由上述“芳香族杂环”得到的一价基团。包括环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳环基,它们独立地2个以上稠合而成的芳环基,或环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元芳环与1个以上的上述“芳香族碳环”稠合而成的芳环基。
可以举出例如吡咯基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基等单环的杂芳基,
例如异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基等稠合的杂芳基。
作为R2中的“杂芳基”,可以举出吡啶基。
作为R3中的“杂芳基”,可以举出吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并异唑基等。
“杂芳氧基羰基”的“杂芳基”部分的定义与上述“杂芳基”相同。
“非芳香族杂环”包括为非芳环的上述“杂环”。包括环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的非芳环,它们独立地2个以上稠合而成的非芳环,环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元芳香族环与1个以上的上述“环烷烃”或上述“环烯烃”稠合而成的环,环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元非芳香族环与1个以上的上述“芳香族碳环”或“非芳香族碳环”稠合而成的环。
可以举出例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二烷、氧硫杂环戊烷、硫杂环己烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑啉、四氢异噻唑啉等单环的非芳香族杂环,
例如二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二烷、四氢喹啉、苯并[d]唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等稠合的非芳香族杂芳环。
“非芳香族杂环基”包括由上述“非芳香族杂环”得到的一价基团。
可以举出例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基、二烷基、氧硫杂环戊基、硫杂环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑啉基、四氢异噻唑啉基等单环的非芳香族杂环基,
苯并二烷、四氢喹啉、苯并[d]唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等稠合的杂环基。
“含氮非芳香族杂环基”的用语包括由环内含有至少1个氮原子、进而环内可以含有1个以上的任意选自氧原子和硫原子中的原子的非芳香族的4~7元环或它们2个以上稠合而成的环衍生得到的基团。可以举出例如吡咯啉基、吡咯烷基(pyrrolidino)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉代等。
“非芳香族杂环氧基羰基”的“非芳香族杂环”部分的定义与上述“非香族杂环”相同。
作为“取代低级烷基”、“取代烷基”、“取代低级烯基”、“低级烯基”、“取代低级炔基”、“取代炔基”、“取代低级烷氧基”、“取代烷氧基”、“取代低级烯氧基”、“取代烯氧基”、“取代低级炔氧基”、“取代炔氧基”、“取代低级烷硫基”、“取代烷硫基”、“取代低级烯硫基”、“取代烯硫基”、“取代低级炔硫基”、“取代炔硫基”、“取代低级烷氧基羰基”、“取代烷氧基羰基”、“取代低级烯氧基羰基”、“取代烯氧基羰基”、“取代低级炔氧基羰基”、“取代炔氧基羰基”、“取代低级烷基氨基甲酰基”、“取代烷基氨基甲酰基”的取代基,可以举出选自以下基团中的1个以上的分别相同或不同的取代基,但是不限于此:
羟基、羧基、卤原子(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷氧基(例如CF3O)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低级烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、低级烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、低级烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基、芳基(例如苯基等)、芳基烷基(例如苄基、苯基乙基等)、芳基烷氧基(例如苄氧基)、非芳香族杂环基(例如吡咯啉基、哌啶基、哌嗪子基吡咯烷基(pyrrolidino)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、唑基、二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基等)、杂芳基烷基(吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、氰基、异氰基、异氰酸根、氰硫基(thiocyanato)、异硫氰基(isothiocyanato)、巯基、低级烷硫基(例如甲硫基等)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、酞酰亚氨基、三低级烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基等)、以及氧代基。
作为R1c中的“取代烷基”和“取代低级烷基”的取代基,可以举出氰基,卤原子,羟基,羧基,未取代低级烷氧基,被选自取代基组B(取代基组B:环烷基、环烯基、非芳香族杂环基、芳基和杂芳基)中的1个以上取代基取代的低级烷氧基,未取代低级烷氧基羰基,被选自取代基组B中的1个以上取代基取代的低级烷氧基羰基,未取代氨基甲酰基,被选自取代基组C(取代基组C:未取代低级烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羧基烷基、低级烷氧基烷基、未取代环烷基烷基、低级烷氧基羰基烷基、羧基环烷基烷基和低级烷氧基羰基烷基)中的1个以上的取代基取代的氨基甲酰基,未取代氨基、被选自取代基组D(取代基组D:低级烷基、酰基、未取代氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、和羧基低级烷基氨基甲酰基)中的1个以上的取代基取代的氨基,未取代环烷基,被选自取代基组E(取代基组E:羟基低级烷基、羧基、和低级烷氧基羰基)中的1个以上的取代基取代的环烷基,非芳香族杂环基,未取代芳基,以及被选自取代基组F(取代基组F:卤原子、低级烷基、和低级烷氧基)中的1个以上的取代基取代的芳基。
作为R1c中的“取代烷基”和“取代低级烷基”的取代基,可以举出氰基,卤原子,羟基,羧基,甲氧基,被四氢呋喃基或吗啉代取代的甲氧基,低级烷氧基羰基,未取代氨基甲酰基,被选自取代基组G(取代基组G:甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基氧基甲基、二羟基异丙基、羧基异丙基、和羧基环丙基)中的1个以上的取代基取代的氨基甲酰基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,苯基甲基羰基,被选自取代基组H(取代基组H:羟基甲基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基)中的1个以上的取代基取代的环烷基,被选自取代基组I(取代基组I:氨基、烷基、酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、和羟基)中的1个以上的取代基取代的低级烷基氨基甲酰基,未取代苯基,以及被选自取代基组J(取代基组J:卤原子、低级烷基、和低级烷氧基)中的1个以上的取代基取代的苯基等。
作为R1a中的“取代烷基”和“取代低级烷基”的取代基,可以举出氰基,卤原子,羟基,羧基,未取代低级烷氧基,被选自取代基组B(取代基组B:环烷基、环烯基、非芳香族杂环基、芳基、和杂芳基)中的1个以上的取代基取代的低级烷氧基,未取代低级烷氧基羰基,被选自取代基组B中的1个以上的取代基取代的低级烷氧基羰基,未取代氨基甲酰基,被选自取代基组C(取代基组C:未取代低级烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羧基烷基、低级烷氧基烷基、未取代环烷基烷基、低级烷氧基羰基烷基、羧基环烷基烷基和低级烷氧基羰基烷基)中的1个以上的取代基取代的氨基甲酰基,未取代氨基、被选自取代基组D(取代基组D:低级烷基、酰基、未取代氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、和羧基低级烷基氨基甲酰基)中的1个以上的取代基取代的氨基,未取代环烷基,被选自取代基组E(取代基组E:羟基低级烷基、羧基、和低级烷氧基羰基)中的1个以上的取代基取代的环烷基,非芳香族杂环基,未取代芳基,以及被选自取代基组F(取代基组F:卤原子、低级烷基、和低级烷氧基)中的1个以上的取代基取代的芳基。
作为R1a中的“取代烷基”和“取代低级烷基”的取代基,可以举出氰基,卤原子,羟基,羧基,甲氧基,被四氢呋喃基或吗啉代取代的甲氧基,低级烷氧基羰基,未取代氨基甲酰基,被选自取代基组G(取代基组G:甲基、乙基、羟基甲基、羟基乙基、羧基甲基、羧基乙基、甲氧基氧基甲基、二羟基异丙基、羧基异丙基、和羧基环丙基)中的1个以上的取代基取代的氨基甲酰基,甲氧基羰基,乙氧基羰基,苯基甲基羰基,被选自取代基组H(取代基组H:羟基甲基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基)中的1个以上的取代基取代的环烷基,被选自取代基组I(取代基组I:氨基、烷基、酰基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、和羟基)中的1个以上的取代基取代的低级烷基氨基甲酰基,未取代苯基,以及被选自取代基组J(取代基组J:卤原子、低级烷基、和低级烷氧基)中的1个以上的取代基取代的苯基等。
“取代酰基”的取代基选自上述“取代低级烷基”的取代基、上述“低级烷基”、上述“低级烯基”、和上述“低级炔基”。特别是酰基(R-C(=O)-)的R为“环烷基”、“环烯基”、“非芳香族杂环基”、“芳基”、“杂芳基”时,作为各环的取代基,可以举出低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、低级烯基、低级炔基(例如乙炔基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、卤原子(例如氟原子、氯原子等)等。
“取代氨基甲酰基”或“取代氨磺酰基”的取代基可以举出选自以下基团中的1个以上分别相同或不同的取代基,但是不限于此:
羟基、羧基、卤原子(F、Cl、Br、I)、低级烷基(例如甲基、乙基)、低级烯基(例如乙烯基)、低级炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、氨基、低级烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、芳基(例如苯基等)、氰基、异氰基、异氰酸根、氰硫基、异硫氰基、和酰基(例如甲酰基、乙酰基等)。
作为“取代氨基”的取代基,可以举出选自以下基团中的1个或更多个的分别相同或不同的取代基,但是不限于此:
低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、羟基低级烷基(例如羟基乙基、-C(CH3)2CH2OH等)、低级烯基(例如乙烯基)、低级炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、卤代低级烷氧基(例如CF3O)、低级烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基等)、低级烷氧基羰基(叔丁氧基羰基等)、氨基、低级烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、低级烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、芳基(例如苯基等)、芳基烷基(例如苄基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、非芳香族杂环基(例如吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等)、非芳香族杂环氧基(哌嗪子基氧基、哌啶子基氧基等)、杂芳氧基(吡啶基氧基等)、羟基、卤原子(F、Cl、Br、I)、氰基和酰基(例如甲酰基、乙酰基等)。
作为“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代芳基”、“取代杂环基”、“取代杂芳基”、“取代芳基烷基”、“取代杂芳基烷基”、“取代非芳香族杂环基”或“取代含氮非芳香族杂环基”的取代基,可以举出选自以下基团中的1个或更多个的分别相同或不同的取代基,但是不限于此:
低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代低级烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、卤代低级烷氧基(例如CF3O、CHCF2O等)、低级烯基(例如乙烯基)、低级炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低级烯氧基(例如乙烯氧基、烯丙氧基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、低级烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、低级烷氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基、芳基(例如苯基等)、芳基烷基(例如苄基等)、芳氧基(例如苯氧基等)、芳基烷氧基(例如苄氧基等)非芳香族杂环基(例如吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等)、非芳香族杂环氧基(哌嗪子基氧基、哌啶子基氧基等)、杂芳氧基(吡啶基氧基等)、氰基、异氰基、异氰酸根、硫氰基、异硫氰基、巯基、低级烷硫基(例如甲硫基等)、低级烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、取代或未取代的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基等)、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基等)、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、羟基、羧基、卤原子(F、Cl、Br、I)、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、酞酰亚氨基、以及氧代基。
作为R1c中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基氨基等。
作为R1c中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基、氯原子、氟原子、氰基等。
作为R1a中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、低级烷基氨基等。
作为R1a中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、氨基、氯原子、氟原子、氰基等。
作为R7与R1a一起形成的“取代含氮非芳香族杂环基”的取代基,可以举出氧代基。
作为R2中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出被卤原子取代的取代低级烷基、未取代低级烷基、未取代低级烯基、未取代低级炔基、未取代低级烷氧基、未取代低级烷硫基、未取代低级烷基氨基、卤原子等。
作为R2中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出低级烷基、三氟低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氰基、卤原子等。
作为R2中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、硝基、氰基、氯原子和氟原子等。
作为R3中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出卤原子、羟基、硝基、氰基、羧基、低级烷基、被卤原子取代的低级烷基、被用低级烷基取代的氨基取代的低级烷基、未取代低级烷氧基、被1个以上选自取代基组A(取代基组A:氰基、低级烷氧基、和低级烷氧基羰基)中的取代基取代的低级烷氧基、环烷氧基、非芳香族杂环氧基、芳氧基、杂芳氧基、三氟甲基低级烷氧基、二氟低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、非芳香族杂环羰基、羟基低级烷基氨基甲酰基、环烷基氨基甲酰基、环烯基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、杂芳基氨基甲酰基、低级烷基氨基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基、三氟烷基磺酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、低级烷基亚磺基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、非芳香族杂环基等。
作为R3中的“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代非芳香族杂环基”、“取代芳基”和“取代杂芳基”的取代基,可以举出卤原子、硝基、氰基、羟基、羧基、甲基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、环戊氧基、苯氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、哌嗪基氧基、甲硫基、丙硫基、叔丁基羰基、吗啉代羰基、哌嗪子基羰基、吗啉代乙基羰基、甲氧基羰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基磺酰基、丙基亚磺基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、甲基磺酰基氨基、异唑基、呋喃基、吗啉代、四氢-2H-吡喃基、哌嗪子基等。
以下对本发明化合物的一个方式进行说明。
式(II):
[化学式29]
所示的化合物中,以下的(II-A)~(II-L)所示的方式如下所述。
(II-A)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1c、R4a、R4b、R5和=Z的定义与上述(1)相同,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
-X-为-N(R5)-,以及
n为1。
(II-B)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1c、R4a、R4b和R5的定义与上述(1)相同,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
-X-为-N(R5)-,
=Z为=O,以及
n为1。
(II-C)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R4a、R4b和R5的定义与上述(1)相同,
R1c和R2分别独立地为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为式:
[化学式30]
(式中,环A为芳基或杂芳基,s为0~3的整数,R9分别独立地为卤原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、腈基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳氧基)所示的基团,
-X-为-N(R5)-,
=Z为=O,以及
n为1。
(II-D)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1c为取代低级烷基,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R3为式:
[化学式31]
(式中,R9a和R9b的定义与上述(8)相同)所示的基团,
R4a和R4b都为氢原子,
-X-为-NH-,以及
=Z为=O,
n为1。
(II-E)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1c为被选自取代基组L(氰基、卤原子、羟基、羧基、未取代低级烷氧基、被环烷基取代的低级烷氧基、被环烯基取代的低级烷氧基、被非芳香族杂环基取代的低级烷氧基、被非芳基取代的低级烷氧基、未取代低级烷氧基、被杂芳基取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、被环烷基取代的低级烷氧基羰基、被环烯基取代的低级烷氧基羰基、被非芳香族杂环基取代的低级烷氧基羰基、被非芳基取代的低级烷氧基羰基、被杂芳基取代的低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基羰基、未取代氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、被羟基取代的低级烷基氨基甲酰基、被羧基取代的低级烷基氨基甲酰基、被低级烷氧基取代的低级烷基氨基甲酰基、被未取代环烷基取代的低级烷基氨基甲酰基、以及被羧基环烷基取代的低级烷基氨基甲酰基、未取代氨基、低级烷基、酰基、未取代氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、被羟基取代的低级烷基氨基甲酰基、以及被羧基取代的低级烷基氨基甲酰基、被低级烷基取代的氨基、被酰基取代的氨基、被未取代氨基甲酰基取代的氨基、被低级烷基氨基甲酰基取代的氨基、被羟基低级烷基氨基甲酰基取代的氨基、被羧基低级烷基氨基甲酰基取代的氨基、被羟基低级烷基取代的非芳香族杂环、被羧基取代的非芳香族杂环、被低级烷氧基羰基取代的非芳香族杂环、被羟基低级烷基取代的非芳香族杂环、被羧基取代的非芳香族杂环、被低级烷氧基羰基取代的非芳香族杂环、卤原子和低级烷氧基)中的1个以上的取代基取代的低级烷基,
R2为被选自取代基组S(取代基组S:低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、二甲基氨基、硝基、氰基、和卤原子)中的1个以上的取代基取代的芳基、或被选自取代基组S中的1个以上的取代基取代的杂芳基,
R3为式:
[化学式32]
(式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)所示的基团,
R4a、R4b都为氢原子,
-X-为-NH-,
=Z为=O,以及
n为1。
(II-F)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R1c为取代烷基,
R2为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,以及
-X-为-NH-。
(II-G)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R1c为取代烷基,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,以及
-X-为-NH-。
(II-H)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1c为式:
[化学式33]
(式中,R1c’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(II-I)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1c为式:
[化学式34]
(式中,R1c’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(II-J)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1c为式:
[化学式35]
(式中,R1c’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(II-K)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1c为式:
[化学式36]
(式中,R1c’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(II-L)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
=Z为=O,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1c为式:
[化学式37]
(式中,R1c’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
式(III):
[化学式38]
所示的化合物中,以下的(III-A)~(III-I)所示的方式如下所述。
(III-A)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1a、R4a、R4b、R5和-Y-的定义与上述(1)相同,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
-X-为-N(R5)-,以及
n为1。
(III-B)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1a、R4a、R4b和R5的定义与上述(1)相同,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
-X-为-N(R5)-,
-Y-为-O-,以及
n为1。
(III-C)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1a和R2分别独立地为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为式:
[化学式39]
(式中,环A为芳基或杂芳基,s为0~3的整数,R9分别独立地为卤原子、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、腈基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的杂芳氧基)所示的基团,
-X-为-N(R5)-,
-Y-为-O-,以及
n为1。
(III-D)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1a为取代低级烷基,
R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代杂芳基,
R3为式:
[化学式40]
(式中,R9a和R9b的定义与上述(8)相同)所示的基团,
R4a和R4b都为氢原子,
-X-为-NH-,
-Y-为-O-,以及
n为1。
(III-E)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
R1a为被选自取代基组L中的1个以上的取代基取代的低级烷基,
R2为被选自取代基组S中的1个以上的取代基取代的芳基、或被选自取代基组S中的1个以上的取代基取代的杂芳基,
R3为式:
[化学式41]
(式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的低级烯氧基、取代或未取代的低级炔氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基)所示的基团,
R4a、R4b都为氢原子,
-X-为-NH-,
-Y-为-O-,以及
n为1。
(III-F)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的酰基,
R1a为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基,
R2为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,以及
-X-为-NH-。
(III-G)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R1a为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的炔基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,以及
-X-为-NH-。
(III-H)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-N(R7)-,
R7与R1a一起形成取代或未取代的含氮非芳香族杂环基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,以及
-X-为-NH-。
(III-I)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1a为式:
[化学式42]
(式中,R1a’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(III-J)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1a为式:
[化学式43]
(式中,R1a’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(III-K)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1a为式:
[化学式44]
(式中,R1a’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(III-L)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1a为式:
[化学式45]
(式中,R1a’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
(III-M)所示的化合物或其可药用的盐或它们的溶剂化物:
-Y-为-O-或-N(R7)-,
R7为氢原子、或取代或未取代的烷基,
R2为取代或未取代的芳基,
n为1,
R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R4a和R4b为氢原子,
-X-为-NH-,以及
R1a为式:
[化学式46]
(式中,R1a’为羧基、或取代或未取代的烷氧基羰基)所示的基团。
本发明化合物的一般性的合成方法如下所示。这些合成中使用的起始物质和反应试剂都可以在商业上得到,或使用可以在商业上得到的化合物,根据该技术领域中公知的方法来制备。
本发明的通式(I)、通式(II)和通式(III)所示的化合物例如可以通过以下所示的合成路线来制备。
[A法]
[化学式47]
(式中,R10为低级烷基,Hal1为卤原子,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基咪唑啉酮、二甲基亚砜等溶剂中,使化合物(i)、其盐酸盐或溴酸盐等,在DBU、三乙胺、吡啶等碱的存在下,在-20℃~50℃、优选冰冷却下,与异氰酸酯(ii)反应。接着,使反应混合物与1,1’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、氰基磷酸二乙酯、叠氮磷酸二苯酯等缩合剂以及DBU、三乙胺、吡啶等碱,在-20℃~50℃、优选冰冷却下反应,由此可以制备化合物(iii)。
(第2步骤)
在乙腈、丙酮、DMF、DMSO等溶剂中,使化合物(iii)在碳酸钾、碳酸钠等碱的存在下,在50℃~加热回流下、优选加热回流下与化合物(iv)反应,由此可以制备化合物(v)。
(第3步骤)
在NMP、DMF、DMSO等溶剂中或无溶剂条件下,使化合物(v)在微波照射下,在150℃~250℃、优选200℃~230℃下,或在叔丁醇等溶剂中、乙酸等酸存在下,在60℃~150℃、优选80℃~120℃下,与化合物(vii)反应,由此可以制备通式(II)所示的化合物。
通过使用光学活性的异氰酸酯(ii),可以合成光学活性的化合物(II)。
[B法]
[化学式48]
(第1步骤)
(式中,Hal2和Hal3为卤原子,其它符号的定义与上述相同。)
在甲醇、乙醇等溶剂中,使化合物(vii)在-40℃~30℃、优选冰冷却下,与碘化甲烷、碘化乙烷等烷基化试剂(viii)反应,由可以制备化合物(ix)。
(第2步骤)
在二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等溶剂中,使化合物(ix)在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等碱存在下,在-20℃~30℃、优选冰冷却下,与N-(氯羰基)异氰酸酯等异氰酸酯反应,由此可以制备化合物(x)。
(第3步骤)
在叔丁醇、异丙醇、乙醇、乙腈等溶剂中,使化合物(x)在乙酸、甲酸、甲磺酸等酸的存在下,与化合物(vi)在加热回流下反应,由此可以制备化合物(xi)。
(第4步骤)
在DMF、NMP等溶剂中,使化合物(xi)在叔丁醇钾、氢化钠等碱存在下,在40℃~100℃、优选50℃~70℃下与化合物(xii)反应,由此可以制备通式(II)所示的化合物。
通过使用光学活性的化合物(xii),可以合成光学活性的化合物(II)。
[C法]
[化学式49]
(式中,Pg1为羟基的合适保护基团,s为1~4的整数,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在由B法得到的化合物(x)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇等一方的羟基被保护的醇(xii)的THF、二烷等溶剂的混合液中,使三苯基膦等与二乙基偶氮二羧酸酯等反应,由此可以制备化合物(xiii)。
(第2步骤)
使化合物(xiii)在甲酸、乙酸等酸的存在下,在加热回流下与化合物(vi)反应,由此可以制备化合物(xiv)。
[D法]
[化学式50]
(式中,Pg2为氨基的合适保护基团,R11为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,R12为羟基或卤原子,t为1~4的整数,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
使由A法或B法得到的化合物(xv)与盐酸-二烷溶液、盐酸-甲醇、盐酸-乙酸乙酯溶液、三氟乙酸等酸反应,由此可以制备化合物(xvi)。
(第2步骤)
在THF、二烷等溶剂中,使化合物(xvi)在三乙胺、二异丙基乙基胺等碱的存在下,与酰卤(xvii)(R12为卤原子)反应,由此可以制备化合物(xviii)。根据需要,可以加入二甲基氨基吡啶等。
或者,在THF、DMF等溶剂中,使化合物(xvi)和羧酸(xvii、R12为羟基)在1-羟基苯并三唑、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等缩合剂,以及三乙胺、二异丙基乙基胺等碱的存在下反应,由此可以制备化合物(xviii)。
[E法]
[化学式51]
(式中,R13为取代或未取代的低级烷基,u为1~4的整数,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在DMF、NMP、THF等溶剂中,使由B法得到的化合物(x)在DBU、叔丁醇钾、氢化钠等碱的存在下,在0℃~80℃、优选30℃~50℃下与化合物(xix)反应,由此可以制备化合物(xx)。
(第2步骤)
在叔丁醇、异丙醇、乙醇、乙腈等溶剂中,使化合物(xx)在甲酸、乙酸、甲磺酸等酸的存在下,与化合物(vii)在加热回流下反应,由此可以制备化合物(xxi)。
(第3步骤)
在甲醇、乙醇等溶剂中,或它们与THF、二烷等溶剂的混合溶剂中,使化合物(xxi)与氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等反应,由此可以制备化合物(xxii)。
[F法]
[化学式52]
(式中,R14为取代或未取代的低级烷基、R15和R16分别独立地为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,u为1~4的整数,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在甲醇、乙醇等溶剂中,或它们与二烷、THF等溶剂的混合溶剂中,使由A法或B法得到的化合物(xxiii)与氢氧化锂水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等反应,由此可以制备化合物(xxiv)。
(第2步骤)
在THF、DMF、NMP等溶剂中,使化合物(xxiv)在1-羟基苯并三唑或HOAt、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、HATU、PyBOP等缩合剂以及三乙胺、二异丙基乙基胺等碱的存在下,与化合物(xxv)反应,由此可以制备化合物(xxvi)。
[G法]
[化学式53]
(式中,Pg1为羟基的合适保护基团,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在无溶剂条件下或在甲苯、四氢呋喃等溶剂中,使由B法得到的化合物(x)与磷酰氯、磷酰溴等卤化剂在0℃~100℃、优选40℃~60℃下反应,由此可以制备化合物(xxvii)。
(第2步骤)
向2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇等一方的羟基得到保护的醇(xv)和THF、二烷、DMF等溶剂的混合液中,加入氢化钠、叔丁醇钾等碱后,与化合物(xv)反应,由此可以制备化合物(xxviii)。
(第3步骤)
在甲醇等溶剂中,使化合物(xxviii)与盐酸、对甲苯磺酸或其水合物、吡啶对甲苯磺酸盐等酸反应,由此可以制备化合物(xxix)。
[H法]
[化学式54]
(R7为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的低级炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,其它符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在THF、二烷等溶剂中,使由G法得到的化合物(xxvii)与化合物(xxx)反应,由此可以制备化合物(xxxi)。
[I法]
[化学式55]
(式中符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
使由G法得到的化合物(xxvii)在THF、二烷等溶剂中,加入氢化钠等碱后,与化合物(xxxii)反应,由此可以制备化合物(xxxiii)。
[J法]
[化学式56]
(R18为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基,Q为二羟基硼烷、二烷氧基硼烷、二烷基硼烷、下式所示的基团,
[化学式57]
其它符号的定义与上述相同。)
在THF、二烷等溶剂中,使由G法得到的化合物(xxvii)在钯催化剂以及碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠水溶液等的存在下,与化合物(xxxiii)在50℃~加热回流下、优选加热回流下,或在微波照射下,在120℃~200℃、优选130℃~150℃下反应,由此可以制备化合物(xxxiv)。
[K法]
[化学式58]
(式中,R19为取代或未取代的烷基,v为0~4的整数,其它符号的定义与上述相同。)
将二烷、THF、DME等醚类溶剂,乙醇、甲醇等醇类溶剂,DMF、DMA、DMSO和NMP等溶剂与水混合使用,使用氢氧化钠、氢氧化锂等作为碱将化合物(xxxv)水解,由此可以制备化合物(xxxvi)。反应温度优选为室温,但是反应进行慢时,可以进一步升温。
(第2步骤)
将化合物(xxxvi)溶解在甲醇、乙醇等醇类溶剂中,使用氢化反应装置(例如H-Cube(10%Pt-C,H2=1atm))或钯-碳、氧化铂、氯三(三苯基膦)铑(I)等金属催化剂进行催化还原,由此可以得到化合物(xxxvii)。
[L法]
[化学式59]
(式中的符号的定义与上述相同。)
(第1步骤)
在由B法得到的化合物(x)和醇(xxxviii)以及THF、二烷等溶剂的混合液中,使三苯基膦等与二乙基偶氮二羧酸酯等反应,由此可以制备化合物(ixl)。
(第2步骤)
使化合物(ixl)在甲酸、乙酸等酸存在下,加热回流下与化合物(vi)反应,由此可以制备化合物(II)。
通过使用光学活性的醇(xxxviii),可以合成光学活性的化合物(II)。
本发明的化合物(I)不限于特定的异构体,包括全部可能的异构体、外消旋物。例如,如下所述,含有互变异构体。
[化学式60]
进一步地,式(I)的化合物的1个以上氢原子、碳原子或其它的原子可以被氢原子、碳原子或其它的原子的同位素置换。式(I)的化合物包括式(I)的化合物的所有放射性标记物。式(I)的化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记物”等分别包含在本发明中,可以用于药代动力学研究以及结合测定中的研究和/或用作诊断工具。此外,也可以作为药品。
作为可以组入到本发明的式(I)的化合物中的同位素的例子,分别包括2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl这样的氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、和氯原子。本发明的放射性标记化合物可以通过本技术领域中公知的方法制备。例如式(I)的氚标记化合物例如可以通过使用氚的催化脱卤化反应将氚导入到式(I)的特定的化合物中来制备。该方法可以包括在适当的催化剂例如Pd/C的存在下、碱的存在或非存在下,使式(I)的化合物与被适当地卤代了的前体以及氚气体反应。作为用于制备氚标记化合物的其它的合适方法,可以参照文件IsotopesinthePhysicalandBiomedicalSciences,Vol.1,LabeledCompounds(PartA),Chapter6(1987年)。14C-标记化合物可以通过使用具有14C碳原子的原料来制备。
上述通式(I)所示的本发明化合物或其盐有时通过公知的方法转化为水合物或溶剂化物。作为适当的溶剂化物,可以举出与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二乙基醚等的溶剂化物。可以举出例如非毒性且水溶性的水合物或溶剂化物(例如乙醇等)。
上述通式(I)所示的本发明化合物对P2X3和/或P2X2/3受体具有拮抗作用,可以作为与P2X3和/或P2X2/3相关的疾病的治疗剂。人们认为P2X3和/或P2X2/3受体与疼痛和泌尿系统疾病相关(Nature407,26,1011-1015(2000),Nature,Vol.407,No.26,1015-1017(2000)、非专利文献1、非专利文献2等),例如对类风湿性关节炎(関節リウマチ)伴随的疼痛、变形性关节病(変形性関節症)伴随的疼痛、头痛、偏头痛、口面痛、牙痛、舌痛症、颞颌关节病(顎関節症)伴随的疼痛、三叉神经痛、肩痛、椎间盘突出伴随的疼痛、变形性颈椎病伴随的疼痛、脊柱管狭窄症伴随的疼痛、胸出口综合征伴随的疼痛、臂丛神经撕脱综合征(腕神経叢引き抜き症候群)伴随的疼痛、肩手综合征、鞭击综合征伴随的疼痛、胸痛、腹痛、疝痛、胆结石病伴随的疼痛、胰腺炎伴随的疼痛、尿结石症、过敏性肠综合征伴随的疼痛、腰背部痛、坐骨神经痛、骨折伴随的疼痛、骨质疏松症伴随的疼痛、关节痛、痛风伴随的疼痛、马尾综合征伴随的疼痛、强直性脊柱炎伴随的疼痛、肌肉痛、痛性痉挛、肌筋膜疼痛综合征、纤维肌痛综合征、复合性局部疼痛综合征、阻塞性动脉硬化症伴随的疼痛、伯-格病伴随的疼痛、雷诺氏现象(レイノ一現象)伴随的疼痛、带状疱疹伴随的疼痛、灼痛(カウザルキ一)、卡压综合征伴随的疼痛、腕管综合征伴随的疼痛、糖尿病伴随的疼痛、格-雷综合征伴随的疼痛、麻风病伴随的疼痛、药物疗法伴随的疼痛、放射性疗法伴随的疼痛、脊髓损伤伴随的疼痛、脊髓空洞症伴随的疼痛、脑中风伴随的疼痛、丘脑痛、传入神经阻滞痛(求心路遮断痛)、交感神经依赖性疼痛、ABC综合征、多发性硬化症、皮肤疾病伴随的疼痛、癌性疼痛、术后痛、外伤伴随的疼痛、坏疽伴随的疼痛、躯体病样障碍(身体表現性障害)伴随的疼痛、躯体化障碍伴随的疼痛、抑郁症伴随的疼痛、帕金森氏症伴随的疼痛、膝关节痛、关节炎伴随的疼痛、痛经、经间痛、阵痛等神经紊乱性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、心因性疼痛、以及膀胱过度活动、尿失禁、尿频、尿急(urinaryurgency)、膀胱萎缩、前列腺肥大、前列腺炎、前列腺痛、逼尿肌反射亢进(detrusorhyperreflesxia)、排尿困难、神经性尿频、慢性前列腺炎、慢性膀胱炎等的治疗、症状缓解或预防是有效的。
本发明的化合物由于对ATP受体、特别是P2X3受体的亲和性高,亚型选择性和对其它受体的选择性高,因此可以得到副作用(例如对运动机能的影响等)降低的药物。此外,本发明的化合物还具有稳定性高,口服吸收性高,溶解度高,表现出良好的生物利用度,清除率低,半衰期长,药效持续性高,和/或肝酶抑制活性低等优点。
在进一步的实施方式中,本发明提供组合含有有效量的本发明化合物和可药用的载体而成的药物组合物。
将本发明化合物用作药物时,例如可以使用赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等本领域中公知的可药用的载体,根据常规方法制备药物组合物。
在包括人在内的哺乳动物的治疗中给予本发明涉及的药物组合物时,给药单位剂型可以根据治疗目的和给药途径适当选择。具体地说,可以举出片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、液体制剂、丸剂、混悬剂、乳剂等口服制剂,以及注射剂、栓剂、软膏、贴剂、气雾剂等非口服制剂。这些给药单位剂型通过本领域中公知的方法制成制剂。
上述制剂中应该含有的本发明化合物的量可以根据剂型、给药途径、给药计划等适当改变。
本发明涉及的药物组合物的给药方法根据制剂的剂型、患者的年龄、性别、体重、症状的程度以及其它的条件等适当决定,可以由口服、皮下、经皮、直肠、鼻内、口腔等各种途径选择。
本发明的药物组合物中含有的本发明化合物的用量,根据所选择的给药途径、患者的年龄、性别、体重、疾病的状态、给药的本发明化合物的种类、其它的条件等适当选择,成人口服给药时,通常为0.05~1000mg/kg/天,优选为0.1~10mg/kg/天。非口服给药时,根据给药途径不同而大幅不同,但是通常为0.005~100mg/kg/天,优选为0.01~1mg/kg/天。这些本发明的药物组合物可以在1天1次或分数次给药。
作为本发明化合物的实施方式,可以举出以下的通式(IV)和通式(V)中具有以下的基团的化合物。
[化学式61]
[表1]
[表2]
Rq
Rq1 Ph
Rq2 4-Me-Ph
Rq3 4-MeO-Ph
Rq4 4-F-Ph
Rq5 4-Cl-Ph
Rq6 4-Br-Ph
Rq7 3,4-Cl2-Ph
Rq8 5-Cl-2-吡啶基
Rq9 6-Cl-3-吡啶基
Rq10 环己基
Rq11 3-F-4-Cl-Ph
Rq12 环庚基
[表3]
Rr
Rr1 3-Br-Ph
Rr2 3-CF3-Ph
Rr3 4-EtO-Ph
Rr4 4-i-PrO-Ph
Rr5 4-PhO-Ph
Rr6 4-CHF2O-Ph
Rr7 3-F-4-MeO-Ph
Rr8 3-F-4-EtO-Ph
Rr9 3-F-4-PrO-Ph
Rr10 3-F-4-i-PrO-Ph
Rr11 3-F-4-CHF2O-Ph
Rr12 3-Cl-4-MeO-Ph
Rr13 3-Cl-4-EtO-Ph
Rr14 3-Cl-4-PrO-Ph
Rr15 3-Cl-4-i-PrO-Ph
Rr16 3-Cl-4-CHF2O-Ph
Rr17 3-Me-4-EtO-Ph
Rr18 3-Me-4-PrO-Ph
Rr19 3-Me-4-i-PrO-Ph
Rr20 2-Me-苯并呋喃-5-基
Rr21 3-MeS
Rr22 3,4-Cl2
(上述表中,Ac表示乙酰基、Ms表示甲磺酰基、Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、i-Pr表示异丙基、Bu表示正丁基、t-Bu表示叔丁基、c-Pr表示环丙基、cBu表示环丁基、cPent表示环戊基、cHex表示环己基、Ph表示苯基)。
Rp、Rq、Rr的组合为以下的(Rp、Rq、Rr)的化合物。(Rp,Rq,Rr)=(Rp1,Rq1,Rr1),(Rp1,Rq1,Rr2),(Rp1,Rq1,Rr3),(Rp1,Rq1,Rr4),(Rp1,Rq1,Rr5),(Rp1,Rq1,Rr6),(Rp1,Rq1,Rr7),(Rp1,Rq1,Rr8),(Rp1,Rq1,Rr9),(Rp1,Rq1,Rr10),(Rp1,Rq1,Rr11),(Rp1,Rq1,Rr12),(Rp1,Rq1,Rr13),(Rp1,Rq1,Rr14),(Rp1,Rq1,Rr15),(Rp1,Rq1,Rr16),(Rp1,Rq1,Rr17),(Rp1,Rq1,Rr18),(Rp1,Rq1,Rr19),(Rp1,Rq1,Rr20),(Rp1,Rq1,Rr21),(Rp1,Rq1,Rr22),(Rp1,Rq2,Rr1),(Rp1,Rq2,Rr2),(Rp1,Rq2,Rr3),(Rp1,Rq2,Rr4),(Rp1,Rq2,Rr5),(Rp1,Rq2,Rr6),(Rp1,Rq2,Rr7),(Rp1,Rq2,Rr8),(Rp1,Rq2,Rr9),(Rp1,Rq2,Rr10),(Rp1,Rq2,Rr11),(Rp1,Rq2,Rr12),(Rp1,Rq2,Rr13),(Rp1,Rq2,Rr14),(Rp1,Rq2,Rr15),(Rp1,Rq2,Rr16),(Rp1,Rq2,Rr17),(Rp1,Rq2,Rr18),(Rp1,Rq2,Rr19),(Rp1,Rq2,Rr20),(Rp1,Rq2,Rr21),(Rp1,Rq2,Rr22),(Rp1,Rq3,Rr1),(Rp1,Rq3,Rr2),(Rp1,Rq3,Rr3),(Rp1,Rq3,Rr4),(Rp1,Rq3,Rr5),(Rp1,Rq3,Rr6),(Rp1,Rq3,Rr7),(Rp1,Rq3,Rr8),(Rp1,Rq3,Rr9),(Rp1,Rq3,Rr10),(Rp1,Rq3,Rr11),(Rp1,Rq3,Rr12),(Rp1,Rq3,Rr13),(Rp1,Rq3,Rr14),(Rp1,Rq3,Rr15),(Rp1,Rq3,Rr16),(Rp1,Rq3,Rr17),(Rp1,Rq3,Rr18),(Rp1,Rq3,Rr19),(Rp1,Rq3,Rr20),(Rp1,Rq3,Rr21),(Rp1,Rq3,Rr22),(Rp1,Rq4,Rr1),(Rp1,Rq4,Rr2),(Rp1,Rq4,Rr3),(Rp1,Rq4,Rr4),(Rp1,Rq4,Rr5),(Rp1,Rq4,Rr6),(Rp1,Rq4,Rr7),(Rp1,Rq4,Rr8),(Rp1,Rq4,Rr9),(Rp1,Rq4,Rr10),(Rp1,Rq4,Rr11),(Rp1,Rq4,Rr12),(Rp1,Rq4,Rr13),(Rp1,Rq4,Rr14),(Rp1,Rq4,Rr15),(Rp1,Rq4,Rr16),(Rp1,Rq4,Rr17),(Rp1,Rq4,Rr18),(Rp1,Rq4,Rr19),(Rp1,Rq4,Rr20),(Rp1,Rq4,Rr21),(Rp1,Rq4,Rr22),(Rp1,Rq5,Rr1),(Rp1,Rq5,Rr2),(Rp1,Rq5,Rr3),(Rp1,Rq5,Rr4),(Rp1,Rq5,Rr5),(Rp1,Rq5,Rr6),(Rp1,Rq5,Rr7),(Rp1,Rq5,Rr8),(Rp1,Rq5,Rr9),(Rp1,Rq5,Rr10),(Rp1,Rq5,Rr11),(Rp1,Rq5,Rr12),(Rp1,Rq5,Rr13),(Rp1,Rq5,Rr14),(Rp1,Rq5,Rr15),(Rp1,Rq5,Rr16),(Rp1,Rq5,Rr17),(Rp1,Rq5,Rr18),(Rp1,Rq5,Rr19),(Rp1,Rq5,Rr20),(Rp1,Rq5,Rr21),(Rp1,Rq5,Rr22),(Rp1,Rq6,Rr1),(Rp1,Rq6,Rr2),(Rp1,Rq6,Rr3),(Rp1,Rq6,Rr4),(Rp1,Rq6,Rr5),(Rp1,Rq6,Rr6),(Rp1,Rq6,Rr7),(Rp1,Rq6,Rr8),(Rp1,Rq6,Rr9),(Rp1,Rq6,Rr10),(Rp1,Rq6,Rr11),(Rp1,Rq6,Rr12),(Rp1,Rq6,Rr13),(Rp1,Rq6,Rr14),(Rp1,Rq6,Rr15),(Rp1,Rq6,Rr16),(Rp1,Rq6,Rr17),(Rp1,Rq6,Rr18),(Rp1,Rq6,Rr19),(Rp1,Rq6,Rr20),(Rp1,Rq6,Rr21),(Rp1,Rq6,Rr22),(Rp1,Rq7,Rr1),(Rp1,Rq7,Rr2),(Rp1,Rq7,Rr3),(Rp1,Rq7,Rr4),(Rp1,Rq7,Rr5),(Rp1,Rq7,Rr6),(Rp1,Rq7,Rr7),(Rp1,Rq7,Rr8),(Rp1,Rq7,Rr9),(Rp1,Rq7,Rr10),(Rp1,Rq7,Rr11),(Rp1,Rq7,Rr12),(Rp1,Rq7,Rr13),(Rp1,Rq7,Rr14),(Rp1,Rq7,Rr15),(Rp1,Rq7,Rr16),(Rp1,Rq7,Rr17),(Rp1,Rq7,Rr18),(Rp1,Rq7,Rr19),(Rp1,Rq7,Rr20),(Rp1,Rq7,Rr21),(Rp1,Rq7,Rr22),(Rp1,Rq8,Rr1),(Rp1,Rq8,Rr2),(Rp1,Rq8,Rr3),(Rp1,Rq8,Rr4),(Rp1,Rq8,Rr5),(Rp1,Rq8,Rr6),(Rp1,Rq8,Rr7),(Rp1,Rq8,Rr8),(Rp1,Rq8,Rr9),(Rp1,Rq8,Rr10),(Rp1,Rq8,Rr11),(Rp1,Rq8,Rr12),(Rp1,Rq8,Rr13),(Rp1,Rq8,Rr14),(Rp1,Rq8,Rr15),(Rp1,Rq8,Rr16),(Rp1,Rq8,Rr17),(Rp1,Rq8,Rr18),(Rp1,Rq8,Rr19),(Rp1,Rq8,Rr20),(Rp1,Rq8,Rr21),(Rp1,Rq8,Rr22),(Rp1,Rq9,Rr1),(Rp1,Rq9,Rr2),(Rp1,Rq9,Rr3),(Rp1,Rq9,Rr4),(Rp1,Rq9,Rr5),(Rp1,Rq9,Rr6),(Rp1,Rq9,Rr7),(Rp1,Rq9,Rr8),(Rp1,Rq9,Rr9),(Rp1,Rq9,Rr10),(Rp1,Rq9,Rr11),(Rp1,Rq9,Rr12),(Rp1,Rq9,Rr13),(Rp1,Rq9,Rr14),(Rp1,Rq9,Rr15),(Rp1,Rq9,Rr16),(Rp1,Rq9,Rr17),(Rp1,Rq9,Rr18),(Rp1,Rq9,Rr19),(Rp1,Rq9,Rr20),(Rp1,Rq9,Rr21),(Rp1,Rq9,Rr22),(Rp1,Rq10,Rr1),(Rp1,Rq10,Rr2),(Rp1,Rq10,Rr3),(Rp1,Rq10,Rr4),(Rp1,Rq10,Rr5),(Rp1,Rq10,Rr6),(Rp1,Rq10,Rr7),(Rp1,Rq10,Rr8),(Rp1,Rq10,Rr9),(Rp1,Rq10,Rr10),(Rp1,Rq10,Rr11),(Rp1,Rq10,Rr12),(Rp1,Rq10,Rr13),(Rp1,Rq10,Rr14),(Rp1,Rq10,Rr15),(Rp1,Rq10,Rr16),(Rp1,Rq10,Rr17),(Rp1,Rq10,Rr18),(Rp1,Rq10,Rr19),(Rp1,Rq10,Rr20),(Rp1,Rq10,Rr21),(Rp1,Rq10,Rr22),(Rp1,Rq11,Rr1),(Rp1,Rq11,Rr2),(Rp1,Rq11,Rr3),(Rp1,Rq11,Rr4),(Rp1,Rq11,Rr5),(Rp1,Rq11,Rr6),(Rp1,Rq11,Rr7),(Rp1,Rq11,Rr8),(Rp1,Rq11,Rr9),(Rp1,Rq11,Rr10),(Rp1,Rq11,Rr11),(Rp1,Rq11,Rr12),(Rp1,Rq11,Rr13),(Rp1,Rq11,Rr14),(Rp1,Rq11,Rr15),(Rp1,Rq11,Rr16),(Rp1,Rq11,Rr17),(Rp1,Rq11,Rr18),(Rp1,Rq11,Rr19),(Rp1,Rq11,Rr20),(Rp1,Rq11,Rr21),(Rp1,Rq11,Rr22),(Rp1,Rq12,Rr1),(Rp1,Rq12,Rr2),(Rp1,Rq12,Rr3),(Rp1,Rq12,Rr4),(Rp1,Rq12,Rr5),(Rp1,Rq12,Rr6),(Rp1,Rq12,Rr7),(Rp1,Rq12,Rr8),(Rp1,Rq12,Rr9),(Rp1,Rq12,Rr10),(Rp1,Rq12,Rr11),(Rp1,Rq12,Rr12),(Rp1,Rq12,Rr13),(Rp1,Rq12,Rr14),(Rp1,Rq12,Rr15),(Rp1,Rq12,Rr16),(Rp1,Rq12,Rr17),(Rp1,Rq12,Rr18),(Rp1,Rq12,Rr19),(Rp1,Rq12,Rr20),(Rp1,Rq12,Rr21),(Rp1,Rq12,Rr22),(Rp2,Rq1,Rr1),(Rp2,Rq1,Rr2),(Rp2,Rq1,Rr3),(Rp2,Rq1,Rr4),(Rp2,Rq1,Rr5),(Rp2,Rq1,Rr6),(Rp2,Rq1,Rr7),(Rp2,Rq1,Rr8),(Rp2,Rq1,Rr9),(Rp2,Rq1,Rr10),(Rp2,Rq1,Rr11),(Rp2,Rq1,Rr12),(Rp2,Rq1,Rr13),(Rp2,Rq1,Rr14),(Rp2,Rq1,Rr15),(Rp2,Rq1,Rr16),(Rp2,Rq1,Rr17),(Rp2,Rq1,Rr18),(Rp2,Rq1,Rr19),(Rp2,Rq1,Rr20),(Rp2,Rq1,Rr21),(Rp2,Rq1,Rr22),(Rp2,Rq2,Rr1),(Rp2,Rq2,Rr2),(Rp2,Rq2,Rr3),(Rp2,Rq2,Rr4),(Rp2,Rq2,Rr5),(Rp2,Rq2,Rr6),(Rp2,Rq2,Rr7),(Rp2,Rq2,Rr8),(Rp2,Rq2,Rr9),(Rp2,Rq2,Rr10),(Rp2,Rq2,Rr11),(Rp2,Rq2,Rr12),(Rp2,Rq2,Rr13),(Rp2,Rq2,Rr14),(Rp2,Rq2,Rr15),(Rp2,Rq2,Rr16),(Rp2,Rq2,Rr17),(Rp2,Rq2,Rr18),(Rp2,Rq2,Rr19),(Rp2,Rq2,Rr20),(Rp2,Rq2,Rr21),(Rp2,Rq2,Rr22),(Rp2,Rq3,Rr1),(Rp2,Rq3,Rr2),(Rp2,Rq3,Rr3),(Rp2,Rq3,Rr4),(Rp2,Rq3,Rr5),(Rp2,Rq3,Rr6),(Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2,Rq3,Rr8),(Rp2,Rq3,Rr9),(Rp2,Rq3,Rr10),(Rp2,Rq3,Rr11),(Rp2,Rq3,Rr12),(Rp2,Rq3,Rr13),(Rp2,Rq3,Rr14),(Rp2,Rq3,Rr15),(Rp2,Rq3,Rr16),(Rp2,Rq3,Rr17),(Rp2,Rq3,Rr18),(Rp2,Rq3,Rr19),(Rp2,Rq3,Rr20),(Rp2,Rq3,Rr21),(Rp2,Rq3,Rr22),(Rp2,Rq4,Rr1),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq4,Rr4),(Rp2,Rq4,Rr5),(Rp2,Rq4,Rr6),(Rp2,Rq4,Rr7),(Rp2,Rq4,Rr8),(Rp2,Rq4,Rr9),(Rp2,Rq4,Rr10),(Rp2,Rq4,Rr11),(Rp2,Rq4,Rr12),(Rp2,Rq4,Rr13),(Rp2,Rq4,Rr14),(Rp2,Rq4,Rr15),(Rp2,Rq4,Rr16),(Rp2,Rq4,Rr17),(Rp2,Rq4,Rr18),(Rp2,Rq4,Rr19),(Rp2,Rq4,Rr20),(Rp2,Rq4,Rr21),(Rp2,Rq4,Rr22),(Rp2,Rq5,Rr1),(Rp2,Rq5,Rr2),(Rp2,Rq5,Rr3),(Rp2,Rq5,Rr4),(Rp2,Rq5,Rr5),(Rp2,Rq5,Rr6),(Rp2,Rq5,Rr7),(Rp2,Rq5,Rr8),(Rp2,Rq5,Rr9),(Rp2,Rq5,Rr10),(Rp2,Rq5,Rr11),(Rp2,Rq5,Rr12),(Rp2,Rq5,Rr13),(Rp2,Rq5,Rr14),(Rp2,Rq5,Rr15),(Rp2,Rq5,Rr16),(Rp2,Rq5,Rr17),(Rp2,Rq5,Rr18),(Rp2,Rq5,Rr19),(Rp2,Rq5,Rr20),(Rp2,Rq5,Rr21),(Rp2,Rq5,Rr22),(Rp2,Rq6,Rr1),(Rp2,Rq6,Rr2),(Rp2,Rq6,Rr3),(Rp2,Rq6,Rr4),(Rp2,Rq6,Rr5),(Rp2,Rq6,Rr6),(Rp2,Rq6,Rr7),(Rp2,Rq6,Rr8),(Rp2,Rq6,Rr9),(Rp2,Rq6,Rr10),(Rp2,Rq6,Rr11),(Rp2,Rq6,Rr12),(Rp2,Rq6,Rr13),(Rp2,Rq6,Rr14),(Rp2,Rq6,Rr15),(Rp2,Rq6,Rr16),(Rp2,Rq6,Rr17),(Rp2,Rq6,Rr18),(Rp2,Rq6,Rr19),(Rp2,Rq6,Rr20),(Rp2,Rq6,Rr21),(Rp2,Rq6,Rr22),(Rp2,Rq7,Rr1),(Rp2,Rq7,Rr2),(Rp2,Rq7,Rr3),(Rp2,Rq7,Rr4),(Rp2,Rq7,Rr5),(Rp2,Rq7,Rr6),(Rp2,Rq7,Rr7),(Rp2,Rq7,Rr8),(Rp2,Rq7,Rr9),(Rp2,Rq7,Rr10),(Rp2,Rq7,Rr11),(Rp2,Rq7,Rr12),(Rp2,Rq7,Rr13),(Rp2,Rq7,Rr14),(Rp2,Rq7,Rr15),(Rp2,Rq7,Rr16),(Rp2,Rq7,Rr17),(Rp2,Rq7,Rr18),(Rp2,Rq7,Rr19),(Rp2,Rq7,Rr20),(Rp2,Rq7,Rr21),(Rp2,Rq7,Rr22),(Rp2,Rq8,Rr1),(Rp2,Rq8,Rr2),(Rp2,Rq8,Rr3),(Rp2,Rq8,Rr4),(Rp2,Rq8,Rr5),(Rp2,Rq8,Rr6),(Rp2,Rq8,Rr7),(Rp2,Rq8,Rr8),(Rp2,Rq8,Rr9),(Rp2,Rq8,Rr10),(Rp2,Rq8,Rr11),(Rp2,Rq8,Rr12),(Rp2,Rq8,Rr13),(Rp2,Rq8,Rr14),(Rp2,Rq8,Rr15),(Rp2,Rq8,Rr16),(Rp2,Rq8,Rr17),(Rp2,Rq8,Rr18),(Rp2,Rq8,Rr19),(Rp2,Rq8,Rr20),(Rp2,Rq8,Rr21),(Rp2,Rq8,Rr22),(Rp2,Rq9,Rr1),(Rp2,Rq9,Rr2),(Rp2,Rq9,Rr3),(Rp2,Rq9,Rr4),(Rp2,Rq9,Rr5),(Rp2,Rq9,Rr6),(Rp2,Rq9,Rr7),(Rp2,Rq9,Rr8),(Rp2,Rq9,Rr9),(Rp2,Rq9,Rr10),(Rp2,Rq9,Rr11),(Rp2,Rq9,Rr12),(Rp2,Rq9,Rr13),(Rp2,Rq9,Rr14),(Rp2,Rq9,Rr15),(Rp2,Rq9,Rr16),(Rp2,Rq9,Rr17),(Rp2,Rq9,Rr18),(Rp2,Rq9,Rr19),(Rp2,Rq9,Rr20),(Rp2,Rq9,Rr21),(Rp2,Rq9,Rr22),(Rp2,Rq10,Rr1),(Rp2,Rq10,Rr2),(Rp2,Rq10,Rr3),(Rp2,Rq10,Rr4),(Rp2,Rq10,Rr5),(Rp2,Rq10,Rr6),(Rp2,Rq10,Rr7),(Rp2,Rq10,Rr8),(Rp2,Rq10,Rr9),(Rp2,Rq10,Rr10),(Rp2,Rq10,Rr11),(Rp2,Rq10,Rr12),(Rp2,Rq10,Rr13),(Rp2,Rq10,Rr14),(Rp2,Rq10,Rr15),(Rp2,Rq10,Rr16),(Rp2,Rq10,Rr17),(Rp2,Rq10,Rr18),(Rp2,Rq10,Rr19),(Rp2,Rq10,Rr20),(Rp2,Rq10,Rr21),(Rp2,Rq10,Rr22),(Rp2,Rq11,Rr1),(Rp2,Rq11,Rr2),(Rp2,Rq11,Rr3),(Rp2,Rq11,Rr4),(Rp2,Rq11,Rr5),(Rp2,Rq11,Rr6),(Rp2,Rq11,Rr7),(Rp2,Rq11,Rr8),(Rp2,Rq11,Rr9),(Rp2,Rq11,Rr10),(Rp2,Rq11,Rr11),(Rp2,Rq11,Rr12),(Rp2,Rq11,Rr13),(Rp2,Rq11,Rr14),(Rp2,Rq11,Rr15),(Rp2,Rq11,Rr16),(Rp2,Rq11,Rr17),(Rp2,Rq11,Rr18),(Rp2,Rq11,Rr19),(Rp2,Rq11,Rr20),(Rp2,Rq11,Rr21),(Rp2,Rq11,Rr22),(Rp2,Rq12,Rr1),(Rp2,Rq12,Rr2),(Rp2,Rq12,Rr3),(Rp2,Rq12,Rr4),(Rp2,Rq12,Rr5),(Rp2,Rq12,Rr6),(Rp2,Rq12,Rr7),(Rp2,Rq12,Rr8),(Rp2,Rq12,Rr9),(Rp2,Rq12,Rr10),(Rp2,Rq12,Rr11),(Rp2,Rq12,Rr12),(Rp2,Rq12,Rr13),(Rp2,Rq12,Rr14),(Rp2,Rq12,Rr15),(Rp2,Rq12,Rr16),(Rp2,Rq12,Rr17),(Rp2,Rq12,Rr18),(Rp2,Rq12,Rr19),(Rp2,Rq12,Rr20),(Rp2,Rq12,Rr21),(Rp2,Rq12,Rr22),(Rp3,Rq1,Rr1),(Rp3,Rq1,Rr2),(Rp3,Rq1,Rr3),(Rp3,Rq1,Rr4),(Rp3,Rq1,Rr5),(Rp3,Rq1,Rr6),(Rp3,Rq1,Rr7),(Rp3,Rq1,Rr8),(Rp3,Rq1,Rr9),(Rp3,Rq1,Rr10),(Rp3,Rq1,Rr11),(Rp3,Rq1,Rr12),(Rp3,Rq1,Rr13),(Rp3,Rq1,Rr14),(Rp3,Rq1,Rr15),(Rp3,Rq1,Rr16),(Rp3,Rq1,Rr17),(Rp3,Rq1,Rr18),(Rp3,Rq1,Rr19),(Rp3,Rq1,Rr20),(Rp3,Rq1,Rr21),(Rp3,Rq1,Rr22),(Rp3,Rq2,Rr1),(Rp3,Rq2,Rr2),(Rp3,Rq2,Rr3),(Rp3,Rq2,Rr4),(Rp3,Rq2,Rr5),(Rp3,Rq2,Rr6),(Rp3,Rq2,Rr7),(Rp3,Rq2,Rr8),(Rp3,Rq2,Rr9),(Rp3,Rq2,Rr10),(Rp3,Rq2,Rr11),(Rp3,Rq2,Rr12),(Rp3,Rq2,Rr13),(Rp3,Rq2,Rr14),(Rp3,Rq2,Rr15),(Rp3,Rq2,Rr16),(Rp3,Rq2,Rr17),(Rp3,Rq2,Rr18),(Rp3,Rq2,Rr19),(Rp3,Rq2,Rr20),(Rp3,Rq2,Rr21),(Rp3,Rq2,Rr22),(Rp3,Rq3,Rr1),(Rp3,Rq3,Rr2),(Rp3,Rq3,Rr3),(Rp3,Rq3,Rr4),(Rp3,Rq3,Rr5),(Rp3,Rq3,Rr6),(Rp3,Rq3,Rr7),(Rp3,Rq3,Rr8),(Rp3,Rq3,Rr9),(Rp3,Rq3,Rr10),(Rp3,Rq3,Rr11),(Rp3,Rq3,Rr12),(Rp3,Rq3,Rr13),(Rp3,Rq3,Rr14),(Rp3,Rq3,Rr15),(Rp3,Rq3,Rr16),(Rp3,Rq3,Rr17),(Rp3,Rq3,Rr18),(Rp3,Rq3,Rr19),(Rp3,Rq3,Rr20),(Rp3,Rq3,Rr21),(Rp3,Rq3,Rr22),(Rp3,Rq4,Rr1),(Rp3,Rq4,Rr2),(Rp3,Rq4,Rr3),(Rp3,Rq4,Rr4),(Rp3,Rq4,Rr5),(Rp3,Rq4,Rr6),(Rp3,Rq4,Rr7),(Rp3,Rq4,Rr8),(Rp3,Rq4,Rr9),(Rp3,Rq4,Rr10),(Rp3,Rq4,Rr11),(Rp3,Rq4,Rr12),(Rp3,Rq4,Rr13),(Rp3,Rq4,Rr14),(Rp3,Rq4,Rr15),(Rp3,Rq4,Rr16),(Rp3,Rq4,Rr17),(Rp3,Rq4,Rr18),(Rp3,Rq4,Rr19),(Rp3,Rq4,Rr20),(Rp3,Rq4,Rr21),(Rp3,Rq4,Rr22),(Rp3,Rq5,Rr1),(Rp3,Rq5,Rr2),(Rp3,Rq5,Rr3),(Rp3,Rq5,Rr4),(Rp3,Rq5,Rr5),(Rp3,Rq5,Rr6),(Rp3,Rq5,Rr7),(Rp3,Rq5,Rr8),(Rp3,Rq5,Rr9),(Rp3,Rq5,Rr10),(Rp3,Rq5,Rr11),(Rp3,Rq5,Rr12),(Rp3,Rq5,Rr13),(Rp3,Rq5,Rr14),(Rp3,Rq5,Rr15),(Rp3,Rq5,Rr16),(Rp3,Rq5,Rr17),(Rp3,Rq5,Rr18),(Rp3,Rq5,Rr19),(Rp3,Rq5,Rr20),(Rp3,Rq5,Rr21),(Rp3,Rq5,Rr22),(Rp3,Rq6,Rr1),(Rp3,Rq6,Rr2),(Rp3,Rq6,Rr3),(Rp3,Rq6,Rr4),(Rp3,Rq6,Rr5),(Rp3,Rq6,Rr6),(Rp3,Rq6,Rr7),(Rp3,Rq6,Rr8),(Rp3,Rq6,Rr9),(Rp3,Rq6,Rr10),(Rp3,Rq6,Rr11),(Rp3,Rq6,Rr12),(Rp3,Rq6,Rr13),(Rp3,Rq6,Rr14),(Rp3,Rq6,Rr15),(Rp3,Rq6,Rr16),(Rp3,Rq6,Rr17),(Rp3,Rq6,Rr18),(Rp3,Rq6,Rr19),(Rp3,Rq6,Rr20),(Rp3,Rq6,Rr21),(Rp3,Rq6,Rr22),(Rp3,Rq7,Rr1),(Rp3,Rq7,Rr2),(Rp3,Rq7,Rr3),(Rp3,Rq7,Rr4),(Rp3,Rq7,Rr5),(Rp3,Rq7,Rr6),(Rp3,Rq7,Rr7),(Rp3,Rq7,Rr8),(Rp3,Rq7,Rr9),(Rp3,Rq7,Rr10),(Rp3,Rq7,Rr11),(Rp3,Rq7,Rr12),(Rp3,Rq7,Rr13),(Rp3,Rq7,Rr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5,Rr21),(Rp43,Rq5,Rr22),(Rp43,Rq6,Rr1),(Rp43,Rq6,Rr2),(Rp43,Rq6,Rr3),(Rp43,Rq6,Rr4),(Rp43,Rq6,Rr5),(Rp43,Rq6,Rr6),(Rp43,Rq6,Rr7),(Rp43,Rq6,Rr8),(Rp43,Rq6,Rr9),(Rp43,Rq6,Rr10),(Rp43,Rq6,Rr11),(Rp43,Rq6,Rr12),(Rp43,Rq6,Rr13),(Rp43,Rq6,Rr14),(Rp43,Rq6,Rr15),(Rp43,Rq6,Rr16),(Rp43,Rq6,Rr17),(Rp43,Rq6,Rr18),(Rp43,Rq6,Rr19),(Rp43,Rq6,Rr20),(Rp43,Rq6,Rr21),(Rp43,Rq6,Rr22),(Rp43,Rq7,Rr1),(Rp43,Rq7,Rr2),(Rp43,Rq7,Rr3),(Rp43,Rq7,Rr4),(Rp43,Rq7,Rr5),(Rp43,Rq7,Rr6),(Rp43,Rq7,Rr7),(Rp43,Rq7,Rr8),(Rp43,Rq7,Rr9),(Rp43,Rq7,Rr10),(Rp43,Rq7,Rr11),(Rp43,Rq7,Rr12),(Rp43,Rq7,Rr13),(Rp43,Rq7,Rr14),(Rp43,Rq7,Rr15),(Rp43,Rq7,Rr16),(Rp43,Rq7,Rr17),(Rp43,Rq7,Rr18),(Rp43,Rq7,Rr19),(Rp43,Rq7,Rr20),(Rp43,Rq7,Rr21),(Rp43,Rq7,Rr22),(Rp43,Rq8,Rr1),(Rp43,Rq8,Rr2),(Rp43,Rq8,Rr3),(Rp43,Rq8,Rr4),(Rp43,Rq8,Rr5),(Rp43,Rq8,Rr6),(Rp43,Rq8,Rr7),(Rp43,Rq8,Rr8),(Rp43,Rq8,Rr9),(Rp43,Rq8,Rr10),(Rp43,Rq8,Rr11),(Rp43,Rq8,Rr12),(Rp43,Rq8,Rr13),(Rp43,Rq8,Rr14),(Rp43,Rq8,Rr15),(Rp43,Rq8,Rr16),(Rp43,Rq8,Rr17),(Rp43,Rq8,Rr18),(Rp43,Rq8,Rr19),(Rp43,Rq8,Rr20),(Rp43,Rq8,Rr21),(Rp43,Rq8,Rr22),(Rp43,Rq9,Rr1),(Rp43,Rq9,Rr2),(Rp43,Rq9,Rr3),(Rp43,Rq9,Rr4),(Rp43,Rq9,Rr5),(Rp43,Rq9,Rr6),(Rp43,Rq9,Rr7),(Rp43,Rq9,Rr8),(Rp43,Rq9,Rr9),(Rp43,Rq9,Rr10),(Rp43,Rq9,Rr11),(Rp43,Rq9,Rr12),(Rp43,Rq9,Rr13),(Rp43,Rq9,Rr14),(Rp43,Rq9,Rr15),(Rp43,Rq9,Rr16),(Rp43,Rq9,Rr17),(Rp43,Rq9,Rr18),(Rp43,Rq9,Rr19),(Rp43,Rq9,Rr20),(Rp43,Rq9,Rr21),(Rp43,Rq9,Rr22),(Rp43,Rq10,Rr1),(Rp43,Rq10,Rr2),(Rp43,Rq10,Rr3),(Rp43,Rq10,Rr4),(Rp43,Rq10,Rr5),(Rp43,Rq10,Rr6),(Rp43,Rq10,Rr7),(Rp43,Rq10,Rr8),(Rp43,Rq10,Rr9),(Rp43,Rq10,Rr10),(Rp43,Rq10,Rr11),(Rp43,Rq10,Rr12),(Rp43,Rq10,Rr13),(Rp43,Rq10,Rr14),(Rp43,Rq10,Rr15),(Rp43,Rq10,Rr16),(Rp43,Rq10,Rr17),(Rp43,Rq10,Rr18),(Rp43,Rq10,Rr19),(Rp43,Rq10,Rr20),(Rp43,Rq10,Rr21),(Rp43,Rq10,Rr22),(Rp43,Rq11,Rr1),(Rp43,Rq11,Rr2),(Rp43,Rq11,Rr3),(Rp43,Rq11,Rr4),(Rp43,Rq11,Rr5),(Rp43,Rq11,Rr6),(Rp43,Rq11,Rr7),(Rp43,Rq11,Rr8),(Rp43,Rq11,Rr9),(Rp43,Rq11,Rr10),(Rp43,Rq11,Rr11),(Rp43,Rq11,Rr12),(Rp43,Rq11,Rr13),(Rp43,Rq11,Rr14),(Rp43,Rq11,Rr15),(Rp43,Rq11,Rr16),(Rp43,Rq11,Rr17),(Rp43,Rq11,Rr18),(Rp43,Rq11,Rr19),(Rp43,Rq11,Rr20),(Rp43,Rq11,Rr21),(Rp43,Rq11,Rr22),(Rp43,Rq12,Rr1),(Rp43,Rq12,Rr2),(Rp43,Rq12,Rr3),(Rp43,Rq12,Rr4),(Rp43,Rq12,Rr5),(Rp43,Rq12,Rr6),(Rp43,Rq12,Rr7),(Rp43,Rq12,Rr8),(Rp43,Rq12,Rr9),(Rp43,Rq12,Rr10),(Rp43,Rq12,Rr11),(Rp43,Rq12,Rr12),(Rp43,Rq12,Rr13),(Rp43,Rq12,Rr14),(Rp43,Rq12,Rr15),(Rp43,Rq12,Rr16),(Rp43,Rq12,Rr17),(Rp43,Rq12,Rr18),(Rp43,Rq12,Rr19),(Rp43,Rq12,Rr20),(Rp43,Rq12,Rr21),(Rp43,Rq12,Rr22)。
以下举出实施例来对本发明进行具体的说明,但是本发明不限于这些。另外,各缩写在本说明书中具有以下所示的意思。
Me:甲基
Et:乙基
Bu:丁基
Ac:乙酰基
TMS:四甲基硅烷
TMS-Cl:氯化三甲基甲硅烷
DMSO:二甲基亚砜
DMF:二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HATU:六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
PyBOP:六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基
rt:室温
[实施例1]
6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式62]
向S-乙硫基脲氢溴酸盐(14.8g、80mmol)和DMF(75mL)的混合液中,在冰冷却下加入异丙基异氰酸酯(8.2mL、84mmol)和DBU(12.6mL、84mmol),在冰冷却下搅拌6小时。向反应液中,在冰冷却下加入1,1’-羰基二咪唑(15.57g、96mmol)和DBU(18.0mL、120mmol),进一步搅拌2小时。反应后,在冰冷却下用约50分钟加入2mol/L盐酸(240mL),滤取析出的固体。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,以淡褐色固体的形式得到6-(乙硫基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(12.29g、收率:71%)。
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):1.27(6H,t,J=7.2Hz)),1.33(6H,d,J=6.9Hz),3.05(2H,q,J=7.2Hz),4.81(1H,sept,J=6.9Hz).
向6-(乙硫基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(4.09g、19mmol)、碳酸钾(7.88g、57mmol)和乙腈(80mL)的混合液中,加入4-氟苄基溴(3.55mL、28.5mmol),加热回流下搅拌1.5小时,反应后,加入冰水(200mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在乙酸乙酯和己烷中析出,以无色固体的形式得到6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.96g、收率:97%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.47(6H,d,J=6.9Hz),3.21(2H,q,J=7.5Hz),5.02(1H,sept,J=6.9),5.06(2H,s),7.01-7.07(2H,m),7.31-7.36(2H,m).
[实施例2]
1-(4-氟苄基)-6-(4-异丙氧基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式63]
将6-(乙硫基)-1-(4-氟苄基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.323g、1mmol)、4-异丙氧基苯胺(0.907g、6mmol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)的混合液,在微波照射下在230℃下搅拌30分钟。反应后,加入水(100mL),用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在乙酸乙酯和己烷中析出,以无色固体的形式得到1-(4-氟苄基)-6-(4-异丙氧基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.21g、收率:51%)。
熔点:176-177℃
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.34(6H,d,J=6.0Hz),1.44(6H,d,J=6.9Hz),4.49(1H,sept,J=6.0Hz),4.96(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,s),6.75-7.06(6H,m),7.53-7.57(2H,m).
[实施例3]
6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(4-氯苄基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式64]
将1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.60g、1.78mmol)、3-氯-4-异丙氧基苯胺(0.99g、5.3mmol)和乙酸(10mL)的混合液在90℃下搅拌6小时。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中,用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)水洗后,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在二乙基醚和己烷中析出,以无色固体形式得到6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(4-氯苄基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.605g、收率:73%)。
熔点:167℃
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):1.28(6H,d,J=6.0Hz),1.34(6H,d,J=6.9Hz),4.62(1H,m),4.83(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,brs),7.12-7.15(2H,m),7.34-7.37(3H,m),7.43(2H,d,J=8.7Hz),9.23(1H,brs).
[实施例4]
1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式65]
向1-(4-氯苄基)硫脲(11.19g、55.8mmol)和甲醇(50mL)的混合液中,在冰冷却下加入碘化甲烷(4.18ml、66.9mmol),室温下搅拌5小时。反应后,减压浓缩,向得到的残渣中加入二氯甲烷(60ml)和N,N-二异丙基乙基胺(29.2ml、167mmol),在冰冷却下缓慢加入N-(氯羰基)异氰酸酯(4.94ml、61.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液,室温下搅拌1小时。反应后,滤取析出的固体,得到的固体用少量的二氯甲烷洗涤,减压干燥,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(9.19g、收率:58%)。
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):2.46(3H,s),5.04(2H,s),7.31-7.43(4H,m),11.60(1H,brs).
[实施例5]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式66]
将1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(4.21g、14.8mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(3.77g、22.3mmol)、叔丁醇(84ml)和乙酸(17mL)的混合液在加热回流下搅拌8小时。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)中,用乙酸乙酯(100mL)萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)水洗后,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在二异丙基醚中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(4.54g、收率:76%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.36(6H,d,J=6.1Hz),4.49(1H,sept,J=6.1Hz),5.14(2H,s),6.47(1H,m),6.59(1H,m),6.97(1H,m),7.30(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,brs).
[实施例6]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-吡啶基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式67]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.15g、0.37mmol)和DMF(3mL)的混合液中加入叔丁醇钾(0.09mg、0.82mmol),室温下搅拌5分钟后,加入2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.103g、0.41mmol),60℃下搅拌2小时。反应后,向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在己烷中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-吡啶基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.069g、收率:37%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.36(2H,d,J=6.2Hz),4.47(1H,sept,J=6.2Hz),5.15(2H,s),5.19(2H,s),6.51(1H,m),6.62(1H,m),6.97(1H,m),7.17-7.48(7H,m),7.65(1H,m),8.53(1H,m).
[实施例7]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式68]
向1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g、1mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.15g、1.000mmol)、三苯基膦(0.53g、2mmol)和THF(5mL)的混合液中,在冰冷却下缓慢滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(0.23ml、1.2mmol)后,室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色无定形形式得到1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g、收率:78%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.42-1.83(6H,m),2.58(3H,s),3.47(1H,m),3.74-4.32(5H,m),4.63(1H,m),5.10(2H,s),7.28-7.33(4H,m).
将1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g、0.78mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(0.40g、2.4mmol)和乙酸(3mL)的混合液,在100℃下搅拌3小时。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中,用氯仿(100mL×2)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化,使得到的目的物在二异丙基醚和己烷中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基乙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.12g、收率:33%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(6H,d,J=5.9Hz),1.96(1H,t,J=5.9Hz),3.83(2H,m),4.05(2H,m),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),5.17(2H,s),6.48(1H,m),6.58(1H,m),6.97(1H,m),7.30(2H,d,J=8.5),7.47(2H,d,J=8.5),7.56(1H,brs).
[实施例8]
3-(2-氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐的制备
[化学式69]
向3-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.44g、0.8mmol)中,在冰冷却下加入4mol/L盐酸二烷溶液(5mL),室温下搅拌1小时。反应后,滤取析出的固体,得到的固体用二乙基醚洗涤,减压下干燥,以无色固体形式得到3-(2-氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.31g、收率:81%)。
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):1.27(6H,d,J=5.9Hz),3.01(2H,m),3.98(2H,m),4.57(1H,sept,J=5.9Hz),5.27(2H,brs),6.98-7.17(3H,m),7.42(3H,s),7.87(2H,brs).
[实施例9]
3-(2-乙酰基氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式70]
向3-(2-氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(0.104g、0.22mmol)、三乙胺(0.074mL、0.54mmol)、二甲基氨基吡啶(0.026g、0.22mmol)和THF(2mL)的混合液中,在冰冷却下滴加乙酰氯(0.023mL、0.32mmol),室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在二异丙基醚和己烷中析出,以无色固体形式得到3-(2-乙酰基氨基乙基)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.104g、收率:99%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(6H,d,J=6.1Hz),1.86(3H,s),3.51(2H,m),4.00(2H,m),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),5.16(2H,s),5.83(1H,m),6.51(1H,m),6.60(1H,m),6.97(1H,m),7.27-7.51(5H,m).
[实施例10]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式71]
向1-(4-氯苄基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g、1mmol)和THF(3mL)的混合液中加入DBU(0.166mL、1.1mmol),室温下搅拌5分钟。进一步加入溴乙酸甲酯(0.104mL、1.1mmol),室温下搅拌3小时。向反应液中加入水(20mL),滤取析出的固体,干燥后,用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.25g、收率:69%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):2.59(3H,s),3.78(3H,s),4.69(2H,s),5.13(2H,s),7.27-7.35(4H,m).
将1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)-6-(甲硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.24g、0.68mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(0.17mg、1.03mmol)、叔丁醇(4.8mL)和乙酸(0.4mL)的混合液在加热回流下搅拌32小时。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中,用乙酸乙酯(10mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗后,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,使得到的目的物在二异丙基醚中析出,以无色无定形形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.31g、收率:95%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(6H,d,J=5.9Hz),3.78(3H,s),4.47(1H,sept,J=5.9Hz),4.58(2H,s),5.17(2H,s),6.50(1H,m),6.60(1H,m),6.97(1H,m),7.28-7.47(5H,m).
[实施例11]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式72]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.30g、0.63mmol)、甲醇(3mL)和THF(3mL)的混合液中,在冰冷却下加入1mol/L氢氧化锂(3.8mL),室温下搅拌1小时。反应后,用2mol/L盐酸调整到pH为2以下,加入饱和食盐水(20mL),用氯仿(10mL×3)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。使得到的残渣在二乙基醚和己烷中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.28g、收率:97%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.36(6H,d,J=6.1Hz),4.47(1H,sept,J=6.1Hz),4.62(2H,s),5.18(2H,s),6.51(1H,m),6.60(1H,m),6.96(1H,m),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.64(1H,brs).
[实施例12]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式73]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.083g、0.19mmol)和DMF(2mL)的混合液中,加入甲基胺盐酸盐(0.015g、0.21mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.03g、0.2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.002g、0.02mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.038g、0.2mmol)和三乙胺(0.03mL、0.21mmol),在60℃下搅拌4小时。反应后,将反应液加入到水(20mL)中,用乙酸乙酯(20mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗后,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在二异丙基醚中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲基氨基甲酰基甲基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.076g、收率:89%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(6H,d,J=6.1Hz),2.85(3H,d,J=4.9Hz),4.37(2H,s),4.46(1H,sept,J=6.1Hz),5.15(2H,s),5.78(1H,d,J=4.7Hz),6.46(1H,m),6.57(1H,m),6.95(1H,m),7.27-7.46(4H,m),7.99(1H,ms).
[实施例13]
4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
[化学式74]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.486g、1.2mmol)中加入磷酰氯(2.24mL、24mmol),50℃下搅拌2小时。反应后,减压浓缩,将得到的残渣用乙酸乙酯(30mL)溶解,用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)水洗。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,以粗制物形式得到4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.57g)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.35(6H,d,J=6.3Hz),4.51(1H,sept,J=6.3Hz),5,28(2H,s),6.72(1H,brs),6.80(1H,m),6.91(1H,m),7.08(1H,m),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz).
[实施例14]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-4-(2-羟基乙氧基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
[化学式75]
向2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(0.17mL、相当于1.25mmol)的THF(5.6mL)的混合液中加入60%氢化钠(0.05g、1.25mmol),室温下搅拌10分钟后,冰冷却下加入4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗制物(0.224g、相当于0.5mmol)的THF(2mL)溶液,室温下搅拌5小时。反应后,向反应液中加入半饱和氯化铵水溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,使得到的目的物在己烷中析出,以无色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.166g、收率:62%)。
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.15g、0.28mmol)和甲醇(1.5mL)的混合液中加入对甲苯磺酸水合物(0.08g、0.4mmol),室温下搅拌2小时。反应后,将反应液加入到半饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中,用乙酸乙酯(20mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化。使得到的目的物在己烷中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-4-(2-羟基乙氧基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.104g、收率:83%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.34(6H,d,J=6.1Hz),2.53(1H,brs),3.91(2H,brs),4.44-4.52(3H,m),5.30(2H,s),6.60(1H,brs),6.75-7.10(3H,m),7.27-7.43(4H,m).
[实施例15]
4-苄基氨基-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
[化学式76]
向4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗制物(0.19g、相当于0.4mmol)的THF(4.7mL)的混合液中,加入苄基胺(0.108mL、1mmol),室温下搅拌6小时。向反应液中加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL),滤取析出的固体。得到的固体用乙酸乙酯洗涤,减压下干燥,以无色固体形式得到4-苄基氨基-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.102g、收率:52%)。
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):1.25(6H,d,J=5.7Hz),4.28(1H,m),4.41(1H,m),4.54(1H,sept,J=5.7Hz),5.22(2H,m),7.08-7.52(8H,m),7.90(1H,brs),8.94(1H,brs).
[实施例16]
1-(4-氯苄基)-4-(十二烷硫基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
[化学式77]
向1-十二烷硫醇(0.24mL、1.0mmol)的THF(4.8mL)的混合液中加入60%氢化钠(0.045g、1.0mmol),室温下搅拌10分钟后,冰冷却下加入4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的粗制物(0.19g、相当于0.4mmol)的THF(2mL)溶液,50℃下搅拌5小时。向反应液中加入半饱和氯化铵水溶液(50mL),用乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(10mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在己烷中析出,以无色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-4-(十二烷硫基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.092g、收率:39%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):0.89(3H,t,J=6.9Hz),1.27(14H,s),1.34(6H,d,J=6Hz),1.50-1.70(6H,m),3.02(2H,t,J=7.5Hz),4.48(1H,sept,J=6Hz),5.26(2H,s),6.52(1H,brs),6.75(1H,m),6.88(1H,m),7.10(1H,m),7.28-7.50(4H,m).
[实施例17]
1-(4-氯苄基)-6-(4-羟基羰基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式78]
向1-(4-氯苄基)-6-(4-甲氧基羰基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.70g、1.63mmol)、甲醇(4mL)和THF(4mL)的混合液中,在冰冷却下加入2mol/L氢氧化锂(4.9mL),室温下搅拌8小时。将反应液加入到水(50mL)中,用2mol/L盐酸调整成pH为3以下后,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(50mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的固体用二乙基醚洗涤,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(4-羟基羰基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.60g、收率:89%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.46(6H,d,J=6.9Hz),4.98(1H,sept,J=6.9Hz),5.19(2H,s),6.90(2H,d,J=8.1Hz),7.31(2H,d,J=8.7Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.90(2H,d,J=8.1Hz).
[实施例18]
1-(4-氯苄基)-6-[4-(N-苄基氨基甲酰基)苯基氨基]-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式79]
向1-(4-氯苄基)-6-(4-羟基羰基苯基氨基)-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.08g、0.19mmol)和THF(2mL)的混合液中,在冰冷却下加入苄基胺(0.023mL、0.21mmol)、1-羟基苯并三唑(0.03g、0.21mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.041g、0.2mmol)和三乙胺(0.03mL、0.21mmol),室温下搅拌4小时。将反应液加入到水(30mL)中,用乙酸乙酯(30mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(30mL)水洗后,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在二乙基醚中析出,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-[4-(N-苄基氨基甲酰基)苯基氨基]-3-异丙基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.07g、收率:72%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.43(6H,d,J=6.9Hz),4.67(2H,d,J=4.0Hz),4.96(1H,sept,J=6.9Hz),5.18(2H,s),6.34(1H,m),6.88(2H,d,J=8.4Hz),7.17(1H,brs),7.29-7.34(6H,m),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz).
[实施例19]
1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-4-羟基羰基乙基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮的制备
[化学式80]
对4-氯-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.15g、0.34mmol)、[1,1’-双(二叔丁基膦基二茂铁]二氯化钯(II)(22.23mg、0.034mmol)和THF(3mL)的混合液进行氮气置换后,加入(E)-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)丙烯酸酯(0.063g、0.49mmol)和2mol/L碳酸钾(0.682ml、1.364mmol),加热回流下搅拌7小时。反应后,加入到水(30mL)中,用氯仿(30mL)萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用高效液相色谱(0.3%HCO2HH2O/MeCN50-80%)纯化,以淡橙色油状物形式得到1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-乙氧基羰基乙烯基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.05g、收率:30%)。
1H-NMR(δppmTMS/DMSO-d6):1.20-1.28(9H,m),4.17-4.22(2H,m),4.54(1H,brs),5.10(2H,brs),7.40(8H,brs),8.14(1H,s),9.77(1H,s).
[化学式81]
向1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-乙氧基羰基乙烯基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(0.05g、0.1mmol)、THF(1mL)、EtOH(1mL)、水(0.3mL)的混合液中加入氢氧化锂水合物(12.5mg、0.3mmol),室温下搅拌3天。反应液用高效液相色谱(0.3%HCO2HH2O/MeCN40-70%)纯化,以淡橙色油状物形式得到1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-4-羟基羰基乙烯基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(27mg、收率:57%)。
将得到的中间体溶解在甲醇(3mL)中,使用H-Cube(10%Pt-C,H2=1atm)进行催化还原后,用高效液相色谱(0.3%HCO2HH2O/MeCN50-80%)纯化,以无色油状物形式得到1-(4-氯苄基)6-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-4-羟基羰基乙基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮(2.3mg、收率:8.5%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.36(6H,d,J=5.7Hz),2.22(1H,t,J=7.8Hz),2.74(3H,brs),4.48(1H,sept,J=5.7Hz),5.18(2H,s),6.88(2H,s),7.13(1H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.45(2H,d,J=8.4Hz).
[实施例20]
(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式82]
向1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(1.00g、3.4mmol)、二-2-甲氧基乙基偶氮二羧酸酯(1.02g、4.4mmol)、三苯基膦(1.15g、4.4mmol)和二烷(8mL)的混合液中,缓慢加入(R)-(-)-3-羟基异丁酸甲酯(0.52g、4.4mmol),室温下搅拌1小时。将反应液加入到水(40mL)中,用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL)水洗,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色无定形形式得到(R)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.98g、收率:74%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.37(3H,t,J=7.1Hz),2.96(1H,m),3.12(2H,q,J=7.1Hz),3.60(3H,s),3,98(1H,m),4.21(1H,m),5.08(2H,s),7.29-7.34(4H,m).
将(R)-1-(4-氯苄基)-6-(乙硫基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.32g、0.8mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(0.20g、1.2mmol)、乙酸(0.72g、12mmol)和叔丁醇(6)的混合液,在加热回流下搅拌一整夜。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)中,用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。萃取液用2mol/L盐酸水(20mL×2)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,使得到的目的物在二乙基醚中粉末化,以淡紫色粉末形式得到(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.29g、收率:71%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.37(6H,d,J=5.7Hz),2.90(1H,m),3.60(3H,s),3.91(1H,m),4.10(1H,m),4.47(1H,sept,J=5.7Hz),5.16(2H,m),6.49-6.62(2H,m),6.96(1H,m),7.29-7.47(5H,m).
[实施例21]
(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式83]
向(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-甲氧基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.26g、0.5mmol)和二烷(4mL)的混合液中加入1mol/L氢氧化锂(1.6mL),50℃下搅拌6小时。反应后,加入水(50mL),用2mol/L盐酸调整成pH为3左右,滤取析出的固体,40℃下干燥2小时,以无色固体形式得到(R)-1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基羰基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(0.21g、收率:84%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.19(3H,d,J=5.7Hz),1.34(6H,d,J=5.7Hz),2.91(1H,m),3.89(1H,m),4.11(1H,m),4.44(1H,sept,J=5.7Hz),5.16(2H,s),6.47-6.60(2H,m),6.93(1H,m),7.28-7.44(4H,m),7.94(1H,brs).
[实施例22]
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-[2,2-二(羟基甲基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的制备
[化学式84]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2,2,5-三甲基-1,3-二烷-5-基)甲基-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(7.9g、14.44mmol)和甲醇(160mL)的混合液中加入对甲苯磺酸1水合物(5.49g、28.9mmol),室温下搅拌1小时。反应后,将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中,用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。萃取液用饱和食盐水(300mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。使得到的目的物在水中粉末化,滤取后在70℃下干燥6小时,以白色粉末形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-[2,2-二(羟基甲基)丙基]-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(5.12g、收率:70%)。
1H-NMR(δppmTMS/CDCl3):1.37(6H,d,J=6.0Hz),3.26-3.46(6H,m),3.99(2H,s),4.48(1H,sept,J=6.0Hz),5.19(2H,s),6.49-6.64(2H,m),6.99(1H,m),7.30-7.51(5H,m).
元素分析
计算值C24H28ClFN4O5·1/3H2O,
C:56.19、H:5.63、Cl:6.91、F:3.70、N:10.92
水分:1.18%
实际测定值C:56.33、H:5.60、Cl:6.79、F:3.58、N:11.06
卡尔费歇尔水分测定值:1.02%
根据一般性的制备方法和实施例中记载的方法得到以下的化合物。结构和物性如下所示。
[化合物的鉴定方法]
本发明的化合物的LC/MS数据在以下的3个条件(方法A、B和C)中的任意一个下测定,对保留时间和[M+H]+进行说明。
(方法1)
色谱柱:LunaC18(2)(5μm、i.d.4.6×50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含有0.1%甲酸的水溶液、[B]为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:用3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度,维持100%溶剂[B]1分钟。
(方法2)
色谱柱:XbridgeC18(5μm、i.d.4.6×50mm)(Waters)
流速:3mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含有0.1%甲酸的水溶液、[B]为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:用3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度,维持100%溶剂[B]1分钟。
(方法3)
色谱柱:Shim-packXR-ODS(2.2μm、i.d.50×3.0mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含有0.1%甲酸的水溶液、[B]为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:用3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度,维持100%溶剂[B]1分钟。
(方法4)
色谱柱:DevelosilRPAq,(50×4.6mm)
流速:1.5mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含有0.1%甲酸的水溶液、[B]为含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:维持60%溶剂[B]0.5分钟,用4.5分钟进行60%-100%溶剂[B]的线性梯度,维持100%溶剂[B]1.0分钟。
[表4]
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[表7]
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[表31]
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[表50]
[表51]
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[表103]
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[表106]
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[表109]
[表110]
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[表112]
[表113]
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[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
试验例
将在C6BU-1细胞中导入人P2X3受体基因(GenBank注册序列Y07683)而成的稳定表达细胞株,以每1孔8000个接种到PDL涂布96孔微孔板中,在培养基(含有8.3%胎牛血清、8.3%马血清、1%抗生素抗真菌混合液的DMEM)中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。将培养基置换为含有Fluo-3-AM4μM的添加液(20mMHEPES、137mMNaCl、2.7mMKCl、0.9mMMgCl2、5.0mMCaCl2、5.6mMD-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、10%BSA、0.08%普朗尼克(Pluronic)F-127、pH7.5),在37℃、5%二氧化碳下培养1小时。通过洗涤用缓冲液(20mMHEPES、137mMNaCl、2.7mMKCl、0.9mMMgCl2、5.0mMCaCl2、5.6mMD-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、pH7.5)洗涤,每1孔用40μl的洗涤用缓冲液充满。将微孔板设置于高效筛选系统FDSS3000(浜松ホトニクス社)。通过FDSS3000开始荧光强度的测定,将通过稀释用缓冲液(20mMHEPES、137mMNaCl、2.7mMKCl、0.9mMMgCl2、5.0mMCaCl2、5.6mMD-葡萄糖、2.5mM丙磺舒、0.1%普朗尼克(Pluronic)F-127、pH7.5)稀释为不同的浓度的受检化合物DMSO溶液,以每1孔各40μl用内置在FDSS3000中的自动分注装置分注。5分钟后将用稀释用缓冲液稀释的50nMATP溶液50μl用内置在FDSS3000中的自动分注装置分注,然后继续3分钟荧光强度的测定。由测定得到的荧光强度的值,对于微孔板的每孔算出以ATP溶液添加后的荧光强度的最大值相对于测定开始时的荧光强度的比表示的比最大荧光强度。将不含有受检化合物时的比最大荧光强度的值作为抑制0%,将添加稀释用缓冲液来替代ATP时的比最大荧光强度的值作为抑制100%,算出抑制50%的浓度(IC50),对受检化合物的抑制活性进行评价。比最大荧光强度的算出使用FDSS软件(浜松ホトニクス社)进行。IC50的算出使用マイクロソフト·エクセル(Microsoft公司)和XLfit(idbs公司)的软件进行。
本发明化合物的试验结果如以下的表所示。
[表122]
[表123]
试验例2CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验是调查通过代谢反应而实现的化合物的CYP3A4抑制的增强的试验,酶使用大肠杆菌表达CYP3A4,将7-苄氧基三氟甲基香豆素(BFC)通过CYP3A4酶而脱苄基化,生成发荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(HFC)的反应作为指标进行。
反应条件如下所述:底物:5.6μmol/L7-BFC,预反应时间:0或30分钟,反应时间:15分钟,反应温度:25℃(室温),CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶):预反应时62.5pmol/mL、反应时6.25pmol/mL(稀释10倍时),受检药物浓度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0μmol/L(6点)。
向96孔板中,作为预反应液,在K-Pi缓冲液(pH7.4)中以上述预反应的组成加入酶、受检药物溶液,将其一部分转移到另外的96孔板中以用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10,添加辅酶NADPH开始作为指标的反应(无预反应),反应规定的时间后,通过加入乙腈∶0.5mol/LTris(三羟基氨基甲烷)=4∶1停止反应。此外,向剩余的预反应液中添加NADPH开始预反应(有预反应),预反应规定时间后,将其一部分转移到另外的板中以用底物和K-Pi缓冲液稀释1/10,开始反应。反应规定的时间后,通过加入乙腈∶0.5mol/LTris(三羟基氨基甲烷)=4∶1停止反应。对于各进行指标反应的板,用荧光板读取器测定代谢物7-HFC的荧光值(Ex=420nm、Em=535nm)。
仅将溶解药物的溶剂DMSO添加到反应体系中的情况作为对照(100%),算出加入有受检药物溶液在各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过利用逻辑式模型(ロジステイツクモデル)的逆推定,算出IC50。IC50值的差为5μmol/L以上的情况作为(+),3μmol/L以下的情况作为(-)。
试验例3CYP抑制试验
使用市售的合并人肝微粒体,作为人主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型性的底物代谢反应,以7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟化(CYP2C9)、美芬妥因的4’-羟化(CYP2C19)、美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟化(CYP3A4)作为指标,对各代谢物产量被受检化合物抑制的程度进行评价。
反应条件如下所述:底物、0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥因(CYP2C19)、5μmol/L美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4),反应时间:15分钟,反应温度:37℃,酶:合并人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL,受检药物浓度:1.0、5.0、10、20μmol/L(4点)。
向96孔板中,作为反应溶液,在50mmol/LHepes缓冲液中以上述组成加入各5种底物、人肝微粒体、受检药物,添加辅酶NADPH开始作为指标的代谢反应,37℃下反应15分钟后,通过添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液而停止反应。进行3000rpm、15分钟的离心操作后,将离心上清中的试卤灵(CYP1A2代谢物)用荧光多标计数仪(MULTILABELCOUNTER),甲苯磺丁脲羟化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥因4’-羟化物(CYP2C19代谢物)、美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇化合物(CYP3A4代谢物)用LC/MS/MS定量。
仅将溶解药物的溶剂DMSO添加到反应体系中的情况作为对照(100%),算出加入有受检药物溶液在各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过利用逻辑式模型的逆推定,算出IC50
试验例4FAT试验
将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(SalmonellatyphimuriumTA98株、TA100株)20μL接种到10mL液体营养培养基(2.5%Oxoid营养肉汤No.2),37℃下振荡预培养10小时。对于TA98株,将9mL的菌液离心(2000×g、10分钟)除去培养液,在9mL的MicroF缓冲液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、柠檬酸三钠二水合物:0.25g/L、MgSO4·7H2O:0.1g/L)中悬浮菌,添加到110mL的Exposure培养基(含有生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL的MicroF缓冲液),对于TA100株,相对于3.16mL菌液添加到Exposure培养基120mL中,制备试验菌液。将受检物质DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2倍公比稀释8个阶段),作为阴性对照的DMSO,作为阳性对照的非代谢活性化条件下对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液,代谢活性化条件下对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液各12μL与试验菌液588μL(代谢活性化条件下为试验菌液498μL与S9mix90μL的混合液)混合,37℃下振荡培养90分钟。将暴露了受检物质的菌液460μL与Indicator培养基(含有生物素:8μg/mL、组氨酸:0.2μg/mL、葡萄糖:8mg/mL、溴甲酚紫:37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合,以各50μL微板48孔/用量分注,37℃下静置培养3天。含有通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔,由于pH变化而由紫色变为黄色,因此对每1用量48孔中变色为黄色的菌增殖孔进行计数,与阴性对照组比较来进行评价。
试验例5溶解性试验
在1%DMSO添加条件下确定化合物的溶解度。用DMSO制备10mmol/L化合物溶液,将化合物溶液6μL添加到pH6.8的人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中加入0.2mol/LNaOH试液118mL,加入水至1000mL)594μL中。25℃下静置16小时后,将混合液抽滤。滤液用甲醇/水=1/1稀释2倍,通过绝对标准曲线法使用HPLC或LC/MS/MS测定滤液中的浓度。
试验例6代谢稳定性试验
使用市售的合并人肝微粒体,使对象化合物反应一定时间,通过反应样品与未反应样品的比较算出残留率,对被肝代谢的程度进行评价。
在含有人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/Ltris-HClpH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中,于1mmol/LNADPH存在下,37℃下反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后,向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反应液50μL,进行混合,在3000rpm下离心15分钟。该离心上清中的试验化合物用LC/MS/MS定量,以反应0分钟时的化合物量为100%计算反应后的试验化合物的残留量。
试验例7hERG试验
为了评价心电图QT间隔延长的风险,使用表达人ether-a-go-go相关基因(hERG、humanether-a-go-gorelatedgene)通道的HEK293细胞,研究对于在心室复极化过程中发挥重要功能的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress7000A,AxonInstrumentsInc.),通过全细胞膜片钳法,将细胞保持在-80mV的膜电位后,记录赋予+50mV的去极化刺激2秒、进而赋予-50mV的复极化刺激2秒时诱发的IKr。产生的电流稳定后,将以目的浓度(1.0μmol/L)溶解有受检物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2·2H2O:1.8mmol/L、MgCl2·6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid)):10mmol/L、pH=7.4)在室温条件下适用于细胞10分钟。由得到的Ikr,使用分析软件(DataXpressver.1、MolecularDevicesCorporation),以保持膜电位中的电流值为基准对最大尾电流的绝对值进行计测。进一步地,算出相对于使用受检物质前的最大尾电流的抑制率,与介质使用组(0.1%二甲基亚砜溶液)比较,评价受检物质对IKr的影响。
试验例8:代谢稳定性试验
使用制备的大鼠冷冻保存肝细胞,使对象化合物反应一定时间,通过反应样品与未反应样品的比较算出残留率,评价被肝代谢的程度。
在含有大鼠冷冻肝细胞1.0×106cells/mL的WilliamsE培养基中,37℃下反应0、1或2小时。反应后,向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反应液50μL,进行混合,3000rpm下离心15分钟。该离心上清中的试验化合物用LC/MS/MS定量,以反应0分钟时的化合物量为100%计算反应后的试验化合物的残留量。
本发明的化合物对P2X3受体表现出抑制活性。此外,本发明的化合物由于作用于P2X3亚型,因此认为同样地对于含有P2X2亚型而构成的P2X2/3受体也表现出抑制活性。
工业实用性
本发明的化合物对P2X3和/或P2X2/3受体具有拮抗作用,对于与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态,例如慢性疼痛、膀胱过度活动症是有用的。

Claims (19)

1.式(I)所示的化合物或其可药用的盐,
式中,Ra、Rb和Rc
(a)Ra与Rb一起形成=Z,
=Z为=O、=S或=N-R6
R6为氢原子、或取代或未取代的烷基,
Rc为R1c所示的基团,
R1c为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,或
(b)Rb与Rc一起形成键,
Ra为-Y-R1a所示的基团,
R1a为氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
-Y-为-O-、-S-、-N(R7)-或-C(R8aR8b)-,
R7为氢原子、取代或未取代的烷基、或R7与R1a一起形成取代或未取代的含氮非芳香族杂环基,
R8a和R8b分别独立地为氢原子,
n为1~4的整数,
R2为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
R3为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基,
当R3为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基时,R3为下式所示的基团:
式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基;
R4a和R4b分别独立地为氢原子、或取代或未取代的烷基,
-X-为-N(R5)-,
R5为氢原子,
其中,取代烷基、取代炔基、取代烷氧基、取代烯氧基、取代炔氧基、取代烷硫基、取代烯硫基、取代炔硫基、取代烷氧基羰基、取代烯氧基羰基、取代炔氧基羰基、取代烷基氨基甲酰基、取代酰基的取代基是羟基、羧基、卤原子、卤代低级烷氧基、环烷基、环烯基、低级烷氧基、低级烯氧基、低级烷氧基羰基、硝基、亚硝基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、芳基烷基氨基、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、酰基亚氨基、叠氮基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、非芳香族杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、氰基、异氰基、异氰酸根、氰硫基、异硫氰基、巯基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、酰基、甲酰氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、脲基、脒基、胍基、酞酰亚氨基、三低级烷基甲硅烷基或氧代基;
取代氨基甲酰基或取代氨磺酰基的取代基为羟基、羧基、卤原子、低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、芳基烷基氨基、羟基氨基、芳基、氰基、异氰基、异氰酸根、氰硫基、异硫氰基或酰基;
取代氨基的取代基为低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烯氧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、芳基烷基氨基、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、酰基亚氨基、芳基、芳基烷基、芳氧基、非芳香族杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、非芳香族杂环氧基、杂芳氧基、羟基、卤原子、氰基或酰基;
取代环烷基、取代环烯基、取代芳基、取代杂芳基、取代非芳香族杂环基、取代含氮非芳香族杂环基、取代环烷氧基、取代环烯氧基、取代芳氧基、取代杂芳氧基、取代非芳香族杂环氧基的取代基为低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、低级烷氧基、低级烯氧基、低级烷氧基羰基、硝基、亚硝基、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、芳基烷基氨基、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、低级烷基亚氨基、低级烷氧基亚氨基、酰基亚氨基、叠氮基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、非芳香族杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、非芳香族杂环氧基、杂芳氧基、氰基、异氰基、异氰酸根、硫氰基、异硫氰基、巯基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的低级烷基氨基甲酰基、氨磺酰基、低级烷基氨磺酰基、羟基、羧基、卤原子、酰基、甲酰氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、脲基、脒基、胍基、酞酰亚氨基或氧代基;
其中,R3不是被胍基取代的环己基。
2.式(II)所示的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐,
式中,R1c、R2、R3、R4a、R4b、n、-X-和=Z的定义与权利要求1中相同。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
4.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,=Z为=O。
5.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,R1c为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A中的取代基取代的烷基,
取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
6.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基。
7.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
式中,R9a和R9b分别独立地为卤原子、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、或取代或未取代的杂芳氧基。
8.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
R9的定义与权利要求5中相同,R10为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
9.式(III)所示的如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐,
式中,R1a、R2、R3、R4a、R4b、n、-X-和-Y-的定义与权利要求1中相同。
10.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,R2为取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基。
11.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,-Y-为-O-。
12.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,R1a为氢原子、未取代烷基、或被1个以上选自取代基组A中的取代基取代的烷基:
取代基组A:卤原子、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯氧基、取代或未取代的炔氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烯硫基、取代或未取代的炔硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烯氧基羰基、取代或未取代的炔氧基羰基、取代或未取代的环烷氧基羰基、取代或未取代的环烯氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的杂芳氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
13.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
式中,环A为芳基或杂芳基,
s为0~3的整数,
R9的定义与权利要求6中相同。
14.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
式中,R9a和R9b的定义与权利要求7中相同。
15.如权利要求9所述的化合物或其可药用的盐,其中,R3为下式所示的基团,
式中,R9的定义与权利要求6相同,R10的定义与权利要求8中相同。
16.药物组合物,含有权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用的盐。
17.如权利要求16所述的药物组合物,该组合物为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
18.如权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用的盐,其用于治疗和/或预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病。
19.权利要求1~15中任意一项所述的化合物或其可药用的盐在制备与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗药和/或预防药中的应用。
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