RU2551845C2 - Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция - Google Patents

Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2551845C2
RU2551845C2 RU2011137531/04A RU2011137531A RU2551845C2 RU 2551845 C2 RU2551845 C2 RU 2551845C2 RU 2011137531/04 A RU2011137531/04 A RU 2011137531/04A RU 2011137531 A RU2011137531 A RU 2011137531A RU 2551845 C2 RU2551845 C2 RU 2551845C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
group
unsubstituted
alkyl
compound
Prior art date
Application number
RU2011137531/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011137531A (ru
Inventor
Хироюки КАИ
Такаюки КАМЕЯМА
Цуйоси ХАСЕГАВА
Михо ООХАРА
Юкио ТАДА
Такеси ЭНДОХ
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2011137531A publication Critical patent/RU2011137531A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2551845C2 publication Critical patent/RU2551845C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/52—Two nitrogen atoms with an oxygen or sulfur atom attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении P2X- и/или P2X-рецептора. В формуле (I)R, Rи Rпредставляют собой, (a) Rи R, взятые вместе, представляют собой =Z; =Z представляет собой =O; Rозначает группу, представленную группой R; Rпредставляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил, Cалкенил, Cциклоалкил; или (b) Rи Rвместе образуют связь; Rозначает группу, представленную группой -Y-R; Rпредставляет собой замещенный или незамещенный Cалкил, бензил; -Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R)- или -CH-; Rпредставляет собой водород, замещенный или незамещенный Cалкил или Rи Rвместе образуют замещенную оксогруппой 5-членную азотсодержащую неароматическую гетероциклическую группу; n представляет собой целое число, равное 1 или 2; Rпредставляет собой замещенный или незамещенный Сциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N и S; Rпредставляет собой группу, представленную формулой:, где кольцо A представляет собой Cциклоалкил; 6-членную или 9-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O; фенил; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, замещенный оксогруппой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O; s представляет собой целое число от 0 до 2; значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений в получении средства для лечения и/или

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к P2X-рецептору, конкретно к соединению, полезному в лечении заболеваний или состояний, связанных с Р2Х3-рецептором, конкретно к Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептору, и к фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.
Предпосылки создания изобретения
ATP (аденозин-трифосфат), как известно, является источником энергии в клетках и субстратом фосфорилирования, а также служит в качестве межклеточного мессенджера. Известно, что ATP высвобождается из клетки под действием различной стимуляции, такой как повреждение клетки, воспаление, ноцицептивный стимул, сниженный уровень кислорода в крови, и также известно, что ATP высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного чувствительного нервного окончания. ATP, таким образом высвобожденный, обуславливает различные межклеточные сигнальные трансдукции с помощью рецептора ATP (Непатентный Документ 4, Непатентный Документ 5).
Рецептор ATP относят к категории семейства ионотропных Р2Х-рецепторов и к семейству G-белок-сопряженных P2Y-рецепторов. Для семейства Р2Х-рецепторов, имеются сообщения о семи подтипах рецепторов, и член этого семейства образует гомо-тримерную структуру или гетеро-тримерную структуру вместе с другим членом этого подтипа и функционирует в качестве неспецифического катионного канала (Непатентный Документ 6).
ATP, как известно, является причиной боли, и исследования посредством Р2Х3-нокаута и нокдаун-методологии показали, что Р2Х3-рецептор обусловливает трансмиссию хронической боли. Р2Х3-рецепторы экспрессируются специфическим образом на периферическом чувствительном нерве с образованием гомо-комплекса или гетеро-комплекса с Р2Х2 (Р2Х2/3) (Непатентный Документ 1).
Позднее, было сделано сообщение о соединении А-317491 как о специфическом антагонисте по отношению к Р2Х3- и Р2Х2/3-рецепторам. А-317491 представляет собой три-замещенное производное N-[(1S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил]бензамида, представленное формулой:
[Химическая Формула 1]
Figure 00000001
(Патентный Документ 1). Было сделано сообщение, где показана антагонистическая активность в отношении Р2Х3- и Р2Х2/3-рецепторов и аналгетическое действие в модели невропатической боли и в модели воспалительной боли (Непатентный Документ 7). Это указывает на то, что ощущение боли передается посредством Р2Х3- или Р2Х2/3-рецептора, и на то, что антагонист Р2Х3- или Р2Х2/3-рецептора является полезным аналгезирующим средством. Также, соединения, которые проявляют антагонизирующий эффект в отношении Р2Х3- или Р2Х2/3-рецептора, описаны в Патентных Документах 2-7.
Кроме того, недавно было сделано сообщение о том, что мочепузырный рефлекс был сильно снижен у Р2Х3-нокаут-мыши (Непатентный Документ 2), что позволяет предположить, что антагонист Р2Х3-рецепторов является полезным в лечении заболеваний, вызванных гиперактивным мочевым пузырем.
Патентные документы 8, 9, 10 и 11 раскрывают соединения, имеющие сходные химические структуры с соединением этого изобретения, однако, не раскрывают то, что соединения имеют аналгетический эффект и антагонизирующий эффект в отношении Р2Х3- или Р2Х2/3-рецептора. Непатентный документ 8 раскрывает соединения, имеющие сходные химические структуры с соединением изобретения и аналгетический эффект, однако, не раскрывает то, что соединение имеет антагонизирующий эффект в отношении Р2Х3- или Р2Х2/3-рецептора.
[Патентный Документ 1] WO02/094767
[Патентный Документ 2] WO2005/095359
[Патентный Документ 3] US20070037974
[Патентный Документ 4] US20070049758
[Патентный Документ 5] US20070049610
[Патентный Документ 6] US20070049609
[Патентный Документ 7] US20070049534
[Патентный Документ 8] JP12-072757
[Патентный Документ 9] WO2006/104713
[Патентный Документ 10] WO2006/104715
[Патентный Документ 11] WO2006/102112
[Непатентный Документ 1] Neuroscientist 11 (2005) 345-356
[Непатентный Документ 2] J. Physiol. 567.2 (2005) 621-639
[Непатентный Документ 3] Expert Opin. Ther. Patens (2006) 16(8) 113-1127
[Непатентный Документ 4] J. Physiol. (2003), 554(2), 301-308
[Непатентный Документ 5] J. Physiology (2003), 553(3), 683-694
[Непатентный Документ 6] Pflungers Arch. Eur. J. Physiol. (2006), 452, 513-537
[Непатентный Документ 7] PNAS (2002), 99(26), 17179-17184
[Непатентный Документ 8] J. Med. Chem. (2008), 51(23), 7635-7639
Раскрытие изобретения
Задачи, которые должны быть решены с помощью изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новый антагонист в отношении Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецепторов.
Средство для решения задач
В ходе исследований, проведенных для решения задач, описанных выше, авторы изобретения обнаружили новые соединения, которые специфически связываются с Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептором(ами) и проявляют антагонизирующий эффект, и, таким образом, сделали изобретения, описанные ниже.
Эффект изобретения
Соединение изобретения имеет антагонизирующий эффект в отношении Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептора(ов) и является полезным в лечении заболеваний или состояний, связанных с Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептором(ами), таких как хроническая боль, гиперактивный мочевой пузырь, и так далее.
Техническое выполнение изобретения
(1) Соединение, представленное формулой (I):
[Химическая Формула 2]
Figure 00000002
где
Ra, Rb и Rc представляют собой,
(а) Ra и Rb, взятые вместе, представляют собой =Z;
=Z представляет собой =О, =S или =N-R6;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
Rc означает группу, представленную группой R1c;
R1c представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; или
(b) Rb и Rc вместе образуют связь;
Ra означает группу, представленную группой -Y-R1a;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Y- представляет собой -О-, -S-, -N(R7)- или -С(R8aR8b)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный ацил, или R7 и R1a вместе образуют замещенную или незамещенную азотсодержащую неароматическую гетероциклическую группу;
R8a и R8b каждый независимо представляет собой водород, галоген, или замещенный или незамещенный алкил;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или R4a и R4b, взятые вместе, представляют собой оксогруппу;
-Х- представляет собой -О-, -S- или -N(R5)-;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
при условии, что R3 не является циклогексилом, замещенным гуанидилом в том случае, когда -Х- представляет собой -NH-,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(1') Соединение, представленное формулой (I'):
[Химическая Формула 3]
Figure 00000003
где
Ra, Rb и Rc представляют собой,
(а) Ra и Rb, взятые вместе, представляют собой =Z; и Rc представляет собой R1c; или
(b) Rb и Rc вместе образют связь; и Ra означает группу -Y-R1a;
R1a и R1c, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный ацил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
n представляет собой целое число от 0 до 4;
R2 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный алкил;
-Х- представляет собой -О-, -S- или -N(R5)-;
R5 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
в том случае, когда Ra, Rb и Rc представляют собой (а);
=Z представляет собой =О, =S или =N-R6;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
в том случае, когда Ra, Rb и Rc представляют собой (b);
-Y- представляет собой -О-, -S- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
при условии, что R3 не является циклогексилом, замещенным гуанидилом в том случае, когда -Х- представляет собой -NH-,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(1'') Соединение, представленное формулой (I''):
[Химическая Формула 4]
Figure 00000004
где
Ra, Rb и Rc представляют собой,
(а) Ra и Rb, взятые вместе, представляют собой =Z; и Rc представляет собой R1c; или
(b) Rb и Rc вместе образуют связь; и Ra означает группу -Y-R1a;
R1a и R1c представляют собой, каждый независимо, водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой, каждый независимо, водород, или замещенный или незамещенный низший алкил;
-Х- представляет собой -О-, -S- или -N(R5)-;
R5 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный низший алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
в том случае, когда Ra, Rb и Rc представляют собой (а);
=Z представляет собой =О, =S или =N-R6;
R6 представляет собой водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
n представляет собой целое число от 1 до 3;
в том случае, когда Ra, Rb и Rc представляют собой (b);
R3 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Y- представляет собой -О-, -S- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный низший алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
n представляет собой целое число от 0 до 3,
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(2) Соединение в соответствии с (1), где соединение представлено формулой (II):
[Химическая Формула 5]
Figure 00000005
где
R1c, R4a, R4b, -X- и =Z являются такими же, как они определены в (1);
n представляет собой целое число от 1 до 4;
R2 и R3 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(2') Соединение в соответствии с (1'), где соединение представлено формулой (II'):
[Химическая Формула 6]
Figure 00000006
где
R1c, R4a, R4b, -X- и =Z являются такими же, как они определены в (1);
n представляет собой целое число от 1 до 4;
R2 и R3 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(2'') Соединение в соответствии с (1''), где соединение представлено формулой (II''):
[Химическая Формула 7]
Figure 00000007
где
R1a, R2, R3, R4a, R4b, -X-, =Z и n являются такими же, как они определены в (1'');
или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(3) Соединение в соответствии с вышеупомянутыми пунктами (1) или (2), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеупомянутом пункте (1), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(3') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (2'), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеупомянутом пункте (1'), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(3'') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (2''), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеупомянутом пункте (1''), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(4) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(3), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(4') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2') или (3'), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(4'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2'') или (3''), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(5) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(4), где =Z представляет собой =О, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(6) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(5), где R1c представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: галоген, гидроксигруппа, замещенная или незамещенная алкилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкенилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкинилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкенилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкинилтиогруппа, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппа, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклический карбонил с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппа, нитрогруппа, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(6') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2')-(4'), где R1c представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: галоген, гидроксигруппа, замещенная или незамещенная алкилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкенилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкинилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкенилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкинилтиогруппа, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппа, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклический карбонил с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппа, нитрогруппа, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(6'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2'')-(4''), где R1a представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним, или двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, замещенного или незамещенного низшего алкенила, замещенного или незамещенного низшего алкинила, замещенной или незамещенной низшей алкилоксигруппы, замещенной или незамещенной низшей алкилтиогруппы, замещенного или незамещенного ацила, карбоксигруппы, замещенного или незамещенного низшего алкилоксикарбонила, замещенного или незамещенного бензоила, замещенного или незамещенного карбамоила, замещенного или незамещенного низшего алкилкарбамоила, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного сульфамоила, цианогруппы, нитрогруппы, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенной или незамещенной неароматической гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(7) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(6), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 8]
Figure 00000008
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s означает целое число от 0 до 3; и
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкенилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкинилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(7') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2')-(4') или (6'), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 9]
Figure 00000009
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s означает целое число от 0 до 3; и
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкенилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкинилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(7'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2'')-(4'') или (6''), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 10]
Figure 00000010
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3; и
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкилкарбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, нитрил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(8) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(7), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 11]
Figure 00000011
где R9a и R9b представляют собой, каждая группа независимо, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкенилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкинилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(8') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2')-(4') или (6') или (7'), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 12]
Figure 00000012
где R9a и R9b представляют собой, каждый независимо, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкенилтиогруппу, замещенную или незамещенную алкинилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(8'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2'')-(4'') или (6'') или (7''), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 13]
Figure 00000013
где R9a и R9b представляют собой, каждый независимо, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкилкарбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, нитрил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(9) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(8), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 14]
Figure 00000014
где R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7); и R10 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(9') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2')-(4') или (6')-(8'), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 15]
Figure 00000015
где R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7'); и R10 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(9'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (2'')-(4'') или (6'')-(8''), где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 16]
Figure 00000016
где R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7''); R10 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(10) Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (1), где соединение представлено формулой (III):
[Химическая Формула 17]
Figure 00000017
где R1a, R4a, R4b, -X- и -Y- являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
n представляет собой целое число от 1 до 4; и
R2 и R3 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(10') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (1'), где соединение представлено формулой (III'):
[Химическая Формула 18]
Figure 00000018
где R1a, R4a, R4b, -X-, -Y- и n являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1'); и
R2 и R3 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(10'') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (1''), где соединение представлено формулой (III''):
[Химическая Формула 19]
Figure 00000019
где R1b, R2, R3, R4a, R4b, -X-, -Y- и n являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1''); или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(11) Соединение в соответствии с вышеупомянутыми пунктами (1) или (10), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (1), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(11') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10'), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (1'), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(11'') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10'), где -Х- представляет собой -N(R5)-, где R5 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (1''), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(12) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1), (10) или (11), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(12') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10') или (11'), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(12'') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10'') или (11''), где R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, и n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(13) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1) или (10)-(12), где -Y- представляет собой -О-, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(13') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10') или (11'), где -Y- представляет собой -О-, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(13'') Соединение в соответствии с вышеупомянутым пунктом (10'') или (11''), где -Y- представляет собой -О-, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(14) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1) или (10)-(13), где R1a представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: галоген, гидроксигруппа, замещенная или незамещенная алкилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкенилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкинилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкенилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкинилтиогруппа, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппа, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклический карбонил с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппа, нитрогруппа, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(14') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10')-(13'), где R1a представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: галоген, гидроксигруппа, замещенная или незамещенная алкилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкенилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкинилоксигруппа, замещенная или незамещенная алкилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкенилтиогруппа, замещенная или незамещенная алкинилтиогруппа, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппа, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный циклоалкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклический карбонил с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный гетероарилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенная или незамещенная аминогруппа, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппа, нитрогруппа, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенная или незамещенная неароматическая гетероциклическая группа, замещенный или незамещенный арил, и замещенный или незамещенный гетероарил), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(14'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10'')-(13''), где R1b представляет собой водород; незамещенный алкил; или алкил, замещенный одним или двумя или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, замещенного или незамещенного низшего алкенила, замещенного или незамещенного низшего алкинила, замещенной или незамещенной низшей алкилоксигруппы, замещенной или незамещенной низшей алкилтиогруппы, замещенного или незамещенного ацила, карбоксигруппы, замещенного или незамещенного низшего алкилоксикарбонила, замещенного или незамещенного бензоила, замещенного или незамещенного карбамоила, замещенного или незамещенного низшего алкилкарбамоила, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного сульфамоила, цианогруппы, нитрогруппы, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенной или незамещенной неароматической гетероциклической группы, замещенного или незамещенного арила, и замещенного или незамещенного гетероарила, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(15) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1) или (10)-(14), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 20]
Figure 00000020
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3; и
R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(15') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10')-(14'), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 21]
Figure 00000021
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3; и
R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7'), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(15'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10'')-(13''), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 22]
Figure 00000022
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3; и
R9 является таким же, как он определен в вышеприведенном пункте (7''), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(16) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1) или (10)-(15), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 23]
Figure 00000023
где R9a и R9b являются такими же, как определены в вышеупомянутом пункте (8), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(16') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10')-(15'), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 24]
Figure 00000024
где R9a и R9b являются такими же, как они определены в вышеупомянутом пункте (8'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(16'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10'')-(15''), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 25]
Figure 00000025
где R9a и R9b являются такими же, как они определены в вышеупомянутом пункте (8''), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(17) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1) или (10)-(16), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 26]
Figure 00000026
где R9 является таким же, как он определен в вышеупомянутом пункте (7); и R10 определен так же, как в вышеупомянутом пункте (9), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(17') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10')-(16'), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 27]
Figure 00000027
где R9 является таким же, как он определены в вышеупомянутом пункте (7'); а R10 определен так же, как в вышеупомянутом пункте (9'), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(17'') Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (10'')-(16''), где R3 является группой, представленной формулой:
[Химическая Формула 28]
Figure 00000028
где R9 является таким же, как он определен в вышеупомянутом пункте (7''); а R10 определен так же, как в вышеупомянутом пункте (9''), или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват его.
(18) Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(17), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват его.
(18') Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1')-(4') или (6')-(17'), или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват ее.
(18'') Фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1'')-(4'') или (6'')-(17''), или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.
(19) Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеупомянутым пунктом (18), где композиция действует в качестве антагониста Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептора.
(19') Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеупомянутым пунктом (18'), где композиция действует в качестве антагониста Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептора.
(19'') Фармацевтическая композиция в соответствии с вышеупомянутым пунктом (18''), где композиция действует в качестве антагониста Р2Х3- и/или Р2Х2/3-рецептора.
(20) Способ лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором, характеризующийся введением соединения в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(17), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того.
(20') Способ предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором, характеризующийся введением соединения в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1')-(4') или (6')-(17'), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того.
(20'') Способ предупреждения и/или лечения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором, характеризующийся введением соединения в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1'')-(4'') или (6'')-(17''), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того.
(21) Применение соединения по любому из вышеупомянутых пунктов (1)-(17), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того в изготовлении средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором.
(21') Применение соединения по любому из вышеупомянутых пунктов (1')-(4') или (6')-(17'), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того в изготовлении средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором.
(21'') Применение соединения по любому из вышеупомянутых пунктов (1'')-(4'') или (6'')-(17''), или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата того в изготовлении средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором.
(22) Соединение в соответствии с любым из вышеупомянутых пунктов (1)-(17), или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват для применения в способе лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или Р2Х2/3-рецептором.
Как использовано на всем протяжении описания изобретения, следующие термины имеют следующие значения, если не указано иное.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
Фрагмент, включающий галоген, в упомянутых «низшем галогеналкиле», «низшей галогеналкилоксигруппе», «галогеналкиле» и «галогеналкилоксигруппе» является таким же, как он определен выше для «галогена».
Термин «алкил» включает одновалентную углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 15, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 6 углеродов. Например, приводят в качестве примера метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, нео-пентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, додеканил, тридеканил, и так далее.
Термин «низший алкил» включает одновалентную углеводородную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 3. Например, приводят в качестве примера метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, нео-пентил, н-гексил, изогексил, и так далее.
Фрагмент, включающий низший алкил, в упомянутых «низшем галогеналкиле», «низшей алкиламиногруппе», «низшей алкилиминогруппе», «низшем алкилсульфониле», «низшем алкилсульфамоиле» и «низшем алкилкарбамоиле», определяют так же, как для «низшего алкила» выше.
Алкильный фрагмент в упомянутых «галогеналкиле», «алкиламиногруппе», «алкилиминогруппе», «алкилсульфониле», «алкилсульфамоиле», «алкилкарбамоиле», «арилалкиле» и «арилалкиламиногруппе» определяют так же, как для «алкила» выше.
Термин «низшая алкилоксигруппа» включает алкилоксигруппу, где фрагмент, включающий низший алкил, определен так же, как в отношении «низшего алкила» выше. Например, в качестве примера приведены метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентоксигруппа, изопентоксигруппа, неопентоксигруппа, гексиксигруппа, и так далее.
Алкильный фрагмент в упомянутой «алкилоксигруппе» является таким же, как он определен выше в отношении «алкила».
Фрагмент, включающий низшую алкилоксигруппу, в упомянутых «низшей галогеналкилоксигруппе» и «низшей алкилоксииминогруппе» является таким же, как он определен выше в отношении «низшей алкилоксигруппы».
Термин «низшая алкилтиогруппа» включает, например, метилтиогруппу, этилтиогруппу, пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, гексилтиогруппу, и так далее.
Алкильный фрагмент в упомянутой «алкилтиогруппе» является такой же, как он определен выше в отношении «алкила».
Термин «низший алкилоксикарбонил» включает, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, н-пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, н-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, и так далее.
Алкилокси-фрагмент в упомянутом «алкилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше в отношении «алкилоксигруппы».
Термин «низший алкилкарбамоил» включает низший моно- или ди-алкилкарбамоил. Например, приводят в качестве примера метилкарбамоил, этилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, и так далее.
Алкильный фрагмент в упомянутом «алкилкарбамоиле» является таким же, как он определен выше в отношении «алкила».
Термин «алкенил» включает алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 15 углеродов, предпочтительно содержащий от 2 до 10 углеродов, более предпочтительно содержащий от 2 до 6 углеродов, имеющий одну или более двойных связей в любом положении. Например, приводят в качестве примера винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, и так далее.
Термин «низший алкенил» включает алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 углеродов, предпочтительно содержащий от 2 до 3 углеродов, имеющий одну или более двойных связей в любом положении. Например, винил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, и так далее приводят в качестве примера.
Фрагмент, включающий низший алкенил, в «низшей алкенилоксигруппе» и в «низшем алкенилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше для «низшего алкенила».
Алкенильный фрагмент в «алкенилоксигруппе» и в «алкенилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше для «алкенила».
Термин «алкинил» включает алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 15 углеродов, предпочтительно содержащий от 2 до 10 углеродов, более предпочтительно содержащий от 2 до 6 углеродов. Например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил. октинил, нонинил, децинил, и так далее приводят в качестве примера. Они имеют одну или более тройных связей в любом положении, и, необязательно, имеют двойную связь.
Термин «низший алкинил» включает алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 углеродов, предпочтительно содержащий от 2 до 3 углеродов. Например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, и так далее приводят в качестве примера. Они имеют одну или более тройных связей в любом положении, и, необязательно, имеют двойную связь.
Фрагмент, включающий низший алкинил, в «низшей алкинилоксигруппе» и в «низшем алкинилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше в отношении «низшего алкинила».
Алкинильный фрагмент в «алкинилоксигруппе» и в «алкинилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше в отношении «алкинила».
Термин «ацил» включает группу формулы R-C(=O)-, где R представляет собой, например, «низший алкил», «алкил», «низший алкенил», «алкенил», «низший алкинил», «алкинил», которые определены выше, или «арил», «гетероциклическую группу», «циклоалкил», «циклоалкенил», «арилалкил» или «гетероарилалкил», которые определены ниже.
Ацильный фрагмент в «ациламиногруппе» и в «ацилиминогруппе» определяют так же, как это сделано выше в отношении «ацила».
Термин «циклоалкан» включает моноциклическое или полициклическое насыщенное циклическое карбоциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 углеродов. Моноциклический циклоалкан включает, например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, и так далее. Полициклический циклоалкан включает норборнанан, тетрагидронафталин, и так далее.
Термин «циклоалкил» включает одновалентную группу, полученную из «циклоалкана», который определен выше. Моноциклический циклоалкил включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, и так далее. Полициклический циклоалкил включает норборнанил, тетрагидронафталин-5-ил, терагидронафталин-6-ил, и так далее.
Предпочтительный «циклоалкил» для R2 представляет собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, и так далее.
Циклоалкильный фрагмент в «циклоалкилоксикарбониле» определен так же, как он определен выше для «циклоалкила».
Термин «циклоалкан-диил» включает двухвалентную группу, полученную из «циклоалкана», который определен выше. Моноциклический циклоалкан-диил включает, например, циклопропан-диил, циклобутан-диил, циклопентан-диил, циклогексан-диил, циклогептан-диил, циклооктан-диил, циклононан-диил, циклодекан-диил, и так далее. Полициклический циклоалкан-диил включает норборнан-диил, и так далее.
Термин «циклоалкен» включает неароматическое моноциклическое или полициклическое кольцо с 3-10 углеродами, содержащее, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Моноциклический циклоалкен включает, например, циклопентен, циклогексен, и так далее. Полициклический циклоалкен включает норборнен, инден, и так далее.
Термин «циклоалкенил» включает одновалентную группу, полученную из «циклоалкена», который определен выше. Моноциклический циклоалкенил включает циклопентенил, циклогексенил, и так далее. Полициклический циклоалкенил включает норборнил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил, и так далее.
Циклоалкенильный фрагмент в «циклоалкенилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше для «циклоалкенила».
Термин «циклоалкен-диил» включает двухвалентную группу, полученную из «циклоалкена», который определен выше. Моноциклический циклоалкен-диил включает циклопентен-диил, циклогексен-диил, и так далее. Полициклический циклоалкен-диил включает норборнен-диил, и так далее.
Термин «ароматическое карбоциклическое кольцо» включает ароматическое гидрокарбоциклическое кольцо, которое является моноциклическим или конденсировано-циклическим. Например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо, антраценовое кольцо, фенантреновое кольцо, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «арил» включает одновалентную группу, полученную из «ароматического карбоциклического кольца», которое определено выше. Например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антрил, фенантрил, и так далее приводят в качестве примера.
Арильный фрагмент в «арилоксикарбониле» определен так же, как он определен выше в отношении «арила».
Термин «ароматическое карбоциклическое дизамещенное кольцо» включает двухвалентную группу, полученную из «ароматического карбоциклического кольца», которое определено выше. Например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафталин, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «гетероциклическое кольцо» включает ароматическое или неароматическое моноциклическое или конденсированное-циклическое кольцо, которое включает пяти- - семичленное кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце; конденсированное кольцо, состоящее из двух или более упомянутых пяти- - семичленных колец; или конденсированное кольцо, состоящее из упомянутого пяти- - семичленного кольца, имеющего, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированном с одним или более «ароматическими карбоциклическими кольцами», «циклоалканами» или «циклоалкенами», которые определены выше.
Например, неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пирролин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, диоксан, оксатиолан, тетрагидро-тиопиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, и так далее;
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиррол, пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, тетразол, триазин, пиридазин, пиримидин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол, и так далее; и
конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, индолин, изоиндолин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензопиран, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазол, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиофен, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «гетероциклическая группа» включает одновалентную группу, полученную из «гетероциклического кольца», которое определено выше. Например, неароматические гетероциклические группы, такие как пирролинил, пирролидиногруппа, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидиногруппа, пиперидил, пиперадиногруппа, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппа, тиоморфолинил, тиоморфолиногруппа, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, и так далее;
моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиразинил, пиразолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил и оксадиазолил, и так далее; и
конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил, бензодиоксанил, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиенил, и так далее, приводят в качестве примера.
Термин «гетероциклическая группа с дизамещенным кольцом» включает двухвалентную группу, полученную из «гетероциклического кольца», которое определено выше. Например, неароматические гетероциклические группы с дизамещенным кольцом, такие как пирролин-диил, пирролидин-диил, имидазолидин-диил, пиразолин-диил, пиразолидин-диил, пиперидин-диил, пиперазин-диил, морфолин-диил, тиоморфолин-диил, тетрагидропиран-диил, дигидропиридин-диил, дигидропиридазин-диил, дигидропиразин-диил, диоксан-диил, оксатиолан-диил, тиан-диил, тетрагидрофуран-диил, тетрагидропиран-диил, тетрагидротиазол-диил, тетрагидроизотиазол-диил, и так далее;
моноциклические ароматические гетероциклические группы с дизамещенным кольцом, такие как пиррол-диил, пиразин-диил, пиразол-диил, тетразол-диил, фуран-диил, тиофен-диил, пиридин-диил, имидазол-диил, триазол-диил, тетразол-диил, триазин-диил, пиридазин-диил, пиримидин-диил, пиразин-диил, изоксазол-диил, тиазол-диил, изотиазол-диил, тиадиазол-диил, оксазол-диил, оксадиазол-диил, и так далее; и
конденсированные гетероциклические группы с дизамещенным кольцом, такие как индол-диил, изоиндол-диил, индазол-диил, индолизин-диил, индолин-диил, изоиндолин-диил, хинолин-диил, изохинолин-диил, циннолин-диил, фталазин-диил, хиназолин-диил, нафтиридин-диил, хиноксалин-диил, пурин-диил, птеридин-диил, бензопиран-диил, бензимидазол-диил, бензизоксазол-диил, бензоксазол-диил, бензоксадиазол-диил, бензизотиазол-диил, бензотиазол-диил, бензотиадиазол-диил, бензофуран-диил, изобензофуран-диил, бензотиофен-диил, бензотриазол-диил, имидазопиридин-диил, триазолопиридин-диил, имидазотиазол-диил, пиразинопиридазин-диил, бензимидазол-диил, бензодиоксан-диил, тетрагидрохинолин-диил, тетрагидробензотиофен-диил, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «неароматическое карбоциклическое кольцо» включает «циклоалкан», который определен выше, «циклоалкен», который определен выше, конденсированное кольцо, состоящее из определяемого выше «ароматического карбоциклического кольца», конденсированного с «циклоалканом», что определено выше, и конденсированное кольцо, состоящее из определяемого выше «ароматического карбоциклического кольца», конденсированного с «циклоалкеном», что определено выше. В качестве примера конденсированного кольца могут быть приведены инден, и тому подобное.
Термин «ароматическое гетероциклическое кольцо» включает ароматические кольца «гетероциклического кольца», которое определено выше. «Ароматическое гетероциклическое кольцо» включает пяти- - семи-членное ароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце; конденсированное ароматическое кольцо, состоящее из двух или более упомянутых колец; и конденсированное кольцо, состоящее из пяти - семи-членного ароматического кольца, имеющего, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированном с одним или более «ароматическими карбоциклическими кольцами», что определено выше.
Например, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пиразин, пиразол, тетразол, фуран, тиофен, пиридин, имидазол, триазол, триазин, пиридазин, пиримидин, пиразин, изоксазол, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, оксадиазол, и так далее; и
конденсированное ароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, бензимидазолин, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «гетероарил» включает одновалентную группу, полученную из «ароматического гетероциклического кольца», которое определено выше. «Гетероарил» включает пяти- семи-членную ароматическую группу, имеющую, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце; конденсированную ароматическую группу, состоящую из двух или более упомянутых колец; и конденсированное кольцо, содержащее пяти- - семичленную ароматическую группу, имеющую, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированном с одним или более «ароматическими кольцами», что определено выше.
Например, моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как пирролил, пиразинил, пиразолил, индолил, тетразолил, фурил, тиенил, пиридил, имидазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, и так далее; и
конденсированные гетероциклические ароматические группы, такие как изоиндолил, индазолил, индолизинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, бензимидазолинил, и так далее приводят в качестве примера.
Гетероарильный фрагмент в «гетероарилоксикарбониле» является таким же, как он определен выше для «гетероарила».
Термин «неароматическое гетероциклическое кольцо» включает неароматические кольца, относящиеся к «гетероциклическому кольцу», которое определено выше. «Неароматическое гетероциклическое кольцо» включает пяти- - семи-членное неароматическое кольцо, имеющее, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце; конденсированное неароматическое кольцо, состоящее из двух или более упомянутых колец; конденсированное кольцо, состоящее из пяти - семи-членного ароматического кольца, имеющего, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированном с одним или более «циклоалканами», которые определены выше, или «циклоалкенами», которые определены выше; или конденсированное кольцо, состоящее из пяти- - семи-членного неароматического гетероциклического кольца, имеющего, по меньшей мере, один атом азота, атом кислорода, и/или атом серы в кольце, конденсированном с одним или более «ароматическими карбоциклическими кольцами», которые определены выше, или «неароматическими карбоциклическими кольцами», которые определены выше.
Например, неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, пиразолин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, дигидропиридин, дигидропиридазин, дигидропиразин, диоксан, оксатиолан, тетрагидро-тиопиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиазолин, тетрагидроизотиазол, и так далее;
конденсированное неароматическое гетероциклическое кольцо, такое как индолин, изоиндолин, бензопиран, бензодиоксан, тетрагидрохинолин, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он, тетрагидробензотиофен, и так далее приведены в качестве примера.
Термин «неароматическая гетероциклическая группа» включает одновалентную группу, полученную из «неароматического гетероциклического кольца», которое определено выше. Например, неароматические гетероциклические моногруппы, такие как пирролинил, пирролидиногруппа, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидиногруппа, пиперидил, пиперидиногруппа, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппа, тиоморфолинил, тиоморфолиногруппа, тетрагидропиранил, дигидропиридил, дигидропиридазинил, дигидропиразинил, диоксанил, оксатиоланил, тианил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, и так далее; и конденсированные гетероциклические группы, такие как бензодиоксанил, тетрагидрохинолин, тетрагидробензотиенил, и так далее приводят в качестве примера.
Термин «азотсодержащая неароматическая гетероциклическая группа» включает одновалентную группу, полученную из четырех- - семичленной ароматической группы или из конденсированного ароматического кольца, состоящего из двух или более упомянутых колец, которая включает, по меньшей мере, один атом азота в кольце, и необязательно включает один или более атомов, выбранных из атома кислорода и/или атома серы в любом положении в кольце.
Например, пирролинил, пирролидиногруппа, пирролидинил, пиперидиногруппа, пиперидил, пиперадиногруппа, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппа, тиоморфолиногруппа, и так далее приводят в качестве примера.
Фрагмент, представляющий собой неароматическое гетероциклическое кольцо, в «неароматическом гетероциклическом карбониле с атомом кислорода в гетероцикле» является таким же, как он определен выше для «неароматического гетероциклического кольца».
Заместители для «замещенного низшего алкила», «замещенного алкила», «замещенного низшего алкенила», «низшего алкенила», «замещенного низшего алкинила», «замещенного алкинила», «замещенной низшей алкилоксигруппы», «замещенной алкилоксигруппы», «замещенной низшей алкенилоксигруппы», «замещенной алкенилоксигруппы», «замещенной низшей алкинилоксигруппы», «замещенной алкинилоксигруппы», «замещенной низшей алкилтиогруппы», «замещенной алкилтиогруппы», «замещенной низшей алкенилтиогруппы», «замещенной алкенилтиогруппы», «замещенной низшей алкинилтиогруппы», «замещенной алкинилтиогруппы», «замещенного низшего алкилоксикарбонила», «замещенного алкилоксикарбонила», «замещенного низшего алкенилоксикарбонила», «замещенного алкенилоксикарбонила», «замещенного низшего алкинилоксикарбонила», «замещенного алкинилоксикарбонила», «замещенного низшего алкилкарбамоила» и «замещенного алкилкарбамоила» включают один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей в себя: гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген (F, Cl, Br, I), низшую галогеналкилоксигруппу (например, CF3O), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низшую алкилоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, и так далее), низшую алкенилоксигруппу (например, винилоксигруппу, аллилоксигруппу, и так далее), низший алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, и так далее), нитрогруппу, нитрозогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу (например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, и так далее), ациламиногруппу (например, ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, и так далее), арилалкиламиногруппу (например, бензиламиногруппу, тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, иминогруппу, гидроксииминогруппу, низшую алкилиминогруппу (например, метилиминогруппу, этилиминогруппу, диметилиминогруппу, и так далее), низшую алкилоксииминогруппу (например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, и так далее), ацилиминогруппу (например, ацетилиминогруппу, бензоилиминогруппу, и так далее), азидогруппу, арил (например, фенил, и так далее), арилалкил (например, бензил, фенилэтил, и так далее), арилалкилоксигруппу (например, бензилоксигруппу), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пиперидил, пиперадиногруппу, пирролидиногруппу, пирролидинил, морфолинил, морфолиногруппу, и так далее), гетероарил (например, фурил, тиенил, пиридил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, тетразолил, индолил, бензофурил, и так далее), гетероарилалкил (например, пиридилметил, пиридилэтил, и так далее), цианогруппу, изоцианогруппу, изоцианатогруппу, тиоцианатогруппу, изотиоцианатогруппу, меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу (например, метилтиогруппу, и так далее), низший алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), карбамоил, низший алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, и так далее), сульфамоил, низший алкилсульфамоил, ацил (например, формил, ацетил, и так далее), формилоксигруппу, тиоформил, тиокарбоксигруппу, дитиокарбоксигруппу, тиокарбамоил, сульфиногруппу, сульфогруппу, гидразиногруппу, азидогруппу, уреидогруппу, амидиногруппу, гуанидиногруппу, фталимидогруппу, низший три-алкилсилил (например, триметилсилил, и так далее), или оксогруппу, но не ограничиваются этим.
Заместители для «замещенного алкила» и «замещенного низшего алкила» в случае R1c приводятся в качестве примера следующие: цианогруппа; галоген; гидроксигруппа; карбоксигруппа; незамещенная низшая алкилоксигруппа; низшая алкилоксигруппа, замещенная одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей В (Группа Заместителей В: циклоалкил, циклоалкенил, неароматическая гетероциклическая группа, арил, и гетероарил); незамещенный низший алкилоксикарбонил; низший алкилоксикарбонил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей В; незамещенный карбамоил; карбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей С (Группа Заместителей С: незамещенный низший алкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, карбоксиалкил, низший алкилоксиалкил, незамещенный циклоалкилалкил, низший алкилоксикарбонилалкил, карбоксициклоалкилалкил и низший алкилоксикарбонилалкил); незамещенная аминогруппа; аминогруппа, замещенная одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: низший алкил, ацил, незамещенный карбамоил, низший алкилкарбамоил, низший гидроксиалкилкарбамоил, и низший карбоксиалкилкарбамоил); незамещенный циклоалкил; циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей Е: низший гидроксиалкил, карбоксигруппа, и низший алкилоксикарбонил); неароматическая гетероциклическая группа; незамещенный арил; и арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей F (Группа Заместителей F: галоген, низший алкил, и низшая алкилоксигруппа).
Заместители для «замещенного алкила» и «замещенного низшего алкила» в случае R1c приводятся в качестве примера следующие: цианогруппа; галоген; гидроксигруппа; карбоксигруппа; метоксигруппа; метоксигруппа, замещенная тетрагидрофурилом или морфолиногруппой; низший алкилоксикарбонил; незамещенный карбамоил; карбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей G (Группа Заместителей G: метил, этил, гидроксиметил, дигидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксиоксиметил, дигидроксиизопропил, карбоксиизопропил, и карбоксициклопропил); метоксикарбонил; этоксикарбонил; фенилметилкарбонил; циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей H (Группа Заместителей Н: гидроксиметил, карбоксигруппа, метоксикарбонил и этоксикарбонил); низший алкилкарбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей I (Группа Заместителей I: аминогруппа, алкил, ацилкарбамоил, низший алкилкарбамоил, и гидроксигруппа); незамещенный фенил; и фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей J (Группа Заместителей J: галоген, низший алкил, и низшая алкилоксигруппа).
Заместители для «замещенного алкила» и «замещенного низшего алкила» в случае R1a приводятся в качестве примера следующие: цианогруппа; галоген; гидроксигруппа; карбоксигруппа; незамещенная низшая алкилоксигруппа; низшая алкилоксигруппа, замещенная одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей В (Группа Заместителей В: циклоалкил, циклоалкенил, неароматическая гетероциклическая группа, арил, и гетероарил); незамещенный низший алкилоксикарбонил; низший алкилоксикарбонил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей В; незамещенный карбамоил; карбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей С (Группа Заместителей С: незамещенный низший алкил, гидроксиалкил, дигидроксиалкил, карбоксиалкил, низший алкилоксиалкил, незамещенный циклоалкилалкил, низший алкилоксикарбонилалкил, карбоксициклоалкилалкил и низший алкилоксикарбонилалкил); незамещенная аминогруппа; аминогруппа, замещенная одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей D (Группа Заместителей D: низший алкил, ацил, незамещенный карбамоил, низший алкилкарбамоил, низший гидроксиалкилкарбамоил, и низший карбоксиалкилкарбамоил); незамещенный циклоалкил; циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей E (Группа Заместителей Е: низший гидроксиалкил, карбоксигруппа, и низший алкилоксикарбонил); неароматическая гетероциклическая группа; незамещенный арил; и арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей F (Группа Заместителей F: галоген, низший алкил, и низшая алкилоксигруппа).
Заместители для «замещенного алкила» и «замещенного низшего алкила» в случае R1a приводятся в качестве примера следующие: цианогруппа; галоген; гидроксигруппа; карбоксигруппа; метоксигруппа; метоксигруппа, замещенная тетрагидрофурилом или морфолиногруппой; низший алкилоксикарбонил; незамещенный карбамоил; карбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей G (Группа Заместителей G: метил, этил, гидроксиметил, дигидроксиэтил, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксиоксиметил, дигидроксиизопропил, карбоксиизопропил, и карбоксициклопропил); метоксикарбонил; этоксикарбонил; фенилметилкарбонил; циклоалкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей H (Группа Заместителей Н: гидроксиметил, карбоксигруппа, метоксикарбонил и этоксикарбонил); низший алкилкарбамоил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей I (Группа Заместителей I: аминогруппа, алкил, ацилкарбамоил, низший алкилкарбамоил, и гидроксигруппа); незамещенный фенил; и фенил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей J (Группа Заместителей J: галоген, низший алкил, и низшая алкилоксигруппа).
Заместитель для «замещенного ацила» выбирают из группы, включающей в себя: заместители для «замещенного низшего алкила», которые определены выше, заместители для «низшего алкила», которые определены выше, заместители для «низшего алкенила», которые определены выше, и заместители для «низшего алкинила», которые определены выше. Конкретно, в том случае, когда R в ациле (R-C(=O)-) представляет собой «циклоалкил», «циклоалкенил», «неароматическую гетероциклическую группу», «арил» или «гетероарил», то заместитель для каждого кольца представляет собой низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил, и так далее), низший галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, и так далее), низший алкенил, низший алкинил (например, этинил), низшую алкилоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропилоксигруппу), или галоген (например, F, Cl, и так далее), и тому подобное.
Например, заместитель для «замещенного карбамоила» или «замещенного сульфамоила» представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей в себя: гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген (F, Cl, Br, I), низший алкил (например, метил, этил), низший алкенил (например, винил), низший алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низший алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, и так далее), аминогруппу, низшую алкиламиногруппу (например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, и так далее), ациламиногруппу (например, ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, и так далее), арилалкиламиногруппу (например, бензиламиногруппу, тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, арил (например, фенил, и так далее), цианогруппу, изоцианогруппу, изоцианатогруппу, тиоцианатогруппу, изотиоцианатогруппу или ацил (например, формил, ацетил, и так далее), но не ограничивается этим.
Например, заместитель для «замещенной аминогруппы» представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей в себя: низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил, и так далее), низший галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, и так далее), низший гидроксиалкил (например, гидроксиэтил, -С(СН3)2СН2ОН, и так далее), низший алкенил (например, винил), низший алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низшую алкилоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, и так далее), низшую галогеналкилоксигруппу (например, CF3O), низшую алкенилоксигруппу (например, винилоксигруппу, аллилоксигруппу, и так далее), низший алкилоксикарбонил (трет-бутилоксикарбонил, и так далее), аминогруппу, низшую алкиламиногруппу (например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, и так далее), ациламиногруппу (например, ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, и так далее), арилалкиламиногруппу (например, бензиламиногруппу, тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, иминогруппу, гидроксииминогруппу, низшую алкилиминогруппу (например, метилиминогруппу, этилиминогруппу, диметилиминогруппу, и так далее), низшую алкилоксииминогруппу (например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, и так далее), ацилиминогруппу (например, ацетилиминогруппу, бензоилиминогруппу, и так далее), арил (например, фенил, и так далее), арилалкил (например, бензил, и так далее), арилоксигруппу (например, феноксигруппу, и так далее), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперидил, пиперадиногруппу, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппу, и так далее), гетероарил (например, пиридил, тиенил, тиазолил, фурил, и так далее), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, тиазолилметил, фурилметил, и так далее), неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле (пиперадинооксигруппу, пиперидинооксигруппу, и так далее), гетероарилоксигруппу (пиридилоксигруппу, и так далее), гидроксигруппу, галоген (F, Cl, Br, I), цианогруппу или ацил (например, формил, ацетил, и так далее), но не ограничивается этим.
Например, заместитель для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенного арила», «замещенной гетероциклической группы», «замещенного гетероарила», «замещенного арилалкила», «замещенного гетероарилалкила», «замещенной неароматической гетероциклической группы» или «замещенной азотсодержащей неароматической гетероциклической группы» представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей в себя: низший алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил, и так далее), низший галогеналкил (например, CF3, CH2CF3, CH2CCl3, и так далее), низшую галогеналкилоксигруппу (например, CF3O, CHCF2O, и так далее), низший алкенил (например, винил), низший алкинил (например, этинил), циклоалкил (например, циклопропил), циклоалкенил (например, циклопропенил), низшую алкилоксигруппу (например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, и так далее), низшую алкенилоксигруппу (например, винилоксигруппу, аллилоксигруппу, и так далее), низший алкилоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, и так далее), нитрогруппу, нитрозогруппу, аминогруппу, низшую алкиламиногруппу (например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, и так далее), ациламиногруппу (например, ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, и так далее), арилалкиламиногруппу (например, бензиламиногруппу, тритиламиногруппу), гидроксиаминогруппу, иминогруппу, гидроксииминогруппу, низшую алкилиминогруппу (например, метилиминогруппу, этилиминогруппу, диметилиминогруппу, и так далее), низшую алкилоксииминогруппу (например, метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, и так далее), ацилиминогруппу (например, ацетилиминогруппу, бензоилиминогруппу, и так далее), азидогруппу, арил (например, фенил, и так далее), арилалкил (например, бензил, и так далее), арилоксигруппу (например, феноксигруппу, и так далее), арилалкилоксигруппу (например, бензилоксигруппу, и так далее), неароматическую гетероциклическую группу (например, пирролинил, пирролидиногруппу, пиперидиногруппу, пиперидил, пиперадиногруппу, пиперазинил, морфолинил, морфолиногруппу, и так далее), гетероарил (например, пиридил, тиенил, тиазолил, фурил, и так далее), гетероарилалкил (например, пиридилметил, тиенилметил, тиазолилметил, фурилметил, и так далее), неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле (пиперадинооксигруппу, пиперидинооксигруппу, и так далее), гетероарилоксигруппу (пиридилоксигруппу, и так далее), цианогруппу, изоцианогруппу, изоцианатогруппу, тиоцианатогруппу, изотиоцианатогруппу, меркаптогруппу, низшую алкилтиогруппу (например, метилтиогруппу, и так далее), низший алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил), замещенный или незамещенный карбамоил (например, карбамоил, N-метил-N-метоксикарбамоил, и так далее), замещенный или незамещенный низший алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, и так далее), сульфамоил, низший алкилсульфамоил, гидроксигруппу, карбоксигруппу, галоген (F, Cl, Br, I), ацил (например, формил, ацетил, и так далее), формилоксигруппу, тиоформил, тиокарбоксигруппу, дитиокарбоксигруппу, тиокарбамоил, сульфиногруппу, сульфогруппу, гидразиногруппу, азидогруппу, уреидогруппу, амидиногруппу, гуанидиногруппу, или фталимидогруппу и оксогруппу, но не ограничивается этим.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R1c приводятся в качестве примера следующие: галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низшая алкилоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа, низшая алкиламиногруппа, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R1c приводятся в качестве примера следующие: метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, аминогруппа, Cl, F, цианогруппа, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R1a приводятся в качестве примера следующие: галоген, низший алкил, низший галогеналкил, низшая алкилоксигруппа, цианогруппа, нитрогруппа, низшая алкиламиногруппа, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R1a приводятся в качестве примера следующие: метил, этил, изопропил, трет-бутил, трифторметил, метоксигруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, аминогруппа, Cl, F, цианогруппа и так далее.
Заместители для «замещенной азотсодержащей неароматической гетероциклической группы», где кольцо образовано посредством R7 и R1a, включают оксогруппу.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R2 приводятся в качестве примера следующие: низший алкил, замещенный галогеном, незамещенный низший алкил, незамещенный низший алкенил, незамещенный низший алкинил, незамещенная низшая алкилоксигруппа, незамещенная низшая алкилтиогруппа, незамещенная низшая алкиламиногруппа, галоген, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R2 приводятся в качестве примера следующие: низший алкил, низший трифторалкил, низшая алкилоксигруппа, низшая алкиламиногруппа, нитрогруппа, цианогруппа, галоген, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R2 приводятся в качестве примера следующие: метил, трет-бутил, трифторметил, метоксигруппа, диметиламиногруппа, нитрогруппа, цианогруппа, Cl и F, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R3 приводятся в качестве примера следующие: галоген, гидроксигруппа, нитрогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкил, замещенный аминогруппой, замещенной низшим алкилом, незамещенная низшая алкилоксигруппа, низшая алкилоксигруппа, замещенная одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей А (Группа Заместителей А: цианогруппа, низшая алкилоксигруппа, и низший алкилоксикарбонил), циклоалкилоксигруппа, неароматическая гетероциклическая группа с атомом кислорода в гетероцикле, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, низшая трифторметилалкилоксигруппа, низшая дифторалкилоксигруппа, низшая алкилтиогруппа, карбоксигруппа, низший алкилоксикарбонил, низший алкилкарбонил, неароматическая гетероциклическая группа с карбонильной группой в гетероцикле, низший гидроксиалкилкарбамоил, циклоалкилкарбамоил, циклоалкенилкарбамоил, арилкарбамоил, неароматическая гетероциклическая группа с карбамоильной группой в гетероцикле, гетероарилкарбамоил, низшая алкиламиногруппа, низшая алкилсульфониламиногруппа, низший алкилсульфонил, трифторалкилсульфонил, сульфамоил, низший алкилсульфамоил, низшая алкилсульфиногруппа, арил, гетероарил, циклоалкил, циклоалкенил, неароматическая гетероциклическая группа, и так далее.
Заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного циклоалкенила», «замещенной неароматической гетероциклической группы», «замещенного арила» и «замещенного гетероарила» в случае R3 приводятся в качестве примера следующие: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, гидроксигруппа, карбоксигруппа, метил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, трифторметил, метоксигруппа, этоксигруппа, изопропилоксигруппа, цианометоксигруппа, метоксиэтоксигруппа, этоксикарбонилметокси, циклопентеноксигруппа, феноксигруппа, трифторметоксигруппа, дифторметоксигруппа, пиперазинилоксигруппа, метилтиогруппа, пропилтиогруппа, трет-бутилкарбонил, морфолино-карбонил, пиперадинокарбонил, морфолино-этилкарбонил, метоксикарбонил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, гидроксиэтилкарбамоил, изопропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, фенилкарбамоил, сульфамоил, трифторметилсульфонил, пропилсульфиногруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, этиламиногруппа, диэтиламиногруппа, метилсульфониламиногруппа, изоксазолил, фурил, морфолиногруппа, тетрагидро-2Н-пиранил, пиперадиногруппа, и так далее.
Варианты осуществления соединения настоящего изобретения описаны ниже.
Варианты осуществления соединения, обозначенного как (II-A)-(II-L), ниже для формулы (II):
[Химическая Формула 29]
Figure 00000029
представляют собой следующее.
(II-A): Соединение, представленное формулой (II),
где R1c, R4a, R4b, R5 и =Z являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-В): Соединение, представленное формулой (II),
где R1c, R4a, R4b, и R5 являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-;
=Z представляет собой =О; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-С): Соединение, представленное формулой (II),
где R4a, R4b, и R5 являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
R1c и R2 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 30]
Figure 00000030
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3;
R9 представляет собой, каждая группа независимо, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную низшую алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкилкарбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, нитрил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-;
=Z представляет собой =О; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-D): Соединение, представленное формулой (II),
где R1c представляет собой замещенный низший алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 31]
Figure 00000031
где R9a и R9b являются такими же, как они определены в вышеупомянутом пункте (8);
и R4a и R4b, оба заместителя, представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
=Z представляет собой =О;
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-E): Соединение, представленное формулой (II),
где R1c представляет собой низший алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей L (цианогруппа, галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, незамещенная низшая алкилоксигруппа, низшая алкилоксигруппа, замещенная циклоалкилом, низшая алкилоксигруппа, замещенная циклоалкенилом, низшая алкилоксигруппа, замещенная неароматической гетероциклической группой, низшая алкилоксигруппа, замещенная не арилом, незамещенная низшая алкилоксигруппа, низшая алкилоксигруппа, замещенная гетероарилом, низший алкилоксикарбонил, низший алкилоксикарбонил, замещенный циклоалкилом, низший алкилоксикарбонил, замещенный циклоалкенилом, низший алкилоксикарбонил, замещенный неароматической гетероциклической группой, низший алкилоксикарбонил, замещенный не арилом, низший алкилоксикарбонил, замещенный гетероарилом, низший алкилоксикарбонилкарбонил, незамещенный карбамоил, низший алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоил, замещенный гидроксигруппой, низший алкилкарбамоил, замещенный карбоксигруппой, низший алкилкарбамоил, замещенный низшей алкилоксигруппой, низший алкилкарбамоил, замещенный незамещенным циклоалкилом, и низший алкилкарбамоил, замещенный карбоксициклоалкилом, незамещенная аминогруппа, низший алкил, ацил, незамещенный карбамоил, низший алкилкарбамоил, низший алкилкарбамоил, замещенный гидроксигруппой, и низший алкилкарбамоил, замещенный карбоксигруппой, аминогруппа, замещенная низшим алкилом, аминогруппа, замещенная ацилом, аминогруппа, замещенная незамещенным карбамоилом, аминогруппа, замещенная низшим алкилкарбамоилом, аминогруппа, замещенная низшим гидроксиалкилкарбамоилом, аминогруппа, замещенная низшим карбоксиалкилкарбамоилом, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная низшим гидроксиалкилом, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная карбоксигруппой, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная низшим алкилоксикарбонилом, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная низшим гидроксиалкилом, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная карбоксигруппой, неароматическая гетероциклическая кольцевая группа, замещенная низшим алкилоксикарбонилом, галоген и низшая алкилоксигруппа);
R2 представляет собой арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей S (Группа Заместителей S: низший алкил, низшая алкилоксигруппа, трифторметил, диметиламиногруппа, нитрогруппа, цианогруппа, и галоген), или гетероарил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей S;
R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 32]
Figure 00000032
где R9a и R9b представляют собой, каждый независимо, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную низшую алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу;
оба заместителя, и R4a и R4b, представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-;
=Z представляет собой =О; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-F): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R1c представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород; и
-Х- представляет собой группу -NH-; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-G): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R1c представляет собой замещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород; и
-Х- представляет собой группу -NH-; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-H): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1c представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 33]
Figure 00000033
где R1c' представляет собой карбоксигруппу или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-I): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1c представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 34]
Figure 00000034
где R1c' представляет собой карбоксигруппу или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-J): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1c означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 35]
Figure 00000035
где R1c' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-К): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1c означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 36]
Figure 00000036
где R1c' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(II-L): Соединение, представленное формулой (II),
где =Z представляет собой =О;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1c означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 37]
Figure 00000037
где R1c' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
Варианты осуществления соединения, обозначенного как (III-A)-(III-I), ниже для формулы (III):
[Химическая Формула 38]
Figure 00000038
представляют собой следующее.
(III-A): Соединение, представленное формулой (III),
где R1a, R4a, R4b, R5 и -Y- являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-В): Соединение, представленное формулой (III),
где R1a, R4a, R4b и R5 являются такими же, как они определены в вышеприведенном пункте (1);
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-;
-Y- представляет собой -О-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-С): Соединение, представленное формулой (III),
где R1a и R2, каждый независимо, представляют собой замещенный или незамещенный арил; или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 39]
Figure 00000039
где кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
s представляет собой целое число от 0 до 3;
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную низшую алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенный или незамещенный низший алкилкарбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, цианогруппу, нитрогруппу, нитрил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу;
-Х- представляет собой группу -N(R5)-;
-Y- представляет собой -О-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-D): Соединение, представленное формулой (III),
где R1a представляет собой замещенный низший алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 40]
Figure 00000040
где R9a и R9b являются такими же, как они определены в вышеупомянутом пункте (8);
оба заместителя, и R4a и R4b, представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-;
-Y- представляет собой -О-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-E): Соединение, представленное формулой (III),
где R1a представляет собой низший алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей L;
R2 представляет собой арил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей L, или гетероарил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из Группы Заместителей S;
R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 41]
Figure 00000041
где R9a и R9b представляют собой, каждый независимо, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенную или незамещенную низшую алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный ацил, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный низший алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный сульфамоил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенную или незамещенную циклоалкилоксигруппу, замещенную или незамещенную циклоалкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу с атомом кислорода в гетероцикле, замещенную или незамещенную арилоксигруппу, или замещенную или незамещенную гетероарилоксигруппу;
оба заместителя, и R4a и R4b, представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-;
-Y- представляет собой -О-; и
n имеет значение 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-F): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, или замещенный или незамещенный ацил;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород; и
-Х- представляет собой группу -NH-; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-G): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R1a представляет собой водород, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, или замещенный или незамещенный алкинил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород; и
-Х- представляет собой группу -NH-; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-H): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -N(R7)-;
R7 и R1a, взятые вместе, образуют замещенную или незамещенную азотсодержащую неароматическую гетероциклическую группу;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород; и
-Х- представляет собой группу -NH-; или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-I): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1a означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 42]
Figure 00000042
где R1a' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-J): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1a означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 43]
Figure 00000043
где R1a' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-К): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1a означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 44]
Figure 00000044
где R1a' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-L): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1a означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 45]
Figure 00000045
где R1a' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
(III-M): Соединение, представленное формулой (III),
где -Y- представляет собой -О- или -N(R7)-;
R7 представляет собой водород, или замещенный или незамещенный алкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный арил;
n имеет значение 1;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил;
R4a и R4b представляют собой водород;
-Х- представляет собой группу -NH-; и
R1a означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 46]
Figure 00000046
где R1a' представляет собой карбоксигруппу, или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват.
Общие методики для синтеза соединения изобретения описаны ниже. Исходные вещества и реагенты реакций, используемые в таком синтезе являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со способами, хорошо известными в данной области, с использованием коммерчески доступных соединений.
Соединение настоящего изобретения, представленное общей формулой (I), (II) и (III), может быть получено в соответствии со способами синтеза, которые описаны ниже.
[Способ А]
[Химическая Формула 47]
Figure 00000047
где R10 представляет собой низший алкил; Hal1 означает галоген; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (i) или его соль, такую как хлористоводородная соль или бромистоводородная соль, подвергают реакции с изоцианатом (ii) в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диметилимидазолидинон или диметилсульфоксид, в присутствии основания, такого как (DBU), триэтиламин или пиридин, при температуре -20ºС - 50ºС, предпочтительно при охлаждении льдом. Затем, полученную реакционную смесь подвергают реакции с конденсирующим реагентом, таким как 1,1'-карбонилдиимидазол, и с основанием, таким как DBU (диазобициклоундецен), триэтидамин или пиридин, при температуре -20ºС - 50ºС, предпочтительно при охлаждении льдом, что дает соединение (iii).
[Стадия 2]
Соединение (v) может быть получено посредством реакции соединения (iii) и соединения (iv) в растворителе, таком как ацетонитрил, ацетон, DMF (диметилформамид) или DMSO (диметилсульфоксид), в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат натрия, при температуре 50ºС - при температуре кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником.
[Стадия 3]
Соединение, представленное общей формулой (II), может быть полученно посредством реакции соединения (v) и соединения (vi) в растворителе, таком как NMP (N-метил-2-пирролидон), DMF (диметилформамид) или DMSO (диметилсульфоксид), или без растворителя, при температуре 150ºС - 250ºС, предпочтительно при 200ºС - 230ºС, при микроволновом облучении. Также, это соединение может быть получено посредством реакции соединения (v) и соединения (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре 60ºС - 150ºС, предпочтительно 80ºС - 120ºС.
Хиральное соединение (II) может быть получено путем использования хирального изоцианата (ii).
[Способ В]
[Химическая Формула 48]
Figure 00000048
Figure 00000049
где, Hal2 и Hal3 представляют собой галоген; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (ix) может быть получено посредством реакции соединения (vii) и алкилирующего реагента (viii) в растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре 40ºС-30ºС, предпочтительно при охлаждении льдом.
[Стадия 2]
Соединение (x) может быть получено посредством реакции соединения (ix) и изоцианата, такого как N-хлоркарбонилизоцианат, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропиламин, при температуре -20ºС - 30ºС, предпочтительно при охлаждении льдом.
[Стадия 3]
Соединение (xi) может быть получено посредством реакции соединения (x) и соединения (vi) в растворителе, таком как трет-бутанол, изо-пропанол, этанол или ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота или метансульфокислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
[Стадия 4]
Соединение, представленное общей формулой (II), может быть получено посредством реакции соединения (xi) и соединения (xii) в растворителе, таком как DMF или NMP, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид или гидрид натрия, при температуре 40ºС-100ºС, предпочтительно при 50ºС-70ºС.
Хиральное соединение (II) может быть получено путем использования хирального соединения (xii).
[Способ С]
[Химическая Формула 49]
Figure 00000050
где, Pg1 представляет собой соответственную защитную группу для гидроксигруппы; s представляет собой целое число от 1 до 4; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Смесь соединения (x), полученного Способом В, и спирта (xii), такого как 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанол, где другая гидроксигруппа является защищенной, в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан, подвергают реакции с трифенилфосфином или с тому подобным и с диэтил-азодикарбоксилатом или с тому подобным, что дает соединение (xiii).
[Стадия 2]
Соединение (xiv) может быть получено посредством реакции соединения (xiii) и соединения (vi), в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
[Способ D]
[Химическая Формула 50]
Figure 00000051
где, Pg2 представляет собой соответственную защитную группу для аминогруппы; R11 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил; R12 представляет собой гидроксигруппу или галоген; t представляет собой целое число от 1 до 4; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xv), полученное Способом А или В, подвергают реакции с кислотой, такой как раствор хлористоводородной кислоты в диоксане, раствор хлористоводородной кислоты в метаноле, раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате, или трифторуксусная кислота, что дает соединение (xvi).
[Стадия 2]
Соединение (xviii) может быть получено посредством реакции соединения (xvi) и соединения, галогенид-ангидрида кислоты (xvii), где R12 представляет собой галоген, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан. При необходимости, может быть добавлен диметиламинопиридин.
Также, соединение (xvi) подвергают реакции с карбоновой кислотой (xvii), где R12 представляет собой гидроксигруппу, в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или DMF (диметилформамид), в присутствии конденсирующего реагента, такого как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, и основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, и 1-гидроксибензотриазола, что дает соединение (xviii).
[Способ Е]
[Химическая Формула 51]
Figure 00000052
где, R13 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил; u представляет собой целое число от 1 до 4; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xx) может быть получено посредством реакции соединения (x), полученного Способом В, и соединения (xix), в растворителе, таком как DMF (диметилформамид), NMP (N-метил-2-пирролидон) или THF (тетрагидрофуран), в присутствии основания, такого как DBU (диазобициклоундецен), трет-бутоксид калия или гидрид натрия, при температуре 0ºС - 80ºС, предпочтительно при 30ºС - 50ºС.
[Стадия 2]
Соединение (xxi) может быть получено посредством реакции соединения (xx) и соединения (vii), в растворителе, таком как трет-бутанол, изопропанол, этанол или ацетонитрил, в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота или метансульфокислота, при температуре кипения с обратным холодильником.
[Стадия 3]
Соединение (xxii) может быть получено посредством реакции соединения (xxi) и реагента, такого как водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида натрия или водный раствор гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол, этанол или смешанный растворитель, состоящий из THF (тетрагидрофуран), диоксана, и тому подобного.
[Способ F]
[Химическая Формула 52]
Figure 00000053
где, R14 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил; R15 и R16 представляют собой, каждый независимо, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; u представляет собой целое число от 1 до 4; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xxiv) может быть получено посредством реакции соединения (xxiii), полученного Способом А или В, и водного раствора гидроксида лития, водного раствора гидроксида натрия или водного раствора гидроксида калия, в растворителе, таком как метанол, этанол или растворитель, представляющий собой их смесь с THF (тетрагидрофуран), диоксаном и тому подобным.
[Стадия 2]
Соединение (xxiv) подвергают реакции с соединением (xxv) в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран), DMF (диметилформамид), или NMP (N-метил-2-пирролидон), в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол, HOAt (1-гидрокси-7-азабензотриазол), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид, HATU (гексафторфосфат-2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил урония) или PyBOP (гексафторфосфат-бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидино-фосфония), и основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, что дает соединение (xxvi).
[Способ G]
[Химическая Формула 52]
Figure 00000054
где, Pg1 представляет собой соответственную защитную группу для гидроксигруппы; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xxvii) может быть получено посредством реакции соединения (x), полученного Способом В, и галогенирующего реагента, такого как оксихлорид фосфора или оксибромид фосфора, без растворителя или в растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, при температуре 0ºС-100ºС, предпочтительно при 40ºС-60ºС.
[Стадия 2]
К смеси спирта (xv), такого как 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанол, где другая гидроксигруппа является защищенной, в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран), диоксан или DMF (диметилформамид), добавляют основание, такое как гидрид натрия или трет-бутоксидкалия, и получающуюся в результате смесь подвергают реакции с соединением (xv), что дает соединение (xxviii).
[Стадия 3]
Соединение (xxix) может быть получено посредством реакции соединения (xxviii) и кислоты, такой как хлористоводородная кислота, пара-толуолсульфокислота, или гидрата кислоты, или пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты, в растворителе, таком как метанол.
[Способ H]
[Химическая Формула 54]
Figure 00000055
где, R7 представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенный или незамещенный ацил, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклическую группу, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xxxi) может быть получено посредством реакции соединения (xxvii), полученного Способом G, и соединения (xxx), в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан.
[Способ I]
[Химическая Формула 55]
Figure 00000056
где все переменные являются такими же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Соединение (xxvii), полученное Способом G, в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, подвергают реакции с соединением (xxxii), что дает соединение (xxxiii).
[Способ J]
[Химическая Формула 56]
Figure 00000057
где, R18 представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил; Q представляет собой дигидроксиборан, диалкоксиборан или диалкилборан,
[Химическая Формула 57]
Figure 00000058
и все другие варианты определены так же, как они определены выше.
Соединение (xxxiv) может быть получено посредством реакции соединения (xxvii), полученного Способом G, и соединения (xxxiii), в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан, в присутствии палладиевого катализатора и водного раствора карбоната калия, водного раствора карбоната цезия или водного раствора карбоната натрия, при температуре 50ºС до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно при температуре 120ºС - 200ºС до температуры кипения с обратным холодильником, предпочтительно 130ºС - 150ºС, при микроволновом облучении.
[Способ K]
[Химическая Формула 58]
Figure 00000059
где, R19 представляет собой замещенный или незамещенный алкил; v предствляет собой целое число от 0 до 4; все другие переменные являются такими же, как они определены выше.
Смесь соединения (xxxv) в смешанном растворителе подвергают гидролизу основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, что дает соединение (xxxvi). На вышеупомянутом этапе, простые эфиры, такие как диоксан, THF (тетрагидрофуран) или DME (диметоксиэтан), спирты, такие как этанол или метанол, DMF (диметилформамид), DMA (диметилацетамид), DMSO (диметилсульфоксид) или NMP (N-метил-2-пирролидон) смешивают с водой для получения смешанного растворителя. Комнатная температура является предпочтительной. В том случае, когда течение реакции замедляется, температура реакции может быть дополнительно повышена.
[Стадия 2]
Соединение (xxxvi) растворяют в спирте, таком как метанол или этанол, и раствор применяют для каталитического восстановления путем использования реактора гидрогенизации (например, Н-Cube (10% платиновый катализатор на углеродном носителе (Pt-C), Н2=1 атм)) или металлического катализатора, такого как палладий на углеродном носителе, оксид платины или хлоротрис(трифенилфосфин)родий (I), что дает соединение (xxxvii).
[Способ L]
[Химическая Формула 59]
Figure 00000060
где переменные определены так же, как они определены выше.
[Стадия 1]
Смесь соединения (x), полученного Способом В, и спирта (xxxviii) в растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран) или диоксан, подвергают реакции с трифенилфосфином или тому подобным и с диэтил-азодикарбоксилатом или тому подобным, что дает соединение (ixl).
[Стадия 2]
Соединение (II) может быть получено посредством реакции соединения (ixl) и соединения (vi) в присутствии кислоты, такой как муравьиная кислота или уксусная кислота при температуре кипения с обратным холодильником.
Хиральное соединение (II) может быть получено путем использования хирального спирта (xxxviii).
Соединение (I) изобретения включает, но не ограничивается всеми возможными изомерами и рацематами. Например, соединение (I) изобретения включает таутомеры, представленные формулой:
[Химическая Формула 60]
Figure 00000061
Кроме того, один или более атомов водорода, углерода или других атомов соединения Формулы (I) могут быть заменены изотопом водорода, углерода или других атомов. Соединения формулы (I) включают все меченные радиоактивным изотопом формы соединений Формулы (I). Форма «с радиоактивной меткой», форма «с нанесенной радиоизотопной меткой», и тому подобная форма соединения Формулы I, каждая из которых охвачена изобретением, является полезной в качестве исследовательского и/или диагностического средства в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализе связывания.
Примеры изотопов, которые могут быть внедрены в соединение Формулы (I) изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Меченные радиоактивным изотопом соединения изобретения могут быть получены способами, известными в данной области. Например, меченные тритием соединения Формулы (I) могут быть получены путем введения трития в конкретное соединение Формулы (I), например, путем каталитического дегалогенирования посредством трития. Этот способ может включать реакционное взаимодействие галоген-замещенного подходящим образом предшественника соединения Формулы (I) с газом трития в присутствии подходящего катализатора, например, палладиевого катализатора на углеродном носителе (Pd/C), в присутствии или в отсутствии основания. Другие подходящие способы получения меченных тритием соединений могут быть обнаружены в публикации Filer, C.N., «The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals», Chapter 6, pp. 155-192 в сборнике: Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A) (1987). 14C-меченные соединения могут быть получены путем применения исходных веществ, имеющих 14С-углерод.
Также, соединения изобретения, представленные выше посредством общей формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в форме гидрата или сольвата с помощью опубликованных способов. Предпочтительный сольват включает сольваты с ацетоном, с 2-бутанолом, 2-пропанолом, этанолом, этилацетатом, тетрагидрофураном, с диэтиловым эфиром, и так далее. Например, такой сольват включает гидрат или сольват (например, с этанолом, и так далее), который не имеет токсичности и обладает растворимостью.
Соединение изобретения, представленное выше общей формулой (I), обладает антагонизирующим действием на P2X3- и/или P2X2/3-рецептор, и, следовательно, является полезным в качестве терапевтического средства в отношении заболеваний, связанных с P2X3- и/или P2X2/3-рецептором. Поскольку P2X3- и/или P2X2/3-рецептор, как полагают, связан с болью и заболеваниями мочевой системы (Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol. 407, No.26, 1015-1017 (2000), Непатентный Документ 1, Непатентный Документ 2, и так далее), соединение изобретения является полезным в лечении, в частичном снятии симптомов или в предупреждении заболеваний, таких как, например, боль, связанная с ревматоидным артритом, боль, связанная с остеоартритом, головная боль, мигрень, орофациальная боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боль, связанная с артрозом височно-нижнечелюстного сустава, тригеминальная невралгия, боль в плече, боль, связанная с грыжей межпозвоночного диска, боль, связанная с шейным деформирующим спондилезом, боль, связанная со стенозом позвоночного канала, боль, связанная с компрессионным синдромом верхней апертуры грудной клетки, боль, связанная с синдромом, обусловленным травматическим повреждением плечевого нервного сплетения, боль, связанная с плечевым синдромом, боль, связанная с хлыстовым повреждением, боль в груди, боль в животе, коликовая (толстокишечная) боль, боль, связанная с холелитиазом, боль, связанная с панкреатитом, боль, связанная с почечным калькулезом, боль, связанная с синдромом раздраженной толстой кишки, люмбальная боль в спине, боль, связанная с трещиной в кости, боль, связанная с остеопорозом, боль в суставах, боль, связанная с подагрой, боль, связанная с синдромом конского хвоста, боль, связанная с анкилозирующим спондилитом, болезненная мышца, боль, связанная с болевым спазмом, боль, связанная с миофасциальным болевым синдромом, боль, связанная с синдромом фибромиалгии, боль, связанная с облитерирующим артериосклерозом, боль, связанная с болезнью Бюргера, боль, связанная с феноменом Рейно, боль, связанная с опоясывающим лишаем, каузалгическая боль, боль, связанная с нейропатией сдавливания, боль, связанная с синдромом запястного канала, боль, связанная с диабетом, боль, связанная с синдромом Гиллана-Барре, боль, связанная с болезнью Хансена, боль, связанная с лекарственной терапией, боль, связанная с лучевой терапией, боль, связанная с повреждением спинного мозга, боль, связанная с сирингомиелией, боль, связанная с инсультом, таламическая боль, боль, связанная с деафферентацией, симпатически поддерживаемая боль, боль, связанная с синдромом ABC, боль, связанная с множественным склерозом, боль, связанная с заболеванием кожи, раковая боль, послеоперационная боль, боль, связанная с травмой, боль, связанная с гангреной, боль, связанная с соматизированным расстройством, боль, связанная с соматизацией, боль, связанная с депрессией, боль, связанная с болезнью Паркинсона, боль в коленном суставе, боль, связанная с артритом, невропатическая боль, такая как менструальная боль, межменструальная боль, боль при родовых схватках, и так далее, воспалительная боль, ноцицептивная боль, психогенная боль, и гиперактивный мочевой пузырь, недержание, поллакиурия, императивный позыв к мочеиспусканию, цистатрофия, гипертрофия предстательной железы, простатит, боль в предстательной железе, гиперрефлексия детрузора, расстройство мочеиспускания, характеризующаяся неустойчивостью нервной системы поллакиурия, хронический простатит, хронический цистит, и так далее.
Соединение изобретения может быть лекарственным средством со сниженным побочным эффектом, например, действием на двигательную функцию, так как оно имеет высокое сродство к ATP-рецептору, особенно к Р2Х3-рецептору, и также имеет высокую селективность подтипа и высокую селективность в отношении других рецепторов. Также, соединение изобретения является преимущественным вследствие его высокой стабильности и высокой всасываемости в ротовой полости, хорошей биологической доступности, низкого клиренса, длительного периода полувыведения, пролонгированного периода действия, и/или низкой активности в ингибировании ферментов печени, и так далее.
В еще одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения изобретения, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Для применения соединения изобретения в качестве лекарственного препарата, фармацевтическая композиция может быть изготовлена в соответствии с общепринятыми способами, с использованием фармацевтически приемлемых носителей, хорошо известных в данной области, таких как, эксципиенты, связующие вещества, разрыхлители, скользящие вещества, окрашивающие вещества, ароматизирующие вещества, поверхностно-активные вещества, и так далее.
Что касается фармацевтической композиции изобретения, которая должна быть введена при лечении млекопитающих, включая человека, приемлемая стандартная дозированная лекарственная форма может быть выбрана в зависимости от цели лечения и от пути введения. Конкретно, такая стандартная дозированная лекарственная форма включает составы для перорального введения, такие как таблетка, таблетка с покрытием, порошок, гранула, капсула, жидкость, пилюля, суспензия, эмульсия, и так далее, и составы для парентерального введения, такие как инъецируемый раствор, суппозиторий, мазь, пластырь, аэрозоль, и так далее. Такая стандартная дозированная лекарственная форма может быть приготовлена путем смешения состава в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
Количество соединения в составе может варьироваться в зависимости от его лекарственной формы, пути введения, режима дозирования, и так далее.
Средство для введения фармацевтической композиции может быть выбрано в зависимости от лекарственной формы, возраста, пола, массы тела, тяжести заболевания, и от других факторов, и так далее, и путь введения может быть выбран из разнообразных путей, таких как пероральный, подкожный, трансдермальный, ректальный, интраназальный, буккальный, и так далее.
Доза соединения изобретения в фармацевтической композиции изобретения может быть определена в зависимости от выбора пути введения, возраста, пола, массы тела, тяжести заболевания, соединения, которое должно быть введено, и от других факторов, и так далее, и, как правило, может составлять от 0,05 до 1000 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг/сутки, в случае перорального введения взрослым. В случае парентерального введения, доза может широко варьироваться в зависимости от пути ее введения, но, как правило, составляет от 0,005 до 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг/сутки. Такая фармацевтическая композиция изобретения может быть введена однократно в сутки или в несколько приемов дозой, разделенной на несколько введений в сутки.
Варианты осуществления соединения изобретения включают соединения, представленные общей формулой (IV) и общей формулой (V):
[Химичесая Формула 61]
Figure 00000062
где каждый заместитель является таким, как он показан ниже:
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
В вышеупомянутых Таблицах, Ас означает ацетил, Ms означает мезил, Ме означает метил, Et означает этил, Pr означает пропил, i-Pr означает изопропил, Bu означает н-бутил, t-Bu означает трет-бутил, с-Pr означает циклопропил, cBu означает циклобутил, cPent означает циклопентил, cHex означает циклогексил и Ph означает фенил.
Соединения, представленные следующими наборами заместителей (Rp, Rq, Rr), которые показывают комбинацию Rp, Rq, и Rr, приведены в качестве примера:
(Rp,Rq,Rr)=(Rp1,Rq1,Rr1),(Rp1,Rq1,Rr2),(Rp1,Rq1,Rr3),(Rp1,Rq1,Rr4),(Rp1,Rq1,Rr5),(Rp1,Rq1,Rr6),(Rp1,Rq1,Rr7),(Rp1,Rq1,Rr8),(Rp1,Rq1,Rr9),(Rp1,Rq1,Rr10),(Rp1,Rq1,Rr11),(Rp1,Rq1,Rr12),(Rp1,Rq1,Rr13),(Rp1,Rq1,Rr14),(Rp1,Rq1,Rr15),(Rp1,Rq1,Rr16),(Rp1,Rq1,Rr17),(Rp1,Rq1,Rr18),(Rp1,Rq1,Rr19),(Rp1,Rq1,Rr20),(Rp1,Rq1,Rr21),(Rp1,Rq1,Rr22),(Rp1,Rq2,Rr1),(Rp1,Rq2,Rr2),(Rp1,Rq2,Rr3),(Rp1,Rq2,Rr4),(Rp1,Rq2,Rr5),(Rp1,Rq2,Rr6),(Rp1,Rq2,Rr7),(Rp1,Rq2,Rr8),(Rp1,Rq2,Rr9),(Rp1,Rq2,Rr10),(Rp1,Rq2,Rr11),(Rp1,Rq2,Rr12),(Rp1,Rq2,Rr13),(Rp1,Rq2,Rr14),(Rp1,Rq2,Rr15),(Rp1,Rq2,Rr16),(Rp1,Rq2,Rr17),(Rp1,Rq2,Rr18),(Rp1,Rq2,Rr19),(Rp1,Rq2,Rr20),(Rp1,Rq2,Rr21),(Rp1,Rq2,Rr22),(Rp1,Rq3,Rr1),(Rp1,Rq3,Rr2),(Rp1,Rq3,Rr3),(Rp1,Rq3,Rr4),(Rp1,Rq3,Rr5),(Rp1,Rq3,Rr6),(Rp1,Rq3,Rr7),(Rp1,Rq3,Rr8),(Rp1,Rq3,Rr9),(Rp1,Rq3,Rr10),(Rp1,Rq3,Rr11),(Rp1,Rq3,Rr12),(Rp1,Rq3,Rr13),(Rp1,Rq3,Rr14),(Rp1,Rq3,Rr15),(Rp1,Rq3,Rr16),(Rp1,Rq3,Rr17),(Rp1,Rq3,Rr18),(Rp1,Rq3,Rr19),(Rp1,Rq3,Rr20),(Rp1,Rq3,Rr21),(Rp1,Rq3,Rr22),(Rp1,Rq4,Rr1),(Rp1,Rq4,Rr2),(Rp1,Rq4,Rr3),(Rp1,Rq4,Rr4),(Rp1,Rq4,Rr5),(Rp1,Rq4,Rr6),(Rp1,Rq4,Rr7),(Rp1,Rq4,Rr8),(Rp1,Rq4,Rr9),(Rp1,Rq4,Rr10),(Rp1,Rq4,Rr11),(Rp1,Rq4,Rr12),(Rp1,Rq4,Rr13),(Rp1,Rq4,Rr14),(Rp1,Rq4,Rr15),(Rp1,Rq4,Rr16),(Rp1,Rq4,Rr17),(Rp1,Rq4,Rr18),(Rp1,Rq4,Rr19),(Rp1,Rq4,Rr20),(Rp1,Rq4,Rr21),(Rp1,Rq4,Rr22),(Rp1,Rq5,Rr1),(Rp1,Rq5,Rr2),(Rp1,Rq5,Rr3),(Rp1,Rq5,Rr4),(Rp1,Rq5,Rr5),(Rp1,Rq5,Rr6),(Rp1,Rq5,Rr7),(Rp1,Rq5,Rr8),(Rp1,Rq5,Rr9),(Rp1,Rq5,Rr10),(Rp1,Rq5,Rr11),(Rp1,Rq5,Rr12),(Rp1,Rq5,Rr13),(Rp1,Rq5,Rr14),(Rp1,Rq5,Rr15),(Rp1,Rq5,Rr16),(Rp1,Rq5,Rr17),(Rp1,Rq5,Rr18),(Rp1,Rq5,Rr19),(Rp1,Rq5,Rr20),(Rp1,Rq5,Rr21),(Rp1,Rq5,Rr22),(Rp1,Rq6,Rr1),(Rp1,Rq6,Rr2),(Rp1,Rq6,Rr3),(Rp1,Rq6,Rr4),(Rp1,Rq6,Rr5),(Rp1,Rq6,Rr6),(Rp1,Rq6,Rr7),(Rp1,Rq6,Rr8),(Rp1,Rq6,Rr9),(Rp1,Rq6,Rr10),(Rp1,Rq6,Rr11),(Rp1,Rq6,Rr12),(Rp1,Rq6,Rr13),(Rp1,Rq6,Rr14),(Rp1,Rq6,Rr15),(Rp1,Rq6,Rr16),(Rp1,Rq6,Rr17),(Rp1,Rq6,Rr18),(Rp1,Rq6,Rr19),(Rp1,Rq6,Rr20),(Rp1,Rq6,Rr21),(Rp1,Rq6,Rr22),(Rp1,Rq7,Rr1),(Rp1,Rq7,Rr2),(Rp1,Rq7,Rr3),(Rp1,Rq7,Rr4),(Rp1,Rq7,Rr5),(Rp1,Rq7,Rr6),(Rp1,Rq7,Rr7),(Rp1,Rq7,Rr8),(Rp1,Rq7,Rr9),(Rp1,Rq7,Rr10),(Rp1,Rq7,Rr11),(Rp1,Rq7,Rr12),(Rp1,Rq7,Rr13),(Rp1,Rq7,Rr14),(Rp1,Rq7,Rr15),(Rp1,Rq7,Rr16),(Rp1,Rq7,Rr17),(Rp1,Rq7,Rr18),(Rp1,Rq7,Rr19),(Rp1,Rq7,Rr20),(Rp1,Rq7,Rr21),(Rp1,Rq7,Rr22),(Rp1,Rq8,Rr1),(Rp1,Rq8,Rr2),(Rp1,Rq8,Rr3),(Rp1,Rq8,Rr4),(Rp1,Rq8,Rr5),(Rp1,Rq8,Rr6),(Rp1,Rq8,Rr7),(Rp1,Rq8,Rr8),(Rp1,Rq8,Rr9),(Rp1,Rq8,Rr10),(Rp1,Rq8,Rr11),(Rp1,Rq8,Rr12),(Rp1,Rq8,Rr13),(Rp1,Rq8,Rr14),(Rp1,Rq8,Rr15),(Rp1,Rq8,Rr16),(Rp1,Rq8,Rr17),(Rp1,Rq8,Rr18),(Rp1,Rq8,Rr19),(Rp1,Rq8,Rr20),(Rp1,Rq8,Rr21),(Rp1,Rq8,Rr22),(Rp1,Rq9,Rr1),(Rp1,Rq9,Rr2),(Rp1,Rq9,Rr3),(Rp1,Rq9,Rr4),(Rp1,Rq9,Rr5),(Rp1,Rq9,Rr6),(Rp1,Rq9,Rr7),(Rp1,Rq9,Rr8),(Rp1,Rq9,Rr9),(Rp1,Rq9,Rr10),(Rp1,Rq9,Rr11),(Rp1,Rq9,Rr12),(Rp1,Rq9,Rr13),(Rp1,Rq9,Rr14),(Rp1,Rq9,Rr15),(Rp1,Rq9,Rr16),(Rp1,Rq9,Rr17),(Rp1,Rq9,Rr18),(Rp1,Rq9,Rr19),(Rp1,Rq9,Rr20),(Rp1,Rq9,Rr21),(Rp1,Rq9,Rr22),(Rp1,Rq10,Rr1),(Rp1,Rq10,Rr2),(Rp1,Rq10,Rr3),(Rp1,Rq10,Rr4),(Rp1,Rq10,Rr5),(Rp1,Rq10,Rr6),(Rp1,Rq10,Rr7),(Rp1,Rq10,Rr8),(Rp1,Rq10,Rr9),(Rp1,Rq10,Rr10),(Rp1,Rq10,Rr11),(Rp1,Rq10,Rr12),(Rp1,Rq10,Rr13),(Rp1,Rq10,Rr14),(Rp1,Rq10,Rr15),(Rp1,Rq10,Rr16),(Rp1,Rq10,Rr17),(Rp1,Rq10,Rr18),(Rp1,Rq10,Rr19),(Rp1,Rq10,Rr20),(Rp1,Rq10,Rr21),(Rp1,Rq10,Rr22),(Rp1,Rq11,Rr1),(Rp1,Rq11,Rr2),(Rp1,Rq11,Rr3),(Rp1,Rq11,Rr4),(Rp1,Rq11,Rr5),(Rp1,Rq11,Rr6),(Rp1,Rq11,Rr7),(Rp1,Rq11,Rr8),(Rp1,Rq11,Rr9),(Rp1,Rq11,Rr10),(Rp1,Rq11,Rr11),(Rp1,Rq11,Rr12),(Rp1,Rq11,Rr13),(Rp1,Rq11,Rr14),(Rp1,Rq11,Rr15),(Rp1,Rq11,Rr16),(Rp1,Rq11,Rr17),(Rp1,Rq11,Rr18),(Rp1,Rq11,Rr19),(Rp1,Rq11,Rr20),(Rp1,Rq11,Rr21),(Rp1,Rq11,Rr22),(Rp1,Rq12,Rr1),(Rp1,Rq12,Rr2),(Rp1,Rq12,Rr3),(Rp1,Rq12,Rr4),(Rp1,Rq12,Rr5),(Rp1,Rq12,Rr6),(Rp1,Rq12,Rr7),(Rp1,Rq12,Rr8),(Rp1,Rq12,Rr9),(Rp1,Rq12,Rr10),(Rp1,Rq12,Rr11),(Rp1,Rq12,Rr12),(Rp1,Rq12,Rr13),(Rp1,Rq12,Rr14),(Rp1,Rq12,Rr15),(Rp1,Rq12,Rr16),(Rp1,Rq12,Rr17),(Rp1,Rq12,Rr18),(Rp1,Rq12,Rr19),(Rp1,Rq12,Rr20),(Rp1,Rq12,Rr21),(Rp1,Rq12,Rr22),(Rp2,Rq1,Rr1),(Rp2,Rq1,Rr2),(Rp2,Rq1,Rr3),(Rp2,Rq1,Rr4),(Rp2,Rq1,Rr5),(Rp2,Rq1,Rr6),(Rp2,Rq1,Rr7),(Rp2,Rq1,Rr8),(Rp2,Rq1,Rr9),(Rp2,Rq1,Rr10),(Rp2,Rq1,Rr11),(Rp2,Rq1,Rr12),(Rp2,Rq1,Rr13),(Rp2,Rq1,Rr14),(Rp2,Rq1,Rr15),(Rp2,Rq1,Rr16),(Rp2,Rq1,Rr17),(Rp2,Rq1,Rr18),(Rp2,Rq1,Rr19),(Rp2,Rq1,Rr20),(Rp2,Rq1,Rr21),(Rp2,Rq1,Rr22),(Rp2,Rq2,Rr1),(Rp2,Rq2,Rr2),(Rp2,Rq2,Rr3),(Rp2,Rq2,Rr4),(Rp2,Rq2,Rr5),(Rp2,Rq2,Rr6),(Rp2,Rq2,Rr7),(Rp2,Rq2,Rr8),(Rp2,Rq2,Rr9),(Rp2,Rq2,Rr10),(Rp2,Rq2,Rr11),(Rp2,Rq2,Rr12),(Rp2,Rq2,Rr13),(Rp2,Rq2,Rr14),(Rp2,Rq2,Rr15),(Rp2,Rq2,Rr16),(Rp2,Rq2,Rr17),(Rp2,Rq2,Rr18),(Rp2,Rq2,Rr19),(Rp2,Rq2,Rr20),(Rp2,Rq2,Rr21),(Rp2,Rq2,Rr22),(Rp2,Rq3,Rr1),(Rp2,Rq3,Rr2),(Rp2,Rq3,Rr3),(Rp2,Rq3,Rr4),(Rp2,Rq3,Rr5),(Rp2,Rq3,Rr6),(Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2,Rq3,Rr8),(Rp2,Rq3,Rr9),(Rp2,Rq3,Rr10),(Rp2,Rq3,Rr11),(Rp2,Rq3,Rr12),(Rp2,Rq3,Rr13),(Rp2,Rq3,Rr14),(Rp2,Rq3,Rr15),(Rp2,Rq3,Rr16),(Rp2,Rq3,Rr17),(Rp2,Rq3,Rr18),(Rp2,Rq3,Rr19),(Rp2,Rq3,Rr20),(Rp2,Rq3,Rr21),(Rp2,Rq3,Rr22),(Rp2,Rq4,Rr1),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq4,Rr4),(Rp2,Rq4,Rr5),(Rp2,Rq4,Rr6),(Rp2,Rq4,Rr7),(Rp2,Rq4,Rr8),(Rp2,Rq4,Rr9),(Rp2,Rq4,Rr10),(Rp2,Rq4,Rr11),(Rp2,Rq4,Rr12),(Rp2,Rq4,Rr13),(Rp2,Rq4,Rr14),(Rp2,Rq4,Rr15),(Rp2,Rq4,Rr16),(Rp2,Rq4,Rr17),(Rp2,Rq4,Rr18),(Rp2,Rq4,Rr19),(Rp2,Rq4,Rr20),(Rp2,Rq4,Rr21),(Rp2,Rq4,Rr22),(Rp2,Rq5,Rr1),(Rp2,Rq5,Rr2),(Rp2,Rq5,Rr3),(Rp2,Rq5,Rr4),(Rp2,Rq5,Rr5),(Rp2,Rq5,Rr6),(Rp2,Rq5,Rr7),(Rp2,Rq5,Rr8),(Rp2,Rq5,Rr9),(Rp2,Rq5,Rr10),(Rp2,Rq5,Rr11),(Rp2,Rq5,Rr12),(Rp2,Rq5,Rr13),(Rp2,Rq5,Rr14),(Rp2,Rq5,Rr15),(Rp2,Rq5,Rr16),(Rp2,Rq5,Rr17),(Rp2,Rq5,Rr18),(Rp2,Rq5,Rr19),(Rp2,Rq5,Rr20),(Rp2,Rq5,Rr21),(Rp2,Rq5,Rr22),(Rp2,Rq6,Rr1),(Rp2,Rq6,Rr2),(Rp2,Rq6,Rr3),(Rp2,Rq6,Rr4),(Rp2,Rq6,Rr5),(Rp2,Rq6,Rr6),(Rp2,Rq6,Rr7),(Rp2,Rq6,Rr8),(Rp2,Rq6,Rr9),(Rp2,Rq6,Rr10),(Rp2,Rq6,Rr11),(Rp2,Rq6,Rr12),(Rp2,Rq6,Rr13),(Rp2,Rq6,Rr14),(Rp2,Rq6,Rr15),(Rp2,Rq6,Rr16),(Rp2,Rq6,Rr17),(Rp2,Rq6,Rr18),(Rp2,Rq6,Rr19),(Rp2,Rq6,Rr20),(Rp2,Rq6,Rr21),(Rp2,Rq6,Rr22),(Rp2,Rq7,Rr1),(Rp2,Rq7,Rr2),(Rp2,Rq7,Rr3),(Rp2,Rq7,Rr4),(Rp2,Rq7,Rr5),(Rp2,Rq7,Rr6),(Rp2,Rq7,Rr7),(Rp2,Rq7,Rr8),(Rp2,Rq7,Rr9),(Rp2,Rq7,Rr10),(Rp2,Rq7,Rr11),(Rp2,Rq7,Rr12),(Rp2,Rq7,Rr13),(Rp2,Rq7,Rr14),(Rp2,Rq7,Rr15),(Rp2,Rq7,Rr16),(Rp2,Rq7,Rr17),(Rp2,Rq7,Rr18),(Rp2,Rq7,Rr19),(Rp2,Rq7,Rr20),(Rp2,Rq7,Rr21),(Rp2,Rq7,Rr22),(Rp2,Rq8,Rr1),(Rp2,Rq8,Rr2),(Rp2,Rq8,Rr3),(Rp2,Rq8,Rr4),(Rp2,Rq8,Rr5),(Rp2,Rq8,Rr6),(Rp2,Rq8,Rr7),(Rp2,Rq8,Rr8),(Rp2,Rq8,Rr9),(Rp2,Rq8,Rr10),(Rp2,Rq8,Rr11),(Rp2,Rq8,Rr12),(Rp2,Rq8,Rr13),(Rp2,Rq8,Rr14),(Rp2,Rq8,Rr15),(Rp2,Rq8,Rr16),(Rp2,Rq8,Rr17),(Rp2,Rq8,Rr18),(Rp2,Rq8,Rr19),(Rp2,Rq8,Rr20),(Rp2,Rq8,Rr21),(Rp2,Rq8,Rr22),(Rp2,Rq9,Rr1),(Rp2,Rq9,Rr2),(Rp2,Rq9,Rr3),(Rp2,Rq9,Rr4),(Rp2,Rq9,Rr5),(Rp2,Rq9,Rr6),(Rp2,Rq9,Rr7),(Rp2,Rq9,Rr8),(Rp2,Rq9,Rr9),(Rp2,Rq9,Rr10),(Rp2,Rq9,Rr11),(Rp2,Rq9,Rr12),(Rp2,Rq9,Rr13),(Rp2,Rq9,Rr14),(Rp2,Rq9,Rr15),(Rp2,Rq9,Rr16),(Rp2,Rq9,Rr17),(Rp2,Rq9,Rr18),(Rp2,Rq9,Rr19),(Rp2,Rq9,Rr20),(Rp2,Rq9,Rr21),(Rp2,Rq9,Rr22),(Rp2,Rq10,Rr1),(Rp2,Rq10,Rr2),(Rp2,Rq10,Rr3),(Rp2,Rq10,Rr4),(Rp2,Rq10,Rr5),(Rp2,Rq10,Rr6),(Rp2,Rq10,Rr7),(Rp2,Rq10,Rr8),(Rp2,Rq10,Rr9),(Rp2,Rq10,Rr10),(Rp2,Rq10,Rr11),(Rp2,Rq10,Rr12),(Rp2,Rq10,Rr13),(Rp2,Rq10,Rr14),(Rp2,Rq10,Rr15),(Rp2,Rq10,Rr16),(Rp2,Rq10,Rr17),(Rp2,Rq10,Rr18),(Rp2,Rq10,Rr19),(Rp2,Rq10,Rr20),(Rp2,Rq10,Rr21),(Rp2,Rq10,Rr22),(Rp2,Rq11,Rr1),(Rp2,Rq11,Rr2),(Rp2,Rq11,Rr3),(Rp2,Rq11,Rr4),(Rp2,Rq11,Rr5),(Rp2,Rq11,Rr6),(Rp2,Rq11,Rr7),(Rp2,Rq11,Rr8),(Rp2,Rq11,Rr9),(Rp2,Rq11,Rr10),(Rp2,Rq11,Rr11),(Rp2,Rq11,Rr12),(Rp2,Rq11,Rr13),(Rp2,Rq11,Rr14),(Rp2,Rq11,Rr15),(Rp2,Rq11,Rr16),(Rp2,Rq11,Rr17),(Rp2,Rq11,Rr18),(Rp2,Rq11,Rr19),(Rp2,Rq11,Rr20),(Rp2,Rq11,Rr21),(Rp2,Rq11,Rr22),(Rp2,Rq12,Rr1),(Rp2,Rq12,Rr2),(Rp2,Rq12,Rr3),(Rp2,Rq12,Rr4),(Rp2,Rq12,Rr5),(Rp2,Rq12,Rr6),(Rp2,Rq12,Rr7),(Rp2,Rq12,Rr8),(Rp2,Rq12,Rr9),(Rp2,Rq12,Rr10),(Rp2,Rq12,Rr11),(Rp2,Rq12,Rr12),(Rp2,Rq12,Rr13),(Rp2,Rq12,Rr14),(Rp2,Rq12,Rr15),(Rp2,Rq12,Rr16),(Rp2,Rq12,Rr17),(Rp2,Rq12,Rr18),(Rp2,Rq12,Rr19),(Rp2,Rq12,Rr20),(Rp2,Rq12,Rr21),(Rp2,Rq12,Rr22),(Rp3,Rq1,Rr1),(Rp3,Rq1,Rr2),(Rp3,Rq1,Rr3),(Rp3,Rq1,Rr4),(Rp3,Rq1,Rr5),(Rp3,Rq1,Rr6),(Rp3,Rq1,Rr7),(Rp3,Rq1,Rr8),(Rp3,Rq1,Rr9),(Rp3,Rq1,Rr10),(Rp3,Rq1,Rr11),(Rp3,Rq1,Rr12),(Rp3,Rq1,Rr13),(Rp3,Rq1,Rr14),(Rp3,Rq1,Rr15),(Rp3,Rq1,Rr16),(Rp3,Rq1,Rr17),(Rp3,Rq1,Rr18),(Rp3,Rq1,Rr19),(Rp3,Rq1,Rr20),(Rp3,Rq1,Rr21),(Rp3,Rq1,Rr22),(Rp3,Rq2,Rr1),(Rp3,Rq2,Rr2),(Rp3,Rq2,Rr3),(Rp3,Rq2,Rr4),(Rp3,Rq2,Rr5),(Rp3,Rq2,Rr6),(Rp3,Rq2,Rr7),(Rp3,Rq2,Rr8),(Rp3,Rq2,Rr9),(Rp3,Rq2,Rr10),(Rp3,Rq2,Rr11),(Rp3,Rq2,Rr12),(Rp3,Rq2,Rr13),(Rp3,Rq2,Rr14),(Rp3,Rq2,Rr15),(Rp3,Rq2,Rr16),(Rp3,Rq2,Rr17),(Rp3,Rq2,Rr18),(Rp3,Rq2,Rr19),(Rp3,Rq2,Rr20),(Rp3,Rq2,Rr21),(Rp3,Rq2,Rr22),(Rp3,Rq3,Rr1),(Rp3,Rq3,Rr2),(Rp3,Rq3,Rr3),(Rp3,Rq3,Rr4),(Rp3,Rq3,Rr5),(Rp3,Rq3,Rr6),(Rp3,Rq3,Rr7),(Rp3,Rq3,Rr8),(Rp3,Rq3,Rr9),(Rp3,Rq3,Rr10),(Rp3,Rq3,Rr11),(Rp3,Rq3,Rr12),(Rp3,Rq3,Rr13),(Rp3,Rq3,Rr14),(Rp3,Rq3,Rr15),(Rp3,Rq3,Rr16),(Rp3,Rq3,Rr17),(Rp3,Rq3,Rr18),(Rp3,Rq3,Rr19),(Rp3,Rq3,Rr20),(Rp3,Rq3,Rr21),(Rp3,Rq3,Rr22),(Rp3,Rq4,Rr1),(Rp3,Rq4,Rr2),(Rp3,Rq4,Rr3),(Rp3,Rq4,Rr4),(Rp3,Rq4,Rr5),(Rp3,Rq4,Rr6),(Rp3,Rq4,Rr7),(Rp3,Rq4,Rr8),(Rp3,Rq4,Rr9),(Rp3,Rq4,Rr10),(Rp3,Rq4,Rr11),(Rp3,Rq4,Rr12),(Rp3,Rq4,Rr13),(Rp3,Rq4,Rr14),(Rp3,Rq4,Rr15),(Rp3,Rq4,Rr16),(Rp3,Rq4,Rr17),(Rp3,Rq4,Rr18),(Rp3,Rq4,Rr19),(Rp3,Rq4,Rr20),(Rp3,Rq4,Rr21),(Rp3,Rq4,Rr22),(Rp3,Rq5,Rr1),(Rp3,Rq5,Rr2),(Rp3,Rq5,Rr3),(Rp3,Rq5,Rr4),(Rp3,Rq5,Rr5),(Rp3,Rq5,Rr6),(Rp3,Rq5,Rr7),(Rp3,Rq5,Rr8),(Rp3,Rq5,Rr9),(Rp3,Rq5,Rr10),(Rp3,Rq5,Rr11),(Rp3,Rq5,Rr12),(Rp3,Rq5,Rr13),(Rp3,Rq5,Rr14),(Rp3,Rq5,Rr15),(Rp3,Rq5,Rr16),(Rp3,Rq5,Rr17),(Rp3,Rq5,Rr18),(Rp3,Rq5,Rr19),(Rp3,Rq5,Rr20),(Rp3,Rq5,Rr21),(Rp3,Rq5,Rr22),(Rp3,Rq6,Rr1),(Rp3,Rq6,Rr2),(Rp3,Rq6,Rr3),(Rp3,Rq6,Rr4),(Rp3,Rq6,Rr5),(Rp3,Rq6,Rr6),(Rp3,Rq6,Rr7),(Rp3,Rq6,Rr8),(Rp3,Rq6,Rr9),(Rp3,Rq6,Rr10),(Rp3,Rq6,Rr11),(Rp3,Rq6,Rr12),(Rp3,Rq6,Rr13),(Rp3,Rq6,Rr14),(Rp3,Rq6,Rr15),(Rp3,Rq6,Rr16),(Rp3,Rq6,Rr17),(Rp3,Rq6,Rr18),(Rp3,Rq6,Rr19),(Rp3,Rq6,Rr20),(Rp3,Rq6,Rr21),(Rp3,Rq6,Rr22),(Rp3,Rq7,Rr1),(Rp3,Rq7,Rr2),(Rp3,Rq7,Rr3),(Rp3,Rq7,Rr4),(Rp3,Rq7,Rr5),(Rp3,Rq7,Rr6),(Rp3,Rq7,Rr7),(Rp3,Rq7,Rr8),(Rp3,Rq7,Rr9),(Rp3,Rq7,Rr10),(Rp3,Rq7,Rr11),(Rp3,Rq7,Rr12),(Rp3,Rq7,Rr13),(Rp3,Rq7,Rr14),(Rp3,Rq7,Rr15),(Rp3,Rq7,Rr16),(Rp3,Rq7,Rr17),(Rp3,Rq7,Rr18),(Rp3,Rq7,Rr19),(Rp3,Rq7,Rr20),(Rp3,Rq7,Rr21),(Rp3,Rq7,Rr22),(Rp3,Rq8,Rr1),(Rp3,Rq8,Rr2),(Rp3,Rq8,Rr3),(Rp3,Rq8,Rr4),(Rp3,Rq8,Rr5),(Rp3,Rq8,Rr6),(Rp3,Rq8,Rr7),(Rp3,Rq8,Rr8),(Rp3,Rq8,Rr9),(Rp3,Rq8,Rr10),(Rp3,Rq8,Rr11),(Rp3,Rq8,Rr12),(Rp3,Rq8,Rr13),(Rp3,Rq8,Rr14),(Rp3,Rq8,Rr15),(Rp3,Rq8,Rr16),(Rp3,Rq8,Rr17),(Rp3,Rq8,Rr18),(Rp3,Rq8,Rr19),(Rp3,Rq8,Rr20),(Rp3,Rq8,Rr21),(Rp3,Rq8,Rr22),(Rp3,Rq9,Rr1),(Rp3,Rq9,Rr2),(Rp3,Rq9,Rr3),(Rp3,Rq9,Rr4),(Rp3,Rq9,Rr5),(Rp3,Rq9,Rr6),(Rp3,Rq9,Rr7),(Rp3,Rq9,Rr8),(Rp3,Rq9,Rr9),(Rp3,Rq9,Rr10),(Rp3,Rq9,Rr11),(Rp3,Rq9,Rr12),(Rp3,Rq9,Rr13),(Rp3,Rq9,Rr14),(Rp3,Rq9,Rr15),(Rp3,Rq9,Rr16),(Rp3,Rq9,Rr17),(Rp3,Rq9,Rr18),(Rp3,Rq9,Rr19),(Rp3,Rq9,Rr20),(Rp3,Rq9,Rr21),(Rp3,Rq9,Rr22),(Rp3,Rq10,Rr1),(Rp3,Rq10,Rr2),(Rp3,Rq10,Rr3),(Rp3,Rq10,Rr4),(Rp3,Rq10,Rr5),(Rp3,Rq10,Rr6),(Rp3,Rq10,Rr7),(Rp3,Rq10,Rr8),(Rp3,Rq10,Rr9),(Rp3,Rq10,Rr10),(Rp3,Rq10,Rr11),(Rp3,Rq10,Rr12),(Rp3,Rq10,Rr13),(Rp3,Rq10,Rr14),(Rp3,Rq10,Rr15),(Rp3,Rq10,Rr16),(Rp3,Rq10,Rr17),(Rp3,Rq10,Rr18),(Rp3,Rq10,Rr19),(Rp3,Rq10,Rr20),(Rp3,Rq10,Rr21),(Rp3,Rq10,Rr22),(Rp3,Rq11,Rr1),(Rp3,Rq11,Rr2),(Rp3,Rq11,Rr3),(Rp3,Rq11,Rr4),(Rp3,Rq11,Rr5),(Rp3,Rq11,Rr6),(Rp3,Rq11,Rr7),(Rp3,Rq11,Rr8),(Rp3,Rq11,Rr9),(Rp3,Rq11,Rr10),(Rp3,Rq11,Rr11),(Rp3,Rq11,Rr12),(Rp3,Rq11,Rr13),(Rp3,Rq11,Rr14),(Rp3,Rq11,Rr15),(Rp3,Rq11,Rr16),(Rp3,Rq11,Rr17),(Rp3,Rq11,Rr18),(Rp3,Rq11,Rr19),(Rp3,Rq11,Rr20),(Rp3,Rq11,Rr21),(Rp3,Rq11,Rr22),(Rp3,Rq12,Rr1),(Rp3,Rq12,Rr2),(Rp3,Rq12,Rr3),(Rp3,Rq12,Rr4),(Rp3,Rq12,Rr5),(Rp3,Rq12,Rr6),(Rp3,Rq12,Rr7),(Rp3,Rq12,Rr8),(Rp3,Rq12,Rr9),(Rp3,Rq12,Rr10),(Rp3,Rq12,Rr11),(Rp3,Rq12,Rr12),(Rp3,Rq12,Rr13),(Rp3,Rq12,Rr14),(Rp3,Rq12,Rr15),(Rp3,Rq12,Rr16),(Rp3,Rq12,Rr17),(Rp3,Rq12,Rr18),(Rp3,Rq12,Rr19),(Rp3,Rq12,Rr20),(Rp3,Rq12,Rr21),(Rp3,Rq12,Rr22),(Rp4,Rq1,Rr1),(Rp4,Rq1,Rr2),(Rp4,Rq1,Rr3),(Rp4,Rq1,Rr4),(Rp4,Rq1,Rr5),(Rp4,Rq1,Rr6),(Rp4,Rq1,Rr7),(Rp4,Rq1,Rr8),(Rp4,Rq1,Rr9),(Rp4,Rq1,Rr10),(Rp4,Rq1,Rr11),(Rp4,Rq1,Rr12),(Rp4,Rq1,Rr13),(Rp4,Rq1,Rr14),(Rp4,Rq1,Rr15),(Rp4,Rq1,Rr16),(Rp4,Rq1,Rr17),(Rp4,Rq1,Rr18),(Rp4,Rq1,Rr19),(Rp4,Rq1,Rr20),(Rp4,Rq1,Rr21),(Rp4,Rq1,Rr22),(Rp4,Rq2,Rr1),(Rp4,Rq2,Rr2),(Rp4,Rq2,Rr3),(Rp4,Rq2,Rr4),(Rp4,Rq2,Rr5),(Rp4,Rq2,Rr6),(Rp4,Rq2,Rr7),(Rp4,Rq2,Rr8),(Rp4,Rq2,Rr9),(Rp4,Rq2,Rr10),(Rp4,Rq2,Rr11),(Rp4,Rq2,Rr12),(Rp4,Rq2,Rr13),(Rp4,Rq2,Rr14),(Rp4,Rq2,Rr15),(Rp4,Rq2,Rr16),(Rp4,Rq2,Rr17),(Rp4,Rq2,Rr18),(Rp4,Rq2,Rr19),(Rp4,Rq2,Rr20),(Rp4,Rq2,Rr21),(Rp4,Rq2,Rr22),(Rp4,Rq3,Rr1),(Rp4,Rq3,Rr2),(Rp4,Rq3,Rr3),(Rp4,Rq3,Rr4),(Rp4,Rq3,Rr5),(Rp4,Rq3,Rr6),(Rp4,Rq3,Rr7),(Rp4,Rq3,Rr8),(Rp4,Rq3,Rr9),(Rp4,Rq3,Rr10),(Rp4,Rq3,Rr11),(Rp4,Rq3,Rr12),(Rp4,Rq3,Rr13),(Rp4,Rq3,Rr14),(Rp4,Rq3,Rr15),(Rp4,Rq3,Rr16),(Rp4,Rq3,Rr17),(Rp4,Rq3,Rr18),(Rp4,Rq3,Rr19),(Rp4,Rq3,Rr20),(Rp4,Rq3,Rr21),(Rp4,Rq3,Rr22),(Rp4,Rq4,Rr1),(Rp4,Rq4,Rr2),(Rp4,Rq4,Rr3),(Rp4,Rq4,Rr4),(Rp4,Rq4,Rr5),(Rp4,Rq4,Rr6),(Rp4,Rq4,Rr7),(Rp4,Rq4,Rr8),(Rp4,Rq4,Rr9),(Rp4,Rq4,Rr10),(Rp4,Rq4,Rr11),(Rp4,Rq4,Rr12),(Rp4,Rq4,Rr13),(Rp4,Rq4,Rr14),(Rp4,Rq4,Rr15),(Rp4,Rq4,Rr16),(Rp4,Rq4,Rr17),(Rp4,Rq4,Rr18),(Rp4,Rq4,Rr19),(Rp4,Rq4,Rr20),(Rp4,Rq4,Rr21),(Rp4,Rq4,Rr22),(Rp4,Rq5,Rr1),(Rp4,Rq5,Rr2),(Rp4,Rq5,Rr3),(Rp4,Rq5,Rr4),(Rp4,Rq5,Rr5),(Rp4,Rq5,Rr6),(Rp4,Rq5,Rr7),(Rp4,Rq5,Rr8),(Rp4,Rq5,Rr9),(Rp4,Rq5,Rr10),(Rp4,Rq5,Rr11),(Rp4,Rq5,Rr12),(Rp4,Rq5,Rr13),(Rp4,Rq5,Rr14),(Rp4,Rq5,Rr15),(Rp4,Rq5,Rr16),(Rp4,Rq5,Rr17),(Rp4,Rq5,Rr18),(Rp4,Rq5,Rr19),(Rp4,Rq5,Rr20),(Rp4,Rq5,Rr21),(Rp4,Rq5,Rr22),(Rp4,Rq6,Rr1),(Rp4,Rq6,Rr2),(Rp4,Rq6,Rr3),(Rp4,Rq6,Rr4),(Rp4,Rq6,Rr5),(Rp4,Rq6,Rr6),(Rp4,Rq6,Rr7),(Rp4,Rq6,Rr8),(Rp4,Rq6,Rr9),(Rp4,Rq6,Rr10),(Rp4,Rq6,Rr11),(Rp4,Rq6,Rr12),(Rp4,Rq6,Rr13),(Rp4,Rq6,Rr14),(Rp4,Rq6,Rr15),(Rp4,Rq6,Rr16),(Rp4,Rq6,Rr17),(Rp4,Rq6,Rr18),(Rp4,Rq6,Rr19),(Rp4,Rq6,Rr20),(Rp4,Rq6,Rr21),(Rp4,Rq6,Rr22),(Rp4,Rq7,Rr1),(Rp4,Rq7,Rr2),(Rp4,Rq7,Rr3),(Rp4,Rq7,Rr4),(Rp4,Rq7,Rr5),(Rp4,Rq7,Rr6),(Rp4,Rq7,Rr7),(Rp4,Rq7,Rr8),(Rp4,Rq7,Rr9),(Rp4,Rq7,Rr10),(Rp4,Rq7,Rr11),(Rp4,Rq7,Rr12),(Rp4,Rq7,Rr13),(Rp4,Rq7,Rr14),(Rp4,Rq7,Rr15),(Rp4,Rq7,Rr16),(Rp4,Rq7,Rr17),(Rp4,Rq7,Rr18),(Rp4,Rq7,Rr19),(Rp4,Rq7,Rr20),(Rp4,Rq7,Rr21),(Rp4,Rq7,Rr22),(Rp4,Rq8,Rr1),(Rp4,Rq8,Rr2),(Rp4,Rq8,Rr3),(Rp4,Rq8,Rr4),(Rp4,Rq8,Rr5),(Rp4,Rq8,Rr6),(Rp4,Rq8,Rr7),(Rp4,Rq8,Rr8),(Rp4,Rq8,Rr9),(Rp4,Rq8,Rr10),(Rp4,Rq8,Rr11),(Rp4,Rq8,Rr12),(Rp4,Rq8,Rr13),(Rp4,Rq8,Rr14),(Rp4,Rq8,Rr15),(Rp4,Rq8,Rr16),(Rp4,Rq8,Rr17),(Rp4,Rq8,Rr18),(Rp4,Rq8,Rr19),(Rp4,Rq8,Rr20),(Rp4,Rq8,Rr21),(Rp4,Rq8,Rr22),(Rp4,Rq9,Rr1),(Rp4,Rq9,Rr2),(Rp4,Rq9,Rr3),(Rp4,Rq9,Rr4),(Rp4,Rq9,Rr5),(Rp4,Rq9,Rr6),(Rp4,Rq9,Rr7),(Rp4,Rq9,Rr8),(Rp4,Rq9,Rr9),(Rp4,Rq9,Rr10),(Rp4,Rq9,Rr11),(Rp4,Rq9,Rr12),(Rp4,Rq9,Rr13),(Rp4,Rq9,Rr14),(Rp4,Rq9,Rr15),(Rp4,Rq9,Rr16),(Rp4,Rq9,Rr17),(Rp4,Rq9,Rr18),(Rp4,Rq9,Rr19),(Rp4,Rq9,Rr20),(Rp4,Rq9,Rr21),(Rp4,Rq9,Rr22),(Rp4,Rq10,Rr1),(Rp4,Rq10,Rr2),(Rp4,Rq10,Rr3),(Rp4,Rq10,Rr4),(Rp4,Rq10,Rr5),(Rp4,Rq10,Rr6),(Rp4,Rq10,Rr7),(Rp4,Rq10,Rr8),(Rp4,Rq10,Rr9),(Rp4,Rq10,Rr10),(Rp4,Rq10,Rr11),(Rp4,Rq10,Rr12),(Rp4,Rq10,Rr13),(Rp4,Rq10,Rr14),(Rp4,Rq10,Rr15),(Rp4,Rq10,Rr16),(Rp4,Rq10,Rr17),(Rp4,Rq10,Rr18),(Rp4,Rq10,Rr19),(Rp4,Rq10,Rr20),(Rp4,Rq10,Rr21),(Rp4,Rq10,Rr22),(Rp4,Rq11,Rr1),(Rp4,Rq11,Rr2),(Rp4,Rq11,Rr3),(Rp4,Rq11,Rr4),(Rp4,Rq11,Rr5),(Rp4,Rq11,Rr6),(Rp4,Rq11,Rr7),(Rp4,Rq11,Rr8),(Rp4,Rq11,Rr9),(Rp4,Rq11,Rr10),(Rp4,Rq11,Rr11),(Rp4,Rq11,Rr12),(Rp4,Rq11,Rr13),(Rp4,Rq11,Rr14),(Rp4,Rq11,Rr15),(Rp4,Rq11,Rr16),(Rp4,Rq11,Rr17),(Rp4,Rq11,Rr18),(Rp4,Rq11,Rr19),(Rp4,Rq11,Rr20),(Rp4,Rq11,Rr21),(Rp4,Rq11,Rr22),(Rp4,Rq12,Rr1),(Rp4,Rq12,Rr2),(Rp4,Rq12,Rr3),(Rp4,Rq12,Rr4),(Rp4,Rq12,Rr5),(Rp4,Rq12,Rr6),(Rp4,Rq12,Rr7),(Rp4,Rq12,Rr8),(Rp4,Rq12,Rr9),(Rp4,Rq12,Rr10),(Rp4,Rq12,Rr11),(Rp4,Rq12,Rr12),(Rp4,Rq12,Rr13),(Rp4,Rq12,Rr14),(Rp4,Rq12,Rr15),(Rp4,Rq12,Rr16),(Rp4,Rq12,Rr17),(Rp4,Rq12,Rr18),(Rp4,Rq12,Rr19),(Rp4,Rq12,Rr20),(Rp4,Rq12,Rr21),(Rp4,Rq12,Rr22),(Rp5,Rq1,Rr1),(Rp5,Rq1,Rr2),(Rp5,Rq1,Rr3),(Rp5,Rq1,Rr4),(Rp5,Rq1,Rr5),(Rp5,Rq1,Rr6),(Rp5,Rq1,Rr7),(Rp5,Rq1,Rr8),(Rp5,Rq1,Rr9),(Rp5,Rq1,Rr10),(Rp5,Rq1,Rr11),(Rp5,Rq1,Rr12),(Rp5,Rq1,Rr13),(Rp5,Rq1,Rr14),(Rp5,Rq1,Rr15),(Rp5,Rq1,Rr16),(Rp5,Rq1,Rr17),(Rp5,Rq1,Rr18),(Rp5,Rq1,Rr19),(Rp5,Rq1,Rr20),(Rp5,Rq1,Rr21),(Rp5,Rq1,Rr22),(Rp5,Rq2,Rr1),(Rp5,Rq2,Rr2),(Rp5,Rq2,Rr3),(Rp5,Rq2,Rr4),(Rp5,Rq2,Rr5),(Rp5,Rq2,Rr6),(Rp5,Rq2,Rr7),(Rp5,Rq2,Rr8),(Rp5,Rq2,Rr9),(Rp5,Rq2,Rr10),(Rp5,Rq2,Rr11),(Rp5,Rq2,Rr12),(Rp5,Rq2,Rr13),(Rp5,Rq2,Rr14),(Rp5,Rq2,Rr15),(Rp5,Rq2,Rr16),(Rp5,Rq2,Rr17),(Rp5,Rq2,Rr18),(Rp5,Rq2,Rr19),(Rp5,Rq2,Rr20),(Rp5,Rq2,Rr21),(Rp5,Rq2,Rr22),(Rp5,Rq3,Rr1),(Rp5,Rq3,Rr2),(Rp5,Rq3,Rr3),(Rp5,Rq3,Rr4),(Rp5,Rq3,Rr5),(Rp5,Rq3,Rr6),(Rp5,Rq3,Rr7),(Rp5,Rq3,Rr8),(Rp5,Rq3,Rr9),(Rp5,Rq3,Rr10),(Rp5,Rq3,Rr11),(Rp5,Rq3,Rr12),(Rp5,Rq3,Rr13),(Rp5,Rq3,Rr14),(Rp5,Rq3,Rr15),(Rp5,Rq3,Rr16),(Rp5,Rq3,Rr17),(Rp5,Rq3,Rr18),(Rp5,Rq3,Rr19),(Rp5,Rq3,Rr20),(Rp5,Rq3,Rr21),(Rp5,Rq3,Rr22),(Rp5,Rq4,Rr1),(Rp5,Rq4,Rr2),(Rp5,Rq4,Rr3),(Rp5,Rq4,Rr4),(Rp5,Rq4,Rr5),(Rp5,Rq4,Rr6),(Rp5,Rq4,Rr7),(Rp5,Rq4,Rr8),(Rp5,Rq4,Rr9),(Rp5,Rq4,Rr10),(Rp5,Rq4,Rr11),(Rp5,Rq4,Rr12),(Rp5,Rq4,Rr13),(Rp5,Rq4,Rr14),(Rp5,Rq4,Rr15),(Rp5,Rq4,Rr16),(Rp5,Rq4,Rr17),(Rp5,Rq4,Rr18),(Rp5,Rq4,Rr19),(Rp5,Rq4,Rr20),(Rp5,Rq4,Rr21),(Rp5,Rq4,Rr22),(Rp5,Rq5,Rr1),(Rp5,Rq5,Rr2),(Rp5,Rq5,Rr3),(Rp5,Rq5,Rr4),(Rp5,Rq5,Rr5),(Rp5,Rq5,Rr6),(Rp5,Rq5,Rr7),(Rp5,Rq5,Rr8),(Rp5,Rq5,Rr9),(Rp5,Rq5,Rr10),(Rp5,Rq5,Rr11),(Rp5,Rq5,Rr12),(Rp5,Rq5,Rr13),(Rp5,Rq5,Rr14),(Rp5,Rq5,Rr15),(Rp5,Rq5,Rr16),(Rp5,Rq5,Rr17),(Rp5,Rq5,Rr18),(Rp5,Rq5,Rr19),(Rp5,Rq5,Rr20),(Rp5,Rq5,Rr21),(Rp5,Rq5,Rr22),(Rp5,Rq6,Rr1),(Rp5,Rq6,Rr2),(Rp5,Rq6,Rr3),(Rp5,Rq6,Rr4),(Rp5,Rq6,Rr5),(Rp5,Rq6,Rr6),(Rp5,Rq6,Rr7),(Rp5,Rq6,Rr8),(Rp5,Rq6,Rr9),(Rp5,Rq6,Rr10),(Rp5,Rq6,Rr11),(Rp5,Rq6,Rr12),(Rp5,Rq6,Rr13),(Rp5,Rq6,Rr14),(Rp5,Rq6,Rr15),(Rp5,Rq6,Rr16),(Rp5,Rq6,Rr17),(Rp5,Rq6,Rr18),(Rp5,Rq6,Rr19),(Rp5,Rq6,Rr20),(Rp5,Rq6,Rr21),(Rp5,Rq6,Rr22),(Rp5,Rq7,Rr1),(Rp5,Rq7,Rr2),(Rp5,Rq7,Rr3),(Rp5,Rq7,Rr4),(Rp5,Rq7,Rr5),(Rp5,Rq7,Rr6),(Rp5,Rq7,Rr7),(Rp5,Rq7,Rr8),(Rp5,Rq7,Rr9),(Rp5,Rq7,Rr10),(Rp5,Rq7,Rr11),(Rp5,Rq7,Rr12),(Rp5,Rq7,Rr13),(Rp5,Rq7,Rr14),(Rp5,Rq7,Rr15),(Rp5,Rq7,Rr16),(Rp5,Rq7,Rr17),(Rp5,Rq7,Rr18),(Rp5,Rq7,Rr19),(Rp5,Rq7,Rr20),(Rp5,Rq7,Rr21),(Rp5,Rq7,Rr22),(Rp5,Rq8,Rr1),(Rp5,Rq8,Rr2),(Rp5,Rq8,Rr3),(Rp5,Rq8,Rr4),(Rp5,Rq8,Rr5),(Rp5,Rq8,Rr6),(Rp5,Rq8,Rr7),(Rp5,Rq8,Rr8),(Rp5,Rq8,Rr9),(Rp5,Rq8,Rr10),(Rp5,Rq8,Rr11),(Rp5,Rq8,Rr12),(Rp5,Rq8,Rr13),(Rp5,Rq8,Rr14),(Rp5,Rq8,Rr15),(Rp5,Rq8,Rr16),(Rp5,Rq8,Rr17),(Rp5,Rq8,Rr18),(Rp5,Rq8,Rr19),(Rp5,Rq8,Rr20),(Rp5,Rq8,Rr21),(Rp5,Rq8,Rr22),(Rp5,Rq9,Rr1),(Rp5,Rq9,Rr2),(Rp5,Rq9,Rr3),(Rp5,Rq9,Rr4),(Rp5,Rq9,Rr5),(Rp5,Rq9,Rr6),(Rp5,Rq9,Rr7),(Rp5,Rq9,Rr8),(Rp5,Rq9,Rr9),(Rp5,Rq9,Rr10),(Rp5,Rq9,Rr11),(Rp5,Rq9,Rr12),(Rp5,Rq9,Rr13),(Rp5,Rq9,Rr14),(Rp5,Rq9,Rr15),(Rp5,Rq9,Rr16),(Rp5,Rq9,Rr17),(Rp5,Rq9,Rr18),(Rp5,Rq9,Rr19),(Rp5,Rq9,Rr20),(Rp5,Rq9,Rr21),(Rp5,Rq9,Rr22),(Rp5,Rq10,Rr1),(Rp5,Rq10,Rr2),(Rp5,Rq10,Rr3),(Rp5,Rq10,Rr4),(Rp5,Rq10,Rr5),(Rp5,Rq10,Rr6),(Rp5,Rq10,Rr7),(Rp5,Rq10,Rr8),(Rp5,Rq10,Rr9),(Rp5,Rq10,Rr10),(Rp5,Rq10,Rr11),(Rp5,Rq10,Rr12),(Rp5,Rq10,Rr13),(Rp5,Rq10,Rr14),(Rp5,Rq10,Rr15),(Rp5,Rq10,Rr16),(Rp5,Rq10,Rr17),(Rp5,Rq10,Rr18),(Rp5,Rq10,Rr19),(Rp5,Rq10,Rr20),(Rp5,Rq10,Rr21),(Rp5,Rq10,Rr22),(Rp5,Rq11,Rr1),(Rp5,Rq11,Rr2),(Rp5,Rq11,Rr3),(Rp5,Rq11,Rr4),(Rp5,Rq11,Rr5),(Rp5,Rq11,Rr6),(Rp5,Rq11,Rr7),(Rp5,Rq11,Rr8),(Rp5,Rq11,Rr9),(Rp5,Rq11,Rr10),(Rp5,Rq11,Rr11),(Rp5,Rq11,Rr12),(Rp5,Rq11,Rr13),(Rp5,Rq11,Rr14),(Rp5,Rq11,Rr15),(Rp5,Rq11,Rr16),(Rp5,Rq11,Rr17),(Rp5,Rq11,Rr18),(Rp5,Rq11,Rr19),(Rp5,Rq11,Rr20),(Rp5,Rq11,Rr21),(Rp5,Rq11,Rr22),(Rp5,Rq12,Rr1),(Rp5,Rq12,Rr2),(Rp5,Rq12,Rr3),(Rp5,Rq12,Rr4),(Rp5,Rq12,Rr5),(Rp5,Rq12,Rr6),(Rp5,Rq12,Rr7),(Rp5,Rq12,Rr8),(Rp5,Rq12,Rr9),(Rp5,Rq12,Rr10),(Rp5,Rq12,Rr11),(Rp5,Rq12,Rr12),(Rp5,Rq12,Rr13),(Rp5,Rq12,Rr14),(Rp5,Rq12,Rr15),(Rp5,Rq12,Rr16),(Rp5,Rq12,Rr17),(Rp5,Rq12,Rr18),(Rp5,Rq12,Rr19),(Rp5,Rq12,Rr20),(Rp5,Rq12,Rr21),(Rp5,Rq12,Rr22),(Rp6,Rq1,Rr1),(Rp6,Rq1,Rr2),(Rp6,Rq1,Rr3),(Rp6,Rq1,Rr4),(Rp6,Rq1,Rr5),(Rp6,Rq1,Rr6),(Rp6,Rq1,Rr7),(Rp6,Rq1,Rr8),(Rp6,Rq1,Rr9),(Rp6,Rq1,Rr10),(Rp6,Rq1,Rr11),(Rp6,Rq1,Rr12),(Rp6,Rq1,Rr13),(Rp6,Rq1,Rr14),(Rp6,Rq1,Rr15),(Rp6,Rq1,Rr16),(Rp6,Rq1,Rr17),(Rp6,Rq1,Rr18),(Rp6,Rq1,Rr19),(Rp6,Rq1,Rr20),(Rp6,Rq1,Rr21),(Rp6,Rq1,Rr22),(Rp6,Rq2,Rr1),(Rp6,Rq2,Rr2),(Rp6,Rq2,Rr3),(Rp6,Rq2,Rr4),(Rp6,Rq2,Rr5),(Rp6,Rq2,Rr6),(Rp6,Rq2,Rr7),(Rp6,Rq2,Rr8),(Rp6,Rq2,Rr9),(Rp6,Rq2,Rr10),(Rp6,Rq2,Rr11),(Rp6,Rq2,Rr12),(Rp6,Rq2,Rr13),(Rp6,Rq2,Rr14),(Rp6,Rq2,Rr15),(Rp6,Rq2,Rr16),(Rp6,Rq2,Rr17),(Rp6,Rq2,Rr18),(Rp6,Rq2,Rr19),(Rp6,Rq2,Rr20),(Rp6,Rq2,Rr21),(Rp6,Rq2,Rr22),(Rp6,Rq3,Rr1),(Rp6,Rq3,Rr2),(Rp6,Rq3,Rr3),(Rp6,Rq3,Rr4),(Rp6,Rq3,Rr5),(Rp6,Rq3,Rr6),(Rp6,Rq3,Rr7),(Rp6,Rq3,Rr8),(Rp6,Rq3,Rr9),(Rp6,Rq3,Rr10),(Rp6,Rq3,Rr11),(Rp6,Rq3,Rr12),(Rp6,Rq3,Rr13),(Rp6,Rq3,Rr14),(Rp6,Rq3,Rr15),(Rp6,Rq3,Rr16),(Rp6,Rq3,Rr17),(Rp6,Rq3,Rr18),(Rp6,Rq3,Rr19),(Rp6,Rq3,Rr20),(Rp6,Rq3,Rr21),(Rp6,Rq3,Rr22),(Rp6,Rq4,Rr1),(Rp6,Rq4,Rr2),(Rp6,Rq4,Rr3),(Rp6,Rq4,Rr4),(Rp6,Rq4,Rr5),(Rp6,Rq4,Rr6),(Rp6,Rq4,Rr7),(Rp6,Rq4,Rr8),(Rp6,Rq4,Rr9),(Rp6,Rq4,Rr10),(Rp6,Rq4,Rr11),(Rp6,Rq4,Rr12),(Rp6,Rq4,Rr13),(Rp6,Rq4,Rr14),(Rp6,Rq4,Rr15),(Rp6,Rq4,Rr16),(Rp6,Rq4,Rr17),(Rp6,Rq4,Rr18),(Rp6,Rq4,Rr19),(Rp6,Rq4,Rr20),(Rp6,Rq4,Rr21),(Rp6,Rq4,Rr22),(Rp6,Rq5,Rr1),(Rp6,Rq5,Rr2),(Rp6,Rq5,Rr3),(Rp6,Rq5,Rr4),(Rp6,Rq5,Rr5),(Rp6,Rq5,Rr6),(Rp6,Rq5,Rr7),(Rp6,Rq5,Rr8),(Rp6,Rq5,Rr9),(Rp6,Rq5,Rr10),(Rp6,Rq5,Rr11),(Rp6,Rq5,Rr12),(Rp6,Rq5,Rr13),(Rp6,Rq5,Rr14),(Rp6,Rq5,Rr15),(Rp6,Rq5,Rr16),(Rp6,Rq5,Rr17),(Rp6,Rq5,Rr18),(Rp6,Rq5,Rr19),(Rp6,Rq5,Rr20),(Rp6,Rq5,Rr21),(Rp6,Rq5,Rr22),(Rp6,Rq6,Rr1),(Rp6,Rq6,Rr2),(Rp6,Rq6,Rr3),(Rp6,Rq6,Rr4),(Rp6,Rq6,Rr5),(Rp6,Rq6,Rr6),(Rp6,Rq6,Rr7),(Rp6,Rq6,Rr8),(Rp6,Rq6,Rr9),(Rp6,Rq6,Rr10),(Rp6,Rq6,Rr11),(Rp6,Rq6,Rr12),(Rp6,Rq6,Rr13),(Rp6,Rq6,Rr14),(Rp6,Rq6,Rr15),(Rp6,Rq6,Rr16),(Rp6,Rq6,Rr17),(Rp6,Rq6,Rr18),(Rp6,Rq6,Rr19),(Rp6,Rq6,Rr20),(Rp6,Rq6,Rr21),(Rp6,Rq6,Rr22),(Rp6,Rq7,Rr1),(Rp6,Rq7,Rr2),(Rp6,Rq7,Rr3),(Rp6,Rq7,Rr4),(Rp6,Rq7,Rr5),(Rp6,Rq7,Rr6),(Rp6,Rq7,Rr7),(Rp6,Rq7,Rr8),(Rp6,Rq7,Rr9),(Rp6,Rq7,Rr10),(Rp6,Rq7,Rr11),(Rp6,Rq7,Rr12),(Rp6,Rq7,Rr13),(Rp6,Rq7,Rr14),(Rp6,Rq7,Rr15),(Rp6,Rq7,Rr16),(Rp6,Rq7,Rr17),(Rp6,Rq7,Rr18),(Rp6,Rq7,Rr19),(Rp6,Rq7,Rr20),(Rp6,Rq7,Rr21),(Rp6,Rq7,Rr22),(Rp6,Rq8,Rr1),(Rp6,Rq8,Rr2),(Rp6,Rq8,Rr3),(Rp6,Rq8,Rr4),(Rp6,Rq8,Rr5),(Rp6,Rq8,Rr6),(Rp6,Rq8,Rr7),(Rp6,Rq8,Rr8),(Rp6,Rq8,Rr9),(Rp6,Rq8,Rr10),(Rp6,Rq8,Rr11),(Rp6,Rq8,Rr12),(Rp6,Rq8,Rr13),(Rp6,Rq8,Rr14),(Rp6,Rq8,Rr15),(Rp6,Rq8,Rr16),(Rp6,Rq8,Rr17),(Rp6,Rq8,Rr18),(Rp6,Rq8,Rr19),(Rp6,Rq8,Rr20),(Rp6,Rq8,Rr21),(Rp6,Rq8,Rr22),(Rp6,Rq9,Rr1),(Rp6,Rq9,Rr2),(Rp6,Rq9,Rr3),(Rp6,Rq9,Rr4),(Rp6,Rq9,Rr5),(Rp6,Rq9,Rr6),(Rp6,Rq9,Rr7),(Rp6,Rq9,Rr8),(Rp6,Rq9,Rr9),(Rp6,Rq9,Rr10),(Rp6,Rq9,Rr11),(Rp6,Rq9,Rr12),(Rp6,Rq9,Rr13),(Rp6,Rq9,Rr14),(Rp6,Rq9,Rr15),(Rp6,Rq9,Rr16),(Rp6,Rq9,Rr17),(Rp6,Rq9,Rr18),(Rp6,Rq9,Rr19),(Rp6,Rq9,Rr20),(Rp6,Rq9,Rr21),(Rp6,Rq9,Rr22),(Rp6,Rq10,Rr1),(Rp6,Rq10,Rr2),(Rp6,Rq10,Rr3),(Rp6,Rq10,Rr4),(Rp6,Rq10,Rr5),(Rp6,Rq10,Rr6),(Rp6,Rq10,Rr7),(Rp6,Rq10,Rr8),(Rp6,Rq10,Rr9),(Rp6,Rq10,Rr10),(Rp6,Rq10,Rr11),(Rp6,Rq10,Rr12),(Rp6,Rq10,Rr13),(Rp6,Rq10,Rr14),(Rp6,Rq10,Rr15),(Rp6,Rq10,Rr16),(Rp6,Rq10,Rr17),(Rp6,Rq10,Rr18),(Rp6,Rq10,Rr19),(Rp6,Rq10,Rr20),(Rp6,Rq10,Rr21),(Rp6,Rq10,Rr22),(Rp6,Rq11,Rr1),(Rp6,Rq11,Rr2),(Rp6,Rq11,Rr3),(Rp6,Rq11,Rr4),(Rp6,Rq11,Rr5),(Rp6,Rq11,Rr6),(Rp6,Rq11,Rr7),(Rp6,Rq11,Rr8),(Rp6,Rq11,Rr9),(Rp6,Rq11,Rr10),(Rp6,Rq11,Rr11),(Rp6,Rq11,Rr12),(Rp6,Rq11,Rr13),(Rp6,Rq11,Rr14),(Rp6,Rq11,Rr15),(Rp6,Rq11,Rr16),(Rp6,Rq11,Rr17),(Rp6,Rq11,Rr18),(Rp6,Rq11,Rr19),(Rp6,Rq11,Rr20),(Rp6,Rq11,Rr21),(Rp6,Rq11,Rr22),(Rp6,Rq12,Rr1),(Rp6,Rq12,Rr2),(Rp6,Rq12,Rr3),(Rp6,Rq12,Rr4),(Rp6,Rq12,Rr5),(Rp6,Rq12,Rr6),(Rp6,Rq12,Rr7),(Rp6,Rq12,Rr8),(Rp6,Rq12,Rr9),(Rp6,Rq12,Rr10),(Rp6,Rq12,Rr11),(Rp6,Rq12,Rr12),(Rp6,Rq12,Rr13),(Rp6,Rq12,Rr14),(Rp6,Rq12,Rr15),(Rp6,Rq12,Rr16),(Rp6,Rq12,Rr17),(Rp6,Rq12,Rr18),(Rp6,Rq12,Rr19),(Rp6,Rq12,Rr20),(Rp6,Rq12,Rr21),(Rp6,Rq12,Rr22),(Rp7,Rq1,Rr1),(Rp7,Rq1,Rr2),(Rp7,Rq1,Rr3),(Rp7,Rq1,Rr4),(Rp7,Rq1,Rr5),(Rp7,Rq1,Rr6),(Rp7,Rq1,Rr7),(Rp7,Rq1,Rr8),(Rp7,Rq1,Rr9),(Rp7,Rq1,Rr10),(Rp7,Rq1,Rr11),(Rp7,Rq1,Rr12),(Rp7,Rq1,Rr13),(Rp7,Rq1,Rr14),(Rp7,Rq1,Rr15),(Rp7,Rq1,Rr16),(Rp7,Rq1,Rr17),(Rp7,Rq1,Rr18),(Rp7,Rq1,Rr19),(Rp7,Rq1,Rr20),(Rp7,Rq1,Rr21),(Rp7,Rq1,Rr22),(Rp7,Rq2,Rr1),(Rp7,Rq2,Rr2),(Rp7,Rq2,Rr3),(Rp7,Rq2,Rr4),(Rp7,Rq2,Rr5),(Rp7,Rq2,Rr6),(Rp7,Rq2,Rr7),(Rp7,Rq2,Rr8),(Rp7,Rq2,Rr9),(Rp7,Rq2,Rr10),(Rp7,Rq2,Rr11),(Rp7,Rq2,Rr12),(Rp7,Rq2,Rr13),(Rp7,Rq2,Rr14),(Rp7,Rq2,Rr15),(Rp7,Rq2,Rr16),(Rp7,Rq2,Rr17),(Rp7,Rq2,Rr18),(Rp7,Rq2,Rr19),(Rp7,Rq2,Rr20),(Rp7,Rq2,Rr21),(Rp7,Rq2,Rr22),(Rp7,Rq3,Rr1),(Rp7,Rq3,Rr2),(Rp7,Rq3,Rr3),(Rp7,Rq3,Rr4),(Rp7,Rq3,Rr5),(Rp7,Rq3,Rr6),(Rp7,Rq3,Rr7),(Rp7,Rq3,Rr8),(Rp7,Rq3,Rr9),(Rp7,Rq3,Rr10),(Rp7,Rq3,Rr11),(Rp7,Rq3,Rr12),(Rp7,Rq3,Rr13),(Rp7,Rq3,Rr14),(Rp7,Rq3,Rr15),(Rp7,Rq3,Rr16),(Rp7,Rq3,Rr17),(Rp7,Rq3,Rr18),(Rp7,Rq3,Rr19),(Rp7,Rq3,Rr20),(Rp7,Rq3,Rr21),(Rp7,Rq3,Rr22),(Rp7,Rq4,Rr1),(Rp7,Rq4,Rr2),(Rp7,Rq4,Rr3),(Rp7,Rq4,Rr4),(Rp7,Rq4,Rr5),(Rp7,Rq4,Rr6),(Rp7,Rq4,Rr7),(Rp7,Rq4,Rr8),(Rp7,Rq4,Rr9),(Rp7,Rq4,Rr10),(Rp7,Rq4,Rr11),(Rp7,Rq4,Rr12),(Rp7,Rq4,Rr13),(Rp7,Rq4,Rr14),(Rp7,Rq4,Rr15),(Rp7,Rq4,Rr16),(Rp7,Rq4,Rr17),(Rp7,Rq4,Rr18),(Rp7,Rq4,Rr19),(Rp7,Rq4,Rr20),(Rp7,Rq4,Rr21),(Rp7,Rq4,Rr22),(Rp7,Rq5,Rr1),(Rp7,Rq5,Rr2),(Rp7,Rq5,Rr3),(Rp7,Rq5,Rr4),(Rp7,Rq5,Rr5),(Rp7,Rq5,Rr6),(Rp7,Rq5,Rr7),(Rp7,Rq5,Rr8),(Rp7,Rq5,Rr9),(Rp7,Rq5,Rr10),(Rp7,Rq5,Rr11),(Rp7,Rq5,Rr12),(Rp7,Rq5,Rr13),(Rp7,Rq5,Rr14),(Rp7,Rq5,Rr15),(Rp7,Rq5,Rr16),(Rp7,Rq5,Rr17),(Rp7,Rq5,Rr18),(Rp7,Rq5,Rr19),(Rp7,Rq5,Rr20),(Rp7,Rq5,Rr21),(Rp7,Rq5,Rr22),(Rp7,Rq6,Rr1),(Rp7,Rq6,Rr2),(Rp7,Rq6,Rr3),(Rp7,Rq6,Rr4),(Rp7,Rq6,Rr5),(Rp7,Rq6,Rr6),(Rp7,Rq6,Rr7),(Rp7,Rq6,Rr8),(Rp7,Rq6,Rr9),(Rp7,Rq6,Rr10),(Rp7,Rq6,Rr11),(Rp7,Rq6,Rr12),(Rp7,Rq6,Rr13),(Rp7,Rq6,Rr14),(Rp7,Rq6,Rr15),(Rp7,Rq6,Rr16),(Rp7,Rq6,Rr17),(Rp7,Rq6,Rr18),(Rp7,Rq6,Rr19),(Rp7,Rq6,Rr20),(Rp7,Rq6,Rr21),(Rp7,Rq6,Rr22),(Rp7,Rq7,Rr1),(Rp7,Rq7,Rr2),(Rp7,Rq7,Rr3),(Rp7,Rq7,Rr4),(Rp7,Rq7,Rr5),(Rp7,Rq7,Rr6),(Rp7,Rq7,Rr7),(Rp7,Rq7,Rr8),(Rp7,Rq7,Rr9),(Rp7,Rq7,Rr10),(Rp7,Rq7,Rr11),(Rp7,Rq7,Rr12),(Rp7,Rq7,Rr13),(Rp7,Rq7,Rr14),(Rp7,Rq7,Rr15),(Rp7,Rq7,Rr16),(Rp7,Rq7,Rr17),(Rp7,Rq7,Rr18),(Rp7,Rq7,Rr19),(Rp7,Rq7,Rr20),(Rp7,Rq7,Rr21),(Rp7,Rq7,Rr22),(Rp7,Rq8,Rr1),(Rp7,Rq8,Rr2),(Rp7,Rq8,Rr3),(Rp7,Rq8,Rr4),(Rp7,Rq8,Rr5),(Rp7,Rq8,Rr6),(Rp7,Rq8,Rr7),(Rp7,Rq8,Rr8),(Rp7,Rq8,Rr9),(Rp7,Rq8,Rr10),(Rp7,Rq8,Rr11),(Rp7,Rq8,Rr12),(Rp7,Rq8,Rr13),(Rp7,Rq8,Rr14),(Rp7,Rq8,Rr15),(Rp7,Rq8,Rr16),(Rp7,Rq8,Rr17),(Rp7,Rq8,Rr18),(Rp7,Rq8,Rr19),(Rp7,Rq8,Rr20),(Rp7,Rq8,Rr21),(Rp7,Rq8,Rr22),(Rp7,Rq9,Rr1),(Rp7,Rq9,Rr2),(Rp7,Rq9,Rr3),(Rp7,Rq9,Rr4),(Rp7,Rq9,Rr5),(Rp7,Rq9,Rr6),(Rp7,Rq9,Rr7),(Rp7,Rq9,Rr8),(Rp7,Rq9,Rr9),(Rp7,Rq9,Rr10),(Rp7,Rq9,Rr11),(Rp7,Rq9,Rr12),(Rp7,Rq9,Rr13),(Rp7,Rq9,Rr14),(Rp7,Rq9,Rr15),(Rp7,Rq9,Rr16),(Rp7,Rq9,Rr17),(Rp7,Rq9,Rr18),(Rp7,Rq9,Rr19),(Rp7,Rq9,Rr20),(Rp7,Rq9,Rr21),(Rp7,Rq9,Rr22),(Rp7,Rq10,Rr1),(Rp7,Rq10,Rr2),(Rp7,Rq10,Rr3),(Rp7,Rq10,Rr4),(Rp7,Rq10,Rr5),(Rp7,Rq10,Rr6),(Rp7,Rq10,Rr7),(Rp7,Rq10,Rr8),(Rp7,Rq10,Rr9),(Rp7,Rq10,Rr10),(Rp7,Rq10,Rr11),(Rp7,Rq10,Rr12),(Rp7,Rq10,Rr13),(Rp7,Rq10,Rr14),(Rp7,Rq10,Rr15),(Rp7,Rq10,Rr16),(Rp7,Rq10,Rr17),(Rp7,Rq10,Rr18),(Rp7,Rq10,Rr19),(Rp7,Rq10,Rr20),(Rp7,Rq10,Rr21),(Rp7,Rq10,Rr22),(Rp7,Rq11,Rr1),(Rp7,Rq11,Rr2),(Rp7,Rq11,Rr3),(Rp7,Rq11,Rr4),(Rp7,Rq11,Rr5),(Rp7,Rq11,Rr6),(Rp7,Rq11,Rr7),(Rp7,Rq11,Rr8),(Rp7,Rq11,Rr9),(Rp7,Rq11,Rr10),(Rp7,Rq11,Rr11),(Rp7,Rq11,Rr12),(Rp7,Rq11,Rr13),(Rp7,Rq11,Rr14),(Rp7,Rq11,Rr15),(Rp7,Rq11,Rr16),(Rp7,Rq11,Rr17),(Rp7,Rq11,Rr18),(Rp7,Rq11,Rr19),(Rp7,Rq11,Rr20),(Rp7,Rq11,Rr21),(Rp7,Rq11,Rr22),(Rp7,Rq12,Rr1),(Rp7,Rq12,Rr2),(Rp7,Rq12,Rr3),(Rp7,Rq12,Rr4),(Rp7,Rq12,Rr5),(Rp7,Rq12,Rr6),(Rp7,Rq12,Rr7),(Rp7,Rq12,Rr8),(Rp7,Rq12,Rr9),(Rp7,Rq12,Rr10),(Rp7,Rq12,Rr11),(Rp7,Rq12,Rr12),(Rp7,Rq12,Rr13),(Rp7,Rq12,Rr14),(Rp7,Rq12,Rr15),(Rp7,Rq12,Rr16),(Rp7,Rq12,Rr17),(Rp7,Rq12,Rr18),(Rp7,Rq12,Rr19),(Rp7,Rq12,Rr20),(Rp7,Rq12,Rr21),(Rp7,Rq12,Rr22),(Rp8,Rq1,Rr1),(Rp8,Rq1,Rr2),(Rp8,Rq1,Rr3),(Rp8,Rq1,Rr4),(Rp8,Rq1,Rr5),(Rp8,Rq1,Rr6),(Rp8,Rq1,Rr7),(Rp8,Rq1,Rr8),(Rp8,Rq1,Rr9),(Rp8,Rq1,Rr10),(Rp8,Rq1,Rr11),(Rp8,Rq1,Rr12),(Rp8,Rq1,Rr13),(Rp8,Rq1,Rr14),(Rp8,Rq1,Rr15),(Rp8,Rq1,Rr16),(Rp8,Rq1,Rr17),(Rp8,Rq1,Rr18),(Rp8,Rq1,Rr19),(Rp8,Rq1,Rr20),(Rp8,Rq1,Rr21),(Rp8,Rq1,Rr22),(Rp8,Rq2,Rr1),(Rp8,Rq2,Rr2),(Rp8,Rq2,Rr3),(Rp8,Rq2,Rr4),(Rp8,Rq2,Rr5),(Rp8,Rq2,Rr6),(Rp8,Rq2,Rr7),(Rp8,Rq2,Rr8),(Rp8,Rq2,Rr9),(Rp8,Rq2,Rr10),(Rp8,Rq2,Rr11),(Rp8,Rq2,Rr12),(Rp8,Rq2,Rr13),(Rp8,Rq2,Rr14),(Rp8,Rq2,Rr15),(Rp8,Rq2,Rr16),(Rp8,Rq2,Rr17),(Rp8,Rq2,Rr18),(Rp8,Rq2,Rr19),(Rp8,Rq2,Rr20),(Rp8,Rq2,Rr21),(Rp8,Rq2,Rr22),(Rp8,Rq3,Rr1),(Rp8,Rq3,Rr2),(Rp8,Rq3,Rr3),(Rp8,Rq3,Rr4),(Rp8,Rq3,Rr5),(Rp8,Rq3,Rr6),(Rp8,Rq3,Rr7),(Rp8,Rq3,Rr8),(Rp8,Rq3,Rr9),(Rp8,Rq3,Rr10),(Rp8,Rq3,Rr11),(Rp8,Rq3,Rr12),(Rp8,Rq3,Rr13),(Rp8,Rq3,Rr14),(Rp8,Rq3,Rr15),(Rp8,Rq3,Rr16),(Rp8,Rq3,Rr17),(Rp8,Rq3,Rr18),(Rp8,Rq3,Rr19),(Rp8,Rq3,Rr20),(Rp8,Rq3,Rr21),(Rp8,Rq3,Rr22),(Rp8,Rq4,Rr1),(Rp8,Rq4,Rr2),(Rp8,Rq4,Rr3),(Rp8,Rq4,Rr4),(Rp8,Rq4,Rr5),(Rp8,Rq4,Rr6),(Rp8,Rq4,Rr7),(Rp8,Rq4,Rr8),(Rp8,Rq4,Rr9),(Rp8,Rq4,Rr10),(Rp8,Rq4,Rr11),(Rp8,Rq4,Rr12),(Rp8,Rq4,Rr13),(Rp8,Rq4,Rr14),(Rp8,Rq4,Rr15),(Rp8,Rq4,Rr16),(Rp8,Rq4,Rr17),(Rp8,Rq4,Rr18),(Rp8,Rq4,Rr19),(Rp8,Rq4,Rr20),(Rp8,Rq4,Rr21),(Rp8,Rq4,Rr22),(Rp8,Rq5,Rr1),(Rp8,Rq5,Rr2),(Rp8,Rq5,Rr3),(Rp8,Rq5,Rr4),(Rp8,Rq5,Rr5),(Rp8,Rq5,Rr6),(Rp8,Rq5,Rr7),(Rp8,Rq5,Rr8),(Rp8,Rq5,Rr9),(Rp8,Rq5,Rr10),(Rp8,Rq5,Rr11),(Rp8,Rq5,Rr12),(Rp8,Rq5,Rr13),(Rp8,Rq5,Rr14),(Rp8,Rq5,Rr15),(Rp8,Rq5,Rr16),(Rp8,Rq5,Rr17),(Rp8,Rq5,Rr18),(Rp8,Rq5,Rr19),(Rp8,Rq5,Rr20),(Rp8,Rq5,Rr21),(Rp8,Rq5,Rr22),(Rp8,Rq6,Rr1),(Rp8,Rq6,Rr2),(Rp8,Rq6,Rr3),(Rp8,Rq6,Rr4),(Rp8,Rq6,Rr5),(Rp8,Rq6,Rr6),(Rp8,Rq6,Rr7),(Rp8,Rq6,Rr8),(Rp8,Rq6,Rr9),(Rp8,Rq6,Rr10),(Rp8,Rq6,Rr11),(Rp8,Rq6,Rr12),(Rp8,Rq6,Rr13),(Rp8,Rq6,Rr14),(Rp8,Rq6,Rr15),(Rp8,Rq6,Rr16),(Rp8,Rq6,Rr17),(Rp8,Rq6,Rr18),(Rp8,Rq6,Rr19),(Rp8,Rq6,Rr20),(Rp8,Rq6,Rr21),(Rp8,Rq6,Rr22),(Rp8,Rq7,Rr1),(Rp8,Rq7,Rr2),(Rp8,Rq7,Rr3),(Rp8,Rq7,Rr4),(Rp8,Rq7,Rr5),(Rp8,Rq7,Rr6),(Rp8,Rq7,Rr7),(Rp8,Rq7,Rr8),(Rp8,Rq7,Rr9),(Rp8,Rq7,Rr10),(Rp8,Rq7,Rr11),(Rp8,Rq7,Rr12),(Rp8,Rq7,Rr13),(Rp8,Rq7,Rr14),(Rp8,Rq7,Rr15),(Rp8,Rq7,Rr16),(Rp8,Rq7,Rr17),(Rp8,Rq7,Rr18),(Rp8,Rq7,Rr19),(Rp8,Rq7,Rr20),(Rp8,Rq7,Rr21),(Rp8,Rq7,Rr22),(Rp8,Rq8,Rr1),(Rp8,Rq8,Rr2),(Rp8,Rq8,Rr3),(Rp8,Rq8,Rr4),(Rp8,Rq8,Rr5),(Rp8,Rq8,Rr6),(Rp8,Rq8,Rr7),(Rp8,Rq8,Rr8),(Rp8,Rq8,Rr9),(Rp8,Rq8,Rr10),(Rp8,Rq8,Rr11),(Rp8,Rq8,Rr12),(Rp8,Rq8,Rr13),(Rp8,Rq8,Rr14),(Rp8,Rq8,Rr15),(Rp8,Rq8,Rr16),(Rp8,Rq8,Rr17),(Rp8,Rq8,Rr18),(Rp8,Rq8,Rr19),(Rp8,Rq8,Rr20),(Rp8,Rq8,Rr21),(Rp8,Rq8,Rr22),(Rp8,Rq9,Rr1),(Rp8,Rq9,Rr2),(Rp8,Rq9,Rr3),(Rp8,Rq9,Rr4),(Rp8,Rq9,Rr5),(Rp8,Rq9,Rr6),(Rp8,Rq9,Rr7),(Rp8,Rq9,Rr8),(Rp8,Rq9,Rr9),(Rp8,Rq9,Rr10),(Rp8,Rq9,Rr11),(Rp8,Rq9,Rr12),(Rp8,Rq9,Rr13),(Rp8,Rq9,Rr14),(Rp8,Rq9,Rr15),(Rp8,Rq9,Rr16),(Rp8,Rq9,Rr17),(Rp8,Rq9,Rr18),(Rp8,Rq9,Rr19),(Rp8,Rq9,Rr20),(Rp8,Rq9,Rr21),(Rp8,Rq9,Rr22),(Rp8,Rq10,Rr1),(Rp8,Rq10,Rr2),(Rp8,Rq10,Rr3),(Rp8,Rq10,Rr4),(Rp8,Rq10,Rr5),(Rp8,Rq10,Rr6),(Rp8,Rq10,Rr7),(Rp8,Rq10,Rr8),(Rp8,Rq10,Rr9),(Rp8,Rq10,Rr10),(Rp8,Rq10,Rr11),(Rp8,Rq10,Rr12),(Rp8,Rq10,Rr13),(Rp8,Rq10,Rr14),(Rp8,Rq10,Rr15),(Rp8,Rq10,Rr16),(Rp8,Rq10,Rr17),(Rp8,Rq10,Rr18),(Rp8,Rq10,Rr19),(Rp8,Rq10,Rr20),(Rp8,Rq10,Rr21),(Rp8,Rq10,Rr22),(Rp8,Rq11,Rr1),(Rp8,Rq11,Rr2),(Rp8,Rq11,Rr3),(Rp8,Rq11,Rr4),(Rp8,Rq11,Rr5),(Rp8,Rq11,Rr6),(Rp8,Rq11,Rr7),(Rp8,Rq11,Rr8),(Rp8,Rq11,Rr9),(Rp8,Rq11,Rr10),(Rp8,Rq11,Rr11),(Rp8,Rq11,Rr12),(Rp8,Rq11,Rr13),(Rp8,Rq11,Rr14),(Rp8,Rq11,Rr15),(Rp8,Rq11,Rr16),(Rp8,Rq11,Rr17),(Rp8,Rq11,Rr18),(Rp8,Rq11,Rr19),(Rp8,Rq11,Rr20),(Rp8,Rq11,Rr21),(Rp8,Rq11,Rr22),(Rp8,Rq12,Rr1),(Rp8,Rq12,Rr2),(Rp8,Rq12,Rr3),(Rp8,Rq12,Rr4),(Rp8,Rq12,Rr5),(Rp8,Rq12,Rr6),(Rp8,Rq12,Rr7),(Rp8,Rq12,Rr8),(Rp8,Rq12,Rr9),(Rp8,Rq12,Rr10),(Rp8,Rq12,Rr11),(Rp8,Rq12,Rr12),(Rp8,Rq12,Rr13),(Rp8,Rq12,Rr14),(Rp8,Rq12,Rr15),(Rp8,Rq12,Rr16),(Rp8,Rq12,Rr17),(Rp8,Rq12,Rr18),(Rp8,Rq12,Rr19),(Rp8,Rq12,Rr20),(Rp8,Rq12,Rr21),(Rp8,Rq12,Rr22),(Rp9,Rq1,Rr1),(Rp9,Rq1,Rr2),(Rp9,Rq1,Rr3),(Rp9,Rq1,Rr4),(Rp9,Rq1,Rr5),(Rp9,Rq1,Rr6),(Rp9,Rq1,Rr7),(Rp9,Rq1,Rr8),(Rp9,Rq1,Rr9),(Rp9,Rq1,Rr10),(Rp9,Rq1,Rr11),(Rp9,Rq1,Rr12),(Rp9,Rq1,Rr13),(Rp9,Rq1,Rr14),(Rp9,Rq1,Rr15),(Rp9,Rq1,Rr16),(Rp9,Rq1,Rr17),(Rp9,Rq1,Rr18),(Rp9,Rq1,Rr19),(Rp9,Rq1,Rr20),(Rp9,Rq1,Rr21),(Rp9,Rq1,Rr22),(Rp9,Rq2,Rr1),(Rp9,Rq2,Rr2),(Rp9,Rq2,Rr3),(Rp9,Rq2,Rr4),(Rp9,Rq2,Rr5),(Rp9,Rq2,Rr6),(Rp9,Rq2,Rr7),(Rp9,Rq2,Rr8),(Rp9,Rq2,Rr9),(Rp9,Rq2,Rr10),(Rp9,Rq2,Rr11),(Rp9,Rq2,Rr12),(Rp9,Rq2,Rr13),(Rp9,Rq2,Rr14),(Rp9,Rq2,Rr15),(Rp9,Rq2,Rr16),(Rp9,Rq2,Rr17),(Rp9,Rq2,Rr18),(Rp9,Rq2,Rr19),(Rp9,Rq2,Rr20),(Rp9,Rq2,Rr21),(Rp9,Rq2,Rr22),(Rp9,Rq3,Rr1),(Rp9,Rq3,Rr2),(Rp9,Rq3,Rr3),(Rp9,Rq3,Rr4),(Rp9,Rq3,Rr5),(Rp9,Rq3,Rr6),(Rp9,Rq3,Rr7),(Rp9,Rq3,Rr8),(Rp9,Rq3,Rr9),(Rp9,Rq3,Rr10),(Rp9,Rq3,Rr11),(Rp9,Rq3,Rr12),(Rp9,Rq3,Rr13),(Rp9,Rq3,Rr14),(Rp9,Rq3,Rr15),(Rp9,Rq3,Rr16),(Rp9,Rq3,Rr17),(Rp9,Rq3,Rr18),(Rp9,Rq3,Rr19),(Rp9,Rq3,Rr20),(Rp9,Rq3,Rr21),(Rp9,Rq3,Rr22),(Rp9,Rq4,Rr1),(Rp9,Rq4,Rr2),(Rp9,Rq4,Rr3),(Rp9,Rq4,Rr4),(Rp9,Rq4,Rr5),(Rp9,Rq4,Rr6),(Rp9,Rq4,Rr7),(Rp9,Rq4,Rr8),(Rp9,Rq4,Rr9),(Rp9,Rq4,Rr10),(Rp9,Rq4,Rr11),(Rp9,Rq4,Rr12),(Rp9,Rq4,Rr13),(Rp9,Rq4,Rr14),(Rp9,Rq4,Rr15),(Rp9,Rq4,Rr16),(Rp9,Rq4,Rr17),(Rp9,Rq4,Rr18),(Rp9,Rq4,Rr19),(Rp9,Rq4,Rr20),(Rp9,Rq4,Rr21),(Rp9,Rq4,Rr22),(Rp9,Rq5,Rr1),(Rp9,Rq5,Rr2),(Rp9,Rq5,Rr3),(Rp9,Rq5,Rr4),(Rp9,Rq5,Rr5),(Rp9,Rq5,Rr6),(Rp9,Rq5,Rr7),(Rp9,Rq5,Rr8),(Rp9,Rq5,Rr9),(Rp9,Rq5,Rr10),(Rp9,Rq5,Rr11),(Rp9,Rq5,Rr12),(Rp9,Rq5,Rr13),(Rp9,Rq5,Rr14),(Rp9,Rq5,Rr15),(Rp9,Rq5,Rr16),(Rp9,Rq5,Rr17),(Rp9,Rq5,Rr18),(Rp9,Rq5,Rr19),(Rp9,Rq5,Rr20),(Rp9,Rq5,Rr21),(Rp9,Rq5,Rr22),(Rp9,Rq6,Rr1),(Rp9,Rq6,Rr2),(Rp9,Rq6,Rr3),(Rp9,Rq6,Rr4),(Rp9,Rq6,Rr5),(Rp9,Rq6,Rr6),(Rp9,Rq6,Rr7),(Rp9,Rq6,Rr8),(Rp9,Rq6,Rr9),(Rp9,Rq6,Rr10),(Rp9,Rq6,Rr11),(Rp9,Rq6,Rr12),(Rp9,Rq6,Rr13),(Rp9,Rq6,Rr14),(Rp9,Rq6,Rr15),(Rp9,Rq6,Rr16),(Rp9,Rq6,Rr17),(Rp9,Rq6,Rr18),(Rp9,Rq6,Rr19),(Rp9,Rq6,Rr20),(Rp9,Rq6,Rr21),(Rp9,Rq6,Rr22),(Rp9,Rq7,Rr1),(Rp9,Rq7,Rr2),(Rp9,Rq7,Rr3),(Rp9,Rq7,Rr4),(Rp9,Rq7,Rr5),(Rp9,Rq7,Rr6),(Rp9,Rq7,Rr7),(Rp9,Rq7,Rr8),(Rp9,Rq7,Rr9),(Rp9,Rq7,Rr10),(Rp9,Rq7,Rr11),(Rp9,Rq7,Rr12),(Rp9,Rq7,Rr13),(Rp9,Rq7,Rr14),(Rp9,Rq7,Rr15),(Rp9,Rq7,Rr16),(Rp9,Rq7,Rr17),(Rp9,Rq7,Rr18),(Rp9,Rq7,Rr19),(Rp9,Rq7,Rr20),(Rp9,Rq7,Rr21),(Rp9,Rq7,Rr22),(Rp9,Rq8,Rr1),(Rp9,Rq8,Rr2),(Rp9,Rq8,Rr3),(Rp9,Rq8,Rr4),(Rp9,Rq8,Rr5),(Rp9,Rq8,Rr6),(Rp9,Rq8,Rr7),(Rp9,Rq8,Rr8),(Rp9,Rq8,Rr9),(Rp9,Rq8,Rr10),(Rp9,Rq8,Rr11),(Rp9,Rq8,Rr12),(Rp9,Rq8,Rr13),(Rp9,Rq8,Rr14),(Rp9,Rq8,Rr15),(Rp9,Rq8,Rr16),(Rp9,Rq8,Rr17),(Rp9,Rq8,Rr18),(Rp9,Rq8,Rr19),(Rp9,Rq8,Rr20),(Rp9,Rq8,Rr21),(Rp9,Rq8,Rr22),(Rp9,Rq9,Rr1),(Rp9,Rq9,Rr2),(Rp9,Rq9,Rr3),(Rp9,Rq9,Rr4),(Rp9,Rq9,Rr5),(Rp9,Rq9,Rr6),(Rp9,Rq9,Rr7),(Rp9,Rq9,Rr8),(Rp9,Rq9,Rr9),(Rp9,Rq9,Rr10),(Rp9,Rq9,Rr11),(Rp9,Rq9,Rr12),(Rp9,Rq9,Rr13),(Rp9,Rq9,Rr14),(Rp9,Rq9,Rr15),(Rp9,Rq9,Rr16),(Rp9,Rq9,Rr17),(Rp9,Rq9,Rr18),(Rp9,Rq9,Rr19),(Rp9,Rq9,Rr20),(Rp9,Rq9,Rr21),(Rp9,Rq9,Rr22),(Rp9,Rq10,Rr1),(Rp9,Rq10,Rr2),(Rp9,Rq10,Rr3),(Rp9,Rq10,Rr4),(Rp9,Rq10,Rr5),(Rp9,Rq10,Rr6),(Rp9,Rq10,Rr7),(Rp9,Rq10,Rr8),(Rp9,Rq10,Rr9),(Rp9,Rq10,Rr10),(Rp9,Rq10,Rr11),(Rp9,Rq10,Rr12),(Rp9,Rq10,Rr13),(Rp9,Rq10,Rr14),(Rp9,Rq10,Rr15),(Rp9,Rq10,Rr16),(Rp9,Rq10,Rr17),(Rp9,Rq10,Rr18),(Rp9,Rq10,Rr19),(Rp9,Rq10,Rr20),(Rp9,Rq10,Rr21),(Rp9,Rq10,Rr22),(Rp9,Rq11,Rr1),(Rp9,Rq11,Rr2),(Rp9,Rq11,Rr3),(Rp9,Rq11,Rr4),(Rp9,Rq11,Rr5),(Rp9,Rq11,Rr6),(Rp9,Rq11,Rr7),(Rp9,Rq11,Rr8),(Rp9,Rq11,Rr9),(Rp9,Rq11,Rr10),(Rp9,Rq11,Rr11),(Rp9,Rq11,Rr12),(Rp9,Rq11,Rr13),(Rp9,Rq11,Rr14),(Rp9,Rq11,Rr15),(Rp9,Rq11,Rr16),(Rp9,Rq11,Rr17),(Rp9,Rq11,Rr18),(Rp9,Rq11,Rr19),(Rp9,Rq11,Rr20),(Rp9,Rq11,Rr21),(Rp9,Rq11,Rr22),(Rp9,Rq12,Rr1),(Rp9,Rq12,Rr2),(Rp9,Rq12,Rr3),(Rp9,Rq12,Rr4),(Rp9,Rq12,Rr5),(Rp9,Rq12,Rr6),(Rp9,Rq12,Rr7),(Rp9,Rq12,Rr8),(Rp9,Rq12,Rr9),(Rp9,Rq12,Rr10),(Rp9,Rq12,Rr11),(Rp9,Rq12,Rr12),(Rp9,Rq12,Rr13),(Rp9,Rq12,Rr14),(Rp9,Rq12,Rr15),(Rp9,Rq12,Rr16),(Rp9,Rq12,Rr17),(Rp9,Rq12,Rr18),(Rp9,Rq12,Rr19),(Rp9,Rq12,Rr20),(Rp9,Rq12,Rr21),(Rp9,Rq12,Rr22),(Rp10,Rq1,Rr1),(Rp10,Rq1,Rr2),(Rp10,Rq1,Rr3),(Rp10,Rq1,Rr4),(Rp10,Rq1,Rr5),(Rp10,Rq1,Rr6),(Rp10,Rq1,Rr7),(Rp10,Rq1,Rr8),(Rp10,Rq1,Rr9),(Rp10,Rq1,Rr10),(Rp10,Rq1,Rr11),(Rp10,Rq1,Rr12),(Rp10,Rq1,Rr13),(Rp10,Rq1,Rr14),(Rp10,Rq1,Rr15),(Rp10,Rq1,Rr16),(Rp10,Rq1,Rr17),(Rp10,Rq1,Rr18),(Rp10,Rq1,Rr19),(Rp10,Rq1,Rr20),(Rp10,Rq1,Rr21),(Rp10,Rq1,Rr22),(Rp10,Rq2,Rr1),(Rp10,Rq2,Rr2),(Rp10,Rq2,Rr3),(Rp10,Rq2,Rr4),(Rp10,Rq2,Rr5),(Rp10,Rq2,Rr6),(Rp10,Rq2,Rr7),(Rp10,Rq2,Rr8),(Rp10,Rq2,Rr9),(Rp10,Rq2,Rr10),(Rp10,Rq2,Rr11),(Rp10,Rq2,Rr12),(Rp10,Rq2,Rr13),(Rp10,Rq2,Rr14),(Rp10,Rq2,Rr15),(Rp10,Rq2,Rr16),(Rp10,Rq2,Rr17),(Rp10,Rq2,Rr18),(Rp10,Rq2,Rr19),(Rp10,Rq2,Rr20),(Rp10,Rq2,Rr21),(Rp10,Rq2,Rr22),(Rp10,Rq3,Rr1),(Rp10,Rq3,Rr2),(Rp10,Rq3,Rr3),(Rp10,Rq3,Rr4),(Rp10,Rq3,Rr5),(Rp10,Rq3,Rr6),(Rp10,Rq3,Rr7),(Rp10,Rq3,Rr8),(Rp10,Rq3,Rr9),(Rp10,Rq3,Rr10),(Rp10,Rq3,Rr11),(Rp10,Rq3,Rr12),(Rp10,Rq3,Rr13),(Rp10,Rq3,Rr14),(Rp10,Rq3,Rr15),(Rp10,Rq3,Rr16),(Rp10,Rq3,Rr17),(Rp10,Rq3,Rr18),(Rp10,Rq3,Rr19),(Rp10,Rq3,Rr20),(Rp10,Rq3,Rr21),(Rp10,Rq3,Rr22),(Rp10,Rq4,Rr1),(Rp10,Rq4,Rr2),(Rp10,Rq4,Rr3),(Rp10,Rq4,Rr4),(Rp10,Rq4,Rr5),(Rp10,Rq4,Rr6),(Rp10,Rq4,Rr7),(Rp10,Rq4,Rr8),(Rp10,Rq4,Rr9),(Rp10,Rq4,Rr10),(Rp10,Rq4,Rr11),(Rp10,Rq4,Rr12),(Rp10,Rq4,Rr13),(Rp10,Rq4,Rr14),(Rp10,Rq4,Rr15),(Rp10,Rq4,Rr16),(Rp10,Rq4,Rr17),(Rp10,Rq4,Rr18),(Rp10,Rq4,Rr19),(Rp10,Rq4,Rr20),(Rp10,Rq4,Rr21),(Rp10,Rq4,Rr22),(Rp10,Rq5,Rr1),(Rp10,Rq5,Rr2),(Rp10,Rq5,Rr3),(Rp10,Rq5,Rr4),(Rp10,Rq5,Rr5),(Rp10,Rq5,Rr6),(Rp10,Rq5,Rr7),(Rp10,Rq5,Rr8),(Rp10,Rq5,Rr9),(Rp10,Rq5,Rr10),(Rp10,Rq5,Rr11),(Rp10,Rq5,Rr12),(Rp10,Rq5,Rr13),(Rp10,Rq5,Rr14),(Rp10,Rq5,Rr15),(Rp10,Rq5,Rr16),(Rp10,Rq5,Rr17),(Rp10,Rq5,Rr18),(Rp10,Rq5,Rr19),(Rp10,Rq5,Rr20),(Rp10,Rq5,Rr21),(Rp10,Rq5,Rr22),(Rp10,Rq6,Rr1),(Rp10,Rq6,Rr2),(Rp10,Rq6,Rr3),(Rp10,Rq6,Rr4),(Rp10,Rq6,Rr5),(Rp10,Rq6,Rr6),(Rp10,Rq6,Rr7),(Rp10,Rq6,Rr8),(Rp10,Rq6,Rr9),(Rp10,Rq6,Rr10),(Rp10,Rq6,Rr11),(Rp10,Rq6,Rr12),(Rp10,Rq6,Rr13),(Rp10,Rq6,Rr14),(Rp10,Rq6,Rr15),(Rp10,Rq6,Rr16),(Rp10,Rq6,Rr17),(Rp10,Rq6,Rr18),(Rp10,Rq6,Rr19),(Rp10,Rq6,Rr20),(Rp10,Rq6,Rr21),(Rp10,Rq6,Rr22),(Rp10,Rq7,Rr1),(Rp10,Rq7,Rr2),(Rp10,Rq7,Rr3),(Rp10,Rq7,Rr4),(Rp10,Rq7,Rr5),(Rp10,Rq7,Rr6),(Rp10,Rq7,Rr7),(Rp10,Rq7,Rr8),(Rp10,Rq7,Rr9),(Rp10,Rq7,Rr10),(Rp10,Rq7,Rr11),(Rp10,Rq7,Rr12),(Rp10,Rq7,Rr13),(Rp10,Rq7,Rr14),(Rp10,Rq7,Rr15),(Rp10,Rq7,Rr16),(Rp10,Rq7,Rr17),(Rp10,Rq7,Rr18),(Rp10,Rq7,Rr19),(Rp10,Rq7,Rr20),(Rp10,Rq7,Rr21),(Rp10,Rq7,Rr22),(Rp10,Rq8,Rr1),(Rp10,Rq8,Rr2),(Rp10,Rq8,Rr3),(Rp10,Rq8,Rr4),(Rp10,Rq8,Rr5),(Rp10,Rq8,Rr6),(Rp10,Rq8,Rr7),(Rp10,Rq8,Rr8),(Rp10,Rq8,Rr9),(Rp10,Rq8,Rr10),(Rp10,Rq8,Rr11),(Rp10,Rq8,Rr12),(Rp10,Rq8,Rr13),(Rp10,Rq8,Rr14),(Rp10,Rq8,Rr15),(Rp10,Rq8,Rr16),(Rp10,Rq8,Rr17),(Rp10,Rq8,Rr18),(Rp10,Rq8,Rr19),(Rp10,Rq8,Rr20),(Rp10,Rq8,Rr21),(Rp10,Rq8,Rr22),(Rp10,Rq9,Rr1),(Rp10,Rq9,Rr2),(Rp10,Rq9,Rr3),(Rp10,Rq9,Rr4),(Rp10,Rq9,Rr5),(Rp10,Rq9,Rr6),(Rp10,Rq9,Rr7),(Rp10,Rq9,Rr8),(Rp10,Rq9,Rr9),(Rp10,Rq9,Rr10),(Rp10,Rq9,Rr11),(Rp10,Rq9,Rr12),(Rp10,Rq9,Rr13),(Rp10,Rq9,Rr14),(Rp10,Rq9,Rr15),(Rp10,Rq9,Rr16),(Rp10,Rq9,Rr17),(Rp10,Rq9,Rr18),(Rp10,Rq9,Rr19),(Rp10,Rq9,Rr20),(Rp10,Rq9,Rr21),(Rp10,Rq9,Rr22),(Rp10,Rq10,Rr1),(Rp10,Rq10,Rr2),(Rp10,Rq10,Rr3),(Rp10,Rq10,Rr4),(Rp10,Rq10,Rr5),(Rp10,Rq10,Rr6),(Rp10,Rq10,Rr7),(Rp10,Rq10,Rr8),(Rp10,Rq10,Rr9),(Rp10,Rq10,Rr10),(Rp10,Rq10,Rr11),(Rp10,Rq10,Rr12),(Rp10,Rq10,Rr13),(Rp10,Rq10,Rr14),(Rp10,Rq10,Rr15),(Rp10,Rq10,Rr16),(Rp10,Rq10,Rr17),(Rp10,Rq10,Rr18),(Rp10,Rq10,Rr19),(Rp10,Rq10,Rr20),(Rp10,Rq10,Rr21),(Rp10,Rq10,Rr22),(Rp10,Rq11,Rr1),(Rp10,Rq11,Rr2),(Rp10,Rq11,Rr3),(Rp10,Rq11,Rr4),(Rp10,Rq11,Rr5),(Rp10,Rq11,Rr6),(Rp10,Rq11,Rr7),(Rp10,Rq11,Rr8),(Rp10,Rq11,Rr9),(Rp10,Rq11,Rr10),(Rp10,Rq11,Rr11),(Rp10,Rq11,Rr12),(Rp10,Rq11,Rr13),(Rp10,Rq11,Rr14),(Rp10,Rq11,Rr15),(Rp10,Rq11,Rr16),(Rp10,Rq11,Rr17),(Rp10,Rq11,Rr18),(Rp10,Rq11,Rr19),(Rp10,Rq11,Rr20),(Rp10,Rq11,Rr21),(Rp10,Rq11,Rr22),(Rp10,Rq12,Rr1),(Rp10,Rq12,Rr2),(Rp10,Rq12,Rr3),(Rp10,Rq12,Rr4),(Rp10,Rq12,Rr5),(Rp10,Rq12,Rr6),(Rp10,Rq12,Rr7),(Rp10,Rq12,Rr8),(Rp10,Rq12,Rr9),(Rp10,Rq12,Rr10),(Rp10,Rq12,Rr11),(Rp10,Rq12,Rr12),(Rp10,Rq12,Rr13),(Rp10,Rq12,Rr14),(Rp10,Rq12,Rr15),(Rp10,Rq12,Rr16),(Rp10,Rq12,Rr17),(Rp10,Rq12,Rr18),(Rp10,Rq12,Rr19),(Rp10,Rq12,Rr20),(Rp10,Rq12,Rr21),(Rp10,Rq12,Rr22),(Rp11,Rq1,Rr1),(Rp11,Rq1,Rr2),(Rp11,Rq1,Rr3),(Rp11,Rq1,Rr4),(Rp11,Rq1,Rr5),(Rp11,Rq1,Rr6),(Rp11,Rq1,Rr7),(Rp11,Rq1,Rr8),(Rp11,Rq1,Rr9),(Rp11,Rq1,Rr10),(Rp11,Rq1,Rr11),(Rp11,Rq1,Rr12),(Rp11,Rq1,Rr13),(Rp11,Rq1,Rr14),(Rp11,Rq1,Rr15),(Rp11,Rq1,Rr16),(Rp11,Rq1,Rr17),(Rp11,Rq1,Rr18),(Rp11,Rq1,Rr19),(Rp11,Rq1,Rr20),(Rp11,Rq1,Rr21),(Rp11,Rq1,Rr22),(Rp11,Rq2,Rr1),(Rp11,Rq2,Rr2),(Rp11,Rq2,Rr3),(Rp11,Rq2,Rr4),(Rp11,Rq2,Rr5),(Rp11,Rq2,Rr6),(Rp11,Rq2,Rr7),(Rp11,Rq2,Rr8),(Rp11,Rq2,Rr9),(Rp11,Rq2,Rr10),(Rp11,Rq2,Rr11),(Rp11,Rq2,Rr12),(Rp11,Rq2,Rr13),(Rp11,Rq2,Rr14),(Rp11,Rq2,Rr15),(Rp11,Rq2,Rr16),(Rp11,Rq2,Rr17),(Rp11,Rq2,Rr18),(Rp11,Rq2,Rr19),(Rp11,Rq2,Rr20),(Rp11,Rq2,Rr21),(Rp11,Rq2,Rr22),(Rp11,Rq3,Rr1),(Rp11,Rq3,Rr2),(Rp11,Rq3,Rr3),(Rp11,Rq3,Rr4),(Rp11,Rq3,Rr5),(Rp11,Rq3,Rr6),(Rp11,Rq3,Rr7),(Rp11,Rq3,Rr8),(Rp11,Rq3,Rr9),(Rp11,Rq3,Rr10),(Rp11,Rq3,Rr11),(Rp11,Rq3,Rr12),(Rp11,Rq3,Rr13),(Rp11,Rq3,Rr14),(Rp11,Rq3,Rr15),(Rp11,Rq3,Rr16),(Rp11,Rq3,Rr17),(Rp11,Rq3,Rr18),(Rp11,Rq3,Rr19),(Rp11,Rq3,Rr20),(Rp11,Rq3,Rr21),(Rp11,Rq3,Rr22),(Rp11,Rq4,Rr1),(Rp11,Rq4,Rr2),(Rp11,Rq4,Rr3),(Rp11,Rq4,Rr4),(Rp11,Rq4,Rr5),(Rp11,Rq4,Rr6),(Rp11,Rq4,Rr7),(Rp11,Rq4,Rr8),(Rp11,Rq4,Rr9),(Rp11,Rq4,Rr10),(Rp11,Rq4,Rr11),(Rp11,Rq4,Rr12),(Rp11,Rq4,Rr13),(Rp11,Rq4,Rr14),(Rp11,Rq4,Rr15),(Rp11,Rq4,Rr16),(Rp11,Rq4,Rr17),(Rp11,Rq4,Rr18),(Rp11,Rq4,Rr19),(Rp11,Rq4,Rr20),(Rp11,Rq4,Rr21),(Rp11,Rq4,Rr22),(Rp11,Rq5,Rr1),(Rp11,Rq5,Rr2),(Rp11,Rq5,Rr3),(Rp11,Rq5,Rr4),(Rp11,Rq5,Rr5),(Rp11,Rq5,Rr6),(Rp11,Rq5,Rr7),(Rp11,Rq5,Rr8),(Rp11,Rq5,Rr9),(Rp11,Rq5,Rr10),(Rp11,Rq5,Rr11),(Rp11,Rq5,Rr12),(Rp11,Rq5,Rr13),(Rp11,Rq5,Rr14),(Rp11,Rq5,Rr15),(Rp11,Rq5,Rr16),(Rp11,Rq5,Rr17),(Rp11,Rq5,Rr18),(Rp11,Rq5,Rr19),(Rp11,Rq5,Rr20),(Rp11,Rq5,Rr21),(Rp11,Rq5,Rr22),(Rp11,Rq6,Rr1),(Rp11,Rq6,Rr2),(Rp11,Rq6,Rr3),(Rp11,Rq6,Rr4),(Rp11,Rq6,Rr5),(Rp11,Rq6,Rr6),(Rp11,Rq6,Rr7),(Rp11,Rq6,Rr8),(Rp11,Rq6,Rr9),(Rp11,Rq6,Rr10),(Rp11,Rq6,Rr11),(Rp11,Rq6,Rr12),(Rp11,Rq6,Rr13),(Rp11,Rq6,Rr14),(Rp11,Rq6,Rr15),(Rp11,Rq6,Rr16),(Rp11,Rq6,Rr17),(Rp11,Rq6,Rr18),(Rp11,Rq6,Rr19),(Rp11,Rq6,Rr20),(Rp11,Rq6,Rr21),(Rp11,Rq6,Rr22),(Rp11,Rq7,Rr1),(Rp11,Rq7,Rr2),(Rp11,Rq7,Rr3),(Rp11,Rq7,Rr4),(Rp11,Rq7,Rr5),(Rp11,Rq7,Rr6),(Rp11,Rq7,Rr7),(Rp11,Rq7,Rr8),(Rp11,Rq7,Rr9),(Rp11,Rq7,Rr10),(Rp11,Rq7,Rr11),(Rp11,Rq7,Rr12),(Rp11,Rq7,Rr13),(Rp11,Rq7,Rr14),(Rp11,Rq7,Rr15),(Rp11,Rq7,Rr16),(Rp11,Rq7,Rr17),(Rp11,Rq7,Rr18),(Rp11,Rq7,Rr19),(Rp11,Rq7,Rr20),(Rp11,Rq7,Rr21),(Rp11,Rq7,Rr22),(Rp11,Rq8,Rr1),(Rp11,Rq8,Rr2),(Rp11,Rq8,Rr3),(Rp11,Rq8,Rr4),(Rp11,Rq8,Rr5),(Rp11,Rq8,Rr6),(Rp11,Rq8,Rr7),(Rp11,Rq8,Rr8),(Rp11,Rq8,Rr9),(Rp11,Rq8,Rr10),(Rp11,Rq8,Rr11),(Rp11,Rq8,Rr12),(Rp11,Rq8,Rr13),(Rp11,Rq8,Rr14),(Rp11,Rq8,Rr15),(Rp11,Rq8,Rr16),(Rp11,Rq8,Rr17),(Rp11,Rq8,Rr18),(Rp11,Rq8,Rr19),(Rp11,Rq8,Rr20),(Rp11,Rq8,Rr21),(Rp11,Rq8,Rr22),(Rp11,Rq9,Rr1),(Rp11,Rq9,Rr2),(Rp11,Rq9,Rr3),(Rp11,Rq9,Rr4),(Rp11,Rq9,Rr5),(Rp11,Rq9,Rr6),(Rp11,Rq9,Rr7),(Rp11,Rq9,Rr8),(Rp11,Rq9,Rr9),(Rp11,Rq9,Rr10),(Rp11,Rq9,Rr11),(Rp11,Rq9,Rr12),(Rp11,Rq9,Rr13),(Rp11,Rq9,Rr14),(Rp11,Rq9,Rr15),(Rp11,Rq9,Rr16),(Rp11,Rq9,Rr17),(Rp11,Rq9,Rr18),(Rp11,Rq9,Rr19),(Rp11,Rq9,Rr20),(Rp11,Rq9,Rr21),(Rp11,Rq9,Rr22),(Rp11,Rq10,Rr1),(Rp11,Rq10,Rr2),(Rp11,Rq10,Rr3),(Rp11,Rq10,Rr4),(Rp11,Rq10,Rr5),(Rp11,Rq10,Rr6),(Rp11,Rq10,Rr7),(Rp11,Rq10,Rr8),(Rp11,Rq10,Rr9),(Rp11,Rq10,Rr10),(Rp11,Rq10,Rr11),(Rp11,Rq10,Rr12),(Rp11,Rq10,Rr13),(Rp11,Rq10,Rr14),(Rp11,Rq10,Rr15),(Rp11,Rq10,Rr16),(Rp11,Rq10,Rr17),(Rp11,Rq10,Rr18),(Rp11,Rq10,Rr19),(Rp11,Rq10,Rr20),(Rp11,Rq10,Rr21),(Rp11,Rq10,Rr22),(Rp11,Rq11,Rr1),(Rp11,Rq11,Rr2),(Rp11,Rq11,Rr3),(Rp11,Rq11,Rr4),(Rp11,Rq11,Rr5),(Rp11,Rq11,Rr6),(Rp11,Rq11,Rr7),(Rp11,Rq11,Rr8),(Rp11,Rq11,Rr9),(Rp11,Rq11,Rr10),(Rp11,Rq11,Rr11),(Rp11,Rq11,Rr12),(Rp11,Rq11,Rr13),(Rp11,Rq11,Rr14),(Rp11,Rq11,Rr15),(Rp11,Rq11,Rr16),(Rp11,Rq11,Rr17),(Rp11,Rq11,Rr18),(Rp11,Rq11,Rr19),(Rp11,Rq11,Rr20),(Rp11,Rq11,Rr21),(Rp11,Rq11,Rr22),(Rp11,Rq12,Rr1),(Rp11,Rq12,Rr2),(Rp11,Rq12,Rr3),(Rp11,Rq12,Rr4),(Rp11,Rq12,Rr5),(Rp11,Rq12,Rr6),(Rp11,Rq12,Rr7),(Rp11,Rq12,Rr8),(Rp11,Rq12,Rr9),(Rp11,Rq12,Rr10),(Rp11,Rq12,Rr11),(Rp11,Rq12,Rr12),(Rp11,Rq12,Rr13),(Rp11,Rq12,Rr14),(Rp11,Rq12,Rr15),(Rp11,Rq12,Rr16),(Rp11,Rq12,Rr17),(Rp11,Rq12,Rr18),(Rp11,Rq12,Rr19),(Rp11,Rq12,Rr20),(Rp11,Rq12,Rr21),(Rp11,Rq12,Rr22),(Rp12,Rq1,Rr1),(Rp12,Rq1,Rr2),(Rp12,Rq1,Rr3),(Rp12,Rq1,Rr4),(Rp12,Rq1,Rr5),(Rp12,Rq1,Rr6),(Rp12,Rq1,Rr7),(Rp12,Rq1,Rr8),(Rp12,Rq1,Rr9),(Rp12,Rq1,Rr10),(Rp12,Rq1,Rr11),(Rp12,Rq1,Rr12),(Rp12,Rq1,Rr13),(Rp12,Rq1,Rr14),(Rp12,Rq1,Rr15),(Rp12,Rq1,Rr16),(Rp12,Rq1,Rr17),(Rp12,Rq1,Rr18),(Rp12,Rq1,Rr19),(Rp12,Rq1,Rr20),(Rp12,Rq1,Rr21),(Rp12,Rq1,Rr22),(Rp12,Rq2,Rr1),(Rp12,Rq2,Rr2),(Rp12,Rq2,Rr3),(Rp12,Rq2,Rr4),(Rp12,Rq2,Rr5),(Rp12,Rq2,Rr6),(Rp12,Rq2,Rr7),(Rp12,Rq2,Rr8),(Rp12,Rq2,Rr9),(Rp12,Rq2,Rr10),(Rp12,Rq2,Rr11),(Rp12,Rq2,Rr12),(Rp12,Rq2,Rr13),(Rp12,Rq2,Rr14),(Rp12,Rq2,Rr15),(Rp12,Rq2,Rr16),(Rp12,Rq2,Rr17),(Rp12,Rq2,Rr18),(Rp12,Rq2,Rr19),(Rp12,Rq2,Rr20),(Rp12,Rq2,Rr21),(Rp12,Rq2,Rr22),(Rp12,Rq3,Rr1),(Rp12,Rq3,Rr2),(Rp12,Rq3,Rr3),(Rp12,Rq3,Rr4),(Rp12,Rq3,Rr5),(Rp12,Rq3,Rr6),(Rp12,Rq3,Rr7),(Rp12,Rq3,Rr8),(Rp12,Rq3,Rr9),(Rp12,Rq3,Rr10),(Rp12,Rq3,Rr11),(Rp12,Rq3,Rr12),(Rp12,Rq3,Rr13),(Rp12,Rq3,Rr14),(Rp12,Rq3,Rr15),(Rp12,Rq3,Rr16),(Rp12,Rq3,Rr17),(Rp12,Rq3,Rr18),(Rp12,Rq3,Rr19),(Rp12,Rq3,Rr20),(Rp12,Rq3,Rr21),(Rp12,Rq3,Rr22),(Rp12,Rq4,Rr1),(Rp12,Rq4,Rr2),(Rp12,Rq4,Rr3),(Rp12,Rq4,Rr4),(Rp12,Rq4,Rr5),(Rp12,Rq4,Rr6),(Rp12,Rq4,Rr7),(Rp12,Rq4,Rr8),(Rp12,Rq4,Rr9),(Rp12,Rq4,Rr10),(Rp12,Rq4,Rr11),(Rp12,Rq4,Rr12),(Rp12,Rq4,Rr13),(Rp12,Rq4,Rr14),(Rp12,Rq4,Rr15),(Rp12,Rq4,Rr16),(Rp12,Rq4,Rr17),(Rp12,Rq4,Rr18),(Rp12,Rq4,Rr19),(Rp12,Rq4,Rr20),(Rp12,Rq4,Rr21),(Rp12,Rq4,Rr22),(Rp12,Rq5,Rr1),(Rp12,Rq5,Rr2),(Rp12,Rq5,Rr3),(Rp12,Rq5,Rr4),(Rp12,Rq5,Rr5),(Rp12,Rq5,Rr6),(Rp12,Rq5,Rr7),(Rp12,Rq5,Rr8),(Rp12,Rq5,Rr9),(Rp12,Rq5,Rr10),(Rp12,Rq5,Rr11),(Rp12,Rq5,Rr12),(Rp12,Rq5,Rr13),(Rp12,Rq5,Rr14),(Rp12,Rq5,Rr15),(Rp12,Rq5,Rr16),(Rp12,Rq5,Rr17),(Rp12,Rq5,Rr18),(Rp12,Rq5,Rr19),(Rp12,Rq5,Rr20),(Rp12,Rq5,Rr21),(Rp12,Rq5,Rr22),(Rp12,Rq6,Rr1),(Rp12,Rq6,Rr2),(Rp12,Rq6,Rr3),(Rp12,Rq6,Rr4),(Rp12,Rq6,Rr5),(Rp12,Rq6,Rr6),(Rp12,Rq6,Rr7),(Rp12,Rq6,Rr8),(Rp12,Rq6,Rr9),(Rp12,Rq6,Rr10),(Rp12,Rq6,Rr11),(Rp12,Rq6,Rr12),(Rp12,Rq6,Rr13),(Rp12,Rq6,Rr14),(Rp12,Rq6,Rr15),(Rp12,Rq6,Rr16),(Rp12,Rq6,Rr17),(Rp12,Rq6,Rr18),(Rp12,Rq6,Rr19),(Rp12,Rq6,Rr20),(Rp12,Rq6,Rr21),(Rp12,Rq6,Rr22),(Rp12,Rq7,Rr1),(Rp12,Rq7,Rr2),(Rp12,Rq7,Rr3),(Rp12,Rq7,Rr4),(Rp12,Rq7,Rr5),(Rp12,Rq7,Rr6),(Rp12,Rq7,Rr7),(Rp12,Rq7,Rr8),(Rp12,Rq7,Rr9),(Rp12,Rq7,Rr10),(Rp12,Rq7,Rr11),(Rp12,Rq7,Rr12),(Rp12,Rq7,Rr13),(Rp12,Rq7,Rr14),(Rp12,Rq7,Rr15),(Rp12,Rq7,Rr16),(Rp12,Rq7,Rr17),(Rp12,Rq7,Rr18),(Rp12,Rq7,Rr19),(Rp12,Rq7,Rr20),(Rp12,Rq7,Rr21),(Rp12,Rq7,Rr22),(Rp12,Rq8,Rr1),(Rp12,Rq8,Rr2),(Rp12,Rq8,Rr3),(Rp12,Rq8,Rr4),(Rp12,Rq8,Rr5),(Rp12,Rq8,Rr6),(Rp12,Rq8,Rr7),(Rp12,Rq8,Rr8),(Rp12,Rq8,Rr9),(Rp12,Rq8,Rr10),(Rp12,Rq8,Rr11),(Rp12,Rq8,Rr12),(Rp12,Rq8,Rr13),(Rp12,Rq8,Rr14),(Rp12,Rq8,Rr15),(Rp12,Rq8,Rr16),(Rp12,Rq8,Rr17),(Rp12,Rq8,Rr18),(Rp12,Rq8,Rr19),(Rp12,Rq8,Rr20),(Rp12,Rq8,Rr21),(Rp12,Rq8,Rr22),(Rp12,Rq9,Rr1),(Rp12,Rq9,Rr2),(Rp12,Rq9,Rr3),(Rp12,Rq9,Rr4),(Rp12,Rq9,Rr5),(Rp12,Rq9,Rr6),(Rp12,Rq9,Rr7),(Rp12,Rq9,Rr8),(Rp12,Rq9,Rr9),(Rp12,Rq9,Rr10),(Rp12,Rq9,Rr11),(Rp12,Rq9,Rr12),(Rp12,Rq9,Rr13),(Rp12,Rq9,Rr14),(Rp12,Rq9,Rr15),(Rp12,Rq9,Rr16),(Rp12,Rq9,Rr17),(Rp12,Rq9,Rr18),(Rp12,Rq9,Rr19),(Rp12,Rq9,Rr20),(Rp12,Rq9,Rr21),(Rp12,Rq9,Rr22),(Rp12,Rq10,Rr1),(Rp12,Rq10,Rr2),(Rp12,Rq10,Rr3),(Rp12,Rq10,Rr4),(Rp12,Rq10,Rr5),(Rp12,Rq10,Rr6),(Rp12,Rq10,Rr7),(Rp12,Rq10,Rr8),(Rp12,Rq10,Rr9),(Rp12,Rq10,Rr10),(Rp12,Rq10,Rr11),(Rp12,Rq10,Rr12),(Rp12,Rq10,Rr13),(Rp12,Rq10,Rr14),(Rp12,Rq10,Rr15),(Rp12,Rq10,Rr16),(Rp12,Rq10,Rr17),(Rp12,Rq10,Rr18),(Rp12,Rq10,Rr19),(Rp12,Rq10,Rr20),(Rp12,Rq10,Rr21),(Rp12,Rq10,Rr22),(Rp12,Rq11,Rr1),(Rp12,Rq11,Rr2),(Rp12,Rq11,Rr3),(Rp12,Rq11,Rr4),(Rp12,Rq11,Rr5),(Rp12,Rq11,Rr6),(Rp12,Rq11,Rr7),(Rp12,Rq11,Rr8),(Rp12,Rq11,Rr9),(Rp12,Rq11,Rr10),(Rp12,Rq11,Rr11),(Rp12,Rq11,Rr12),(Rp12,Rq11,Rr13),(Rp12,Rq11,Rr14),(Rp12,Rq11,Rr15),(Rp12,Rq11,Rr16),(Rp12,Rq11,Rr17),(Rp12,Rq11,Rr18),(Rp12,Rq11,Rr19),(Rp12,Rq11,Rr20),(Rp12,Rq11,Rr21),(Rp12,Rq11,Rr22),(Rp12,Rq12,Rr1),(Rp12,Rq12,Rr2),(Rp12,Rq12,Rr3),(Rp12,Rq12,Rr4),(Rp12,Rq12,Rr5),(Rp12,Rq12,Rr6),(Rp12,Rq12,Rr7),(Rp12,Rq12,Rr8),(Rp12,Rq12,Rr9),(Rp12,Rq12,Rr10),(Rp12,Rq12,Rr11),(Rp12,Rq12,Rr12),(Rp12,Rq12,Rr13),(Rp12,Rq12,Rr14),(Rp12,Rq12,Rr15),(Rp12,Rq12,Rr16),(Rp12,Rq12,Rr17),(Rp12,Rq12,Rr18),(Rp12,Rq12,Rr19),(Rp12,Rq12,Rr20),(Rp12,Rq12,Rr21),(Rp12,Rq12,Rr22),(Rp13,Rq1,Rr1),(Rp13,Rq1,Rr2),(Rp13,Rq1,Rr3),(Rp13,Rq1,Rr4),(Rp13,Rq1,Rr5),(Rp13,Rq1,Rr6),(Rp13,Rq1,Rr7),(Rp13,Rq1,Rr8),(Rp13,Rq1,Rr9),(Rp13,Rq1,Rr10),(Rp13,Rq1,Rr11),(Rp13,Rq1,Rr12),(Rp13,Rq1,Rr13),(Rp13,Rq1,Rr14),(Rp13,Rq1,Rr15),(Rp13,Rq1,Rr16),(Rp13,Rq1,Rr17),(Rp13,Rq1,Rr18),(Rp13,Rq1,Rr19),(Rp13,Rq1,Rr20),(Rp13,Rq1,Rr21),(Rp13,Rq1,Rr22),(Rp13,Rq2,Rr1),(Rp13,Rq2,Rr2),(Rp13,Rq2,Rr3),(Rp13,Rq2,Rr4),(Rp13,Rq2,Rr5),(Rp13,Rq2,Rr6),(Rp13,Rq2,Rr7),(Rp13,Rq2,Rr8),(Rp13,Rq2,Rr9),(Rp13,Rq2,Rr10),(Rp13,Rq2,Rr11),(Rp13,Rq2,Rr12),(Rp13,Rq2,Rr13),(Rp13,Rq2,Rr14),(Rp13,Rq2,Rr15),(Rp13,Rq2,Rr16),(Rp13,Rq2,Rr17),(Rp13,Rq2,Rr18),(Rp13,Rq2,Rr19),(Rp13,Rq2,Rr20),(Rp13,Rq2,Rr21),(Rp13,Rq2,Rr22),(Rp13,Rq3,Rr1),(Rp13,Rq3,Rr2),(Rp13,Rq3,Rr3),(Rp13,Rq3,Rr4),(Rp13,Rq3,Rr5),(Rp13,Rq3,Rr6),(Rp13,Rq3,Rr7),(Rp13,Rq3,Rr8),(Rp13,Rq3,Rr9),(Rp13,Rq3,Rr10),(Rp13,Rq3,Rr11),(Rp13,Rq3,Rr12),(Rp13,Rq3,Rr13),(Rp13,Rq3,Rr14),(Rp13,Rq3,Rr15),(Rp13,Rq3,Rr16),(Rp13,Rq3,Rr17),(Rp13,Rq3,Rr18),(Rp13,Rq3,Rr19),(Rp13,Rq3,Rr20),(Rp13,Rq3,Rr21),(Rp13,Rq3,Rr22),(Rp13,Rq4,Rr1),(Rp13,Rq4,Rr2),(Rp13,Rq4,Rr3),(Rp13,Rq4,Rr4),(Rp13,Rq4,Rr5),(Rp13,Rq4,Rr6),(Rp13,Rq4,Rr7),(Rp13,Rq4,Rr8),(Rp13,Rq4,Rr9),(Rp13,Rq4,Rr10),(Rp13,Rq4,Rr11),(Rp13,Rq4,Rr12),(Rp13,Rq4,Rr13),(Rp13,Rq4,Rr14),(Rp13,Rq4,Rr15),(Rp13,Rq4,Rr16),(Rp13,Rq4,Rr17),(Rp13,Rq4,Rr18),(Rp13,Rq4,Rr19),(Rp13,Rq4,Rr20),(Rp13,Rq4,Rr21),(Rp13,Rq4,Rr22),(Rp13,Rq5,Rr1),(Rp13,Rq5,Rr2),(Rp13,Rq5,Rr3),(Rp13,Rq5,Rr4),(Rp13,Rq5,Rr5),(Rp13,Rq5,Rr6),(Rp13,Rq5,Rr7),(Rp13,Rq5,Rr8),(Rp13,Rq5,Rr9),(Rp13,Rq5,Rr10),(Rp13,Rq5,Rr11),(Rp13,Rq5,Rr12),(Rp13,Rq5,Rr13),(Rp13,Rq5,Rr14),(Rp13,Rq5,Rr15),(Rp13,Rq5,Rr16),(Rp13,Rq5,Rr17),(Rp13,Rq5,Rr18),(Rp13,Rq5,Rr19),(Rp13,Rq5,Rr20),(Rp13,Rq5,Rr21),(Rp13,Rq5,Rr22),(Rp13,Rq6,Rr1),(Rp13,Rq6,Rr2),(Rp13,Rq6,Rr3),(Rp13,Rq6,Rr4),(Rp13,Rq6,Rr5),(Rp13,Rq6,Rr6),(Rp13,Rq6,Rr7),(Rp13,Rq6,Rr8),(Rp13,Rq6,Rr9),(Rp13,Rq6,Rr10),(Rp13,Rq6,Rr11),(Rp13,Rq6,Rr12),(Rp13,Rq6,Rr13),(Rp13,Rq6,Rr14),(Rp13,Rq6,Rr15),(Rp13,Rq6,Rr16),(Rp13,Rq6,Rr17),(Rp13,Rq6,Rr18),(Rp13,Rq6,Rr19),(Rp13,Rq6,Rr20),(Rp13,Rq6,Rr21),(Rp13,Rq6,Rr22),(Rp13,Rq7,Rr1),(Rp13,Rq7,Rr2),(Rp13,Rq7,Rr3),(Rp13,Rq7,Rr4),(Rp13,Rq7,Rr5),(Rp13,Rq7,Rr6),(Rp13,Rq7,Rr7),(Rp13,Rq7,Rr8),(Rp13,Rq7,Rr9),(Rp13,Rq7,Rr10),(Rp13,Rq7,Rr11),(Rp13,Rq7,Rr12),(Rp13,Rq7,Rr13),(Rp13,Rq7,Rr14),(Rp13,Rq7,Rr15),(Rp13,Rq7,Rr16),(Rp13,Rq7,Rr17),(Rp13,Rq7,Rr18),(Rp13,Rq7,Rr19),(Rp13,Rq7,Rr20),(Rp13,Rq7,Rr21),(Rp13,Rq7,Rr22),(Rp13,Rq8,Rr1),(Rp13,Rq8,Rr2),(Rp13,Rq8,Rr3),(Rp13,Rq8,Rr4),(Rp13,Rq8,Rr5),(Rp13,Rq8,Rr6),(Rp13,Rq8,Rr7),(Rp13,Rq8,Rr8),(Rp13,Rq8,Rr9),(Rp13,Rq8,Rr10),(Rp13,Rq8,Rr11),(Rp13,Rq8,Rr12),(Rp13,Rq8,Rr13),(Rp13,Rq8,Rr14),(Rp13,Rq8,Rr15),(Rp13,Rq8,Rr16),(Rp13,Rq8,Rr17),(Rp13,Rq8,Rr18),(Rp13,Rq8,Rr19),(Rp13,Rq8,Rr20),(Rp13,Rq8,Rr21),(Rp13,Rq8,Rr22),(Rp13,Rq9,Rr1),(Rp13,Rq9,Rr2),(Rp13,Rq9,Rr3),(Rp13,Rq9,Rr4),(Rp13,Rq9,Rr5),(Rp13,Rq9,Rr6),(Rp13,Rq9,Rr7),(Rp13,Rq9,Rr8),(Rp13,Rq9,Rr9),(Rp13,Rq9,Rr10),(Rp13,Rq9,Rr11),(Rp13,Rq9,Rr12),(Rp13,Rq9,Rr13),(Rp13,Rq9,Rr14),(Rp13,Rq9,Rr15),(Rp13,Rq9,Rr16),(Rp13,Rq9,Rr17),(Rp13,Rq9,Rr18),(Rp13,Rq9,Rr19),(Rp13,Rq9,Rr20),(Rp13,Rq9,Rr21),(Rp13,Rq9,Rr22),(Rp13,Rq10,Rr1),(Rp13,Rq10,Rr2),(Rp13,Rq10,Rr3),(Rp13,Rq10,Rr4),(Rp13,Rq10,Rr5),(Rp13,Rq10,Rr6),(Rp13,Rq10,Rr7),(Rp13,Rq10,Rr8),(Rp13,Rq10,Rr9),(Rp13,Rq10,Rr10),(Rp13,Rq10,Rr11),(Rp13,Rq10,Rr12),(Rp13,Rq10,Rr13),(Rp13,Rq10,Rr14),(Rp13,Rq10,Rr15),(Rp13,Rq10,Rr16),(Rp13,Rq10,Rr17),(Rp13,Rq10,Rr18),(Rp13,Rq10,Rr19),(Rp13,Rq10,Rr20),(Rp13,Rq10,Rr21),(Rp13,Rq10,Rr22),(Rp13,Rq11,Rr1),(Rp13,Rq11,Rr2),(Rp13,Rq11,Rr3),(Rp13,Rq11,Rr4),(Rp13,Rq11,Rr5),(Rp13,Rq11,Rr6),(Rp13,Rq11,Rr7),(Rp13,Rq11,Rr8),(Rp13,Rq11,Rr9),(Rp13,Rq11,Rr10),(Rp13,Rq11,Rr11),(Rp13,Rq11,Rr12),(Rp13,Rq11,Rr13),(Rp13,Rq11,Rr14),(Rp13,Rq11,Rr15),(Rp13,Rq11,Rr16),(Rp13,Rq11,Rr17),(Rp13,Rq11,Rr18),(Rp13,Rq11,Rr19),(Rp13,Rq11,Rr20),(Rp13,Rq11,Rr21),(Rp13,Rq11,Rr22),(Rp13,Rq12,Rr1),(Rp13,Rq12,Rr2),(Rp13,Rq12,Rr3),(Rp13,Rq12,Rr4),(Rp13,Rq12,Rr5),(Rp13,Rq12,Rr6),(Rp13,Rq12,Rr7),(Rp13,Rq12,Rr8),(Rp13,Rq12,Rr9),(Rp13,Rq12,Rr10),(Rp13,Rq12,Rr11),(Rp13,Rq12,Rr12),(Rp13,Rq12,Rr13),(Rp13,Rq12,Rr14),(Rp13,Rq12,Rr15),(Rp13,Rq12,Rr16),(Rp13,Rq12,Rr17),(Rp13,Rq12,Rr18),(Rp13,Rq12,Rr19),(Rp13,Rq12,Rr20),(Rp13,Rq12,Rr21),(Rp13,Rq12,Rr22),(Rp14,Rq1,Rr1),(Rp14,Rq1,Rr2),(Rp14,Rq1,Rr3),(Rp14,Rq1,Rr4),(Rp14,Rq1,Rr5),(Rp14,Rq1,Rr6),(Rp14,Rq1,Rr7),(Rp14,Rq1,Rr8),(Rp14,Rq1,Rr9),(Rp14,Rq1,Rr10),(Rp14,Rq1,Rr11),(Rp14,Rq1,Rr12),(Rp14,Rq1,Rr13),(Rp14,Rq1,Rr14),(Rp14,Rq1,Rr15),(Rp14,Rq1,Rr16),(Rp14,Rq1,Rr17),(Rp14,Rq1,Rr18),(Rp14,Rq1,Rr19),(Rp14,Rq1,Rr20),(Rp14,Rq1,Rr21),(Rp14,Rq1,Rr22),(Rp14,Rq2,Rr1),(Rp14,Rq2,Rr2),(Rp14,Rq2,Rr3),(Rp14,Rq2,Rr4),(Rp14,Rq2,Rr5),(Rp14,Rq2,Rr6),(Rp14,Rq2,Rr7),(Rp14,Rq2,Rr8),(Rp14,Rq2,Rr9),(Rp14,Rq2,Rr10),(Rp14,Rq2,Rr11),(Rp14,Rq2,Rr12),(Rp14,Rq2,Rr13),(Rp14,Rq2,Rr14),(Rp14,Rq2,Rr15),(Rp14,Rq2,Rr16),(Rp14,Rq2,Rr17),(Rp14,Rq2,Rr18),(Rp14,Rq2,Rr19),(Rp14,Rq2,Rr20),(Rp14,Rq2,Rr21),(Rp14,Rq2,Rr22),(Rp14,Rq3,Rr1),(Rp14,Rq3,Rr2),(Rp14,Rq3,Rr3),(Rp14,Rq3,Rr4),(Rp14,Rq3,Rr5),(Rp14,Rq3,Rr6),(Rp14,Rq3,Rr7),(Rp14,Rq3,Rr8),(Rp14,Rq3,Rr9),(Rp14,Rq3,Rr10),(Rp14,Rq3,Rr11),(Rp14,Rq3,Rr12),(Rp14,Rq3,Rr13),(Rp14,Rq3,Rr14),(Rp14,Rq3,Rr15),(Rp14,Rq3,Rr16),(Rp14,Rq3,Rr17),(Rp14,Rq3,Rr18),(Rp14,Rq3,Rr19),(Rp14,Rq3,Rr20),(Rp14,Rq3,Rr21),(Rp14,Rq3,Rr22),(Rp14,Rq4,Rr1),(Rp14,Rq4,Rr2),(Rp14,Rq4,Rr3),(Rp14,Rq4,Rr4),(Rp14,Rq4,Rr5),(Rp14,Rq4,Rr6),(Rp14,Rq4,Rr7),(Rp14,Rq4,Rr8),(Rp14,Rq4,Rr9),(Rp14,Rq4,Rr10),(Rp14,Rq4,Rr11),(Rp14,Rq4,Rr12),(Rp14,Rq4,Rr13),(Rp14,Rq4,Rr14),(Rp14,Rq4,Rr15),(Rp14,Rq4,Rr16),(Rp14,Rq4,Rr17),(Rp14,Rq4,Rr18),(Rp14,Rq4,Rr19),(Rp14,Rq4,Rr20),(Rp14,Rq4,Rr21),(Rp14,Rq4,Rr22),(Rp14,Rq5,Rr1),(Rp14,Rq5,Rr2),(Rp14,Rq5,Rr3),(Rp14,Rq5,Rr4),(Rp14,Rq5,Rr5),(Rp14,Rq5,Rr6),(Rp14,Rq5,Rr7),(Rp14,Rq5,Rr8),(Rp14,Rq5,Rr9),(Rp14,Rq5,Rr10),(Rp14,Rq5,Rr11),(Rp14,Rq5,Rr12),(Rp14,Rq5,Rr13),(Rp14,Rq5,Rr14),(Rp14,Rq5,Rr15),(Rp14,Rq5,Rr16),(Rp14,Rq5,Rr17),(Rp14,Rq5,Rr18),(Rp14,Rq5,Rr19),(Rp14,Rq5,Rr20),(Rp14,Rq5,Rr21),(Rp14,Rq5,Rr22),(Rp14,Rq6,Rr1),(Rp14,Rq6,Rr2),(Rp14,Rq6,Rr3),(Rp14,Rq6,Rr4),(Rp14,Rq6,Rr5),(Rp14,Rq6,Rr6),(Rp14,Rq6,Rr7),(Rp14,Rq6,Rr8),(Rp14,Rq6,Rr9),(Rp14,Rq6,Rr10),(Rp14,Rq6,Rr11),(Rp14,Rq6,Rr12),(Rp14,Rq6,Rr13),(Rp14,Rq6,Rr14),(Rp14,Rq6,Rr15),(Rp14,Rq6,Rr16),(Rp14,Rq6,Rr17),(Rp14,Rq6,Rr18),(Rp14,Rq6,Rr19),(Rp14,Rq6,Rr20),(Rp14,Rq6,Rr21),(Rp14,Rq6,Rr22),(Rp14,Rq7,Rr1),(Rp14,Rq7,Rr2),(Rp14,Rq7,Rr3),(Rp14,Rq7,Rr4),(Rp14,Rq7,Rr5),(Rp14,Rq7,Rr6),(Rp14,Rq7,Rr7),(Rp14,Rq7,Rr8),(Rp14,Rq7,Rr9),(Rp14,Rq7,Rr10),(Rp14,Rq7,Rr11),(Rp14,Rq7,Rr12),(Rp14,Rq7,Rr13),(Rp14,Rq7,Rr14),(Rp14,Rq7,Rr15),(Rp14,Rq7,Rr16),(Rp14,Rq7,Rr17),(Rp14,Rq7,Rr18),(Rp14,Rq7,Rr19),(Rp14,Rq7,Rr20),(Rp14,Rq7,Rr21),(Rp14,Rq7,Rr22),(Rp14,Rq8,Rr1),(Rp14,Rq8,Rr2),(Rp14,Rq8,Rr3),(Rp14,Rq8,Rr4),(Rp14,Rq8,Rr5),(Rp14,Rq8,Rr6),(Rp14,Rq8,Rr7),(Rp14,Rq8,Rr8),(Rp14,Rq8,Rr9),(Rp14,Rq8,Rr10),(Rp14,Rq8,Rr11),(Rp14,Rq8,Rr12),(Rp14,Rq8,Rr13),(Rp14,Rq8,Rr14),(Rp14,Rq8,Rr15),(Rp14,Rq8,Rr16),(Rp14,Rq8,Rr17),(Rp14,Rq8,Rr18),(Rp14,Rq8,Rr19),(Rp14,Rq8,Rr20),(Rp14,Rq8,Rr21),(Rp14,Rq8,Rr22),(Rp14,Rq9,Rr1),(Rp14,Rq9,Rr2),(Rp14,Rq9,Rr3),(Rp14,Rq9,Rr4),(Rp14,Rq9,Rr5),(Rp14,Rq9,Rr6),(Rp14,Rq9,Rr7),(Rp14,Rq9,Rr8),(Rp14,Rq9,Rr9),(Rp14,Rq9,Rr10),(Rp14,Rq9,Rr11),(Rp14,Rq9,Rr12),(Rp14,Rq9,Rr13),(Rp14,Rq9,Rr14),(Rp14,Rq9,Rr15),(Rp14,Rq9,Rr16),(Rp14,Rq9,Rr17),(Rp14,Rq9,Rr18),(Rp14,Rq9,Rr19),(Rp14,Rq9,Rr20),(Rp14,Rq9,Rr21),(Rp14,Rq9,Rr22),(Rp14,Rq10,Rr1),(Rp14,Rq10,Rr2),(Rp14,Rq10,Rr3),(Rp14,Rq10,Rr4),(Rp14,Rq10,Rr5),(Rp14,Rq10,Rr6),(Rp14,Rq10,Rr7),(Rp14,Rq10,Rr8),(Rp14,Rq10,Rr9),(Rp14,Rq10,Rr10),(Rp14,Rq10,Rr11),(Rp14,Rq10,Rr12),(Rp14,Rq10,Rr13),(Rp14,Rq10,Rr14),(Rp14,Rq10,Rr15),(Rp14,Rq10,Rr16),(Rp14,Rq10,Rr17),(Rp14,Rq10,Rr18),(Rp14,Rq10,Rr19),(Rp14,Rq10,Rr20),(Rp14,Rq10,Rr21),(Rp14,Rq10,Rr22),(Rp14,Rq11,Rr1),(Rp14,Rq11,Rr2),(Rp14,Rq11,Rr3),(Rp14,Rq11,Rr4),(Rp14,Rq11,Rr5),(Rp14,Rq11,Rr6),(Rp14,Rq11,Rr7),(Rp14,Rq11,Rr8),(Rp14,Rq11,Rr9),(Rp14,Rq11,Rr10),(Rp14,Rq11,Rr11),(Rp14,Rq11,Rr12),(Rp14,Rq11,Rr13),(Rp14,Rq11,Rr14),(Rp14,Rq11,Rr15),(Rp14,Rq11,Rr16),(Rp14,Rq11,Rr17),(Rp14,Rq11,Rr18),(Rp14,Rq11,Rr19),(Rp14,Rq11,Rr20),(Rp14,Rq11,Rr21),(Rp14,Rq11,Rr22),(Rp14,Rq12,Rr1),(Rp14,Rq12,Rr2),(Rp14,Rq12,Rr3),(Rp14,Rq12,Rr4),(Rp14,Rq12,Rr5),(Rp14,Rq12,Rr6),(Rp14,Rq12,Rr7),(Rp14,Rq12,Rr8),(Rp14,Rq12,Rr9),(Rp14,Rq12,Rr10),(Rp14,Rq12,Rr11),(Rp14,Rq12,Rr12),(Rp14,Rq12,Rr13),(Rp14,Rq12,Rr14),(Rp14,Rq12,Rr15),(Rp14,Rq12,Rr16),(Rp14,Rq12,Rr17),(Rp14,Rq12,Rr18),(Rp14,Rq12,Rr19),(Rp14,Rq12,Rr20),(Rp14,Rq12,Rr21),(Rp14,Rq12,Rr22),(Rp15,Rq1,Rr1),(Rp15,Rq1,Rr2),(Rp15,Rq1,Rr3),(Rp15,Rq1,Rr4),(Rp15,Rq1,Rr5),(Rp15,Rq1,Rr6),(Rp15,Rq1,Rr7),(Rp15,Rq1,Rr8),(Rp15,Rq1,Rr9),(Rp15,Rq1,Rr10),(Rp15,Rq1,Rr11),(Rp15,Rq1,Rr12),(Rp15,Rq1,Rr13),(Rp15,Rq1,Rr14),(Rp15,Rq1,Rr15),(Rp15,Rq1,Rr16),(Rp15,Rq1,Rr17),(Rp15,Rq1,Rr18),(Rp15,Rq1,Rr19),(Rp15,Rq1,Rr20),(Rp15,Rq1,Rr21),(Rp15,Rq1,Rr22),(Rp15,Rq2,Rr1),(Rp15,Rq2,Rr2),(Rp15,Rq2,Rr3),(Rp15,Rq2,Rr4),(Rp15,Rq2,Rr5),(Rp15,Rq2,Rr6),(Rp15,Rq2,Rr7),(Rp15,Rq2,Rr8),(Rp15,Rq2,Rr9),(Rp15,Rq2,Rr10),(Rp15,Rq2,Rr11),(Rp15,Rq2,Rr12),(Rp15,Rq2,Rr13),(Rp15,Rq2,Rr14),(Rp15,Rq2,Rr15),(Rp15,Rq2,Rr16),(Rp15,Rq2,Rr17),(Rp15,Rq2,Rr18),(Rp15,Rq2,Rr19),(Rp15,Rq2,Rr20),(Rp15,Rq2,Rr21),(Rp15,Rq2,Rr22),(Rp15,Rq3,Rr1),(Rp15,Rq3,Rr2),(Rp15,Rq3,Rr3),(Rp15,Rq3,Rr4),(Rp15,Rq3,Rr5),(Rp15,Rq3,Rr6),(Rp15,Rq3,Rr7),(Rp15,Rq3,Rr8),(Rp15,Rq3,Rr9),(Rp15,Rq3,Rr10),(Rp15,Rq3,Rr11),(Rp15,Rq3,Rr12),(Rp15,Rq3,Rr13),(Rp15,Rq3,Rr14),(Rp15,Rq3,Rr15),(Rp15,Rq3,Rr16),(Rp15,Rq3,Rr17),(Rp15,Rq3,Rr18),(Rp15,Rq3,Rr19),(Rp15,Rq3,Rr20),(Rp15,Rq3,Rr21),(Rp15,Rq3,Rr22),(Rp15,Rq4,Rr1),(Rp15,Rq4,Rr2),(Rp15,Rq4,Rr3),(Rp15,Rq4,Rr4),(Rp15,Rq4,Rr5),(Rp15,Rq4,Rr6),(Rp15,Rq4,Rr7),(Rp15,Rq4,Rr8),(Rp15,Rq4,Rr9),(Rp15,Rq4,Rr10),(Rp15,Rq4,Rr11),(Rp15,Rq4,Rr12),(Rp15,Rq4,Rr13),(Rp15,Rq4,Rr14),(Rp15,Rq4,Rr15),(Rp15,Rq4,Rr16),(Rp15,Rq4,Rr17),(Rp15,Rq4,Rr18),(Rp15,Rq4,Rr19),(Rp15,Rq4,Rr20),(Rp15,Rq4,Rr21),(Rp15,Rq4,Rr22),(Rp15,Rq5,Rr1),(Rp15,Rq5,Rr2),(Rp15,Rq5,Rr3),(Rp15,Rq5,Rr4),(Rp15,Rq5,Rr5),(Rp15,Rq5,Rr6),(Rp15,Rq5,Rr7),(Rp15,Rq5,Rr8),(Rp15,Rq5,Rr9),(Rp15,Rq5,Rr10),(Rp15,Rq5,Rr11),(Rp15,Rq5,Rr12),(Rp15,Rq5,Rr13),(Rp15,Rq5,Rr14),(Rp15,Rq5,Rr15),(Rp15,Rq5,Rr16),(Rp15,Rq5,Rr17),(Rp15,Rq5,Rr18),(Rp15,Rq5,Rr19),(Rp15,Rq5,Rr20),(Rp15,Rq5,Rr21),(Rp15,Rq5,Rr22),(Rp15,Rq6,Rr1),(Rp15,Rq6,Rr2),(Rp15,Rq6,Rr3),(Rp15,Rq6,Rr4),(Rp15,Rq6,Rr5),(Rp15,Rq6,Rr6),(Rp15,Rq6,Rr7),(Rp15,Rq6,Rr8),(Rp15,Rq6,Rr9),(Rp15,Rq6,Rr10),(Rp15,Rq6,Rr11),(Rp15,Rq6,Rr12),(Rp15,Rq6,Rr13),(Rp15,Rq6,Rr14),(Rp15,Rq6,Rr15),(Rp15,Rq6,Rr16),(Rp15,Rq6,Rr17),(Rp15,Rq6,Rr18),(Rp15,Rq6,Rr19),(Rp15,Rq6,Rr20),(Rp15,Rq6,Rr21),(Rp15,Rq6,Rr22),(Rp15,Rq7,Rr1),(Rp15,Rq7,Rr2),(Rp15,Rq7,Rr3),(Rp15,Rq7,Rr4),(Rp15,Rq7,Rr5),(Rp15,Rq7,Rr6),(Rp15,Rq7,Rr7),(Rp15,Rq7,Rr8),(Rp15,Rq7,Rr9),(Rp15,Rq7,Rr10),(Rp15,Rq7,Rr11),(Rp15,Rq7,Rr12),(Rp15,Rq7,Rr13),(Rp15,Rq7,Rr14),(Rp15,Rq7,Rr15),(Rp15,Rq7,Rr16),(Rp15,Rq7,Rr17),(Rp15,Rq7,Rr18),(Rp15,Rq7,Rr19),(Rp15,Rq7,Rr20),(Rp15,Rq7,Rr21),(Rp15,Rq7,Rr22),(Rp15,Rq8,Rr1),(Rp15,Rq8,Rr2),(Rp15,Rq8,Rr3),(Rp15,Rq8,Rr4),(Rp15,Rq8,Rr5),(Rp15,Rq8,Rr6),(Rp15,Rq8,Rr7),(Rp15,Rq8,Rr8),(Rp15,Rq8,Rr9),(Rp15,Rq8,Rr10),(Rp15,Rq8,Rr11),(Rp15,Rq8,Rr12),(Rp15,Rq8,Rr13),(Rp15,Rq8,Rr14),(Rp15,Rq8,Rr15),(Rp15,Rq8,Rr16),(Rp15,Rq8,Rr17),(Rp15,Rq8,Rr18),(Rp15,Rq8,Rr19),(Rp15,Rq8,Rr20),(Rp15,Rq8,Rr21),(Rp15,Rq8,Rr22),(Rp15,Rq9,Rr1),(Rp15,Rq9,Rr2),(Rp15,Rq9,Rr3),(Rp15,Rq9,Rr4),(Rp15,Rq9,Rr5),(Rp15,Rq9,Rr6),(Rp15,Rq9,Rr7),(Rp15,Rq9,Rr8),(Rp15,Rq9,Rr9),(Rp15,Rq9,Rr10),(Rp15,Rq9,Rr11),(Rp15,Rq9,Rr12),(Rp15,Rq9,Rr13),(Rp15,Rq9,Rr14),(Rp15,Rq9,Rr15),(Rp15,Rq9,Rr16),(Rp15,Rq9,Rr17),(Rp15,Rq9,Rr18),(Rp15,Rq9,Rr19),(Rp15,Rq9,Rr20),(Rp15,Rq9,Rr21),(Rp15,Rq9,Rr22),(Rp15,Rq10,Rr1),(Rp15,Rq10,Rr2),(Rp15,Rq10,Rr3),(Rp15,Rq10,Rr4),(Rp15,Rq10,Rr5),(Rp15,Rq10,Rr6),(Rp15,Rq10,Rr7),(Rp15,Rq10,Rr8),(Rp15,Rq10,Rr9),(Rp15,Rq10,Rr10),(Rp15,Rq10,Rr11),(Rp15,Rq10,Rr12),(Rp15,Rq10,Rr13),(Rp15,Rq10,Rr14),(Rp15,Rq10,Rr15),(Rp15,Rq10,Rr16),(Rp15,Rq10,Rr17),(Rp15,Rq10,Rr18),(Rp15,Rq10,Rr19),(Rp15,Rq10,Rr20),(Rp15,Rq10,Rr21),(Rp15,Rq10,Rr22),(Rp15,Rq11,Rr1),(Rp15,Rq11,Rr2),(Rp15,Rq11,Rr3),(Rp15,Rq11,Rr4),(Rp15,Rq11,Rr5),(Rp15,Rq11,Rr6),(Rp15,Rq11,Rr7),(Rp15,Rq11,Rr8),(Rp15,Rq11,Rr9),(Rp15,Rq11,Rr10),(Rp15,Rq11,Rr11),(Rp15,Rq11,Rr12),(Rp15,Rq11,Rr13),(Rp15,Rq11,Rr14),(Rp15,Rq11,Rr15),(Rp15,Rq11,Rr16),(Rp15,Rq11,Rr17),(Rp15,Rq11,Rr18),(Rp15,Rq11,Rr19),(Rp15,Rq11,Rr20),(Rp15,Rq11,Rr21),(Rp15,Rq11,Rr22),(Rp15,Rq12,Rr1),(Rp15,Rq12,Rr2),(Rp15,Rq12,Rr3),(Rp15,Rq12,Rr4),(Rp15,Rq12,Rr5),(Rp15,Rq12,Rr6),(Rp15,Rq12,Rr7),(Rp15,Rq12,Rr8),(Rp15,Rq12,Rr9),(Rp15,Rq12,Rr10),(Rp15,Rq12,Rr11),(Rp15,Rq12,Rr12),(Rp15,Rq12,Rr13),(Rp15,Rq12,Rr14),(Rp15,Rq12,Rr15),(Rp15,Rq12,Rr16),(Rp15,Rq12,Rr17),(Rp15,Rq12,Rr18),(Rp15,Rq12,Rr19),(Rp15,Rq12,Rr20),(Rp15,Rq12,Rr21),(Rp15,Rq12,Rr22),(Rp16,Rq1,Rr1),(Rp16,Rq1,Rr2),(Rp16,Rq1,Rr3),(Rp16,Rq1,Rr4),(Rp16,Rq1,Rr5),(Rp16,Rq1,Rr6),(Rp16,Rq1,Rr7),(Rp16,Rq1,Rr8),(Rp16,Rq1,Rr9),(Rp16,Rq1,Rr10),(Rp16,Rq1,Rr11),(Rp16,Rq1,Rr12),(Rp16,Rq1,Rr13),(Rp16,Rq1,Rr14),(Rp16,Rq1,Rr15),(Rp16,Rq1,Rr16),(Rp16,Rq1,Rr17),(Rp16,Rq1,Rr18),(Rp16,Rq1,Rr19),(Rp16,Rq1,Rr20),(Rp16,Rq1,Rr21),(Rp16,Rq1,Rr22),(Rp16,Rq2,Rr1),(Rp16,Rq2,Rr2),(Rp16,Rq2,Rr3),(Rp16,Rq2,Rr4),(Rp16,Rq2,Rr5),(Rp16,Rq2,Rr6),(Rp16,Rq2,Rr7),(Rp16,Rq2,Rr8),(Rp16,Rq2,Rr9),(Rp16,Rq2,Rr10),(Rp16,Rq2,Rr11),(Rp16,Rq2,Rr12),(Rp16,Rq2,Rr13),(Rp16,Rq2,Rr14),(Rp16,Rq2,Rr15),(Rp16,Rq2,Rr16),(Rp16,Rq2,Rr17),(Rp16,Rq2,Rr18),(Rp16,Rq2,Rr19),(Rp16,Rq2,Rr20),(Rp16,Rq2,Rr21),(Rp16,Rq2,Rr22),(Rp16,Rq3,Rr1),(Rp16,Rq3,Rr2),(Rp16,Rq3,Rr3),(Rp16,Rq3,Rr4),(Rp16,Rq3,Rr5),(Rp16,Rq3,Rr6),(Rp16,Rq3,Rr7),(Rp16,Rq3,Rr8),(Rp16,Rq3,Rr9),(Rp16,Rq3,Rr10),(Rp16,Rq3,Rr11),(Rp16,Rq3,Rr12),(Rp16,Rq3,Rr13),(Rp16,Rq3,Rr14),(Rp16,Rq3,Rr15),(Rp16,Rq3,Rr16),(Rp16,Rq3,Rr17),(Rp16,Rq3,Rr18),(Rp16,Rq3,Rr19),(Rp16,Rq3,Rr20),(Rp16,Rq3,Rr21),(Rp16,Rq3,Rr22),(Rp16,Rq4,Rr1),(Rp16,Rq4,Rr2),(Rp16,Rq4,Rr3),(Rp16,Rq4,Rr4),(Rp16,Rq4,Rr5),(Rp16,Rq4,Rr6),(Rp16,Rq4,Rr7),(Rp16,Rq4,Rr8),(Rp16,Rq4,Rr9),(Rp16,Rq4,Rr10),(Rp16,Rq4,Rr11),(Rp16,Rq4,Rr12),(Rp16,Rq4,Rr13),(Rp16,Rq4,Rr14),(Rp16,Rq4,Rr15),(Rp16,Rq4,Rr16),(Rp16,Rq4,Rr17),(Rp16,Rq4,Rr18),(Rp16,Rq4,Rr19),(Rp16,Rq4,Rr20),(Rp16,Rq4,Rr21),(Rp16,Rq4,Rr22),(Rp16,Rq5,Rr1),(Rp16,Rq5,Rr2),(Rp16,Rq5,Rr3),(Rp16,Rq5,Rr4),(Rp16,Rq5,Rr5),(Rp16,Rq5,Rr6),(Rp16,Rq5,Rr7),(Rp16,Rq5,Rr8),(Rp16,Rq5,Rr9),(Rp16,Rq5,Rr10),(Rp16,Rq5,Rr11),(Rp16,Rq5,Rr12),(Rp16,Rq5,Rr13),(Rp16,Rq5,Rr14),(Rp16,Rq5,Rr15),(Rp16,Rq5,Rr16),(Rp16,Rq5,Rr17),(Rp16,Rq5,Rr18),(Rp16,Rq5,Rr19),(Rp16,Rq5,Rr20),(Rp16,Rq5,Rr21),(Rp16,Rq5,Rr22),(Rp16,Rq6,Rr1),(Rp16,Rq6,Rr2),(Rp16,Rq6,Rr3),(Rp16,Rq6,Rr4),(Rp16,Rq6,Rr5),(Rp16,Rq6,Rr6),(Rp16,Rq6,Rr7),(Rp16,Rq6,Rr8),(Rp16,Rq6,Rr9),(Rp16,Rq6,Rr10),(Rp16,Rq6,Rr11),(Rp16,Rq6,Rr12),(Rp16,Rq6,Rr13),(Rp16,Rq6,Rr14),(Rp16,Rq6,Rr15),(Rp16,Rq6,Rr16),(Rp16,Rq6,Rr17),(Rp16,Rq6,Rr18),(Rp16,Rq6,Rr19),(Rp16,Rq6,Rr20),(Rp16,Rq6,Rr21),(Rp16,Rq6,Rr22),(Rp16,Rq7,Rr1),(Rp16,Rq7,Rr2),(Rp16,Rq7,Rr3),(Rp16,Rq7,Rr4),(Rp16,Rq7,Rr5),(Rp16,Rq7,Rr6),(Rp16,Rq7,Rr7),(Rp16,Rq7,Rr8),(Rp16,Rq7,Rr9),(Rp16,Rq7,Rr10),(Rp16,Rq7,Rr11),(Rp16,Rq7,Rr12),(Rp16,Rq7,Rr13),(Rp16,Rq7,Rr14),(Rp16,Rq7,Rr15),(Rp16,Rq7,Rr16),(Rp16,Rq7,Rr17),(Rp16,Rq7,Rr18),(Rp16,Rq7,Rr19),(Rp16,Rq7,Rr20),(Rp16,Rq7,Rr21),(Rp16,Rq7,Rr22),(Rp16,Rq8,Rr1),(Rp16,Rq8,Rr2),(Rp16,Rq8,Rr3),(Rp16,Rq8,Rr4),(Rp16,Rq8,Rr5),(Rp16,Rq8,Rr6),(Rp16,Rq8,Rr7),(Rp16,Rq8,Rr8),(Rp16,Rq8,Rr9),(Rp16,Rq8,Rr10),(Rp16,Rq8,Rr11),(Rp16,Rq8,Rr12),(Rp16,Rq8,Rr13),(Rp16,Rq8,Rr14),(Rp16,Rq8,Rr15),(Rp16,Rq8,Rr16),(Rp16,Rq8,Rr17),(Rp16,Rq8,Rr18),(Rp16,Rq8,Rr19),(Rp16,Rq8,Rr20),(Rp16,Rq8,Rr21),(Rp16,Rq8,Rr22),(Rp16,Rq9,Rr1),(Rp16,Rq9,Rr2),(Rp16,Rq9,Rr3),(Rp16,Rq9,Rr4),(Rp16,Rq9,Rr5),(Rp16,Rq9,Rr6),(Rp16,Rq9,Rr7),(Rp16,Rq9,Rr8),(Rp16,Rq9,Rr9),(Rp16,Rq9,Rr10),(Rp16,Rq9,Rr11),(Rp16,Rq9,Rr12),(Rp16,Rq9,Rr13),(Rp16,Rq9,Rr14),(Rp16,Rq9,Rr15),(Rp16,Rq9,Rr16),(Rp16,Rq9,Rr17),(Rp16,Rq9,Rr18),(Rp16,Rq9,Rr19),(Rp16,Rq9,Rr20),(Rp16,Rq9,Rr21),(Rp16,Rq9,Rr22),(Rp16,Rq10,Rr1),(Rp16,Rq10,Rr2),(Rp16,Rq10,Rr3),(Rp16,Rq10,Rr4),(Rp16,Rq10,Rr5),(Rp16,Rq10,Rr6),(Rp16,Rq10,Rr7),(Rp16,Rq10,Rr8),(Rp16,Rq10,Rr9),(Rp16,Rq10,Rr10),(Rp16,Rq10,Rr11),(Rp16,Rq10,Rr12),(Rp16,Rq10,Rr13),(Rp16,Rq10,Rr14),(Rp16,Rq10,Rr15),(Rp16,Rq10,Rr16),(Rp16,Rq10,Rr17),(Rp16,Rq10,Rr18),(Rp16,Rq10,Rr19),(Rp16,Rq10,Rr20),(Rp16,Rq10,Rr21),(Rp16,Rq10,Rr22),(Rp16,Rq11,Rr1),(Rp16,Rq11,Rr2),(Rp16,Rq11,Rr3),(Rp16,Rq11,Rr4),(Rp16,Rq11,Rr5),(Rp16,Rq11,Rr6),(Rp16,Rq11,Rr7),(Rp16,Rq11,Rr8),(Rp16,Rq11,Rr9),(Rp16,Rq11,Rr10),(Rp16,Rq11,Rr11),(Rp16,Rq11,Rr12),(Rp16,Rq11,Rr13),(Rp16,Rq11,Rr14),(Rp16,Rq11,Rr15),(Rp16,Rq11,Rr16),(Rp16,Rq11,Rr17),(Rp16,Rq11,Rr18),(Rp16,Rq11,Rr19),(Rp16,Rq11,Rr20),(Rp16,Rq11,Rr21),(Rp16,Rq11,Rr22),(Rp16,Rq12,Rr1),(Rp16,Rq12,Rr2),(Rp16,Rq12,Rr3),(Rp16,Rq12,Rr4),(Rp16,Rq12,Rr5),(Rp16,Rq12,Rr6),(Rp16,Rq12,Rr7),(Rp16,Rq12,Rr8),(Rp16,Rq12,Rr9),(Rp16,Rq12,Rr10),(Rp16,Rq12,Rr11),(Rp16,Rq12,Rr12),(Rp16,Rq12,Rr13),(Rp16,Rq12,Rr14),(Rp16,Rq12,Rr15),(Rp16,Rq12,Rr16),(Rp16,Rq12,Rr17),(Rp16,Rq12,Rr18),(Rp16,Rq12,Rr19),(Rp16,Rq12,Rr20),(Rp16,Rq12,Rr21),(Rp16,Rq12,Rr22),(Rp17,Rq1,Rr1),(Rp17,Rq1,Rr2),(Rp17,Rq1,Rr3),(Rp17,Rq1,Rr4),(Rp17,Rq1,Rr5),(Rp17,Rq1,Rr6),(Rp17,Rq1,Rr7),(Rp17,Rq1,Rr8),(Rp17,Rq1,Rr9),(Rp17,Rq1,Rr10),(Rp17,Rq1,Rr11),(Rp17,Rq1,Rr12),(Rp17,Rq1,Rr13),(Rp17,Rq1,Rr14),(Rp17,Rq1,Rr15),(Rp17,Rq1,Rr16),(Rp17,Rq1,Rr17),(Rp17,Rq1,Rr18),(Rp17,Rq1,Rr19),(Rp17,Rq1,Rr20),(Rp17,Rq1,Rr21),(Rp17,Rq1,Rr22),(Rp17,Rq2,Rr1),(Rp17,Rq2,Rr2),(Rp17,Rq2,Rr3),(Rp17,Rq2,Rr4),(Rp17,Rq2,Rr5),(Rp17,Rq2,Rr6),(Rp17,Rq2,Rr7),(Rp17,Rq2,Rr8),(Rp17,Rq2,Rr9),(Rp17,Rq2,Rr10),(Rp17,Rq2,Rr11),(Rp17,Rq2,Rr12),(Rp17,Rq2,Rr13),(Rp17,Rq2,Rr14),(Rp17,Rq2,Rr15),(Rp17,Rq2,Rr16),(Rp17,Rq2,Rr17),(Rp17,Rq2,Rr18),(Rp17,Rq2,Rr19),(Rp17,Rq2,Rr20),(Rp17,Rq2,Rr21),(Rp17,Rq2,Rr22),(Rp17,Rq3,Rr1),(Rp17,Rq3,Rr2),(Rp17,Rq3,Rr3),(Rp17,Rq3,Rr4),(Rp17,Rq3,Rr5),(Rp17,Rq3,Rr6),(Rp17,Rq3,Rr7),(Rp17,Rq3,Rr8),(Rp17,Rq3,Rr9),(Rp17,Rq3,Rr10),(Rp17,Rq3,Rr11),(Rp17,Rq3,Rr12),(Rp17,Rq3,Rr13),(Rp17,Rq3,Rr14),(Rp17,Rq3,Rr15),(Rp17,Rq3,Rr16),(Rp17,Rq3,Rr17),(Rp17,Rq3,Rr18),(Rp17,Rq3,Rr19),(Rp17,Rq3,Rr20),(Rp17,Rq3,Rr21),(Rp17,Rq3,Rr22),(Rp17,Rq4,Rr1),(Rp17,Rq4,Rr2),(Rp17,Rq4,Rr3),(Rp17,Rq4,Rr4),(Rp17,Rq4,Rr5),(Rp17,Rq4,Rr6),(Rp17,Rq4,Rr7),(Rp17,Rq4,Rr8),(Rp17,Rq4,Rr9),(Rp17,Rq4,Rr10),(Rp17,Rq4,Rr11),(Rp17,Rq4,Rr12),(Rp17,Rq4,Rr13),(Rp17,Rq4,Rr14),(Rp17,Rq4,Rr15),(Rp17,Rq4,Rr16),(Rp17,Rq4,Rr17),(Rp17,Rq4,Rr18),(Rp17,Rq4,Rr19),(Rp17,Rq4,Rr20),(Rp17,Rq4,Rr21),(Rp17,Rq4,Rr22),(Rp17,Rq5,Rr1),(Rp17,Rq5,Rr2),(Rp17,Rq5,Rr3),(Rp17,Rq5,Rr4),(Rp17,Rq5,Rr5),(Rp17,Rq5,Rr6),(Rp17,Rq5,Rr7),(Rp17,Rq5,Rr8),(Rp17,Rq5,Rr9),(Rp17,Rq5,Rr10),(Rp17,Rq5,Rr11),(Rp17,Rq5,Rr12),(Rp17,Rq5,Rr13),(Rp17,Rq5,Rr14),(Rp17,Rq5,Rr15),(Rp17,Rq5,Rr16),(Rp17,Rq5,Rr17),(Rp17,Rq5,Rr18),(Rp17,Rq5,Rr19),(Rp17,Rq5,Rr20),(Rp17,Rq5,Rr21),(Rp17,Rq5,Rr22),(Rp17,Rq6,Rr1),(Rp17,Rq6,Rr2),(Rp17,Rq6,Rr3),(Rp17,Rq6,Rr4),(Rp17,Rq6,Rr5),(Rp17,Rq6,Rr6),(Rp17,Rq6,Rr7),(Rp17,Rq6,Rr8),(Rp17,Rq6,Rr9),(Rp17,Rq6,Rr10),(Rp17,Rq6,Rr11),(Rp17,Rq6,Rr12),(Rp17,Rq6,Rr13),(Rp17,Rq6,Rr14),(Rp17,Rq6,Rr15),(Rp17,Rq6,Rr16),(Rp17,Rq6,Rr17),(Rp17,Rq6,Rr18),(Rp17,Rq6,Rr19),(Rp17,Rq6,Rr20),(Rp17,Rq6,Rr21),(Rp17,Rq6,Rr22),(Rp17,Rq7,Rr1),(Rp17,Rq7,Rr2),(Rp17,Rq7,Rr3),(Rp17,Rq7,Rr4),(Rp17,Rq7,Rr5),(Rp17,Rq7,Rr6),(Rp17,Rq7,Rr7),(Rp17,Rq7,Rr8),(Rp17,Rq7,Rr9),(Rp17,Rq7,Rr10),(Rp17,Rq7,Rr11),(Rp17,Rq7,Rr12),(Rp17,Rq7,Rr13),(Rp17,Rq7,Rr14),(Rp17,Rq7,Rr15),(Rp17,Rq7,Rr16),(Rp17,Rq7,Rr17),(Rp17,Rq7,Rr18),(Rp17,Rq7,Rr19),(Rp17,Rq7,Rr20),(Rp17,Rq7,Rr21),(Rp17,Rq7,Rr22),(Rp17,Rq8,Rr1),(Rp17,Rq8,Rr2),(Rp17,Rq8,Rr3),(Rp17,Rq8,Rr4),(Rp17,Rq8,Rr5),(Rp17,Rq8,Rr6),(Rp17,Rq8,Rr7),(Rp17,Rq8,Rr8),(Rp17,Rq8,Rr9),(Rp17,Rq8,Rr10),(Rp17,Rq8,Rr11),(Rp17,Rq8,Rr12),(Rp17,Rq8,Rr13),(Rp17,Rq8,Rr14),(Rp17,Rq8,Rr15),(Rp17,Rq8,Rr16),(Rp17,Rq8,Rr17),(Rp17,Rq8,Rr18),(Rp17,Rq8,Rr19),(Rp17,Rq8,Rr20),(Rp17,Rq8,Rr21),(Rp17,Rq8,Rr22),(Rp17,Rq9,Rr1),(Rp17,Rq9,Rr2),(Rp17,Rq9,Rr3),(Rp17,Rq9,Rr4),(Rp17,Rq9,Rr5),(Rp17,Rq9,Rr6),(Rp17,Rq9,Rr7),(Rp17,Rq9,Rr8),(Rp17,Rq9,Rr9),(Rp17,Rq9,Rr10),(Rp17,Rq9,Rr11),(Rp17,Rq9,Rr12),(Rp17,Rq9,Rr13),(Rp17,Rq9,Rr14),(Rp17,Rq9,Rr15),(Rp17,Rq9,Rr16),(Rp17,Rq9,Rr17),(Rp17,Rq9,Rr18),(Rp17,Rq9,Rr19),(Rp17,Rq9,Rr20),(Rp17,Rq9,Rr21),(Rp17,Rq9,Rr22),(Rp17,Rq10,Rr1),(Rp17,Rq10,Rr2),(Rp17,Rq10,Rr3),(Rp17,Rq10,Rr4),(Rp17,Rq10,Rr5),(Rp17,Rq10,Rr6),(Rp17,Rq10,Rr7),(Rp17,Rq10,Rr8),(Rp17,Rq10,Rr9),(Rp17,Rq10,Rr10),(Rp17,Rq10,Rr11),(Rp17,Rq10,Rr12),(Rp17,Rq10,Rr13),(Rp17,Rq10,Rr14),(Rp17,Rq10,Rr15),(Rp17,Rq10,Rr16),(Rp17,Rq10,Rr17),(Rp17,Rq10,Rr18),(Rp17,Rq10,Rr19),(Rp17,Rq10,Rr20),(Rp17,Rq10,Rr21),(Rp17,Rq10,Rr22),(Rp17,Rq11,Rr1),(Rp17,Rq11,Rr2),(Rp17,Rq11,Rr3),(Rp17,Rq11,Rr4),(Rp17,Rq11,Rr5),(Rp17,Rq11,Rr6),(Rp17,Rq11,Rr7),(Rp17,Rq11,Rr8),(Rp17,Rq11,Rr9),(Rp17,Rq11,Rr10),(Rp17,Rq11,Rr11),(Rp17,Rq11,Rr12),(Rp17,Rq11,Rr13),(Rp17,Rq11,Rr14),(Rp17,Rq11,Rr15),(Rp17,Rq11,Rr16),(Rp17,Rq11,Rr17),(Rp17,Rq11,Rr18),(Rp17,Rq11,Rr19),(Rp17,Rq11,Rr20),(Rp17,Rq11,Rr21),(Rp17,Rq11,Rr22),(Rp17,Rq12,Rr1),(Rp17,Rq12,Rr2),(Rp17,Rq12,Rr3),(Rp17,Rq12,Rr4),(Rp17,Rq12,Rr5),(Rp17,Rq12,Rr6),(Rp17,Rq12,Rr7),(Rp17,Rq12,Rr8),(Rp17,Rq12,Rr9),(Rp17,Rq12,Rr10),(Rp17,Rq12,Rr11),(Rp17,Rq12,Rr12),(Rp17,Rq12,Rr13),(Rp17,Rq12,Rr14),(Rp17,Rq12,Rr15),(Rp17,Rq12,Rr16),(Rp17,Rq12,Rr17),(Rp17,Rq12,Rr18),(Rp17,Rq12,Rr19),(Rp17,Rq12,Rr20),(Rp17,Rq12,Rr21),(Rp17,Rq12,Rr22),(Rp18,Rq1,Rr1),(Rp18,Rq1,Rr2),(Rp18,Rq1,Rr3),(Rp18,Rq1,Rr4),(Rp18,Rq1,Rr5),(Rp18,Rq1,Rr6),(Rp18,Rq1,Rr7),(Rp18,Rq1,Rr8),(Rp18,Rq1,Rr9),(Rp18,Rq1,Rr10),(Rp18,Rq1,Rr11),(Rp18,Rq1,Rr12),(Rp18,Rq1,Rr13),(Rp18,Rq1,Rr14),(Rp18,Rq1,Rr15),(Rp18,Rq1,Rr16),(Rp18,Rq1,Rr17),(Rp18,Rq1,Rr18),(Rp18,Rq1,Rr19),(Rp18,Rq1,Rr20),(Rp18,Rq1,Rr21),(Rp18,Rq1,Rr22),(Rp18,Rq2,Rr1),(Rp18,Rq2,Rr2),(Rp18,Rq2,Rr3),(Rp18,Rq2,Rr4),(Rp18,Rq2,Rr5),(Rp18,Rq2,Rr6),(Rp18,Rq2,Rr7),(Rp18,Rq2,Rr8),(Rp18,Rq2,Rr9),(Rp18,Rq2,Rr10),(Rp18,Rq2,Rr11),(Rp18,Rq2,Rr12),(Rp18,Rq2,Rr13),(Rp18,Rq2,Rr14),(Rp18,Rq2,Rr15),(Rp18,Rq2,Rr16),(Rp18,Rq2,Rr17),(Rp18,Rq2,Rr18),(Rp18,Rq2,Rr19),(Rp18,Rq2,Rr20),(Rp18,Rq2,Rr21),(Rp18,Rq2,Rr22),(Rp18,Rq3,Rr1),(Rp18,Rq3,Rr2),(Rp18,Rq3,Rr3),(Rp18,Rq3,Rr4),(Rp18,Rq3,Rr5),(Rp18,Rq3,Rr6),(Rp18,Rq3,Rr7),(Rp18,Rq3,Rr8),(Rp18,Rq3,Rr9),(Rp18,Rq3,Rr10),(Rp18,Rq3,Rr11),(Rp18,Rq3,Rr12),(Rp18,Rq3,Rr13),(Rp18,Rq3,Rr14),(Rp18,Rq3,Rr15),(Rp18,Rq3,Rr16),(Rp18,Rq3,Rr17),(Rp18,Rq3,Rr18),(Rp18,Rq3,Rr19),(Rp18,Rq3,Rr20),(Rp18,Rq3,Rr21),(Rp18,Rq3,Rr22),(Rp18,Rq4,Rr1),(Rp18,Rq4,Rr2),(Rp18,Rq4,Rr3),(Rp18,Rq4,Rr4),(Rp18,Rq4,Rr5),(Rp18,Rq4,Rr6),(Rp18,Rq4,Rr7),(Rp18,Rq4,Rr8),(Rp18,Rq4,Rr9),(Rp18,Rq4,Rr10),(Rp18,Rq4,Rr11),(Rp18,Rq4,Rr12),(Rp18,Rq4,Rr13),(Rp18,Rq4,Rr14),(Rp18,Rq4,Rr15),(Rp18,Rq4,Rr16),(Rp18,Rq4,Rr17),(Rp18,Rq4,Rr18),(Rp18,Rq4,Rr19),(Rp18,Rq4,Rr20),(Rp18,Rq4,Rr21),(Rp18,Rq4,Rr22),(Rp18,Rq5,Rr1),(Rp18,Rq5,Rr2),(Rp18,Rq5,Rr3),(Rp18,Rq5,Rr4),(Rp18,Rq5,Rr5),(Rp18,Rq5,Rr6),(Rp18,Rq5,Rr7),(Rp18,Rq5,Rr8),(Rp18,Rq5,Rr9),(Rp18,Rq5,Rr10),(Rp18,Rq5,Rr11),(Rp18,Rq5,Rr12),(Rp18,Rq5,Rr13),(Rp18,Rq5,Rr14),(Rp18,Rq5,Rr15),(Rp18,Rq5,Rr16),(Rp18,Rq5,Rr17),(Rp18,Rq5,Rr18),(Rp18,Rq5,Rr19),(Rp18,Rq5,Rr20),(Rp18,Rq5,Rr21),(Rp18,Rq5,Rr22),(Rp18,Rq6,Rr1),(Rp18,Rq6,Rr2),(Rp18,Rq6,Rr3),(Rp18,Rq6,Rr4),(Rp18,Rq6,Rr5),(Rp18,Rq6,Rr6),(Rp18,Rq6,Rr7),(Rp18,Rq6,Rr8),(Rp18,Rq6,Rr9),(Rp18,Rq6,Rr10),(Rp18,Rq6,Rr11),(Rp18,Rq6,Rr12),(Rp18,Rq6,Rr13),(Rp18,Rq6,Rr14),(Rp18,Rq6,Rr15),(Rp18,Rq6,Rr16),(Rp18,Rq6,Rr17),(Rp18,Rq6,Rr18),(Rp18,Rq6,Rr19),(Rp18,Rq6,Rr20),(Rp18,Rq6,Rr21),(Rp18,Rq6,Rr22),(Rp18,Rq7,Rr1),(Rp18,Rq7,Rr2),(Rp18,Rq7,Rr3),(Rp18,Rq7,Rr4),(Rp18,Rq7,Rr5),(Rp18,Rq7,Rr6),(Rp18,Rq7,Rr7),(Rp18,Rq7,Rr8),(Rp18,Rq7,Rr9),(Rp18,Rq7,Rr10),(Rp18,Rq7,Rr11),(Rp18,Rq7,Rr12),(Rp18,Rq7,Rr13),(Rp18,Rq7,Rr14),(Rp18,Rq7,Rr15),(Rp18,Rq7,Rr16),(Rp18,Rq7,Rr17),(Rp18,Rq7,Rr18),(Rp18,Rq7,Rr19),(Rp18,Rq7,Rr20),(Rp18,Rq7,Rr21),(Rp18,Rq7,Rr22),(Rp18,Rq8,Rr1),(Rp18,Rq8,Rr2),(Rp18,Rq8,Rr3),(Rp18,Rq8,Rr4),(Rp18,Rq8,Rr5),(Rp18,Rq8,Rr6),(Rp18,Rq8,Rr7),(Rp18,Rq8,Rr8),(Rp18,Rq8,Rr9),(Rp18,Rq8,Rr10),(Rp18,Rq8,Rr11),(Rp18,Rq8,Rr12),(Rp18,Rq8,Rr13),(Rp18,Rq8,Rr14),(Rp18,Rq8,Rr15),(Rp18,Rq8,Rr16),(Rp18,Rq8,Rr17),(Rp18,Rq8,Rr18),(Rp18,Rq8,Rr19),(Rp18,Rq8,Rr20),(Rp18,Rq8,Rr21),(Rp18,Rq8,Rr22),(Rp18,Rq9,Rr1),(Rp18,Rq9,Rr2),(Rp18,Rq9,Rr3),(Rp18,Rq9,Rr4),(Rp18,Rq9,Rr5),(Rp18,Rq9,Rr6),(Rp18,Rq9,Rr7),(Rp18,Rq9,Rr8),(Rp18,Rq9,Rr9),(Rp18,Rq9,Rr10),(Rp18,Rq9,Rr11),(Rp18,Rq9,Rr12),(Rp18,Rq9,Rr13),(Rp18,Rq9,Rr14),(Rp18,Rq9,Rr15),(Rp18,Rq9,Rr16),(Rp18,Rq9,Rr17),(Rp18,Rq9,Rr18),(Rp18,Rq9,Rr19),(Rp18,Rq9,Rr20),(Rp18,Rq9,Rr21),(Rp18,Rq9,Rr22),(Rp18,Rq10,Rr1),(Rp18,Rq10,Rr2),(Rp18,Rq10,Rr3),(Rp18,Rq10,Rr4),(Rp18,Rq10,Rr5),(Rp18,Rq10,Rr6),(Rp18,Rq10,Rr7),(Rp18,Rq10,Rr8),(Rp18,Rq10,Rr9),(Rp18,Rq10,Rr10),(Rp18,Rq10,Rr11),(Rp18,Rq10,Rr12),(Rp18,Rq10,Rr13),(Rp18,Rq10,Rr14),(Rp18,Rq10,Rr15),(Rp18,Rq10,Rr16),(Rp18,Rq10,Rr17),(Rp18,Rq10,Rr18),(Rp18,Rq10,Rr19),(Rp18,Rq10,Rr20),(Rp18,Rq10,Rr21),(Rp18,Rq10,Rr22),(Rp18,Rq11,Rr1),(Rp18,Rq11,Rr2),(Rp18,Rq11,Rr3),(Rp18,Rq11,Rr4),(Rp18,Rq11,Rr5),(Rp18,Rq11,Rr6),(Rp18,Rq11,Rr7),(Rp18,Rq11,Rr8),(Rp18,Rq11,Rr9),(Rp18,Rq11,Rr10),(Rp18,Rq11,Rr11),(Rp18,Rq11,Rr12),(Rp18,Rq11,Rr13),(Rp18,Rq11,Rr14),(Rp18,Rq11,Rr15),(Rp18,Rq11,Rr16),(Rp18,Rq11,Rr17),(Rp18,Rq11,Rr18),(Rp18,Rq11,Rr19),(Rp18,Rq11,Rr20),(Rp18,Rq11,Rr21),(Rp18,Rq11,Rr22),(Rp18,Rq12,Rr1),(Rp18,Rq12,Rr2),(Rp18,Rq12,Rr3),(Rp18,Rq12,Rr4),(Rp18,Rq12,Rr5),(Rp18,Rq12,Rr6),(Rp18,Rq12,Rr7),(Rp18,Rq12,Rr8),(Rp18,Rq12,Rr9),(Rp18,Rq12,Rr10),(Rp18,Rq12,Rr11),(Rp18,Rq12,Rr12),(Rp18,Rq12,Rr13),(Rp18,Rq12,Rr14),(Rp18,Rq12,Rr15),(Rp18,Rq12,Rr16),(Rp18,Rq12,Rr17),(Rp18,Rq12,Rr18),(Rp18,Rq12,Rr19),(Rp18,Rq12,Rr20),(Rp18,Rq12,Rr21),(Rp18,Rq12,Rr22),(Rp19,Rq1,Rr1),(Rp19,Rq1,Rr2),(Rp19,Rq1,Rr3),(Rp19,Rq1,Rr4),(Rp19,Rq1,Rr5),(Rp19,Rq1,Rr6),(Rp19,Rq1,Rr7),(Rp19,Rq1,Rr8),(Rp19,Rq1,Rr9),(Rp19,Rq1,Rr10),(Rp19,Rq1,Rr11),(Rp19,Rq1,Rr12),(Rp19,Rq1,Rr13),(Rp19,Rq1,Rr14),(Rp19,Rq1,Rr15),(Rp19,Rq1,Rr16),(Rp19,Rq1,Rr17),(Rp19,Rq1,Rr18),(Rp19,Rq1,Rr19),(Rp19,Rq1,Rr20),(Rp19,Rq1,Rr21),(Rp19,Rq1,Rr22),(Rp19,Rq2,Rr1),(Rp19,Rq2,Rr2),(Rp19,Rq2,Rr3),(Rp19,Rq2,Rr4),(Rp19,Rq2,Rr5),(Rp19,Rq2,Rr6),(Rp19,Rq2,Rr7),(Rp19,Rq2,Rr8),(Rp19,Rq2,Rr9),(Rp19,Rq2,Rr10),(Rp19,Rq2,Rr11),(Rp19,Rq2,Rr12),(Rp19,Rq2,Rr13),(Rp19,Rq2,Rr14),(Rp19,Rq2,Rr15),(Rp19,Rq2,Rr16),(Rp19,Rq2,Rr17),(Rp19,Rq2,Rr18),(Rp19,Rq2,Rr19),(Rp19,Rq2,Rr20),(Rp19,Rq2,Rr21),(Rp19,Rq2,Rr22),(Rp19,Rq3,Rr1),(Rp19,Rq3,Rr2),(Rp19,Rq3,Rr3),(Rp19,Rq3,Rr4),(Rp19,Rq3,Rr5),(Rp19,Rq3,Rr6),(Rp19,Rq3,Rr7),(Rp19,Rq3,Rr8),(Rp19,Rq3,Rr9),(Rp19,Rq3,Rr10),(Rp19,Rq3,Rr11),(Rp19,Rq3,Rr12),(Rp19,Rq3,Rr13),(Rp19,Rq3,Rr14),(Rp19,Rq3,Rr15),(Rp19,Rq3,Rr16),(Rp19,Rq3,Rr17),(Rp19,Rq3,Rr18),(Rp19,Rq3,Rr19),(Rp19,Rq3,Rr20),(Rp19,Rq3,Rr21),(Rp19,Rq3,Rr22),(Rp19,Rq4,Rr1),(Rp19,Rq4,Rr2),(Rp19,Rq4,Rr3),(Rp19,Rq4,Rr4),(Rp19,Rq4,Rr5),(Rp19,Rq4,Rr6),(Rp19,Rq4,Rr7),(Rp19,Rq4,Rr8),(Rp19,Rq4,Rr9),(Rp19,Rq4,Rr10),(Rp19,Rq4,Rr11),(Rp19,Rq4,Rr12),(Rp19,Rq4,Rr13),(Rp19,Rq4,Rr14),(Rp19,Rq4,Rr15),(Rp19,Rq4,Rr16),(Rp19,Rq4,Rr17),(Rp19,Rq4,Rr18),(Rp19,Rq4,Rr19),(Rp19,Rq4,Rr20),(Rp19,Rq4,Rr21),(Rp19,Rq4,Rr22),(Rp19,Rq5,Rr1),(Rp19,Rq5,Rr2),(Rp19,Rq5,Rr3),(Rp19,Rq5,Rr4),(Rp19,Rq5,Rr5),(Rp19,Rq5,Rr6),(Rp19,Rq5,Rr7),(Rp19,Rq5,Rr8),(Rp19,Rq5,Rr9),(Rp19,Rq5,Rr10),(Rp19,Rq5,Rr11),(Rp19,Rq5,Rr12),(Rp19,Rq5,Rr13),(Rp19,Rq5,Rr14),(Rp19,Rq5,Rr15),(Rp19,Rq5,Rr16),(Rp19,Rq5,Rr17),(Rp19,Rq5,Rr18),(Rp19,Rq5,Rr19),(Rp19,Rq5,Rr20),(Rp19,Rq5,Rr21),(Rp19,Rq5,Rr22),(Rp19,Rq6,Rr1),(Rp19,Rq6,Rr2),(Rp19,Rq6,Rr3),(Rp19,Rq6,Rr4),(Rp19,Rq6,Rr5),(Rp19,Rq6,Rr6),(Rp19,Rq6,Rr7),(Rp19,Rq6,Rr8),(Rp19,Rq6,Rr9),(Rp19,Rq6,Rr10),(Rp19,Rq6,Rr11),(Rp19,Rq6,Rr12),(Rp19,Rq6,Rr13),(Rp19,Rq6,Rr14),(Rp19,Rq6,Rr15),(Rp19,Rq6,Rr16),(Rp19,Rq6,Rr17),(Rp19,Rq6,Rr18),(Rp19,Rq6,Rr19),(Rp19,Rq6,Rr20),(Rp19,Rq6,Rr21),(Rp19,Rq6,Rr22),(Rp19,Rq7,Rr1),(Rp19,Rq7,Rr2),(Rp19,Rq7,Rr3),(Rp19,Rq7,Rr4),(Rp19,Rq7,Rr5),(Rp19,Rq7,Rr6),(Rp19,Rq7,Rr7),(Rp19,Rq7,Rr8),(Rp19,Rq7,Rr9),(Rp19,Rq7,Rr10),(Rp19,Rq7,Rr11),(Rp19,Rq7,Rr12),(Rp19,Rq7,Rr13),(Rp19,Rq7,Rr14),(Rp19,Rq7,Rr15),(Rp19,Rq7,Rr16),(Rp19,Rq7,Rr17),(Rp19,Rq7,Rr18),(Rp19,Rq7,Rr19),(Rp19,Rq7,Rr20),(Rp19,Rq7,Rr21),(Rp19,Rq7,Rr22),(Rp19,Rq8,Rr1),(Rp19,Rq8,Rr2),(Rp19,Rq8,Rr3),(Rp19,Rq8,Rr4),(Rp19,Rq8,Rr5),(Rp19,Rq8,Rr6),(Rp19,Rq8,Rr7),(Rp19,Rq8,Rr8),(Rp19,Rq8,Rr9),(Rp19,Rq8,Rr10),(Rp19,Rq8,Rr11),(Rp19,Rq8,Rr12),(Rp19,Rq8,Rr13),(Rp19,Rq8,Rr14),(Rp19,Rq8,Rr15),(Rp19,Rq8,Rr16),(Rp19,Rq8,Rr17),(Rp19,Rq8,Rr18),(Rp19,Rq8,Rr19),(Rp19,Rq8,Rr20),(Rp19,Rq8,Rr21),(Rp19,Rq8,Rr22),(Rp19,Rq9,Rr1),(Rp19,Rq9,Rr2),(Rp19,Rq9,Rr3),(Rp19,Rq9,Rr4),(Rp19,Rq9,Rr5),(Rp19,Rq9,Rr6),(Rp19,Rq9,Rr7),(Rp19,Rq9,Rr8),(Rp19,Rq9,Rr9),(Rp19,Rq9,Rr10),(Rp19,Rq9,Rr11),(Rp19,Rq9,Rr12),(Rp19,Rq9,Rr13),(Rp19,Rq9,Rr14),(Rp19,Rq9,Rr15),(Rp19,Rq9,Rr16),(Rp19,Rq9,Rr17),(Rp19,Rq9,Rr18),(Rp19,Rq9,Rr19),(Rp19,Rq9,Rr20),(Rp19,Rq9,Rr21),(Rp19,Rq9,Rr22),(Rp19,Rq10,Rr1),(Rp19,Rq10,Rr2),(Rp19,Rq10,Rr3),(Rp19,Rq10,Rr4),(Rp19,Rq10,Rr5),(Rp19,Rq10,Rr6),(Rp19,Rq10,Rr7),(Rp19,Rq10,Rr8),(Rp19,Rq10,Rr9),(Rp19,Rq10,Rr10),(Rp19,Rq10,Rr11),(Rp19,Rq10,Rr12),(Rp19,Rq10,Rr13),(Rp19,Rq10,Rr14),(Rp19,Rq10,Rr15),(Rp19,Rq10,Rr16),(Rp19,Rq10,Rr17),(Rp19,Rq10,Rr18),(Rp19,Rq10,Rr19),(Rp19,Rq10,Rr20),(Rp19,Rq10,Rr21),(Rp19,Rq10,Rr22),(Rp19,Rq11,Rr1),(Rp19,Rq11,Rr2),(Rp19,Rq11,Rr3),(Rp19,Rq11,Rr4),(Rp19,Rq11,Rr5),(Rp19,Rq11,Rr6),(Rp19,Rq11,Rr7),(Rp19,Rq11,Rr8),(Rp19,Rq11,Rr9),(Rp19,Rq11,Rr10),(Rp19,Rq11,Rr11),(Rp19,Rq11,Rr12),(Rp19,Rq11,Rr13),(Rp19,Rq11,Rr14),(Rp19,Rq11,Rr15),(Rp19,Rq11,Rr16),(Rp19,Rq11,Rr17),(Rp19,Rq11,Rr18),(Rp19,Rq11,Rr19),(Rp19,Rq11,Rr20),(Rp19,Rq11,Rr21),(Rp19,Rq11,Rr22),(Rp19,Rq12,Rr1),(Rp19,Rq12,Rr2),(Rp19,Rq12,Rr3),(Rp19,Rq12,Rr4),(Rp19,Rq12,Rr5),(Rp19,Rq12,Rr6),(Rp19,Rq12,Rr7),(Rp19,Rq12,Rr8),(Rp19,Rq12,Rr9),(Rp19,Rq12,Rr10),(Rp19,Rq12,Rr11),(Rp19,Rq12,Rr12),(Rp19,Rq12,Rr13),(Rp19,Rq12,Rr14),(Rp19,Rq12,Rr15),(Rp19,Rq12,Rr16),(Rp19,Rq12,Rr17),(Rp19,Rq12,Rr18),(Rp19,Rq12,Rr19),(Rp19,Rq12,Rr20),(Rp19,Rq12,Rr21),(Rp19,Rq12,Rr22),(Rp20,Rq1,Rr1),(Rp20,Rq1,Rr2),(Rp20,Rq1,Rr3),(Rp20,Rq1,Rr4),(Rp20,Rq1,Rr5),(Rp20,Rq1,Rr6),(Rp20,Rq1,Rr7),(Rp20,Rq1,Rr8),(Rp20,Rq1,Rr9),(Rp20,Rq1,Rr10),(Rp20,Rq1,Rr11),(Rp20,Rq1,Rr12),(Rp20,Rq1,Rr13),(Rp20,Rq1,Rr14),(Rp20,Rq1,Rr15),(Rp20,Rq1,Rr16),(Rp20,Rq1,Rr17),(Rp20,Rq1,Rr18),(Rp20,Rq1,Rr19),(Rp20,Rq1,Rr20),(Rp20,Rq1,Rr21),(Rp20,Rq1,Rr22),(Rp20,Rq2,Rr1),(Rp20,Rq2,Rr2),(Rp20,Rq2,Rr3),(Rp20,Rq2,Rr4),(Rp20,Rq2,Rr5),(Rp20,Rq2,Rr6),(Rp20,Rq2,Rr7),(Rp20,Rq2,Rr8),(Rp20,Rq2,Rr9),(Rp20,Rq2,Rr10),(Rp20,Rq2,Rr11),(Rp20,Rq2,Rr12),(Rp20,Rq2,Rr13),(Rp20,Rq2,Rr14),(Rp20,Rq2,Rr15),(Rp20,Rq2,Rr16),(Rp20,Rq2,Rr17),(Rp20,Rq2,Rr18),(Rp20,Rq2,Rr19),(Rp20,Rq2,Rr20),(Rp20,Rq2,Rr21),(Rp20,Rq2,Rr22),(Rp20,Rq3,Rr1),(Rp20,Rq3,Rr2),(Rp20,Rq3,Rr3),(Rp20,Rq3,Rr4),(Rp20,Rq3,Rr5),(Rp20,Rq3,Rr6),(Rp20,Rq3,Rr7),(Rp20,Rq3,Rr8),(Rp20,Rq3,Rr9),(Rp20,Rq3,Rr10),(Rp20,Rq3,Rr11),(Rp20,Rq3,Rr12),(Rp20,Rq3,Rr13),(Rp20,Rq3,Rr14),(Rp20,Rq3,Rr15),(Rp20,Rq3,Rr16),(Rp20,Rq3,Rr17),(Rp20,Rq3,Rr18),(Rp20,Rq3,Rr19),(Rp20,Rq3,Rr20),(Rp20,Rq3,Rr21),(Rp20,Rq3,Rr22),(Rp20,Rq4,Rr1),(Rp20,Rq4,Rr2),(Rp20,Rq4,Rr3),(Rp20,Rq4,Rr4),(Rp20,Rq4,Rr5),(Rp20,Rq4,Rr6),(Rp20,Rq4,Rr7),(Rp20,Rq4,Rr8),(Rp20,Rq4,Rr9),(Rp20,Rq4,Rr10),(Rp20,Rq4,Rr11),(Rp20,Rq4,Rr12),(Rp20,Rq4,Rr13),(Rp20,Rq4,Rr14),(Rp20,Rq4,Rr15),(Rp20,Rq4,Rr16),(Rp20,Rq4,Rr17),(Rp20,Rq4,Rr18),(Rp20,Rq4,Rr19),(Rp20,Rq4,Rr20),(Rp20,Rq4,Rr21),(Rp20,Rq4,Rr22),(Rp20,Rq5,Rr1),(Rp20,Rq5,Rr2),(Rp20,Rq5,Rr3),(Rp20,Rq5,Rr4),(Rp20,Rq5,Rr5),(Rp20,Rq5,Rr6),(Rp20,Rq5,Rr7),(Rp20,Rq5,Rr8),(Rp20,Rq5,Rr9),(Rp20,Rq5,Rr10),(Rp20,Rq5,Rr11),(Rp20,Rq5,Rr12),(Rp20,Rq5,Rr13),(Rp20,Rq5,Rr14),(Rp20,Rq5,Rr15),(Rp20,Rq5,Rr16),(Rp20,Rq5,Rr17),(Rp20,Rq5,Rr18),(Rp20,Rq5,Rr19),(Rp20,Rq5,Rr20),(Rp20,Rq5,Rr21),(Rp20,Rq5,Rr22),(Rp20,Rq6,Rr1),(Rp20,Rq6,Rr2),(Rp20,Rq6,Rr3),(Rp20,Rq6,Rr4),(Rp20,Rq6,Rr5),(Rp20,Rq6,Rr6),(Rp20,Rq6,Rr7),(Rp20,Rq6,Rr8),(Rp20,Rq6,Rr9),(Rp20,Rq6,Rr10),(Rp20,Rq6,Rr11),(Rp20,Rq6,Rr12),(Rp20,Rq6,Rr13),(Rp20,Rq6,Rr14),(Rp20,Rq6,Rr15),(Rp20,Rq6,Rr16),(Rp20,Rq6,Rr17),(Rp20,Rq6,Rr18),(Rp20,Rq6,Rr19),(Rp20,Rq6,Rr20),(Rp20,Rq6,Rr21),(Rp20,Rq6,Rr22),(Rp20,Rq7,Rr1),(Rp20,Rq7,Rr2),(Rp20,Rq7,Rr3),(Rp20,Rq7,Rr4),(Rp20,Rq7,Rr5),(Rp20,Rq7,Rr6),(Rp20,Rq7,Rr7),(Rp20,Rq7,Rr8),(Rp20,Rq7,Rr9),(Rp20,Rq7,Rr10),(Rp20,Rq7,Rr11),(Rp20,Rq7,Rr12),(Rp20,Rq7,Rr13),(Rp20,Rq7,Rr14),(Rp20,Rq7,Rr15),(Rp20,Rq7,Rr16),(Rp20,Rq7,Rr17),(Rp20,Rq7,Rr18),(Rp20,Rq7,Rr19),(Rp20,Rq7,Rr20),(Rp20,Rq7,Rr21),(Rp20,Rq7,Rr22),(Rp20,Rq8,Rr1),(Rp20,Rq8,Rr2),(Rp20,Rq8,Rr3),(Rp20,Rq8,Rr4),(Rp20,Rq8,Rr5),(Rp20,Rq8,Rr6),(Rp20,Rq8,Rr7),(Rp20,Rq8,Rr8),(Rp20,Rq8,Rr9),(Rp20,Rq8,Rr10),(Rp20,Rq8,Rr11),(Rp20,Rq8,Rr12),(Rp20,Rq8,Rr13),(Rp20,Rq8,Rr14),(Rp20,Rq8,Rr15),(Rp20,Rq8,Rr16),(Rp20,Rq8,Rr17),(Rp20,Rq8,Rr18),(Rp20,Rq8,Rr19),(Rp20,Rq8,Rr20),(Rp20,Rq8,Rr21),(Rp20,Rq8,Rr22),(Rp20,Rq9,Rr1),(Rp20,Rq9,Rr2),(Rp20,Rq9,Rr3),(Rp20,Rq9,Rr4),(Rp20,Rq9,Rr5),(Rp20,Rq9,Rr6),(Rp20,Rq9,Rr7),(Rp20,Rq9,Rr8),(Rp20,Rq9,Rr9),(Rp20,Rq9,Rr10),(Rp20,Rq9,Rr11),(Rp20,Rq9,Rr12),(Rp20,Rq9,Rr13),(Rp20,Rq9,Rr14),(Rp20,Rq9,Rr15),(Rp20,Rq9,Rr16),(Rp20,Rq9,Rr17),(Rp20,Rq9,Rr18),(Rp20,Rq9,Rr19),(Rp20,Rq9,Rr20),(Rp20,Rq9,Rr21),(Rp20,Rq9,Rr22),(Rp20,Rq10,Rr1),(Rp20,Rq10,Rr2),(Rp20,Rq10,Rr3),(Rp20,Rq10,Rr4),(Rp20,Rq10,Rr5),(Rp20,Rq10,Rr6),(Rp20,Rq10,Rr7),(Rp20,Rq10,Rr8),(Rp20,Rq10,Rr9),(Rp20,Rq10,Rr10),(Rp20,Rq10,Rr11),(Rp20,Rq10,Rr12),(Rp20,Rq10,Rr13),(Rp20,Rq10,Rr14),(Rp20,Rq10,Rr15),(Rp20,Rq10,Rr16),(Rp20,Rq10,Rr17),(Rp20,Rq10,Rr18),(Rp20,Rq10,Rr19),(Rp20,Rq10,Rr20),(Rp20,Rq10,Rr21),(Rp20,Rq10,Rr22),(Rp20,Rq11,Rr1),(Rp20,Rq11,Rr2),(Rp20,Rq11,Rr3),(Rp20,Rq11,Rr4),(Rp20,Rq11,Rr5),(Rp20,Rq11,Rr6),(Rp20,Rq11,Rr7),(Rp20,Rq11,Rr8),(Rp20,Rq11,Rr9),(Rp20,Rq11,Rr10),(Rp20,Rq11,Rr11),(Rp20,Rq11,Rr12),(Rp20,Rq11,Rr13),(Rp20,Rq11,Rr14),(Rp20,Rq11,Rr15),(Rp20,Rq11,Rr16),(Rp20,Rq11,Rr17),(Rp20,Rq11,Rr18),(Rp20,Rq11,Rr19),(Rp20,Rq11,Rr20),(Rp20,Rq11,Rr21),(Rp20,Rq11,Rr22),(Rp20,Rq12,Rr1),(Rp20,Rq12,Rr2),(Rp20,Rq12,Rr3),(Rp20,Rq12,Rr4),(Rp20,Rq12,Rr5),(Rp20,Rq12,Rr6),(Rp20,Rq12,Rr7),(Rp20,Rq12,Rr8),(Rp20,Rq12,Rr9),(Rp20,Rq12,Rr10),(Rp20,Rq12,Rr11),(Rp20,Rq12,Rr12),(Rp20,Rq12,Rr13),(Rp20,Rq12,Rr14),(Rp20,Rq12,Rr15),(Rp20,Rq12,Rr16),(Rp20,Rq12,Rr17),(Rp20,Rq12,Rr18),(Rp20,Rq12,Rr19),(Rp20,Rq12,Rr20),(Rp20,Rq12,Rr21),(Rp20,Rq12,Rr22),(Rp21,Rq1,Rr1),(Rp21,Rq1,Rr2),(Rp21,Rq1,Rr3),(Rp21,Rq1,Rr4),(Rp21,Rq1,Rr5),(Rp21,Rq1,Rr6),(Rp21,Rq1,Rr7),(Rp21,Rq1,Rr8),(Rp21,Rq1,Rr9),(Rp21,Rq1,Rr10),(Rp21,Rq1,Rr11),(Rp21,Rq1,Rr12),(Rp21,Rq1,Rr13),(Rp21,Rq1,Rr14),(Rp21,Rq1,Rr15),(Rp21,Rq1,Rr16),(Rp21,Rq1,Rr17),(Rp21,Rq1,Rr18),(Rp21,Rq1,Rr19),(Rp21,Rq1,Rr20),(Rp21,Rq1,Rr21),(Rp21,Rq1,Rr22),(Rp21,Rq2,Rr1),(Rp21,Rq2,Rr2),(Rp21,Rq2,Rr3),(Rp21,Rq2,Rr4),(Rp21,Rq2,Rr5),(Rp21,Rq2,Rr6),(Rp21,Rq2,Rr7),(Rp21,Rq2,Rr8),(Rp21,Rq2,Rr9),(Rp21,Rq2,Rr10),(Rp21,Rq2,Rr11),(Rp21,Rq2,Rr12),(Rp21,Rq2,Rr13),(Rp21,Rq2,Rr14),(Rp21,Rq2,Rr15),(Rp21,Rq2,Rr16),(Rp21,Rq2,Rr17),(Rp21,Rq2,Rr18),(Rp21,Rq2,Rr19),(Rp21,Rq2,Rr20),(Rp21,Rq2,Rr21),(Rp21,Rq2,Rr22),(Rp21,Rq3,Rr1),(Rp21,Rq3,Rr2),(Rp21,Rq3,Rr3),(Rp21,Rq3,Rr4),(Rp21,Rq3,Rr5),(Rp21,Rq3,Rr6),(Rp21,Rq3,Rr7),(Rp21,Rq3,Rr8),(Rp21,Rq3,Rr9),(Rp21,Rq3,Rr10),(Rp21,Rq3,Rr11),(Rp21,Rq3,Rr12),(Rp21,Rq3,Rr13),(Rp21,Rq3,Rr14),(Rp21,Rq3,Rr15),(Rp21,Rq3,Rr16),(Rp21,Rq3,Rr17),(Rp21,Rq3,Rr18),(Rp21,Rq3,Rr19),(Rp21,Rq3,Rr20),(Rp21,Rq3,Rr21),(Rp21,Rq3,Rr22),(Rp21,Rq4,Rr1),(Rp21,Rq4,Rr2),(Rp21,Rq4,Rr3),(Rp21,Rq4,Rr4),(Rp21,Rq4,Rr5),(Rp21,Rq4,Rr6),(Rp21,Rq4,Rr7),(Rp21,Rq4,Rr8),(Rp21,Rq4,Rr9),(Rp21,Rq4,Rr10),(Rp21,Rq4,Rr11),(Rp21,Rq4,Rr12),(Rp21,Rq4,Rr13),(Rp21,Rq4,Rr14),(Rp21,Rq4,Rr15),(Rp21,Rq4,Rr16),(Rp21,Rq4,Rr17),(Rp21,Rq4,Rr18),(Rp21,Rq4,Rr19),(Rp21,Rq4,Rr20),(Rp21,Rq4,Rr21),(Rp21,Rq4,Rr22),(Rp21,Rq5,Rr1),(Rp21,Rq5,Rr2),(Rp21,Rq5,Rr3),(Rp21,Rq5,Rr4),(Rp21,Rq5,Rr5),(Rp21,Rq5,Rr6),(Rp21,Rq5,Rr7),(Rp21,Rq5,Rr8),(Rp21,Rq5,Rr9),(Rp21,Rq5,Rr10),(Rp21,Rq5,Rr11),(Rp21,Rq5,Rr12),(Rp21,Rq5,Rr13),(Rp21,Rq5,Rr14),(Rp21,Rq5,Rr15),(Rp21,Rq5,Rr16),(Rp21,Rq5,Rr17),(Rp21,Rq5,Rr18),(Rp21,Rq5,Rr19),(Rp21,Rq5,Rr20),(Rp21,Rq5,Rr21),(Rp21,Rq5,Rr22),(Rp21,Rq6,Rr1),(Rp21,Rq6,Rr2),(Rp21,Rq6,Rr3),(Rp21,Rq6,Rr4),(Rp21,Rq6,Rr5),(Rp21,Rq6,Rr6),(Rp21,Rq6,Rr7),(Rp21,Rq6,Rr8),(Rp21,Rq6,Rr9),(Rp21,Rq6,Rr10),(Rp21,Rq6,Rr11),(Rp21,Rq6,Rr12),(Rp21,Rq6,Rr13),(Rp21,Rq6,Rr14),(Rp21,Rq6,Rr15),(Rp21,Rq6,Rr16),(Rp21,Rq6,Rr17),(Rp21,Rq6,Rr18),(Rp21,Rq6,Rr19),(Rp21,Rq6,Rr20),(Rp21,Rq6,Rr21),(Rp21,Rq6,Rr22),(Rp21,Rq7,Rr1),(Rp21,Rq7,Rr2),(Rp21,Rq7,Rr3),(Rp21,Rq7,Rr4),(Rp21,Rq7,Rr5),(Rp21,Rq7,Rr6),(Rp21,Rq7,Rr7),(Rp21,Rq7,Rr8),(Rp21,Rq7,Rr9),(Rp21,Rq7,Rr10),(Rp21,Rq7,Rr11),(Rp21,Rq7,Rr12),(Rp21,Rq7,Rr13),(Rp21,Rq7,Rr14),(Rp21,Rq7,Rr15),(Rp21,Rq7,Rr16),(Rp21,Rq7,Rr17),(Rp21,Rq7,Rr18),(Rp21,Rq7,Rr19),(Rp21,Rq7,Rr20),(Rp21,Rq7,Rr21),(Rp21,Rq7,Rr22),(Rp21,Rq8,Rr1),(Rp21,Rq8,Rr2),(Rp21,Rq8,Rr3),(Rp21,Rq8,Rr4),(Rp21,Rq8,Rr5),(Rp21,Rq8,Rr6),(Rp21,Rq8,Rr7),(Rp21,Rq8,Rr8),(Rp21,Rq8,Rr9),(Rp21,Rq8,Rr10),(Rp21,Rq8,Rr11),(Rp21,Rq8,Rr12),(Rp21,Rq8,Rr13),(Rp21,Rq8,Rr14),(Rp21,Rq8,Rr15),(Rp21,Rq8,Rr16),(Rp21,Rq8,Rr17),(Rp21,Rq8,Rr18),(Rp21,Rq8,Rr19),(Rp21,Rq8,Rr20),(Rp21,Rq8,Rr21),(Rp21,Rq8,Rr22),(Rp21,Rq9,Rr1),(Rp21,Rq9,Rr2),(Rp21,Rq9,Rr3),(Rp21,Rq9,Rr4),(Rp21,Rq9,Rr5),(Rp21,Rq9,Rr6),(Rp21,Rq9,Rr7),(Rp21,Rq9,Rr8),(Rp21,Rq9,Rr9),(Rp21,Rq9,Rr10),(Rp21,Rq9,Rr11),(Rp21,Rq9,Rr12),(Rp21,Rq9,Rr13),(Rp21,Rq9,Rr14),(Rp21,Rq9,Rr15),(Rp21,Rq9,Rr16),(Rp21,Rq9,Rr17),(Rp21,Rq9,Rr18),(Rp21,Rq9,Rr19),(Rp21,Rq9,Rr20),(Rp21,Rq9,Rr21),(Rp21,Rq9,Rr22),(Rp21,Rq10,Rr1),(Rp21,Rq10,Rr2),(Rp21,Rq10,Rr3),(Rp21,Rq10,Rr4),(Rp21,Rq10,Rr5),(Rp21,Rq10,Rr6),(Rp21,Rq10,Rr7),(Rp21,Rq10,Rr8),(Rp21,Rq10,Rr9),(Rp21,Rq10,Rr10),(Rp21,Rq10,Rr11),(Rp21,Rq10,Rr12),(Rp21,Rq10,Rr13),(Rp21,Rq10,Rr14),(Rp21,Rq10,Rr15),(Rp21,Rq10,Rr16),(Rp21,Rq10,Rr17),(Rp21,Rq10,Rr18),(Rp21,Rq10,Rr19),(Rp21,Rq10,Rr20),(Rp21,Rq10,Rr21),(Rp21,Rq10,Rr22),(Rp21,Rq11,Rr1),(Rp21,Rq11,Rr2),(Rp21,Rq11,Rr3),(Rp21,Rq11,Rr4),(Rp21,Rq11,Rr5),(Rp21,Rq11,Rr6),(Rp21,Rq11,Rr7),(Rp21,Rq11,Rr8),(Rp21,Rq11,Rr9),(Rp21,Rq11,Rr10),(Rp21,Rq11,Rr11),(Rp21,Rq11,Rr12),(Rp21,Rq11,Rr13),(Rp21,Rq11,Rr14),(Rp21,Rq11,Rr15),(Rp21,Rq11,Rr16),(Rp21,Rq11,Rr17),(Rp21,Rq11,Rr18),(Rp21,Rq11,Rr19),(Rp21,Rq11,Rr20),(Rp21,Rq11,Rr21),(Rp21,Rq11,Rr22),(Rp21,Rq12,Rr1),(Rp21,Rq12,Rr2),(Rp21,Rq12,Rr3),(Rp21,Rq12,Rr4),(Rp21,Rq12,Rr5),(Rp21,Rq12,Rr6),(Rp21,Rq12,Rr7),(Rp21,Rq12,Rr8),(Rp21,Rq12,Rr9),(Rp21,Rq12,Rr10),(Rp21,Rq12,Rr11),(Rp21,Rq12,Rr12),(Rp21,Rq12,Rr13),(Rp21,Rq12,Rr14),(Rp21,Rq12,Rr15),(Rp21,Rq12,Rr16),(Rp21,Rq12,Rr17),(Rp21,Rq12,Rr18),(Rp21,Rq12,Rr19),(Rp21,Rq12,Rr20),(Rp21,Rq12,Rr21),(Rp21,Rq12,Rr22),(Rp22,Rq1,Rr1),(Rp22,Rq1,Rr2),(Rp22,Rq1,Rr3),(Rp22,Rq1,Rr4),(Rp22,Rq1,Rr5),(Rp22,Rq1,Rr6),(Rp22,Rq1,Rr7),(Rp22,Rq1,Rr8),(Rp22,Rq1,Rr9),(Rp22,Rq1,Rr10),(Rp22,Rq1,Rr11),(Rp22,Rq1,Rr12),(Rp22,Rq1,Rr13),(Rp22,Rq1,Rr14),(Rp22,Rq1,Rr15),(Rp22,Rq1,Rr16),(Rp22,Rq1,Rr17),(Rp22,Rq1,Rr18),(Rp22,Rq1,Rr19),(Rp22,Rq1,Rr20),(Rp22,Rq1,Rr21),(Rp22,Rq1,Rr22),(Rp22,Rq2,Rr1),(Rp22,Rq2,Rr2),(Rp22,Rq2,Rr3),(Rp22,Rq2,Rr4),(Rp22,Rq2,Rr5),(Rp22,Rq2,Rr6),(Rp22,Rq2,Rr7),(Rp22,Rq2,Rr8),(Rp22,Rq2,Rr9),(Rp22,Rq2,Rr10),(Rp22,Rq2,Rr11),(Rp22,Rq2,Rr12),(Rp22,Rq2,Rr13),(Rp22,Rq2,Rr14),(Rp22,Rq2,Rr15),(Rp22,Rq2,Rr16),(Rp22,Rq2,Rr17),(Rp22,Rq2,Rr18),(Rp22,Rq2,Rr19),(Rp22,Rq2,Rr20),(Rp22,Rq2,Rr21),(Rp22,Rq2,Rr22),(Rp22,Rq3,Rr1),(Rp22,Rq3,Rr2),(Rp22,Rq3,Rr3),(Rp22,Rq3,Rr4),(Rp22,Rq3,Rr5),(Rp22,Rq3,Rr6),(Rp22,Rq3,Rr7),(Rp22,Rq3,Rr8),(Rp22,Rq3,Rr9),(Rp22,Rq3,Rr10),(Rp22,Rq3,Rr11),(Rp22,Rq3,Rr12),(Rp22,Rq3,Rr13),(Rp22,Rq3,Rr14),(Rp22,Rq3,Rr15),(Rp22,Rq3,Rr16),(Rp22,Rq3,Rr17),(Rp22,Rq3,Rr18),(Rp22,Rq3,Rr19),(Rp22,Rq3,Rr20),(Rp22,Rq3,Rr21),(Rp22,Rq3,Rr22),(Rp22,Rq4,Rr1),(Rp22,Rq4,Rr2),(Rp22,Rq4,Rr3),(Rp22,Rq4,Rr4),(Rp22,Rq4,Rr5),(Rp22,Rq4,Rr6),(Rp22,Rq4,Rr7),(Rp22,Rq4,Rr8),(Rp22,Rq4,Rr9),(Rp22,Rq4,Rr10),(Rp22,Rq4,Rr11),(Rp22,Rq4,Rr12),(Rp22,Rq4,Rr13),(Rp22,Rq4,Rr14),(Rp22,Rq4,Rr15),(Rp22,Rq4,Rr16),(Rp22,Rq4,Rr17),(Rp22,Rq4,Rr18),(Rp22,Rq4,Rr19),(Rp22,Rq4,Rr20),(Rp22,Rq4,Rr21),(Rp22,Rq4,Rr22),(Rp22,Rq5,Rr1),(Rp22,Rq5,Rr2),(Rp22,Rq5,Rr3),(Rp22,Rq5,Rr4),(Rp22,Rq5,Rr5),(Rp22,Rq5,Rr6),(Rp22,Rq5,Rr7),(Rp22,Rq5,Rr8),(Rp22,Rq5,Rr9),(Rp22,Rq5,Rr10),(Rp22,Rq5,Rr11),(Rp22,Rq5,Rr12),(Rp22,Rq5,Rr13),(Rp22,Rq5,Rr14),(Rp22,Rq5,Rr15),(Rp22,Rq5,Rr16),(Rp22,Rq5,Rr17),(Rp22,Rq5,Rr18),(Rp22,Rq5,Rr19),(Rp22,Rq5,Rr20),(Rp22,Rq5,Rr21),(Rp22,Rq5,Rr22),(Rp22,Rq6,Rr1),(Rp22,Rq6,Rr2),(Rp22,Rq6,Rr3),(Rp22,Rq6,Rr4),(Rp22,Rq6,Rr5),(Rp22,Rq6,Rr6),(Rp22,Rq6,Rr7),(Rp22,Rq6,Rr8),(Rp22,Rq6,Rr9),(Rp22,Rq6,Rr10),(Rp22,Rq6,Rr11),(Rp22,Rq6,Rr12),(Rp22,Rq6,Rr13),(Rp22,Rq6,Rr14),(Rp22,Rq6,Rr15),(Rp22,Rq6,Rr16),(Rp22,Rq6,Rr17),(Rp22,Rq6,Rr18),(Rp22,Rq6,Rr19),(Rp22,Rq6,Rr20),(Rp22,Rq6,Rr21),(Rp22,Rq6,Rr22),(Rp22,Rq7,Rr1),(Rp22,Rq7,Rr2),(Rp22,Rq7,Rr3),(Rp22,Rq7,Rr4),(Rp22,Rq7,Rr5),(Rp22,Rq7,Rr6),(Rp22,Rq7,Rr7),(Rp22,Rq7,Rr8),(Rp22,Rq7,Rr9),(Rp22,Rq7,Rr10),(Rp22,Rq7,Rr11),(Rp22,Rq7,Rr12),(Rp22,Rq7,Rr13),(Rp22,Rq7,Rr14),(Rp22,Rq7,Rr15),(Rp22,Rq7,Rr16),(Rp22,Rq7,Rr17),(Rp22,Rq7,Rr18),(Rp22,Rq7,Rr19),(Rp22,Rq7,Rr20),(Rp22,Rq7,Rr21),(Rp22,Rq7,Rr22),(Rp22,Rq8,Rr1),(Rp22,Rq8,Rr2),(Rp22,Rq8,Rr3),(Rp22,Rq8,Rr4),(Rp22,Rq8,Rr5),(Rp22,Rq8,Rr6),(Rp22,Rq8,Rr7),(Rp22,Rq8,Rr8),(Rp22,Rq8,Rr9),(Rp22,Rq8,Rr10),(Rp22,Rq8,Rr11),(Rp22,Rq8,Rr12),(Rp22,Rq8,Rr13),(Rp22,Rq8,Rr14),(Rp22,Rq8,Rr15),(Rp22,Rq8,Rr16),(Rp22,Rq8,Rr17),(Rp22,Rq8,Rr18),(Rp22,Rq8,Rr19),(Rp22,Rq8,Rr20),(Rp22,Rq8,Rr21),(Rp22,Rq8,Rr22),(Rp22,Rq9,Rr1),(Rp22,Rq9,Rr2),(Rp22,Rq9,Rr3),(Rp22,Rq9,Rr4),(Rp22,Rq9,Rr5),(Rp22,Rq9,Rr6),(Rp22,Rq9,Rr7),(Rp22,Rq9,Rr8),(Rp22,Rq9,Rr9),(Rp22,Rq9,Rr10),(Rp22,Rq9,Rr11),(Rp22,Rq9,Rr12),(Rp22,Rq9,Rr13),(Rp22,Rq9,Rr14),(Rp22,Rq9,Rr15),(Rp22,Rq9,Rr16),(Rp22,Rq9,Rr17),(Rp22,Rq9,Rr18),(Rp22,Rq9,Rr19),(Rp22,Rq9,Rr20),(Rp22,Rq9,Rr21),(Rp22,Rq9,Rr22),(Rp22,Rq10,Rr1),(Rp22,Rq10,Rr2),(Rp22,Rq10,Rr3),(Rp22,Rq10,Rr4),(Rp22,Rq10,Rr5),(Rp22,Rq10,Rr6),(Rp22,Rq10,Rr7),(Rp22,Rq10,Rr8),(Rp22,Rq10,Rr9),(Rp22,Rq10,Rr10),(Rp22,Rq10,Rr11),(Rp22,Rq10,Rr12),(Rp22,Rq10,Rr13),(Rp22,Rq10,Rr14),(Rp22,Rq10,Rr15),(Rp22,Rq10,Rr16),(Rp22,Rq10,Rr17),(Rp22,Rq10,Rr18),(Rp22,Rq10,Rr19),(Rp22,Rq10,Rr20),(Rp22,Rq10,Rr21),(Rp22,Rq10,Rr22),(Rp22,Rq11,Rr1),(Rp22,Rq11,Rr2),(Rp22,Rq11,Rr3),(Rp22,Rq11,Rr4),(Rp22,Rq11,Rr5),(Rp22,Rq11,Rr6),(Rp22,Rq11,Rr7),(Rp22,Rq11,Rr8),(Rp22,Rq11,Rr9),(Rp22,Rq11,Rr10),(Rp22,Rq11,Rr11),(Rp22,Rq11,Rr12),(Rp22,Rq11,Rr13),(Rp22,Rq11,Rr14),(Rp22,Rq11,Rr15),(Rp22,Rq11,Rr16),(Rp22,Rq11,Rr17),(Rp22,Rq11,Rr18),(Rp22,Rq11,Rr19),(Rp22,Rq11,Rr20),(Rp22,Rq11,Rr21),(Rp22,Rq11,Rr22),(Rp22,Rq12,Rr1),(Rp22,Rq12,Rr2),(Rp22,Rq12,Rr3),(Rp22,Rq12,Rr4),(Rp22,Rq12,Rr5),(Rp22,Rq12,Rr6),(Rp22,Rq12,Rr7),(Rp22,Rq12,Rr8),(Rp22,Rq12,Rr9),(Rp22,Rq12,Rr10),(Rp22,Rq12,Rr11),(Rp22,Rq12,Rr12),(Rp22,Rq12,Rr13),(Rp22,Rq12,Rr14),(Rp22,Rq12,Rr15),(Rp22,Rq12,Rr16),(Rp22,Rq12,Rr17),(Rp22,Rq12,Rr18),(Rp22,Rq12,Rr19),(Rp22,Rq12,Rr20),(Rp22,Rq12,Rr21),(Rp22,Rq12,Rr22),(Rp23,Rq1,Rr1),(Rp23,Rq1,Rr2),(Rp23,Rq1,Rr3),(Rp23,Rq1,Rr4),(Rp23,Rq1,Rr5),(Rp23,Rq1,Rr6),(Rp23,Rq1,Rr7),(Rp23,Rq1,Rr8),(Rp23,Rq1,Rr9),(Rp23,Rq1,Rr10),(Rp23,Rq1,Rr11),(Rp23,Rq1,Rr12),(Rp23,Rq1,Rr13),(Rp23,Rq1,Rr14),(Rp23,Rq1,Rr15),(Rp23,Rq1,Rr16),(Rp23,Rq1,Rr17),(Rp23,Rq1,Rr18),(Rp23,Rq1,Rr19),(Rp23,Rq1,Rr20),(Rp23,Rq1,Rr21),(Rp23,Rq1,Rr22),(Rp23,Rq2,Rr1),(Rp23,Rq2,Rr2),(Rp23,Rq2,Rr3),(Rp23,Rq2,Rr4),(Rp23,Rq2,Rr5),(Rp23,Rq2,Rr6),(Rp23,Rq2,Rr7),(Rp23,Rq2,Rr8),(Rp23,Rq2,Rr9),(Rp23,Rq2,Rr10),(Rp23,Rq2,Rr11),(Rp23,Rq2,Rr12),(Rp23,Rq2,Rr13),(Rp23,Rq2,Rr14),(Rp23,Rq2,Rr15),(Rp23,Rq2,Rr16),(Rp23,Rq2,Rr17),(Rp23,Rq2,Rr18),(Rp23,Rq2,Rr19),(Rp23,Rq2,Rr20),(Rp23,Rq2,Rr21),(Rp23,Rq2,Rr22),(Rp23,Rq3,Rr1),(Rp23,Rq3,Rr2),(Rp23,Rq3,Rr3),(Rp23,Rq3,Rr4),(Rp23,Rq3,Rr5),(Rp23,Rq3,Rr6),(Rp23,Rq3,Rr7),(Rp23,Rq3,Rr8),(Rp23,Rq3,Rr9),(Rp23,Rq3,Rr10),(Rp23,Rq3,Rr11),(Rp23,Rq3,Rr12),(Rp23,Rq3,Rr13),(Rp23,Rq3,Rr14),(Rp23,Rq3,Rr15),(Rp23,Rq3,Rr16),(Rp23,Rq3,Rr17),(Rp23,Rq3,Rr18),(Rp23,Rq3,Rr19),(Rp23,Rq3,Rr20),(Rp23,Rq3,Rr21),(Rp23,Rq3,Rr22),(Rp23,Rq4,Rr1),(Rp23,Rq4,Rr2),(Rp23,Rq4,Rr3),(Rp23,Rq4,Rr4),(Rp23,Rq4,Rr5),(Rp23,Rq4,Rr6),(Rp23,Rq4,Rr7),(Rp23,Rq4,Rr8),(Rp23,Rq4,Rr9),(Rp23,Rq4,Rr10),(Rp23,Rq4,Rr11),(Rp23,Rq4,Rr12),(Rp23,Rq4,Rr13),(Rp23,Rq4,Rr14),(Rp23,Rq4,Rr15),(Rp23,Rq4,Rr16),(Rp23,Rq4,Rr17),(Rp23,Rq4,Rr18),(Rp23,Rq4,Rr19),(Rp23,Rq4,Rr20),(Rp23,Rq4,Rr21),(Rp23,Rq4,Rr22),(Rp23,Rq5,Rr1),(Rp23,Rq5,Rr2),(Rp23,Rq5,Rr3),(Rp23,Rq5,Rr4),(Rp23,Rq5,Rr5),(Rp23,Rq5,Rr6),(Rp23,Rq5,Rr7),(Rp23,Rq5,Rr8),(Rp23,Rq5,Rr9),(Rp23,Rq5,Rr10),(Rp23,Rq5,Rr11),(Rp23,Rq5,Rr12),(Rp23,Rq5,Rr13),(Rp23,Rq5,Rr14),(Rp23,Rq5,Rr15),(Rp23,Rq5,Rr16),(Rp23,Rq5,Rr17),(Rp23,Rq5,Rr18),(Rp23,Rq5,Rr19),(Rp23,Rq5,Rr20),(Rp23,Rq5,Rr21),(Rp23,Rq5,Rr22),(Rp23,Rq6,Rr1),(Rp23,Rq6,Rr2),(Rp23,Rq6,Rr3),(Rp23,Rq6,Rr4),(Rp23,Rq6,Rr5),(Rp23,Rq6,Rr6),(Rp23,Rq6,Rr7),(Rp23,Rq6,Rr8),(Rp23,Rq6,Rr9),(Rp23,Rq6,Rr10),(Rp23,Rq6,Rr11),(Rp23,Rq6,Rr12),(Rp23,Rq6,Rr13),(Rp23,Rq6,Rr14),(Rp23,Rq6,Rr15),(Rp23,Rq6,Rr16),(Rp23,Rq6,Rr17),(Rp23,Rq6,Rr18),(Rp23,Rq6,Rr19),(Rp23,Rq6,Rr20),(Rp23,Rq6,Rr21),(Rp23,Rq6,Rr22),(Rp23,Rq7,Rr1),(Rp23,Rq7,Rr2),(Rp23,Rq7,Rr3),(Rp23,Rq7,Rr4),(Rp23,Rq7,Rr5),(Rp23,Rq7,Rr6),(Rp23,Rq7,Rr7),(Rp23,Rq7,Rr8),(Rp23,Rq7,Rr9),(Rp23,Rq7,Rr10),(Rp23,Rq7,Rr11),(Rp23,Rq7,Rr12),(Rp23,Rq7,Rr13),(Rp23,Rq7,Rr14),(Rp23,Rq7,Rr15),(Rp23,Rq7,Rr16),(Rp23,Rq7,Rr17),(Rp23,Rq7,Rr18),(Rp23,Rq7,Rr19),(Rp23,Rq7,Rr20),(Rp23,Rq7,Rr21),(Rp23,Rq7,Rr22),(Rp23,Rq8,Rr1),(Rp23,Rq8,Rr2),(Rp23,Rq8,Rr3),(Rp23,Rq8,Rr4),(Rp23,Rq8,Rr5),(Rp23,Rq8,Rr6),(Rp23,Rq8,Rr7),(Rp23,Rq8,Rr8),(Rp23,Rq8,Rr9),(Rp23,Rq8,Rr10),(Rp23,Rq8,Rr11),(Rp23,Rq8,Rr12),(Rp23,Rq8,Rr13),(Rp23,Rq8,Rr14),(Rp23,Rq8,Rr15),(Rp23,Rq8,Rr16),(Rp23,Rq8,Rr17),(Rp23,Rq8,Rr18),(Rp23,Rq8,Rr19),(Rp23,Rq8,Rr20),(Rp23,Rq8,Rr21),(Rp23,Rq8,Rr22),(Rp23,Rq9,Rr1),(Rp23,Rq9,Rr2),(Rp23,Rq9,Rr3),(Rp23,Rq9,Rr4),(Rp23,Rq9,Rr5),(Rp23,Rq9,Rr6),(Rp23,Rq9,Rr7),(Rp23,Rq9,Rr8),(Rp23,Rq9,Rr9),(Rp23,Rq9,Rr10),(Rp23,Rq9,Rr11),(Rp23,Rq9,Rr12),(Rp23,Rq9,Rr13),(Rp23,Rq9,Rr14),(Rp23,Rq9,Rr15),(Rp23,Rq9,Rr16),(Rp23,Rq9,Rr17),(Rp23,Rq9,Rr18),(Rp23,Rq9,Rr19),(Rp23,Rq9,Rr20),(Rp23,Rq9,Rr21),(Rp23,Rq9,Rr22),(Rp23,Rq10,Rr1),(Rp23,Rq10,Rr2),(Rp23,Rq10,Rr3),(Rp23,Rq10,Rr4),(Rp23,Rq10,Rr5),(Rp23,Rq10,Rr6),(Rp23,Rq10,Rr7),(Rp23,Rq10,Rr8),(Rp23,Rq10,Rr9),(Rp23,Rq10,Rr10),(Rp23,Rq10,Rr11),(Rp23,Rq10,Rr12),(Rp23,Rq10,Rr13),(Rp23,Rq10,Rr14),(Rp23,Rq10,Rr15),(Rp23,Rq10,Rr16),(Rp23,Rq10,Rr17),(Rp23,Rq10,Rr18),(Rp23,Rq10,Rr19),(Rp23,Rq10,Rr20),(Rp23,Rq10,Rr21),(Rp23,Rq10,Rr22),(Rp23,Rq11,Rr1),(Rp23,Rq11,Rr2),(Rp23,Rq11,Rr3),(Rp23,Rq11,Rr4),(Rp23,Rq11,Rr5),(Rp23,Rq11,Rr6),(Rp23,Rq11,Rr7),(Rp23,Rq11,Rr8),(Rp23,Rq11,Rr9),(Rp23,Rq11,Rr10),(Rp23,Rq11,Rr11),(Rp23,Rq11,Rr12),(Rp23,Rq11,Rr13),(Rp23,Rq11,Rr14),(Rp23,Rq11,Rr15),(Rp23,Rq11,Rr16),(Rp23,Rq11,Rr17),(Rp23,Rq11,Rr18),(Rp23,Rq11,Rr19),(Rp23,Rq11,Rr20),(Rp23,Rq11,Rr21),(Rp23,Rq11,Rr22),(Rp23,Rq12,Rr1),(Rp23,Rq12,Rr2),(Rp23,Rq12,Rr3),(Rp23,Rq12,Rr4),(Rp23,Rq12,Rr5),(Rp23,Rq12,Rr6),(Rp23,Rq12,Rr7),(Rp23,Rq12,Rr8),(Rp23,Rq12,Rr9),(Rp23,Rq12,Rr10),(Rp23,Rq12,Rr11),(Rp23,Rq12,Rr12),(Rp23,Rq12,Rr13),(Rp23,Rq12,Rr14),(Rp23,Rq12,Rr15),(Rp23,Rq12,Rr16),(Rp23,Rq12,Rr17),(Rp23,Rq12,Rr18),(Rp23,Rq12,Rr19),(Rp23,Rq12,Rr20),(Rp23,Rq12,Rr21),(Rp23,Rq12,Rr22),(Rp24,Rq1,Rr1),(Rp24,Rq1,Rr2),(Rp24,Rq1,Rr3),(Rp24,Rq1,Rr4),(Rp24,Rq1,Rr5),(Rp24,Rq1,Rr6),(Rp24,Rq1,Rr7),(Rp24,Rq1,Rr8),(Rp24,Rq1,Rr9),(Rp24,Rq1,Rr10),(Rp24,Rq1,Rr11),(Rp24,Rq1,Rr12),(Rp24,Rq1,Rr13),(Rp24,Rq1,Rr14),(Rp24,Rq1,Rr15),(Rp24,Rq1,Rr16),(Rp24,Rq1,Rr17),(Rp24,Rq1,Rr18),(Rp24,Rq1,Rr19),(Rp24,Rq1,Rr20),(Rp24,Rq1,Rr21),(Rp24,Rq1,Rr22),(Rp24,Rq2,Rr1),(Rp24,Rq2,Rr2),(Rp24,Rq2,Rr3),(Rp24,Rq2,Rr4),(Rp24,Rq2,Rr5),(Rp24,Rq2,Rr6),(Rp24,Rq2,Rr7),(Rp24,Rq2,Rr8),(Rp24,Rq2,Rr9),(Rp24,Rq2,Rr10),(Rp24,Rq2,Rr11),(Rp24,Rq2,Rr12),(Rp24,Rq2,Rr13),(Rp24,Rq2,Rr14),(Rp24,Rq2,Rr15),(Rp24,Rq2,Rr16),(Rp24,Rq2,Rr17),(Rp24,Rq2,Rr18),(Rp24,Rq2,Rr19),(Rp24,Rq2,Rr20),(Rp24,Rq2,Rr21),(Rp24,Rq2,Rr22),(Rp24,Rq3,Rr1),(Rp24,Rq3,Rr2),(Rp24,Rq3,Rr3),(Rp24,Rq3,Rr4),(Rp24,Rq3,Rr5),(Rp24,Rq3,Rr6),(Rp24,Rq3,Rr7),(Rp24,Rq3,Rr8),(Rp24,Rq3,Rr9),(Rp24,Rq3,Rr10),(Rp24,Rq3,Rr11),(Rp24,Rq3,Rr12),(Rp24,Rq3,Rr13),(Rp24,Rq3,Rr14),(Rp24,Rq3,Rr15),(Rp24,Rq3,Rr16),(Rp24,Rq3,Rr17),(Rp24,Rq3,Rr18),(Rp24,Rq3,Rr19),(Rp24,Rq3,Rr20),(Rp24,Rq3,Rr21),(Rp24,Rq3,Rr22),(Rp24,Rq4,Rr1),(Rp24,Rq4,Rr2),(Rp24,Rq4,Rr3),(Rp24,Rq4,Rr4),(Rp24,Rq4,Rr5),(Rp24,Rq4,Rr6),(Rp24,Rq4,Rr7),(Rp24,Rq4,Rr8),(Rp24,Rq4,Rr9),(Rp24,Rq4,Rr10),(Rp24,Rq4,Rr11),(Rp24,Rq4,Rr12),(Rp24,Rq4,Rr13),(Rp24,Rq4,Rr14),(Rp24,Rq4,Rr15),(Rp24,Rq4,Rr16),(Rp24,Rq4,Rr17),(Rp24,Rq4,Rr18),(Rp24,Rq4,Rr19),(Rp24,Rq4,Rr20),(Rp24,Rq4,Rr21),(Rp24,Rq4,Rr22),(Rp24,Rq5,Rr1),(Rp24,Rq5,Rr2),(Rp24,Rq5,Rr3),(Rp24,Rq5,Rr4),(Rp24,Rq5,Rr5),(Rp24,Rq5,Rr6),(Rp24,Rq5,Rr7),(Rp24,Rq5,Rr8),(Rp24,Rq5,Rr9),(Rp24,Rq5,Rr10),(Rp24,Rq5,Rr11),(Rp24,Rq5,Rr12),(Rp24,Rq5,Rr13),(Rp24,Rq5,Rr14),(Rp24,Rq5,Rr15),(Rp24,Rq5,Rr16),(Rp24,Rq5,Rr17),(Rp24,Rq5,Rr18),(Rp24,Rq5,Rr19),(Rp24,Rq5,Rr20),(Rp24,Rq5,Rr21),(Rp24,Rq5,Rr22),(Rp24,Rq6,Rr1),(Rp24,Rq6,Rr2),(Rp24,Rq6,Rr3),(Rp24,Rq6,Rr4),(Rp24,Rq6,Rr5),(Rp24,Rq6,Rr6),(Rp24,Rq6,Rr7),(Rp24,Rq6,Rr8),(Rp24,Rq6,Rr9),(Rp24,Rq6,Rr10),(Rp24,Rq6,Rr11),(Rp24,Rq6,Rr12),(Rp24,Rq6,Rr13),(Rp24,Rq6,Rr14),(Rp24,Rq6,Rr15),(Rp24,Rq6,Rr16),(Rp24,Rq6,Rr17),(Rp24,Rq6,Rr18),(Rp24,Rq6,Rr19),(Rp24,Rq6,Rr20),(Rp24,Rq6,Rr21),(Rp24,Rq6,Rr22),(Rp24,Rq7,Rr1),(Rp24,Rq7,Rr2),(Rp24,Rq7,Rr3),(Rp24,Rq7,Rr4),(Rp24,Rq7,Rr5),(Rp24,Rq7,Rr6),(Rp24,Rq7,Rr7),(Rp24,Rq7,Rr8),(Rp24,Rq7,Rr9),(Rp24,Rq7,Rr10),(Rp24,Rq7,Rr11),(Rp24,Rq7,Rr12),(Rp24,Rq7,Rr13),(Rp24,Rq7,Rr14),(Rp24,Rq7,Rr15),(Rp24,Rq7,Rr16),(Rp24,Rq7,Rr17),(Rp24,Rq7,Rr18),(Rp24,Rq7,Rr19),(Rp24,Rq7,Rr20),(Rp24,Rq7,Rr21),(Rp24,Rq7,Rr22),(Rp24,Rq8,Rr1),(Rp24,Rq8,Rr2),(Rp24,Rq8,Rr3),(Rp24,Rq8,Rr4),(Rp24,Rq8,Rr5),(Rp24,Rq8,Rr6),(Rp24,Rq8,Rr7),(Rp24,Rq8,Rr8),(Rp24,Rq8,Rr9),(Rp24,Rq8,Rr10),(Rp24,Rq8,Rr11),(Rp24,Rq8,Rr12),(Rp24,Rq8,Rr13),(Rp24,Rq8,Rr14),(Rp24,Rq8,Rr15),(Rp24,Rq8,Rr16),(Rp24,Rq8,Rr17),(Rp24,Rq8,Rr18),(Rp24,Rq8,Rr19),(Rp24,Rq8,Rr20),(Rp24,Rq8,Rr21),(Rp24,Rq8,Rr22),(Rp24,Rq9,Rr1),(Rp24,Rq9,Rr2),(Rp24,Rq9,Rr3),(Rp24,Rq9,Rr4),(Rp24,Rq9,Rr5),(Rp24,Rq9,Rr6),(Rp24,Rq9,Rr7),(Rp24,Rq9,Rr8),(Rp24,Rq9,Rr9),(Rp24,Rq9,Rr10),(Rp24,Rq9,Rr11),(Rp24,Rq9,Rr12),(Rp24,Rq9,Rr13),(Rp24,Rq9,Rr14),(Rp24,Rq9,Rr15),(Rp24,Rq9,Rr16),(Rp24,Rq9,Rr17),(Rp24,Rq9,Rr18),(Rp24,Rq9,Rr19),(Rp24,Rq9,Rr20),(Rp24,Rq9,Rr21),(Rp24,Rq9,Rr22),(Rp24,Rq10,Rr1),(Rp24,Rq10,Rr2),(Rp24,Rq10,Rr3),(Rp24,Rq10,Rr4),(Rp24,Rq10,Rr5),(Rp24,Rq10,Rr6),(Rp24,Rq10,Rr7),(Rp24,Rq10,Rr8),(Rp24,Rq10,Rr9),(Rp24,Rq10,Rr10),(Rp24,Rq10,Rr11),(Rp24,Rq10,Rr12),(Rp24,Rq10,Rr13),(Rp24,Rq10,Rr14),(Rp24,Rq10,Rr15),(Rp24,Rq10,Rr16),(Rp24,Rq10,Rr17),(Rp24,Rq10,Rr18),(Rp24,Rq10,Rr19),(Rp24,Rq10,Rr20),(Rp24,Rq10,Rr21),(Rp24,Rq10,Rr22),(Rp24,Rq11,Rr1),(Rp24,Rq11,Rr2),(Rp24,Rq11,Rr3),(Rp24,Rq11,Rr4),(Rp24,Rq11,Rr5),(Rp24,Rq11,Rr6),(Rp24,Rq11,Rr7),(Rp24,Rq11,Rr8),(Rp24,Rq11,Rr9),(Rp24,Rq11,Rr10),(Rp24,Rq11,Rr11),(Rp24,Rq11,Rr12),(Rp24,Rq11,Rr13),(Rp24,Rq11,Rr14),(Rp24,Rq11,Rr15),(Rp24,Rq11,Rr16),(Rp24,Rq11,Rr17),(Rp24,Rq11,Rr18),(Rp24,Rq11,Rr19),(Rp24,Rq11,Rr20),(Rp24,Rq11,Rr21),(Rp24,Rq11,Rr22),(Rp24,Rq12,Rr1),(Rp24,Rq12,Rr2),(Rp24,Rq12,Rr3),(Rp24,Rq12,Rr4),(Rp24,Rq12,Rr5),(Rp24,Rq12,Rr6),(Rp24,Rq12,Rr7),(Rp24,Rq12,Rr8),(Rp24,Rq12,Rr9),(Rp24,Rq12,Rr10),(Rp24,Rq12,Rr11),(Rp24,Rq12,Rr12),(Rp24,Rq12,Rr13),(Rp24,Rq12,Rr14),(Rp24,Rq12,Rr15),(Rp24,Rq12,Rr16),(Rp24,Rq12,Rr17),(Rp24,Rq12,Rr18),(Rp24,Rq12,Rr19),(Rp24,Rq12,Rr20),(Rp24,Rq12,Rr21),(Rp24,Rq12,Rr22),(Rp25,Rq1,Rr1),(Rp25,Rq1,Rr2),(Rp25,Rq1,Rr3),(Rp25,Rq1,Rr4),(Rp25,Rq1,Rr5),(Rp25,Rq1,Rr6),(Rp25,Rq1,Rr7),(Rp25,Rq1,Rr8),(Rp25,Rq1,Rr9),(Rp25,Rq1,Rr10),(Rp25,Rq1,Rr11),(Rp25,Rq1,Rr12),(Rp25,Rq1,Rr13),(Rp25,Rq1,Rr14),(Rp25,Rq1,Rr15),(Rp25,Rq1,Rr16),(Rp25,Rq1,Rr17),(Rp25,Rq1,Rr18),(Rp25,Rq1,Rr19),(Rp25,Rq1,Rr20),(Rp25,Rq1,Rr21),(Rp25,Rq1,Rr22),(Rp25,Rq2,Rr1),(Rp25,Rq2,Rr2),(Rp25,Rq2,Rr3),(Rp25,Rq2,Rr4),(Rp25,Rq2,Rr5),(Rp25,Rq2,Rr6),(Rp25,Rq2,Rr7),(Rp25,Rq2,Rr8),(Rp25,Rq2,Rr9),(Rp25,Rq2,Rr10),(Rp25,Rq2,Rr11),(Rp25,Rq2,Rr12),(Rp25,Rq2,Rr13),(Rp25,Rq2,Rr14),(Rp25,Rq2,Rr15),(Rp25,Rq2,Rr16),(Rp25,Rq2,Rr17),(Rp25,Rq2,Rr18),(Rp25,Rq2,Rr19),(Rp25,Rq2,Rr20),(Rp25,Rq2,Rr21),(Rp25,Rq2,Rr22),(Rp25,Rq3,Rr1),(Rp25,Rq3,Rr2),(Rp25,Rq3,Rr3),(Rp25,Rq3,Rr4),(Rp25,Rq3,Rr5),(Rp25,Rq3,Rr6),(Rp25,Rq3,Rr7),(Rp25,Rq3,Rr8),(Rp25,Rq3,Rr9),(Rp25,Rq3,Rr10),(Rp25,Rq3,Rr11),(Rp25,Rq3,Rr12),(Rp25,Rq3,Rr13),(Rp25,Rq3,Rr14),(Rp25,Rq3,Rr15),(Rp25,Rq3,Rr16),(Rp25,Rq3,Rr17),(Rp25,Rq3,Rr18),(Rp25,Rq3,Rr19),(Rp25,Rq3,Rr20),(Rp25,Rq3,Rr21),(Rp25,Rq3,Rr22),(Rp25,Rq4,Rr1),(Rp25,Rq4,Rr2),(Rp25,Rq4,Rr3),(Rp25,Rq4,Rr4),(Rp25,Rq4,Rr5),(Rp25,Rq4,Rr6),(Rp25,Rq4,Rr7),(Rp25,Rq4,Rr8),(Rp25,Rq4,Rr9),(Rp25,Rq4,Rr10),(Rp25,Rq4,Rr11),(Rp25,Rq4,Rr12),(Rp25,Rq4,Rr13),(Rp25,Rq4,Rr14),(Rp25,Rq4,Rr15),(Rp25,Rq4,Rr16),(Rp25,Rq4,Rr17),(Rp25,Rq4,Rr18),(Rp25,Rq4,Rr19),(Rp25,Rq4,Rr20),(Rp25,Rq4,Rr21),(Rp25,Rq4,Rr22),(Rp25,Rq5,Rr1),(Rp25,Rq5,Rr2),(Rp25,Rq5,Rr3),(Rp25,Rq5,Rr4),(Rp25,Rq5,Rr5),(Rp25,Rq5,Rr6),(Rp25,Rq5,Rr7),(Rp25,Rq5,Rr8),(Rp25,Rq5,Rr9),(Rp25,Rq5,Rr10),(Rp25,Rq5,Rr11),(Rp25,Rq5,Rr12),(Rp25,Rq5,Rr13),(Rp25,Rq5,Rr14),(Rp25,Rq5,Rr15),(Rp25,Rq5,Rr16),(Rp25,Rq5,Rr17),(Rp25,Rq5,Rr18),(Rp25,Rq5,Rr19),(Rp25,Rq5,Rr20),(Rp25,Rq5,Rr21),(Rp25,Rq5,Rr22),(Rp25,Rq6,Rr1),(Rp25,Rq6,Rr2),(Rp25,Rq6,Rr3),(Rp25,Rq6,Rr4),(Rp25,Rq6,Rr5),(Rp25,Rq6,Rr6),(Rp25,Rq6,Rr7),(Rp25,Rq6,Rr8),(Rp25,Rq6,Rr9),(Rp25,Rq6,Rr10),(Rp25,Rq6,Rr11),(Rp25,Rq6,Rr12),(Rp25,Rq6,Rr13),(Rp25,Rq6,Rr14),(Rp25,Rq6,Rr15),(Rp25,Rq6,Rr16),(Rp25,Rq6,Rr17),(Rp25,Rq6,Rr18),(Rp25,Rq6,Rr19),(Rp25,Rq6,Rr20),(Rp25,Rq6,Rr21),(Rp25,Rq6,Rr22),(Rp25,Rq7,Rr1),(Rp25,Rq7,Rr2),(Rp25,Rq7,Rr3),(Rp25,Rq7,Rr4),(Rp25,Rq7,Rr5),(Rp25,Rq7,Rr6),(Rp25,Rq7,Rr7),(Rp25,Rq7,Rr8),(Rp25,Rq7,Rr9),(Rp25,Rq7,Rr10),(Rp25,Rq7,Rr11),(Rp25,Rq7,Rr12),(Rp25,Rq7,Rr13),(Rp25,Rq7,Rr14),(Rp25,Rq7,Rr15),(Rp25,Rq7,Rr16),(Rp25,Rq7,Rr17),(Rp25,Rq7,Rr18),(Rp25,Rq7,Rr19),(Rp25,Rq7,Rr20),(Rp25,Rq7,Rr21),(Rp25,Rq7,Rr22),(Rp25,Rq8,Rr1),(Rp25,Rq8,Rr2),(Rp25,Rq8,Rr3),(Rp25,Rq8,Rr4),(Rp25,Rq8,Rr5),(Rp25,Rq8,Rr6),(Rp25,Rq8,Rr7),(Rp25,Rq8,Rr8),(Rp25,Rq8,Rr9),(Rp25,Rq8,Rr10),(Rp25,Rq8,Rr11),(Rp25,Rq8,Rr12),(Rp25,Rq8,Rr13),(Rp25,Rq8,Rr14),(Rp25,Rq8,Rr15),(Rp25,Rq8,Rr16),(Rp25,Rq8,Rr17),(Rp25,Rq8,Rr18),(Rp25,Rq8,Rr19),(Rp25,Rq8,Rr20),(Rp25,Rq8,Rr21),(Rp25,Rq8,Rr22),(Rp25,Rq9,Rr1),(Rp25,Rq9,Rr2),(Rp25,Rq9,Rr3),(Rp25,Rq9,Rr4),(Rp25,Rq9,Rr5),(Rp25,Rq9,Rr6),(Rp25,Rq9,Rr7),(Rp25,Rq9,Rr8),(Rp25,Rq9,Rr9),(Rp25,Rq9,Rr10),(Rp25,Rq9,Rr11),(Rp25,Rq9,Rr12),(Rp25,Rq9,Rr13),(Rp25,Rq9,Rr14),(Rp25,Rq9,Rr15),(Rp25,Rq9,Rr16),(Rp25,Rq9,Rr17),(Rp25,Rq9,Rr18),(Rp25,Rq9,Rr19),(Rp25,Rq9,Rr20),(Rp25,Rq9,Rr21),(Rp25,Rq9,Rr22),(Rp25,Rq10,Rr1),(Rp25,Rq10,Rr2),(Rp25,Rq10,Rr3),(Rp25,Rq10,Rr4),(Rp25,Rq10,Rr5),(Rp25,Rq10,Rr6),(Rp25,Rq10,Rr7),(Rp25,Rq10,Rr8),(Rp25,Rq10,Rr9),(Rp25,Rq10,Rr10),(Rp25,Rq10,Rr11),(Rp25,Rq10,Rr12),(Rp25,Rq10,Rr13),(Rp25,Rq10,Rr14),(Rp25,Rq10,Rr15),(Rp25,Rq10,Rr16),(Rp25,Rq10,Rr17),(Rp25,Rq10,Rr18),(Rp25,Rq10,Rr19),(Rp25,Rq10,Rr20),(Rp25,Rq10,Rr21),(Rp25,Rq10,Rr22),(Rp25,Rq11,Rr1),(Rp25,Rq11,Rr2),(Rp25,Rq11,Rr3),(Rp25,Rq11,Rr4),(Rp25,Rq11,Rr5),(Rp25,Rq11,Rr6),(Rp25,Rq11,Rr7),(Rp25,Rq11,Rr8),(Rp25,Rq11,Rr9),(Rp25,Rq11,Rr10),(Rp25,Rq11,Rr11),(Rp25,Rq11,Rr12),(Rp25,Rq11,Rr13),(Rp25,Rq11,Rr14),(Rp25,Rq11,Rr15),(Rp25,Rq11,Rr16),(Rp25,Rq11,Rr17),(Rp25,Rq11,Rr18),(Rp25,Rq11,Rr19),(Rp25,Rq11,Rr20),(Rp25,Rq11,Rr21),(Rp25,Rq11,Rr22),(Rp25,Rq12,Rr1),(Rp25,Rq12,Rr2),(Rp25,Rq12,Rr3),(Rp25,Rq12,Rr4),(Rp25,Rq12,Rr5),(Rp25,Rq12,Rr6),(Rp25,Rq12,Rr7),(Rp25,Rq12,Rr8),(Rp25,Rq12,Rr9),(Rp25,Rq12,Rr10),(Rp25,Rq12,Rr11),(Rp25,Rq12,Rr12),(Rp25,Rq12,Rr13),(Rp25,Rq12,Rr14),(Rp25,Rq12,Rr15),(Rp25,Rq12,Rr16),(Rp25,Rq12,Rr17),(Rp25,Rq12,Rr18),(Rp25,Rq12,Rr19),(Rp25,Rq12,Rr20),(Rp25,Rq12,Rr21),(Rp25,Rq12,Rr22),(Rp26,Rq1,Rr1),(Rp26,Rq1,Rr2),(Rp26,Rq1,Rr3),(Rp26,Rq1,Rr4),(Rp26,Rq1,Rr5),(Rp26,Rq1,Rr6),(Rp26,Rq1,Rr7),(Rp26,Rq1,Rr8),(Rp26,Rq1,Rr9),(Rp26,Rq1,Rr10),(Rp26,Rq1,Rr11),(Rp26,Rq1,Rr12),(Rp26,Rq1,Rr13),(Rp26,Rq1,Rr14),(Rp26,Rq1,Rr15),(Rp26,Rq1,Rr16),(Rp26,Rq1,Rr17),(Rp26,Rq1,Rr18),(Rp26,Rq1,Rr19),(Rp26,Rq1,Rr20),(Rp26,Rq1,Rr21),(Rp26,Rq1,Rr22),(Rp26,Rq2,Rr1),(Rp26,Rq2,Rr2),(Rp26,Rq2,Rr3),(Rp26,Rq2,Rr4),(Rp26,Rq2,Rr5),(Rp26,Rq2,Rr6),(Rp26,Rq2,Rr7),(Rp26,Rq2,Rr8),(Rp26,Rq2,Rr9),(Rp26,Rq2,Rr10),(Rp26,Rq2,Rr11),(Rp26,Rq2,Rr12),(Rp26,Rq2,Rr13),(Rp26,Rq2,Rr14),(Rp26,Rq2,Rr15),(Rp26,Rq2,Rr16),(Rp26,Rq2,Rr17),(Rp26,Rq2,Rr18),(Rp26,Rq2,Rr19),(Rp26,Rq2,Rr20),(Rp26,Rq2,Rr21),(Rp26,Rq2,Rr22),(Rp26,Rq3,Rr1),(Rp26,Rq3,Rr2),(Rp26,Rq3,Rr3),(Rp26,Rq3,Rr4),(Rp26,Rq3,Rr5),(Rp26,Rq3,Rr6),(Rp26,Rq3,Rr7),(Rp26,Rq3,Rr8),(Rp26,Rq3,Rr9),(Rp26,Rq3,Rr10),(Rp26,Rq3,Rr11),(Rp26,Rq3,Rr12),(Rp26,Rq3,Rr13),(Rp26,Rq3,Rr14),(Rp26,Rq3,Rr15),(Rp26,Rq3,Rr16),(Rp26,Rq3,Rr17),(Rp26,Rq3,Rr18),(Rp26,Rq3,Rr19),(Rp26,Rq3,Rr20),(Rp26,Rq3,Rr21),(Rp26,Rq3,Rr22),(Rp26,Rq4,Rr1),(Rp26,Rq4,Rr2),(Rp26,Rq4,Rr3),(Rp26,Rq4,Rr4),(Rp26,Rq4,Rr5),(Rp26,Rq4,Rr6),(Rp26,Rq4,Rr7),(Rp26,Rq4,Rr8),(Rp26,Rq4,Rr9),(Rp26,Rq4,Rr10),(Rp26,Rq4,Rr11),(Rp26,Rq4,Rr12),(Rp26,Rq4,Rr13),(Rp26,Rq4,Rr14),(Rp26,Rq4,Rr15),(Rp26,Rq4,Rr16),(Rp26,Rq4,Rr17),(Rp26,Rq4,Rr18),(Rp26,Rq4,Rr19),(Rp26,Rq4,Rr20),(Rp26,Rq4,Rr21),(Rp26,Rq4,Rr22),(Rp26,Rq5,Rr1),(Rp26,Rq5,Rr2),(Rp26,Rq5,Rr3),(Rp26,Rq5,Rr4),(Rp26,Rq5,Rr5),(Rp26,Rq5,Rr6),(Rp26,Rq5,Rr7),(Rp26,Rq5,Rr8),(Rp26,Rq5,Rr9),(Rp26,Rq5,Rr10),(Rp26,Rq5,Rr11),(Rp26,Rq5,Rr12),(Rp26,Rq5,Rr13),(Rp26,Rq5,Rr14),(Rp26,Rq5,Rr15),(Rp26,Rq5,Rr16),(Rp26,Rq5,Rr17),(Rp26,Rq5,Rr18),(Rp26,Rq5,Rr19),(Rp26,Rq5,Rr20),(Rp26,Rq5,Rr21),(Rp26,Rq5,Rr22),(Rp26,Rq6,Rr1),(Rp26,Rq6,Rr2),(Rp26,Rq6,Rr3),(Rp26,Rq6,Rr4),(Rp26,Rq6,Rr5),(Rp26,Rq6,Rr6),(Rp26,Rq6,Rr7),(Rp26,Rq6,Rr8),(Rp26,Rq6,Rr9),(Rp26,Rq6,Rr10),(Rp26,Rq6,Rr11),(Rp26,Rq6,Rr12),(Rp26,Rq6,Rr13),(Rp26,Rq6,Rr14),(Rp26,Rq6,Rr15),(Rp26,Rq6,Rr16),(Rp26,Rq6,Rr17),(Rp26,Rq6,Rr18),(Rp26,Rq6,Rr19),(Rp26,Rq6,Rr20),(Rp26,Rq6,Rr21),(Rp26,Rq6,Rr22),(Rp26,Rq7,Rr1),(Rp26,Rq7,Rr2),(Rp26,Rq7,Rr3),(Rp26,Rq7,Rr4),(Rp26,Rq7,Rr5),(Rp26,Rq7,Rr6),(Rp26,Rq7,Rr7),(Rp26,Rq7,Rr8),(Rp26,Rq7,Rr9),(Rp26,Rq7,Rr10),(Rp26,Rq7,Rr11),(Rp26,Rq7,Rr12),(Rp26,Rq7,Rr13),(Rp26,Rq7,Rr14),(Rp26,Rq7,Rr15),(Rp26,Rq7,Rr16),(Rp26,Rq7,Rr17),(Rp26,Rq7,Rr18),(Rp26,Rq7,Rr19),(Rp26,Rq7,Rr20),(Rp26,Rq7,Rr21),(Rp26,Rq7,Rr22),(Rp26,Rq8,Rr1),(Rp26,Rq8,Rr2),(Rp26,Rq8,Rr3),(Rp26,Rq8,Rr4),(Rp26,Rq8,Rr5),(Rp26,Rq8,Rr6),(Rp26,Rq8,Rr7),(Rp26,Rq8,Rr8),(Rp26,Rq8,Rr9),(Rp26,Rq8,Rr10),(Rp26,Rq8,Rr11),(Rp26,Rq8,Rr12),(Rp26,Rq8,Rr13),(Rp26,Rq8,Rr14),(Rp26,Rq8,Rr15),(Rp26,Rq8,Rr16),(Rp26,Rq8,Rr17),(Rp26,Rq8,Rr18),(Rp26,Rq8,Rr19),(Rp26,Rq8,Rr20),(Rp26,Rq8,Rr21),(Rp26,Rq8,Rr22),(Rp26,Rq9,Rr1),(Rp26,Rq9,Rr2),(Rp26,Rq9,Rr3),(Rp26,Rq9,Rr4),(Rp26,Rq9,Rr5),(Rp26,Rq9,Rr6),(Rp26,Rq9,Rr7),(Rp26,Rq9,Rr8),(Rp26,Rq9,Rr9),(Rp26,Rq9,Rr10),(Rp26,Rq9,Rr11),(Rp26,Rq9,Rr12),(Rp26,Rq9,Rr13),(Rp26,Rq9,Rr14),(Rp26,Rq9,Rr15),(Rp26,Rq9,Rr16),(Rp26,Rq9,Rr17),(Rp26,Rq9,Rr18),(Rp26,Rq9,Rr19),(Rp26,Rq9,Rr20),(Rp26,Rq9,Rr21),(Rp26,Rq9,Rr22),(Rp26,Rq10,Rr1),(Rp26,Rq10,Rr2),(Rp26,Rq10,Rr3),(Rp26,Rq10,Rr4),(Rp26,Rq10,Rr5),(Rp26,Rq10,Rr6),(Rp26,Rq10,Rr7),(Rp26,Rq10,Rr8),(Rp26,Rq10,Rr9),(Rp26,Rq10,Rr10),(Rp26,Rq10,Rr11),(Rp26,Rq10,Rr12),(Rp26,Rq10,Rr13),(Rp26,Rq10,Rr14),(Rp26,Rq10,Rr15),(Rp26,Rq10,Rr16),(Rp26,Rq10,Rr17),(Rp26,Rq10,Rr18),(Rp26,Rq10,Rr19),(Rp26,Rq10,Rr20),(Rp26,Rq10,Rr21),(Rp26,Rq10,Rr22),(Rp26,Rq11,Rr1),(Rp26,Rq11,Rr2),(Rp26,Rq11,Rr3),(Rp26,Rq11,Rr4),(Rp26,Rq11,Rr5),(Rp26,Rq11,Rr6),(Rp26,Rq11,Rr7),(Rp26,Rq11,Rr8),(Rp26,Rq11,Rr9),(Rp26,Rq11,Rr10),(Rp26,Rq11,Rr11),(Rp26,Rq11,Rr12),(Rp26,Rq11,Rr13),(Rp26,Rq11,Rr14),(Rp26,Rq11,Rr15),(Rp26,Rq11,Rr16),(Rp26,Rq11,Rr17),(Rp26,Rq11,Rr18),(Rp26,Rq11,Rr19),(Rp26,Rq11,Rr20),(Rp26,Rq11,Rr21),(Rp26,Rq11,Rr22),(Rp26,Rq12,Rr1),(Rp26,Rq12,Rr2),(Rp26,Rq12,Rr3),(Rp26,Rq12,Rr4),(Rp26,Rq12,Rr5),(Rp26,Rq12,Rr6),(Rp26,Rq12,Rr7),(Rp26,Rq12,Rr8),(Rp26,Rq12,Rr9),(Rp26,Rq12,Rr10),(Rp26,Rq12,Rr11),(Rp26,Rq12,Rr12),(Rp26,Rq12,Rr13),(Rp26,Rq12,Rr14),(Rp26,Rq12,Rr15),(Rp26,Rq12,Rr16),(Rp26,Rq12,Rr17),(Rp26,Rq12,Rr18),(Rp26,Rq12,Rr19),(Rp26,Rq12,Rr20),(Rp26,Rq12,Rr21),(Rp26,Rq12,Rr22),(Rp27,Rq1,Rr1),(Rp27,Rq1,Rr2),(Rp27,Rq1,Rr3),(Rp27,Rq1,Rr4),(Rp27,Rq1,Rr5),(Rp27,Rq1,Rr6),(Rp27,Rq1,Rr7),(Rp27,Rq1,Rr8),(Rp27,Rq1,Rr9),(Rp27,Rq1,Rr10),(Rp27,Rq1,Rr11),(Rp27,Rq1,Rr12),(Rp27,Rq1,Rr13),(Rp27,Rq1,Rr14),(Rp27,Rq1,Rr15),(Rp27,Rq1,Rr16),(Rp27,Rq1,Rr17),(Rp27,Rq1,Rr18),(Rp27,Rq1,Rr19),(Rp27,Rq1,Rr20),(Rp27,Rq1,Rr21),(Rp27,Rq1,Rr22),(Rp27,Rq2,Rr1),(Rp27,Rq2,Rr2),(Rp27,Rq2,Rr3),(Rp27,Rq2,Rr4),(Rp27,Rq2,Rr5),(Rp27,Rq2,Rr6),(Rp27,Rq2,Rr7),(Rp27,Rq2,Rr8),(Rp27,Rq2,Rr9),(Rp27,Rq2,Rr10),(Rp27,Rq2,Rr11),(Rp27,Rq2,Rr12),(Rp27,Rq2,Rr13),(Rp27,Rq2,Rr14),(Rp27,Rq2,Rr15),(Rp27,Rq2,Rr16),(Rp27,Rq2,Rr17),(Rp27,Rq2,Rr18),(Rp27,Rq2,Rr19),(Rp27,Rq2,Rr20),(Rp27,Rq2,Rr21),(Rp27,Rq2,Rr22),(Rp27,Rq3,Rr1),(Rp27,Rq3,Rr2),(Rp27,Rq3,Rr3),(Rp27,Rq3,Rr4),(Rp27,Rq3,Rr5),(Rp27,Rq3,Rr6),(Rp27,Rq3,Rr7),(Rp27,Rq3,Rr8),(Rp27,Rq3,Rr9),(Rp27,Rq3,Rr10),(Rp27,Rq3,Rr11),(Rp27,Rq3,Rr12),(Rp27,Rq3,Rr13),(Rp27,Rq3,Rr14),(Rp27,Rq3,Rr15),(Rp27,Rq3,Rr16),(Rp27,Rq3,Rr17),(Rp27,Rq3,Rr18),(Rp27,Rq3,Rr19),(Rp27,Rq3,Rr20),(Rp27,Rq3,Rr21),(Rp27,Rq3,Rr22),(Rp27,Rq4,Rr1),(Rp27,Rq4,Rr2),(Rp27,Rq4,Rr3),(Rp27,Rq4,Rr4),(Rp27,Rq4,Rr5),(Rp27,Rq4,Rr6),(Rp27,Rq4,Rr7),(Rp27,Rq4,Rr8),(Rp27,Rq4,Rr9),(Rp27,Rq4,Rr10),(Rp27,Rq4,Rr11),(Rp27,Rq4,Rr12),(Rp27,Rq4,Rr13),(Rp27,Rq4,Rr14),(Rp27,Rq4,Rr15),(Rp27,Rq4,Rr16),(Rp27,Rq4,Rr17),(Rp27,Rq4,Rr18),(Rp27,Rq4,Rr19),(Rp27,Rq4,Rr20),(Rp27,Rq4,Rr21),(Rp27,Rq4,Rr22),(Rp27,Rq5,Rr1),(Rp27,Rq5,Rr2),(Rp27,Rq5,Rr3),(Rp27,Rq5,Rr4),(Rp27,Rq5,Rr5),(Rp27,Rq5,Rr6),(Rp27,Rq5,Rr7),(Rp27,Rq5,Rr8),(Rp27,Rq5,Rr9),(Rp27,Rq5,Rr10),(Rp27,Rq5,Rr11),(Rp27,Rq5,Rr12),(Rp27,Rq5,Rr13),(Rp27,Rq5,Rr14),(Rp27,Rq5,Rr15),(Rp27,Rq5,Rr16),(Rp27,Rq5,Rr17),(Rp27,Rq5,Rr18),(Rp27,Rq5,Rr19),(Rp27,Rq5,Rr20),(Rp27,Rq5,Rr21),(Rp27,Rq5,Rr22),(Rp27,Rq6,Rr1),(Rp27,Rq6,Rr2),(Rp27,Rq6,Rr3),(Rp27,Rq6,Rr4),(Rp27,Rq6,Rr5),(Rp27,Rq6,Rr6),(Rp27,Rq6,Rr7),(Rp27,Rq6,Rr8),(Rp27,Rq6,Rr9),(Rp27,Rq6,Rr10),(Rp27,Rq6,Rr11),(Rp27,Rq6,Rr12),(Rp27,Rq6,Rr13),(Rp27,Rq6,Rr14),(Rp27,Rq6,Rr15),(Rp27,Rq6,Rr16),(Rp27,Rq6,Rr17),(Rp27,Rq6,Rr18),(Rp27,Rq6,Rr19),(Rp27,Rq6,Rr20),(Rp27,Rq6,Rr21),(Rp27,Rq6,Rr22),(Rp27,Rq7,Rr1),(Rp27,Rq7,Rr2),(Rp27,Rq7,Rr3),(Rp27,Rq7,Rr4),(Rp27,Rq7,Rr5),(Rp27,Rq7,Rr6),(Rp27,Rq7,Rr7),(Rp27,Rq7,Rr8),(Rp27,Rq7,Rr9),(Rp27,Rq7,Rr10),(Rp27,Rq7,Rr11),(Rp27,Rq7,Rr12),(Rp27,Rq7,Rr13),(Rp27,Rq7,Rr14),(Rp27,Rq7,Rr15),(Rp27,Rq7,Rr16),(Rp27,Rq7,Rr17),(Rp27,Rq7,Rr18),(Rp27,Rq7,Rr19),(Rp27,Rq7,Rr20),(Rp27,Rq7,Rr21),(Rp27,Rq7,Rr22),(Rp27,Rq8,Rr1),(Rp27,Rq8,Rr2),(Rp27,Rq8,Rr3),(Rp27,Rq8,Rr4),(Rp27,Rq8,Rr5),(Rp27,Rq8,Rr6),(Rp27,Rq8,Rr7),(Rp27,Rq8,Rr8),(Rp27,Rq8,Rr9),(Rp27,Rq8,Rr10),(Rp27,Rq8,Rr11),(Rp27,Rq8,Rr12),(Rp27,Rq8,Rr13),(Rp27,Rq8,Rr14),(Rp27,Rq8,Rr15),(Rp27,Rq8,Rr16),(Rp27,Rq8,Rr17),(Rp27,Rq8,Rr18),(Rp27,Rq8,Rr19),(Rp27,Rq8,Rr20),(Rp27,Rq8,Rr21),(Rp27,Rq8,Rr22),(Rp27,Rq9,Rr1),(Rp27,Rq9,Rr2),(Rp27,Rq9,Rr3),(Rp27,Rq9,Rr4),(Rp27,Rq9,Rr5),(Rp27,Rq9,Rr6),(Rp27,Rq9,Rr7),(Rp27,Rq9,Rr8),(Rp27,Rq9,Rr9),(Rp27,Rq9,Rr10),(Rp27,Rq9,Rr11),(Rp27,Rq9,Rr12),(Rp27,Rq9,Rr13),(Rp27,Rq9,Rr14),(Rp27,Rq9,Rr15),(Rp27,Rq9,Rr16),(Rp27,Rq9,Rr17),(Rp27,Rq9,Rr18),(Rp27,Rq9,Rr19),(Rp27,Rq9,Rr20),(Rp27,Rq9,Rr21),(Rp27,Rq9,Rr22),(Rp27,Rq10,Rr1),(Rp27,Rq10,Rr2),(Rp27,Rq10,Rr3),(Rp27,Rq10,Rr4),(Rp27,Rq10,Rr5),(Rp27,Rq10,Rr6),(Rp27,Rq10,Rr7),(Rp27,Rq10,Rr8),(Rp27,Rq10,Rr9),(Rp27,Rq10,Rr10),(Rp27,Rq10,Rr11),(Rp27,Rq10,Rr12),(Rp27,Rq10,Rr13),(Rp27,Rq10,Rr14),(Rp27,Rq10,Rr15),(Rp27,Rq10,Rr16),(Rp27,Rq10,Rr17),(Rp27,Rq10,Rr18),(Rp27,Rq10,Rr19),(Rp27,Rq10,Rr20),(Rp27,Rq10,Rr21),(Rp27,Rq10,Rr22),(Rp27,Rq11,Rr1),(Rp27,Rq11,Rr2),(Rp27,Rq11,Rr3),(Rp27,Rq11,Rr4),(Rp27,Rq11,Rr5),(Rp27,Rq11,Rr6),(Rp27,Rq11,Rr7),(Rp27,Rq11,Rr8),(Rp27,Rq11,Rr9),(Rp27,Rq11,Rr10),(Rp27,Rq11,Rr11),(Rp27,Rq11,Rr12),(Rp27,Rq11,Rr13),(Rp27,Rq11,Rr14),(Rp27,Rq11,Rr15),(Rp27,Rq11,Rr16),(Rp27,Rq11,Rr17),(Rp27,Rq11,Rr18),(Rp27,Rq11,Rr19),(Rp27,Rq11,Rr20),(Rp27,Rq11,Rr21),(Rp27,Rq11,Rr22),(Rp27,Rq12,Rr1),(Rp27,Rq12,Rr2),(Rp27,Rq12,Rr3),(Rp27,Rq12,Rr4),(Rp27,Rq12,Rr5),(Rp27,Rq12,Rr6),(Rp27,Rq12,Rr7),(Rp27,Rq12,Rr8),(Rp27,Rq12,Rr9),(Rp27,Rq12,Rr10),(Rp27,Rq12,Rr11),(Rp27,Rq12,Rr12),(Rp27,Rq12,Rr13),(Rp27,Rq12,Rr14),(Rp27,Rq12,Rr15),(Rp27,Rq12,Rr16),(Rp27,Rq12,Rr17),(Rp27,Rq12,Rr18),(Rp27,Rq12,Rr19),(Rp27,Rq12,Rr20),(Rp27,Rq12,Rr21),(Rp27,Rq12,Rr22),(Rp28,Rq1,Rr1),(Rp28,Rq1,Rr2),(Rp28,Rq1,Rr3),(Rp28,Rq1,Rr4),(Rp28,Rq1,Rr5),(Rp28,Rq1,Rr6),(Rp28,Rq1,Rr7),(Rp28,Rq1,Rr8),(Rp28,Rq1,Rr9),(Rp28,Rq1,Rr10),(Rp28,Rq1,Rr11),(Rp28,Rq1,Rr12),(Rp28,Rq1,Rr13),(Rp28,Rq1,Rr14),(Rp28,Rq1,Rr15),(Rp28,Rq1,Rr16),(Rp28,Rq1,Rr17),(Rp28,Rq1,Rr18),(Rp28,Rq1,Rr19),(Rp28,Rq1,Rr20),(Rp28,Rq1,Rr21),(Rp28,Rq1,Rr22),(Rp28,Rq2,Rr1),(Rp28,Rq2,Rr2),(Rp28,Rq2,Rr3),(Rp28,Rq2,Rr4),(Rp28,Rq2,Rr5),(Rp28,Rq2,Rr6),(Rp28,Rq2,Rr7),(Rp28,Rq2,Rr8),(Rp28,Rq2,Rr9),(Rp28,Rq2,Rr10),(Rp28,Rq2,Rr11),(Rp28,Rq2,Rr12),(Rp28,Rq2,Rr13),(Rp28,Rq2,Rr14),(Rp28,Rq2,Rr15),(Rp28,Rq2,Rr16),(Rp28,Rq2,Rr17),(Rp28,Rq2,Rr18),(Rp28,Rq2,Rr19),(Rp28,Rq2,Rr20),(Rp28,Rq2,Rr21),(Rp28,Rq2,Rr22),(Rp28,Rq3,Rr1),(Rp28,Rq3,Rr2),(Rp28,Rq3,Rr3),(Rp28,Rq3,Rr4),(Rp28,Rq3,Rr5),(Rp28,Rq3,Rr6),(Rp28,Rq3,Rr7),(Rp28,Rq3,Rr8),(Rp28,Rq3,Rr9),(Rp28,Rq3,Rr10),(Rp28,Rq3,Rr11),(Rp28,Rq3,Rr12),(Rp28,Rq3,Rr13),(Rp28,Rq3,Rr14),(Rp28,Rq3,Rr15),(Rp28,Rq3,Rr16),(Rp28,Rq3,Rr17),(Rp28,Rq3,Rr18),(Rp28,Rq3,Rr19),(Rp28,Rq3,Rr20),(Rp28,Rq3,Rr21),(Rp28,Rq3,Rr22),(Rp28,Rq4,Rr1),(Rp28,Rq4,Rr2),(Rp28,Rq4,Rr3),(Rp28,Rq4,Rr4),(Rp28,Rq4,Rr5),(Rp28,Rq4,Rr6),(Rp28,Rq4,Rr7),(Rp28,Rq4,Rr8),(Rp28,Rq4,Rr9),(Rp28,Rq4,Rr10),(Rp28,Rq4,Rr11),(Rp28,Rq4,Rr12),(Rp28,Rq4,Rr13),(Rp28,Rq4,Rr14),(Rp28,Rq4,Rr15),(Rp28,Rq4,Rr16),(Rp28,Rq4,Rr17),(Rp28,Rq4,Rr18),(Rp28,Rq4,Rr19),(Rp28,Rq4,Rr20),(Rp28,Rq4,Rr21),(Rp28,Rq4,Rr22),(Rp28,Rq5,Rr1),(Rp28,Rq5,Rr2),(Rp28,Rq5,Rr3),(Rp28,Rq5,Rr4),(Rp28,Rq5,Rr5),(Rp28,Rq5,Rr6),(Rp28,Rq5,Rr7),(Rp28,Rq5,Rr8),(Rp28,Rq5,Rr9),(Rp28,Rq5,Rr10),(Rp28,Rq5,Rr11),(Rp28,Rq5,Rr12),(Rp28,Rq5,Rr13),(Rp28,Rq5,Rr14),(Rp28,Rq5,Rr15),(Rp28,Rq5,Rr16),(Rp28,Rq5,Rr17),(Rp28,Rq5,Rr18),(Rp28,Rq5,Rr19),(Rp28,Rq5,Rr20),(Rp28,Rq5,Rr21),(Rp28,Rq5,Rr22),(Rp28,Rq6,Rr1),(Rp28,Rq6,Rr2),(Rp28,Rq6,Rr3),(Rp28,Rq6,Rr4),(Rp28,Rq6,Rr5),(Rp28,Rq6,Rr6),(Rp28,Rq6,Rr7),(Rp28,Rq6,Rr8),(Rp28,Rq6,Rr9),(Rp28,Rq6,Rr10),(Rp28,Rq6,Rr11),(Rp28,Rq6,Rr12),(Rp28,Rq6,Rr13),(Rp28,Rq6,Rr14),(Rp28,Rq6,Rr15),(Rp28,Rq6,Rr16),(Rp28,Rq6,Rr17),(Rp28,Rq6,Rr18),(Rp28,Rq6,Rr19),(Rp28,Rq6,Rr20),(Rp28,Rq6,Rr21),(Rp28,Rq6,Rr22),(Rp28,Rq7,Rr1),(Rp28,Rq7,Rr2),(Rp28,Rq7,Rr3),(Rp28,Rq7,Rr4),(Rp28,Rq7,Rr5),(Rp28,Rq7,Rr6),(Rp28,Rq7,Rr7),(Rp28,Rq7,Rr8),(Rp28,Rq7,Rr9),(Rp28,Rq7,Rr10),(Rp28,Rq7,Rr11),(Rp28,Rq7,Rr12),(Rp28,Rq7,Rr13),(Rp28,Rq7,Rr14),(Rp28,Rq7,Rr15),(Rp28,Rq7,Rr16),(Rp28,Rq7,Rr17),(Rp28,Rq7,Rr18),(Rp28,Rq7,Rr19),(Rp28,Rq7,Rr20),(Rp28,Rq7,Rr21),(Rp28,Rq7,Rr22),(Rp28,Rq8,Rr1),(Rp28,Rq8,Rr2),(Rp28,Rq8,Rr3),(Rp28,Rq8,Rr4),(Rp28,Rq8,Rr5),(Rp28,Rq8,Rr6),(Rp28,Rq8,Rr7),(Rp28,Rq8,Rr8),(Rp28,Rq8,Rr9),(Rp28,Rq8,Rr10),(Rp28,Rq8,Rr11),(Rp28,Rq8,Rr12),(Rp28,Rq8,Rr13),(Rp28,Rq8,Rr14),(Rp28,Rq8,Rr15),(Rp28,Rq8,Rr16),(Rp28,Rq8,Rr17),(Rp28,Rq8,Rr18),(Rp28,Rq8,Rr19),(Rp28,Rq8,Rr20),(Rp28,Rq8,Rr21),(Rp28,Rq8,Rr22),(Rp28,Rq9,Rr1),(Rp28,Rq9,Rr2),(Rp28,Rq9,Rr3),(Rp28,Rq9,Rr4),(Rp28,Rq9,Rr5),(Rp28,Rq9,Rr6),(Rp28,Rq9,Rr7),(Rp28,Rq9,Rr8),(Rp28,Rq9,Rr9),(Rp28,Rq9,Rr10),(Rp28,Rq9,Rr11),(Rp28,Rq9,Rr12),(Rp28,Rq9,Rr13),(Rp28,Rq9,Rr14),(Rp28,Rq9,Rr15),(Rp28,Rq9,Rr16),(Rp28,Rq9,Rr17),(Rp28,Rq9,Rr18),(Rp28,Rq9,Rr19),(Rp28,Rq9,Rr20),(Rp28,Rq9,Rr21),(Rp28,Rq9,Rr22),(Rp28,Rq10,Rr1),(Rp28,Rq10,Rr2),(Rp28,Rq10,Rr3),(Rp28,Rq10,Rr4),(Rp28,Rq10,Rr5),(Rp28,Rq10,Rr6),(Rp28,Rq10,Rr7),(Rp28,Rq10,Rr8),(Rp28,Rq10,Rr9),(Rp28,Rq10,Rr10),(Rp28,Rq10,Rr11),(Rp28,Rq10,Rr12),(Rp28,Rq10,Rr13),(Rp28,Rq10,Rr14),(Rp28,Rq10,Rr15),(Rp28,Rq10,Rr16),(Rp28,Rq10,Rr17),(Rp28,Rq10,Rr18),(Rp28,Rq10,Rr19),(Rp28,Rq10,Rr20),(Rp28,Rq10,Rr21),(Rp28,Rq10,Rr22),(Rp28,Rq11,Rr1),(Rp28,Rq11,Rr2),(Rp28,Rq11,Rr3),(Rp28,Rq11,Rr4),(Rp28,Rq11,Rr5),(Rp28,Rq11,Rr6),(Rp28,Rq11,Rr7),(Rp28,Rq11,Rr8),(Rp28,Rq11,Rr9),(Rp28,Rq11,Rr10),(Rp28,Rq11,Rr11),(Rp28,Rq11,Rr12),(Rp28,Rq11,Rr13),(Rp28,Rq11,Rr14),(Rp28,Rq11,Rr15),(Rp28,Rq11,Rr16),(Rp28,Rq11,Rr17),(Rp28,Rq11,Rr18),(Rp28,Rq11,Rr19),(Rp28,Rq11,Rr20),(Rp28,Rq11,Rr21),(Rp28,Rq11,Rr22),(Rp28,Rq12,Rr1),(Rp28,Rq12,Rr2),(Rp28,Rq12,Rr3),(Rp28,Rq12,Rr4),(Rp28,Rq12,Rr5),(Rp28,Rq12,Rr6),(Rp28,Rq12,Rr7),(Rp28,Rq12,Rr8),(Rp28,Rq12,Rr9),(Rp28,Rq12,Rr10),(Rp28,Rq12,Rr11),(Rp28,Rq12,Rr12),(Rp28,Rq12,Rr13),(Rp28,Rq12,Rr14),(Rp28,Rq12,Rr15),(Rp28,Rq12,Rr16),(Rp28,Rq12,Rr17),(Rp28,Rq12,Rr18),(Rp28,Rq12,Rr19),(Rp28,Rq12,Rr20),(Rp28,Rq12,Rr21),(Rp28,Rq12,Rr22),(Rp29,Rq1,Rr1),(Rp29,Rq1,Rr2),(Rp29,Rq1,Rr3),(Rp29,Rq1,Rr4),(Rp29,Rq1,Rr5),(Rp29,Rq1,Rr6),(Rp29,Rq1,Rr7),(Rp29,Rq1,Rr8),(Rp29,Rq1,Rr9),(Rp29,Rq1,Rr10),(Rp29,Rq1,Rr11),(Rp29,Rq1,Rr12),(Rp29,Rq1,Rr13),(Rp29,Rq1,Rr14),(Rp29,Rq1,Rr15),(Rp29,Rq1,Rr16),(Rp29,Rq1,Rr17),(Rp29,Rq1,Rr18),(Rp29,Rq1,Rr19),(Rp29,Rq1,Rr20),(Rp29,Rq1,Rr21),(Rp29,Rq1,Rr22),(Rp29,Rq2,Rr1),(Rp29,Rq2,Rr2),(Rp29,Rq2,Rr3),(Rp29,Rq2,Rr4),(Rp29,Rq2,Rr5),(Rp29,Rq2,Rr6),(Rp29,Rq2,Rr7),(Rp29,Rq2,Rr8),(Rp29,Rq2,Rr9),(Rp29,Rq2,Rr10),(Rp29,Rq2,Rr11),(Rp29,Rq2,Rr12),(Rp29,Rq2,Rr13),(Rp29,Rq2,Rr14),(Rp29,Rq2,Rr15),(Rp29,Rq2,Rr16),(Rp29,Rq2,Rr17),(Rp29,Rq2,Rr18),(Rp29,Rq2,Rr19),(Rp29,Rq2,Rr20),(Rp29,Rq2,Rr21),(Rp29,Rq2,Rr22),(Rp29,Rq3,Rr1),(Rp29,Rq3,Rr2),(Rp29,Rq3,Rr3),(Rp29,Rq3,Rr4),(Rp29,Rq3,Rr5),(Rp29,Rq3,Rr6),(Rp29,Rq3,Rr7),(Rp29,Rq3,Rr8),(Rp29,Rq3,Rr9),(Rp29,Rq3,Rr10),(Rp29,Rq3,Rr11),(Rp29,Rq3,Rr12),(Rp29,Rq3,Rr13),(Rp29,Rq3,Rr14),(Rp29,Rq3,Rr15),(Rp29,Rq3,Rr16),(Rp29,Rq3,Rr17),(Rp29,Rq3,Rr18),(Rp29,Rq3,Rr19),(Rp29,Rq3,Rr20),(Rp29,Rq3,Rr21),(Rp29,Rq3,Rr22),(Rp29,Rq4,Rr1),(Rp29,Rq4,Rr2),(Rp29,Rq4,Rr3),(Rp29,Rq4,Rr4),(Rp29,Rq4,Rr5),(Rp29,Rq4,Rr6),(Rp29,Rq4,Rr7),(Rp29,Rq4,Rr8),(Rp29,Rq4,Rr9),(Rp29,Rq4,Rr10),(Rp29,Rq4,Rr11),(Rp29,Rq4,Rr12),(Rp29,Rq4,Rr13),(Rp29,Rq4,Rr14),(Rp29,Rq4,Rr15),(Rp29,Rq4,Rr16),(Rp29,Rq4,Rr17),(Rp29,Rq4,Rr18),(Rp29,Rq4,Rr19),(Rp29,Rq4,Rr20),(Rp29,Rq4,Rr21),(Rp29,Rq4,Rr22),(Rp29,Rq5,Rr1),(Rp29,Rq5,Rr2),(Rp29,Rq5,Rr3),(Rp29,Rq5,Rr4),(Rp29,Rq5,Rr5),(Rp29,Rq5,Rr6),(Rp29,Rq5,Rr7),(Rp29,Rq5,Rr8),(Rp29,Rq5,Rr9),(Rp29,Rq5,Rr10),(Rp29,Rq5,Rr11),(Rp29,Rq5,Rr12),(Rp29,Rq5,Rr13),(Rp29,Rq5,Rr14),(Rp29,Rq5,Rr15),(Rp29,Rq5,Rr16),(Rp29,Rq5,Rr17),(Rp29,Rq5,Rr18),(Rp29,Rq5,Rr19),(Rp29,Rq5,Rr20),(Rp29,Rq5,Rr21),(Rp29,Rq5,Rr22),(Rp29,Rq6,Rr1),(Rp29,Rq6,Rr2),(Rp29,Rq6,Rr3),(Rp29,Rq6,Rr4),(Rp29,Rq6,Rr5),(Rp29,Rq6,Rr6),(Rp29,Rq6,Rr7),(Rp29,Rq6,Rr8),(Rp29,Rq6,Rr9),(Rp29,Rq6,Rr10),(Rp29,Rq6,Rr11),(Rp29,Rq6,Rr12),(Rp29,Rq6,Rr13),(Rp29,Rq6,Rr14),(Rp29,Rq6,Rr15),(Rp29,Rq6,Rr16),(Rp29,Rq6,Rr17),(Rp29,Rq6,Rr18),(Rp29,Rq6,Rr19),(Rp29,Rq6,Rr20),(Rp29,Rq6,Rr21),(Rp29,Rq6,Rr22),(Rp29,Rq7,Rr1),(Rp29,Rq7,Rr2),(Rp29,Rq7,Rr3),(Rp29,Rq7,Rr4),(Rp29,Rq7,Rr5),(Rp29,Rq7,Rr6),(Rp29,Rq7,Rr7),(Rp29,Rq7,Rr8),(Rp29,Rq7,Rr9),(Rp29,Rq7,Rr10),(Rp29,Rq7,Rr11),(Rp29,Rq7,Rr12),(Rp29,Rq7,Rr13),(Rp29,Rq7,Rr14),(Rp29,Rq7,Rr15),(Rp29,Rq7,Rr16),(Rp29,Rq7,Rr17),(Rp29,Rq7,Rr18),(Rp29,Rq7,Rr19),(Rp29,Rq7,Rr20),(Rp29,Rq7,Rr21),(Rp29,Rq7,Rr22),(Rp29,Rq8,Rr1),(Rp29,Rq8,Rr2),(Rp29,Rq8,Rr3),(Rp29,Rq8,Rr4),(Rp29,Rq8,Rr5),(Rp29,Rq8,Rr6),(Rp29,Rq8,Rr7),(Rp29,Rq8,Rr8),(Rp29,Rq8,Rr9),(Rp29,Rq8,Rr10),(Rp29,Rq8,Rr11),(Rp29,Rq8,Rr12),(Rp29,Rq8,Rr13),(Rp29,Rq8,Rr14),(Rp29,Rq8,Rr15),(Rp29,Rq8,Rr16),(Rp29,Rq8,Rr17),(Rp29,Rq8,Rr18),(Rp29,Rq8,Rr19),(Rp29,Rq8,Rr20),(Rp29,Rq8,Rr21),(Rp29,Rq8,Rr22),(Rp29,Rq9,Rr1),(Rp29,Rq9,Rr2),(Rp29,Rq9,Rr3),(Rp29,Rq9,Rr4),(Rp29,Rq9,Rr5),(Rp29,Rq9,Rr6),(Rp29,Rq9,Rr7),(Rp29,Rq9,Rr8),(Rp29,Rq9,Rr9),(Rp29,Rq9,Rr10),(Rp29,Rq9,Rr11),(Rp29,Rq9,Rr12),(Rp29,Rq9,Rr13),(Rp29,Rq9,Rr14),(Rp29,Rq9,Rr15),(Rp29,Rq9,Rr16),(Rp29,Rq9,Rr17),(Rp29,Rq9,Rr18),(Rp29,Rq9,Rr19),(Rp29,Rq9,Rr20),(Rp29,Rq9,Rr21),(Rp29,Rq9,Rr22),(Rp29,Rq10,Rr1),(Rp29,Rq10,Rr2),(Rp29,Rq10,Rr3),(Rp29,Rq10,Rr4),(Rp29,Rq10,Rr5),(Rp29,Rq10,Rr6),(Rp29,Rq10,Rr7),(Rp29,Rq10,Rr8),(Rp29,Rq10,Rr9),(Rp29,Rq10,Rr10),(Rp29,Rq10,Rr11),(Rp29,Rq10,Rr12),(Rp29,Rq10,Rr13),(Rp29,Rq10,Rr14),(Rp29,Rq10,Rr15),(Rp29,Rq10,Rr16),(Rp29,Rq10,Rr17),(Rp29,Rq10,Rr18),(Rp29,Rq10,Rr19),(Rp29,Rq10,Rr20),(Rp29,Rq10,Rr21),(Rp29,Rq10,Rr22),(Rp29,Rq11,Rr1),(Rp29,Rq11,Rr2),(Rp29,Rq11,Rr3),(Rp29,Rq11,Rr4),(Rp29,Rq11,Rr5),(Rp29,Rq11,Rr6),(Rp29,Rq11,Rr7),(Rp29,Rq11,Rr8),(Rp29,Rq11,Rr9),(Rp29,Rq11,Rr10),(Rp29,Rq11,Rr11),(Rp29,Rq11,Rr12),(Rp29,Rq11,Rr13),(Rp29,Rq11,Rr14),(Rp29,Rq11,Rr15),(Rp29,Rq11,Rr16),(Rp29,Rq11,Rr17),(Rp29,Rq11,Rr18),(Rp29,Rq11,Rr19),(Rp29,Rq11,Rr20),(Rp29,Rq11,Rr21),(Rp29,Rq11,Rr22),(Rp29,Rq12,Rr1),(Rp29,Rq12,Rr2),(Rp29,Rq12,Rr3),(Rp29,Rq12,Rr4),(Rp29,Rq12,Rr5),(Rp29,Rq12,Rr6),(Rp29,Rq12,Rr7),(Rp29,Rq12,Rr8),(Rp29,Rq12,Rr9),(Rp29,Rq12,Rr10),(Rp29,Rq12,Rr11),(Rp29,Rq12,Rr12),(Rp29,Rq12,Rr13),(Rp29,Rq12,Rr14),(Rp29,Rq12,Rr15),(Rp29,Rq12,Rr16),(Rp29,Rq12,Rr17),(Rp29,Rq12,Rr18),(Rp29,Rq12,Rr19),(Rp29,Rq12,Rr20),(Rp29,Rq12,Rr21),(Rp29,Rq12,Rr22),(Rp30,Rq1,Rr1),(Rp30,Rq1,Rr2),(Rp30,Rq1,Rr3),(Rp30,Rq1,Rr4),(Rp30,Rq1,Rr5),(Rp30,Rq1,Rr6),(Rp30,Rq1,Rr7),(Rp30,Rq1,Rr8),(Rp30,Rq1,Rr9),(Rp30,Rq1,Rr10),(Rp30,Rq1,Rr11),(Rp30,Rq1,Rr12),(Rp30,Rq1,Rr13),(Rp30,Rq1,Rr14),(Rp30,Rq1,Rr15),(Rp30,Rq1,Rr16),(Rp30,Rq1,Rr17),(Rp30,Rq1,Rr18),(Rp30,Rq1,Rr19),(Rp30,Rq1,Rr20),(Rp30,Rq1,Rr21),(Rp30,Rq1,Rr22),(Rp30,Rq2,Rr1),(Rp30,Rq2,Rr2),(Rp30,Rq2,Rr3),(Rp30,Rq2,Rr4),(Rp30,Rq2,Rr5),(Rp30,Rq2,Rr6),(Rp30,Rq2,Rr7),(Rp30,Rq2,Rr8),(Rp30,Rq2,Rr9),(Rp30,Rq2,Rr10),(Rp30,Rq2,Rr11),(Rp30,Rq2,Rr12),(Rp30,Rq2,Rr13),(Rp30,Rq2,Rr14),(Rp30,Rq2,Rr15),(Rp30,Rq2,Rr16),(Rp30,Rq2,Rr17),(Rp30,Rq2,Rr18),(Rp30,Rq2,Rr19),(Rp30,Rq2,Rr20),(Rp30,Rq2,Rr21),(Rp30,Rq2,Rr22),(Rp30,Rq3,Rr1),(Rp30,Rq3,Rr2),(Rp30,Rq3,Rr3),(Rp30,Rq3,Rr4),(Rp30,Rq3,Rr5),(Rp30,Rq3,Rr6),(Rp30,Rq3,Rr7),(Rp30,Rq3,Rr8),(Rp30,Rq3,Rr9),(Rp30,Rq3,Rr10),(Rp30,Rq3,Rr11),(Rp30,Rq3,Rr12),(Rp30,Rq3,Rr13),(Rp30,Rq3,Rr14),(Rp30,Rq3,Rr15),(Rp30,Rq3,Rr16),(Rp30,Rq3,Rr17),(Rp30,Rq3,Rr18),(Rp30,Rq3,Rr19),(Rp30,Rq3,Rr20),(Rp30,Rq3,Rr21),(Rp30,Rq3,Rr22),(Rp30,Rq4,Rr1),(Rp30,Rq4,Rr2),(Rp30,Rq4,Rr3),(Rp30,Rq4,Rr4),(Rp30,Rq4,Rr5),(Rp30,Rq4,Rr6),(Rp30,Rq4,Rr7),(Rp30,Rq4,Rr8),(Rp30,Rq4,Rr9),(Rp30,Rq4,Rr10),(Rp30,Rq4,Rr11),(Rp30,Rq4,Rr12),(Rp30,Rq4,Rr13),(Rp30,Rq4,Rr14),(Rp30,Rq4,Rr15),(Rp30,Rq4,Rr16),(Rp30,Rq4,Rr17),(Rp30,Rq4,Rr18),(Rp30,Rq4,Rr19),(Rp30,Rq4,Rr20),(Rp30,Rq4,Rr21),(Rp30,Rq4,Rr22),(Rp30,Rq5,Rr1),(Rp30,Rq5,Rr2),(Rp30,Rq5,Rr3),(Rp30,Rq5,Rr4),(Rp30,Rq5,Rr5),(Rp30,Rq5,Rr6),(Rp30,Rq5,Rr7),(Rp30,Rq5,Rr8),(Rp30,Rq5,Rr9),(Rp30,Rq5,Rr10),(Rp30,Rq5,Rr11),(Rp30,Rq5,Rr12),(Rp30,Rq5,Rr13),(Rp30,Rq5,Rr14),(Rp30,Rq5,Rr15),(Rp30,Rq5,Rr16),(Rp30,Rq5,Rr17),(Rp30,Rq5,Rr18),(Rp30,Rq5,Rr19),(Rp30,Rq5,Rr20),(Rp30,Rq5,Rr21),(Rp30,Rq5,Rr22),(Rp30,Rq6,Rr1),(Rp30,Rq6,Rr2),(Rp30,Rq6,Rr3),(Rp30,Rq6,Rr4),(Rp30,Rq6,Rr5),(Rp30,Rq6,Rr6),(Rp30,Rq6,Rr7),(Rp30,Rq6,Rr8),(Rp30,Rq6,Rr9),(Rp30,Rq6,Rr10),(Rp30,Rq6,Rr11),(Rp30,Rq6,Rr12),(Rp30,Rq6,Rr13),(Rp30,Rq6,Rr14),(Rp30,Rq6,Rr15),(Rp30,Rq6,Rr16),(Rp30,Rq6,Rr17),(Rp30,Rq6,Rr18),(Rp30,Rq6,Rr19),(Rp30,Rq6,Rr20),(Rp30,Rq6,Rr21),(Rp30,Rq6,Rr22),(Rp30,Rq7,Rr1),(Rp30,Rq7,Rr2),(Rp30,Rq7,Rr3),(Rp30,Rq7,Rr4),(Rp30,Rq7,Rr5),(Rp30,Rq7,Rr6),(Rp30,Rq7,Rr7),(Rp30,Rq7,Rr8),(Rp30,Rq7,Rr9),(Rp30,Rq7,Rr10),(Rp30,Rq7,Rr11),(Rp30,Rq7,Rr12),(Rp30,Rq7,Rr13),(Rp30,Rq7,Rr14),(Rp30,Rq7,Rr15),(Rp30,Rq7,Rr16),(Rp30,Rq7,Rr17),(Rp30,Rq7,Rr18),(Rp30,Rq7,Rr19),(Rp30,Rq7,Rr20),(Rp30,Rq7,Rr21),(Rp30,Rq7,Rr22),(Rp30,Rq8,Rr1),(Rp30,Rq8,Rr2),(Rp30,Rq8,Rr3),(Rp30,Rq8,Rr4),(Rp30,Rq8,Rr5),(Rp30,Rq8,Rr6),(Rp30,Rq8,Rr7),(Rp30,Rq8,Rr8),(Rp30,Rq8,Rr9),(Rp30,Rq8,Rr10),(Rp30,Rq8,Rr11),(Rp30,Rq8,Rr12),(Rp30,Rq8,Rr13),(Rp30,Rq8,Rr14),(Rp30,Rq8,Rr15),(Rp30,Rq8,Rr16),(Rp30,Rq8,Rr17),(Rp30,Rq8,Rr18),(Rp30,Rq8,Rr19),(Rp30,Rq8,Rr20),(Rp30,Rq8,Rr21),(Rp30,Rq8,Rr22),(Rp30,Rq9,Rr1),(Rp30,Rq9,Rr2),(Rp30,Rq9,Rr3),(Rp30,Rq9,Rr4),(Rp30,Rq9,Rr5),(Rp30,Rq9,Rr6),(Rp30,Rq9,Rr7),(Rp30,Rq9,Rr8),(Rp30,Rq9,Rr9),(Rp30,Rq9,Rr10),(Rp30,Rq9,Rr11),(Rp30,Rq9,Rr12),(Rp30,Rq9,Rr13),(Rp30,Rq9,Rr14),(Rp30,Rq9,Rr15),(Rp30,Rq9,Rr16),(Rp30,Rq9,Rr17),(Rp30,Rq9,Rr18),(Rp30,Rq9,Rr19),(Rp30,Rq9,Rr20),(Rp30,Rq9,Rr21),(Rp30,Rq9,Rr22),(Rp30,Rq10,Rr1),(Rp30,Rq10,Rr2),(Rp30,Rq10,Rr3),(Rp30,Rq10,Rr4),(Rp30,Rq10,Rr5),(Rp30,Rq10,Rr6),(Rp30,Rq10,Rr7),(Rp30,Rq10,Rr8),(Rp30,Rq10,Rr9),(Rp30,Rq10,Rr10),(Rp30,Rq10,Rr11),(Rp30,Rq10,Rr12),(Rp30,Rq10,Rr13),(Rp30,Rq10,Rr14),(Rp30,Rq10,Rr15),(Rp30,Rq10,Rr16),(Rp30,Rq10,Rr17),(Rp30,Rq10,Rr18),(Rp30,Rq10,Rr19),(Rp30,Rq10,Rr20),(Rp30,Rq10,Rr21),(Rp30,Rq10,Rr22),(Rp30,Rq11,Rr1),(Rp30,Rq11,Rr2),(Rp30,Rq11,Rr3),(Rp30,Rq11,Rr4),(Rp30,Rq11,Rr5),(Rp30,Rq11,Rr6),(Rp30,Rq11,Rr7),(Rp30,Rq11,Rr8),(Rp30,Rq11,Rr9),(Rp30,Rq11,Rr10),(Rp30,Rq11,Rr11),(Rp30,Rq11,Rr12),(Rp30,Rq11,Rr13),(Rp30,Rq11,Rr14),(Rp30,Rq11,Rr15),(Rp30,Rq11,Rr16),(Rp30,Rq11,Rr17),(Rp30,Rq11,Rr18),(Rp30,Rq11,Rr19),(Rp30,Rq11,Rr20),(Rp30,Rq11,Rr21),(Rp30,Rq11,Rr22),(Rp30,Rq12,Rr1),(Rp30,Rq12,Rr2),(Rp30,Rq12,Rr3),(Rp30,Rq12,Rr4),(Rp30,Rq12,Rr5),(Rp30,Rq12,Rr6),(Rp30,Rq12,Rr7),(Rp30,Rq12,Rr8),(Rp30,Rq12,Rr9),(Rp30,Rq12,Rr10),(Rp30,Rq12,Rr11),(Rp30,Rq12,Rr12),(Rp30,Rq12,Rr13),(Rp30,Rq12,Rr14),(Rp30,Rq12,Rr15),(Rp30,Rq12,Rr16),(Rp30,Rq12,Rr17),(Rp30,Rq12,Rr18),(Rp30,Rq12,Rr19),(Rp30,Rq12,Rr20),(Rp30,Rq12,Rr21),(Rp30,Rq12,Rr22),(Rp31,Rq1,Rr1),(Rp31,Rq1,Rr2),(Rp31,Rq1,Rr3),(Rp31,Rq1,Rr4),(Rp31,Rq1,Rr5),(Rp31,Rq1,Rr6),(Rp31,Rq1,Rr7),(Rp31,Rq1,Rr8),(Rp31,Rq1,Rr9),(Rp31,Rq1,Rr10),(Rp31,Rq1,Rr11),(Rp31,Rq1,Rr12),(Rp31,Rq1,Rr13),(Rp31,Rq1,Rr14),(Rp31,Rq1,Rr15),(Rp31,Rq1,Rr16),(Rp31,Rq1,Rr17),(Rp31,Rq1,Rr18),(Rp31,Rq1,Rr19),(Rp31,Rq1,Rr20),(Rp31,Rq1,Rr21),(Rp31,Rq1,Rr22),(Rp31,Rq2,Rr1),(Rp31,Rq2,Rr2),(Rp31,Rq2,Rr3),(Rp31,Rq2,Rr4),(Rp31,Rq2,Rr5),(Rp31,Rq2,Rr6),(Rp31,Rq2,Rr7),(Rp31,Rq2,Rr8),(Rp31,Rq2,Rr9),(Rp31,Rq2,Rr10),(Rp31,Rq2,Rr11),(Rp31,Rq2,Rr12),(Rp31,Rq2,Rr13),(Rp31,Rq2,Rr14),(Rp31,Rq2,Rr15),(Rp31,Rq2,Rr16),(Rp31,Rq2,Rr17),(Rp31,Rq2,Rr18),(Rp31,Rq2,Rr19),(Rp31,Rq2,Rr20),(Rp31,Rq2,Rr21),(Rp31,Rq2,Rr22),(Rp31,Rq3,Rr1),(Rp31,Rq3,Rr2),(Rp31,Rq3,Rr3),(Rp31,Rq3,Rr4),(Rp31,Rq3,Rr5),(Rp31,Rq3,Rr6),(Rp31,Rq3,Rr7),(Rp31,Rq3,Rr8),(Rp31,Rq3,Rr9),(Rp31,Rq3,Rr10),(Rp31,Rq3,Rr11),(Rp31,Rq3,Rr12),(Rp31,Rq3,Rr13),(Rp31,Rq3,Rr14),(Rp31,Rq3,Rr15),(Rp31,Rq3,Rr16),(Rp31,Rq3,Rr17),(Rp31,Rq3,Rr18),(Rp31,Rq3,Rr19),(Rp31,Rq3,Rr20),(Rp31,Rq3,Rr21),(Rp31,Rq3,Rr22),(Rp31,Rq4,Rr1),(Rp31,Rq4,Rr2),(Rp31,Rq4,Rr3),(Rp31,Rq4,Rr4),(Rp31,Rq4,Rr5),(Rp31,Rq4,Rr6),(Rp31,Rq4,Rr7),(Rp31,Rq4,Rr8),(Rp31,Rq4,Rr9),(Rp31,Rq4,Rr10),(Rp31,Rq4,Rr11),(Rp31,Rq4,Rr12),(Rp31,Rq4,Rr13),(Rp31,Rq4,Rr14),(Rp31,Rq4,Rr15),(Rp31,Rq4,Rr16),(Rp31,Rq4,Rr17),(Rp31,Rq4,Rr18),(Rp31,Rq4,Rr19),(Rp31,Rq4,Rr20),(Rp31,Rq4,Rr21),(Rp31,Rq4,Rr22),(Rp31,Rq5,Rr1),(Rp31,Rq5,Rr2),(Rp31,Rq5,Rr3),(Rp31,Rq5,Rr4),(Rp31,Rq5,Rr5),(Rp31,Rq5,Rr6),(Rp31,Rq5,Rr7),(Rp31,Rq5,Rr8),(Rp31,Rq5,Rr9),(Rp31,Rq5,Rr10),(Rp31,Rq5,Rr11),(Rp31,Rq5,Rr12),(Rp31,Rq5,Rr13),(Rp31,Rq5,Rr14),(Rp31,Rq5,Rr15),(Rp31,Rq5,Rr16),(Rp31,Rq5,Rr17),(Rp31,Rq5,Rr18),(Rp31,Rq5,Rr19),(Rp31,Rq5,Rr20),(Rp31,Rq5,Rr21),(Rp31,Rq5,Rr22),(Rp31,Rq6,Rr1),(Rp31,Rq6,Rr2),(Rp31,Rq6,Rr3),(Rp31,Rq6,Rr4),(Rp31,Rq6,Rr5),(Rp31,Rq6,Rr6),(Rp31,Rq6,Rr7),(Rp31,Rq6,Rr8),(Rp31,Rq6,Rr9),(Rp31,Rq6,Rr10),(Rp31,Rq6,Rr11),(Rp31,Rq6,Rr12),(Rp31,Rq6,Rr13),(Rp31,Rq6,Rr14),(Rp31,Rq6,Rr15),(Rp31,Rq6,Rr16),(Rp31,Rq6,Rr17),(Rp31,Rq6,Rr18),(Rp31,Rq6,Rr19),(Rp31,Rq6,Rr20),(Rp31,Rq6,Rr21),(Rp31,Rq6,Rr22),(Rp31,Rq7,Rr1),(Rp31,Rq7,Rr2),(Rp31,Rq7,Rr3),(Rp31,Rq7,Rr4),(Rp31,Rq7,Rr5),(Rp31,Rq7,Rr6),(Rp31,Rq7,Rr7),(Rp31,Rq7,Rr8),(Rp31,Rq7,Rr9),(Rp31,Rq7,Rr10),(Rp31,Rq7,Rr11),(Rp31,Rq7,Rr12),(Rp31,Rq7,Rr13),(Rp31,Rq7,Rr14),(Rp31,Rq7,Rr15),(Rp31,Rq7,Rr16),(Rp31,Rq7,Rr17),(Rp31,Rq7,Rr18),(Rp31,Rq7,Rr19),(Rp31,Rq7,Rr20),(Rp31,Rq7,Rr21),(Rp31,Rq7,Rr22),(Rp31,Rq8,Rr1),(Rp31,Rq8,Rr2),(Rp31,Rq8,Rr3),(Rp31,Rq8,Rr4),(Rp31,Rq8,Rr5),(Rp31,Rq8,Rr6),(Rp31,Rq8,Rr7),(Rp31,Rq8,Rr8),(Rp31,Rq8,Rr9),(Rp31,Rq8,Rr10),(Rp31,Rq8,Rr11),(Rp31,Rq8,Rr12),(Rp31,Rq8,Rr13),(Rp31,Rq8,Rr14),(Rp31,Rq8,Rr15),(Rp31,Rq8,Rr16),(Rp31,Rq8,Rr17),(Rp31,Rq8,Rr18),(Rp31,Rq8,Rr19),(Rp31,Rq8,Rr20),(Rp31,Rq8,Rr21),(Rp31,Rq8,Rr22),(Rp31,Rq9,Rr1),(Rp31,Rq9,Rr2),(Rp31,Rq9,Rr3),(Rp31,Rq9,Rr4),(Rp31,Rq9,Rr5),(Rp31,Rq9,Rr6),(Rp31,Rq9,Rr7),(Rp31,Rq9,Rr8),(Rp31,Rq9,Rr9),(Rp31,Rq9,Rr10),(Rp31,Rq9,Rr11),(Rp31,Rq9,Rr12),(Rp31,Rq9,Rr13),(Rp31,Rq9,Rr14),(Rp31,Rq9,Rr15),(Rp31,Rq9,Rr16),(Rp31,Rq9,Rr17),(Rp31,Rq9,Rr18),(Rp31,Rq9,Rr19),(Rp31,Rq9,Rr20),(Rp31,Rq9,Rr21),(Rp31,Rq9,Rr22),(Rp31,Rq10,Rr1),(Rp31,Rq10,Rr2),(Rp31,Rq10,Rr3),(Rp31,Rq10,Rr4),(Rp31,Rq10,Rr5),(Rp31,Rq10,Rr6),(Rp31,Rq10,Rr7),(Rp31,Rq10,Rr8),(Rp31,Rq10,Rr9),(Rp31,Rq10,Rr10),(Rp31,Rq10,Rr11),(Rp31,Rq10,Rr12),(Rp31,Rq10,Rr13),(Rp31,Rq10,Rr14),(Rp31,Rq10,Rr15),(Rp31,Rq10,Rr16),(Rp31,Rq10,Rr17),(Rp31,Rq10,Rr18),(Rp31,Rq10,Rr19),(Rp31,Rq10,Rr20),(Rp31,Rq10,Rr21),(Rp31,Rq10,Rr22),(Rp31,Rq11,Rr1),(Rp31,Rq11,Rr2),(Rp31,Rq11,Rr3),(Rp31,Rq11,Rr4),(Rp31,Rq11,Rr5),(Rp31,Rq11,Rr6),(Rp31,Rq11,Rr7),(Rp31,Rq11,Rr8),(Rp31,Rq11,Rr9),(Rp31,Rq11,Rr10),(Rp31,Rq11,Rr11),(Rp31,Rq11,Rr12),(Rp31,Rq11,Rr13),(Rp31,Rq11,Rr14),(Rp31,Rq11,Rr15),(Rp31,Rq11,Rr16),(Rp31,Rq11,Rr17),(Rp31,Rq11,Rr18),(Rp31,Rq11,Rr19),(Rp31,Rq11,Rr20),(Rp31,Rq11,Rr21),(Rp31,Rq11,Rr22),(Rp31,Rq12,Rr1),(Rp31,Rq12,Rr2),(Rp31,Rq12,Rr3),(Rp31,Rq12,Rr4),(Rp31,Rq12,Rr5),(Rp31,Rq12,Rr6),(Rp31,Rq12,Rr7),(Rp31,Rq12,Rr8),(Rp31,Rq12,Rr9),(Rp31,Rq12,Rr10),(Rp31,Rq12,Rr11),(Rp31,Rq12,Rr12),(Rp31,Rq12,Rr13),(Rp31,Rq12,Rr14),(Rp31,Rq12,Rr15),(Rp31,Rq12,Rr16),(Rp31,Rq12,Rr17),(Rp31,Rq12,Rr18),(Rp31,Rq12,Rr19),(Rp31,Rq12,Rr20),(Rp31,Rq12,Rr21),(Rp31,Rq12,Rr22),(Rp32,Rq1,Rr1),(Rp32,Rq1,Rr2),(Rp32,Rq1,Rr3),(Rp32,Rq1,Rr4),(Rp32,Rq1,Rr5),(Rp32,Rq1,Rr6),(Rp32,Rq1,Rr7),(Rp32,Rq1,Rr8),(Rp32,Rq1,Rr9),(Rp32,Rq1,Rr10),(Rp32,Rq1,Rr11),(Rp32,Rq1,Rr12),(Rp32,Rq1,Rr13),(Rp32,Rq1,Rr14),(Rp32,Rq1,Rr15),(Rp32,Rq1,Rr16),(Rp32,Rq1,Rr17),(Rp32,Rq1,Rr18),(Rp32,Rq1,Rr19),(Rp32,Rq1,Rr20),(Rp32,Rq1,Rr21),(Rp32,Rq1,Rr22),(Rp32,Rq2,Rr1),(Rp32,Rq2,Rr2),(Rp32,Rq2,Rr3),(Rp32,Rq2,Rr4),(Rp32,Rq2,Rr5),(Rp32,Rq2,Rr6),(Rp32,Rq2,Rr7),(Rp32,Rq2,Rr8),(Rp32,Rq2,Rr9),(Rp32,Rq2,Rr10),(Rp32,Rq2,Rr11),(Rp32,Rq2,Rr12),(Rp32,Rq2,Rr13),(Rp32,Rq2,Rr14),(Rp32,Rq2,Rr15),(Rp32,Rq2,Rr16),(Rp32,Rq2,Rr17),(Rp32,Rq2,Rr18),(Rp32,Rq2,Rr19),(Rp32,Rq2,Rr20),(Rp32,Rq2,Rr21),(Rp32,Rq2,Rr22),(Rp32,Rq3,Rr1),(Rp32,Rq3,Rr2),(Rp32,Rq3,Rr3),(Rp32,Rq3,Rr4),(Rp32,Rq3,Rr5),(Rp32,Rq3,Rr6),(Rp32,Rq3,Rr7),(Rp32,Rq3,Rr8),(Rp32,Rq3,Rr9),(Rp32,Rq3,Rr10),(Rp32,Rq3,Rr11),(Rp32,Rq3,Rr12),(Rp32,Rq3,Rr13),(Rp32,Rq3,Rr14),(Rp32,Rq3,Rr15),(Rp32,Rq3,Rr16),(Rp32,Rq3,Rr17),(Rp32,Rq3,Rr18),(Rp32,Rq3,Rr19),(Rp32,Rq3,Rr20),(Rp32,Rq3,Rr21),(Rp32,Rq3,Rr22),(Rp32,Rq4,Rr1),(Rp32,Rq4,Rr2),(Rp32,Rq4,Rr3),(Rp32,Rq4,Rr4),(Rp32,Rq4,Rr5),(Rp32,Rq4,Rr6),(Rp32,Rq4,Rr7),(Rp32,Rq4,Rr8),(Rp32,Rq4,Rr9),(Rp32,Rq4,Rr10),(Rp32,Rq4,Rr11),(Rp32,Rq4,Rr12),(Rp32,Rq4,Rr13),(Rp32,Rq4,Rr14),(Rp32,Rq4,Rr15),(Rp32,Rq4,Rr16),(Rp32,Rq4,Rr17),(Rp32,Rq4,Rr18),(Rp32,Rq4,Rr19),(Rp32,Rq4,Rr20),(Rp32,Rq4,Rr21),(Rp32,Rq4,Rr22),(Rp32,Rq5,Rr1),(Rp32,Rq5,Rr2),(Rp32,Rq5,Rr3),(Rp32,Rq5,Rr4),(Rp32,Rq5,Rr5),(Rp32,Rq5,Rr6),(Rp32,Rq5,Rr7),(Rp32,Rq5,Rr8),(Rp32,Rq5,Rr9),(Rp32,Rq5,Rr10),(Rp32,Rq5,Rr11),(Rp32,Rq5,Rr12),(Rp32,Rq5,Rr13),(Rp32,Rq5,Rr14),(Rp32,Rq5,Rr15),(Rp32,Rq5,Rr16),(Rp32,Rq5,Rr17),(Rp32,Rq5,Rr18),(Rp32,Rq5,Rr19),(Rp32,Rq5,Rr20),(Rp32,Rq5,Rr21),(Rp32,Rq5,Rr22),(Rp32,Rq6,Rr1),(Rp32,Rq6,Rr2),(Rp32,Rq6,Rr3),(Rp32,Rq6,Rr4),(Rp32,Rq6,Rr5),(Rp32,Rq6,Rr6),(Rp32,Rq6,Rr7),(Rp32,Rq6,Rr8),(Rp32,Rq6,Rr9),(Rp32,Rq6,Rr10),(Rp32,Rq6,Rr11),(Rp32,Rq6,Rr12),(Rp32,Rq6,Rr13),(Rp32,Rq6,Rr14),(Rp32,Rq6,Rr15),(Rp32,Rq6,Rr16),(Rp32,Rq6,Rr17),(Rp32,Rq6,Rr18),(Rp32,Rq6,Rr19),(Rp32,Rq6,Rr20),(Rp32,Rq6,Rr21),(Rp32,Rq6,Rr22),(Rp32,Rq7,Rr1),(Rp32,Rq7,Rr2),(Rp32,Rq7,Rr3),(Rp32,Rq7,Rr4),(Rp32,Rq7,Rr5),(Rp32,Rq7,Rr6),(Rp32,Rq7,Rr7),(Rp32,Rq7,Rr8),(Rp32,Rq7,Rr9),(Rp32,Rq7,Rr10),(Rp32,Rq7,Rr11),(Rp32,Rq7,Rr12),(Rp32,Rq7,Rr13),(Rp32,Rq7,Rr14),(Rp32,Rq7,Rr15),(Rp32,Rq7,Rr16),(Rp32,Rq7,Rr17),(Rp32,Rq7,Rr18),(Rp32,Rq7,Rr19),(Rp32,Rq7,Rr20),(Rp32,Rq7,Rr21),(Rp32,Rq7,Rr22),(Rp32,Rq8,Rr1),(Rp32,Rq8,Rr2),(Rp32,Rq8,Rr3),(Rp32,Rq8,Rr4),(Rp32,Rq8,Rr5),(Rp32,Rq8,Rr6),(Rp32,Rq8,Rr7),(Rp32,Rq8,Rr8),(Rp32,Rq8,Rr9),(Rp32,Rq8,Rr10),(Rp32,Rq8,Rr11),(Rp32,Rq8,Rr12),(Rp32,Rq8,Rr13),(Rp32,Rq8,Rr14),(Rp32,Rq8,Rr15),(Rp32,Rq8,Rr16),(Rp32,Rq8,Rr17),(Rp32,Rq8,Rr18),(Rp32,Rq8,Rr19),(Rp32,Rq8,Rr20),(Rp32,Rq8,Rr21),(Rp32,Rq8,Rr22),(Rp32,Rq9,Rr1),(Rp32,Rq9,Rr2),(Rp32,Rq9,Rr3),(Rp32,Rq9,Rr4),(Rp32,Rq9,Rr5),(Rp32,Rq9,Rr6),(Rp32,Rq9,Rr7),(Rp32,Rq9,Rr8),(Rp32,Rq9,Rr9),(Rp32,Rq9,Rr10),(Rp32,Rq9,Rr11),(Rp32,Rq9,Rr12),(Rp32,Rq9,Rr13),(Rp32,Rq9,Rr14),(Rp32,Rq9,Rr15),(Rp32,Rq9,Rr16),(Rp32,Rq9,Rr17),(Rp32,Rq9,Rr18),(Rp32,Rq9,Rr19),(Rp32,Rq9,Rr20),(Rp32,Rq9,Rr21),(Rp32,Rq9,Rr22),(Rp32,Rq10,Rr1),(Rp32,Rq10,Rr2),(Rp32,Rq10,Rr3),(Rp32,Rq10,Rr4),(Rp32,Rq10,Rr5),(Rp32,Rq10,Rr6),(Rp32,Rq10,Rr7),(Rp32,Rq10,Rr8),(Rp32,Rq10,Rr9),(Rp32,Rq10,Rr10),(Rp32,Rq10,Rr11),(Rp32,Rq10,Rr12),(Rp32,Rq10,Rr13),(Rp32,Rq10,Rr14),(Rp32,Rq10,Rr15),(Rp32,Rq10,Rr16),(Rp32,Rq10,Rr17),(Rp32,Rq10,Rr18),(Rp32,Rq10,Rr19),(Rp32,Rq10,Rr20),(Rp32,Rq10,Rr21),(Rp32,Rq10,Rr22),(Rp32,Rq11,Rr1),(Rp32,Rq11,Rr2),(Rp32,Rq11,Rr3),(Rp32,Rq11,Rr4),(Rp32,Rq11,Rr5),(Rp32,Rq11,Rr6),(Rp32,Rq11,Rr7),(Rp32,Rq11,Rr8),(Rp32,Rq11,Rr9),(Rp32,Rq11,Rr10),(Rp32,Rq11,Rr11),(Rp32,Rq11,Rr12),(Rp32,Rq11,Rr13),(Rp32,Rq11,Rr14),(Rp32,Rq11,Rr15),(Rp32,Rq11,Rr16),(Rp32,Rq11,Rr17),(Rp32,Rq11,Rr18),(Rp32,Rq11,Rr19),(Rp32,Rq11,Rr20),(Rp32,Rq11,Rr21),(Rp32,Rq11,Rr22),(Rp32,Rq12,Rr1),(Rp32,Rq12,Rr2),(Rp32,Rq12,Rr3),(Rp32,Rq12,Rr4),(Rp32,Rq12,Rr5),(Rp32,Rq12,Rr6),(Rp32,Rq12,Rr7),(Rp32,Rq12,Rr8),(Rp32,Rq12,Rr9),(Rp32,Rq12,Rr10),(Rp32,Rq12,Rr11),(Rp32,Rq12,Rr12),(Rp32,Rq12,Rr13),(Rp32,Rq12,Rr14),(Rp32,Rq12,Rr15),(Rp32,Rq12,Rr16),(Rp32,Rq12,Rr17),(Rp32,Rq12,Rr18),(Rp32,Rq12,Rr19),(Rp32,Rq12,Rr20),(Rp32,Rq12,Rr21),(Rp32,Rq12,Rr22),(Rp33,Rq1,Rr1),(Rp33,Rq1,Rr2),(Rp33,Rq1,Rr3),(Rp33,Rq1,Rr4),(Rp33,Rq1,Rr5),(Rp33,Rq1,Rr6),(Rp33,Rq1,Rr7),(Rp33,Rq1,Rr8),(Rp33,Rq1,Rr9),(Rp33,Rq1,Rr10),(Rp33,Rq1,Rr11),(Rp33,Rq1,Rr12),(Rp33,Rq1,Rr13),(Rp33,Rq1,Rr14),(Rp33,Rq1,Rr15),(Rp33,Rq1,Rr16),(Rp33,Rq1,Rr17),(Rp33,Rq1,Rr18),(Rp33,Rq1,Rr19),(Rp33,Rq1,Rr20),(Rp33,Rq1,Rr21),(Rp33,Rq1,Rr22),(Rp33,Rq2,Rr1),(Rp33,Rq2,Rr2),(Rp33,Rq2,Rr3),(Rp33,Rq2,Rr4),(Rp33,Rq2,Rr5),(Rp33,Rq2,Rr6),(Rp33,Rq2,Rr7),(Rp33,Rq2,Rr8),(Rp33,Rq2,Rr9),(Rp33,Rq2,Rr10),(Rp33,Rq2,Rr11),(Rp33,Rq2,Rr12),(Rp33,Rq2,Rr13),(Rp33,Rq2,Rr14),(Rp33,Rq2,Rr15),(Rp33,Rq2,Rr16),(Rp33,Rq2,Rr17),(Rp33,Rq2,Rr18),(Rp33,Rq2,Rr19),(Rp33,Rq2,Rr20),(Rp33,Rq2,Rr21),(Rp33,Rq2,Rr22),(Rp33,Rq3,Rr1),(Rp33,Rq3,Rr2),(Rp33,Rq3,Rr3),(Rp33,Rq3,Rr4),(Rp33,Rq3,Rr5),(Rp33,Rq3,Rr6),(Rp33,Rq3,Rr7),(Rp33,Rq3,Rr8),(Rp33,Rq3,Rr9),(Rp33,Rq3,Rr10),(Rp33,Rq3,Rr11),(Rp33,Rq3,Rr12),(Rp33,Rq3,Rr13),(Rp33,Rq3,Rr14),(Rp33,Rq3,Rr15),(Rp33,Rq3,Rr16),(Rp33,Rq3,Rr17),(Rp33,Rq3,Rr18),(Rp33,Rq3,Rr19),(Rp33,Rq3,Rr20),(Rp33,Rq3,Rr21),(Rp33,Rq3,Rr22),(Rp33,Rq4,Rr1),(Rp33,Rq4,Rr2),(Rp33,Rq4,Rr3),(Rp33,Rq4,Rr4),(Rp33,Rq4,Rr5),(Rp33,Rq4,Rr6),(Rp33,Rq4,Rr7),(Rp33,Rq4,Rr8),(Rp33,Rq4,Rr9),(Rp33,Rq4,Rr10),(Rp33,Rq4,Rr11),(Rp33,Rq4,Rr12),(Rp33,Rq4,Rr13),(Rp33,Rq4,Rr14),(Rp33,Rq4,Rr15),(Rp33,Rq4,Rr16),(Rp33,Rq4,Rr17),(Rp33,Rq4,Rr18),(Rp33,Rq4,Rr19),(Rp33,Rq4,Rr20),(Rp33,Rq4,Rr21),(Rp33,Rq4,Rr22),(Rp33,Rq5,Rr1),(Rp33,Rq5,Rr2),(Rp33,Rq5,Rr3),(Rp33,Rq5,Rr4),(Rp33,Rq5,Rr5),(Rp33,Rq5,Rr6),(Rp33,Rq5,Rr7),(Rp33,Rq5,Rr8),(Rp33,Rq5,Rr9),(Rp33,Rq5,Rr10),(Rp33,Rq5,Rr11),(Rp33,Rq5,Rr12),(Rp33,Rq5,Rr13),(Rp33,Rq5,Rr14),(Rp33,Rq5,Rr15),(Rp33,Rq5,Rr16),(Rp33,Rq5,Rr17),(Rp33,Rq5,Rr18),(Rp33,Rq5,Rr19),(Rp33,Rq5,Rr20),(Rp33,Rq5,Rr21),(Rp33,Rq5,Rr22),(Rp33,Rq6,Rr1),(Rp33,Rq6,Rr2),(Rp33,Rq6,Rr3),(Rp33,Rq6,Rr4),(Rp33,Rq6,Rr5),(Rp33,Rq6,Rr6),(Rp33,Rq6,Rr7),(Rp33,Rq6,Rr8),(Rp33,Rq6,Rr9),(Rp33,Rq6,Rr10),(Rp33,Rq6,Rr11),(Rp33,Rq6,Rr12),(Rp33,Rq6,Rr13),(Rp33,Rq6,Rr14),(Rp33,Rq6,Rr15),(Rp33,Rq6,Rr16),(Rp33,Rq6,Rr17),(Rp33,Rq6,Rr18),(Rp33,Rq6,Rr19),(Rp33,Rq6,Rr20),(Rp33,Rq6,Rr21),(Rp33,Rq6,Rr22),(Rp33,Rq7,Rr1),(Rp33,Rq7,Rr2),(Rp33,Rq7,Rr3),(Rp33,Rq7,Rr4),(Rp33,Rq7,Rr5),(Rp33,Rq7,Rr6),(Rp33,Rq7,Rr7),(Rp33,Rq7,Rr8),(Rp33,Rq7,Rr9),(Rp33,Rq7,Rr10),(Rp33,Rq7,Rr11),(Rp33,Rq7,Rr12),(Rp33,Rq7,Rr13),(Rp33,Rq7,Rr14),(Rp33,Rq7,Rr15),(Rp33,Rq7,Rr16),(Rp33,Rq7,Rr17),(Rp33,Rq7,Rr18),(Rp33,Rq7,Rr19),(Rp33,Rq7,Rr20),(Rp33,Rq7,Rr21),(Rp33,Rq7,Rr22),(Rp33,Rq8,Rr1),(Rp33,Rq8,Rr2),(Rp33,Rq8,Rr3),(Rp33,Rq8,Rr4),(Rp33,Rq8,Rr5),(Rp33,Rq8,Rr6),(Rp33,Rq8,Rr7),(Rp33,Rq8,Rr8),(Rp33,Rq8,Rr9),(Rp33,Rq8,Rr10),(Rp33,Rq8,Rr11),(Rp33,Rq8,Rr12),(Rp33,Rq8,Rr13),(Rp33,Rq8,Rr14),(Rp33,Rq8,Rr15),(Rp33,Rq8,Rr16),(Rp33,Rq8,Rr17),(Rp33,Rq8,Rr18),(Rp33,Rq8,Rr19),(Rp33,Rq8,Rr20),(Rp33,Rq8,Rr21),(Rp33,Rq8,Rr22),(Rp33,Rq9,Rr1),(Rp33,Rq9,Rr2),(Rp33,Rq9,Rr3),(Rp33,Rq9,Rr4),(Rp33,Rq9,Rr5),(Rp33,Rq9,Rr6),(Rp33,Rq9,Rr7),(Rp33,Rq9,Rr8),(Rp33,Rq9,Rr9),(Rp33,Rq9,Rr10),(Rp33,Rq9,Rr11),(Rp33,Rq9,Rr12),(Rp33,Rq9,Rr13),(Rp33,Rq9,Rr14),(Rp33,Rq9,Rr15),(Rp33,Rq9,Rr16),(Rp33,Rq9,Rr17),(Rp33,Rq9,Rr18),(Rp33,Rq9,Rr19),(Rp33,Rq9,Rr20),(Rp33,Rq9,Rr21),(Rp33,Rq9,Rr22),(Rp33,Rq10,Rr1),(Rp33,Rq10,Rr2),(Rp33,Rq10,Rr3),(Rp33,Rq10,Rr4),(Rp33,Rq10,Rr5),(Rp33,Rq10,Rr6),(Rp33,Rq10,Rr7),(Rp33,Rq10,Rr8),(Rp33,Rq10,Rr9),(Rp33,Rq10,Rr10),(Rp33,Rq10,Rr11),(Rp33,Rq10,Rr12),(Rp33,Rq10,Rr13),(Rp33,Rq10,Rr14),(Rp33,Rq10,Rr15),(Rp33,Rq10,Rr16),(Rp33,Rq10,Rr17),(Rp33,Rq10,Rr18),(Rp33,Rq10,Rr19),(Rp33,Rq10,Rr20),(Rp33,Rq10,Rr21),(Rp33,Rq10,Rr22),(Rp33,Rq11,Rr1),(Rp33,Rq11,Rr2),(Rp33,Rq11,Rr3),(Rp33,Rq11,Rr4),(Rp33,Rq11,Rr5),(Rp33,Rq11,Rr6),(Rp33,Rq11,Rr7),(Rp33,Rq11,Rr8),(Rp33,Rq11,Rr9),(Rp33,Rq11,Rr10),(Rp33,Rq11,Rr11),(Rp33,Rq11,Rr12),(Rp33,Rq11,Rr13),(Rp33,Rq11,Rr14),(Rp33,Rq11,Rr15),(Rp33,Rq11,Rr16),(Rp33,Rq11,Rr17),(Rp33,Rq11,Rr18),(Rp33,Rq11,Rr19),(Rp33,Rq11,Rr20),(Rp33,Rq11,Rr21),(Rp33,Rq11,Rr22),(Rp33,Rq12,Rr1),(Rp33,Rq12,Rr2),(Rp33,Rq12,Rr3),(Rp33,Rq12,Rr4),(Rp33,Rq12,Rr5),(Rp33,Rq12,Rr6),(Rp33,Rq12,Rr7),(Rp33,Rq12,Rr8),(Rp33,Rq12,Rr9),(Rp33,Rq12,Rr10),(Rp33,Rq12,Rr11),(Rp33,Rq12,Rr12),(Rp33,Rq12,Rr13),(Rp33,Rq12,Rr14),(Rp33,Rq12,Rr15),(Rp33,Rq12,Rr16),(Rp33,Rq12,Rr17),(Rp33,Rq12,Rr18),(Rp33,Rq12,Rr19),(Rp33,Rq12,Rr20),(Rp33,Rq12,Rr21),(Rp33,Rq12,Rr22),(Rp34,Rq1,Rr1),(Rp34,Rq1,Rr2),(Rp34,Rq1,Rr3),(Rp34,Rq1,Rr4),(Rp34,Rq1,Rr5),(Rp34,Rq1,Rr6),(Rp34,Rq1,Rr7),(Rp34,Rq1,Rr8),(Rp34,Rq1,Rr9),(Rp34,Rq1,Rr10),(Rp34,Rq1,Rr11),(Rp34,Rq1,Rr12),(Rp34,Rq1,Rr13),(Rp34,Rq1,Rr14),(Rp34,Rq1,Rr15),(Rp34,Rq1,Rr16),(Rp34,Rq1,Rr17),(Rp34,Rq1,Rr18),(Rp34,Rq1,Rr19),(Rp34,Rq1,Rr20),(Rp34,Rq1,Rr21),(Rp34,Rq1,Rr22),(Rp34,Rq2,Rr1),(Rp34,Rq2,Rr2),(Rp34,Rq2,Rr3),(Rp34,Rq2,Rr4),(Rp34,Rq2,Rr5),(Rp34,Rq2,Rr6),(Rp34,Rq2,Rr7),(Rp34,Rq2,Rr8),(Rp34,Rq2,Rr9),(Rp34,Rq2,Rr10),(Rp34,Rq2,Rr11),(Rp34,Rq2,Rr12),(Rp34,Rq2,Rr13),(Rp34,Rq2,Rr14),(Rp34,Rq2,Rr15),(Rp34,Rq2,Rr16),(Rp34,Rq2,Rr17),(Rp34,Rq2,Rr18),(Rp34,Rq2,Rr19),(Rp34,Rq2,Rr20),(Rp34,Rq2,Rr21),(Rp34,Rq2,Rr22),(Rp34,Rq3,Rr1),(Rp34,Rq3,Rr2),(Rp34,Rq3,Rr3),(Rp34,Rq3,Rr4),(Rp34,Rq3,Rr5),(Rp34,Rq3,Rr6),(Rp34,Rq3,Rr7),(Rp34,Rq3,Rr8),(Rp34,Rq3,Rr9),(Rp34,Rq3,Rr10),(Rp34,Rq3,Rr11),(Rp34,Rq3,Rr12),(Rp34,Rq3,Rr13),(Rp34,Rq3,Rr14),(Rp34,Rq3,Rr15),(Rp34,Rq3,Rr16),(Rp34,Rq3,Rr17),(Rp34,Rq3,Rr18),(Rp34,Rq3,Rr19),(Rp34,Rq3,Rr20),(Rp34,Rq3,Rr21),(Rp34,Rq3,Rr22),(Rp34,Rq4,Rr1),(Rp34,Rq4,Rr2),(Rp34,Rq4,Rr3),(Rp34,Rq4,Rr4),(Rp34,Rq4,Rr5),(Rp34,Rq4,Rr6),(Rp34,Rq4,Rr7),(Rp34,Rq4,Rr8),(Rp34,Rq4,Rr9),(Rp34,Rq4,Rr10),(Rp34,Rq4,Rr11),(Rp34,Rq4,Rr12),(Rp34,Rq4,Rr13),(Rp34,Rq4,Rr14),(Rp34,Rq4,Rr15),(Rp34,Rq4,Rr16),(Rp34,Rq4,Rr17),(Rp34,Rq4,Rr18),(Rp34,Rq4,Rr19),(Rp34,Rq4,Rr20),(Rp34,Rq4,Rr21),(Rp34,Rq4,Rr22),(Rp34,Rq5,Rr1),(Rp34,Rq5,Rr2),(Rp34,Rq5,Rr3),(Rp34,Rq5,Rr4),(Rp34,Rq5,Rr5),(Rp34,Rq5,Rr6),(Rp34,Rq5,Rr7),(Rp34,Rq5,Rr8),(Rp34,Rq5,Rr9),(Rp34,Rq5,Rr10),(Rp34,Rq5,Rr11),(Rp34,Rq5,Rr12),(Rp34,Rq5,Rr13),(Rp34,Rq5,Rr14),(Rp34,Rq5,Rr15),(Rp34,Rq5,Rr16),(Rp34,Rq5,Rr17),(Rp34,Rq5,Rr18),(Rp34,Rq5,Rr19),(Rp34,Rq5,Rr20),(Rp34,Rq5,Rr21),(Rp34,Rq5,Rr22),(Rp34,Rq6,Rr1),(Rp34,Rq6,Rr2),(Rp34,Rq6,Rr3),(Rp34,Rq6,Rr4),(Rp34,Rq6,Rr5),(Rp34,Rq6,Rr6),(Rp34,Rq6,Rr7),(Rp34,Rq6,Rr8),(Rp34,Rq6,Rr9),(Rp34,Rq6,Rr10),(Rp34,Rq6,Rr11),(Rp34,Rq6,Rr12),(Rp34,Rq6,Rr13),(Rp34,Rq6,Rr14),(Rp34,Rq6,Rr15),(Rp34,Rq6,Rr16),(Rp34,Rq6,Rr17),(Rp34,Rq6,Rr18),(Rp34,Rq6,Rr19),(Rp34,Rq6,Rr20),(Rp34,Rq6,Rr21),(Rp34,Rq6,Rr22),(Rp34,Rq7,Rr1),(Rp34,Rq7,Rr2),(Rp34,Rq7,Rr3),(Rp34,Rq7,Rr4),(Rp34,Rq7,Rr5),(Rp34,Rq7,Rr6),(Rp34,Rq7,Rr7),(Rp34,Rq7,Rr8),(Rp34,Rq7,Rr9),(Rp34,Rq7,Rr10),(Rp34,Rq7,Rr11),(Rp34,Rq7,Rr12),(Rp34,Rq7,Rr13),(Rp34,Rq7,Rr14),(Rp34,Rq7,Rr15),(Rp34,Rq7,Rr16),(Rp34,Rq7,Rr17),(Rp34,Rq7,Rr18),(Rp34,Rq7,Rr19),(Rp34,Rq7,Rr20),(Rp34,Rq7,Rr21),(Rp34,Rq7,Rr22),(Rp34,Rq8,Rr1),(Rp34,Rq8,Rr2),(Rp34,Rq8,Rr3),(Rp34,Rq8,Rr4),(Rp34,Rq8,Rr5),(Rp34,Rq8,Rr6),(Rp34,Rq8,Rr7),(Rp34,Rq8,Rr8),(Rp34,Rq8,Rr9),(Rp34,Rq8,Rr10),(Rp34,Rq8,Rr11),(Rp34,Rq8,Rr12),(Rp34,Rq8,Rr13),(Rp34,Rq8,Rr14),(Rp34,Rq8,Rr15),(Rp34,Rq8,Rr16),(Rp34,Rq8,Rr17),(Rp34,Rq8,Rr18),(Rp34,Rq8,Rr19),(Rp34,Rq8,Rr20),(Rp34,Rq8,Rr21),(Rp34,Rq8,Rr22),(Rp34,Rq9,Rr1),(Rp34,Rq9,Rr2),(Rp34,Rq9,Rr3),(Rp34,Rq9,Rr4),(Rp34,Rq9,Rr5),(Rp34,Rq9,Rr6),(Rp34,Rq9,Rr7),(Rp34,Rq9,Rr8),(Rp34,Rq9,Rr9),(Rp34,Rq9,Rr10),(Rp34,Rq9,Rr11),(Rp34,Rq9,Rr12),(Rp34,Rq9,Rr13),(Rp34,Rq9,Rr14),(Rp34,Rq9,Rr15),(Rp34,Rq9,Rr16),(Rp34,Rq9,Rr17),(Rp34,Rq9,Rr18),(Rp34,Rq9,Rr19),(Rp34,Rq9,Rr20),(Rp34,Rq9,Rr21),(Rp34,Rq9,Rr22),(Rp34,Rq10,Rr1),(Rp34,Rq10,Rr2),(Rp34,Rq10,Rr3),(Rp34,Rq10,Rr4),(Rp34,Rq10,Rr5),(Rp34,Rq10,Rr6),(Rp34,Rq10,Rr7),(Rp34,Rq10,Rr8),(Rp34,Rq10,Rr9),(Rp34,Rq10,Rr10),(Rp34,Rq10,Rr11),(Rp34,Rq10,Rr12),(Rp34,Rq10,Rr13),(Rp34,Rq10,Rr14),(Rp34,Rq10,Rr15),(Rp34,Rq10,Rr16),(Rp34,Rq10,Rr17),(Rp34,Rq10,Rr18),(Rp34,Rq10,Rr19),(Rp34,Rq10,Rr20),(Rp34,Rq10,Rr21),(Rp34,Rq10,Rr22),(Rp34,Rq11,Rr1),(Rp34,Rq11,Rr2),(Rp34,Rq11,Rr3),(Rp34,Rq11,Rr4),(Rp34,Rq11,Rr5),(Rp34,Rq11,Rr6),(Rp34,Rq11,Rr7),(Rp34,Rq11,Rr8),(Rp34,Rq11,Rr9),(Rp34,Rq11,Rr10),(Rp34,Rq11,Rr11),(Rp34,Rq11,Rr12),(Rp34,Rq11,Rr13),(Rp34,Rq11,Rr14),(Rp34,Rq11,Rr15),(Rp34,Rq11,Rr16),(Rp34,Rq11,Rr17),(Rp34,Rq11,Rr18),(Rp34,Rq11,Rr19),(Rp34,Rq11,Rr20),(Rp34,Rq11,Rr21),(Rp34,Rq11,Rr22),(Rp34,Rq12,Rr1),(Rp34,Rq12,Rr2),(Rp34,Rq12,Rr3),(Rp34,Rq12,Rr4),(Rp34,Rq12,Rr5),(Rp34,Rq12,Rr6),(Rp34,Rq12,Rr7),(Rp34,Rq12,Rr8),(Rp34,Rq12,Rr9),(Rp34,Rq12,Rr10),(Rp34,Rq12,Rr11),(Rp34,Rq12,Rr12),(Rp34,Rq12,Rr13),(Rp34,Rq12,Rr14),(Rp34,Rq12,Rr15),(Rp34,Rq12,Rr16),(Rp34,Rq12,Rr17),(Rp34,Rq12,Rr18),(Rp34,Rq12,Rr19),(Rp34,Rq12,Rr20),(Rp34,Rq12,Rr21),(Rp34,Rq12,Rr22),(Rp35,Rq1,Rr1),(Rp35,Rq1,Rr2),(Rp35,Rq1,Rr3),(Rp35,Rq1,Rr4),(Rp35,Rq1,Rr5),(Rp35,Rq1,Rr6),(Rp35,Rq1,Rr7),(Rp35,Rq1,Rr8),(Rp35,Rq1,Rr9),(Rp35,Rq1,Rr10),(Rp35,Rq1,Rr11),(Rp35,Rq1,Rr12),(Rp35,Rq1,Rr13),(Rp35,Rq1,Rr14),(Rp35,Rq1,Rr15),(Rp35,Rq1,Rr16),(Rp35,Rq1,Rr17),(Rp35,Rq1,Rr18),(Rp35,Rq1,Rr19),(Rp35,Rq1,Rr20),(Rp35,Rq1,Rr21),(Rp35,Rq1,Rr22),(Rp35,Rq2,Rr1),(Rp35,Rq2,Rr2),(Rp35,Rq2,Rr3),(Rp35,Rq2,Rr4),(Rp35,Rq2,Rr5),(Rp35,Rq2,Rr6),(Rp35,Rq2,Rr7),(Rp35,Rq2,Rr8),(Rp35,Rq2,Rr9),(Rp35,Rq2,Rr10),(Rp35,Rq2,Rr11),(Rp35,Rq2,Rr12),(Rp35,Rq2,Rr13),(Rp35,Rq2,Rr14),(Rp35,Rq2,Rr15),(Rp35,Rq2,Rr16),(Rp35,Rq2,Rr17),(Rp35,Rq2,Rr18),(Rp35,Rq2,Rr19),(Rp35,Rq2,Rr20),(Rp35,Rq2,Rr21),(Rp35,Rq2,Rr22),(Rp35,Rq3,Rr1),(Rp35,Rq3,Rr2),(Rp35,Rq3,Rr3),(Rp35,Rq3,Rr4),(Rp35,Rq3,Rr5),(Rp35,Rq3,Rr6),(Rp35,Rq3,Rr7),(Rp35,Rq3,Rr8),(Rp35,Rq3,Rr9),(Rp35,Rq3,Rr10),(Rp35,Rq3,Rr11),(Rp35,Rq3,Rr12),(Rp35,Rq3,Rr13),(Rp35,Rq3,Rr14),(Rp35,Rq3,Rr15),(Rp35,Rq3,Rr16),(Rp35,Rq3,Rr17),(Rp35,Rq3,Rr18),(Rp35,Rq3,Rr19),(Rp35,Rq3,Rr20),(Rp35,Rq3,Rr21),(Rp35,Rq3,Rr22),(Rp35,Rq4,Rr1),(Rp35,Rq4,Rr2),(Rp35,Rq4,Rr3),(Rp35,Rq4,Rr4),(Rp35,Rq4,Rr5),(Rp35,Rq4,Rr6),(Rp35,Rq4,Rr7),(Rp35,Rq4,Rr8),(Rp35,Rq4,Rr9),(Rp35,Rq4,Rr10),(Rp35,Rq4,Rr11),(Rp35,Rq4,Rr12),(Rp35,Rq4,Rr13),(Rp35,Rq4,Rr14),(Rp35,Rq4,Rr15),(Rp35,Rq4,Rr16),(Rp35,Rq4,Rr17),(Rp35,Rq4,Rr18),(Rp35,Rq4,Rr19),(Rp35,Rq4,Rr20),(Rp35,Rq4,Rr21),(Rp35,Rq4,Rr22),(Rp35,Rq5,Rr1),(Rp35,Rq5,Rr2),(Rp35,Rq5,Rr3),(Rp35,Rq5,Rr4),(Rp35,Rq5,Rr5),(Rp35,Rq5,Rr6),(Rp35,Rq5,Rr7),(Rp35,Rq5,Rr8),(Rp35,Rq5,Rr9),(Rp35,Rq5,Rr10),(Rp35,Rq5,Rr11),(Rp35,Rq5,Rr12),(Rp35,Rq5,Rr13),(Rp35,Rq5,Rr14),(Rp35,Rq5,Rr15),(Rp35,Rq5,Rr16),(Rp35,Rq5,Rr17),(Rp35,Rq5,Rr18),(Rp35,Rq5,Rr19),(Rp35,Rq5,Rr20),(Rp35,Rq5,Rr21),(Rp35,Rq5,Rr22),(Rp35,Rq6,Rr1),(Rp35,Rq6,Rr2),(Rp35,Rq6,Rr3),(Rp35,Rq6,Rr4),(Rp35,Rq6,Rr5),(Rp35,Rq6,Rr6),(Rp35,Rq6,Rr7),(Rp35,Rq6,Rr8),(Rp35,Rq6,Rr9),(Rp35,Rq6,Rr10),(Rp35,Rq6,Rr11),(Rp35,Rq6,Rr12),(Rp35,Rq6,Rr13),(Rp35,Rq6,Rr14),(Rp35,Rq6,Rr15),(Rp35,Rq6,Rr16),(Rp35,Rq6,Rr17),(Rp35,Rq6,Rr18),(Rp35,Rq6,Rr19),(Rp35,Rq6,Rr20),(Rp35,Rq6,Rr21),(Rp35,Rq6,Rr22),(Rp35,Rq7,Rr1),(Rp35,Rq7,Rr2),(Rp35,Rq7,Rr3),(Rp35,Rq7,Rr4),(Rp35,Rq7,Rr5),(Rp35,Rq7,Rr6),(Rp35,Rq7,Rr7),(Rp35,Rq7,Rr8),(Rp35,Rq7,Rr9),(Rp35,Rq7,Rr10),(Rp35,Rq7,Rr11),(Rp35,Rq7,Rr12),(Rp35,Rq7,Rr13),(Rp35,Rq7,Rr14),(Rp35,Rq7,Rr15),(Rp35,Rq7,Rr16),(Rp35,Rq7,Rr17),(Rp35,Rq7,Rr18),(Rp35,Rq7,Rr19),(Rp35,Rq7,Rr20),(Rp35,Rq7,Rr21),(Rp35,Rq7,Rr22),(Rp35,Rq8,Rr1),(Rp35,Rq8,Rr2),(Rp35,Rq8,Rr3),(Rp35,Rq8,Rr4),(Rp35,Rq8,Rr5),(Rp35,Rq8,Rr6),(Rp35,Rq8,Rr7),(Rp35,Rq8,Rr8),(Rp35,Rq8,Rr9),(Rp35,Rq8,Rr10),(Rp35,Rq8,Rr11),(Rp35,Rq8,Rr12),(Rp35,Rq8,Rr13),(Rp35,Rq8,Rr14),(Rp35,Rq8,Rr15),(Rp35,Rq8,Rr16),(Rp35,Rq8,Rr17),(Rp35,Rq8,Rr18),(Rp35,Rq8,Rr19),(Rp35,Rq8,Rr20),(Rp35,Rq8,Rr21),(Rp35,Rq8,Rr22),(Rp35,Rq9,Rr1),(Rp35,Rq9,Rr2),(Rp35,Rq9,Rr3),(Rp35,Rq9,Rr4),(Rp35,Rq9,Rr5),(Rp35,Rq9,Rr6),(Rp35,Rq9,Rr7),(Rp35,Rq9,Rr8),(Rp35,Rq9,Rr9),(Rp35,Rq9,Rr10),(Rp35,Rq9,Rr11),(Rp35,Rq9,Rr12),(Rp35,Rq9,Rr13),(Rp35,Rq9,Rr14),(Rp35,Rq9,Rr15),(Rp35,Rq9,Rr16),(Rp35,Rq9,Rr17),(Rp35,Rq9,Rr18),(Rp35,Rq9,Rr19),(Rp35,Rq9,Rr20),(Rp35,Rq9,Rr21),(Rp35,Rq9,Rr22),(Rp35,Rq10,Rr1),(Rp35,Rq10,Rr2),(Rp35,Rq10,Rr3),(Rp35,Rq10,Rr4),(Rp35,Rq10,Rr5),(Rp35,Rq10,Rr6),(Rp35,Rq10,Rr7),(Rp35,Rq10,Rr8),(Rp35,Rq10,Rr9),(Rp35,Rq10,Rr10),(Rp35,Rq10,Rr11),(Rp35,Rq10,Rr12),(Rp35,Rq10,Rr13),(Rp35,Rq10,Rr14),(Rp35,Rq10,Rr15),(Rp35,Rq10,Rr16),(Rp35,Rq10,Rr17),(Rp35,Rq10,Rr18),(Rp35,Rq10,Rr19),(Rp35,Rq10,Rr20),(Rp35,Rq10,Rr21),(Rp35,Rq10,Rr22),(Rp35,Rq11,Rr1),(Rp35,Rq11,Rr2),(Rp35,Rq11,Rr3),(Rp35,Rq11,Rr4),(Rp35,Rq11,Rr5),(Rp35,Rq11,Rr6),(Rp35,Rq11,Rr7),(Rp35,Rq11,Rr8),(Rp35,Rq11,Rr9),(Rp35,Rq11,Rr10),(Rp35,Rq11,Rr11),(Rp35,Rq11,Rr12),(Rp35,Rq11,Rr13),(Rp35,Rq11,Rr14),(Rp35,Rq11,Rr15),(Rp35,Rq11,Rr16),(Rp35,Rq11,Rr17),(Rp35,Rq11,Rr18),(Rp35,Rq11,Rr19),(Rp35,Rq11,Rr20),(Rp35,Rq11,Rr21),(Rp35,Rq11,Rr22),(Rp35,Rq12,Rr1),(Rp35,Rq12,Rr2),(Rp35,Rq12,Rr3),(Rp35,Rq12,Rr4),(Rp35,Rq12,Rr5),(Rp35,Rq12,Rr6),(Rp35,Rq12,Rr7),(Rp35,Rq12,Rr8),(Rp35,Rq12,Rr9),(Rp35,Rq12,Rr10),(Rp35,Rq12,Rr11),(Rp35,Rq12,Rr12),(Rp35,Rq12,Rr13),(Rp35,Rq12,Rr14),(Rp35,Rq12,Rr15),(Rp35,Rq12,Rr16),(Rp35,Rq12,Rr17),(Rp35,Rq12,Rr18),(Rp35,Rq12,Rr19),(Rp35,Rq12,Rr20),(Rp35,Rq12,Rr21),(Rp35,Rq12,Rr22),(Rp36,Rq1,Rr1),(Rp36,Rq1,Rr2),(Rp36,Rq1,Rr3),(Rp36,Rq1,Rr4),(Rp36,Rq1,Rr5),(Rp36,Rq1,Rr6),(Rp36,Rq1,Rr7),(Rp36,Rq1,Rr8),(Rp36,Rq1,Rr9),(Rp36,Rq1,Rr10),(Rp36,Rq1,Rr11),(Rp36,Rq1,Rr12),(Rp36,Rq1,Rr13),(Rp36,Rq1,Rr14),(Rp36,Rq1,Rr15),(Rp36,Rq1,Rr16),(Rp36,Rq1,Rr17),(Rp36,Rq1,Rr18),(Rp36,Rq1,Rr19),(Rp36,Rq1,Rr20),(Rp36,Rq1,Rr21),(Rp36,Rq1,Rr22),(Rp36,Rq2,Rr1),(Rp36,Rq2,Rr2),(Rp36,Rq2,Rr3),(Rp36,Rq2,Rr4),(Rp36,Rq2,Rr5),(Rp36,Rq2,Rr6),(Rp36,Rq2,Rr7),(Rp36,Rq2,Rr8),(Rp36,Rq2,Rr9),(Rp36,Rq2,Rr10),(Rp36,Rq2,Rr11),(Rp36,Rq2,Rr12),(Rp36,Rq2,Rr13),(Rp36,Rq2,Rr14),(Rp36,Rq2,Rr15),(Rp36,Rq2,Rr16),(Rp36,Rq2,Rr17),(Rp36,Rq2,Rr18),(Rp36,Rq2,Rr19),(Rp36,Rq2,Rr20),(Rp36,Rq2,Rr21),(Rp36,Rq2,Rr22),(Rp36,Rq3,Rr1),(Rp36,Rq3,Rr2),(Rp36,Rq3,Rr3),(Rp36,Rq3,Rr4),(Rp36,Rq3,Rr5),(Rp36,Rq3,Rr6),(Rp36,Rq3,Rr7),(Rp36,Rq3,Rr8),(Rp36,Rq3,Rr9),(Rp36,Rq3,Rr10),(Rp36,Rq3,Rr11),(Rp36,Rq3,Rr12),(Rp36,Rq3,Rr13),(Rp36,Rq3,Rr14),(Rp36,Rq3,Rr15),(Rp36,Rq3,Rr16),(Rp36,Rq3,Rr17),(Rp36,Rq3,Rr18),(Rp36,Rq3,Rr19),(Rp36,Rq3,Rr20),(Rp36,Rq3,Rr21),(Rp36,Rq3,Rr22),(Rp36,Rq4,Rr1),(Rp36,Rq4,Rr2),(Rp36,Rq4,Rr3),(Rp36,Rq4,Rr4),(Rp36,Rq4,Rr5),(Rp36,Rq4,Rr6),(Rp36,Rq4,Rr7),(Rp36,Rq4,Rr8),(Rp36,Rq4,Rr9),(Rp36,Rq4,Rr10),(Rp36,Rq4,Rr11),(Rp36,Rq4,Rr12),(Rp36,Rq4,Rr13),(Rp36,Rq4,Rr14),(Rp36,Rq4,Rr15),(Rp36,Rq4,Rr16),(Rp36,Rq4,Rr17),(Rp36,Rq4,Rr18),(Rp36,Rq4,Rr19),(Rp36,Rq4,Rr20),(Rp36,Rq4,Rr21),(Rp36,Rq4,Rr22),(Rp36,Rq5,Rr1),(Rp36,Rq5,Rr2),(Rp36,Rq5,Rr3),(Rp36,Rq5,Rr4),(Rp36,Rq5,Rr5),(Rp36,Rq5,Rr6),(Rp36,Rq5,Rr7),(Rp36,Rq5,Rr8),(Rp36,Rq5,Rr9),(Rp36,Rq5,Rr10),(Rp36,Rq5,Rr11),(Rp36,Rq5,Rr12),(Rp36,Rq5,Rr13),(Rp36,Rq5,Rr14),(Rp36,Rq5,Rr15),(Rp36,Rq5,Rr16),(Rp36,Rq5,Rr17),(Rp36,Rq5,Rr18),(Rp36,Rq5,Rr19),(Rp36,Rq5,Rr20),(Rp36,Rq5,Rr21),(Rp36,Rq5,Rr22),(Rp36,Rq6,Rr1),(Rp36,Rq6,Rr2),(Rp36,Rq6,Rr3),(Rp36,Rq6,Rr4),(Rp36,Rq6,Rr5),(Rp36,Rq6,Rr6),(Rp36,Rq6,Rr7),(Rp36,Rq6,Rr8),(Rp36,Rq6,Rr9),(Rp36,Rq6,Rr10),(Rp36,Rq6,Rr11),(Rp36,Rq6,Rr12),(Rp36,Rq6,Rr13),(Rp36,Rq6,Rr14),(Rp36,Rq6,Rr15),(Rp36,Rq6,Rr16),(Rp36,Rq6,Rr17),(Rp36,Rq6,Rr18),(Rp36,Rq6,Rr19),(Rp36,Rq6,Rr20),(Rp36,Rq6,Rr21),(Rp36,Rq6,Rr22),(Rp36,Rq7,Rr1),(Rp36,Rq7,Rr2),(Rp36,Rq7,Rr3),(Rp36,Rq7,Rr4),(Rp36,Rq7,Rr5),(Rp36,Rq7,Rr6),(Rp36,Rq7,Rr7),(Rp36,Rq7,Rr8),(Rp36,Rq7,Rr9),(Rp36,Rq7,Rr10),(Rp36,Rq7,Rr11),(Rp36,Rq7,Rr12),(Rp36,Rq7,Rr13),(Rp36,Rq7,Rr14),(Rp36,Rq7,Rr15),(Rp36,Rq7,Rr16),(Rp36,Rq7,Rr17),(Rp36,Rq7,Rr18),(Rp36,Rq7,Rr19),(Rp36,Rq7,Rr20),(Rp36,Rq7,Rr21),(Rp36,Rq7,Rr22),(Rp36,Rq8,Rr1),(Rp36,Rq8,Rr2),(Rp36,Rq8,Rr3),(Rp36,Rq8,Rr4),(Rp36,Rq8,Rr5),(Rp36,Rq8,Rr6),(Rp36,Rq8,Rr7),(Rp36,Rq8,Rr8),(Rp36,Rq8,Rr9),(Rp36,Rq8,Rr10),(Rp36,Rq8,Rr11),(Rp36,Rq8,Rr12),(Rp36,Rq8,Rr13),(Rp36,Rq8,Rr14),(Rp36,Rq8,Rr15),(Rp36,Rq8,Rr16),(Rp36,Rq8,Rr17),(Rp36,Rq8,Rr18),(Rp36,Rq8,Rr19),(Rp36,Rq8,Rr20),(Rp36,Rq8,Rr21),(Rp36,Rq8,Rr22),(Rp36,Rq9,Rr1),(Rp36,Rq9,Rr2),(Rp36,Rq9,Rr3),(Rp36,Rq9,Rr4),(Rp36,Rq9,Rr5),(Rp36,Rq9,Rr6),(Rp36,Rq9,Rr7),(Rp36,Rq9,Rr8),(Rp36,Rq9,Rr9),(Rp36,Rq9,Rr10),(Rp36,Rq9,Rr11),(Rp36,Rq9,Rr12),(Rp36,Rq9,Rr13),(Rp36,Rq9,Rr14),(Rp36,Rq9,Rr15),(Rp36,Rq9,Rr16),(Rp36,Rq9,Rr17),(Rp36,Rq9,Rr18),(Rp36,Rq9,Rr19),(Rp36,Rq9,Rr20),(Rp36,Rq9,Rr21),(Rp36,Rq9,Rr22),(Rp36,Rq10,Rr1),(Rp36,Rq10,Rr2),(Rp36,Rq10,Rr3),(Rp36,Rq10,Rr4),(Rp36,Rq10,Rr5),(Rp36,Rq10,Rr6),(Rp36,Rq10,Rr7),(Rp36,Rq10,Rr8),(Rp36,Rq10,Rr9),(Rp36,Rq10,Rr10),(Rp36,Rq10,Rr11),(Rp36,Rq10,Rr12),(Rp36,Rq10,Rr13),(Rp36,Rq10,Rr14),(Rp36,Rq10,Rr15),(Rp36,Rq10,Rr16),(Rp36,Rq10,Rr17),(Rp36,Rq10,Rr18),(Rp36,Rq10,Rr19),(Rp36,Rq10,Rr20),(Rp36,Rq10,Rr21),(Rp36,Rq10,Rr22),(Rp36,Rq11,Rr1),(Rp36,Rq11,Rr2),(Rp36,Rq11,Rr3),(Rp36,Rq11,Rr4),(Rp36,Rq11,Rr5),(Rp36,Rq11,Rr6),(Rp36,Rq11,Rr7),(Rp36,Rq11,Rr8),(Rp36,Rq11,Rr9),(Rp36,Rq11,Rr10),(Rp36,Rq11,Rr11),(Rp36,Rq11,Rr12),(Rp36,Rq11,Rr13),(Rp36,Rq11,Rr14),(Rp36,Rq11,Rr15),(Rp36,Rq11,Rr16),(Rp36,Rq11,Rr17),(Rp36,Rq11,Rr18),(Rp36,Rq11,Rr19),(Rp36,Rq11,Rr20),(Rp36,Rq11,Rr21),(Rp36,Rq11,Rr22),(Rp36,Rq12,Rr1),(Rp36,Rq12,Rr2),(Rp36,Rq12,Rr3),(Rp36,Rq12,Rr4),(Rp36,Rq12,Rr5),(Rp36,Rq12,Rr6),(Rp36,Rq12,Rr7),(Rp36,Rq12,Rr8),(Rp36,Rq12,Rr9),(Rp36,Rq12,Rr10),(Rp36,Rq12,Rr11),(Rp36,Rq12,Rr12),(Rp36,Rq12,Rr13),(Rp36,Rq12,Rr14),(Rp36,Rq12,Rr15),(Rp36,Rq12,Rr16),(Rp36,Rq12,Rr17),(Rp36,Rq12,Rr18),(Rp36,Rq12,Rr19),(Rp36,Rq12,Rr20),(Rp36,Rq12,Rr21),(Rp36,Rq12,Rr22),(Rp37,Rq1,Rr1),(Rp37,Rq1,Rr2),(Rp37,Rq1,Rr3),(Rp37,Rq1,Rr4),(Rp37,Rq1,Rr5),(Rp37,Rq1,Rr6),(Rp37,Rq1,Rr7),(Rp37,Rq1,Rr8),(Rp37,Rq1,Rr9),(Rp37,Rq1,Rr10),(Rp37,Rq1,Rr11),(Rp37,Rq1,Rr12),(Rp37,Rq1,Rr13),(Rp37,Rq1,Rr14),(Rp37,Rq1,Rr15),(Rp37,Rq1,Rr16),(Rp37,Rq1,Rr17),(Rp37,Rq1,Rr18),(Rp37,Rq1,Rr19),(Rp37,Rq1,Rr20),(Rp37,Rq1,Rr21),(Rp37,Rq1,Rr22),(Rp37,Rq2,Rr1),(Rp37,Rq2,Rr2),(Rp37,Rq2,Rr3),(Rp37,Rq2,Rr4),(Rp37,Rq2,Rr5),(Rp37,Rq2,Rr6),(Rp37,Rq2,Rr7),(Rp37,Rq2,Rr8),(Rp37,Rq2,Rr9),(Rp37,Rq2,Rr10),(Rp37,Rq2,Rr11),(Rp37,Rq2,Rr12),(Rp37,Rq2,Rr13),(Rp37,Rq2,Rr14),(Rp37,Rq2,Rr15),(Rp37,Rq2,Rr16),(Rp37,Rq2,Rr17),(Rp37,Rq2,Rr18),(Rp37,Rq2,Rr19),(Rp37,Rq2,Rr20),(Rp37,Rq2,Rr21),(Rp37,Rq2,Rr22),(Rp37,Rq3,Rr1),(Rp37,Rq3,Rr2),(Rp37,Rq3,Rr3),(Rp37,Rq3,Rr4),(Rp37,Rq3,Rr5),(Rp37,Rq3,Rr6),(Rp37,Rq3,Rr7),(Rp37,Rq3,Rr8),(Rp37,Rq3,Rr9),(Rp37,Rq3,Rr10),(Rp37,Rq3,Rr11),(Rp37,Rq3,Rr12),(Rp37,Rq3,Rr13),(Rp37,Rq3,Rr14),(Rp37,Rq3,Rr15),(Rp37,Rq3,Rr16),(Rp37,Rq3,Rr17),(Rp37,Rq3,Rr18),(Rp37,Rq3,Rr19),(Rp37,Rq3,Rr20),(Rp37,Rq3,Rr21),(Rp37,Rq3,Rr22),(Rp37,Rq4,Rr1),(Rp37,Rq4,Rr2),(Rp37,Rq4,Rr3),(Rp37,Rq4,Rr4),(Rp37,Rq4,Rr5),(Rp37,Rq4,Rr6),(Rp37,Rq4,Rr7),(Rp37,Rq4,Rr8),(Rp37,Rq4,Rr9),(Rp37,Rq4,Rr10),(Rp37,Rq4,Rr11),(Rp37,Rq4,Rr12),(Rp37,Rq4,Rr13),(Rp37,Rq4,Rr14),(Rp37,Rq4,Rr15),(Rp37,Rq4,Rr16),(Rp37,Rq4,Rr17),(Rp37,Rq4,Rr18),(Rp37,Rq4,Rr19),(Rp37,Rq4,Rr20),(Rp37,Rq4,Rr21),(Rp37,Rq4,Rr22),(Rp37,Rq5,Rr1),(Rp37,Rq5,Rr2),(Rp37,Rq5,Rr3),(Rp37,Rq5,Rr4),(Rp37,Rq5,Rr5),(Rp37,Rq5,Rr6),(Rp37,Rq5,Rr7),(Rp37,Rq5,Rr8),(Rp37,Rq5,Rr9),(Rp37,Rq5,Rr10),(Rp37,Rq5,Rr11),(Rp37,Rq5,Rr12),(Rp37,Rq5,Rr13),(Rp37,Rq5,Rr14),(Rp37,Rq5,Rr15),(Rp37,Rq5,Rr16),(Rp37,Rq5,Rr17),(Rp37,Rq5,Rr18),(Rp37,Rq5,Rr19),(Rp37,Rq5,Rr20),(Rp37,Rq5,Rr21),(Rp37,Rq5,Rr22),(Rp37,Rq6,Rr1),(Rp37,Rq6,Rr2),(Rp37,Rq6,Rr3),(Rp37,Rq6,Rr4),(Rp37,Rq6,Rr5),(Rp37,Rq6,Rr6),(Rp37,Rq6,Rr7),(Rp37,Rq6,Rr8),(Rp37,Rq6,Rr9),(Rp37,Rq6,Rr10),(Rp37,Rq6,Rr11),(Rp37,Rq6,Rr12),(Rp37,Rq6,Rr13),(Rp37,Rq6,Rr14),(Rp37,Rq6,Rr15),(Rp37,Rq6,Rr16),(Rp37,Rq6,Rr17),(Rp37,Rq6,Rr18),(Rp37,Rq6,Rr19),(Rp37,Rq6,Rr20),(Rp37,Rq6,Rr21),(Rp37,Rq6,Rr22),(Rp37,Rq7,Rr1),(Rp37,Rq7,Rr2),(Rp37,Rq7,Rr3),(Rp37,Rq7,Rr4),(Rp37,Rq7,Rr5),(Rp37,Rq7,Rr6),(Rp37,Rq7,Rr7),(Rp37,Rq7,Rr8),(Rp37,Rq7,Rr9),(Rp37,Rq7,Rr10),(Rp37,Rq7,Rr11),(Rp37,Rq7,Rr12),(Rp37,Rq7,Rr13),(Rp37,Rq7,Rr14),(Rp37,Rq7,Rr15),(Rp37,Rq7,Rr16),(Rp37,Rq7,Rr17),(Rp37,Rq7,Rr18),(Rp37,Rq7,Rr19),(Rp37,Rq7,Rr20),(Rp37,Rq7,Rr21),(Rp37,Rq7,Rr22),(Rp37,Rq8,Rr1),(Rp37,Rq8,Rr2),(Rp37,Rq8,Rr3),(Rp37,Rq8,Rr4),(Rp37,Rq8,Rr5),(Rp37,Rq8,Rr6),(Rp37,Rq8,Rr7),(Rp37,Rq8,Rr8),(Rp37,Rq8,Rr9),(Rp37,Rq8,Rr10),(Rp37,Rq8,Rr11),(Rp37,Rq8,Rr12),(Rp37,Rq8,Rr13),(Rp37,Rq8,Rr14),(Rp37,Rq8,Rr15),(Rp37,Rq8,Rr16),(Rp37,Rq8,Rr17),(Rp37,Rq8,Rr18),(Rp37,Rq8,Rr19),(Rp37,Rq8,Rr20),(Rp37,Rq8,Rr21),(Rp37,Rq8,Rr22),(Rp37,Rq9,Rr1),(Rp37,Rq9,Rr2),(Rp37,Rq9,Rr3),(Rp37,Rq9,Rr4),(Rp37,Rq9,Rr5),(Rp37,Rq9,Rr6),(Rp37,Rq9,Rr7),(Rp37,Rq9,Rr8),(Rp37,Rq9,Rr9),(Rp37,Rq9,Rr10),(Rp37,Rq9,Rr11),(Rp37,Rq9,Rr12),(Rp37,Rq9,Rr13),(Rp37,Rq9,Rr14),(Rp37,Rq9,Rr15),(Rp37,Rq9,Rr16),(Rp37,Rq9,Rr17),(Rp37,Rq9,Rr18),(Rp37,Rq9,Rr19),(Rp37,Rq9,Rr20),(Rp37,Rq9,Rr21),(Rp37,Rq9,Rr22),(Rp37,Rq10,Rr1),(Rp37,Rq10,Rr2),(Rp37,Rq10,Rr3),(Rp37,Rq10,Rr4),(Rp37,Rq10,Rr5),(Rp37,Rq10,Rr6),(Rp37,Rq10,Rr7),(Rp37,Rq10,Rr8),(Rp37,Rq10,Rr9),(Rp37,Rq10,Rr10),(Rp37,Rq10,Rr11),(Rp37,Rq10,Rr12),(Rp37,Rq10,Rr13),(Rp37,Rq10,Rr14),(Rp37,Rq10,Rr15),(Rp37,Rq10,Rr16),(Rp37,Rq10,Rr17),(Rp37,Rq10,Rr18),(Rp37,Rq10,Rr19),(Rp37,Rq10,Rr20),(Rp37,Rq10,Rr21),(Rp37,Rq10,Rr22),(Rp37,Rq11,Rr1),(Rp37,Rq11,Rr2),(Rp37,Rq11,Rr3),(Rp37,Rq11,Rr4),(Rp37,Rq11,Rr5),(Rp37,Rq11,Rr6),(Rp37,Rq11,Rr7),(Rp37,Rq11,Rr8),(Rp37,Rq11,Rr9),(Rp37,Rq11,Rr10),(Rp37,Rq11,Rr11),(Rp37,Rq11,Rr12),(Rp37,Rq11,Rr13),(Rp37,Rq11,Rr14),(Rp37,Rq11,Rr15),(Rp37,Rq11,Rr16),(Rp37,Rq11,Rr17),(Rp37,Rq11,Rr18),(Rp37,Rq11,Rr19),(Rp37,Rq11,Rr20),(Rp37,Rq11,Rr21),(Rp37,Rq11,Rr22),(Rp37,Rq12,Rr1),(Rp37,Rq12,Rr2),(Rp37,Rq12,Rr3),(Rp37,Rq12,Rr4),(Rp37,Rq12,Rr5),(Rp37,Rq12,Rr6),(Rp37,Rq12,Rr7),(Rp37,Rq12,Rr8),(Rp37,Rq12,Rr9),(Rp37,Rq12,Rr10),(Rp37,Rq12,Rr11),(Rp37,Rq12,Rr12),(Rp37,Rq12,Rr13),(Rp37,Rq12,Rr14),(Rp37,Rq12,Rr15),(Rp37,Rq12,Rr16),(Rp37,Rq12,Rr17),(Rp37,Rq12,Rr18),(Rp37,Rq12,Rr19),(Rp37,Rq12,Rr20),(Rp37,Rq12,Rr21),(Rp37,Rq12,Rr22),(Rp38,Rq1,Rr1),(Rp38,Rq1,Rr2),(Rp38,Rq1,Rr3),(Rp38,Rq1,Rr4),(Rp38,Rq1,Rr5),(Rp38,Rq1,Rr6),(Rp38,Rq1,Rr7),(Rp38,Rq1,Rr8),(Rp38,Rq1,Rr9),(Rp38,Rq1,Rr10),(Rp38,Rq1,Rr11),(Rp38,Rq1,Rr12),(Rp38,Rq1,Rr13),(Rp38,Rq1,Rr14),(Rp38,Rq1,Rr15),(Rp38,Rq1,Rr16),(Rp38,Rq1,Rr17),(Rp38,Rq1,Rr18),(Rp38,Rq1,Rr19),(Rp38,Rq1,Rr20),(Rp38,Rq1,Rr21),(Rp38,Rq1,Rr22),(Rp38,Rq2,Rr1),(Rp38,Rq2,Rr2),(Rp38,Rq2,Rr3),(Rp38,Rq2,Rr4),(Rp38,Rq2,Rr5),(Rp38,Rq2,Rr6),(Rp38,Rq2,Rr7),(Rp38,Rq2,Rr8),(Rp38,Rq2,Rr9),(Rp38,Rq2,Rr10),(Rp38,Rq2,Rr11),(Rp38,Rq2,Rr12),(Rp38,Rq2,Rr13),(Rp38,Rq2,Rr14),(Rp38,Rq2,Rr15),(Rp38,Rq2,Rr16),(Rp38,Rq2,Rr17),(Rp38,Rq2,Rr18),(Rp38,Rq2,Rr19),(Rp38,Rq2,Rr20),(Rp38,Rq2,Rr21),(Rp38,Rq2,Rr22),(Rp38,Rq3,Rr1),(Rp38,Rq3,Rr2),(Rp38,Rq3,Rr3),(Rp38,Rq3,Rr4),(Rp38,Rq3,Rr5),(Rp38,Rq3,Rr6),(Rp38,Rq3,Rr7),(Rp38,Rq3,Rr8),(Rp38,Rq3,Rr9),(Rp38,Rq3,Rr10),(Rp38,Rq3,Rr11),(Rp38,Rq3,Rr12),(Rp38,Rq3,Rr13),(Rp38,Rq3,Rr14),(Rp38,Rq3,Rr15),(Rp38,Rq3,Rr16),(Rp38,Rq3,Rr17),(Rp38,Rq3,Rr18),(Rp38,Rq3,Rr19),(Rp38,Rq3,Rr20),(Rp38,Rq3,Rr21),(Rp38,Rq3,Rr22),(Rp38,Rq4,Rr1),(Rp38,Rq4,Rr2),(Rp38,Rq4,Rr3),(Rp38,Rq4,Rr4),(Rp38,Rq4,Rr5),(Rp38,Rq4,Rr6),(Rp38,Rq4,Rr7),(Rp38,Rq4,Rr8),(Rp38,Rq4,Rr9),(Rp38,Rq4,Rr10),(Rp38,Rq4,Rr11),(Rp38,Rq4,Rr12),(Rp38,Rq4,Rr13),(Rp38,Rq4,Rr14),(Rp38,Rq4,Rr15),(Rp38,Rq4,Rr16),(Rp38,Rq4,Rr17),(Rp38,Rq4,Rr18),(Rp38,Rq4,Rr19),(Rp38,Rq4,Rr20),(Rp38,Rq4,Rr21),(Rp38,Rq4,Rr22),(Rp38,Rq5,Rr1),(Rp38,Rq5,Rr2),(Rp38,Rq5,Rr3),(Rp38,Rq5,Rr4),(Rp38,Rq5,Rr5),(Rp38,Rq5,Rr6),(Rp38,Rq5,Rr7),(Rp38,Rq5,Rr8),(Rp38,Rq5,Rr9),(Rp38,Rq5,Rr10),(Rp38,Rq5,Rr11),(Rp38,Rq5,Rr12),(Rp38,Rq5,Rr13),(Rp38,Rq5,Rr14),(Rp38,Rq5,Rr15),(Rp38,Rq5,Rr16),(Rp38,Rq5,Rr17),(Rp38,Rq5,Rr18),(Rp38,Rq5,Rr19),(Rp38,Rq5,Rr20),(Rp38,Rq5,Rr21),(Rp38,Rq5,Rr22),(Rp38,Rq6,Rr1),(Rp38,Rq6,Rr2),(Rp38,Rq6,Rr3),(Rp38,Rq6,Rr4),(Rp38,Rq6,Rr5),(Rp38,Rq6,Rr6),(Rp38,Rq6,Rr7),(Rp38,Rq6,Rr8),(Rp38,Rq6,Rr9),(Rp38,Rq6,Rr10),(Rp38,Rq6,Rr11),(Rp38,Rq6,Rr12),(Rp38,Rq6,Rr13),(Rp38,Rq6,Rr14),(Rp38,Rq6,Rr15),(Rp38,Rq6,Rr16),(Rp38,Rq6,Rr17),(Rp38,Rq6,Rr18),(Rp38,Rq6,Rr19),(Rp38,Rq6,Rr20),(Rp38,Rq6,Rr21),(Rp38,Rq6,Rr22),(Rp38,Rq7,Rr1),(Rp38,Rq7,Rr2),(Rp38,Rq7,Rr3),(Rp38,Rq7,Rr4),(Rp38,Rq7,Rr5),(Rp38,Rq7,Rr6),(Rp38,Rq7,Rr7),(Rp38,Rq7,Rr8),(Rp38,Rq7,Rr9),(Rp38,Rq7,Rr10),(Rp38,Rq7,Rr11),(Rp38,Rq7,Rr12),(Rp38,Rq7,Rr13),(Rp38,Rq7,Rr14),(Rp38,Rq7,Rr15),(Rp38,Rq7,Rr16),(Rp38,Rq7,Rr17),(Rp38,Rq7,Rr18),(Rp38,Rq7,Rr19),(Rp38,Rq7,Rr20),(Rp38,Rq7,Rr21),(Rp38,Rq7,Rr22),(Rp38,Rq8,Rr1),(Rp38,Rq8,Rr2),(Rp38,Rq8,Rr3),(Rp38,Rq8,Rr4),(Rp38,Rq8,Rr5),(Rp38,Rq8,Rr6),(Rp38,Rq8,Rr7),(Rp38,Rq8,Rr8),(Rp38,Rq8,Rr9),(Rp38,Rq8,Rr10),(Rp38,Rq8,Rr11),(Rp38,Rq8,Rr12),(Rp38,Rq8,Rr13),(Rp38,Rq8,Rr14),(Rp38,Rq8,Rr15),(Rp38,Rq8,Rr16),(Rp38,Rq8,Rr17),(Rp38,Rq8,Rr18),(Rp38,Rq8,Rr19),(Rp38,Rq8,Rr20),(Rp38,Rq8,Rr21),(Rp38,Rq8,Rr22),(Rp38,Rq9,Rr1),(Rp38,Rq9,Rr2),(Rp38,Rq9,Rr3),(Rp38,Rq9,Rr4),(Rp38,Rq9,Rr5),(Rp38,Rq9,Rr6),(Rp38,Rq9,Rr7),(Rp38,Rq9,Rr8),(Rp38,Rq9,Rr9),(Rp38,Rq9,Rr10),(Rp38,Rq9,Rr11),(Rp38,Rq9,Rr12),(Rp38,Rq9,Rr13),(Rp38,Rq9,Rr14),(Rp38,Rq9,Rr15),(Rp38,Rq9,Rr16),(Rp38,Rq9,Rr17),(Rp38,Rq9,Rr18),(Rp38,Rq9,Rr19),(Rp38,Rq9,Rr20),(Rp38,Rq9,Rr21),(Rp38,Rq9,Rr22),(Rp38,Rq10,Rr1),(Rp38,Rq10,Rr2),(Rp38,Rq10,Rr3),(Rp38,Rq10,Rr4),(Rp38,Rq10,Rr5),(Rp38,Rq10,Rr6),(Rp38,Rq10,Rr7),(Rp38,Rq10,Rr8),(Rp38,Rq10,Rr9),(Rp38,Rq10,Rr10),(Rp38,Rq10,Rr11),(Rp38,Rq10,Rr12),(Rp38,Rq10,Rr13),(Rp38,Rq10,Rr14),(Rp38,Rq10,Rr15),(Rp38,Rq10,Rr16),(Rp38,Rq10,Rr17),(Rp38,Rq10,Rr18),(Rp38,Rq10,Rr19),(Rp38,Rq10,Rr20),(Rp38,Rq10,Rr21),(Rp38,Rq10,Rr22),(Rp38,Rq11,Rr1),(Rp38,Rq11,Rr2),(Rp38,Rq11,Rr3),(Rp38,Rq11,Rr4),(Rp38,Rq11,Rr5),(Rp38,Rq11,Rr6),(Rp38,Rq11,Rr7),(Rp38,Rq11,Rr8),(Rp38,Rq11,Rr9),(Rp38,Rq11,Rr10),(Rp38,Rq11,Rr11),(Rp38,Rq11,Rr12),(Rp38,Rq11,Rr13),(Rp38,Rq11,Rr14),(Rp38,Rq11,Rr15),(Rp38,Rq11,Rr16),(Rp38,Rq11,Rr17),(Rp38,Rq11,Rr18),(Rp38,Rq11,Rr19),(Rp38,Rq11,Rr20),(Rp38,Rq11,Rr21),(Rp38,Rq11,Rr22),(Rp38,Rq12,Rr1),(Rp38,Rq12,Rr2),(Rp38,Rq12,Rr3),(Rp38,Rq12,Rr4),(Rp38,Rq12,Rr5),(Rp38,Rq12,Rr6),(Rp38,Rq12,Rr7),(Rp38,Rq12,Rr8),(Rp38,Rq12,Rr9),(Rp38,Rq12,Rr10),(Rp38,Rq12,Rr11),(Rp38,Rq12,Rr12),(Rp38,Rq12,Rr13),(Rp38,Rq12,Rr14),(Rp38,Rq12,Rr15),(Rp38,Rq12,Rr16),(Rp38,Rq12,Rr17),(Rp38,Rq12,Rr18),(Rp38,Rq12,Rr19),(Rp38,Rq12,Rr20),(Rp38,Rq12,Rr21),(Rp38,Rq12,Rr22),(Rp39,Rq1,Rr1),(Rp39,Rq1,Rr2),(Rp39,Rq1,Rr3),(Rp39,Rq1,Rr4),(Rp39,Rq1,Rr5),(Rp39,Rq1,Rr6),(Rp39,Rq1,Rr7),(Rp39,Rq1,Rr8),(Rp39,Rq1,Rr9),(Rp39,Rq1,Rr10),(Rp39,Rq1,Rr11),(Rp39,Rq1,Rr12),(Rp39,Rq1,Rr13),(Rp39,Rq1,Rr14),(Rp39,Rq1,Rr15),(Rp39,Rq1,Rr16),(Rp39,Rq1,Rr17),(Rp39,Rq1,Rr18),(Rp39,Rq1,Rr19),(Rp39,Rq1,Rr20),(Rp39,Rq1,Rr21),(Rp39,Rq1,Rr22),(Rp39,Rq2,Rr1),(Rp39,Rq2,Rr2),(Rp39,Rq2,Rr3),(Rp39,Rq2,Rr4),(Rp39,Rq2,Rr5),(Rp39,Rq2,Rr6),(Rp39,Rq2,Rr7),(Rp39,Rq2,Rr8),(Rp39,Rq2,Rr9),(Rp39,Rq2,Rr10),(Rp39,Rq2,Rr11),(Rp39,Rq2,Rr12),(Rp39,Rq2,Rr13),(Rp39,Rq2,Rr14),(Rp39,Rq2,Rr15),(Rp39,Rq2,Rr16),(Rp39,Rq2,Rr17),(Rp39,Rq2,Rr18),(Rp39,Rq2,Rr19),(Rp39,Rq2,Rr20),(Rp39,Rq2,Rr21),(Rp39,Rq2,Rr22),(Rp39,Rq3,Rr1),(Rp39,Rq3,Rr2),(Rp39,Rq3,Rr3),(Rp39,Rq3,Rr4),(Rp39,Rq3,Rr5),(Rp39,Rq3,Rr6),(Rp39,Rq3,Rr7),(Rp39,Rq3,Rr8),(Rp39,Rq3,Rr9),(Rp39,Rq3,Rr10),(Rp39,Rq3,Rr11),(Rp39,Rq3,Rr12),(Rp39,Rq3,Rr13),(Rp39,Rq3,Rr14),(Rp39,Rq3,Rr15),(Rp39,Rq3,Rr16),(Rp39,Rq3,Rr17),(Rp39,Rq3,Rr18),(Rp39,Rq3,Rr19),(Rp39,Rq3,Rr20),(Rp39,Rq3,Rr21),(Rp39,Rq3,Rr22),(Rp39,Rq4,Rr1),(Rp39,Rq4,Rr2),(Rp39,Rq4,Rr3),(Rp39,Rq4,Rr4),(Rp39,Rq4,Rr5),(Rp39,Rq4,Rr6),(Rp39,Rq4,Rr7),(Rp39,Rq4,Rr8),(Rp39,Rq4,Rr9),(Rp39,Rq4,Rr10),(Rp39,Rq4,Rr11),(Rp39,Rq4,Rr12),(Rp39,Rq4,Rr13),(Rp39,Rq4,Rr14),(Rp39,Rq4,Rr15),(Rp39,Rq4,Rr16),(Rp39,Rq4,Rr17),(Rp39,Rq4,Rr18),(Rp39,Rq4,Rr19),(Rp39,Rq4,Rr20),(Rp39,Rq4,Rr21),(Rp39,Rq4,Rr22),(Rp39,Rq5,Rr1),(Rp39,Rq5,Rr2),(Rp39,Rq5,Rr3),(Rp39,Rq5,Rr4),(Rp39,Rq5,Rr5),(Rp39,Rq5,Rr6),(Rp39,Rq5,Rr7),(Rp39,Rq5,Rr8),(Rp39,Rq5,Rr9),(Rp39,Rq5,Rr10),(Rp39,Rq5,Rr11),(Rp39,Rq5,Rr12),(Rp39,Rq5,Rr13),(Rp39,Rq5,Rr14),(Rp39,Rq5,Rr15),(Rp39,Rq5,Rr16),(Rp39,Rq5,Rr17),(Rp39,Rq5,Rr18),(Rp39,Rq5,Rr19),(Rp39,Rq5,Rr20),(Rp39,Rq5,Rr21),(Rp39,Rq5,Rr22),(Rp39,Rq6,Rr1),(Rp39,Rq6,Rr2),(Rp39,Rq6,Rr3),(Rp39,Rq6,Rr4),(Rp39,Rq6,Rr5),(Rp39,Rq6,Rr6),(Rp39,Rq6,Rr7),(Rp39,Rq6,Rr8),(Rp39,Rq6,Rr9),(Rp39,Rq6,Rr10),(Rp39,Rq6,Rr11),(Rp39,Rq6,Rr12),(Rp39,Rq6,Rr13),(Rp39,Rq6,Rr14),(Rp39,Rq6,Rr15),(Rp39,Rq6,Rr16),(Rp39,Rq6,Rr17),(Rp39,Rq6,Rr18),(Rp39,Rq6,Rr19),(Rp39,Rq6,Rr20),(Rp39,Rq6,Rr21),(Rp39,Rq6,Rr22),(Rp39,Rq7,Rr1),(Rp39,Rq7,Rr2),(Rp39,Rq7,Rr3),(Rp39,Rq7,Rr4),(Rp39,Rq7,Rr5),(Rp39,Rq7,Rr6),(Rp39,Rq7,Rr7),(Rp39,Rq7,Rr8),(Rp39,Rq7,Rr9),(Rp39,Rq7,Rr10),(Rp39,Rq7,Rr11),(Rp39,Rq7,Rr12),(Rp39,Rq7,Rr13),(Rp39,Rq7,Rr14),(Rp39,Rq7,Rr15),(Rp39,Rq7,Rr16),(Rp39,Rq7,Rr17),(Rp39,Rq7,Rr18),(Rp39,Rq7,Rr19),(Rp39,Rq7,Rr20),(Rp39,Rq7,Rr21),(Rp39,Rq7,Rr22),(Rp39,Rq8,Rr1),(Rp39,Rq8,Rr2),(Rp39,Rq8,Rr3),(Rp39,Rq8,Rr4),(Rp39,Rq8,Rr5),(Rp39,Rq8,Rr6),(Rp39,Rq8,Rr7),(Rp39,Rq8,Rr8),(Rp39,Rq8,Rr9),(Rp39,Rq8,Rr10),(Rp39,Rq8,Rr11),(Rp39,Rq8,Rr12),(Rp39,Rq8,Rr13),(Rp39,Rq8,Rr14),(Rp39,Rq8,Rr15),(Rp39,Rq8,Rr16),(Rp39,Rq8,Rr17),(Rp39,Rq8,Rr18),(Rp39,Rq8,Rr19),(Rp39,Rq8,Rr20),(Rp39,Rq8,Rr21),(Rp39,Rq8,Rr22),(Rp39,Rq9,Rr1),(Rp39,Rq9,Rr2),(Rp39,Rq9,Rr3),(Rp39,Rq9,Rr4),(Rp39,Rq9,Rr5),(Rp39,Rq9,Rr6),(Rp39,Rq9,Rr7),(Rp39,Rq9,Rr8),(Rp39,Rq9,Rr9),(Rp39,Rq9,Rr10),(Rp39,Rq9,Rr11),(Rp39,Rq9,Rr12),(Rp39,Rq9,Rr13),(Rp39,Rq9,Rr14),(Rp39,Rq9,Rr15),(Rp39,Rq9,Rr16),(Rp39,Rq9,Rr17),(Rp39,Rq9,Rr18),(Rp39,Rq9,Rr19),(Rp39,Rq9,Rr20),(Rp39,Rq9,Rr21),(Rp39,Rq9,Rr22),(Rp39,Rq10,Rr1),(Rp39,Rq10,Rr2),(Rp39,Rq10,Rr3),(Rp39,Rq10,Rr4),(Rp39,Rq10,Rr5),(Rp39,Rq10,Rr6),(Rp39,Rq10,Rr7),(Rp39,Rq10,Rr8),(Rp39,Rq10,Rr9),(Rp39,Rq10,Rr10),(Rp39,Rq10,Rr11),(Rp39,Rq10,Rr12),(Rp39,Rq10,Rr13),(Rp39,Rq10,Rr14),(Rp39,Rq10,Rr15),(Rp39,Rq10,Rr16),(Rp39,Rq10,Rr17),(Rp39,Rq10,Rr18),(Rp39,Rq10,Rr19),(Rp39,Rq10,Rr20),(Rp39,Rq10,Rr21),(Rp39,Rq10,Rr22),(Rp39,Rq11,Rr1),(Rp39,Rq11,Rr2),(Rp39,Rq11,Rr3),(Rp39,Rq11,Rr4),(Rp39,Rq11,Rr5),(Rp39,Rq11,Rr6),(Rp39,Rq11,Rr7),(Rp39,Rq11,Rr8),(Rp39,Rq11,Rr9),(Rp39,Rq11,Rr10),(Rp39,Rq11,Rr11),(Rp39,Rq11,Rr12),(Rp39,Rq11,Rr13),(Rp39,Rq11,Rr14),(Rp39,Rq11,Rr15),(Rp39,Rq11,Rr16),(Rp39,Rq11,Rr17),(Rp39,Rq11,Rr18),(Rp39,Rq11,Rr19),(Rp39,Rq11,Rr20),(Rp39,Rq11,Rr21),(Rp39,Rq11,Rr22),(Rp39,Rq12,Rr1),(Rp39,Rq12,Rr2),(Rp39,Rq12,Rr3),(Rp39,Rq12,Rr4),(Rp39,Rq12,Rr5),(Rp39,Rq12,Rr6),(Rp39,Rq12,Rr7),(Rp39,Rq12,Rr8),(Rp39,Rq12,Rr9),(Rp39,Rq12,Rr10),(Rp39,Rq12,Rr11),(Rp39,Rq12,Rr12),(Rp39,Rq12,Rr13),(Rp39,Rq12,Rr14),(Rp39,Rq12,Rr15),(Rp39,Rq12,Rr16),(Rp39,Rq12,Rr17),(Rp39,Rq12,Rr18),(Rp39,Rq12,Rr19),(Rp39,Rq12,Rr20),(Rp39,Rq12,Rr21),(Rp39,Rq12,Rr22),(Rp40,Rq1,Rr1),(Rp40,Rq1,Rr2),(Rp40,Rq1,Rr3),(Rp40,Rq1,Rr4),(Rp40,Rq1,Rr5),(Rp40,Rq1,Rr6),(Rp40,Rq1,Rr7),(Rp40,Rq1,Rr8),(Rp40,Rq1,Rr9),(Rp40,Rq1,Rr10),(Rp40,Rq1,Rr11),(Rp40,Rq1,Rr12),(Rp40,Rq1,Rr13),(Rp40,Rq1,Rr14),(Rp40,Rq1,Rr15),(Rp40,Rq1,Rr16),(Rp40,Rq1,Rr17),(Rp40,Rq1,Rr18),(Rp40,Rq1,Rr19),(Rp40,Rq1,Rr20),(Rp40,Rq1,Rr21),(Rp40,Rq1,Rr22),(Rp40,Rq2,Rr1),(Rp40,Rq2,Rr2),(Rp40,Rq2,Rr3),(Rp40,Rq2,Rr4),(Rp40,Rq2,Rr5),(Rp40,Rq2,Rr6),(Rp40,Rq2,Rr7),(Rp40,Rq2,Rr8),(Rp40,Rq2,Rr9),(Rp40,Rq2,Rr10),(Rp40,Rq2,Rr11),(Rp40,Rq2,Rr12),(Rp40,Rq2,Rr13),(Rp40,Rq2,Rr14),(Rp40,Rq2,Rr15),(Rp40,Rq2,Rr16),(Rp40,Rq2,Rr17),(Rp40,Rq2,Rr18),(Rp40,Rq2,Rr19),(Rp40,Rq2,Rr20),(Rp40,Rq2,Rr21),(Rp40,Rq2,Rr22),(Rp40,Rq3,Rr1),(Rp40,Rq3,Rr2),(Rp40,Rq3,Rr3),(Rp40,Rq3,Rr4),(Rp40,Rq3,Rr5),(Rp40,Rq3,Rr6),(Rp40,Rq3,Rr7),(Rp40,Rq3,Rr8),(Rp40,Rq3,Rr9),(Rp40,Rq3,Rr10),(Rp40,Rq3,Rr11),(Rp40,Rq3,Rr12),(Rp40,Rq3,Rr13),(Rp40,Rq3,Rr14),(Rp40,Rq3,Rr15),(Rp40,Rq3,Rr16),(Rp40,Rq3,Rr17),(Rp40,Rq3,Rr18),(Rp40,Rq3,Rr19),(Rp40,Rq3,Rr20),(Rp40,Rq3,Rr21),(Rp40,Rq3,Rr22),(Rp40,Rq4,Rr1),(Rp40,Rq4,Rr2),(Rp40,Rq4,Rr3),(Rp40,Rq4,Rr4),(Rp40,Rq4,Rr5),(Rp40,Rq4,Rr6),(Rp40,Rq4,Rr7),(Rp40,Rq4,Rr8),(Rp40,Rq4,Rr9),(Rp40,Rq4,Rr10),(Rp40,Rq4,Rr11),(Rp40,Rq4,Rr12),(Rp40,Rq4,Rr13),(Rp40,Rq4,Rr14),(Rp40,Rq4,Rr15),(Rp40,Rq4,Rr16),(Rp40,Rq4,Rr17),(Rp40,Rq4,Rr18),(Rp40,Rq4,Rr19),(Rp40,Rq4,Rr20),(Rp40,Rq4,Rr21),(Rp40,Rq4,Rr22),(Rp40,Rq5,Rr1),(Rp40,Rq5,Rr2),(Rp40,Rq5,Rr3),(Rp40,Rq5,Rr4),(Rp40,Rq5,Rr5),(Rp40,Rq5,Rr6),(Rp40,Rq5,Rr7),(Rp40,Rq5,Rr8),(Rp40,Rq5,Rr9),(Rp40,Rq5,Rr10),(Rp40,Rq5,Rr11),(Rp40,Rq5,Rr12),(Rp40,Rq5,Rr13),(Rp40,Rq5,Rr14),(Rp40,Rq5,Rr15),(Rp40,Rq5,Rr16),(Rp40,Rq5,Rr17),(Rp40,Rq5,Rr18),(Rp40,Rq5,Rr19),(Rp40,Rq5,Rr20),(Rp40,Rq5,Rr21),(Rp40,Rq5,Rr22),(Rp40,Rq6,Rr1),(Rp40,Rq6,Rr2),(Rp40,Rq6,Rr3),(Rp40,Rq6,Rr4),(Rp40,Rq6,Rr5),(Rp40,Rq6,Rr6),(Rp40,Rq6,Rr7),(Rp40,Rq6,Rr8),(Rp40,Rq6,Rr9),(Rp40,Rq6,Rr10),(Rp40,Rq6,Rr11),(Rp40,Rq6,Rr12),(Rp40,Rq6,Rr13),(Rp40,Rq6,Rr14),(Rp40,Rq6,Rr15),(Rp40,Rq6,Rr16),(Rp40,Rq6,Rr17),(Rp40,Rq6,Rr18),(Rp40,Rq6,Rr19),(Rp40,Rq6,Rr20),(Rp40,Rq6,Rr21),(Rp40,Rq6,Rr22),(Rp40,Rq7,Rr1),(Rp40,Rq7,Rr2),(Rp40,Rq7,Rr3),(Rp40,Rq7,Rr4),(Rp40,Rq7,Rr5),(Rp40,Rq7,Rr6),(Rp40,Rq7,Rr7),(Rp40,Rq7,Rr8),(Rp40,Rq7,Rr9),(Rp40,Rq7,Rr10),(Rp40,Rq7,Rr11),(Rp40,Rq7,Rr12),(Rp40,Rq7,Rr13),(Rp40,Rq7,Rr14),(Rp40,Rq7,Rr15),(Rp40,Rq7,Rr16),(Rp40,Rq7,Rr17),(Rp40,Rq7,Rr18),(Rp40,Rq7,Rr19),(Rp40,Rq7,Rr20),(Rp40,Rq7,Rr21),(Rp40,Rq7,Rr22),(Rp40,Rq8,Rr1),(Rp40,Rq8,Rr2),(Rp40,Rq8,Rr3),(Rp40,Rq8,Rr4),(Rp40,Rq8,Rr5),(Rp40,Rq8,Rr6),(Rp40,Rq8,Rr7),(Rp40,Rq8,Rr8),(Rp40,Rq8,Rr9),(Rp40,Rq8,Rr10),(Rp40,Rq8,Rr11),(Rp40,Rq8,Rr12),(Rp40,Rq8,Rr13),(Rp40,Rq8,Rr14),(Rp40,Rq8,Rr15),(Rp40,Rq8,Rr16),(Rp40,Rq8,Rr17),(Rp40,Rq8,Rr18),(Rp40,Rq8,Rr19),(Rp40,Rq8,Rr20),(Rp40,Rq8,Rr21),(Rp40,Rq8,Rr22),(Rp40,Rq9,Rr1),(Rp40,Rq9,Rr2),(Rp40,Rq9,Rr3),(Rp40,Rq9,Rr4),(Rp40,Rq9,Rr5),(Rp40,Rq9,Rr6),(Rp40,Rq9,Rr7),(Rp40,Rq9,Rr8),(Rp40,Rq9,Rr9),(Rp40,Rq9,Rr10),(Rp40,Rq9,Rr11),(Rp40,Rq9,Rr12),(Rp40,Rq9,Rr13),(Rp40,Rq9,Rr14),(Rp40,Rq9,Rr15),(Rp40,Rq9,Rr16),(Rp40,Rq9,Rr17),(Rp40,Rq9,Rr18),(Rp40,Rq9,Rr19),(Rp40,Rq9,Rr20),(Rp40,Rq9,Rr21),(Rp40,Rq9,Rr22),(Rp40,Rq10,Rr1),(Rp40,Rq10,Rr2),(Rp40,Rq10,Rr3),(Rp40,Rq10,Rr4),(Rp40,Rq10,Rr5),(Rp40,Rq10,Rr6),(Rp40,Rq10,Rr7),(Rp40,Rq10,Rr8),(Rp40,Rq10,Rr9),(Rp40,Rq10,Rr10),(Rp40,Rq10,Rr11),(Rp40,Rq10,Rr12),(Rp40,Rq10,Rr13),(Rp40,Rq10,Rr14),(Rp40,Rq10,Rr15),(Rp40,Rq10,Rr16),(Rp40,Rq10,Rr17),(Rp40,Rq10,Rr18),(Rp40,Rq10,Rr19),(Rp40,Rq10,Rr20),(Rp40,Rq10,Rr21),(Rp40,Rq10,Rr22),(Rp40,Rq11,Rr1),(Rp40,Rq11,Rr2),(Rp40,Rq11,Rr3),(Rp40,Rq11,Rr4),(Rp40,Rq11,Rr5),(Rp40,Rq11,Rr6),(Rp40,Rq11,Rr7),(Rp40,Rq11,Rr8),(Rp40,Rq11,Rr9),(Rp40,Rq11,Rr10),(Rp40,Rq11,Rr11),(Rp40,Rq11,Rr12),(Rp40,Rq11,Rr13),(Rp40,Rq11,Rr14),(Rp40,Rq11,Rr15),(Rp40,Rq11,Rr16),(Rp40,Rq11,Rr17),(Rp40,Rq11,Rr18),(Rp40,Rq11,Rr19),(Rp40,Rq11,Rr20),(Rp40,Rq11,Rr21),(Rp40,Rq11,Rr22),(Rp40,Rq12,Rr1),(Rp40,Rq12,Rr2),(Rp40,Rq12,Rr3),(Rp40,Rq12,Rr4),(Rp40,Rq12,Rr5),(Rp40,Rq12,Rr6),(Rp40,Rq12,Rr7),(Rp40,Rq12,Rr8),(Rp40,Rq12,Rr9),(Rp40,Rq12,Rr10),(Rp40,Rq12,Rr11),(Rp40,Rq12,Rr12),(Rp40,Rq12,Rr13),(Rp40,Rq12,Rr14),(Rp40,Rq12,Rr15),(Rp40,Rq12,Rr16),(Rp40,Rq12,Rr17),(Rp40,Rq12,Rr18),(Rp40,Rq12,Rr19),(Rp40,Rq12,Rr20),(Rp40,Rq12,Rr21),(Rp40,Rq12,Rr22),(Rp41,Rq1,Rr1),(Rp41,Rq1,Rr2),(Rp41,Rq1,Rr3),(Rp41,Rq1,Rr4),(Rp41,Rq1,Rr5),(Rp41,Rq1,Rr6),(Rp41,Rq1,Rr7),(Rp41,Rq1,Rr8),(Rp41,Rq1,Rr9),(Rp41,Rq1,Rr10),(Rp41,Rq1,Rr11),(Rp41,Rq1,Rr12),(Rp41,Rq1,Rr13),(Rp41,Rq1,Rr14),(Rp41,Rq1,Rr15),(Rp41,Rq1,Rr16),(Rp41,Rq1,Rr17),(Rp41,Rq1,Rr18),(Rp41,Rq1,Rr19),(Rp41,Rq1,Rr20),(Rp41,Rq1,Rr21),(Rp41,Rq1,Rr22),(Rp41,Rq2,Rr1),(Rp41,Rq2,Rr2),(Rp41,Rq2,Rr3),(Rp41,Rq2,Rr4),(Rp41,Rq2,Rr5),(Rp41,Rq2,Rr6),(Rp41,Rq2,Rr7),(Rp41,Rq2,Rr8),(Rp41,Rq2,Rr9),(Rp41,Rq2,Rr10),(Rp41,Rq2,Rr11),(Rp41,Rq2,Rr12),(Rp41,Rq2,Rr13),(Rp41,Rq2,Rr14),(Rp41,Rq2,Rr15),(Rp41,Rq2,Rr16),(Rp41,Rq2,Rr17),(Rp41,Rq2,Rr18),(Rp41,Rq2,Rr19),(Rp41,Rq2,Rr20),(Rp41,Rq2,Rr21),(Rp41,Rq2,Rr22),(Rp41,Rq3,Rr1),(Rp41,Rq3,Rr2),(Rp41,Rq3,Rr3),(Rp41,Rq3,Rr4),(Rp41,Rq3,Rr5),(Rp41,Rq3,Rr6),(Rp41,Rq3,Rr7),(Rp41,Rq3,Rr8),(Rp41,Rq3,Rr9),(Rp41,Rq3,Rr10),(Rp41,Rq3,Rr11),(Rp41,Rq3,Rr12),(Rp41,Rq3,Rr13),(Rp41,Rq3,Rr14),(Rp41,Rq3,Rr15),(Rp41,Rq3,Rr16),(Rp41,Rq3,Rr17),(Rp41,Rq3,Rr18),(Rp41,Rq3,Rr19),(Rp41,Rq3,Rr20),(Rp41,Rq3,Rr21),(Rp41,Rq3,Rr22),(Rp41,Rq4,Rr1),(Rp41,Rq4,Rr2),(Rp41,Rq4,Rr3),(Rp41,Rq4,Rr4),(Rp41,Rq4,Rr5),(Rp41,Rq4,Rr6),(Rp41,Rq4,Rr7),(Rp41,Rq4,Rr8),(Rp41,Rq4,Rr9),(Rp41,Rq4,Rr10),(Rp41,Rq4,Rr11),(Rp41,Rq4,Rr12),(Rp41,Rq4,Rr13),(Rp41,Rq4,Rr14),(Rp41,Rq4,Rr15),(Rp41,Rq4,Rr16),(Rp41,Rq4,Rr17),(Rp41,Rq4,Rr18),(Rp41,Rq4,Rr19),(Rp41,Rq4,Rr20),(Rp41,Rq4,Rr21),(Rp41,Rq4,Rr22),(Rp41,Rq5,Rr1),(Rp41,Rq5,Rr2),(Rp41,Rq5,Rr3),(Rp41,Rq5,Rr4),(Rp41,Rq5,Rr5),(Rp41,Rq5,Rr6),(Rp41,Rq5,Rr7),(Rp41,Rq5,Rr8),(Rp41,Rq5,Rr9),(Rp41,Rq5,Rr10),(Rp41,Rq5,Rr11),(Rp41,Rq5,Rr12),(Rp41,Rq5,Rr13),(Rp41,Rq5,Rr14),(Rp41,Rq5,Rr15),(Rp41,Rq5,Rr16),(Rp41,Rq5,Rr17),(Rp41,Rq5,Rr18),(Rp41,Rq5,Rr19),(Rp41,Rq5,Rr20),(Rp41,Rq5,Rr21),(Rp41,Rq5,Rr22),(Rp41,Rq6,Rr1),(Rp41,Rq6,Rr2),(Rp41,Rq6,Rr3),(Rp41,Rq6,Rr4),(Rp41,Rq6,Rr5),(Rp41,Rq6,Rr6),(Rp41,Rq6,Rr7),(Rp41,Rq6,Rr8),(Rp41,Rq6,Rr9),(Rp41,Rq6,Rr10),(Rp41,Rq6,Rr11),(Rp41,Rq6,Rr12),(Rp41,Rq6,Rr13),(Rp41,Rq6,Rr14),(Rp41,Rq6,Rr15),(Rp41,Rq6,Rr16),(Rp41,Rq6,Rr17),(Rp41,Rq6,Rr18),(Rp41,Rq6,Rr19),(Rp41,Rq6,Rr20),(Rp41,Rq6,Rr21),(Rp41,Rq6,Rr22),(Rp41,Rq7,Rr1),(Rp41,Rq7,Rr2),(Rp41,Rq7,Rr3),(Rp41,Rq7,Rr4),(Rp41,Rq7,Rr5),(Rp41,Rq7,Rr6),(Rp41,Rq7,Rr7),(Rp41,Rq7,Rr8),(Rp41,Rq7,Rr9),(Rp41,Rq7,Rr10),(Rp41,Rq7,Rr11),(Rp41,Rq7,Rr12),(Rp41,Rq7,Rr13),(Rp41,Rq7,Rr14),(Rp41,Rq7,Rr15),(Rp41,Rq7,Rr16),(Rp41,Rq7,Rr17),(Rp41,Rq7,Rr18),(Rp41,Rq7,Rr19),(Rp41,Rq7,Rr20),(Rp41,Rq7,Rr21),(Rp41,Rq7,Rr22),(Rp41,Rq8,Rr1),(Rp41,Rq8,Rr2),(Rp41,Rq8,Rr3),(Rp41,Rq8,Rr4),(Rp41,Rq8,Rr5),(Rp41,Rq8,Rr6),(Rp41,Rq8,Rr7),(Rp41,Rq8,Rr8),(Rp41,Rq8,Rr9),(Rp41,Rq8,Rr10),(Rp41,Rq8,Rr11),(Rp41,Rq8,Rr12),(Rp41,Rq8,Rr13),(Rp41,Rq8,Rr14),(Rp41,Rq8,Rr15),(Rp41,Rq8,Rr16),(Rp41,Rq8,Rr17),(Rp41,Rq8,Rr18),(Rp41,Rq8,Rr19),(Rp41,Rq8,Rr20),(Rp41,Rq8,Rr21),(Rp41,Rq8,Rr22),(Rp41,Rq9,Rr1),(Rp41,Rq9,Rr2),(Rp41,Rq9,Rr3),(Rp41,Rq9,Rr4),(Rp41,Rq9,Rr5),(Rp41,Rq9,Rr6),(Rp41,Rq9,Rr7),(Rp41,Rq9,Rr8),(Rp41,Rq9,Rr9),(Rp41,Rq9,Rr10),(Rp41,Rq9,Rr11),(Rp41,Rq9,Rr12),(Rp41,Rq9,Rr13),(Rp41,Rq9,Rr14),(Rp41,Rq9,Rr15),(Rp41,Rq9,Rr16),(Rp41,Rq9,Rr17),(Rp41,Rq9,Rr18),(Rp41,Rq9,Rr19),(Rp41,Rq9,Rr20),(Rp41,Rq9,Rr21),(Rp41,Rq9,Rr22),(Rp41,Rq10,Rr1),(Rp41,Rq10,Rr2),(Rp41,Rq10,Rr3),(Rp41,Rq10,Rr4),(Rp41,Rq10,Rr5),(Rp41,Rq10,Rr6),(Rp41,Rq10,Rr7),(Rp41,Rq10,Rr8),(Rp41,Rq10,Rr9),(Rp41,Rq10,Rr10),(Rp41,Rq10,Rr11),(Rp41,Rq10,Rr12),(Rp41,Rq10,Rr13),(Rp41,Rq10,Rr14),(Rp41,Rq10,Rr15),(Rp41,Rq10,Rr16),(Rp41,Rq10,Rr17),(Rp41,Rq10,Rr18),(Rp41,Rq10,Rr19),(Rp41,Rq10,Rr20),(Rp41,Rq10,Rr21),(Rp41,Rq10,Rr22),(Rp41,Rq11,Rr1),(Rp41,Rq11,Rr2),(Rp41,Rq11,Rr3),(Rp41,Rq11,Rr4),(Rp41,Rq11,Rr5),(Rp41,Rq11,Rr6),(Rp41,Rq11,Rr7),(Rp41,Rq11,Rr8),(Rp41,Rq11,Rr9),(Rp41,Rq11,Rr10),(Rp41,Rq11,Rr11),(Rp41,Rq11,Rr12),(Rp41,Rq11,Rr13),(Rp41,Rq11,Rr14),(Rp41,Rq11,Rr15),(Rp41,Rq11,Rr16),(Rp41,Rq11,Rr17),(Rp41,Rq11,Rr18),(Rp41,Rq11,Rr19),(Rp41,Rq11,Rr20),(Rp41,Rq11,Rr21),(Rp41,Rq11,Rr22),(Rp41,Rq12,Rr1),(Rp41,Rq12,Rr2),(Rp41,Rq12,Rr3),(Rp41,Rq12,Rr4),(Rp41,Rq12,Rr5),(Rp41,Rq12,Rr6),(Rp41,Rq12,Rr7),(Rp41,Rq12,Rr8),(Rp41,Rq12,Rr9),(Rp41,Rq12,Rr10),(Rp41,Rq12,Rr11),(Rp41,Rq12,Rr12),(Rp41,Rq12,Rr13),(Rp41,Rq12,Rr14),(Rp41,Rq12,Rr15),(Rp41,Rq12,Rr16),(Rp41,Rq12,Rr17),(Rp41,Rq12,Rr18),(Rp41,Rq12,Rr19),(Rp41,Rq12,Rr20),(Rp41,Rq12,Rr21),(Rp41,Rq12,Rr22),(Rp42,Rq1,Rr1),(Rp42,Rq1,Rr2),(Rp42,Rq1,Rr3),(Rp42,Rq1,Rr4),(Rp42,Rq1,Rr5),(Rp42,Rq1,Rr6),(Rp42,Rq1,Rr7),(Rp42,Rq1,Rr8),(Rp42,Rq1,Rr9),(Rp42,Rq1,Rr10),(Rp42,Rq1,Rr11),(Rp42,Rq1,Rr12),(Rp42,Rq1,Rr13),(Rp42,Rq1,Rr14),(Rp42,Rq1,Rr15),(Rp42,Rq1,Rr16),(Rp42,Rq1,Rr17),(Rp42,Rq1,Rr18),(Rp42,Rq1,Rr19),(Rp42,Rq1,Rr20),(Rp42,Rq1,Rr21),(Rp42,Rq1,Rr22),(Rp42,Rq2,Rr1),(Rp42,Rq2,Rr2),(Rp42,Rq2,Rr3),(Rp42,Rq2,Rr4),(Rp42,Rq2,Rr5),(Rp42,Rq2,Rr6),(Rp42,Rq2,Rr7),(Rp42,Rq2,Rr8),(Rp42,Rq2,Rr9),(Rp42,Rq2,Rr10),(Rp42,Rq2,Rr11),(Rp42,Rq2,Rr12),(Rp42,Rq2,Rr13),(Rp42,Rq2,Rr14),(Rp42,Rq2,Rr15),(Rp42,Rq2,Rr16),(Rp42,Rq2,Rr17),(Rp42,Rq2,Rr18),(Rp42,Rq2,Rr19),(Rp42,Rq2,Rr20),(Rp42,Rq2,Rr21),(Rp42,Rq2,Rr22),(Rp42,Rq3,Rr1),(Rp42,Rq3,Rr2),(Rp42,Rq3,Rr3),(Rp42,Rq3,Rr4),(Rp42,Rq3,Rr5),(Rp42,Rq3,Rr6),(Rp42,Rq3,Rr7),(Rp42,Rq3,Rr8),(Rp42,Rq3,Rr9),(Rp42,Rq3,Rr10),(Rp42,Rq3,Rr11),(Rp42,Rq3,Rr12),(Rp42,Rq3,Rr13),(Rp42,Rq3,Rr14),(Rp42,Rq3,Rr15),(Rp42,Rq3,Rr16),(Rp42,Rq3,Rr17),(Rp42,Rq3,Rr18),(Rp42,Rq3,Rr19),(Rp42,Rq3,Rr20),(Rp42,Rq3,Rr21),(Rp42,Rq3,Rr22),(Rp42,Rq4,Rr1),(Rp42,Rq4,Rr2),(Rp42,Rq4,Rr3),(Rp42,Rq4,Rr4),(Rp42,Rq4,Rr5),(Rp42,Rq4,Rr6),(Rp42,Rq4,Rr7),(Rp42,Rq4,Rr8),(Rp42,Rq4,Rr9),(Rp42,Rq4,Rr10),(Rp42,Rq4,Rr11),(Rp42,Rq4,Rr12),(Rp42,Rq4,Rr13),(Rp42,Rq4,Rr14),(Rp42,Rq4,Rr15),(Rp42,Rq4,Rr16),(Rp42,Rq4,Rr17),(Rp42,Rq4,Rr18),(Rp42,Rq4,Rr19),(Rp42,Rq4,Rr20),(Rp42,Rq4,Rr21),(Rp42,Rq4,Rr22),(Rp42,Rq5,Rr1),(Rp42,Rq5,Rr2),(Rp42,Rq5,Rr3),(Rp42,Rq5,Rr4),(Rp42,Rq5,Rr5),(Rp42,Rq5,Rr6),(Rp42,Rq5,Rr7),(Rp42,Rq5,Rr8),(Rp42,Rq5,Rr9),(Rp42,Rq5,Rr10),(Rp42,Rq5,Rr11),(Rp42,Rq5,Rr12),(Rp42,Rq5,Rr13),(Rp42,Rq5,Rr14),(Rp42,Rq5,Rr15),(Rp42,Rq5,Rr16),(Rp42,Rq5,Rr17),(Rp42,Rq5,Rr18),(Rp42,Rq5,Rr19),(Rp42,Rq5,Rr20),(Rp42,Rq5,Rr21),(Rp42,Rq5,Rr22),(Rp42,Rq6,Rr1),(Rp42,Rq6,Rr2),(Rp42,Rq6,Rr3),(Rp42,Rq6,Rr4),(Rp42,Rq6,Rr5),(Rp42,Rq6,Rr6),(Rp42,Rq6,Rr7),(Rp42,Rq6,Rr8),(Rp42,Rq6,Rr9),(Rp42,Rq6,Rr10),(Rp42,Rq6,Rr11),(Rp42,Rq6,Rr12),(Rp42,Rq6,Rr13),(Rp42,Rq6,Rr14),(Rp42,Rq6,Rr15),(Rp42,Rq6,Rr16),(Rp42,Rq6,Rr17),(Rp42,Rq6,Rr18),(Rp42,Rq6,Rr19),(Rp42,Rq6,Rr20),(Rp42,Rq6,Rr21),(Rp42,Rq6,Rr22),(Rp42,Rq7,Rr1),(Rp42,Rq7,Rr2),(Rp42,Rq7,Rr3),(Rp42,Rq7,Rr4),(Rp42,Rq7,Rr5),(Rp42,Rq7,Rr6),(Rp42,Rq7,Rr7),(Rp42,Rq7,Rr8),(Rp42,Rq7,Rr9),(Rp42,Rq7,Rr10),(Rp42,Rq7,Rr11),(Rp42,Rq7,Rr12),(Rp42,Rq7,Rr13),(Rp42,Rq7,Rr14),(Rp42,Rq7,Rr15),(Rp42,Rq7,Rr16),(Rp42,Rq7,Rr17),(Rp42,Rq7,Rr18),(Rp42,Rq7,Rr19),(Rp42,Rq7,Rr20),(Rp42,Rq7,Rr21),(Rp42,Rq7,Rr22),(Rp42,Rq8,Rr1),(Rp42,Rq8,Rr2),(Rp42,Rq8,Rr3),(Rp42,Rq8,Rr4),(Rp42,Rq8,Rr5),(Rp42,Rq8,Rr6),(Rp42,Rq8,Rr7),(Rp42,Rq8,Rr8),(Rp42,Rq8,Rr9),(Rp42,Rq8,Rr10),(Rp42,Rq8,Rr11),(Rp42,Rq8,Rr12),(Rp42,Rq8,Rr13),(Rp42,Rq8,Rr14),(Rp42,Rq8,Rr15),(Rp42,Rq8,Rr16),(Rp42,Rq8,Rr17),(Rp42,Rq8,Rr18),(Rp42,Rq8,Rr19),(Rp42,Rq8,Rr20),(Rp42,Rq8,Rr21),(Rp42,Rq8,Rr22),(Rp42,Rq9,Rr1),(Rp42,Rq9,Rr2),(Rp42,Rq9,Rr3),(Rp42,Rq9,Rr4),(Rp42,Rq9,Rr5),(Rp42,Rq9,Rr6),(Rp42,Rq9,Rr7),(Rp42,Rq9,Rr8),(Rp42,Rq9,Rr9),(Rp42,Rq9,Rr10),(Rp42,Rq9,Rr11),(Rp42,Rq9,Rr12),(Rp42,Rq9,Rr13),(Rp42,Rq9,Rr14),(Rp42,Rq9,Rr15),(Rp42,Rq9,Rr16),(Rp42,Rq9,Rr17),(Rp42,Rq9,Rr18),(Rp42,Rq9,Rr19),(Rp42,Rq9,Rr20),(Rp42,Rq9,Rr21),(Rp42,Rq9,Rr22),(Rp42,Rq10,Rr1),(Rp42,Rq10,Rr2),(Rp42,Rq10,Rr3),(Rp42,Rq10,Rr4),(Rp42,Rq10,Rr5),(Rp42,Rq10,Rr6),(Rp42,Rq10,Rr7),(Rp42,Rq10,Rr8),(Rp42,Rq10,Rr9),(Rp42,Rq10,Rr10),(Rp42,Rq10,Rr11),(Rp42,Rq10,Rr12),(Rp42,Rq10,Rr13),(Rp42,Rq10,Rr14),(Rp42,Rq10,Rr15),(Rp42,Rq10,Rr16),(Rp42,Rq10,Rr17),(Rp42,Rq10,Rr18),(Rp42,Rq10,Rr19),(Rp42,Rq10,Rr20),(Rp42,Rq10,Rr21),(Rp42,Rq10,Rr22),(Rp42,Rq11,Rr1),(Rp42,Rq11,Rr2),(Rp42,Rq11,Rr3),(Rp42,Rq11,Rr4),(Rp42,Rq11,Rr5),(Rp42,Rq11,Rr6),(Rp42,Rq11,Rr7),(Rp42,Rq11,Rr8),(Rp42,Rq11,Rr9),(Rp42,Rq11,Rr10),(Rp42,Rq11,Rr11),(Rp42,Rq11,Rr12),(Rp42,Rq11,Rr13),(Rp42,Rq11,Rr14),(Rp42,Rq11,Rr15),(Rp42,Rq11,Rr16),(Rp42,Rq11,Rr17),(Rp42,Rq11,Rr18),(Rp42,Rq11,Rr19),(Rp42,Rq11,Rr20),(Rp42,Rq11,Rr21),(Rp42,Rq11,Rr22),(Rp42,Rq12,Rr1),(Rp42,Rq12,Rr2),(Rp42,Rq12,Rr3),(Rp42,Rq12,Rr4),(Rp42,Rq12,Rr5),(Rp42,Rq12,Rr6),(Rp42,Rq12,Rr7),(Rp42,Rq12,Rr8),(Rp42,Rq12,Rr9),(Rp42,Rq12,Rr10),(Rp42,Rq12,Rr11),(Rp42,Rq12,Rr12),(Rp42,Rq12,Rr13),(Rp42,Rq12,Rr14),(Rp42,Rq12,Rr15),(Rp42,Rq12,Rr16),(Rp42,Rq12,Rr17),(Rp42,Rq12,Rr18),(Rp42,Rq12,Rr19),(Rp42,Rq12,Rr20),(Rp42,Rq12,Rr21),(Rp42,Rq12,Rr22),(Rp43,Rq1,Rr1),(Rp43,Rq1,Rr2),(Rp43,Rq1,Rr3),(Rp43,Rq1,Rr4),(Rp43,Rq1,Rr5),(Rp43,Rq1,Rr6),(Rp43,Rq1,Rr7),(Rp43,Rq1,Rr8),(Rp43,Rq1,Rr9),(Rp43,Rq1,Rr10),(Rp43,Rq1,Rr11),(Rp43,Rq1,Rr12),(Rp43,Rq1,Rr13),(Rp43,Rq1,Rr14),(Rp43,Rq1,Rr15),(Rp43,Rq1,Rr16),(Rp43,Rq1,Rr17),(Rp43,Rq1,Rr18),(Rp43,Rq1,Rr19),(Rp43,Rq1,Rr20),(Rp43,Rq1,Rr21),(Rp43,Rq1,Rr22),(Rp43,Rq2,Rr1),(Rp43,Rq2,Rr2),(Rp43,Rq2,Rr3),(Rp43,Rq2,Rr4),(Rp43,Rq2,Rr5),(Rp43,Rq2,Rr6),(Rp43,Rq2,Rr7),(Rp43,Rq2,Rr8),(Rp43,Rq2,Rr9),(Rp43,Rq2,Rr10),(Rp43,Rq2,Rr11),(Rp43,Rq2,Rr12),(Rp43,Rq2,Rr13),(Rp43,Rq2,Rr14),(Rp43,Rq2,Rr15),(Rp43,Rq2,Rr16),(Rp43,Rq2,Rr17),(Rp43,Rq2,Rr18),(Rp43,Rq2,Rr19),(Rp43,Rq2,Rr20),(Rp43,Rq2,Rr21),(Rp43,Rq2,Rr22),(Rp43,Rq3,Rr1),(Rp43,Rq3,Rr2),(Rp43,Rq3,Rr3),(Rp43,Rq3,Rr4),(Rp43,Rq3,Rr5),(Rp43,Rq3,Rr6),(Rp43,Rq3,Rr7),(Rp43,Rq3,Rr8),(Rp43,Rq3,Rr9),(Rp43,Rq3,Rr10),(Rp43,Rq3,Rr11),(Rp43,Rq3,Rr12),(Rp43,Rq3,Rr13),(Rp43,Rq3,Rr14),(Rp43,Rq3,Rr15),(Rp43,Rq3,Rr16),(Rp43,Rq3,Rr17),(Rp43,Rq3,Rr18),(Rp43,Rq3,Rr19),(Rp43,Rq3,Rr20),(Rp43,Rq3,Rr21),(Rp43,Rq3,Rr22),(Rp43,Rq4,Rr1),(Rp43,Rq4,Rr2),(Rp43,Rq4,Rr3),(Rp43,Rq4,Rr4),(Rp43,Rq4,Rr5),(Rp43,Rq4,Rr6),(Rp43,Rq4,Rr7),(Rp43,Rq4,Rr8),(Rp43,Rq4,Rr9),(Rp43,Rq4,Rr10),(Rp43,Rq4,Rr11),(Rp43,Rq4,Rr12),(Rp43,Rq4,Rr13),(Rp43,Rq4,Rr14),(Rp43,Rq4,Rr15),(Rp43,Rq4,Rr16),(Rp43,Rq4,Rr17),(Rp43,Rq4,Rr18),(Rp43,Rq4,Rr19),(Rp43,Rq4,Rr20),(Rp43,Rq4,Rr21),(Rp43,Rq4,Rr22),(Rp43,Rq5,Rr1),(Rp43,Rq5,Rr2),(Rp43,Rq5,Rr3),(Rp43,Rq5,Rr4),(Rp43,Rq5,Rr5),(Rp43,Rq5,Rr6),(Rp43,Rq5,Rr7),(Rp43,Rq5,Rr8),(Rp43,Rq5,Rr9),(Rp43,Rq5,Rr10),(Rp43,Rq5,Rr11),(Rp43,Rq5,Rr12),(Rp43,Rq5,Rr13),(Rp43,Rq5,Rr14),(Rp43,Rq5,Rr15),(Rp43,Rq5,Rr16),(Rp43,Rq5,Rr17),(Rp43,Rq5,Rr18),(Rp43,Rq5,Rr19),(Rp43,Rq5,Rr20),(Rp43,Rq5,Rr21),(Rp43,Rq5,Rr22),(Rp43,Rq6,Rr1),(Rp43,Rq6,Rr2),(Rp43,Rq6,Rr3),(Rp43,Rq6,Rr4),(Rp43,Rq6,Rr5),(Rp43,Rq6,Rr6),(Rp43,Rq6,Rr7),(Rp43,Rq6,Rr8),(Rp43,Rq6,Rr9),(Rp43,Rq6,Rr10),(Rp43,Rq6,Rr11),(Rp43,Rq6,Rr12),(Rp43,Rq6,Rr13),(Rp43,Rq6,Rr14),(Rp43,Rq6,Rr15),(Rp43,Rq6,Rr16),(Rp43,Rq6,Rr17),(Rp43,Rq6,Rr18),(Rp43,Rq6,Rr19),(Rp43,Rq6,Rr20),(Rp43,Rq6,Rr21),(Rp43,Rq6,Rr22),(Rp43,Rq7,Rr1),(Rp43,Rq7,Rr2),(Rp43,Rq7,Rr3),(Rp43,Rq7,Rr4),(Rp43,Rq7,Rr5),(Rp43,Rq7,Rr6),(Rp43,Rq7,Rr7),(Rp43,Rq7,Rr8),(Rp43,Rq7,Rr9),(Rp43,Rq7,Rr10),(Rp43,Rq7,Rr11),(Rp43,Rq7,Rr12),(Rp43,Rq7,Rr13),(Rp43,Rq7,Rr14),(Rp43,Rq7,Rr15),(Rp43,Rq7,Rr16),(Rp43,Rq7,Rr17),(Rp43,Rq7,Rr18),(Rp43,Rq7,Rr19),(Rp43,Rq7,Rr20),(Rp43,Rq7,Rr21),(Rp43,Rq7,Rr22),(Rp43,Rq8,Rr1),(Rp43,Rq8,Rr2),(Rp43,Rq8,Rr3),(Rp43,Rq8,Rr4),(Rp43,Rq8,Rr5),(Rp43,Rq8,Rr6),(Rp43,Rq8,Rr7),(Rp43,Rq8,Rr8),(Rp43,Rq8,Rr9),(Rp43,Rq8,Rr10),(Rp43,Rq8,Rr11),(Rp43,Rq8,Rr12),(Rp43,Rq8,Rr13),(Rp43,Rq8,Rr14),(Rp43,Rq8,Rr15),(Rp43,Rq8,Rr16),(Rp43,Rq8,Rr17),(Rp43,Rq8,Rr18),(Rp43,Rq8,Rr19),(Rp43,Rq8,Rr20),(Rp43,Rq8,Rr21),(Rp43,Rq8,Rr22),(Rp43,Rq9,Rr1),(Rp43,Rq9,Rr2),(Rp43,Rq9,Rr3),(Rp43,Rq9,Rr4),(Rp43,Rq9,Rr5),(Rp43,Rq9,Rr6),(Rp43,Rq9,Rr7),(Rp43,Rq9,Rr8),(Rp43,Rq9,Rr9),(Rp43,Rq9,Rr10),(Rp43,Rq9,Rr11),(Rp43,Rq9,Rr12),(Rp43,Rq9,Rr13),(Rp43,Rq9,Rr14),(Rp43,Rq9,Rr15),(Rp43,Rq9,Rr16),(Rp43,Rq9,Rr17),(Rp43,Rq9,Rr18),(Rp43,Rq9,Rr19),(Rp43,Rq9,Rr20),(Rp43,Rq9,Rr21),(Rp43,Rq9,Rr22),(Rp43,Rq10,Rr1),(Rp43,Rq10,Rr2),(Rp43,Rq10,Rr3),(Rp43,Rq10,Rr4),(Rp43,Rq10,Rr5),(Rp43,Rq10,Rr6),(Rp43,Rq10,Rr7),(Rp43,Rq10,Rr8),(Rp43,Rq10,Rr9),(Rp43,Rq10,Rr10),(Rp43,Rq10,Rr11),(Rp43,Rq10,Rr12),(Rp43,Rq10,Rr13),(Rp43,Rq10,Rr14),(Rp43,Rq10,Rr15),(Rp43,Rq10,Rr16),(Rp43,Rq10,Rr17),(Rp43,Rq10,Rr18),(Rp43,Rq10,Rr19),(Rp43,Rq10,Rr20),(Rp43,Rq10,Rr21),(Rp43,Rq10,Rr22),(Rp43,Rq11,Rr1),(Rp43,Rq11,Rr2),(Rp43,Rq11,Rr3),(Rp43,Rq11,Rr4),(Rp43,Rq11,Rr5),(Rp43,Rq11,Rr6),(Rp43,Rq11,Rr7),(Rp43,Rq11,Rr8),(Rp43,Rq11,Rr9),(Rp43,Rq11,Rr10),(Rp43,Rq11,Rr11),(Rp43,Rq11,Rr12),(Rp43,Rq11,Rr13),(Rp43,Rq11,Rr14),(Rp43,Rq11,Rr15),(Rp43,Rq11,Rr16),(Rp43,Rq11,Rr17),(Rp43,Rq11,Rr18),(Rp43,Rq11,Rr19),(Rp43,Rq11,Rr20),(Rp43,Rq11,Rr21),(Rp43,Rq11,Rr22),(Rp43,Rq12,Rr1),(Rp43,Rq12,Rr2),(Rp43,Rq12,Rr3),(Rp43,Rq12,Rr4),(Rp43,Rq12,Rr5),(Rp43,Rq12,Rr6),(Rp43,Rq12,Rr7),(Rp43,Rq12,Rr8),(Rp43,Rq12,Rr9),(Rp43,Rq12,Rr10),(Rp43,Rq12,Rr11),(Rp43,Rq12,Rr12),(Rp43,Rq12,Rr13),(Rp43,Rq12,Rr14),(Rp43,Rq12,Rr15),(Rp43,Rq12,Rr16),(Rp43,Rq12,Rr17),(Rp43,Rq12,Rr18),(Rp43,Rq12,Rr19),(Rp43,Rq12,Rr20),(Rp43,Rq12,Rr21),(Rp43,Rq12,Rr22)｡
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение более подробно, однако, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Ниже указано значение каждого сокращения.
Me: метил
Et: этил
Bu: бутил
Ас: ацетил
TMS: тетраметилсилан
TMS-Cl: триметилсилил-хлорид
DMSO: диметил-сульфоксид
DMF: диметилформамид
THF: тетрагидрофуран
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
NMP: N-метил-2-пирролидон
HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол
HATU: гексафторфосфат 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил-урония
PyBOP: гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-триспирролидинофосфония
Rt: комнатная температура
Пример 1
Получение 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 62]
Figure 00000066
К смеси гидробромида S-этилтиомочевины (14,8 г, 80 ммоль) и DMF (75 мл) добавляют изопропилизоцианат (8,2 мл, 84 ммоль) и DBU (12,6 мл, 84 ммоль) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 6 часов. 1,1-карбонилдиимидазол (15,57 г, 96 ммоль) и DBU (18,0 мл, 120 ммоль) добавляют в реакционную смесь при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем, к реакционной смеси добавляют 2 моль/л хлористоводородной кислоты (240 мл) при охлаждении льдом в течение приблизительно 50 минут, и выпадающее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Получающееся в результате твердое вещество растворяют в этилацетате, и смесь сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме, что дает 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (12,29 г, выход: 71%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, т, J=7,2 Гц), 1,33 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,05 (2H, кв, J=7,2 Гц), 4,81 (1H, септ, J=6,9 Гц).
К смеси 6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,09 г, 19 ммоль), карбоната калия (7,88 г, 57 ммоль) и ацетонитрила (80 мл) добавляют 4-фторбензилбромид (3,55 мл, 28,5 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Затем, в реакционную смесь выливают воду со льдом (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с этилацетатом и гексаном, что дает 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (5,96 г, выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (3H, т, J=7,5 Гц), 1,47 (6H, д, J=6,9 Гц), 3,21 (2H, кв, J=7,5 Гц), 5,02 (1H, септ, J=6,9), 5,06 (2H, с), 7,01-7,07 (2H, м), 7,31-7,36 (2H, м).
Пример 2
Получение 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 63]
Figure 00000067
Смесь 6-(этилтио)-1-(4-фторбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,323 г, 1 ммоль), 4-изопропоксианилина (0,907 г, 6 ммоль) и 1-метил-2-пирролидона (1 мл) нагревают при 230ºС в течение 30 минут при микроволновом облучении. Затем, в реакционную смесь выливают воду (10 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с этилацетатом и гексаном, что дает 1-(4-фторбензил)-6-(4-изопропоксифениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,21 г, выход: 51%) в виде бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 176-177ºС
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,44 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,49 (1H, септ, J=6,0 Гц), 4,96 (1H, септ, J=6,9 Гц), 5,18 (2H, с), 6,75-7,06 (6H, м), 7,53-7,57 (2H, м).
Пример 3
Получение 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 64]
Figure 00000068
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,60 г, 1,78 ммоль), 3-хлор-4-изопропоксианилина (0,99 г, 5,3 ммоль) и уксусной кислоты (10 мл) нагревают при 90ºС в течение 6 часов. Затем, реакционную смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с диэтиловым эфиром и гексаном, что дает 6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-1-(4-хлорбензил)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,605 г, выход: 73%) в виде бесцветного твердого вещества.
Температура плавления: 167ºС
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,28 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,34 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,62 (1H, м), 4,83 (1H, септ, J=6,9 Гц), 5,18 (2H, ушир.с), 7,12-7,15 (2H, м), 7,34-7,37 (3H, м), 7,43 (2H, д, J=8,7 Гц), 9,23 (1H, ушир.с).
Пример 4
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 65]
Figure 00000069
К смеси 1-(4-хлорбензил)тиомочевины (11,19 г, 55,8 ммоль) и метанола (50 мл) добавляют метилйодид (4,18 мл, 66,9 ммоль) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем, реакционную смесь концентрируют в вакууме. К получающемуся в результате остатку добавляют дихлорметан (60 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (29,2 мл, 167 ммоль), и затем к получающейся в результате смеси постепенно добавляют раствор N-([хлоркарбонил)изоцианата (4,94 мл, 61,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении льдом. Получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество промывают небольшим количеством дихлорметана и сушат при пониженном давлении, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (9,19 г, выход: 58%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 2,46 (3H, с), 5,04 (2H, с), 7,31-7,43 (4H, м), 11,60 (1H, ушир.с).
Пример 5
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 66]
Figure 00000070
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,21 г, 14,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (3,77 г, 22,3 ммоль), трет-бутанола (84 мл) и уксусной кислоты (17 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Затем, реакционную смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Экстракт промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с диизопропиловым эфиром, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (4,54 г, выход: 76%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,49 (1H, септ, J=6,1 Гц), 5,14 (2H, с), 6,47 (1H, м), 6,59 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,06 (1H, ушир.с).
Пример 6
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридил-метил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 67]
Figure 00000071
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,15 г, 0,37 ммоль) и DMF (3 мл) добавляют трет-бутоксид калия (09 мг, 0,82 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К смеси добавляют 2-(бромметил)пиридин-гидробромид (0,103 г, 0,41 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при 60ºС в течение 2 часов. Затем, в смесь выливают воду (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-пиридилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (069 г, выход:37%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (2H, д, J=6,2 Гц), 4,47 (1H, септ, J=6,2 Гц), 5,15 (2H, с), 5,19 (2H, с), 6,51 (1H, м), 6,62 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,17-7,48 (7H, м), 7,65 (1H, м), 8,53 (1H, м).
Пример 7
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 68]
Figure 00000072
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,28 г, 1 ммоль), 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанола (0,15 г, 1,00 ммоль), трифенилфосфина (0,53 г, 2 ммоль) и THF (5 мл) постепенно добавляют диизопропилазокарбоксилат (0,23 мл, 1,2 ммоль) по каплям при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь выливают в воду (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,32 г, выход: 78%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,42-1,83 (6H, м), 2,58 (3H, с), 3,47 (1H, м), 3,74-4,32 (5H, м), 4,63 (1H, м), 5,10 (2H, с), 7,28-7,33 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-3-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этил]-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,32 г, 0,78 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,40 г, 2,4 ммоль) и уксусной кислоты (3 мл) нагревают при 10ºС в течение 3 часов. Затем, реакционную смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют хлороформом (10 мл ×2). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ). Целевое соединение растирают с диизопропиловым эфиром и гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксиэтил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,12 г, выход: 33%) в виде бесцветного твердого вещества.
Пример 8
Получение 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион-гидрохлорида
[Химическая Формула 69]
Figure 00000073
К 3-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диону (0,44 г, 0,8 ммоль) добавляют раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (4 моль/л, 5 мл) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Получающееся в результате твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, сушат при пониженном давлении. Что дает 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион-гидрохлорид) (0,31 г, выход: 81%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,27 (6H, д, J=5,9 Гц), 3,01 (2H, м), 3,98 (2H, м), 4,57 (1H, септ, J=5,9 Гц), 5,27 (2H, ушир.с), 6,98-7,17 (3H, м), 7,42 (3H, с), 7,87 (2H, ушир.с).
Пример 9
Получение 3-(2-ацетиламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 70]
Figure 00000074
К смеси 3-(2-аминоэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион-гидрохлорида (0,104 г, 0,22 ммоль), триэтиламина (074 мл, 0,54 ммоль), диметиламинопиридина (026 г, 0,22 ммоль) и THF (2 мл) добавляют ацетилхлорид (023 мл, 0,32 ммоль) по каплям при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду (20 мл) выливают в реакционную смесь, и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Целевое соединение растирают с диизопропиловым эфиром и гексаном, что дает 3-(2-ацетиламиноэтил)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,104 г, выход: 99%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 1,86 (3H, с), 3,51 (2H, м), 4,0 (2H, м), 4,47 (1H, септ, J=6,1 Гц), 5,16 (2H, с), 5,83 (1H, м), 6,51 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,27-7,51 (5H, м).
Пример 10
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 71]
Figure 00000075
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,28 г, 1 ммоль) и THF (3 мл) добавляют DBU (0,166 мл, 1,1 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут. К смеси добавляют бромметил-ацетат (0,104 мл, 1,1 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В смесь выливают воду (20 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Получающееся в результате твердое вещество сушат и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), что дает 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)дион (0,25 г, выход: 695) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 2,59 (3H, с), 3,78 (3H, с), 4,69 (2H, с), 5,13 (2H, с), 7,27-7,35 (4H, м).
Смесь 1-(4-хлорбензил)-3-(метоксикарбонилметил)-6-(метилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,24 г, 0,68 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,17 мг, 1,03 ммоль), трет-бутанола (4,8 мл) и уксусной кислоты (0,4 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 32 часов. Затем, смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (10 мл). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Получающееся в результате целевое соединение растирают с диизопропиловым эфиром, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)дион (0,31 г, выход: 95%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=5,9 Гц), 3,78 (3H, с), 4,47 (1H, септ, J=5,9 Гц), 4,58 (2H, с), 5,17 (2H, с), 6,50 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,97 (1H, м), 7,28-7,47 (5H, м).
Пример 11
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 72]
Figure 00000076
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метоксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,30 г, 0,63 ммоль), метанола (3 мл) и THF (3 мл) добавляют раствор гидроксида лития (1 моль/л, 3,8 мл) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, смесь обрабатывают хлористоводородной кислотой (2 моль/л) с доведением рН до 2 или менее. Смесь выливают в рассол (20 мл), получающуюся в результате смесь экстрагируют хлороформом (10 мл ×3). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток растирают с диэтиловым эфиром и гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,28 г, выход: 97%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=6,1 Гц), 4,47 (1H, септ, J=6,1 Гц), 4,62 (2H, с), 5,18 (2H, с), 6,51 (1H, м), 6,60 (1H, м), 6,96 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,64 (1H, ушир.с).
Пример 12
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метилкарбамоилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона
[Химическая Формула 73]
Figure 00000077
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(гидроксикарбонилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,83 г, 0,19 ммоль) и DMF (2 мл) добавляют метиламин-гидрохлорид (015 г, 0,21 ммоль), 1-гидроксибензотриазол-гидрат (03 г, 0,2 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,02 г, 0,2 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиланимопропил)карбодиимид-гидрохлорид (0,38 г, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 0,21 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при 60ºС в течение 4 часов. Затем, смесь выливают в воду (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и целевое соединение растирают с диизопропиловым эфиром, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(метилкарбамоилметил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,76 г, выход: 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,85 (3H, д, J=4,9 Гц), 4,37 (2H, с), 4,46 (1H, септ, J=6,1 Гц), 5,15 (2H, с), 5,78 (1H, д, J=4,7 Гц), 6,46 (1H, м), 6,57 (1H, м), 6,95 (1H, м), 7,27-7,46 (4H, м), 7,99 (1H, мс).
Пример 13
Получение 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она
[Химическая Формула 74]
Figure 00000078
К 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диону (0,486 г, 1,2 ммоль) добавляют оксихлорид фосфора (2,24 мл, 24 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при 50ºС в течение 2 часов. Затем, смесь концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток растворяют в этилацетате (30 мл), промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, что дает сырой 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (0,57 г) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,35 (6H, д, J=6,3 Гц), 4,51 (1H, септ, J=6,3 Гц), 5,28 (2H, с), 6,72 (1H, ушир.с), 6,80 (1H, м), 6,91 (1H, м), 7,08 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 14
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она
[Химическая Формула 75]
Figure 00000079
К смеси 2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанола (0,17 мл, приблизительно 1,25 ммоль) и THF (5,6 мл) добавляют 60%-ный раствор гидрида натрия (0,5 г, 1,25 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор сырого 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,224 г, приблизительно 0,5 ммоль) в THF (5,6 мл) добавляют к смеси при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем, в смесь выливают полунасыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и целевое соединение растирают с гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (0,166 г, выход: 62%) в виде бесцветного масла.
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-[2-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этокси]-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,15 г, 0,28 ммоль) и метанола (1,5 мл) добавляют гидрат пара-толуолсульфокислоты (0,8 г, 0,4 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем, смесь выливают в полунасыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/хлороформ), и целевое соединение растирают с гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-4-(2-гидроксиэтокси)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (0,104 г, выход: 83%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,34 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,53 (1H, ушир.с), 3,91 (2H, ушир.с), 4,44-4,52 (3H, м), 5,30 (2H, с), 6,60 (1H, ушир.с), 6,75-7,10 (3H, м), 7,27-7,43 (4H, м).
Пример 15
Получение 4-бензиламино-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она
[Химическая Формула 76]
Figure 00000080
К смеси сырого 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,19 г, приблизительно 0,4 ммоль) и THF (4,7 мл) добавляют бензиламин (0,108 мл, 1 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. В смесь выливают воду (10 мл) и этилацетат (10 мл), и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество промывают этилацетатом, сушат при пониженном давлении, что дает 4-бензиламино-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (0,102 г, выход: 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,25 (6H, д, J=5,7 Гц), 4,28 (1H, м), 4,41 (1H, м), 4,54 (1H, септ, J=5,7 Гц), 5,22 (2H ,м), 7,08-7,52 (8H, м), 7,90 (1H, ушир.с), 8,94 (1H, ушир.с).
Пример 16
Получение 1-(4-хлорбензил)-4-(додецилтио)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она
[Химическая Формула 77]
Figure 00000081
К смеси 1-додекантиола (0,24 мл, 1,0 ммоль) и THF (4,8 мл) добавляют 60%-ный раствор гидрида натрия (0,45 г, 1,0 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Раствор сырого 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,19 г, приблизительно 0,4 ммоль) в THF (2 мл) добавляют к реакционной смеси при охлаждении льдом. После перемешивания реакционной смеси при 50ºС в течение 5 часов, в смесь выливают полунасыщенный водный раствор хлорида аммония (50 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Экстракт промывают рассолом (10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и целевое соединение растирают с гексаном, что дает 1-(4-хлорбензил)-4-(додецилтио)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (092 г, выход: 39%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 0,89 (3H, т, J=6,9 Гц), 1,27 (14H, с), 1,34 (6H, д, J=6 Гц), 1,50-1,70 (6H, м), 3,02 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,48 (1H, септ, J=6 Гц), 5,26 (2H, с), 6,52 (1H, ушир.с), 6,75 (1H, м), 6,88 (1H, м), 7,10 (1H, м), 7,28-7,50 (4H, м).
Пример 17
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 78]
Figure 00000082
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(4-метоксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,70 г, 1,63 ммоль), метанола (4 мл) и THF (4 мл) добавляют раствор гидроксида лития с концентрацией 2 моль/л (4,9 мл) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Смесь выливают в воду (50 мл), и получающуюся в результате смесь обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты с концентрацией 2 моль/л с доведением рН до 3 или менее. Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (50 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество промывают диэтиловым эфиром, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,60 г, выход: 89%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,46 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,98 (1H, септ, J=6,9 Гц), 5,19 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 18
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(N-бензилкарбамоил)фениламино]-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 79]
Figure 00000083
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(4-гидроксикарбонилфениламино)-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,8 г, 0,19 ммоль) и THF (2 мл) добавляют бензиламин (0,23 мл, 0,21 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,3 г, 0,21 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид (0,41 г, 0,2 ммоль) и триэтиламин (0,3 мл, 0,21 ммоль) при охлаждении льдом, и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выливают в воду (30 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстракт промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), и целевое соединение растирают с диэтиловым эфиром, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-[4-(N-бензилкарбамоил)фениламино]-3-изопропил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,7 г, выход: 72%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,43 (6H, д, J=6,9 Гц), 4,67 (2H, д, J=4,0 Гц), 4,96 (1H, септ, J=6,9 Гц), 5,18 (2H, с), 6,34 (1H, м), 6,88 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, ушир.с), 7,29-7,34 (6H, м), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 19
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтил-1,3,5-триазин-2(1Н)-она
[Химическая Формула 80]
Figure 00000084
Смесь 4-хлор-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,15 г, 0,34 ммоль), дихлорида 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфиноферроцен)палладия(II) (22,23 мг, 034 ммоль), и THF (3 мл) помещают в колбу под азотом. К смеси добавляют (Е)-этил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат (0,63 г, 0,49 ммоль) и раствор карбоната калия с концентрацией 2 моль/л (0,682 мл, 1,364 ммоль), и получающуюся в результате смесь греют при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем, смесь выливают в воду (30 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют хлороформом (30 мл). Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (0,3% раствор НСО2Н в смеси Н2О/MeCN 50-80%), что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)этоксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (0,5 г, выход: 30%) в виде масла бледно-оранжевого цвета.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/DMSO-d6): 1,20-1,28 (9H, м), 4,17-4,22 (2H, м), 4,54 (1H, ушир.с), 5,10 (2H, ушир.с), 7,40 (8H, ушир.с), 8,14 (1H, с), 9,77 (1H, с).
[Химическая Формула 81]
Figure 00000085
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)этоксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1Н)-она (0,5 г, 0,1 ммоль), THF (1 мл), EtOH (1 мл) и воды (0,3 мл) добавляют гидрат гидроксида лития (12,5 мг, 0,3 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь очищают посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (0,3% раствор НСО2Н в смеси Н2О/MeCN 40-70%), что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтенил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (27 мг, выход: 57%) в виде масла бледно-оранжевого цвета.
Полученное промежуточное соединение растворяют в метаноле (3 мл), с получающимся в результате раствором проводят каталитическое восстановление путем использования реактора H-Cube (10% платиновый катализатор на углеродном носителе (Pt-C), Н2=1 атм). Реакционную смесь очищают с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (0,3% раствор НСО2Н в смеси Н2О/MeCN 50-80%), что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-хлор-4-изопропоксифениламино)-4-гидроксикарбонилэтил-1,3,5-триазин-2(1Н)-он (2,3 мг, выход: 8,5%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,36 (6H, д, J=5,7 Гц), 2,22 (1H, т, J=7,8 Гц), 2,74 (3H, ушир.с), 4,48 (1H, септ, J=5,7 Гц), 5,18 (2H, с), 6,88 (2H, с), 7,13 (1H, с), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц).
Пример 20
Получение (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 82]
Figure 00000086
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (1,0 г, 3,4 ммоль), ди-2-метоксиэтил-азокарбоксилата (1,02 г, 4,4 ммоль), трифенилфосфина (1,15 г, 4,4 ммоль) и диоксана (8 мл) постепенно добавляют метил-(R)-(-)-3-гидроксиизобутират (0,52 г, 4,4 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Воду (20 мл) выливают в смесь, и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (20 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (20 мл), сушат над безводным сульфатом магния, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), что дает (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (0,98 г, выход: 74%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,37 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,96 (1H, м), 3,12 (2H, кв, J=7,1 Гц), 3,60 (3H, с), 3,98 (1H, м), 4,21 (1H, м), 5,08 (2H, с), 7,29-7,34 (4H, м).
Смесь (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(этилтио)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (0,32 г, 0,8 ммоль), 3-фтор-4-изопропоксианилина (0,20 г, 1,2 ммоль), уксусной кислоты (0,72 г, 12 ммоль) и трет-бутанола (6 мл) греют при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Затем, смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (40 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (40 мл ×2). Экстракт промывают раствором хлористоводородной кислоты с концентрацией 2 моль/л (20 мл ×2), сушат над безводным сульфатом натрия, и затем концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученное соединение растирают с диэтиловым эфиром, что дает (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)дион (0,29 г, выход: 71%) в виде порошка сиреневого цвета.
Пример 21
Получение (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона
[Химическая Формула 83]
Figure 00000087
К смеси (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-метоксикарбонилизопропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)диона (0,26 г, 0,5 ммоль) и диоксана (4 мл) добавляют раствор гидроксида лития с концентрацией 1 моль/л (1,6 мл), и получающуюся в результате смесь перемешивают при 50ºС в течение 6 часов. Затем, в смесь выливают воду (50 мл). Получающуюся в результате смесь обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты с концентрацией 2 моль/л с доведением рН до приблизительно 3. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении при 40ºС в течение 2 часов, что дает (R)-1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2-гидроксикарбонилпропил)-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)дион (0,21 г, выход: 84%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,19 (3H, д, J=5,7 Гц), 1,34 (6H, д, J=5,7 Гц), 2,91 (1H, м), 3,89 (1H, м), 4,11 (1H, м), 4,44 (1H, септ, J=5,7 Гц), 5,16 (2H, с), 6,47-6,60 (2H, м), 6,93 (1H, м), 7,28-7,44 (4H, м), 7,94 (1H, ушир.с).
Пример 22
Получение 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-[2,2-ди(гидроксиметил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона
[Химическая Формула 84]
Figure 00000088
К смеси 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-(2,2,5-триметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-диона (7,9 г, 14,44 ммоль) и метанола (160 мл) добавляют моногидрат пара-толуолсульфокислоты (5,49 г, 28,9 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем, смесь выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл), и получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (30 мл ×2). Экстракт промывают рассолом (30 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют в вакууме. Получающийся в результате остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан). Получающееся в результате соединение растирают с водой. Выпадающее в осадок твердое вещество собирают фильтрацией, и полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении при 70ºС в течение 6 часов, что дает 1-(4-хлорбензил)-6-(3-фтор-4-изопропоксифениламино)-3-[2,2-ди(гидроксиметил)пропил]-1,3,5-триазин-2,4(1Н,3Н)-дион (5,12 г, выход: 70%) в виде порошка белого цвета.
1H-ЯМР (δ м.д. TMS/CDCl3): 1,37 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,26-3,46 (6H, м), 3,99 (2H, с), 4,48 (1H, септ, J=6,0 Гц), 5,19 (2H, с), 6,49-6,64 (2H, м), 6,99 (1H, м), 7,30-7,51 (5H, м).
Элементный анализ
Вычисленное значение C24H28ClFN4O5•1/3Н2О
С: 56,19, Н: 5,63, Cl: 6,91, F: 3,70, N: 10,92
Вода: 1,18%
Измеренное значение С: 56,33, Н: 5,60, Cl: 6,79, F: 3,58, N: 11,06
Измерение влажности по Карлу Фишеру: 1,02%
Следующие соединения синтезируют способами, аналогичными способам, описанным в общих методиках и Примерах. Химическая структура соединений и их физические свойства описаны ниже. (Способ идентифицирования соединения)
Данные для соединений, полученные методом жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (LC/MS), измерены при любом одном из следующих трех вариантов условий (Способ А, В и С), и показаны время удерживания и значение [М+Н]+.
(Способ 1)
Колонка: Luna C18(2) (размер частиц 5 мкм, внутренний размер колонки 4,6×50 мм) (Phenomenex)
Скорость потока: 3 мл/мин
Длина волны УФ-детектора: 254 нм
Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%, и [B] представляет собой ацетонитрильный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%.
Градиент: Линейный градиент, составляющий 10%-10% растворителя [В], осуществляется в течение 3 минут, и концентрация 10% растворителя [В] поддерживается в течение 1 минуты.
(Способ 2)
Колонка: Xbridge C18 (размер частиц 5 мкм, внутренний размер колонки 4,6×50 мм) (Waters)
Скорость потока: 3 мл/мин
Длина волны УФ-детектора: 254 нм
Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%, и [B] представляет собой ацетонитрильный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%.
Градиент: Линейный градиент, составляющий 10%-10% растворителя [В], осуществляется в течение 3 минут, и концентрация 10% растворителя [В] поддерживается в течение 1 минуты.
(Способ 3)
Колонка: Shim-pack XR-ODS (размер частиц 2,2 мкм, внутренний размер колонки 50×3,0 мм) (Shimadzu)
Скорость потока: 1,6 мл/мин
Длина волны УФ-детектора: 254 нм
Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%, и [B] представляет собой ацетонитрильный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%.
Градиент: Линейный градиент, составляющий 10%-10% растворителя [В], осуществляется в течение 3 минут, и концентрация 10% растворителя [В] поддерживается в течение 1 минуты.
(Способ 4)
Колонка: Develosil RPAq (размер колонки 50×4,5 мм)
Скорость потока: 1,5 мл/мин
Длина волны УФ-детектора: 254 нм
Подвижная фаза: [А] представляет собой водный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%, и [B] представляет собой ацетонитрильный раствор, содержащий муравьиную кислоту, с концентрацией 0,1%.
Градиент: в течение 0,5 минуты поддерживается 60% растворитель [В], линейный градиент, составляющий 60%-10% растворителя [В], осуществляется в течение 4,5 минут, и концентрация 10% растворителя [В] поддерживается в течение 1 минуты.
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Таблица 17
Химическая структура Соединение № [M+H] Время удерживания (мин) Способ
Figure 00000102
 I-066 534 4,30 4
Figure 00000103
 I-067 535 3,60 4
Figure 00000104
 I-068 535 3,60 4
Figure 00000105
 I-069 481 3,91 4
Figure 00000106
 I-070 511 2,76 4
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147

Claims (18)

1. Соединение, представленное формулой (I):
[Химическая Формула 1]
Figure 00000148

где
Ra, Rb и Rc представляют собой:
(a) Ra и Rb, взятые вместе, представляют собой =Z;
=Z представляет собой =O;
Rc означает группу, представленную группой R1c;
R1c представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8алкил, C2-8алкенил, C3-7циклоалкил; или
(b) Rb и Rc вместе образуют связь;
Ra означает группу, представленную группой -Y-R1a;
R1a представляет собой замещенный или незамещенный C1-12алкил, бензил;
-Y- представляет собой -O-, -S-, -N(R7)- или -CH2-;
R7 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-8алкил или R7 и R1a вместе образуют замещенную оксогруппой 5-членную азотсодержащую неароматическую гетероциклическую группу;
n представляет собой целое число, равное 1 или 2;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный С3-7циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N и S;
R3 представляет собой группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 3]
Figure 00000149

где кольцо A представляет собой C3-7циклоалкил; 6-членную или 9-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O; фенил; 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, замещенный оксогруппой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O;
s представляет собой целое число от 0 до 2; и
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкилоксигруппу, карбоксигруппу, C1-8алкилтиогруппу, замещенный или незамещенный карбамоил, галогенC1-6алкилсульфонил, замещенную или незамещенную аминогруппу, 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом N в качестве гетероатома, 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, C3-7циклоалкилоксигруппу, 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-оксигруппу, содержащее 1 гетероатом, выбранный из О и N, 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-карбонил, содержащее 1-2 атома О или N в качестве гетероатомов, замещенную галогеном, метилом, гидроксилом или карбоксигруппой или незамещенную 5-6-членную гетероарилоксигруппу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, фенилоксигруппу, бензил;
R4a и R4b представляют собой, каждый независимо, водород;
-X- представляет собой -N(R5)-;
R5 представляет собой водород;
где заместители для «замещенного алкила» и «замещенной алкилоксигруппы» независимо включают один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей: гидроксигруппу, карбоксигруппу, C1-8алкоксикарбонил, галоген, аминогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный карбамоил;
где заместители для «замещенного алкила» в R1c представляют собой C1-8алкилкарбониламиногруппу, C1-8алкилоксигруппу, C3-7циклоалкил, диС1-8алкилкарбамоиламиногруппу, 6-членный гетероциклил-окси, содержащий один атом О или N или один атом O и один атом N в качестве гетероатомов, 5-членный гетероциклил, содержащий два атома N в качестве гетероатомов и дважды замещенный оксогруппой, 6-членный гетероарил, содержащий один атом N в качестве гетероатома, 6-членную гетероциклилоксогруппу, содержащую один атом O в качестве гетероатома, фенил, который также необязательно 1-2 раза замещен галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкоксигруппой или любым заместителем для «замещенного алкила», как описано выше;
где заместители для «замещенного алкила» в R1a представляют собой фенил или любой заместитель для «замещенного алкила», как описано выше;
где заместители для «замещенного карбамоила» представляют собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей: C1-8алкил, C3-7циклоалкил, фенил, бензил или гидроксиC1-8алкил;
где заместитель для «замещенной аминогруппы» представляет собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей C1-8алкил;
где заместители для «замещенного циклоалкила», «замещенного фенила», «замещенного гетероарила» каждый независимо представляют собой один или более одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей: C1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкилоксигруппу, нитрогруппу, диC1-6алкиламиногруппу, цианогруппу, галоген;
при условии, что R3 не является циклогексилом, замещенным гуанидилом,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой (II):
[Химическая Формула 2]
Figure 00000150

где
R1c, R2, R3, R4a, R4b, n, -X- и =Z являются такими же, как они определены в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 2, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N и S, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 2, где R1c представляет собой водород; незамещенный C1-8алкил; или C1-8алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, C1-8алкилоксигруппы, карбоксигруппы, карбамоила, аминогруппы, диC1-8алкилкарбамоиламиногруппы, цианогруппы, C3-7циклоалкила, 6-членного гетероциклила-окси, содержащего один атом О или N или один атом О и один атом N в качестве гетероатомов, 5-членного гетероциклила, содержащего два атома N в качестве гетероатомов и дважды замещенного оксогруппой, 6-членного гетероарила, содержащего один атом N в качестве гетероатома, 6-членной гетероциклилоксигруппы, содержащей один атом О в качестве гетероатома, фенила, который также необязательно 1-2 раза замещен галогеном, C1-8алкилом, C1-8алкилоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 2, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 3]
Figure 00000151

где кольцо A представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O, замещенный оксогруппой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и O;
s представляет собой целое число от 0 до 2; и
R9, каждая группа независимо, представляет собой галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкилоксигруппу, C1-8алкилтиогруппу, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом N в качестве гетероатома, 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, C3-7 циклоалкилоксигруппу, 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-оксигруппу, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенную галогеном, метилом, гидроксилом или карбоксигруппой или незамещенную 5-6-членную гетероарилоксигруппу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, фенилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п. 2, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 4]
Figure 00000152

где R9a и R9b представляют собой, каждая группа независимо, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, замещенный или незамещенный C1-8алкил, замещенную или незамещенную C1-8алкилоксигруппу, C1-8алкилтиогруппу, карбоксигруппу, замещенный или незамещенный карбамоил, замещенную или незамещенную аминогруппу, 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом N в качестве гетероатома, 5-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, C3-7циклоалкилоксигруппу, 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо-оксигруппу, содержащее 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенную галогеном, метилом, гидроксилом или карбоксигруппой или незамещенную 5-6-членную гетероарилоксигруппу, содержащую 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, фенилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 2, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 5]
Figure 00000153

где R9 является таким же, как он определен в п. 5; и R10 представляет собой замещенный или незамещенный C1-8алкил, C3-7циклоалкил, 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1 гетероатом, выбранный из O и N, фенил, замещенный галогеном, метилом, гидроксилом или карбоксигруппой или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и O, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п. 1, где соединение представлено формулой (III):
[Химическая Формула 6]
Figure 00000154

где R1a, R2, R3, R4a, R4b, n, -X- и -Y- являются такими же, как они определены в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, где R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил или замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий один гетероатом, выбранный из N и S, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 8, где -Y- представляет собой -O-, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п. 8, где R1a представляет собой незамещенный C1-12алкил; или C1-12алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоила, аминогруппы, цианогруппы, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 8, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 7]
Figure 00000155

где кольцо A представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, замещенный оксогруппой 9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О;
s представляет собой целое число от 0 до 2; и
R9 является таким же, как он определен в п. 5, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 8, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 8]
Figure 00000156

где R9a и R9b являются такими же, как они определены в п. 6, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 8, где R3 означает группу, представленную формулой:
[Химическая Формула 9]
Figure 00000157

где R9 является таким же, как он определен в п. 5, и R10 является таким же, как он определен в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении P2X3- и/или P2X2/3-рецептора, содержащая эффективное количество соединения в соответствии с любым из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль.
16. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или P2X2/3-рецептором.
17. Применение соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли в получении средства для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или P2X2/3-рецептором.
18. Способ лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с P2X3- и/или P2X2/3-рецептором, характеризующийся введением соединения по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2011137531/04A 2009-02-13 2010-02-10 Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция RU2551845C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-031520 2009-02-13
JP2009031520 2009-02-13
JP2009-266903 2009-11-25
JP2009266903 2009-11-25
PCT/JP2010/051920 WO2010092966A1 (ja) 2009-02-13 2010-02-10 新規トリアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011137531A RU2011137531A (ru) 2013-03-20
RU2551845C2 true RU2551845C2 (ru) 2015-05-27

Family

ID=42561808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137531/04A RU2551845C2 (ru) 2009-02-13 2010-02-10 Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9150546B2 (ru)
EP (1) EP2399910B1 (ru)
JP (1) JP5692747B2 (ru)
KR (1) KR101422901B1 (ru)
CN (1) CN102395571B (ru)
AU (1) AU2010214356B2 (ru)
BR (1) BRPI1013642A2 (ru)
CA (1) CA2752269C (ru)
ES (1) ES2474490T3 (ru)
MX (1) MX2011008362A (ru)
PL (1) PL2399910T3 (ru)
PT (1) PT2399910E (ru)
RU (1) RU2551845C2 (ru)
SG (1) SG173647A1 (ru)
TW (1) TWI457328B (ru)
WO (1) WO2010092966A1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
WO2012006004A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
KR101867110B1 (ko) * 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
TW201331188A (zh) * 2011-12-15 2013-08-01 Shionogi & Co 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物
WO2013118855A1 (ja) * 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
JP6304492B2 (ja) * 2012-03-30 2018-04-04 日産化学工業株式会社 トリアジノン化合物及びｔ型カルシウムチャネル阻害剤
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
US20160237071A1 (en) * 2013-10-02 2016-08-18 Nissan Chemical Industries, Ltd. T-type calcium channel inhibitor
WO2015099107A1 (ja) 2013-12-26 2015-07-02 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2016084922A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
PL3287443T3 (pl) 2015-04-24 2022-02-21 Shionogi & Co., Ltd 6-członowa pochodna heterocykliczna i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
JP6705111B2 (ja) * 2016-02-25 2020-06-03 国立大学法人金沢大学 トリアジノン化合物
MX2019004107A (es) 2016-10-17 2019-08-05 Shionogi & Co Derivado heterociclico nitrogenado biciclico y composicion farmaceutica que lo contiene.
WO2018111738A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Afferent Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazole-pyrimidines, variants thereof, and uses therefore
TW202124373A (zh) 2019-09-19 2021-07-01 日商塩野義製藥股份有限公司 1，3，5-三衍生物或其溶劑合物之結晶及其製造方法
TW202203929A (zh) 2020-04-03 2022-02-01 日商塩野義製藥股份有限公司 疼痛治療用醫藥
EP4122926A4 (en) * 2021-04-14 2023-08-30 Shionogi & Co., Ltd TRIAZINE DERIVATIVE HAVING AN INHIBITOR EFFECT ON THE PROPAGATION OF VIRUSES, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT
EP4349816A1 (en) * 2021-06-04 2024-04-10 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Triazinylmethylcycloalkylcarboxylic acid derivative, and pharmaceutical composition and use thereof
TW202320793A (zh) 2021-09-28 2023-06-01 日商塩野義製藥股份有限公司 含有三嗪衍生物之醫藥組合物
JP7261529B1 (ja) 2021-11-24 2023-04-20 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害作用を有するトリアジン誘導体の製造方法
KR20230119022A (ko) 2021-11-24 2023-08-14 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체를 함유하는 경구 투여하는 제제
WO2023095860A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 塩野義製薬株式会社 ３ｃｌプロテアーゼ阻害剤及びｃｏｖｉｄ－１９治療用薬剤を組み合わせることを特徴とするｃｏｖｉｄ－１９治療用医薬
WO2023184482A1 (zh) * 2022-04-01 2023-10-05 湖南南新制药股份有限公司 氨基三嗪酮化合物及其制备方法和药物用途
WO2023227117A1 (zh) * 2022-05-27 2023-11-30 广州国家实验室 3c样蛋白酶抑制剂
CN115504968B (zh) 2022-11-21 2023-04-18 歌礼生物科技（杭州）有限公司 三嗪衍生物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005911A1 (en) * 1978-05-26 1979-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
RU2057754C1 (ru) * 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
WO2005009980A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
WO2006104713A1 (en) * 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3598815A (en) 1968-10-25 1971-08-10 Goodrich Co B F Bis-(hydroxyphenylalkylene) alkyl isocyanurates
JPS5132324A (en) 1974-09-12 1976-03-18 Fuji Photo Film Co Ltd Netsugenzokankozairyo
CH622536A5 (ru) 1976-07-08 1981-04-15 Ciba Geigy Ag
US4158724A (en) 1976-10-18 1979-06-19 Ciba-Geigy Corporation Tris-tetrazoles as chemical blowing agents
CH623840A5 (ru) 1976-10-18 1981-06-30 Ciba Geigy Ag
GB1599518A (en) 1977-02-21 1981-10-07 Ici Ltd 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof
JPS57144269A (en) 1981-03-03 1982-09-06 Taiho Yakuhin Kogyo Kk Triazine derivative and its preparation
EP0110828B1 (de) 1982-11-26 1988-01-20 Ciba-Geigy Ag Farbphotographisches Aufzeichnungsmaterial
JPS62156110A (ja) 1985-12-27 1987-07-11 Res Inst For Prod Dev 測鎖にイソシアヌレ−ト構造を含む吸着能力を有する重合体
DK0401707T3 (da) 1989-06-05 1994-10-17 Daiichi Seiyaku Co Heterocyclisk forbindelse, et farmaceutisk lægemiddel og fremgangsmåde til fremstilling af disse
DE4141721A1 (de) 1991-12-18 1993-06-24 Bayer Ag Substituierte heterocyclyltriazindione
JP3542482B2 (ja) 1997-12-25 2004-07-14 日研化学株式会社 ３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
WO1999052881A1 (fr) 1998-04-15 1999-10-21 Sagami Chemical Research Center Derives de 2-anilinopyrimidinone, intermediaires utilises dans la production de ceux-ci, procede de production correspondant et pesticides contenant ces derives comme principe actif
JP2995293B1 (ja) * 1998-08-25 1999-12-27 工業技術院長 １，６‐ジ置換‐１，３，５‐トリアジン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン化合物の製造方法
US6177437B1 (en) 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60013260T2 (de) 1999-03-04 2005-08-11 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antivirale 2,4-Pyrimidinedion-Derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001227084A1 (en) 2000-01-25 2001-08-07 Japan Tobacco Inc. N-arylhydrazide compounds and use thereof as drugs
US20020049320A1 (en) 2000-04-27 2002-04-25 American Cyanamid Company 6-amino-2,4-dioxo-3,4-dihydro-1,3,5-triazine derivatives and methods for the solid phase synthesis thereof
ATE304523T1 (de) 2001-05-18 2005-09-15 Abbott Lab Trisubstituierte-n-((1s)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalenyl) benzamide welche p2x3 und p2x2/3 enthaltende rezeptoren inhibieren
AU2003289330A1 (en) 2002-12-13 2004-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventives and/or remedies for central diseases
WO2005095359A1 (en) 2004-03-05 2005-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 antagonists
CA2573565A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Duska Scientific Co. Method of diagnosing, monitoring and treating pulmonary diseases
WO2006074057A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
WO2006102112A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor
MX2007011848A (es) 2005-03-24 2008-04-22 Johnson & Johnson Antagonistas del receptor de procineticina i.
US8507415B2 (en) 2005-05-03 2013-08-13 Southwest Research Institute Lubricant oils and greases containing nanoparticle additives
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
ATE537169T1 (de) 2005-08-15 2011-12-15 Hoffmann La Roche Piperidin- und piperazinderivate als p2x3- antagonisten
CN101296907B (zh) 2005-09-01 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
ES2601178T3 (es) 2005-09-01 2017-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopirimidinas como moduladores de P2X3 y P3X2/3
EP1924264B9 (en) 2005-09-01 2014-02-19 F.Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
WO2007025901A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Diaminopyrimidines as p2x3 and p2x2/3 modulators
EP1976528A2 (en) * 2005-12-29 2008-10-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
WO2007079163A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
WO2008005538A2 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Exelixis, Inc. Methods of using igf1r and abl kinase modulators
WO2008016522A2 (en) 2006-07-24 2008-02-07 Gilead Sciences, Inc. Hiv reverse transcriptase inhibitors
TW200845994A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: prolyl hydroxylase inhibitors
WO2008127591A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Schering Corporation Pyrimidinedione derivatives and use thereof
US20090099195A1 (en) 2007-05-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Therapeutic Compounds 570
JP2009007258A (ja) 2007-06-26 2009-01-15 Kowa Pharmaceutical Co Ltd Ｐａｉ−１産生抑制作用を有する３−アニリノ−２−シクロアルケノン誘導体
CA2704185C (en) * 2007-10-30 2016-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
US8252810B2 (en) 2008-02-13 2012-08-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Bicycloamine derivatives
JP5608655B2 (ja) 2008-09-18 2014-10-15 エヴォテック アーゲー Ｐ２ｘ３受容体活性のモジュレーター
JP5592388B2 (ja) 2008-10-31 2014-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
PL2399910T3 (pl) 2009-02-13 2014-09-30 Shionogi & Co Pochodne triazyny jako antagoniści receptora p2x3 i/albo p2x2/3 i kompozycja farmaceutyczna zawierająca je
CN102574778B (zh) 2009-06-22 2015-01-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 新的联苯基和苯基-吡啶酰胺类化合物
JP2013501063A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー メソイオン性殺虫剤
WO2012016182A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Expression Pathology, Inc. C-src selected reaction monitoring assay
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
KR101867110B1 (ko) 2010-08-10 2018-06-12 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 트라이아진 유도체 및 그것을 함유하는 진통 작용을 갖는 의약 조성물
BR112013025387B1 (pt) 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
TW201331188A (zh) 2011-12-15 2013-08-01 Shionogi & Co 經取代之三□衍生物及含有其之醫藥組成物
WO2013118855A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005911A1 (en) * 1978-05-26 1979-12-12 Imperial Chemical Industries Plc Analgesic 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazine-2,4-dione derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and process for their manufacture
RU2057754C1 (ru) * 1989-06-05 1996-04-10 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
WO2005009980A1 (en) * 2003-07-22 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyridin-2-ylamine analogues
WO2006104713A1 (en) * 2005-03-24 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011137531A (ru) 2013-03-20
TW201033183A (en) 2010-09-16
EP2399910B1 (en) 2014-04-02
WO2010092966A1 (ja) 2010-08-19
US9688643B2 (en) 2017-06-27
PL2399910T3 (pl) 2014-09-30
KR20110103470A (ko) 2011-09-20
US9150546B2 (en) 2015-10-06
EP2399910A4 (en) 2012-10-17
JP5692747B2 (ja) 2015-04-01
CA2752269A1 (en) 2010-08-19
BRPI1013642A2 (pt) 2016-04-19
SG173647A1 (en) 2011-10-28
TWI457328B (zh) 2014-10-21
CA2752269C (en) 2016-08-30
PT2399910E (pt) 2014-05-02
US20110319414A1 (en) 2011-12-29
AU2010214356B2 (en) 2014-10-30
JPWO2010092966A1 (ja) 2012-08-16
US20160185736A1 (en) 2016-06-30
MX2011008362A (es) 2011-08-24
CN102395571A (zh) 2012-03-28
AU2010214356A1 (en) 2011-08-18
KR101422901B1 (ko) 2014-07-23
ES2474490T3 (es) 2014-07-09
CN102395571B (zh) 2015-12-16
EP2399910A1 (en) 2011-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2551845C2 (ru) Новое производное триазина и содержащая его фармацевтическая композиция
JP6075621B2 (ja) 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
EP2604595B1 (en) Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
US20230021177A1 (en) 1,2,4-triazine-4-amine derivatives
RU2412937C2 (ru) Соединения трехзамещенного амина и их применение в качестве ингибиторов белка переноса холестерилового эфира (сетр)
JP5637562B2 (ja) 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP6124351B2 (ja) 複素環および炭素環誘導体
KR20170116177A (ko) 아미노트라이아진 유도체 및 그들을 함유하는 의약 조성물
AU2005295788A1 (en) N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
WO2013089212A1 (ja) 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2005037801A1 (ja) ピリミジン化合物
EP1747204B1 (en) Tri-substituted ureas as cytokine inhibitors
RU2771819C2 (ru) Производные 1,2,4-триазин-3-амина