KR20010099900A

KR20010099900A - 피리미딘 화합물

Info

Publication number: KR20010099900A
Application number: KR1020017007971A
Authority: KR
Inventors: 브래드베리로버트휴; 브리올트글로리아앤; 쥬스베리필립죤; 피즈자넷엘리자벳
Original assignee: 다비드 에 질레스; 아스트라제네카 아베
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2001-11-09
Also published as: WO2000039101A1; NO20013038D0; AU1874300A; ATE277020T1; CA2352896A1; US6593326B1; ZA200104413B; IL143806A0; KR100663773B1; CN1335838A; CN1285580C; NZ512118A; AU763091B2; EP1140860A1; GB9828511D0; DK1140860T3; BR9916590A; DE69920509D1; ES2228145T3; PT1140860E

Abstract

본 발명은 항암제로서 유용한 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르, 그리고 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

화학식 I

상기 식 중,

R¹은 본문에 정의된 임의의 치환기이고,

R^x는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 머캡토, 카르복시, 설파모일, 포름아미도, 우레이도 또는 카르바모일 또는 화학식 Ib의 기 중에서 선택되며,

화학식 Ib

A-B-C-

(식 중, A, B 및 C는 본문에 정의된 바와 같음)

Q₁및 Q₂는 각각 아릴, 5원 또는 6원의 모노시클릭부, 및 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭부 중에서 선택되고,

Q₁및 Q₂중 하나 또는 이들 모두는 본문에 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 하나의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 보유하고, Q₁및 Q₂는 임의로 더 치환된다.

Description

피리미딘 화합물{PYRIMIDINE COMPOUNDS}

사이클린이라 불리는 세포내 단백질 부류는 세포 주기에 있어 중요한 기능을 한다. 사이클린의 합성 및 퇴화는 이들의 형질발현 수준이 세포 주기 중에 유동하도록 확실하게 제어된다. 사이클린은 사이클린 의존성 세린/트레오닌 키나아제(CDK)에 결합하고, 이 결합은 세포 내 CDK(예, CDK1, CDK2, CDK4 및/또는 CDK6) 활성에 필수적이다. 이들 각 인자가 어떻게 결합하여 CDK 활성을 조절하는 지에 대한 정확한 세부 사항은 잘 알려지지 않았으나, 이들 2개 인자 사이의 균형은 세포 주기에 걸친 세포의 진화 여부를 결정해준다.

최근 발암 유전자 및 종양 억제 유전자에 대한 연구가 집중되면서, 세포주기의 조절이 종양 내 유사분열 생식의 주요 제어 인자인 것으로 확인되었다. 또한, CDK는 다수의 발암 유전자 신호 전달 경로의 하류에 존재하는 것으로 판단된다. 사이클린의 상향 조절 및/또는 내인성 억제제의 제거를 통한 CDK 활성의 비조절은 유사분열 촉진 신호 전달 경로와 종양 세포의 증식 사이의 중요한 축인 것으로 판단된다.

따라서, 세포 주기 키나아제의 억제제, 특히 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6(이들은 각각 S 단계, G1-S 단계 및 G1-S 단계에서 작용함)의 억제제는 세포 증식, 예를 들어 포유동물의 암세포의 성장에 대한 선택적 억제제로서 가치가 있는 것으로 인식되어 왔다.

또한, 신호 전달 경로에 수반되는 초점 유착 키나아제(Focal Adhesion Kinase; FAK)의 억제는 세포 소멸(apoptosis)을 유도하고/하거나 세포의 이동을 억제하므로, FAK의 억제제는 항암제로서 가치가 있다.

본 발명은, 세포 주기 억제 활성을 가지므로, 항암(예를 들어, 세포 증식 방지, 세포 이동 방지 및/또는 세포 소멸) 활성 면에서 유용하고, 따라서 인체 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 피리미딘 유도체의 제조 방법, 상기 피리미딘 유도체를 함유하는 약학 조성물, 그리고 의약의 제조시 상기 약학 조성물의 용도, 또는 항온 동물(예, 인간)에서 항암(세포 증식/이동 방지 및/또는 세포 소멸) 효과를 나타내는 데 있어서 상기 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 특정의 2,4-피리미딘 화합물이 놀랍게도 CDK2, CDK4 및 CDK6에 대해 선택성을 나타내 보이는 세포 주기 키나아제의 효과를 억제하고, 또한 FAK를 억제하므로, 항암(세포의 이동/증식의 방지 및/또는 세포 소멸) 특성을 갖는다는 발견에 기초한 것이다. 그러한 특성은 변이 세포 주기 및 세포 증식과 관련된 질병 상태, 예를 들어 암(고형 종양 및 백혈병), 섬유증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신병, 죽종, 동맥 경화증,동맥 재발협착증, 자가 면역 질환, 급성 및 만성 감염, 뼈질환, 및 망막 혈관 증식을 가진 안질환의 치료에 가치가 있는 것으로 예상된다.

본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.

상기 식 중,

R¹은 수소, C₁∼C₆알킬[할로, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, 히드록시, 시아노, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알콕시카르보닐, 카르바모일, -NHCOC₁∼C₄알킬, 트리플루오로메틸, 페닐티오, 페녹시, 피리딜, 모르폴리노 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], 벤질, 2-페닐에틸, C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해, 또는 하나의 페닐 치환기에 의해 임의로 치환됨], N-프탈이미도-C₁∼C₄알킬, C₃∼C₅알키닐[하나의 페닐 치환기에 의해 임의로 치환됨] 및 C₃∼C₆시클로알킬C₁∼C₆알킬 중에서 선택되고,

여기서, R¹중의 임의의 페닐 또는 벤질기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, 머캡토, C₁∼C₃알킬티오, 카르복시, C₁∼C₃알콕시카르보닐 중에서 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되며,

R^X는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 머캡토, 카르복시, 설파모일, 포름아미도, 우레이도 또는 카르바모일 또는 하기 화학식 Ib의 기 중에서 선택되고,

A-B-C-

[식 중,

A는 C₁∼C₆알킬, C₂∼C₆알케닐, C₂∼C₆알키닐, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆알케닐 및 C₃∼C₆알키닐은 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, 머캡토, 카르복시, 포름아미도, 우레이도, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, C₁∼C₃알콕시, 트리플루오로메틸, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의의 페닐, C₃∼C₈시클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 포름아미도, 우레이도, 설파모일, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알카노일, C₁∼C₄알카노일옥시, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₁∼C₄알카노일아미노, N-C₁∼C₄알킬카르바모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐 및 C₁∼C₄알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있으며,

B는 -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(C₁∼C₄알킬)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C₁∼C₄알킬)-, -NHC(O)-, -N(C₁∼C₄알킬)C(O)-이거나, 또는 B는 직접 결합이고,

C는 C₁∼C₄알킬렌 또는 직접 결합임]

Q₁및 Q₂는 각각 아릴, 5 또는 6원의 모노시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 질소, 산소 및 황 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하며, 임의로 질소, 산소 및 황 중에서선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 더 함유함) 중에서 선택되고,

Q₁및 Q₂중 하나 또는 이들 모두는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia의 치환기를 하나 보유하고, Q₂는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia의 치환기를 임의로 더 함유할 수 있으며[단, Q₁중에 존재하는 경우, 화학식 Ia의 치환기는 -NH- 결합에 인접해 있지 않음],

[식 중,

X는 -CH₂-, -O-, -NH-, -NR^y- 또는 -S- (식 중, R^y는 할로, 아미노, 시아노, C₁∼C₄알콕시 또는 히드록시 중에서 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁∼C₄알킬임)이고,

Y¹은 H, C₁∼C₄알킬 또는 Z에서 정의한 바와 같으며,

Y²는 H 또는 C₁∼C₄알킬이고,

Z는 R^aO-, R^bR^cN-, R^dS-, R^eR^fNNR^g-, 질소 결합된 헤테로아릴 또는 질소 결합된 헤테로사이클[상기 헤테로사이클은 고리 탄소 또는 고리 질소 상에서 C₁∼C₄알킬 또는 C₁∼C₄알카노일에 의해 임의로 치환됨]이며, R^a,R^b,R^c,R^d,R^e,R^f및 R^g는 각각 수소, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₃∼C₈시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C₁∼C₄알킬 및 C₂∼C₄알케닐은 하나 이상의 페닐에 의해 임의로 치환되며,

n은 1, 2 또는 3이고,

m은 1, 2 또는 3임]

Q₁은 할로, 티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 이미다조-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 히드록시C₂∼C₄알킬티오, 히드록시C₂∼C₄알킬설피닐, 히드록시C₂∼C₄알킬설포닐, 우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, N-(C₁∼C₄알킬)설파모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)설파모일 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 가질 수 있고,

또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우 상기 치환기 이외에, Q₁은 C₃∼C₈시클로알킬, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐티오, 페닐, 나프틸, 벤조일, 벤즈이미다졸-2-일, 페녹시 및 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 임의로 더 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 페녹시, 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기, 그리고 상기 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐티오 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 5개 이하의 치환기를 임의로 가질 수 있고,

Q₂는 할로, 히드록시,티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 이미다조-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 시아노-C₁∼C₄알콕시, 카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알콕시, 2-아미노에톡시, 2-C₁∼C₄알킬아미노에톡시, 2-디-(C₁∼C₄알킬)아미노에톡시, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알콕시, 할로-C₁∼C₄알콕시, 2-히드록시에톡시, C₂∼C₄알카노일옥시-C₂∼C₄알콕시, 2-C₁∼C₄알콕시에톡시, 카르복시-C₁∼C₄알콕시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 2-피페리디노-에톡시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-모르폴리노-에톡시, 2-티오모르폴리노-에톡시, 2-이미다조-1-일-에톡시, C₃∼C₅알케닐옥시, C₃∼C₅알키닐옥시, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 히드록시-C₂∼C₄알킬티오, 히드록시-C₂∼C₄알킬설피닐, 히드록시-C₂∼C₄알킬설포닐, 우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, N-(C₁∼C₄알킬)설파모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)설파모일 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 더 가질 수 있고, 그리고 전술한 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우, 전술한 치환기 이외에, Q₂는 C₃∼C₈시클로알킬, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐티오, 페닐, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 벤즈이미다졸-2-일, 및 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소원자를 통해 결합됨) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 더 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 페녹시, 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기와, 상기 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐티오 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 보유할 수 있다.

기 (Ib)에 있어, A의 정의에서 "헤테로사이클"의 적당한 값은 4개 내지 12개의 원자를 포함하는 완전 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 상기 원자 중 하나 이상은 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 황원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 적당한 "헤테로사이클"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. "헤테로사이클"은 질소 또는 탄소 결합할 수도 있다. "헤테로사이클"의 적당한 값으로는 모르폴리노, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리노, 호모피페라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 디옥사닐 및 디옥솔라닐이 있다. 바람직한 "헤테로사이클"은 모르폴린, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 티오모르폴린 또는 호모피페라지닐이다. 보다 바람직한 "헤테로사이클"은 모르폴리노이다.

기(Ib)에 있어 A의 정의 내의 "헤테로아릴"의 적당한 값은 4개 내지 12개의 원자를 함유하는 부분 불포화 또는 완전 불포화된 모노 또는 비시클릭 고리로서, 상기 원자 중 하나 이상은 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, -CH₂- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있고, 고리 황 및/또는 질소 원자는 경우에 따라 산화되어 S-옥사이드(들) 및/또는 N-옥사이드를 형성할 수도 있다. 적당한 "헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. "헤테로아릴"은 질소 또는 탄소 결합될 수 있다(그러나, 질소 결합에 의해 중성 화합물이 형성되는 경우, 질소에만 결합한다). "헤테로아릴"의 적당한 값으로는 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴 또는 피라졸릴이 있다. 바람직한 "헤테로아릴"은 푸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴이다. 보다 바람직한 "헤테로아릴"은 이미다졸-1-일, 푸르-3-일, 이소옥사졸-3-일, 벤조티엔-6-일, 퀴놀린-6-일, 피라졸-3-일, 티아졸-2-일 또는 테트라졸-5-일이다.

기(Ia)에 있어 Z의 값이 "질소 결합된 헤테로아릴"인 경우, 그 적당한 값은 4 내지 12개의 원자를 함유하는 불포화도를 가진 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 상기 원자 중 하나 이상은 질소 중에서 선택되고, 임의의 1 내지 3개의 또다른 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, 이때 -CH₂-기는 경우에 따라 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 황 및/또는 질소 원자는 경우에 따라 산화되어 S-옥사이드(들) 및/또는 N-옥사이드를 형성할 수도 있다. 적당한 "질소 결합된 헤테로아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. 질소 결합은 중성 화합물을 형성시킨다. "질소 결합된 헤테로아릴"의 적당한 값으로는 이미다졸-1-일, 피롤린-1-일, 이미다졸린-1-일, 피라졸린-1-일, 트리아졸-1-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인돌린-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 피롤-1-일 또는 피라졸-1-일이 있다. 바람직한 "질소 결합된 헤테로아릴"은 이미다졸-1-일이다.

기(Ia)에 있어 Z의 값이 "질소 결합된 헤테로사이클"인 경우, 그 적당한 값은 4개 내지 12개의 원자를 함유하는 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 고리로서, 상기 원자 중 하나 이상은 질소 중에서 선택되고, 임의의 1 내지 3개의 또다른 원자는 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되며, -CH₂-기는 경우에 따라 -C(O)-에 의해 치환될 수 있고, 고리 황은 경우에 따라 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수도 있다. "질소 결합된 헤테로사이클"의 적당한 값은 5 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. "질소 결합된 헤테로사이클"의 적당한 값으로는 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 호모피페리딘-1-일 또는 호모피페라진-1-일이 있다. 바람직한 "질소 결합된 헤테로사이클"은 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴리노이다.

Q₁및 Q₂가 질소, 산소 및 황 중에서 각각 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 모노시클릭 부, 또는 1 또는 2개의 질소 헤테로 원자를 함유하고 임의로 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 더 함유하는 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 부인 경우, 그 적당한 값은 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 p-이소옥사진, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 또는 나프티리디닐, 인돌, 이소인다졸, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 이미다조[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-c]피리미딘, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 이미다조[1,5-a]피리미딘; 또는이것의 부분 또는 완전 수소화된 유도체, 예를 들어 1,2-디히드로피리딜, 1,2-디히드로퀴놀릴(모두 고리 탄소 원자에 의해 결합됨)이며, 단 피리미딘 고리에 아미노 결합을 가진 불안정한 아미날 유형의 결합은 존재하지 않는다.

Q₁이 질소, 산소 및 황 중에서 각각 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 모노시클릭 부일 때, Q₁은, 이것이 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기를 갖는 경우, 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기가 -NH- 결합에 인접하지 않도록 피리미딘 고리에 결합한다. 따라서, Q₁이 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기를 갖는 경우, 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 1,2,3-트리아졸-5-일은 Q₁의 적당한 값이 아니다. 화학식 I의 각 화합물에는 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기가 하나 이상 존재하나, 그러한 치환기는 Q₂에서 유래한 것일 수도 있다(그 경우, Q₁이 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기를 갖지 않으면, 예를 들어 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 1,2,3-트리아졸-5-일이 Q₁의 적당한 값이 된다).

Q₁또는 Q₂가 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 부인 경우, Q₁또는 Q₂는 비시클릭 헤테로시클릭 부의 2개의 고리 중 하나에 부착될 수도 있다.

용이하게, Q₁또는 Q₂가 5원 또는 6원의 모노시클릭 부 또는 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 부인 경우, 그것은, 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 3-신놀릴, 6-신놀릴, 7-신놀릴, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 6-퀴나졸리닐, 7-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 6-퀴녹살리닐, 1-프탈라지닐, 6-프탈라지닐, 1,5-나프티리딘-2-일, 1,5-나프티리딘-3-일, 1,6-나프티리딘-3-일, 1,6-나프티리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-3-일, 1,7-나프티리딘-6-일, 1,8-나프티리딘-3-일, 2,6-나프티리딘-6-일 또는 2,7-나프티리딘-3-일이다.

특히, Q₁또는 Q₂가 5원 또는 6원의 모노시클릭 부 또는 9원 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭 부인 경우, 이것은 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 보다 구체적으로, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-5-인다졸릴, 5-인돌릴, 6-퀴놀릴, 3-피라졸릴 또는 2-티아졸릴이다.

Q₁또는 Q₂가 아릴인 경우, 그 적당한 값은 4 내지 12개의 원자를 함유하는 완전 또는 부분 불포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리이다. 적당한 "아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리, 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 비시클릭 고리이다. "아릴"의 적당한 값으로는 페닐, 나프틸, 테트랄리닐 또는 인다닐이 있다. 구체적으로 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이고, 보다 구체적으로는 페닐 또는 인다닐이다.

고리 치환기가 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 고리 탄소원자를 통해 결합됨)인 경우, 그 적당한 값은, 예를 들어 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 p-이소옥사진이다.

본 명세서에서, 용어 "알킬"에는 직쇄형 및 분지쇄형의 알킬기가 포함되나, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄형만을 언급한 것이다. 유사한 규칙이 다른 일반명에도 적용된다.

상기 일반 라디칼(R¹중의 것, 그리고 Q₁및 Q₂상의 치환기 및 R^x중의 것)의 적당한 값으로는 다음과 같은 것들이 있다.

할로인 경우, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도; C₂∼C₄알케닐인 경우, 예를 들어 비닐 및 알릴; C₂∼C₆알케닐인 경우, 예를 들어 비닐 및 알릴; C₃∼C₅알케닐인 경우, 예를 들어 알릴; C₃∼C₅알키닐인 경우, 예를 들어 프로핀-2-일; C₂∼C₄알키닐인 경우, 예를 들어 에티닐 및 프로핀-2-일; C₂∼C₆알키닐인 경우, 예를 들어 에티닐 및 프로핀-2-일; C₃∼C₆시클로알킬-C₁∼C₆알킬인 경우, 예를 들어 시클로프로필메틸; C₁∼C₅알카노일인 경우, 예를 들어 포르밀 및 아세틸; C₁∼C₄알콕시카르보닐인 경우, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐; C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필; C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필,부틸, 이소부틸, 2급 부틸 또는 t-부틸; C₁∼C₆알킬인 경우, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, t-부틸 또는 3-메틸부틸; 히드록시-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필; 플루오로-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2-플루오로에틸; 아미노-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 아미노메틸, 1-아미노에틸 및 2-아미노에틸; C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필; 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필; 시아노-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필; C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 2-아세톡시에틸 및 3-아세톡시프로필; C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필; 카르복시-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필; C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필; 카르바모일-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필; N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 N-메틸카르바모일메틸, N-에틸카르바모일메틸, N-프로필카르바모일메틸, 1-(N-메틸카르바모일)에틸, 1-(N-에틸카르바모일)에틸, 2-(N-메틸카르바모일)에틸, 2-(N-에틸카르바모일)에틸 및 3-(N-메틸카르바모일)프로필; N,N-디(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 N,N-디메틸카르바모일메틸, N-에틸-N-메틸카르바모일메틸, N,N-디에틸카르바모일메틸, 1-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 1-(N,N-디에틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에틸, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에틸 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로필; 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 피롤리딘-1-일메틸 및 2-피롤리딘-1-일에틸; 피페리딘-1-일-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 피페리딘-1-일메틸 및 2-피페리딘-1-일에틸; 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 피페라진-1-일메틸 및 2-피페라진-1-일에틸; 모르폴리노-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 모르폴리노메틸 및 2-모르폴리노에틸; 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 티오모르폴리노메틸 및 2-티오모르폴리노에틸; 이미다조-1-일-C₁∼C₃알킬인 경우, 예를 들어 이미다조-1-일메틸 및 2-이미다조-1-일에틸; C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시; C₁∼C₃알콕시인 경우, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시; 시아노-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 시아노메톡시, 1-시아노에톡시, 2-시아노에톡시 및 3-시아노프로폭시; 카르바모일-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 카르바모일메톡시, 1-카르바모일에톡시, 2-카르바모일에톡시 및 3-카르바모일프로폭시; N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 N-메틸카르바모일메톡시, N-에틸카르바모일메톡시, 2-(N-메틸카르바모일)에톡시, 2-(N-에틸카르바모일)에톡시 및 3-(N-메틸카르바모일)프로폭시; N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 N,N-디메틸카르바모일메톡시, N-에틸-N-메틸카르바모일메톡시, N,N-디에틸카르바모일메톡시, 2-(N,N-디메틸카르바모일)에톡시, 2-(N,N-디에틸카르바모일)에톡시 및 3-(N,N-디메틸카르바모일)프로폭시; 2-C₁∼C₄알킬아미노에톡시인 경우, 예를 들어 2-(메틸아미노)에톡시, 2-(에틸아미노)에톡시 및 2-(프로필아미노)에톡시; 2-디-(C₁∼C₄알킬)아미노에톡시인 경우, 예를 들어 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에톡시, 2-(디에틸아미노)에톡시 및 2-(디프로필아미노)에톡시; C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 1-메톡시카르보닐에톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시 및 3-메톡시카르보닐프로폭시; 할로-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-플루오로프로폭시 및 3-클로로프로폭시; C₂∼C₄알카노일옥시-C₂∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 2-아세톡시에톡시, 2-프로피오닐옥시에톡시, 2-부티릴옥시에톡시 및 3-아세톡시프로폭시; 2-C₁∼C₄알콕시에톡시인 경우, 예를 들어 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시; 카르복시-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시 및 3-카르복시프로폭시; C₃∼C₅알케닐옥시인 경우, 예를 들어 알릴옥시; C₃∼C₅알키닐옥시인 경우, 예를 들어 프로피닐옥시; C₁∼C₄알킬티오인 경우, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오; C₁∼C₄알킬티오인 경우, C₁∼C₃알킬티오; C₁∼C₄알킬설피닐인 경우, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐 또는 프로필설피닐; C₁∼C₄알킬설포닐인 경우, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 프로필설포닐; N-C₁∼C₄알킬카르바모일인 경우, 예를 들어 N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일 및 N-프로필카르바모일; N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일인 경우, 예를 들어 N,N-디메틸카르바모일, N-에틸-N-메틸카르바모일 및 N,N-디에틸카르바모일; C₁∼C₄알킬아미노 또는 C₁∼C₃알킬아미노인 경우, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노; 디-(C₁∼C₄알킬)아미노 또는 디(C₁∼C₃알킬)아미노인 경우, 예를들어 디메틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-프로필아미노 또는 디프로필아미노; C₂∼C₄알카노일아미노인 경우, 예를 들어 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도; 페닐-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 벤질 또는 2-페닐에틸; 페닐-C₁∼C₄알콕시인 경우, 예를 들어 벤질옥시; -NHCOC₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 아세트아미도; N-프탈이미도-C₁∼C₄알킬인 경우, 예를 들어 2-(N-프탈이미도)에틸 또는 3-(N-프탈이미도)프로필; C₃∼C₈시클로알킬인 경우, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; C₁∼C₄알카노일인 경우, 예를 들어 아세틸 또는 프로피오닐; C₁∼C₄알카노일옥시인 경우, 예를 들어 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시; C₁∼C₄알카노일아미노인 경우, 예를 들어 아세트아미도; N'-(C₁∼C₄알킬)우레이도인 경우, 예를 들어 N'-메틸우레이도 또는 N'-에틸우레이도; N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)우레이도인 경우, 예를 들어 N',N'-디메틸우레이도, N',N'-디이소프로필우레이도 또는 N'-메틸-N'-프로필우레이도; N'-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도인 경우, 예를 들어 N'-메틸-N-에틸우레이도 또는 N'-메틸-N-메틸우레이도; N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도인 경우, 예를 들어 N',N'-디메틸-N-에틸우레이도, N'-메틸-N'-프로필-N-부틸우레이도; N-(C₁∼C₄알킬)설파모일인 경우, 예를 들어 N-메틸설파모일 또는 N-이소프로필설파모일; N,N-디(C₁∼C₄알킬)설파모일인 경우, 예를 들어 N-메틸-N-에틸설파모일 또는 N,N-디프로필설파모일이다.

본 발명의 피리미딘 유도체의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 충분한 염기성을 가진 본 발명의 피리미딘 유도체의 산부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 구연산 또는 말레산)을 가진 산 부가염이다. 또한, 충분한 산성을 가진 본 발명의 피리미딘 유도체의 적당한 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기를 가진 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민을 가진 염이다.

화학식 I의 화합물은 인체 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 전구 약물의 형태로 투여할 수도 있다. 전구 약물의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수 분해성 에스테르가 있다.

카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해성 에스테르는, 예를 들어 인체 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모 산(parent acid) 또는 알콜을 생성시키는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 적합한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C₁∼C₆알콕시메틸에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C₁∼C₆알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸,프탈리딜 에스테르, C₃∼C₈시클로알콕시카르보닐옥시C₁∼C₆알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁∼C₆알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.

히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내 가수분해성 에스테르로는 인산염 에스테르 등의 무기 에스테르, α-아실옥시알킬 에테르, 그리고 에스테르의 생체 내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시기를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체 내 가수분해성 에스테르 형성 기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸 중에서 선택한다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌기를 통해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3 위치 또는 4 위치에 결합한 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.

화학식 I의 일부 화합물은 키랄 중심 및/또는 기하학적 이성체 중심(E 이성체 및 Z 이성체)을 가질 수도 있고, 본 발명은 CDK 및/또는 FAK 억제 활성을 가지는 그러한 광학적 이성체, 부분입체 이성체 및 기하학적 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해하면 된다.

본 발명은 CDK 및/또는 FAK 억제 활성을 갖는 화학식 I의 화합물의 모든 호변 이성체 형태에 관한 것이다.

또한, 화학식 I의 특정 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예를 들어 수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 CDK 및/또는 FAK 억제 활성을 갖는 모든 그러한 용매화된 형태를 포함한다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 이하 정의된 바와 같은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 내 가수분해성 에스테르가 제공된다.

R¹은 수소, C₁∼C₆알킬[할로, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, 히드록시, 시아노, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알콕시카르보닐, 카르바모일, -NHCOC₁∼C₄알킬, 트리플루오로메틸, 페닐티오, 페녹시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], 벤질, C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해, 또는 하나의 페닐 치환기에 의해 임의로 치환됨], N-프탈이미도-C₁∼C₄알킬, C₃∼C₅알키닐 및 C₃∼C₆시클로알킬C₁∼C₆알킬 중에서 선택되고,

여기서, R¹중의 임의의 페닐 또는 벤질기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, -SH, -S-C₁∼C₃알킬, 카르복시, C₁∼C₃알콕시카르보닐 중에서 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되며,

R^X는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, -SH, -S-C₁∼C₃알킬, 카르복시, C₁∼C₃알콕시카르보닐 중에서 선택되고,

Q₁및 Q₂는 각각 페닐, 나프틸, 5 또는 6원의 모노시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 질소, 산소 및 황 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 및 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하며, 임의로 질소, 산소 및 황 중에서선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 더 함유함) 중에서 선택되고, 단 이하 정의된 화학식 Ia'의 치환기가 Q₁중에 존재하는 경우, 화학식 Ia'의 치환기가 -NH- 결합 부근에 존재하지 않도록 Q₁에 이용 가능한 탄소원자가 존재하며,

Q₁및 Q₂중 하나 또는 이들 모두는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia'의 치환기를 하나 보유하고, Q₂는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia'의 치환기를 임의로 더 함유할 수 있으며[단, Q₁중에 존재하는 경우, 화학식 Ia'의 치환기는 -NH 결합 부근에 존재하지 않음],

[식 중,

X는 -CH₂-, -O-, -NH-, 또는 -S-이고,

Y는 H, 또는 Z에서 정의한 바와 같으며,

Z는 OH, SH, NH₂, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알킬티오, -NHC₁∼C₄알킬, -N(C₁∼C₄알킬)₂, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노이며,

n은 1, 2 또는 3이고,

m은 1, 2 또는 3임]

Q₁은 할로, 티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 우레이도(H₂N-CO-NH-), C₁∼C₄알킬NH-CO-NH, 디-(C₁∼C₄알킬)N-CO-NH-, C₁∼C₄알킬NH-CO-N(C₁∼C₄알킬)-, 디-(C₁∼C₄알킬)N-CO-N(C₁∼C₄알킬)-, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 가질 수 있고,

또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우, 상기 치환기 이외에, Q₁은 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐, 나프틸, 벤조일, 및 5- 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 임의로 더 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 5- 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기, 그리고 상기 페닐-C₁∼C₄알킬 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 가질 수 있고,

Q₂는 할로, 히드록시,티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-1-일-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 시아노-C₁∼C₄알콕시, 카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알콕시, 2-아미노에톡시, 2-C₁∼C₄알킬아미노에톡시, 2-디-(C₁∼C₄알킬)아미노에톡시, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알콕시, 할로-C₁∼C₄알콕시, 2-히드록시에톡시, C₂∼C₄알카노일옥시-C₂∼C₄알콕시, 2-C₁∼C₄알콕시에톡시, 카르복시-C₁∼C₄알콕시, C₃∼C₅알케닐옥시, C₃∼C₅알키닐옥시, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 우레이도(H₂N-CO-NH-), C₁∼C₄알킬NH-CO-NH, 디-(C₁∼C₄알킬)N-CO-NH-, C₁∼C₄알킬NH-CO-N(C₁∼C₄알킬)-, 디-(C₁∼C₄알킬)N-CO-N(C₁∼C₄알킬)-, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 가질 수 있고,

그리고 전술한 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우, 전술한 치환기 이외에, Q₂는페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐, 나프틸, 벤조일 및 5 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소원자를 통해 결합됨) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 또다른 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 5 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기와, 상기 페닐-C₁∼C₄알킬 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 보유할 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 R¹, R^x, Q₁, Q₂, X, Y, Z, m 및 n이 전술한 의미 중 하나 또는 이하의 값 중 하나를 갖는 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 포함한다. 그러한 값은 이전 또는 이후에 정의된 실시 형태, 정의, 청구 범위 중 어떠한 것에도 적당히 사용할 수 있다.

(1) Q₁및 Q₂는 페닐, 피리딜, 인다닐, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴 중에서 선택되고,

(2) Q₁및 Q₂는 모두 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 Q₁이 페닐이고 Q₂는 인다닐, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이거나, 또는 Q₁이 피리딜이고 Q₂는 페닐이며,

(3) Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 3-피리딜이고 Q₂는 2-피리딜이거나, 또는 Q₁이 페닐이고 Q₂는 5-인다닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-5-인다졸릴, 5-인돌릴, 6-퀴놀릴, 3-피라졸릴 또는 2-티아졸릴이거나, 또는 Q₁은 3-피리딜이고, Q₂는 페닐이고,

(4) Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 페닐이고 Q₂는 인다닐, 피리딜 또는 티아졸릴이며,

(5) Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 페닐이고 Q₂는 피리딜이고,

(6) Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 페닐이고 Q₂는 인다닐, 피리딜 또는 인다졸릴이며,

(7) Q₁및 Q₂가 모두 바람직하게는 페닐이고,

(8) Q₁및 Q₂가 페닐 및 피리딜 중에서 선택되며,

(9) Q₁및 Q₂가 피리딜 중에서 선택되고,

(10) R¹은 바람직하게는 수소, 벤질, C₃∼C₅알키닐(특히 프로핀-2-일), C₃∼C₆시클로알킬-C₁∼C₅알킬(특히, 시클로프로필메틸), C₁∼C₄알킬(히드록시, 아미노, 할로, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환됨) 또는 1 내지 3개의 할로기에 의해 치환된 C₃∼C₅알케닐이며,

(11) 또다른 실시 형태에서, R¹이 수소이고,

(12) R¹이 바람직하게는 벤질, C₃∼C₅알키닐(특히 프로핀-2-일), C₃∼C₆시클로알킬-C₁∼C₆알킬(특히 시클로프로필메틸), C₁∼C₄알킬[히드록시, 아미노, 할로, 트리플루오로메틸 및 시아노 중에서 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환됨]또는 하나의 할로기에 의해 치환된 C₃∼C₅알케닐이며,

(13) R¹이 보다 바람직하게는 C₃∼C₅알키닐(특히 프로핀-2-일) 또는 C₁∼C₄알킬[트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 임의로 치환됨] 또는 하나의 브로모기에 의해 치환된 C₃∼C₅알케닐이고,

(14) R¹이 가장 바람직하게는 프로핀-2-일, 하나의 트리플루오로메틸 또는 하나의 시아노기에 의해 치환된 C₁∼C₄알킬(특히 시아노메틸 또는 2-시아노에틸) 또는 하나의 브로모기에 의해 치환된 C₃∼C₅알케닐(특히 -CH₂CH=CHBr)이며,

(15) R¹이 가장 특히 바람직하게는 프로핀-2-일, 시아노메틸, 2-시아노에틸, -CH₂CH=CHBr 또는 -CH₂CH₂CH₂CF₃(특히, -CH₂CH₂CH₂CF₃)이고,

(16) R¹이 수소, 메틸, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr, -CH₂CH=CHPh이며,

(17) R¹이 수소 또는 -CH₂CH₂CH₂CF₃이고,

(18) R^x는 바람직하게는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, -SH 및 -S-C₁∼C₃알킬 중에서 선택되며,

(19) R^x는 보다 바람직하게는 할로(특히 브로모), 니트로 및 C₁∼C₃알킬(특히, 메틸) 중에서 선택되고,

(20) R^x는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, -SH, -S-C₁∼C₃알킬, 카르복시, C₁∼C₃알콕시카르보닐 중에서 선택되며,

(21) R^x는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 머캡토, 카르복시, 설파모일, 포름아미도, 우레이도 또는 카르바모일, 또는 하기 화학식 Ib의 기 중에서 선택되고,

화학식 Ib

A-B-C-

[식 중,

A는 C₁∼C₆알킬, C₂∼C₆알케닐, C₂∼C₆알키닐, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆알케닐 및 C₃∼C₆알키닐은 할로, 니트로, 머캡토, 포름아미도, 우레이도, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 트리플루오로메틸, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의의 페닐, C₃∼C₈시클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 포름아미도, 우레이도, 설파모일, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알카노일, C₁∼C₄알카노일옥시, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₁∼C₄알카노일아미노, N-C₁∼C₄알킬카르바모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐 및 C₁∼C₄알콕시카르보닐 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되며,

B는 -O-, -S-, -NH-, -N(C₁∼C₄알킬)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C₁∼C₄알킬)-, -N(C₁∼C₄알킬)C(O)-이거나, 또는 B는 직접 결합이고,

C는 C₁∼C₄알킬렌 또는 직접 결합임],

(22) R^x는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 1개의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, -SH, -S-C₁∼C₃알킬, 카르복시 중에서 선택되며,

(23) R^x가 할로, 니트로, 아미노, 시아노 또는 카르복시 또는 상기 화학식 Ib의 기 중에서 선택되는데, 이때 A는 C₁∼C₆알킬, C₂∼C₆알케닐, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 C₁∼C₆알킬 및 C₃∼C₆알케닐은 포름아미도, 우레이도, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시, 페닐, C₃∼C₈시클로알킬 또는 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의의 페닐, C₃∼C₈시클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로 및 C₁∼C₄알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며, B는 -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 이거나, 또는 B는 직접 결합이고, C는 C₁∼C₄알킬렌 또는 직접 결합이며,

(24) R^x는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노 또는 카르복시 또는 상기 화학식 Ib의 기 중에서 선택되는데, 이때 A는 메틸, 이소프로필, 프로필, 에틸, 부틸, 비닐, 알릴, 시클로헥실, 페닐, 모르폴리노, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴 또는 푸릴이며, 상기 메틸, 이소프로필, 프로필, 에틸, 부틸, 비닐, 알릴은 포름아미도, 우레이도, 메틸아민, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 히드록시, 페닐, 시클로펜틸 또는 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의의 페닐 또는 이소옥사졸릴은 하나 이상의 플루오로 또는 메틸에 의해 임의로 치환될 수 있으며, B는 -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-이거나, 또는 B는 직접 결합이고, C는 메틸렌이거나 또는 직접 결합이고,

(25) R^x는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 에톡시메틸, 비닐, 알릴옥시메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 4-히드록시부톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 우레이도메틸, 포름아미도메틸, 메틸아미노메틸, 이소프로필아미노카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 벤조일아미노, 4-페닐부티릴, 2-페닐비닐(플루오로에 의해 임의로 치환됨), 벤질옥시메틸, 시클로헥실옥시메틸, 3-시클로펜틸프로피오닐, 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴메틸, 이소옥사졸릴옥시메틸(메틸에 의해 임의로 치환됨), 퀴놀리닐아미노메틸, 벤조티에닐아미노메틸, 피라졸릴아미노메틸, 이소옥사졸릴아미노메틸, 티아졸릴티오메틸 및 테트라졸릴티오메틸 중에서 선택되며,

(26) R^x가 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 및 테트라졸릴티오메틸 중에서 선택되고,

(27) R^x가 플루오로, 클로로, 브로모 및 시아노 중에서 선택되며,

(28) R^x가 브로모이고,

(29) 화학식 Ia'의 치환기에서, X는 O이고, Y는 OH이며, Z는 -N(C₁∼C₄알킬)₂이고, 바람직하게는 n은 1이며, m은 1이고,

(30) 화학식 Ia의 치환기에서, X는 -O-, Y¹은 OH, Y²는 H이고, Z는 -N(C₁∼C₄알킬)₂이고, n은 1이며, m은 1이고,

(31) 가장 바람직하게는, 화학식 Ia'의 치환기가 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시이며,

(32) 바람직하게는, 화학식 Ia'의 치환기가 하나 존재하고, 이 치환기는 고리 Q₁(즉, -NH-를 통해 결합된 고리)이며,

(33) Q₁이 페닐인 경우, 화학식 Ia'의 치환기는 -NH-에 대해 파라 위치 또는 메타 위치, 바람직하게는 파라 위치이어야 하고,

(34) 화학식 Ia의 치환기에서, X는 -O-, -NH-, -NR^y-[식 중, R^y는 C₁∼C₄알킬]이고, Y¹은 H, C₁∼C₄알킬 또는 히드록시이며, Y²는 H 또는 C₁∼C₄알킬이고, Z는 R^aO-, R^bR^cN-, R^eR^fNNR^g-, 질소 결합된 헤테로아릴 또는 질소 결합된 헤테로사이클이고[여기서, 상기 헤테로사이클은 고리 탄소 또는 고리 질소 상에 C₁∼C₄알킬 또는 C₁∼C₄알카노일에 의해 임의로 치환됨], R^a, R^b, R^c, R^e, R^f및 R^g는 각각 수소, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₃∼C₈시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C₁∼C₄알킬은 하나 이상의 페닐에 의해 임의로 치환되며, n은 1이고, m은 1이고,

(35) 화학식 Ia의 치환기에서, X는 -O-, -NH-, -NMe-이고, Y¹은 H, 메틸 또는 히드록시이며, Y²는 H 또는 메틸이고, Z는 R^aO-, R^bR^cN-, R^eR^fNNR^g-, 이미다졸-1-일, 모르폴리노, 피롤리딘-1-일 또는 피페라진-1-일[여기서, 피페라진-1-일은 고리 탄소 또는 고리 질소 상에 메틸 또는 아세틸에 의해 임의로 치환됨]이며, R^a, R^b, R^c, R^e, R^f및 R^g는 각각 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 알릴, 시클로펜틸, 벤질 중에서 선택되고, n은 1이며, m은 1이고,

(36) 화학식 Ia의 치환기가 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 3-메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시, 3-이소부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에톡시-2-히드록시프로폭시, 3-(N-이소프로필-N-벤질아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, 3-시클로펜틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 3-(N',N'-디메틸히드라지노)-2-히드록시프로폭시, 3-N',N'-디메틸아미노프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2-히드록시-N-메틸프로필아미노, 3-N'-이소프로필아미노프로필아미노 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노이고,

(37) 화학식 Ia의 치환기가 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시, 3-이소부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-시클로펜틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-N',N'-디메틸아미노프로필아미노, 3-N'-이소프로필아미노프로필아미노 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노이며,

(38) 화학식 Ia의 치환기가 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노이고,

(39) 화학식 Ia의 치환기가 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시 또는 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시이며,

(40) Q₂의 바람직한 또다른 치환기로는 할로, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬(특히, 트리플루오로메틸), 모르폴리노 및 C₁∼C₄알킬(특히 메틸)이고,

(41) Q₂의 더욱 바람직한 또다른 치환기로는 할로, 모르폴리노 및 C₁∼C₄알킬(특히 메틸)이 있으며,

(42) Q₂의 또다른 치환기로는 할로, 히드록시, 시아노, C₁∼C₆알킬,히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 2-모르폴리노-에톡시, 2-이미다조-1-일-에톡시, C₁∼C₄알킬티오, 카르바모일, 아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐 및 페녹시가 있고,

(43) Q₂의 또다른 치환기로는 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 시아노, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 부톡시메틸, 모르폴리노, 메톡시, 부톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-이미다조-1-일에톡시, 메틸티오, 카르바모일, 아미노, 아세틸아미노, 설파모일, 벤질, 벤질옥시, 페닐 및 페녹시가 있으며,

(44) Q₂의 또다른 치환기는 메틸이고,

(45) Q₂는 비치환되거나 또는 메틸에 의해 치환되며,

(46) Q₂의 또다른 치환기로는 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시가 있고,

(47) Q₂의 또다른 치환기로는 플루오로, 브로모, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 2-이미다조-1-일에톡시 및 페닐이 있으며,

(48) Q₂의 또다른 치환기는 클로로이고,

(49) Q₂는 비치환되거나 또는 클로로에 의해 치환되며,

(50) 바람직하게는, 화학식 Ia'의 치환기를 갖지않은 고리 Q₁또는 Q₂가 하나 또는 2개의 치환기, 바람직하게는 할로, 모르폴리노 및/또는 C₁∼C₄알킬(특히, 메틸)에 의해 치환되고,

(51) 가장 바람직하게는, 고리 Q₁이 화학식 Ia'의 치환기를 가지고, Q₂는 바람직하게는 할로, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬(특히, 트리플루오로메틸), 모르폴리노 및 C₁∼C₄알킬(특히 메틸) 중에서 선택된 하나 또는 2개의 또다른 치환기에 의해 치환되며,

(52) Q₁의 또다른 치환기는 할로이고,

(53) Q₁의 또다른 치환기는 플루오로이며,

(54) Q₁는 화학식 Ia 또는 Ia'의 치환기를 제외하고는 비치환된다.

본 발명의 바람직한 화합물은

Q₁및 Q₂가 모두 페닐이고,

R^x가 브로모, 니트로 또는 메틸(특히, 브로모 또는 니트로)이며,

R¹이 하나의 시아노기에 의해 치환된 C₁∼C₄알킬(특히, 시아노메틸), 또는 R¹-CH₂CH=CHBr 또는 -CH₂CH₂CH₂CF₃(특히 -CH₂CH₂CH₂CF₃)이고,

Q₁이 바람직하게는 파라 위치에 하나의 화학식 Ia'의 치환기(특히 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시)를 가지며,

Q₂는 할로, 모르폴리노 및 C₁∼C₄알킬(특히 메틸) 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 가지는 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 하나의 특징에 있어, 본 발명의 바람직한 화합물은

Q₁및 Q₂가 모두 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 Q₁이 페닐이고, Q₂가 인다닐, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴이거나, 또는 Q₁이 피리딜이고, Q₂가 페닐이고,

R¹이 수소, 메틸, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr 또는 -CH₂CH=CHPh이며,

R^x는 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복시, 메틸,메톡시, 에톡시, 에톡시메틸, 비닐, 알릴옥시메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 4-히드록시부톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 우레이도메틸, 포름아미도메틸, 메틸아미노메틸, 이소프로필아미노카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 벤조일아미노, 4-페닐부티릴, 2-페닐비닐(플루오로에 의해 임의로 치환됨), 벤질옥시메틸, 시클로헥실옥시메틸, 3-시클로펜틸프로피오닐, 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴메틸, 이소옥사졸릴옥시메틸(메틸에 의해 임의로 치환됨), 퀴놀리닐아미노메틸, 벤조티에닐아미노메틸, 피라졸릴아미노메틸, 이소옥사졸릴아미노메틸, 티아졸릴티오메틸 또는 테트라졸릴티오메틸이고,

Q₁은 플루오로에 의해 임의로 치환되고, 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 3-메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시, 3-이소부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에톡시-2-히드록시프로폭시, 3-(N-이소프로필-N-벤질아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, 3-시클로펜틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 3-(N',N'-디메틸히드라지노)-2-히드록시프로폭시, 3-N',N'-디메틸아미노프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2-히드록시-N-메틸프로필아미노, 3-N'-이소프로필아미노프로필아미노 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노인 화학식 Ia의 기에 의해 치환되고,

Q₂는 1개 또는 2개의 할로, 히드록시, 시아노, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 2-모르폴리노-에톡시, 2-이미다조-1-일-에톡시, C₁∼C₄알킬티오, 카르바모일, 아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐 및 페녹시에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 또다른 특징에서, 본 발명의 바람직한 화합물은

Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 페닐이고, Q₂가 인다닐, 피리딜 또는티아졸릴이고,

R¹은 수소이며,

R^x는 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 및 테트라졸릴티오메틸 중에서 선택되고,

Q₁은 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노인 화학식 Ia의 기에 의해 치환되며,

Q₂는 1 또는 2개의 플루오로, 브로모, 메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 2-이미다조-1-일에톡시 및 페닐에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 또다른 특징에서, 본 발명의 바람직한 화합물은

Q₁및 Q₂가 모두 페닐이거나, 또는 Q₁이 페닐이고, Q₂가 인다닐, 피리딜 또는인다졸릴이고,

R¹은 수소 또는 -CH₂CH₂CH₂CF₃이며,

R^x는 플루오로, 클로로, 브로모 및 시아노 중에서 선택되고,

Q₁은 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시 또는 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시인 화학식 Ia의 기에 의해 치환되며,

본 발명의 구체적으로 바람직한 화합물은

2-{4-[3-(N,N-디메틸)아미노-2-히드록시-프로폭시]아닐리노}-4-(4-브로모아닐리노)-5-브로모-피리미딘,

2-{4-[3-(N,N-디메틸)아미노-2-히드록시-프로폭시]아닐리노}-4-(2-플루오로-5-메틸아닐리노)-5-브로모-피리미딘인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 하나의 특징에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 3, 118, 151, 188, 218, 234의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 또다른 특징에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 47 또는 111의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 또다른 특징에서, 본 발명의 바람직한 화합물로는 실시예 중 임의의 하나 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르이다.

본 발명의 바람직한 특징은 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는, 화학 관련 화합물의 제조에 적용할 수 있는 것으로 공지된 임의의 방법을 통해 제조할 수 있다. 그러한 방법은 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 제조하는 데 사용하는 경우, 본 발명의 또다른 특징으로 제공되며, 이하의 대표적인 실시예에서 설명하는데, 이때 R¹, Q₁, Q₂, R^x, X, Y¹, Y², Z, m 및 n은 특별한 언급이없는 한 화학식 I의 피리미딘 유도체에 대해 전술한 값 중 어느 하나를 가지고, 고리 Q₁또는 Q₂상에 또다른 치환기가 그려지지 않는 경우, 이들 고리는 전술한 치환기(필요한 경우, 임의로 보호됨) 중 어느 것을 가질 수 있다. 고리 Q₁상에 치환기가 그려진 경우, 고리 Q₂상에 치환기가 존재할 수 있고, 이와 함께 또는 그 대신에 고리 Q₁상에 치환기가 존재할 수도 있다. X가 -NH-로서 정의되는 경우, 이것은 X가 -NR^y-일 가능성도 포함되는 것이다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 기술에 의해 얻을 수 있다(예를 들어, 반응 조건 및 시약에 대한 일반 지침으로서 유용한 문헌 [Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March] 참조). 그러한 출발 물질의 제법은 첨부한 비제한적 방법 및 실시예 내에서 설명한다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 당업자가 알고 있는 것과 유사한 기술에 의해 얻어질 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 특징으로서

a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법,

b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법,

c) n이 1, 2 또는 3이고, m이 1이며, Y²가 H이고, Y¹이 OH, NH₂또는 SH인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VI의 3원 헤테로알킬 고리와 하기 화학식VII의 친핵체를 반응시키는 방법,

d) X가 산소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 알콜을 하기 화학식 IX의 알콜과 반응시키는 방법,

e) X가 -CH₂-, -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹이 OH이며, Y²가 H이고, m이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 VII의 친핵체와 반응시키는 방법,

f) X가 -CH₂-, -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹및 Y²가 H이며, n이 1, 2 또는 3이고, m이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 VII의 친핵체와 반응시키는 방법,

g) X가 -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹및 Y²가 H이며, n이 1, 2 또는 3이고, m이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 방법,

h) Z가 HS-인 화학식 1의 화합물의 경우, 상응하는 화합물 중의 티오아세테이트기를 전환시키는 방법을 포함하고, 이후 필요에 따라

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계,

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계,

iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.

Z-D

상기 식 중,

L은 후술하는 바와 같은 치환 가능한 기이고,

A는 O, S 또는 NH이며,

D는 H 또는 적당한 반대 이온이고,

LgO는 후술하는 이탈기이다.

L은 치환 가능한 기로서, L의 적당한 값은, 예를 들어 할로 또는 설포닐옥시기, 예를 들어 클로로, 브로모, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다. L의 또다른 적당한 기로는 할로, 메실, 메틸티오 및 메틸설피닐이 있다.

D는 수소 또는 반대 이온이다. D가 반대 이온인 경우, D의 적당한 값으로는 나트륨 및 칼륨이 있다.

LgO는 이탈기이다. LgO의 적당한 값으로는 메실레이트 및 토실레이트가 있다.

상기 반응에 특이적인 반응 조건은 다음과 같다.

방법 a)

화학식 II의 피리미딘 및 화학식 III의 아닐린은 이하의 조건 하에서 함께 반응시킬 수 있다.

i) 경우에 따라, 적당한 산, 예를 들어 염산 또는 황산 등의 무기산, 또는 아세트산 또는 포름산 등의 유기산의 존재 하에 함께 반응시킬 수도 있다. 이 반응은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 디클로로메탄(DCM), 아세토니트릴, 부탄올, 테트라메틸렌 설폰, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 중에서, 예를 들어 0∼150℃의 온도, 용이하게는 환류 온도 또는 그 부근의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다; 또는

ii) 부크왈드(Buchwald) 조건(예를 들어, 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 118, 7215], 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 119, 8451], 문헌 [J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066] 참조) 하에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트의 존재 하에, 적당한 용매, 예를들어 톨루엔, 벤젠 또는 크실렌 등의 방향족 용매 중에서, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 적당한 리간드의 존재 하에 25∼80℃의 온도에서 적당한 염기, 예를 들어 탄산세슘 등의 무기 염기 또는 칼륨-t-부톡사이드 등의 유기 염기와 반응시킬 수 있다.

화학식 II의 피리미딘은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.

상기 식 중,

R^a는 알킬 또는 아릴기에 의해 임의로 치환되고, L은 전술한 바와 같은 치환 가능한 기이다. R^a는 메틸, 에틸 또는 p-톨릴인 것이 바람직하다.

화학식 III의 아닐린은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된다.

방법 b)

화학식 IV의 피리미딘과 화학식 V의 아닐린은

i) 적당한 용매, 예를 들어 아세톤 등의 케톤, 또는 에탄올 또는 부탄올 등의 알콜, 또는 톨루엔 또는 N-메틸 피롤리딘 등의 방향족 탄화수소의 존재 하에, 경우에 따라서 전술한 것과 같은 적당한 산(또는 적당한 루이스산)의 존재 하에, 그리고 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서, 또는

ii) 전술한 바와 같이 표준 부크왈드 조건 하에서

함께 반응시킬 수 있다.

화학식 IV의 피리미딘은 이하의 반응식에 따라 제조한다.

상기 식 중,

L은 전술한 치환 가능한 기이고, R¹은 수소가 아니다.

화학식 V의 아닐린은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법을 통해 제조한다.

화학식 IVA의 피리미딘은 시판되거나, 또는 예를 들어 L이 -OH인 화학식 IVA의 화합물(즉, 우라실)을 POCl₃와 반응시켜 L이 -Cl인 화학식 IVA의 화합물을 얻는 방식으로 제조할 수도 있다.

방법 c)

화학식 VI의 3원의 헤테로알킬 고리 및 화학식 VII의 친핵체는 20∼100℃, 바람직하게는 20∼50℃의 온도에서, 경우에 따라 적당한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에 함께 반응시킨다.

화학식 VI의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다.

반응식 I)

A가 O이고, X가 탄소가 아닌 화학식 VI의 화합물의 경우,

또한, 화합물 VIB의 화합물 VI으로의 전환은 DMF 중에서 염기의 존재 하에 Br-(CH₂)_n-CHO, 또는 등가의 에스테르와 반응시킨 후, THF 등의 불활성 용매 중에서 (Me₂SOCH₂) 등의 황 일라이드와 반응시킴으로써 달성할 수 있다(반응식 V 참조).

반응식 II)

A가 NH이고, X가 탄소가 아닌 화학식 VI의 화합물의 경우,

(PhINT의 경우, 예를 들어 문헌 [Tet.Let., 1997, 38(39), 6897-6900] 참조; 또한, 화학식 VIC의 화합물은 이하 반응식 IV에서와 유사한 조건을 사용하여 에폭시드로 산화시킬 수도 있음);

반응식 III)

A가 S이고, X가 탄소가 아닌 화학식 VI의 화합물의 경우,

(예를 들어, 문헌 [Synlett, 1994, 267-268] 참조);

반응식 IV)

X가 탄소인 화학식 VI의 화합물의 경우,

상기 식 중, R³은 이것에 결합된 -COO 기와 함께 에스테르부, 예를 들어 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르를 형성한다.

반응식 V)

X가 CH₂, O, NH 또는 S이고, Y가 OH이며, n이 1, 2 또는 3이고, m이 1인 화학식 VI의 화합물의 경우,

화합물 Xb를 화합물 IV와 반응시켜 화합물 VI을 얻는다(반응식 I 참조).

또한, 화학식 VIH의 등가의 에스테르를 사용할 수도 있다. 문헌 [Russ.Chem. Rev. 47, 975-990, 1978]을 참고한다.

화학식 VIH, VII, VIA 및 VID-1의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조한다.

방법 d)

화학식 VIII의 알콜(예, 페놀) 및 화학식 IX의 알콜은 표준 미츠노부 조건 하에, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐 포스핀의 존재 하에, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 등의 적당한 용매 중에서, 0∼80℃의 온도, 바람직하게는 20∼60℃의 온도에서 함께 반응시킬 수 있다. 또는, 화학식 VIII의 알콜(페놀)을 말단 히드록시기가 적당한 이탈기에 의해 치환된 적당한 화학식 IX의 화합물에 의해 알킬화시킬 수 있다.

화학식 VIII의 알콜은 중간체 VIB(식 중, X는 산소임)의 합성에 대해 전술한 I)의 방법에 따라 제조한다.

화학식 IX의 알콜은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조한다.

방법 d)와 유사한 방법에서, X가 -S-인 화합물은 히드록시기가 -SH인 화학식 VIII의 화합물을 히드록시기가 이탈기, 예를 들어 메실레이트 또는 토실레이트인 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

방법 e)

X가 -CH₂-, -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹이 OH이며, Y²가 H이고, m은 2 또는 3인 화학식 X의 화합물과 화학식 VII의 친핵체는 20∼100℃, 바람직하게는 20∼50℃의 온도에서, 경우에 따라 적당한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에, 그리고 경우에 따라 탄산칼륨 등의 적당한 염기의 존재 하에 함께 반응시킨다.

화학식 X의 화합물은 이하의 반응식에 따라 제조한다(m 은 2 또는 3임)

최종 단계에서 단계 1) 및 2)의 순서는 역전될 수도 있다. 단계 2)에 적당한 염기는 트리에틸아민이다.

화학식 XA 및 VII의 화합물은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 통해 제조한다. 예를 들어, X가 -NH-, -O- 또는 -S-인 화학식 XA의 화합물은 화학식 VIA의 화합물을 그러한 반응의 표준 조건 하에 적당한 할로알데히드 또는 등가의 에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.

방법 f)

화학식 XI의 화합물과 화학식 VII의 친핵체는 상기 방법 e)에 기재된 바와 같이 함께 반응시킨다.

화학식 XI의 화합물은 상기 화학식 X의 화합물을 제조하는 방법의 최종 단계에서 단계 2)에서와 유사한 방식으로 제조한다. 필요한 1급 알콜 출발 물질은 시판되거나, 또는 당업계에 공지된 방법을 통해 제조한다.

방법 g)

화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물은 DMF 등의 불활성 용매 중에서 탄산칼륨 등의 염기의 존재 하에 반응시킨다.

화학식 XII의 화합물은 본 명세서에 기재된 화학식 VIB의 화합물과 동일한 화학식을 가지며, 이 화합물에 대해 기재된 바와 같이 제조한다(반응식 I 참조). 화학식 XIII의 화합물은 시판되거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조한다.

방법 h)

Z가 SH인 화학식 I의 화합물의 경우, 상응하는 화합물 중의 티오아세테이트기의 전환은 화학식 IJ의 화합물을 화학식 IK의 화합물로 전환시키는 것에 대해 명세서에 기재한 바와 같이 수행한다.

티오아세테이트기를 함유하는 적당한 출발 물질은 이탈기, 예를 들어 메실레이트 또는 토실레이트(상응하는 히드록시 화합물로부터 표준 조건을 사용하여 제조)를 함유하는 상응하는 화합물로부터 화학식 IG의 화합물을 화학식 IJ의 화합물로 전환시키는 것에 대해 명세서에 기재 바와 같이 티올아세트산을 사용하여 제조한다.

화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 예는

i) R¹이 수소인 화합물을 R¹이 다른 것인 화합물로 전환시키는 예, 예를 들어하기 반응식

[상기 식 중,

L은 전술한 치환 가능한 기이고, 상기 반응식에서 R¹은 수소가 아님];

ii) R¹이 치환된 측쇄인 화합물을 또다른 치환된 측쇄인 화합물로 전환시키는 예, 예를 들어 하기 반응식

[상기 식 중,

Ms는 메탄설포닐이고, Nu는 화학식 I에 정의된 R¹의 임의의 치환기인 치환기를 도입시키는 친핵체, 예를 들어 Nu는 -NH₂, -NHC₁∼C₄알킬, -N(C₁∼C₄알킬)₂또는 -CN(NB 히드록실부는 상기 도시한 바와 같이 말단 탄소 상에 반드시 존재해야 할필요가 없음)];

iii) 화학식 Ia의 하나의 측쇄를 화학식 Ia의 또다른 측쇄로 전환시키는 예, 예를 들어

I) Y²가 H이고, Y¹이 NH₂(암모니아를 사용하여 상기 도시), C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알킬티오, -NHC₁∼C₄알킬, -N(C₁∼C₄알킬), -NHC₃∼C₈시클로알킬, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노인 화학식 I의 화합물의 경우,

; 또는

II) Y²가 H이고, Y¹이 S인 화학식 I의 화합물의 경우,

III) Y²가 H이고, Y¹이 H인 화학식 I의 화합물의 경우,

또한, 이들 반응은 화학식 Ia'의 하나의 측쇄를 화학식 Ia'의 또다른 측쇄로전환시키는 데 적합하다.

iv) 표준 기술을 이용하여 R^x의 하나의 값을 R^x의 또다른 값으로 전환시키는 예, 예를 들어 R^x를 히드록시에서 C₁∼C₁₃로 전환시키는 예가 있다.

당업자라면, 예를 들어 화학식 II, IIA, IIB 또는 V의 중간체를 제조하기 위해, 중간체 상에서 상기 방법 c), d), e), f), g) 및 h)와, 상기 iii)에 기재된 측쇄 Ia 또는 Ia', 그리고 상기 i) 및 ii)의 측쇄 R¹의 조정을 수행할 수도 있음을 알 것이다. 예를 들면 다음과 같다.

본 발명의 바람직한 방법은 방법 b)이다.

본 발명의 화합물 중의 특정의 다양한 고리 치환기는, 전술한 방법 이전 또는 직후에, 표준 방향족 치환 반응을 통해 도입시킬 수 있거나, 또는 종래의 작용기 변성을 통해 형성시킬 수 있고, 그 자체는 본 발명의 방법 특징에 포함된다. 그러한 반응 및 변성으로는, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다. 그러한 방법의 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 구체적 예로는 농축된 질산을 사용하여 니트로기를 도입시키는 반응, 예를 들어 아실 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하여 프리델 크라프츠 조건 하에 아실기를 도입시키는 반응, 프리델 크라프츠 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬기를 도입시키는 반응, 및 할로기를 도입시키는 반응이 있다. 변성의 구체적 예로는, 예를 들어 니켈 촉매에 의한 촉매적 수소화, 또는 가열 하에 염산의 존재 하에서 철에 의한 처리를 통해 니트로기를 아미노기로 환원시키는 반응, 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화시키는 반응이 있다.

명세서에 언급한 일부 반응은 화합물 중의 임의의 민감성 기를 보호하기 위해 필요한 것일 수도 있다. 보호가 필요한 경우, 그리고 적당한 보호 방법은 당업자에게 알려져 있다. 종래의 보호기는 표준 실례에 따라 수행할 수 있다(티 더블유 그린의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시 등의 기를 포함하는 경우, 명세서에 언급한 일부 반응 중에서 기를 보호하는 것이 필요할 수도 있다.

아미노기 또는 알킬아미노기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예를 들면 아세틸 등의 알카노일기, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐 등의 아릴메톡시카르보닐기, 또는 벤조일 등의 아로일기이다. 상기 보호기에 적합한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라진다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 등의 아실기 또는 아로일기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적당한 염기로 가수분해 시켜 제거할 수도 있다. 대안적으로, t-부톡시카르보닐기 등의 아실기는, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산 등의 적당한 산으로 처리하여 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기 등의 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들어 팔라듐/탄소 등의 촉매 상에서 수소화를 통해, 또는 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트) 등의 루이스산에 의한 처리를 통해 제거할 수도 있다. 1급 아미노기에 적합한 대안적인 보호기는, 예를 들어 디메틸아미노프로필아민 등의 알킬아민, 또는 히드라진에 의한 처리를 통해 제거할 수 있는 프탈로일기이다.

히드록시기에 적합한 보호기는, 예를 들어 아실기, 예를 들면 아세틸 등의 알카노일기, 벤조일 등의 아로일기, 또는 벤질 등의 아릴메틸기이다. 상기 보호기의 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라지게 된다. 따라서, 예를 들어 알카노일 또는 아로일기 등의 아실기는, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 적당한 염기를 사용한 가수분해를 통해 제거할 수도 있다. 대안적으로, 벤질기 등의 아릴메틸기는, 예를 들어 팔라듐/탄소 상의촉매 상에서 수소화를 통해 제거할 수도 있다.

카르복시기에 적합한 보호기는, 예를 들어 수산화나트륨 등의 염기에 의한 가수분해를 통해 제거할 수 있는 메틸 또는 에틸기, 또는 예를 들어 트리플루오로아세트산 등의 유기 산에 의한 처리를 통해 제거할 수 있는 t-부틸기, 또는 예를 들어 팔라듐/탄소 등의 촉매 상에서의 수소화를 통해 제거할 수 있는 벤질기이다.

보호기는 화학 분야에 공지된 통상의 기술을 이용하여 합성 과정 중의 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.

명세서에 정의한 많은 중간체는 예를 들어 신규한 화학식 II 및 IV의 화합물이며, 이들은 본 발명의 또다른 특징으로 제공된다.

측정 방법

전술한 바와 같이, 본 발명에 정의한 피리미딘 유도체는 이 화합물의 CDK 및/또는 FAK 억제 활성으로부터 야기되는 것으로 추측되는 항암 활성 등의 세포 증식 방지 활성을 갖는다. 이들 특성은 예를 들어 이하 제시한 방법을 이용하여 측정할 수 있다.

CDK4 억제 측정

이하의 약어들을 사용하였다.

HEPES는 N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)

DTT는 디티오트레이톨

PMSF는 페닐메틸설포닐 플루오라이드

상기 화합물들을 [γ-33-P]-아데노신 삼인산염의 시험 기질(GST-망막아세포종) 내로의 혼입을 측정하기 위한 신틸레이션 프록시미티 측정법(SPA, 아머샴에서 입수)를 이용하여 96 웰 포맷에서 시험관 내 키나아제 측정을 통해 시험하였다. 각 웰에는 시험하고자 화합물(DMSO 및 물을 사용하여 조절 농도로 희석한 것)을 넣고, 대조 웰에는 억제제 대조군으로서 p16을, 또는 양성 대조군으로서 DMSO를 넣었다.

이어서, 각 웰이 25 ㎕의 배양 완충제로 희석된 약 0.5 ㎕의 CDK4/사이클린 D1 부분 정제된 효소(이 양은 효소의 활성에 따라 결정)를 첨가한 후, 25 ㎛의 GST-Rb/ATP/ATP33 혼합물(0.5 ㎍의 GST-Rb 및 0.2 μM의 ATP 및 0.14 μCi[γ-33-P]-아데노신 삼인산염을 함유)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 부드럽게 교반한 다음, 60분동안 실온에서 항온 처리하였다.

이어서, 각 웰에 (0.8 mg/웰의 단백질 A-PVTSPA비드(애머샴)), 20 pM/웰의 항글루타티온 트랜스페라아제, 토끼의 IgG(분자 프로브에서 입수), 61 mM의 EDTA, 그리고 0.05%의 아지화나트륨을 함유하는 50 mM의 HEPES(pH 7.5)를 함유하는 150 μL의 중지 용액을 첨가하였다.

상기 플레이트를 탭실-S 플레이트 밀봉제로 밀봉하고, 2 시간 동안 방치한 후, 2500 rpm, 1124 x g에서 5 분동안 회전시켰다. 상기 플레이트를 웰당 30초 동안 탑카운트 상에서 판독하였다.

효소와 기질 믹스를 희석시키는 데 사용한 배양 완충제는 50 mM의 HEPES(pH 7.5), 10 mM의 MnCl₂, 1 mM의 DTT, 100 μM의 바나듐산나트륨, 100 μM의 NaF, 10 mM의 글리세롤인산나트륨, BSA(최종 1 mg/ml)를 함유하였다.

대조군으로서, p16대신 CDK4의 또다른 공지된 억제제를 사용할 수도 있다.

시험 기질

이 측정에서는, GST 택에 결합된 망막아세포종 부분만을 사용하였다( 문헌[Science 1987 Mar13;235(4794): 1394-1399; Lee W.H, Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.] 참조). 망막아세포종 아미노산 379-928(망막아세포종 플라스미드 ATCC pLRbRNL로부터 입수)의 PCT을 수행하고, 서열을 PGEX 2T 결합 벡터(스미스 디 비 및 죤슨, 케이 에스의 문헌 [Gene 67. 31(1988)] 참조, 이것은 유도 가능한 형질 발현의 tac 프로모터, 이 콜리 숙주에 사용하기 위한 내부 lac I^q유전자, 및 트롬빈 분해를 위한 암호화 영역을 포함함)로 클로닝한 후, 이것을 아미노산 792-928을 증폭시키는 데 사용하였다. 이 서열은 다시 pGEX 2T로 클로닝하였다.

이렇게 얻어진 망막아세포종 792-928 서열은 표준 유도 가능한 형질발현 기술을 이용하여 이 콜리(BL21(DE3) pLysS 세포)에서 형질 발현시켜 다음과 같이 정제하였다.

이 콜리 페이스트를 10 ml/g의 NETN 완충제(50 mM의 트리스 pH 7.5, 120 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 0.5%v/v의 NP-40, 1 mM의 PMSF, 1 ㎍/ml의 류펩틴, 1 ㎍/ml의 아프로티닌 및 1 ㎍/ml의 펩스타틴) 중에 재현탁시키고, 100 ml의 균질액 당 2 x 45 초동안 초음파 처리하였다. 원심분리 후, 상등액을 10 ml의 글루타티온 세파로즈 컬럼(영국 허츠 소재의 파마시아 바이오테크 제품) 상에 부하시켰다. 키나아제 완충제(50 mM의 HEPES pH 7.5, 10 mM의 MgCl₂, 1 mM의 DTT, 1 mM의 PMSF, 1㎍/ml의 류펩틴, 1 ㎍/ml의 아프로티닌 및 1 ㎍/ml의 펩스타틴)로 세정한 후, 단백질을 키나아제 완충제 중의 50 mM의 환원된 글루타티온으로 용출시켰다. GST-Rb(792-927)를 함유하는 분획을 모아서 키나아제 완충제에 대해 밤새 투석하였다. 최종 생성물은 8∼16%의 트리스-글리신 겔(미국 샌디에고 소재의 노벡스 제품)을 사용하여 나트륨 도데카 설페이트(SDS) PAGE(폴리아크릴아미드 겔)에 의해 분석하였다.

CDK4 및 사이클린 D1

MCF-7 세포주(ATCC 번호:HTB22, 유방 선암주로부터 입수)의 RNA로부터 CDK4 및 사이클린 D1을 다음과 같이 클로닝하였다. RNA를 MCF-7 세포로부터 제조한 후, 오리고 dT 프라이머를 사용하여 역전사시켰다. PCR을 사용하여 각 유전자의 완전 암호화 서열을 증폭시켰다{CDK4 아미노산 1-303; 문헌[Cell 1992 Oct 16; 71(2):323-334; Matsushime H., Ewen M.E., Stron D.K., Kato J.Y., Hanks S.K., Roussel M.F., Sherr C.J.] 참조; 사이클린 D1 아미노산 1-296; 문헌 [Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol., 1991; 56-93-97; Arnold A., Motokura T., Bloom T., Kronenburg, Ruderman J., Juppner H., Kim H.G.] 참조}.

서열을 결정한 후, PCR 생성물을 표준 기술을 이용하여 곤충 형질발현 벡터 pVL1393(인비트로겐 1995 카탈로그 번호: V1392-20으로부터 입수)으로 클로닝하였다. 이어서, PCR 생성물을 곤충 SF21 세포계(시판되는 폴 아미 웜(Fall Army Worm)의 난소 조직으로부터 유도된 스포돕테라 프루기페르다)로 이중 형질 발현시켰다[표준 바이러스 바쿨로골드 동시 형질감염 기술].

이하의 실시예는 사이클린 D1 & CDK4의 각 바이러스에 대한 이중 감염 MOI3을 가진 SF21 세포(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0,2% 플루로닉 중) 중의 사이클린 D1/CDK4의 제조와 관련한 세부 사항을 제공한다.

사이클린 D1/CDK4의 제조예

롤러 병 배양물에서 2.33 x 10⁶세포/ml까지 성장시킨 SF21 세포를 10 x 500 ml의 롤러 병에 0.2 x 10E6 세포/ml로 주입하였다. 롤러 병은 롤러 리그에서 28℃로 항온 처리하였다.

3일(72 시간) 후 세포를 계측한 결과, 2개 병의 평균치는 1/86 x 10E6 세포/ml인 것으로 밝혀졌다(99% 생존 가능). 상기 배양물을 각 바이러스에 대한 MOI3에서 이중 바이러스로 형질 감염시켰다.

10 x 500 ml는 JS303 사이클린 D1 바이러스 역가 - 9 x 10E7 pfu/ml로 형질 감염시켰다. JS304 CDK4 바이러스 역가 - 1 x 10E8 pfu/ml.

사이클린 D1

CDK4

상기 바이러스를 배양물에 첨가하기 전에 함께 혼합하고, 배양물을 롤러 리그에서 28℃로 다시 되돌렸다.

형질감염 후 3일(72 시간)이 지난 다음, 5 리터의 배양물을 수거하였다. 수거시 총 세포수는 1.58 x 10E6 세포/ml(99% 생존 가능)이었다. 상기 세포를 250 ml의 로트에서 헤라우스 옴니퓨즈 2.0 RS로 2500 rpm 및 4℃ 하에 30 분 동안 회전시켰다. 상등액은 폐기시켰다.

약 4 x 10E8 세포/펠릿으로 20 펠릿을 LN₂에서 스냅 동결시킨 후, CCRF 냉동실에서 -80℃로 저장하였다. 이어서, SF21 세포를 용해 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM PMSF, 0.1 mM 불화나트륨, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 5 ㎍/ml의 아프로티닌, 5 ㎍/ml의 류펩틴 및 20 %w/v의 수크로즈)에 재현탁시킨 후, 빙냉된 탈이온수를 첨가하여 등장적으로 용해시켰다. 원심 분리 후, 상등액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 컬럼(영국 허트포드 소재의 PE 바이오시스템스 제품) 상에 부하시켰다. CDK4 및 사이클린 D1을 용해 완충제 중의 375 mM NaCl로 함께 용출시키고, 이들의 존재를 적당한 항CDK4 및 항사이클린 D1 항체(미국 캘리포니아 소재의 산타 크루즈 바이오테크놀로지에서 입수)를 사용하여 웨스턴 블롯(western blot)에 의해 확인하였다.

p16 대조군(문헌 [Nature 366,; 704-707; 1993; Serrano M. Hannon GJ, Beach D)

p16(CDK4/사이클린 D1의 천연 억제제)을 HeLa cDNA(인간의 경부 상피종 선암인 ATCC CCL2로부터 입수한 Hela 세포; Cancer Res. 12: 264, 1952)로부터 증폭시키고, 5'His 택을 가진 pTB 375 NBSE로 클로닝한 후, 표준 기술을 이용하여BL21(DE3)pLYsS 세포(프로메가에서 입수; 문헌 [Studier F.W. and Moffat B.A., J. Mol. Biol., 189, 113, 1986] 참조)로 형질 전환시켰다. 1 리터의 배양물을 적당한 OD로 증식시킨 후, IPTG로 유도하여 p16을 밤새 형질 발현시켰다. 이어서, 세포를 50 mM의 인산나트륨, 0.5 M의 염화나트륨, PMSF, 0.5 ㎍/ml의 류펩틴 및 0.5 ㎍/ml의 아프로티닌 중에서 초음파를 통해 용해시켰다. 이 혼합물을 회전시키고, 상등액을 니켈 킬레이트 비드에 첨가한 후, 1시간 30 분 동안 혼합하였다. 상기 비드를 인산나트륨, NaCl(pH 6.0)로 세정하고, p16 생성물을 인산나트륨, NaCl(pH 7.4) 및 200 mM의 이미다졸로 용출시켰다.

pTB NBSE는 다음과 같이 pTB 375 NBPE로부터 작제하였다.

pTB375

pTB 375의 생성을 위해 사용된 배경 벡터(background vector)는 pZEN0042(영국 특허 제2253852호 참조)이었으며, 이것은 플라스미드 RP4플라스미드에서 유래한 tetA/tetR 유도 가능한 테트라사이클린 저항성 서열과, pAT153 유도된 배경 중의 플라스미드 pKS492로부터 cer 안정성 서열을 포함하였다. pTB375는 T7 유전자 10 프로모터, 다수의 클로닝 부위 및 T7 유전자 10 종결 서열로 구성된 형질발현 카셋을 첨가하여 형성시켰다. 또한, 배경 벡터로부터 계속 전사되는 것을 감소시키도록 고안된 종결 서열이 형질발현 카셋의 상류에 포함되었다.

pTB 375 NBPE

pTB 375 중에 존재하는 독특한 EcoR1 제한 부위를 제거하였다. 제한 효소 NdeI, BamHI, PstI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 포함하는 새로운 다수의 클로닝부위를 NdeI와 BamHI 부위 사이의 pTB375에 도입시켜 pTB 375 중에 존재하는 원래의 BamHI 부위를 파괴하였다.

pTB 375 NBSE

제한 효소 NdeI, BamHI, SmaI 및 EcoRI에 대한 인식 서열을 포함하는 새로운 다수의 클로닝 부위를 NdeI와 EcoRI 부위 사이의 pTB 375 NBPE에 도입시켰다. 이들 제한 부위를 포함하는 올리고누클레오티드는 또한 NdeI 부위 내에 존재하는 개시제 코돈(ATG)과 동일한 판독 프레임 내에서 NdeI와 BamHI 부위 사이에 위치한 6개의 히스티딘 코돈을 포함하였다.

전술한 바와 유사하게, CDK2 및 CDK6의 억제를 측정하도록 고안된 측정법을 구성할 수도 있다. CDK2(EMBL 수탁번호 X62071)은 사이클린 A 또는 사이클린 E(EMBL 수탁 번호 M73812 참조)와 함께 사용할 수도 있고, 그러한 측정에 대한 추가의 세부사항은 PCT 국제 공개 번호 WO99/21845에 기재되어 있으며, 이것의 관련 Biochemical & Biological Evaluation sections은 본 명세서에 참고로 인용되어 있다.

사이클린 E 부분 공동 정제를 수반한 CDK2의 사용은 다음과 같이 수행할 수도 있다. Sf21 세포를 용해 완충제(50 mM 트리스 pH 8.2, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1 mM NaF, 1 mM PMSF, 1 ㎍/ml의 류펩틴 및 1 ㎍/ml 아프로티닌)에 재현탁시킨 후, 2 분동안 10 ml의 돈스 균질화기에서 균질화시켰다. 원심 분리 후, 상등액을 Poros HQ/M 1.4/100 음이온 교환 컬럼(영국 허트포드 소재의 PE 바이오시스템스 제품) 상에 부하시켰다. CDK2 및 사이클린 E를 20 컬럼 부피에 걸쳐 0∼1 M NaCl 구배(용해 완충제에서 프로테아제 억제제를 제한 상태에서 작동)의 초반부에 공동 용출시켰다. 공동 용출은 항 CDK2 및 항사이클린 E 항체(미국 캘리포니아 소재의 산타 크루즈 바이오테크놀로지 제품)를 사용하여 웨스턴 블롯에 의해 확인하였다.

FAK3 키나아제 억제 측정

이 측정은 시험 화합물이 인간의 초점 유착 키나아제(FAK)의 타이로신 키나아제 활성을 억제할 수 있는 능력을 결정하는 것이다.

DNA 암호화 FAK는 전체 유전자 합성(에드워드 엠의 문헌 [International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987)에 의해, 또는 클로닝에 의해 얻었다. 이어서, 이들을 적당한 형질발현계에서 형질 발현시켜 타이로신 키나아제 활성을 가진 폴리펩티드를 얻었다. 예를 들어, 곤충 세포 중의 재조합 단백질의 형질 발현을 통해 얻어진 FAK는 고유 타이로신 키나아제 활성을 나타내 보이는 것으로 밝혀졌다.

FAK(안드레 등의 문헌 [Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 190(1): 140-147]에 기재된 전체 길이의 인간의 cDNA; EMBL/GenBank 수탁번호 L05186)를, 번역했을 때 생성된 단백질이 출발 메티오닌 바로 앞의 N-단부에 6-히스티딘 택을 갖도록 변성시켰다. 활성 FAK 단백질은 종전에는 유사한 N-말단 6-히스티딘 택(문헌[Protein Expression And Purification, 1996, 7:12-18]])을 사용하여 바큐로바이러스계에서 형질 발현하였다. 인간의 FAK cDNA는 바큐로바이러스 전위 벡터인 pFastbac 1(라이프 테크놀로지스)로 클로닝하고, 재조합 작제물은 바이러스 DNA와 함께 곤충 세포(예를 들어, 스포돕테라 프루기페르다 21(Sf21))로 공동 형질 감염시켜, 재조합 바큐로바이러스를 제조하였다(재조합 DNA 분자의 어셈블리 방법 및 재조합 바큐로바이러스의 제조 및 용도에 대한 세부 사항은 예를 들어 샘브룩 등의 문헌 [Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co. New York]에 기재되어 있음). pFastbac("Bac to Bac") 시스템의 사용에 대한 특이적인 세부사항은 앤더슨 등의 문헌 [FOCUS(Life Technologies Bulletin Magazine), 1995, 17, p53]에 제시되어 있다.

생물학적 활성의 인간 FAK 단백질의 형질발현을 위해, Sf21 세포를 3의 다수의 감염 부위에서 플라그 정제 FAK 재조합 바이러스로 감염시키고, 48 시간 후에 수거하였다. 수거한 세포를 빙냉된 인산염 완충 염수 용액(PBS)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM의 염화나트륨, 2.7 mM의 염화칼륨)으로 세정한 후, 세포 천만개 당 250 ㎕의 용해 완충제를 사용하여 빙냉 용해 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 1 mM 디티오트레이톨, 100 μM의 불화나트륨, 100 μM의 나트륨 오르토바나데이트, 10 mM의 글리세로포스페이트, 100 μM의 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF), 5 ㎍/ml의 아프로티닌, 5 ㎍/ml의 류펩틴, 1% Tween; PMSF는 메탄올 중의 새로 제조된 100 mM 용액으로부터 사용 직전에 첨가함)에 재현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 얼음 상에서 15 분동안 항온 처리한 후, 4℃에서 13,000 rpm에서 10 분동안 원심분리시켰다. 상등액(효소 원료)을 제거하고, 분획을 제조하여, 이것을 액상 질소 중에서 스냅 동결시킨 후 -70℃에서 저장하였다. 통상의 배치의 경우, 원료 효소를 효소희석액(100 mM HEPES pH 7.4, 0.2 mM 디티오트레이톨, 200 μM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1% 트리톤 X-100)를 사용하여 1:250의 희석시키고, 각 측정 웰 당 50 ml의 새로이 희석한 효소를 사용하였다(이하 FAK3 프로토콜 참조).

FAK3: 시험관 내 효소 측정 프로토콜

기질 용액의 원료를 타이로신, 예를 들어 폴리(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(시그마 P3899)를 함유하는 무작위 공중합체로부터 제조하여, -20℃ 하에 PBS 중에서 1 mg/ml로서 저장한 후, 플레이트 코팅을 위해 PBS로 1:500의 비율로 희석하였다.

측정 하루 전날, 100 ㎕의 희석된 기질 용액을 측정 플레이트(맥시소브 96 웰 이뮤노플레이츠 라이프 테크놀로지스, 카탈로그 번호 439454A)의 모든 웰에 분배하고, 플레이트 밀봉체로 밀봉한 후 4℃에서 밤새 방치하였다.

측정 당일, 기질 용액을 폐기하고, 측정 플레이트 웰을 200 ㎕의 PBST(0.05% v/v의 Tween 20을 함유하는 PBS)로 1회, 그리고 200 ㎕의 50 mM Hepes(pH 7.4)로 1회 세정하였다.

시험 화합물을 DMSO 중의 10 mM 또는 30 mM 원료로서 제조한 후, 최종 측정 농도보다 10배 더 높은 농도로 희석된 유리 증류수 중에서 더 희석시켰다. 희석된 화합물 10 ㎕를 세정된 측정 플레이트 내 웰로 옮겼다. "비화합물" 대조군 웰은 화합물 대신 10 ㎕의 유리 증류수를 함유하였다.

6.25 μM의 아데노신-5'-삼인산염(ATP)을 함유하는 25 mM 염화망간 40 ㎕를 모든 시험 웰에 첨가하였다. 반응을 시작하기 위해, 새로이 희석한 효소 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 90 분동안 23℃에서 항온 처리하였다. 이어서, 20mM의 EDTA를 함유하는 PBS 100 ㎕를 첨가하여 반응을 중단하였다. 이어서, 액체를 폐기하고, 웰을 PBST로 2회 세정하였다.

0.5% w/v의 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBST로 1:1500으로 희석시킨 마우스 HRP 결합된 항포스포타이로신 항체(산타 크루즈, 제품 SC 7020-HRP) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온 처리한 후, 액체를 폐기하고 200 ㎕의 PBST로 웰을 2회 세정하였다. 50 ml의 새로이 제조한 50 mM 인산염-구연산염 완충제 pH 5.0 + 0.03% 과붕산나트륨(100 ml의 증류수당 과붕산나트륨(PCSB) 캡슐(시그마 P4922)와 함께 구연산인산염 1의 비율로 제조) 중의 50 mg의 ABTS 정제(뵈링거 1204 521) 1개를 사용하여 새로이 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트 판독 분광계를 사용하여 405 nm에서 측정한 "비화합물" 대조군 웰의 흡광값이 약 1.0이 될때까지 플레이트를 실온에서 20분 내지 60분동안 항온 처리하였다.

오리진 소프트웨어를 사용하여 흡광도 판독치로부터 용량 반응 곡선을 작성하였다. 화합물은 오리진 소프트웨어 분석에 의해 정의된 억제 농도 50(IC50)를 사용하여 효능의 등급을 매겼다.

화학식 I의 화합물의 약리학적 특성은 구조적 변화에 따라 다르지만, 상기 측정에서 화학식 I의 화합물이 가진 활성은 통상 250 μM 내지 1 nM 범위의 용량 또는 IC₅₀농도에서 입증될 수도 있다.

상기 시험관 내 측정에서 시험했을 때, 실시예 3의 CDK 억제 활성은IC₅₀=0.07 μM으로 측정되었고, 실시예 5의 억제 활성은 IC₅₀= 0.02 μM로 측정되었다. 상기 시험관 내 측정에서 시험했을 때, 실시예 6의 FAK 억제 활성은 IC₅₀=0.032 μM로서, 그리고 실시예 20의 FAK 억제 활성은 IC₅₀=0.07 μM로서 측정되었다.

본 발명의 화합물의 생체 내 활성은 표준 기술에 의해, 예를 들어 세포 증식 억제율을 측정한 후 세포 독성을 측정함으로써 측정할 수 있다. 예를 들어, 추가의 세부사항은 이하의 참고 문헌에 기재되어 있다.

a) 초점 유착 키나아제의 형질발현의 희석은 종양 세포의 세포소멸을 유도한다. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1996)7, p413-418;

b) 초점 유착 키나아제의 COOH-말단 도메인은 인간 종양 세포의 유착 손실 및 세포사를 유도한다. Xu L-h et al. Cell Growth & Differentiation (1998)9, p999-1005;

c) 배양된 섬유종에 있어 pp125-FAK의 억제는 세포 소멸을 유도한다. Hungerford J.E et.al. The Journal of Cell Biology(1996) 135, p1383-1390;

d) 초점 유착에 있어 초점 유착 키나아제(FAK) 표시의 억제는 세포 운동성 및 증식을 감소시킨다. Gilmore A.P and Romer L.H. Molecular Biology of the Cell(1996)7, p1209-1224.

세포 증식의 억제는, 단백질을 염색하여 웰 내의 단백질(즉, 세포)의 양을 산정해주는 형광 염료인 설포호다민 B(SRB)로 세포를 염색하여 측정할 수 있다(보이드, 엠 알 (1989)의 문헌 [Status fo the NCI preclinical antitumour drugdiscovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12] 참조). 따라서, 세포 증식 억제율을 측정하는 것에 대한 세부사항은 다음과 같다.

세포를 90웰 플레이트 내 100 ㎕ 부피의 적당한 배지에 도말하였다. 배지는 MCF-7, SK-UT-1B 및 SK-UT-1을 위한 둘베코 변형 이글 배지였다. 세포를 밤새 부착시킨 후, 억제제 화합물을 최대 농도의 1% DMSO(v/v) 중의 다양한 농도로 첨가하였다. 대조 플레이트를 측정하여, 투여 전 세포의 값을 산출하였다. 세포를 3일 동안 37℃, (5% CO₂)에서 항온 처리하였다.

3일 후반부에, TCA를 플레이트에 최종 농도가 16%(v/v)가 되도록 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 1 시간 동안 4℃에서 항온 처리하고, 상등액을 제거한 후, 플레이트를 수도물로 세정하였다. 건조시킨 후, 100 ㎕의 SRB 염료(1% 아세트산 중의 0.4% SRB)를 30 분 동안 37℃에서 첨가하였다. 과량의 SRB를 제거하고, 플레이트를 1% 아세트산으로 세정하였다. 단백질에 결합된 SRB는 pH 7.5의 10 mM 트리스에 용해시킨 후, 실온에서 30 분동안 교반하였다. ODs를 540 nm에서 판독하고, 증식의 50% 억제를 유도하는 억제제의 농도를 억제제 농도 대 흡광도의 반로그 구성으로부터 산출하였다. 실험 초반에 세포를 도말했을 때 얻어진 광학적 밀도보다 더 낮은 값으로 광학적 밀도를 저하시키는 화합물의 농도는 독성 값을 제공한다.

본 발명의 화합물의 통상적인 IC₅₉값은, SRB 측정에서 시험했을 때 1 mM 내지 1 nM이다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 상기 정의된 화학식 I의 피리미딘 유도체,또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

상기 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐, 비경구 주사(예, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입)에 적합한 형태, 예를 들어 무균액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적합한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들어 좌약의 형태일 수 있다.

통상적으로, 상기 조성물은 통상의 부형제를 사용하여 통상의 방식으로 제조할 수 있다.

피리미딘은 대개 온혈 동물에게 동물의 체면적(㎡) 당 5∼5000 mg 내의 단위 투여량, 즉 약 0.1∼100 mg/kg으로 투여하며, 이것은 대개 치료 효과 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐 등의 단위 투여 형태는 대개, 예를 들어 1∼250 mg의 활성 성분을 함유한다. 1∼50 mg/kg의 일일 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 일일 투여량은 치료 대상, 구체적 투여 경로 및 치료하고자 하는 질병의 심각도에 따라 달라진다. 따라서, 적정 투여량은 임의의 구체적 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.

본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인체 또는 동물 신체의 치료에 의한 치료 방법에 유용한, 상기 정의한 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 제공된다.

본 출원인은, 본 발명에 정의된 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르가 효과적인 세포주기 억제제(세포증식억제제)로서, 그 특성은(이론에 구애됨이 없이) 그(G1-S 단계) CDK 억제 특성으로부터 유발되는 것으로 추정된다. 또한, 본 발명의 화합물은 FAK의 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 부분적으로 CDK 및/또는 FAK 효소에 의해 치료된 질환 또는 의료 증상의 치료에 유용한 것으로 예상되는데, 즉 본 발명의 화합물은 그러한 치료가 필요한 온혈 동물에 CDK 및/또는 FAK 억제 효과를 발생시키는 데 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK 및/또는 FAK 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식 및/또는 이동을 치료하는 방법을 제공하는데, 즉 본 발명의 화합물은 CDK 및/또는 FAK의 억제에 의해 부분적으로 또는 단독으로 치료되는 증식/이동 방지 효과를 발생시키는 데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 세포사(세포소멸)을 유도함으로써 FAK 억제제로서 유용할 수도 있다. CDK 및/또는 FAK는 백혈병, 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암 등의 많은 통상의 인간의 암과 연관이 있기 때문에, 본 발명의 그러한 피리미딘 유도체는 광범위한 항암 특성을 갖는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 피리미딘 유도체는 이들 암에 대해 항암 활성을 갖는 것으로 예상된다. 또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 백혈병, 림프종 악성종양 및 고형 종양, 예를 들어 간, 신장, 전립선 및 췌장 등의 조직 내 암종 및 육종에 대해 활성을 갖는 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 그러한 화합물은 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 증식을 유리하게 지연시키는 것으로 예상된다. 보다 구체적으로, 본 발명의 그러한 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르는 CDK 및/또는 FAK와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음 및 피부의 특정 종양을 비롯하여 성장 및 확산 면에서 CDK 및/또는 FAK에 상당한 의존성을 보이는 종양의 성장을 억제시키는 것으로 예상된다.

또한, 본 발명의 피리미딘 유도체는 백혈병, 섬유 증식성 및 분화성 질환, 건선, 류마티스양 관절염, 카포시 육종, 혈종, 급성 및 만성 신병, 죽종, 동맥경화증, 동맥 재발협찹증, 자가면역 질환, 급성 및 만성 염증, 뼈 질환 및 망막 혈관 증식을 수반하는 안질환을 비롯한 다양한 다른 질환 중의 다른 세포 증식/이동 질환에 대해 활성을 갖는 것으로 예상된다.

따라서, 본 발명의 이 특징에 따르면, 의약으로서 유용한 상기 정의된 화학식 I의 피리미딘 유도체, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르; 및 상기 정의된 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 온혈 동물(예, 인간)에 있어 항암, 세포주기 억제(세포증식 억제) 효과 및/또는 FAK 억제(세포 이동 억제 및/또는 세포 소멸 유도) 효과의 발생에 사용하기 위한 의약 제조 시의 용도가 제공된다. 특히, 세포 주기 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의억제에 의해 G1-S 단계에서 발생한다.

본 발명의 이 특징의 또다른 양상에 따르면, 항암, 세포 주기 억제(세포 증식 억제) 효과 및/또는 FAK 억제(세포 이동 억제 및/또는 세포소멸 유도) 효과를 그러한 치료가 필요한 온혈 동물(예, 인간)에 발생시키는 방법이 제공되는데, 이 방법은 상기 동물에게 상기 정의한 피리미딘 유도체를 유효량 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 억제 효과는 CDK2, CDK4 및/또는 CDK6, 특히 CDK4 및 CDK6의 억제에 의해 G1-S 단계에서 발생한다.

전술한 바와 같이, 구체적 세포 증식 질환의 치료 또는 예방에 필요한 투여량은, 치료 대상, 투여 경로 및 치료 질병의 심각도에 따라 달라진다. 단위 투여량은 예를 들어 1∼100 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg이 권장된다.

전술한 CDK 및/또는 FAK 억제 활성은 단독 치료로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 하나 또는 그 이상의 다른 물질 및/또는 처리를 동반할 수도 있다. 그러한 공동 치료는 개별 처리 성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 달성할 수도 있다. 의료 종양학 분야에서는, 각 암환자에게 다른 치료 형태의 조합을 이용하는 것이 보통이다. 의료 종양학에서, 전술한 세포 주기 억제 치료 이외에 그러한 공동 치료의 나머지 성분(들)은 수술, 방사선 치료 또는 화학 치료일 수도 있다. 그러나 화학 치료는 3개의 주요 치료제 부류를 포괄할 수도 있다.

(i) 전술한 것과 동일하거나 또는 다른 매카니즘으로 작용하는 다른 세포주기 억제제;

(ii) 세포증식 억제제, 예를 들어 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예, 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 아고니스트 및 안타고니스트(예, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타아제의 억제제(예, 피나스테라이드), 침입 방지제(예, 마리마스타트 등의 메탈로프로테이나아제 억제제 및 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제), 그리고 성장 인자 기능의 억제제(그러한 성장 인자로는, 예를 들어 혈소판 유도된 성장 인자 및 혈구 성장 인자가 있고, 그러한 억제제로는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 타이로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제가 있음); 및

(iii) 의료 종양학에 사용되는 것과 같은 증식 방지/항종양 약물 및 이들의 조합물, 예를 들어 항대사물질(예, 메토트렉세이트 등의 항엽산제, 5-플루오로우라신, 푸린 및 아데노신 유사체 등의 플루오로피리미딘, 사이토신 아라비노사이드); 항종양 항생제(예, 독소루비신 등의 안트라사이클린, 다오누마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 마이토마이신 C, 미트라마이신), 플라티늄 유도체(예, 시스플라틴, 카보플라틴), 알킬화제(예, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 시클로포스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 티오테파), 항유사분열제(예, 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드 및 택솔, 택소테레 등의 택소이드), 토포이소머라아제 억제제(예, 에토포사이드 및 테니포사이드 등의 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸).

본 발명의 이 특징에 따르면, 상기 정의된 화학식 I의 피리미딘 유도체 및 암의 공동 치료를 위한 상기 정의된 추가의 항암 물질을 포함하는 약학 제품이 제공된다. 또한, 예를 들어 전술한 그러한 공동 치료를 사용하는 경우, 진토제를 유용하게 투여할 수도 있다.

치료적 의약에 사용하는 것 이외에, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 치료제에 대한 연구의 일부로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스 등의 실험용 동물에서 세포주기 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관 내 및 생체 내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.

상기 다른 약학 조성물, 방법, 용도 및 의약 제조 특징에는, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 대안적 실시 형태 및 바람직한 실시 형태도 또한 적용된다.

이하에서는, 실시예를 통해 본 발명을 설명하기로 하나, 본 발명에 이들 실시예에 국한되는 것은 아니며, 실시예에서 화학 당업자에게 알려진 표준 기술 및 이들 실시예에 기재된 것과 유사한 기술은 적당히 이용할 수 있으며, 특별한 지시가 없는 이하의 규정을 따른다.

(i) 증발은 진공 하에 회전 증발을 통해 수행하고, 처리 작업은 여과를 통해 건조제 등의 잔류 고형물을 제거한 후에 수행하였다.

(ii) 작업은 특별한 지시가 없는 한 실온, 통상적으로 18∼25℃ 하에 공기 중에서 수행하거나, 그렇지 않으면 당업자가 아르곤 등의 불활성 가스 대기 하에 작업한다.

(iii) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 방법에 의함) 및 중압 액체 크로마토그래피(MPLC)는 이 머크(독일 담슈타트 소재)에서 입수한 머크 키셀겔 실리카(Art. 9385) 또는 머크 Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서 수행하였고, 결합 용출 크로마토그래피는 배리안 샘플 프리퍼레이션 프로덕츠(미국 캘리포니아 소재)에서 입수한 배리안 메가 본드 일루트 카트리지(10 g, 제품 코드 1225-6034)를 사용하여 수행하였다.

(iv) 수율은 단지 예시를 위해 제시한 것이며, 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다.

(v) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 통상 핵(통상 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 분광 기술에 의해 확인하였으며, 양성자 자기 공명의 화학적 이동 값은 중수소화된 DMSO-δ₆(특별한 지시가 없는 한) 상에서 델타 스케일(테트라메틸실란으로부터 아래 영역인 ppm)로, 300 MHz의 필드 강도에서 작동하는 배리안 게미니 2000 분광계, 또는 250 MHz의 필드 강도에서 작동하는 브루커 AM250 분광계를 사용하여 측정하였다. 피크 다중성은 다음과 같이 나타냈다. s, 단일선; d, 이중성; dd, 더블 이중선; t, 삼중선; tt, 트리플 삼중선; q, 사중선; tq, 트리플 사중선; m 다중선; br 광역; 질량 분광계(MS)는 VG 플랫폼 상에서 전자스프레이를 통해 수행하였다.

(vi) 명세서에 추가의 세부 사항을 명시하지 않는 한, 분석적 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 워터스 스페리소브 ODS1 25 cm 컬럼 상에서 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(60:40:0,1 v/v)을 용출제로 사용하여 2 ml/분의 유량 하에 수행하였다. 검출은 254 nm의 파장에서 이루어졌으며, 데이타는 분 단위의 체류 시간(RT)으로 언급하였다.

(vii) 중간체는 통상 완전히 특징화하지는 않았으며, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 측정하였다.

(viii) 용액을 건조시키는 경우, 건조제는 황산마그네슘이었다.

(ix) 본 명세서 전반에 걸쳐 이하의 약어들을 사용하였다.

DCM 디클로로메탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

NMP N-메틸피롤리딘-2-온

THF 테트라히드로푸란

실시예 1

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-(인단-5-일아미노)피리미딘

메탄올(2 ml) 중의 4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89, 156 mg, 0.56 mmol)의 뜨거운 용액을 n-부탄올(20 ml) 중의 5-브로모-2-클로로-4-(인단-5-일아미노)피리미딘(방법 15, 200 mg, 0.62 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 100℃에서 가열하고, 실리카(1 g)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 DCM 중의 0∼10% 2M 메탄올계 암모니아 용액으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 무색 고형물인 생성물을 얻었다(117 mg, 42%).

NMR:2.03(m,2H), 2.18(s,6H), 2.32(m,2H), 2.83(m,4H), 3.80(m,3H),4.76(d,1H), 6.70(d,2H), 7.17(m,1H), 7.23(m,1H), 7.41(m,3H), 8.10(s,1H), 8.35(s,1H), 9.03(s,1H); MS(MH⁺); 498.4, 500.4.

실시예 2 내지 41

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염 및 적당한 5-치환된 4-아닐리노-2-클로로피리미딘(방법 7, 9, 11-45, 62-64, 또는 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, 1970]에 기재된 바와 같이 얻음)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹염산염으로서 분리

²극성이 보다 작은 크로마토그래피 분획을 증발시켜 실시예 37로부터 부산물로서 얻음

³4-아닐리노-5-시아노-2-(메탄설포닐)피리미딘으로부터 제조(방법 64)

^**R²및 이것이 결합된 페닐 고리가 함께 인단-5-일을 형성함

실시예 42 내지 43

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염 및 적당한 4-아닐리노-2-클로로피리미딘(방법 46-47)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예	R	MS(MH⁺)	HPLC(RT)¹
42²	3-CF₃	526,528	1.75
43	4-CF₃	526,528	1.74

¹5∼95%의 아세토니트릴/물 구배, 1 ml/분의 유량으로 10 분에 걸쳐 하이퍼실(Hypersil) 10 cm 베이스 활성화된 역상 컬럼으로부터 산출된 데이터.

²크로마토그래피 후 얻어진 생성물은 t-부틸메틸에테르로 세정하였다.

실시예 44

5-브로모-4-(3-클로로아닐리노)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

n-부탄올(10 ml) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(228 mg, 1.0 mmol), 3-클로로아닐린(140 mg, 1.10 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(148 mg, 1.15 mmol) 용액을 6 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 메탄올(3 ml) 중의 4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89, 250 mg, 0.90 mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 100℃에서 20시간 동안 가열한 후, 5 ml의 부피로 농축시켰다. 이어서, 상기 용액을 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시키고, 컬럼을 DCM 중의 0∼4% 2.0 M 메탄올계 암모니아 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획의 농축, 그리고 아세토니트릴과 에테르의 혼합물로부터 잔류물의 재결정화에 의해 염산염으로서 분리된 생성물을 얻었다(110 mg, 21%).

NMR: 2.8(s,6H), 3.05-3.3(m,2H), 3.8-3.9(m,2H), 4.24-4.3(m,1H), 5.9(d,1H), 6.8(d,2H), 7.15(d,1H), 7.35(t,1H), 7.5(d,2H), 7.6(d,1H), 7.75(s,1H), 8.2(s,1H), 8.6(s,1H), 9.2(s,1H), 9.8(br s, 1H); MS(MH⁺): 492, 494, 496.

실시예 45 내지 78

적당한 5-치환된 2,4-디클로로피리미딘, 적당한 치환된 아닐린 및 4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89)을 사용하여 실시예 44에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹이염산염으로 분리

²유리 염기로 분리

³반응 혼합물로부터 분리된 이염산염으로 분리

⁴반응 혼합물로부터 여과에 의해 제거된 비스설폰아미드 불순 침전물

⁵극성이 보다 작은 크로마토그래피 분획을 증발시켜 실시예 75로부터 부산물로서 얻음

⁶유럽 특허 출원 EP401358에 기재된 바와 같이 얻은 원료인 4-[2-(4-모르폴리노)에톡시]아닐린

⁷문헌 [Med. Chem., 1985, 28, 1427]에 기재된 바와 같이 얻은 원료인 4-[2-(1-이미다졸릴)에톡시]아닐린

^**R²및 이것이 결합된 페닐 고리가 함께 1H-인다졸-5-일을 형성함

^##R²및 이것이 결합된 페닐 고리가 함께 인돌-5-일을 형성함

^{^^}R²및 이것이 결합된 페닐 고리가 함께 퀴놀린-6-일을 형성함

실시예 79 내지 85

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89) 및 적당한 5-치환된 4-아닐리노-2-클로로피리미딘 중간체(방법 66-71, 73)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 86

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89, 12.58 g, 44.5 mmol)을 끓는 메탄올(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 100℃ 하의 n- 부탄올(400 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-(에톡시메틸)피리미딘(방법 48; 13.01 g, 49.4 mmol) 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 에탄올(400 ml)에 용해시켰다. 이어서, 용액을 20 시간 동안 환류하에 가열한 후, 증발을 통해 용매를 제거하였다. 잔류물은 DCM(50 ml) 중의 10% 메탄올 용액 중에 용해시키고, 실리카 컬럼 상에 부하시켰다. 컬럼은 0.5%의 암모니아 수용액을 함유하는 DCM 중의 2∼9% 메탄올 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시켜 연한 오렌지색 포옴으로서 생성물을 얻었다(17.6 g, 91%).

NMR(CDCl₃): 1.28(t,3H), 2.33(s,6H), 2.3-2.6(m,2H), 3.54(q,2H), 3.97(d,2H), 4.07(tt,1H), 4.48(s,2H), 6.87(d,2H), 6.89(s,1H), 7.08(t,1H), 7.31(dd,2H), 7.44(d,2H), 7.57(d,2H), 7.87(s,1H), 7.93(br s,1H); MS(MH⁺): 438.5.

이 실시예의 이염산염의 샘플도 또한 제조하였다. 유리 염기(165 mg, 0.38 mmol)를 에틸 아세테이트/디에틸 에테르(1:3 v/v, 5 ml)에 용해시켰다. 에테르성 염화수소(1.0 M; 1,2 ml, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 침전화된 고형물을 여과를 통해수거하고 디에틸 에테르로 세정하여, 흡습성 고형물로서 이염산염을 얻었다(150 mg).

NMR:1.17(t,3H), 2.81(dd,2H), 3.1-3.3(m,2H), 3.56(q,2H), 3.94(m,2H), 4.28(m,1H), 4.38(d,1H), 4.49(s,2H), 6.88(d,2H), 7.23(t,1H), 7.32(d,2H), 7.37(dd,2H), 7.53(d,2H), 8.01(s,1H), 9.70(br s,1H), 10.66(s,1H).

실시예 87

4-아닐리노-5-(히드록시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘 이염산염(실시예 86; 50 mg, 0.11 mmol)을 물(3 ml)에 용해시키고, 이 용액을 3 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여 흡습성 이염산염으로서 생성물을 얻었다(35 mg, 75%).

NMR: 2.81(dd,2H), 3.1-3.3(m,2H), 3.94(m,2H), 4.28(m,1H), 4.38(d,1H), 4.51(s,2H), 6.88(d,2H), 7.22(t,1h), 7.32(d,2H), 7.37(d,2H), 7.56(d,2H), 7.93(s,1H), 9.91(s,1H), 9.97(br s,1H), 10.55(s,1H); MS(MH⁺): 410.3.

실시예 88

4-아닐리노-5-[(2-히드록시에톡시)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86, 70 mg, 0.16 mmol)을 에틸렌 글리콜(2 ml)에 용해시켰다. 에테르성 염화수소(1.0 M, 0.32 ml, 0.32 mmol)를 첨가하고, 용액을 20 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 디에틸 에테르로 분쇄하여 이염산염으로서 생성물을 얻었다(43 mg).

NMR(CDCl₃): 2.34(s,6H), 2.3-2.6(m,2H), 3.63(t,2H), 3.73(s,1H), 3.86(t,2H), 3.96(d,2H), 4.08(m,1H), 4.54(s,2H), 6.86(d,2H), 6.88(s,1H), 7.08(t,1H), 7.30(dd,2H), 7.43(d,2H), 7.58(d,2H), 7.88(m,2H); MS(MH⁺): 454.3.

실시예 89 내지 92

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86) 및 적당한 알콜을 사용하여 실시예 88에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 하기 화합물들을 제조하였다.

¹디에틸 에테르를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물이 균질해질 때까지 에탄올을 첨가하였다. 상등액을 경사 분리하고, 유성 잔류물은 에테르로 용해시켜 고형 생성물을 얻었다.

실시예 93

4-아닐리노-5-[(5-메틸이소옥사졸-3-일)옥시메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86, 100 mg, 0.23 mmol)을 NMP(2 ml)에 용해시켰다.3-히드록시-5-메틸이소옥사졸(45 mg, 0.46 mmol) 및 에테르성 염화수소(1.0 M; 0.46 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 DCM(3 ml) 중의 10% 메탄올 용액에 용해시킨 후 배리안 메가 본드 일루트 컬럼에 부하시켰다. 컬럼을 0.5%의 암모니아 수용액을 함유하는 DCM 중의 0∼2.5% 메탄올 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 용해시켜, 백색 결정질 고형물로서 생성물을 얻었다(49 mg, 44%).

NMR:2.17(s,6H), 2.22(s,3H), 2.2-2.45(m,2H), 2.75-3.9(m,3H), 4.73(br s,1H), 4.99(s,2H), 5.78(s,1H), 56.80(d,2H), 7.02(t,1H), 7.30(dd,2H), 7.50(d,2H), 7.70(d,2H), 8.04(s,1H), 8.76(s,1H), 9.05(s,1H); MS(MH⁺): 491.5.

실시예 94 내지 100

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86) 및 적당한 헤테로사이클을 사용하여 실시예 93에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 하기 화합물들을 제조하였다.

¹냉각된 반응 혼합물로부터 침전물을 여과하여 삼염산염으로서 분리된 생성물

²반응 혼합물을 증발시키고 메탄올/에테르로부터 잔류물을 재결정화하여 이염산염으로서 분리된 생성물

실시예 101 내지 103

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86) 및 적당한 아민 염산염을 사용하여 실시예 93에 기재된 바와 유사한 방법을 통해 하기 화합물들을 제조하였다.

¹용매로서 DMF를 사용하여 4 시간 동안 160℃에서 수행한 반응

²4 시간 동안 160℃에서 수행한 반응

³4 시간 동안 120℃에서 수행한 반응

실시예 104

4-아닐리노-5-(포름아미도)메틸-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86, 70 mg, 0.16 mmol)을 포름아미드(5 ml)에 용해시켰다. 에테르성 염화수소(1.0 M; 0.19 ml, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 도시바 델타 III 가정용 전자레인지(650 W)에서 90 초동안 2 단계의 세기로 가열하였다. 과량의 포름아미드를 진공 증류를 통해 제거하고, 잔류물은 에탄올 및 디에틸 에테르에 용해시켜, 흡습성 이염산염으로서 생성물을 얻었다(20 mg, 24%).

NMR: 2.18(s,6H), 2.2-2.45(m,2H), 3.75-3.9(m,3), 4.21(d,2H), 4.76(br d,1H), 6.79(d,2H), 7.01(t,1H), 7.29(dd,2H), 7.52(d,2H), 7.71(d,2H), 7.92(s,1H), 8.13(d,1H), 8.69(t,1H), 8.92(s,1H), 8.94(s,1H); MS(MH⁺): 437.4

실시예 105

4-아닐리노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-5-우레이도메틸-피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86, 70 mg, 0.16 mmol)을 1,4-디옥산(2 ml)에 용해시켰다. 우레아(12 mg, 0.19 mmol) 및 에테르성 염화수소(1.0 M, 0.19 ml, 0.19 mmol)를 첨가하고, 이 현탁액을 20 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하고, 침전화된 고형물은 여과를 통해 수거하였다. 고형물을 DCM(3 ml) 중의 10% 메탄올 용액에 용해시키고, 배리안 메가 본드 일루트 컬럼에 부하시켰다. 컬럼을 0.5%의 암모니아 수용액을 함유하는 DCM 중의 0∼2.5% 메탄올 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 용해시켜 백색 결정질 고형물로서 생성물을 얻었다(20 mg, 28%).

4NMR: 2.18(s,6H), 2.2-2.45(m,2H), 3.75-3.9(m,3H), 4.07(d,2H), 4.74(br d,1H), 5.85(s,2H), 6.62(t,1H), 6.80(d,2H), 6.98(t,1H), 7.27(dd,2H), 7.54(d,2H), 7.77(d,2H), 7.88(s,1H), 8.88(s,1H), 9.88(s,1H); MS(MH⁺): 452.4.

실시예 106

4-아닐리노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-5-(이미다졸-1-일메틸)피리미딘

4-아닐리노-5-(에톡시메틸)-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 86) 및 이미다졸을 원료로 한 점을 제외하고는 실시예 105에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 생성물을 25%의 수율로 얻었다.

NMR: 2.18(s,6H), 2.2-2.45(m,2H), 3.75-3.9(m,3H), 4.76(br s,1H), 5.20(s,2H), 6.75(d,2H), 6.89(d,1H), 7.08(t,1H), 7.20(d,1H), 7.32(dd,2H), 7.50(d,2H), 7.61(d,2H), 7.78(s,1H), 7.96(s,1H), 8.54(s,1H), 9.00(s,1H); MS(MH⁺): 460.4.

실시예 107

4-아닐리노-5-카르복시-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-에톡시카르보닐-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(방법 1, 200 mg, 0.44 mmol)을 에탄올(5 ml) 및 농축된 염산(2 ml)에 현탁시키고, 혼합물을 24 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 휘발성을 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 이소프로판올로 용해시켜 생성물을 염산염으로서 얻었다(50 mg, 25%).

NMR: 2.89(s,6H), 3.2(m,2H), 3.9(m,2H), 4.2(m,1H), 6.9(d,2H), 7.1(d,2H), 7.15(t,1H), 7.3-7.7(m,8H), 8.7(s,1H), 10.0(s,1H), 10.55(s,1H); MS(MH⁺): 424.

실시예 108

4-아미노-4-아닐리노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-5-니트로피리미딘(실시예 20, 400 mg, 0.90 mmol)을 에탄올(20 mg)에 용해시켰다. 질소 대기 하에, 시클로헥센(5 ml)을 첨가한 후, 10% 팔라듐/탄소(100 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열한 후, 10% 팔라듐/탄소(100 mg)의 추가량을 첨가하고, 18 시간 동안 계속 가열하였다. 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 증발을 통해 농축시켰다. 생성된 오일은 DCM 중의 0∼10% 2.0 M 메탄올 암모니아로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(300 mg, 80%).

NMR: 2.15(s,6H), 2.3(m,2H), 3.8(m,3H), 4.3(s,2H), 4.7(s,1H), 6.8(d,2H), 7.0(t,1H), 7.3(t,2H), 7.5(d,2H), 7.6(d,1H), 7.8(d,2H), 8.1(s,1H), 8.4(s,1H); MS(MH⁺): 395

실시예 109

4-아닐리노-5-벤즈아미도-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

5-아미노-4-아닐리노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 108, 100 mg, 0.25 mmol) 및 벤조산(30 mg, 0.25 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해시켰다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘(90 mg, 0.74 mmol) 및 1-(3-N,N-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드)염산염(72 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 실리카(1 g)를 첨가하고, 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 0∼10% 2M 메탄올계 암모니아를 사용하여 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축시켜 생성물을 고형물로 얻었다(25 mg, 20%).

NMR: 2.2(s,6H), 2.4(m,2H), 3.9(m,3H), 6.8(d,2H), 7.0(t,1H), 7.3(t,2H), 7.55(m,5H), 7.65(d,2H), 7.95(s,1H), 8.05(d,2H), 8.6(s,1H), 9.0(s,1H), 8.6(s,1H); MS(MH⁺): 499.

실시예 110

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘의 키랄 분리

라세미 4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[3-(N,N-디메틸)아미노-2-히드록시프로폭시]아닐리노}피리미딘(실시예 3: 200 mg)을 이동상 이소헥산/이소프로판올/트리에틸아민(60:40:0.1, 유량 9 ml/분)인 키랄셀 OJ 컬럼(다이셀 테크놀로지스 리미티드; 250 cm x 2 cm)에 적용시켰다. 분해된 거울상 이성체를 분리시키고, 용매를 제거하였다. 거울상 이성체의 순도는 이동상 이소헥산/이소프로판올/트리에틸아민(70:30:0.1, 유량 1 ml/분, 파장 254 nm)인 키랄셀 OJ 컬럼(250 mm x 4.6 mm)을 사용하여 측정하였다. 제1 용출된 거울상 이성체(66 mg): 체류 시간 23.27 분(분석), 35 분(분취). 제2 용출된 거울상 이성체(67 mg): 체류 시간 28.85 분(분석), 43 분(분취).

실시예 111 내지 117

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89) 및 적당한 4-아닐리노-2-클로로-5-할로피리미딘 중간체(방법 74∼80)를 사용하여 실시예1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 118 내지 120

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89) 및 적당한 2-클로로-5-할로-4-(2-피리딜아미노)피리미딘 중간체(방법 81∼83)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 121 내지 124

5-브로모-2,4-디클로로피리미딘, 적당한 치환된 2-아미노피리딘 및 4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89)을 사용하여 실시예 44에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹염산염으로서 분리

실시예 125 내지 126

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염(방법 89) 및 적당한 5-브로모-2-클로로-4-(3-피리딜아미노)피리미딘 중간체(방법 85∼86)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 127 내지 132

5-브로모-2,4-디클로로피리미딘, 적당한 치환된 3-아미노피리딘 및 4-[2-히드록시-2-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염을 사용하여 실시예 44에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹염산염으로서 분리

실시예 133

5-브로모-4-(2-브로모-6-메틸피리드-4-일)아미노-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아미노-2-브로모-6-메틸피리딘을 원료로 한 점을 제외하고는 실시예 44에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다.

NMR: 2.3(s,3), 2.8(s,6H), 3.2(m,2H), 3.8(m,3H), 5.8(m,1H), 6.9(d,2H), 7.2(s,1H), 7.5(d,2H), 7.8(s,1H), 8.3(s,1H), 9.5(s,1H); MS(MH⁺): 551, 553, 555.

실시예 134 내지 135

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염 및 적당한 4-치환된 5-브로모-2-클로로피리미딘 중간체(방법 87∼88)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 136

4-아닐리노-5-클로로-2-{4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-2,5-디클로로피리미딘(방법 7, 241 mg, 1.0 mmol)을 n-부탄올(20 ml) 및 메탄올(4 ml)에 용해시켰다. 4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐린(문헌 [Pharmazie 1980, 35, 278]에 기재된 바와 같이 얻음; 202 mg, 0.9 mmol) 및 에테르성 염화수소(1.0 M, 2 ml, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 100℃에서 20 시간 동안 가열한 후 상온으로 냉각시킨 다음, 5 ml의 부피로 농축시켰다. 이 용액을 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시키고, 컬럼을 DCM 중의 0.4% 2.0 M 메탄올 암모니아 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시키고, 아세토니트릴로부터 잔류물을 재결정화하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(159 mg,41%).

NMR: 1.0(d,6H), 2.5-2.6(m,1H), 2.65-2.75(m,2H), 3.8-3.95(m,3H), 4.9(br s,1H), 6.8(d,2H), 7.1(t,1H), 7.35(t,2H), 7.45(d,2H), 7.65(d,2H), 8.1(s,1H), 8.7(s,1H), 9.1(s,1H); MS(MH⁺): 428, 430.

실시예 137 내지 150

4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐린(문헌 [Pharmazie 1980, 35, 278]) 및 적당한 5-치환된 4-아닐리노-2-클로로피리미딘 중간체(방법 12∼13, 15, 20, 43, 49∼56)를 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹4-아닐리노-5-시아노-2-(메탄설포닐)피리미딘(방법 64)으로 제조

^**R²및 이것이 결합한 페닐 고리가 함께 인단-5-일을 형성함

실시예 151 내지 154

4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐린(문헌 [Pharmazie 1980, 35, 278]) 및 적당한 2-클로로-5-할로-4-(2-피리딜아미노)피리미딘(방법 81∼84)을사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

실시예 155 내지 158

4-[3-(t-부틸아미노)-2-히드록시프로폭시]아닐린(문헌 [Pharmazie 1980, 35, 278]에 기재된 바와 같이 얻음) 및 적당한 2-클로로-5-할로-4-(2-피리딜아미노)피리미딘 중간체를 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

실시예 159 내지 161

적당한 치환된 아닐린과 적당한 4-치환된 5-브로모-2-클로로피리미딘 중간체를 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

실시예 162 내지 178

적당한 치환된 아닐린(방법 91 내지 101)과 적당한 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘을 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

실시예 179 내지 180

적당한 치환된 아닐린(문헌 [Pharmazie, 1980, 35, 278]에 기재된 바와 같이 하여 얻음)과 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)을 사용하여 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 화합물들을 제조하였다.

실시예	X	R	MS(MH⁺)	HPLC(RT)
179	3-O	i-Pr	472,474	4.19
180	4-O	t-Bu	486,488	4.38

실시예 181

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]아닐리노}피리미딘

DMSO(2 ml) 중의 탄산칼륨(160 mg, 1.1 mmol), 에피브로모히드린(0.14 ml, 1.7 mmol)과 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 4, 200 mg, 0.56 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 교반하였다. 1-메틸피페라진(0.62 ml)을 적가하고, 생성된 용액을 12 시간 동안 더 교반하였다. 실리카(1 g)를 첨가하고, 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시키고, 컬럼을 50:50 이소헥산:DCM(2 x 20 ml), DCM(2 x 20 ml), 2% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml), 4% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml), 6% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml) 및 10% 2M NH₃/MeOH/DCM(8 x 20 ml)으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시켜 황색 검으로서 생성물을 얻었다(87 mg, 30%). MS(MH⁺): 513, 515; HPLC(RT): 1.85.

실시예 182

4-아닐리노-5-브로모-2-{3-[2-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-(3-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 6)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 실시예 181에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다. MS(MH⁺): 513, 515; HPLC(RT): 2.00.

실시예 183

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]아닐리노}피리미딘

DMSO(2 ml) 중의 탄산칼륨(180 mg, 1.3 mmol), 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 4, 150 mg, 0.42 mmol)과 3-(4-메틸-1-일-피페라지닐)프로필 클로라이드 이염산염(120 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 100℃에서 교반하였다. 실리카(1 g)를 첨가하고, 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하였다. 잔류물을 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시키고, 컬럼을 50:50 이소헥산:DCM(2 x 20 ml), DCM(2 x 20 ml), 2% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml), 4% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml), 6% 2M NH₃/MeOH/DCM(2 x 20 ml) 및 10% 2M NH₃/MeOH/DCM(8 x 20 ml)으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시켜 황색 검으로서 생성물을 얻었다(35 mg, 17%). MS(MH⁺): 497, 499; HPLC(RT): 2.74.

실시예 184

4-아닐리노-5-브로모-2-{3-[3-(4-메틸피페라지니-1-일)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-(3-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 6)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 실시예 183에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 얻었다. MS(MH⁺): 497, 499; HPLC(RT): 2.85.

실시예 185 내지 192

적당한 치환된 아닐린(방법 102-103, 또는 문헌 [Collect. Czech. Chem. Comm., 1990, 55, 282-95 및 WO 9909030에 기재된 바와 같이 얻음) 및 적당한 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘을 원료로 사용한 점을 제외하고는 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 이하의 화합물을 얻었다.

¹반응 혼합물로부터 여과하고 n-부탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 분리.

실시예 193

4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(3-모르폴리노프로폭시)아닐리노]피리미딘

DCM(40 ml) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법4, 178 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀(400 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 30 분 동안 교반하였다. DCM(2 ml) 중의 4-(3-히드록시프로필)모르폴린(80 mg, 1.5 mmol) 용액을 첨가하고, 이 용액을 2 분 동안 교반하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트(0.25 ml, 1.5 mmol)를 적가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2 x 50 ml)로 세정한 후, 2M 염산(2 x 50 ml)으로 추출하였다. 산성 추출물을 합하여, 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 세정한 후, 0.88 암모니아 용액을 첨가하여 염기화시켰다. 염기화된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하고, 추출물을 물(2 x 50 ml) 및 포화된 염화나트륨(2 x 50 ml)으로 세정한 다음 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 배리안 메가 본드 일루트 컬럼에 부하시켰다. 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올로 용출시키고, 적당한 분획을 증발시켜 오일을 얻은 후, 이 오일을 메탄올성 염화수소로 처리하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 메탄올과 에테르의 혼합무로부터 재결정화하여 이염산염 형태로서 생성물을 얻었다(28 mg).

NMR: 2.2(m,2H), 3.1(m,2H), 3.2(m,2H), 3.4(d,2h), 3.8-4.1(m,6H), 6.8(d,2H), 7.2-7.3(t,1H), 7.3-7.5(m,4H), 7.6(d,H), 8.4(s,1H), 9.5(br s,1H), 10.1(br s,1H), 11.3(br s,2H); MS(MH⁺): 484, 486.

실시예 194

5-브로모-2-{4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-[(6-메틸피리드-2-일)아미노]피리미딘

5-브로모-2-클로로-4-[(6-메틸피리드-2-일)아미노]피리미딘(방법 84) 및 4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린(WO 9909030에 기재된 바와 같이 얻음)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다. MS(MH⁺): 457, 459; HPLC(RT): 5.26.

실시예 195 내지 196

4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)과 적당한 4-치환된 아닐린(방법 106∼107)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 197 내지 215

적당한 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘과 적당한 4-치환된 아닐린(방법 106∼108)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

¹10∼95%의 아세토니트릴/물 구배, 1 ml/분의 유량으로 10 분에 걸쳐 하이퍼실(Hypersil) 10 cm 베이스 활성화된 역상 컬럼으로부터 산출된 데이터.

실시예 216 내지 221

적당한 5-브로모-2-클로로-4-(2-피리딜아미노)피리미딘 및 적당한 4-치환된 아닐린을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 222 내지 223

적당한 4-치환된 5-브로모-2-클로로피리미딘과 5-아미노-2-[3-(이소프로필아미노)프로필아미노]피리딘(방법 109)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예	X	R	MS(MH⁺)	HPLC(RT)
222	CH	H	456,458	3.06
223	N	Me	471,473	4.06

실시예 224

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-(2-히드록시-3-(N',N'-디메틸히드라지노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2,3-에폭시프로폭시)아닐리노]피리미딘(방법 3, 100 mg, 0.24 mmol)을 THF(1 ml)에 용해시키고, N,N-디메틸히드라진(148 mg, 2.42 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 증발을 통해 희발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르(2 ml)로 용해시켜 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(83 mg, 74%). MS(MH⁺): 473, 475; HPLC(RT): 3.37.

실시예 225 내지 230

4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2,3-에폭시프로폭시)-2-플루오로아닐리노]피리미딘(방법 2)과 적당한 아민을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 224에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 화합물들을 제조하였다.

실시예 231

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[3-에톡시-2-(히드록시)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)과 4-[3-에폭시-2-(히드록시)프로폭시]아닐린(문헌 [J. Med. Chem., 1998, 41, 330-36]에 기재된 바와 같이 얻음)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 136에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 21%의 수율로 얻었다.

NMR: 1.10(t,3H), 3.42(m,2H), 3.45(q,2H), 3.75-3.9(m,3H), 4.99(d,1H), 6.74(d,2H), 7.12(t,1H), 7.33(dd,2H), 7.44(d,2H), 7.60(d,2H), 8.15(s,1H), 8.45(s,1H), 9.10(s,1H); MS(MH⁺): 459.3, 461.4.

실시예 232

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2,2-디메틸-3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)과 4-[2,2-디메틸-3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노]아닐린(방법 110)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다.

NMR: 0.9(s,6H), 2.15(s,2H), 2.2(s,6H), 2.8(d,2H), 5.1(m,1H), 6.5(d,2H), 7.1(m,1H), 7.2(m,2H), 7.3(m,2H), 7.6(m,2H), 8.1(s,1H), 8.8(s,1H); MS(MH⁺): 469, 471.

실시예 233

4-아닐리노-5-브로모-2-(4-{N-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노}아닐리노)피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)과 4-{N-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노}아닐린(방법 116)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다. MS(MH⁺): 471, 473; HPLC(RT): 4.53.

실시예 234

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13)과 4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐린(방법 118)을 원료로 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다. MS(MH⁺): 486, 488; HPLC(RT): 4.26.

원료의 제조

상기 실시예의 원료는 시판되는 것이거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어, 이하의 반응은 상기 반응에 사용된 일부 원료의 예시를 위해 제시한 것이며, 이것에 국한되는 것은 아니다.

방법 1

4-아닐리노-5-에톡시카르보닐-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘

4-아닐리노-2-클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘(방법 11)을 원료로 사용하고, 크로마토그래피 후 얻어진 물질을 에테르성 염화수소로 처리한 점을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 방법을 이용하여, 이염산염 형태의 생성물을 57%의 수율로 얻었다. MS(MH⁺): 464.5, 466.5;

방법 2

4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2,3-에폭시프로폭시)-2-플루오로아닐리노]피리미딘

DMF(3 ml) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-(2-플루오로-4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 5, 1.0 g, 2.67 mmol) 용액에 탄산칼륨(1.1 g, 8.01 mmol) 및 에피브로모히드린(402 mg, 2.94 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 수 중에서 강력하게 교반하였다. 잔류 고형물은 여과를 통해 회수하여 진공 하에 건조시킴으로써 생성물을 얻었다(1.1 g, 98%). MS(MH⁺): 431

방법 3

4-아닐리노-5-브로모-2-[4-(2,3-에폭시프로폭시)아닐리노]피리미딘

4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘(방법 4)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 2에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 49%의 수율로 얻었다. MS(MH⁺): 413.

방법 4

4-아닐리노-5-브로모-2-(4-히드록시아닐리노)피리미딘

4-아미노페놀(0.73 g, 7.8 mmol)과 진한 염산(1.30 ml, 7.1 mmol)을 n-부탄올(30 ml) 중의 4-아닐리노-5-브로모-2-클로로피리미딘(방법 13, 3.0 g, 7.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 냉각시 침전화된 고형물을 여과 분리시키고, n-부탄올 및 디에틸 에테르로 세정하여 생성물을 얻었다(0.80 g, 32%). MS(MH⁺): 357, 359.

방법 5 내지 6

적당한 아미노페놀을 사용하여, 실시예 4에 기재된 바와 유사한 방법을 통해이하의 중간체들을 제조하였다.

방법 7

4-아닐리노-2,5-디클로로피리미딘

n-부탄올(75 ml) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘(방법 8, 5.5 g, 30.0 mmol), 아닐린(2.79 g, 30.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.87 g, 30.0 mmol) 용액을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM(100 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 물(3 x 100 ml) 및 포화 염수(100 ml)로 세정하고 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 15% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출시키면서 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 오일 형태의 생성물을 얻었는데, 이것은 방치시 고형화되었다(3.94 g, 54%).

NMR: 7.2(t,1H), 7.4(t,2H), 7.6(d,2H), 8.4(s,1H), 9.45(br s,1H); MS(MH⁺): 240, 242, 244.

방법 8

2,4,5-트리클로로피리미딘

5-클로로우라실(10.0 g, 68.5 mmol)을 옥시염화인(60 ml)에 용해시키고, 오염화인(16.0 g, 77.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 강력하게 교반하면서 물(200 ml)에 서서히 부었다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(250 ml)를 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가분의 에틸 아세테이트(250 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하여 포화 중탄산나트륨(200 ml) 및 포화 염화나트륨(200 ml)으로 세정한 후, 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 황색액 형태의 생성물을 얻었다(6.37 g, 51%). NMR(CDCl₃): 8.62(s, 1H); MS(MH⁺): 182, 184, 186.

방법 9

4-아닐리노-2-클로로-5-(N-이소프로필카르바모일)피리미딘

THF(5 ml) 중의 아닐린(0.292 ml, 3.2 mmol)과 트리에틸아민(0.447 ml, 3.21 mmol) 용액을 10 분에 걸쳐 질소 하에 -10℃에서 증류된 THF(8 ml) 중의 2,4-디클로로-5-(N-이소프로필카르바모일)피리미딘(방법 10, 0.75 g, 3.2 mmol) 용액에 적가하였다. 이 용액을 1 시간 동안 -10℃에서 교반한 후, 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 증발시키고, 여액은 에틸 아세테이트(20 ml)로 희석하였다. 이 용액을 물(20 ml) 및 포화된 염화나트륨(20 ml)으로 세정하고, 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM으로부터 재결정화하여 백색 고형물 형태의 생성물을 얻었다(0.34 g). 이것은 특징 분석없이 사용하였다.

방법 10

2,4-디클로로-5-(N-이소프로필카르바모일)피리미딘

-10℃에서 무수 THF(8 ml) 중의 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보닐 클로라이드(문헌 [J. Med. Chem., 1972, 15, 200]에 기재된 바와 같이 얻음, 3.18 g, 15.0 mmol) 용액에 무수 THF(5 ml) 중의 이소프로필아민(1.28 ml, 15.0 mmol) 및 트리에틸아민(2.10 ml, 151. mmol) 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고, 여과한 후, 건조 상태로 증발시켜 생성물을 얻었으며(0.93 g), 이것은 더이상 정제하지 않고 사용하였다.

방법 11 내지 59

적당한 치환된 아닐린과 5-치환된 2,4-디클로로피리미딘(방법 7, 60-61, 또는 문헌 [J. Org. Chem., 1955, 20, 837], 문헌 [J. Chem. Soc., 1960, 4590], 문헌 [Annalen, 1966, 692, 119], WO9204901, 문헌 [Eur. J. Med. Chem., 1991, 26, 557], 문헌 [Tet. Lett., 1993, 34, 1605]에 기재된 바와 같이 얻음)을 사용하여, 방법 7에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

^**R²와 이것에 결합된 페닐 고리가 함께 인단-5-일을 형성함

방법 60

2,4-디클로로-5-(4-모르폴리노)피리미딘

옥시염화인(20 ml)에 5-(4-모르폴리노)우라실(문헌 [J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 1061]에 기재된 바와 같이 얻음, 750 mg, 3.0 mmol] 및 N,N-디메틸아닐린(0.6 ml, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 가열한 후, 증발을 통해 농축시켰다. 물(40 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ml)로 추출하고, 추출물은 2 M 염산(20 ml) 및 물(20 ml)로 세정한 후, 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 이소헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 백색 고형물인 생성물을 얻었다(380 mg, 40%). NMR: 3.1(t, 4H), 3.7(t, 4H), 8.5(s,1H).

방법 61

2,4-디클로로-5-에톡시피리미딘

5-에톡시우라실(문헌 [J. Chem. Soc., 1960, 4590]에서 5-메톡시우라실의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 얻음)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 8에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 25% 수율로 얻었다. NMR(CDCl₃): 1.45(t, 3H), 4.15(q, 2H), 8.1(s,1H).

방법 62

2-클로로-4-(3,4-디클로로아닐리노)-5-메틸피리미딘

3,4-디클로로아닐린(639 mg, 3.94 mmol) 및 진한 염산(약 12M, 0.2 ml, 약 2.4 mmol)을 n-부탄올(20 ml) 중의 5-메틸-2,4-디클로로피리미딘(643 mg, 3.94 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반한 후, 그 용액으로부터 젤라틴성 침전물이 침강하였다. 용액이 얻어질 때까지 DCM을 첨가하고, 실리카(2.5 g)를 첨가하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 미리 조절 처리한 배리안 메가 본드 일루트 컬럼에 부하시켰다. 컬럼은 0.5% 수성 암모니아를 함유하는 에틸 아세테이트 중의 0∼10% 메탄올 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시키고, 잔류물을 n-부탄올(20 ml)로 용해시켰다. 여액은 실리카(2.5 g) 상에서 증발시키고,이소헥산으로 미리 조절 처리한 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시켰다. 상기 컬럼을 이소헥산 중의0∼50% 에틸 아세테이트 용액으로 용출시켰다. 적당한 분획을 농축시켜 백색 고형물로서 생성물을 얻었다(340 mg, 26%).

NMR: 2.17(s,3H), 7.60(d,1H), 7.70(dd,1H), 8.00(d,1H), 8.11(s,1H), 8.97(s,1H); MS(MH⁺): 288.1, 290.1, 292.1.

방법 63

4-아닐리노-5-벤질-2-클로로피리미딘

트리플루오로아세트산(1.5 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-[1-히드록시-1-페닐메틸]피리미딘(방법 58; 170 mg, 0.55 mmol) 용액에 트리에틸실란(0.14 ml, 1.10 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 64 시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 탄산나트륨 분말로 중화시킨 후 DCM(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물(30 ml)로 세정하고, 건조시킨 후, 5 ml의 부피로 농축시킨 다음, 배리안 메가 본드 일루트 컬럼 상에 부하시켰다. DCM으로 용출시키고, 적당한 분획을 농축시켜 생성물을 황색 결정질 고형물로서 얻었다(42 mg, 26%).

NMR(CDCl₃): 3.93(s,2H), 6.45(br s,1H), 7.08(m,1H), 7.2-7.4(m,9H), 8.09(s,1H); MS(MH⁺): 296.2, 298.2.

방법 64

4-아닐리노-5-시아노-2-(메탄설포닐)피리미딘

클로로포름(100 ml) 중의 4-아닐리노-5-시아노-2-(메틸티오)피리미딘(방법 65, 1.0 g, 4.13 mmol) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(57∼86%, 2.67 g, 8.8∼13.3mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화된 중탄산나트륨(100 ml), 물(100 ml) 및 포화된 염화나트륨(100 ml)으로 세정하고 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM(10 ml)에 용해시켰다. 용액을 이소헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 용액으로 미리 평형화시킨 실리카 컬럼 상에 부하시켰다. 이소헥산 중의 20∼50% 에틸 아세테이트로 용출시키고, 적당한 분획을 농축시켜, 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(680 mg, 61%).

NMR(CDCl₃): 3.26(s,3H), 7.30(t,1H), 7.44(dd,2H), 7.57(d,2H), 7.65(br s,1H) 8.71(s,1H); MS(MH⁺): 274.9.

방법 65

4-아닐리노-5-시아노-2-(메틸티오)피리미딘

4-클로로-5-시아노-2-(메틸티오)피리미딘(문헌 [J. Het. Chem. 1971, 8, 445]에 기재된 바와 같이 얻음)을 원료로 사용하고, 반응을 85℃에서 수행한 점을 제외하고는 방법 7에서와 유사한 방법을 이용하여, 생성물을 93%의 수율로 얻었다.

NMR(CDCl₃): 2.51(s,3H), 7.15(br s,1H), 7.20(t,1H), 7.40(dd,2H), 7.57(d,2H), 8.38(s,1H).

방법 66

4-아닐리노-2-클로로-5-(4-페닐-1-부티닐)피리미딘

THF(20 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-요오도피리미딘(방법 59, 662 mg, 2.0 mmol), 4-페닐-1-부틴(260 mg, 2.0 mmol) 및 트리에틸아민(0.56 ml, 4.0 mmol)용액을 질소로 세정하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(25 mg) 및 요오드화제2 구리(12.5 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 불용성 물질을 제거하고, 디에틸 에테르(50 mg)로 세정하였다. 여액과 세정물을 합하여 농축시키고, 잔류물은 이소헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물을 얻었다(0.5 g).

NMR(CDCl₃): 2.85(m,1H), 2.95(m,2H), 7.05(m,2H), 7.1-7.4(m,7H), 7.45(dd,2H), 8.2(s,1H); MS(MH⁺): 334, 336.

방법 67

4-아닐리노-2-클로로-5-(3-시클로펜틸-1-프로피닐)피리미딘

3-시클로펜틸프로핀을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 66에 기재된 바와 유사한 방법을 이융하여, 생성물을 72%의 수율로 얻었다.

NMR(CDCl₃): 1.3-1.4(m,2H), 1.6-1.8(m,4H), 1.8-2.0(m,2h), 2.2(m,1H), 2.55(d,2H), 7.15(t,1H), 7.5-7.5(m,3H), 7.65(d,2H), 8.2(s,1H); MS(MH⁺): 312, 314.

방법 68

트랜스-4-아닐리노-2-클로로-5-(2-페닐에테닐)피리미딘

아세토니트릴(10 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-요오도피리미딘(방법 59, 331 mg, 1 mmol), 스티렌(130 mg, 1.2 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml) 및 팔라듐 아세테이트(20 mg) 용액을 20 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 용액을 물(100 ml)에 붓고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 물(2 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨(50 ml)으로 세정하고, 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 이소헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피로 정제하여, 생성물을 얻었다(40 mg).

NMR(CDCl₃): 6.8(d,1H), 7.0(d,2H), 7.15(t,1H), 7.3-7.45(m,5H), 7.5(d,2H), 7.6(d,2H), 8.2(s,1H); MS(MH⁺): 308, 310.

방법 69

트랜스-4-아닐리노-2-클로로-5-[2-(4-플루오로페닐)에테닐]피리미딘

4-플루오로스티렌을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 68에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 10%의 수율로 얻었다.

방법 70

4-아닐리노-2-클로로-5-페닐피리미딘

톨루엔(10 ml) 및 에탄올(2.5 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-요오도피리미딘(방법 59, 331 mg, 1 mmol) 용액에 페닐붕산(240 mg, 2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(30 mg)을 첨가하였다. 2 M 탄산나트륨 수용액(10 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 후 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 추가분의 페닐붕산(240 mg, 2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(30 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반한 후 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 몰(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고,합해진 추출물을 물(2 x 50 ml) 및 포화된 염화나트륨(50 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 이소헥산 중의 10∼25%의 에틸 아세테이트로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(140 mg).

NMR(CDCl₃): 6.85(s,1H), 7.1(t,1H), 7.3(t,2H), 7.4(m,2H), 7.5-7.6(m,6H), 8.05(s,1H); MS(MH⁺): 282, 284.

방법 71

4-아닐리노-2-클로로-5-(2-페닐에틸)피리미딘

4-아닐리노-2-클로로-5-(2-페닐에티닐)피리미딘(방법 72, 400 mg)을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시키고, 이 용액을 질소로 세정하였다. 탄소 상의 5% 로듐(50 mg)을 첨가하고, 이 혼합물을 표준 온도 및 압력(STP) 하에 20 시간 동안 수소화시켰다. 탄소 촉매(50 mg) 상의 5% 로듐 추가분(50 mg)을 첨가하고, 이 용액을 3 시간 동안 STP에서 더 수소화시켰다. 촉매를 여과를 통해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물은 이소헥산 중의 0∼10% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(70 mg).

NMR(CDCl₃): 2.8(t,2H), 3.0(t,2H), 6.25(s,1H), 7.1(m,1H), 7.15-7.4(m,9H), 7.95(s,1H); MS(MH⁺): 310, 312.

방법 72

4-아닐리노-2-클로로-5-(2-페닐에티닐)피리미딘

페닐 아세틸렌을 원료로 사용한 것을 제외하고는 방법 67에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 57%의 수율로 얻었다.

NMR(CDCl₃): 7.2(t,1H), 7.4-7.5(m,5H), 7.5(br s,1H), 7.5-7.6(m,2H), 7.7(d,2H), 8.4(s,1H); MS(MH⁺): 306, 308.

방법 73

4-아닐리노-2-클로로-5-푸르-3-일피리미딘

THF(10 ml) 중의 4-아닐리노-2-클로로-5-요오도피리미딘(방법 59, 331 mg, 1 mmol), 3-푸릴붕산(224 mg, 2 mmol), 불화세슘(400 mg, 2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(30 mg) 용액을 교반하고 환류 하에 20 시간 동안 질소 대기 중에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물은 이소헥산 중의 25% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다(140 mg).

NMR(CDCl₃): 6.6(d,1H), 7.0(br s,1H), 7.15(t,1H), 7.25(s,1H), 7.4(t,2H), 7.55(d,2H), 7.65(d,2H), 8.1(s,1H); MS(MH⁺): 272, 274.

방법 74

4-[4-브로모-N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아닐리노]-2,5-디클로로피리미딘

DMF(3 ml) 중의 4-(4-브로모아닐리노)-2,5-디클로로피리미딘(방법 24, 315 mg, 1.0 mmol), 4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄(228 mg, 1.20 mmol) 및 탄산칼륨(165 mg, 1.20 mmol)의 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 실리카(2.5 g)를 첨가하고, 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하였다. 이소헥산 중의 0∼40% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 생성물을 얻었다(187 mg).

NMR:(373K); 1.84(m,2H), 2.28(m,2H), 3.99(t,2H), 7.22(d,2H), 7.58(d,2H), 8.23(s,1H); MS(MH⁺): 428.2, 430.2, 432.2.

방법 75 내지 78

적당한 4-아닐리노-2-클로로-5-할로피리미딘(방법 7, 13, 15, 24) 및 적당한 알킬 할라이드를 사용하여, 방법 74에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법 79 내지 80

적당한 2,4-디클로로-5-할로피리미딘 및 N-메틸아닐린을 사용하여, 방법 7에기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법	R	MS(MH⁺)
79	Cl	252, 254
80	Br	298, 300

방법 81 내지 84

적당한 2-아미노피리딘 및 2,4-디클로로-5-할로피리미딘을 사용하여, 방법 7에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법	R¹	R²	MS(MH⁺)
81	Br	H	285, 287
82	Cl	Me	254, 256
83	Cl	H	240, 242
84	Br	Me	299, 301

방법 85 내지 86

적당한 3-아미노피리딘 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 사용하여, 방법 7에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법	R	R	MS(MH⁺)
85	NH₂	H	300, 302
86	H	MeO-

방법 87 내지 88

적당한 아미노 헤테로사이클 및 4-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 사용하여, 방법 7에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법	R	MS(MH⁺)
87	4-메틸티아졸-2-일	303, 305(MH⁺)
88	5-메틸피라졸-3-일	288, 290(MH⁺)

방법 89

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐린 염산염

에탄올(40 ml) 중의 4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]니트로벤젠(방법 90, 3.75 g) 용액을 10% 팔라듐/탄소(0.4 g) 상에서 밤새 촉매적으로 수소화시켰다. 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 여액은 농축시켰다. 잔류물은 소량의 이소프로판올을 함유하는 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 염화수소(1 M, 16 ml)를 첨가하였다. 증발을 통해 디에틸 에테르를 제거하고, 고형잔류물을 이소프로판올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 증기조 상에서 수 분 동안 가열하고, 냉각시켰다. 불용성 고형물은 여과를 통해 수거하여 이소프로판올 및 에테르로 세정한 후 건조시켜 생성물을 얻었다(3.04 g, 72.4%).

NMR(CDCl₃): 2.80(s,6H), 3.15(m,2h), 3.88(m,2H), 4.25(m,1H), 5.93(br s,1H), 6.88(m,4H); MS(MH⁺): 211; 원소분석치 : HCl C₁₁H₁₈N₂O₂이론치 C; 49.2, H; 7.4, N; 10.4, Cl; 21.7%; 실측치 C; 49.2, H; 7.2, N; 10.1; Cl; 19.1%.

방법 90

4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]니트로벤젠

4-(2,3-에폭시프로폭시)니트로벤젠(문헌 [Synthetic Communications, 1994, 24, 833]에 기재된 바와 같이 제조, 4.3 g)을 메탄올(30 ml) 및 DMC(10 ml)에 용해시켰다. 메탄올(2 M, 17 ml) 중의 디메틸아민 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물은 포화된 중탄산나트륨(100 ml)과 에틸 아세테이트(100 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리시키고, 포화 염화나트륨(2 x 100 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 이어서, 농축시켜 오일로서 생성물을 얻었으며, 이것은 고진공 하에 서서히 결정화시켰다(4.79 g, 89.9%).

NMR(CDCl₃): 2.33(s,6H), 2.98(m,1H), 2.54(m,1H), 4.00(m,3H), 7.00(d,2H), 8.20(d,2H); MS(MH⁺): 241.

방법 91

4-{2-히드록시-3-[(4-메틸-1-피페라지노)프로폭시]}아닐린

THF(1 ml) 중의 4-(2,3-에폭시프로폭시)니트로벤젠(문헌 [Synthetic Communications]에 기재된 바와 같이 제조, 1.00 g, 5.12 mmol) 용액에 N-메틸피페라진(8.50 ml, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 후 50℃에서 고진공 하에 1 시간 동안 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물은 메탄올(5 ml) 및 10% 팔라듐/탄소(0.50 g)에 용해시키고, 포름산암모늄(3.23 g, 51.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 암갈색 오일로서 생성물을 얻었다(1.35 g, 100%). 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(MH⁺): 266.5.

방법 92 내지 101

적당한 아민을 사용하여 실시예 91에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

¹중간체 치환된 니트로벤젠은 다른 방법으로 환원시켰다. 잔류물은 에탄올(2.5 ml) 및 물(2.5 ml)에 용해시킨 후 80℃로 가온하였다. 디티온산나트륨(2.67 g, 15.4 mmol)을 20 분동안 첨가하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물은 10% 중탄산나트륨 수용액(10 ml) 중에 현탁시키고, 이 혼합물을 DCM(20 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물(10 ml)로 세정하고, 감압 하에 농축시켜, 오렌지색 오일로서 생성물을 얻었으며, 이것은 추가의 정제없이 사용하였다.

²상응하는 N-벤질 치환된 전구체로부터 제조. 완전한 탈벤질화를 통해, 팔라듐/탄소(0.50 g) 및 암모늄 포르메이트(3.23 g mmol)의 추가 첨가가 필요하였다.

방법 102 내지 103

적당한 니트로벤젠(방법 104 내지 105)을 사용하여 방법 89에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법	R	MS(MH⁺)
102	i-PrNH	209
103	이미다졸-1-일	218

방법 104

4-(3-이소프로필아미노프로폭시)니트로벤젠

DMF(30 ml) 중의 4-(3-브로모프로폭시)니트로벤젠(문헌 [Synthesis, 1990, 1069]에 기재된 바와 같이 제조, 1.0 g, 3.0 mmol) 용액에 탄산칼륨(1.0 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 이소프로필아민(0.4 ml, 4.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고 잔류물은 에틸 아세테이트(200 ml)에 용해시켰다. 용액을 물(3 x 25 ml) 및 포화된 염화나트륨(25 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 용매를 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 이소프로판올(10 ml)에 용해시켰다. 에테르성 염화수소(2 M, 2 ml)를 첨가하고, 침전화된 고형물을 회수하여 염산염으로서 생성물을 얻었다(0.60 g, 65%). MS(MH⁺): 239.

방법 105

4-[3-(이미다졸-1-일)프로폭시]니트로벤젠

1,4-디옥산(75 ml) 중의 이미다졸(0.8 g, 11.6 mmol)과 4-(3-브로모프로폭시)니트로벤젠(1.5 g, 5.8 mmol) 혼합물을 12 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 증발을 통해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 포화된 중탄산나트륨(3 x 50 ml), 물(3 x 50 ml) 및 포화된 염화나트륨(50 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 용매를 증발을 통해 제거하고, 잔류물은, DCM 중의 0∼5% 메탄올로 용출시키면서 컬럼 크로매토그래피로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다(0.51 g, 22%). MS(MH⁺): 248.

방법 106 내지 110

적당한 니트로벤젠(방법 111 내지 115)을 사용하여 방법 89에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법 111

4-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노]니트로벤젠

1-플루오로-4-니트로벤젠(5.0 g, 35 mmol)에 N,N-디메틸프로판-1,3-디아민 (4.90 ml, 39 mmol) 및 탄산칼륨(6.37 g, 46 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 70℃에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 용해시키고, 용액을 물(3 x 100 ml) 및 포화 염화나트륨(100 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 용매를 증발을 통해 제거하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다(8.57 g). MS(MH⁺): 248.

방법 112 내지 115

적당한 아민 및 1-플루오로-4-니트로벤젠 또는 2-클로로-5-니트로피리딘을 사용하여 방법 11에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 이하의 중간체들을 제조하였다.

방법 116

4-{N-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노}아닐린

4-{N-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노}니트로벤젠(방법 117)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 89에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 얻었다. MS(MH⁺): 224.

방법 117

4-{N-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로필]-N-메틸아미노}니트로벤젠

0℃ 하에 DMF(30 ml) 중의 4-니트로-N-메틸아닐린(1.0 g, 6.6 mmol) 용액에 30분에 걸쳐 수화나트륨(오일 중의 60% 분산액, 290 mg, 7.2 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 이 용액에 0℃에서 에피브로모히드린(0.62 ml, 72 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 밤새 방치하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 메탄올 중의 디메틸아민 용액(5.6 M, 132 mmol)에 용해시켰다. 이 용액을 12 시간 동안 방치한 후 농축시켰다. 잔류물을 DCM(200 ml)에 용해시키고, 용액을 물(3 x 20 ml) 및 포화된 염화나트륨(20 ml)으로 세정한 후 건조시켰다. 이어서, 증발시켜 생성물을 오렌지색 고형물로서 얻었다(1.44 g, 86%). MS(MH⁺): 254.

방법 118

4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐린

4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]니트로벤젠(방법 119)을 원료로 사용한 점을 제외하고는 방법 89에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 생성물을 52%의 수율로 얻었다. MS(MH⁺): 239.

방법 119

4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]니트로벤젠

DMF(50 ml) 중의 4-니트로페놀(1.0 g, 7.1 mmol), 탄산칼륨(1.30 g, 9.4 mmol)과 2-클로로메틸-2-메틸옥시란(0.84 g, 7.9 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반한 후 12 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고 DMF(10 ml)로 세정하였다. 여액을 합하고, 합한 여액과 세정액을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올(20 ml)에 용해시켰다. 이소프로필아민(6.13 ml, 71 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발을 통해 제거하고, 잔류물은 DCM 중의 0∼5% 메탄올로 용출시키면서 본드 일루트 크로마토그래피를 통해 정제함으로써, 황색 고형물로서 생성물을 얻었다(0.5 g, 26%). MS(MH⁺): 269.

실시예 235

다음은, 인체에 치료 또는 예방을 위해 사용할 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 함유하는 대표적인 약학 투여 형태를 예시한 것이다.

(a): 정제 I	mg/정제
화합물 X	100
젖당 Ph. Eur	182.75
크로스카멜로즈 나트륨	12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(b): 정제 II	mg/정제
화합물 X	50
젖당 Ph. Eur	223.75
크로스카멜로즈 나트륨	6.0
옥수수 전분	15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트)	2.25
스테아르산마그네슘	3.0

(c): 정제 III	mg/정제
화합물 X	1.0
젖당 Ph. Eur	93.25
크로스카멜로즈 나트륨	4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트)	0.75
스테아르산마그네슘	1.0

(d): 캡슐	mg/캡슐
화합물 X	10
젖당 Ph. Eur	488.5
스테아르산마그네슘	1.5

(e): 주사제 I	(50 mg/ml)
화합물 X	5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
0.1 M 염산	(pH 7.6이 될때까지)
폴리에틸렌 글리콜 400	4.5% w/v
주사수	적당량
총량	100%

(f): 주사제 II	(10 mg/ml)
화합물 X	1.0% w/v
인산나트륨 BP	3.6% v/v
0.1 M 수산화나트륨 용액	15.0% v/v
주사수	적당량
총량	100%

(g): 주사제 III	(1.0 mg/ml, pH 6까지 완충)
화합물 X	1.0% w/v
인산나트륨 BP	2.26% w/v
구연산	0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400	3.5% v/v
주사수	적당량
총량	100%

<주>

상기 제형들은 약학 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 얻을 수 있다. 정제(a) 내지 (c)는 통상의 수단에 의해, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하도록 장용 코팅할 수도 있다.

Claims

하기 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르:

화학식 I

상기 식 중,

R¹은 수소, C₁∼C₆알킬[할로, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, 히드록시, 시아노, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알콕시카르보닐, 카르바모일, -NHCOC₁∼C₄알킬, 트리플루오로메틸, 페닐티오, 페녹시, 피리딜, 모르폴리노 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], 벤질, 2-페닐에틸, C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해, 또는 하나의 페닐 치환기에 의해 임의로 치환됨], N-프탈이미도-C₁∼C₄알킬, C₃∼C₅알키닐[하나의 페닐 치환기에 의해 임의로 치환됨] 및 C₃∼C₆시클로알킬C₁∼C₆알킬 중에서 선택되고,

여기서, R¹중의 임의의 페닐 또는 벤질기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 시아노, 트리플루오로메틸, C₁∼C₃알킬[할로, 시아노, 아미노, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, 히드록시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₃∼C₅알키닐, C₁∼C₃알콕시, 머캡토, C₁∼C₃알킬티오, 카르복시, C₁∼C₃알콕시카르보닐 중에서 각각 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 임의로 치환되며,

R^X는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 머캡토, 카르복시, 설파모일, 포름아미도, 우레이도 또는 카르바모일 또는 하기 화학식 Ib의 기 중에서 선택되고,

화학식 Ib

A-B-C-

[식 중,

A는 C₁∼C₆알킬, C₂∼C₆알케닐, C₂∼C₆알키닐, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, 상기 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆알케닐 및 C₃∼C₆알키닐은 할로, 니트로, 시아노, 아미노, 히드록시, 머캡토, 카르복시, 포름아미도, 우레이도, C₁∼C₃알킬아미노, 디-(C₁∼C₃알킬)아미노, C₁∼C₃알콕시, 트리플루오로메틸, C₃∼C₈시클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 임의의 페닐, C₃∼C₈시클로알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캡토, 포름아미도, 우레이도, 설파모일, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₄알콕시, C₁∼C₄알카노일, C₁∼C₄알카노일옥시, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₁∼C₄알카노일아미노, N-C₁∼C₄알킬카르바모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐 및 C₁∼C₄알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있으며,

B는 -O-, -S-, -C(O)-, -NH-, -N(C₁∼C₄알킬)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C₁∼C₄알킬)-, -NHC(O)-, -N(C₁∼C₄알킬)C(O)-이거나, 또는 B는 직접 결합이고,

C는 C₁∼C₄알킬렌 또는 직접 결합임]

Q₁및 Q₂는 각각 아릴, 5 또는 6원의 모노시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 질소, 산소 및 황 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함), 9 또는 10원의 비시클릭 헤테로시클릭부(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하며, 임의로 질소, 산소 및 황 중에서선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 더 함유함) 중에서 선택되고,

Q₁및 Q₂중 하나 또는 이들 모두는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia의 치환기를 하나 보유하고, Q₂는 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 하기 화학식 Ia의 치환기를 임의로 더 함유할 수 있으며[단, Q₁중에 존재하는 경우, 화학식 Ia의 치환기는 -NH- 결합에 인접해 있지 않음],

화학식 Ia

[식 중,

X는 -CH₂-, -O-, -NH-, -NR^y- 또는 -S- (식 중, R^y는 할로, 아미노, 시아노, C₁∼C₄알콕시 또는 히드록시 중에서 선택된 하나의 치환기에 의해 임의로 치환된 C₁∼C₄알킬임)이고,

Y¹은 H, C₁∼C₄알킬 또는 Z에서 정의한 바와 같으며,

Y²는 H 또는 C₁∼C₄알킬이고,

Z는 R^aO-, R^bR^cN-, R^dS-, R^eR^fNNR^g-, 질소 결합된 헤테로아릴 또는 질소 결합된 헤테로사이클[상기 헤테로사이클은 고리 탄소 또는 고리 질소 상에서 C₁∼C₄알킬 또는 C₁∼C₄알카노일에 의해 임의로 치환됨]이며, R^a,R^b,R^c,R^d,R^e,R^f및 R^g는 각각 수소, C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알케닐, C₃∼C₈시클로알킬 중에서 선택되고, 상기 C₁∼C₄알킬 및 C₂∼C₄알케닐은 하나 이상의 페닐에 의해 임의로 치환되며,

n은 1, 2 또는 3이고,

m은 1, 2 또는 3임]

Q₁은 할로, 티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리디노-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 이미다조-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 히드록시C₂∼C₄알킬티오, 히드록시C₂∼C₄알킬설피닐, 히드록시C₂∼C₄알킬설포닐, 우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, N-(C₁∼C₄알킬)설파모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)설파모일 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 가질 수 있고,

또한, 상기 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우 상기 치환기 이외에, Q₁은 C₃∼C₈시클로알킬, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐티오, 페닐, 나프틸, 벤조일, 벤즈이미다졸-2-일, 페녹시 및 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(고리 탄소 원자를 통해 결합하고, 산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유함) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 임의로 더 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 페녹시, 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기, 그리고 상기 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐티오 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 5개 이하의 치환기를 임의로 가질 수 있고,

Q₂는 할로, 히드록시,티오, 니트로, 카르복시, 시아노, C₂∼C₄알케닐[3개 이하의 할로 치환기에 의해, 또는 하나의 트리플루오로메틸 치환기에 의해 임의로 치환됨], C₂∼C₄알키닐, C₁∼C₅알카노일, C₁∼C₄알콕시카르보닐, C₁∼C₆알킬, 히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, 아미노-C₁∼C₃알킬, C₁∼C₄알킬아미노-C₁∼C₃알킬, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노-C₁∼C₃알킬, 시아노-C₁∼C₄알킬, C₂∼C₄알카노일옥시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 카르복시-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알킬, 카르바모일-C₁∼C₄알킬, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알킬, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알킬, 피롤리딘-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페리디노-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 티오모르폴리노-C₁∼C₃알킬, 이미다조-1-일-C₁∼C₃알킬, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 시아노-C₁∼C₄알콕시, 카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N-C₁∼C₄알킬카르바모일-C₁∼C₄알콕시, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)-카르바모일-C₁∼C₄알콕시, 2-아미노에톡시, 2-C₁∼C₄알킬아미노에톡시, 2-디-(C₁∼C₄알킬)아미노에톡시, C₁∼C₄알콕시카르보닐-C₁∼C₄알콕시, 할로-C₁∼C₄알콕시, 2-히드록시에톡시, C₂∼C₄알카노일옥시-C₂∼C₄알콕시, 2-C₁∼C₄알콕시에톡시, 카르복시-C₁∼C₄알콕시, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 2-피페리디노-에톡시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-모르폴리노-에톡시, 2-티오모르폴리노-에톡시, 2-이미다조-1-일-에톡시, C₃∼C₅알케닐옥시, C₃∼C₅알키닐옥시, C₁∼C₄알킬티오, C₁∼C₄알킬설피닐, C₁∼C₄알킬설포닐, 히드록시-C₂∼C₄알킬티오, 히드록시-C₂∼C₄알킬설피닐, 히드록시-C₂∼C₄알킬설포닐, 우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N'-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, N',N'-디-(C₁∼C₄알킬)-N-(C₁∼C₄알킬)우레이도, 카르바모일, N-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)카르바모일, 아미노, C₁∼C₄알킬아미노, 디-(C₁∼C₄알킬)아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, N-(C₁∼C₄알킬)설파모일, N,N-디-(C₁∼C₄알킬)설파모일 중에서 각각 선택된 4개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소 원자 상에 임의로 더 가질 수 있고, 그리고 전술한 치환기와 독립적으로, 또는 적당한 경우, 전술한 치환기 이외에, Q₂는 C₃∼C₈시클로알킬, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐티오, 페닐, 나프틸, 벤조일, 페녹시, 벤즈이미다졸-2-일, 및 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클(산소, 황 및 질소 중에서 각각 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소원자를 통해 결합됨) 중에서 각각 선택된 2개 이하의 치환기를 임의의 이용 가능한 탄소원자 상에 더 보유할 수 있으며, 상기 나프틸, 페닐, 벤조일, 페녹시, 5원 또는 6원의 방향족 헤테로시클릭 치환기와, 상기 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐티오 및 페닐-C₁∼C₄알콕시 치환기 중의 페닐기는 할로, C₁∼C₄알킬 및 C₁∼C₄알콕시 중에서 각각 선택된 1 또는 2개의 치환기를 임의로 보유할 수 있다.
제1항에 있어서, R¹이 수소, 메틸, -CH₂CH₂CH₂CF₃, -CH₂CH=CHBr, =CH₂CH=CHPh인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 또는 제2항에 있어서, R^x가 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복시, 메틸, 메톡시, 에톡시, 에톡시메틸, 비닐, 알릴옥시메틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 4-히드록시부톡시메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 우레이도메틸, 포름아미도메틸, 메틸아미노메틸, 이소프로필아미노카르보닐, 페닐, 벤질, 페네틸, 벤조일아미노, 4-페닐부티릴, 2-페닐비닐(플루오로에 의해 임의로 치환됨), 벤질옥시메틸, 시클로헥실옥시메틸, 3-시클로펜틸프로피오닐, 모르폴리노, 푸릴, 이미다졸릴메틸, 이소옥사졸릴옥시메틸(메틸에 의해 임의로 치환됨), 퀴놀리닐아미노메틸, 벤조티에닐아미노메틸, 피라졸릴아미노메틸, 이소옥사졸릴아미노메틸, 티아졸릴티오메틸 및 테트라졸릴티오메틸 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q₁및 Q₂가 페닐, 피리딜, 인다닐, 인다졸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 피라졸릴 또는 티아졸릴 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ia의 치환기가 3-아미노-2-히드록시프로폭시, 3-메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시프로폭시, 3-이소프로필아미노-2-히드록시-2-메틸프로폭시, 3-이소부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-t-부틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-에톡시-2-히드록시프로폭시, 3-(N-이소프로필-N-벤질아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(N-알릴-N-메틸아미노)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 3-모르폴리노-2-히드록시프로폭시, 3-시클로펜틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-피롤리딘-1-일-2-히드록시프로폭시, 3-이미다졸-1-일프로폭시, 3-(N',N'-디메틸히드라지노)-2-히드록시프로폭시, 3-N',N'-디메틸아미노프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필아미노, 3-N',N'-디메틸아미노-2-히드록시-N-메틸프로필아미노, 3-N'-이소프로필아미노프로필아미노 또는 3-이미다졸-1-일프로필아미노인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q₂가 할로, 히드록시, 시아노, C₁∼C₆알킬,히드록시-C₁∼C₃알킬, 플루오로-C₁∼C₄알킬, C₁∼C₄알콕시-C₁∼C₃알킬, 모르폴리노, C₁∼C₄알콕시, 2-모르폴리노-에톡시, 2-이미다조-1-일-에톡시, C₁∼C₄알킬티오, 카르바모일, 아미노, C₂∼C₄알카노일아미노, 설파모일, 페닐-C₁∼C₄알킬, 페닐-C₁∼C₄알콕시, 페닐 및 페녹시에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, Q₁이 할로에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 Ia의 치환기가 Q₁상에 존재하는 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-아닐리노피리미딘,

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-(피리드-2-일아미노)피리미딘,

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐리노}-4-(6-메틸피리드-2-일아미노)피리미딘,

5-브로모-2-{4-[3-(이소프로필아미노)프로폭시]아미노}-4-아닐리노피리미딘,

5-브로모-2-{4-[3-(이미다졸-1-일)프로폭시]아닐리노}-4-(6-메틸피리드-2-일아미노)피리미딘, 또는

4-아닐리노-5-브로모-2-{4-[2-히드록시-2-메틸-3-(이소프로필아미노)프로폭시]아닐리노}피리미딘인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-(4-클로로아닐리노)피리미딘, 또는

5-브로모-2-{4-[2-히드록시-3-(N,N-디메틸아미노)프로폭시]아닐리노}-4-[N-(4,4,4-트리플루오로부틸)아닐리노]피리미딘인 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르.
a) 하기 화학식 II의 피리미딘을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 방법,

b) 하기 화학식 IV의 피리미딘을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 방법,

c) n이 1, 2 또는 3이고, m이 1이며, Y²가 H이고, Y¹이 OH, NH₂또는 SH인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VI의 3원 헤테로알킬 고리와 하기 화학식 VII의 친핵체를 반응시키는 방법,

d) X가 산소인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 VIII의 알콜을 하기 화학식 IX의 알콜과 반응시키는 방법,

e) X가 -CH₂-, -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹이 OH이며, Y²가 H이고, m이 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 화학식 VII의 친핵체와 반응시키는 방법,

f) X가 -CH₂-, -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹및 Y²가 H이며, n이 1, 2 또는 3이고, m이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 화학식 VII의 친핵체와 반응시키는 방법,

g) X가 -O-, -NH- 또는 -S-이고, Y¹및 Y²가 H이며, n이 1, 2 또는 3이고, m이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 XII의 화합물을 하기 화학식 XIII의 화합물과 반응시키는 방법.

h) Z가 HS-인 화학식 1의 화합물의 경우, 상응하는 화합물 중의 티오아세테이트기를 전환시키는 방법을 포함하고, 이후 필요에 따라

i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 전환시키는 단계,

ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계,

iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 피리미딘 유도체를 제조하는 방법:

화학식 II

화학식 III

화학식 IV

화학식 V

화학식 VI

화학식 VII

Z-D

화학식 VIII

화학식 IX

화학식 X

화학식 XI

화학식 XII

화학식 XIII

상기 식 중,

L은 치환 가능한 기이고,

A는 O, S 또는 NH이며,

D는 H 또는 적당한 반대 이온이고,

LgO는 이탈기이다.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하여, 온혈 동물에 있어 항암 효과를 발생시키는 방법.
온혈 동물에서 항암 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 의약을 제조하는 데 있어 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르의 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 피리미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해성 에스테르와, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물.