DE102009001438A1

DE102009001438A1 - Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE102009001438A1
Application number: DE102009001438A
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr. Buchmann; Knut Dr. Eis; Ulrich Dr. Bothe; Arne Dr. Bonin; Ulf Dr. Bömer
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2009-03-10
Filing date: 2009-03-10
Publication date: 2010-09-16

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ausgewählte carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate der Formel (I), deren Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikamet zur Behandlung verschiedener Erkrankungen. $F1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ausgewählte carbonylamino-subsituierte Anilino-Pyrimidinderivate, deren Verfahren zur Herstellung sowie deren Verwendung als Medikament zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Pyrimidine und Analoga sind bereits als Wirkstoffe beschrieben wie beispielsweise die 2-Anilino-Pyrimidine als Fungizide ( DE 4029650 ) oder substituierte Pyrimidinderivate zur Behandlung von neurologischen oder neurodegenerativen Erkrankungen ( WO 99/19305 ). Als CDK-Inhibitoren werden unterschiedlichste Pyrimidinderivate beschrieben, beispielsweise 2-Amino-4-substituierte Pyrimidine ( WO 01/14375 ), Purine ( WO 99/02162 ), 5-Cyano-Pyrimidine ( WO 02/04429 ), Anilinopyrimidine ( WO 00/12486 ) und 2-Hydroxy-3-N,N-dimethylaminopropoxy-Pyrimidine ( WO 00/39101 ).
Insbesondere wurden in WO 02/096888 und WO 03/076437 Pyrimidinderivate offenbart, die inhibitorische Wirkungen bezüglich CDKs aufweisen.
WO 2005/037800 offenbart offene sulfoximinsubsituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Inhibitoren der Zyklin-abhängigen Kinasen.
WO 2004/048343 offenbart ebenfalls Anilino-Pyrimdinderivate, die unter anderem auch Alkylcarbonlyamino- oder Alkylaminocarbonylamino-Substituenten aufweisen können. Die Strukturen der WO 2004/048383 sind allerdings konzipiert als Inhibitoren der onkologischen Kinasen CHK, AKT, Pdk und anderen.
Den strukturell nächstliegenden Stand der Technik zu den Strukturen der vorliegenden Erfindung bilden spezifisch offenbarte Strukturen der WO 2004/048343 , insbesondere die Beispiele 334, 422 und 549.
Für zahlreiche chronisch entzündliche Erkrankungen, wie z. B. Rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, Asthma und Multipler Sklerose, ist ein überreagierendes Immunsystem mit verantwortlich. Durch ein vermehrtes Freisetzen von proinflammatorischen Zytokinen kommt es zu Schädigungen von körpereigenen Gewebestrukturen. Hierbei ist das Zusammenspiel von angeborenem und adaptiven Immunsystem von zentraler Bedeutung (Akira et al., 2001). Eine Modulation des Immunsystems mit Substanzen, die mit der Aktivierung von Zellen des angeborenen und/oder des adaptiven Immunsystem interferieren, wirkt anti-inflammatorisch und kann damit den pathologischen Phänotyp in den oben exemplarisch genannten Erkrankungen abmildern.
Der JAK-STAT-Signalweg stellt für eukaryotische Zellen eine Möglichkeit dar, die Information extrazellulärer Signalpeptide, z. B. inflammatorischer Zytokine, von der Zellmembran, intrazellulär zu den Promotoren der Zielgene im Zellkern weiterzuleiten (Schindler et al., 1995; Shuai et al., 2002). Aus der Gruppe der Zytokine sind neben Interferonen auch proinflammatorische Interleukine (IL-12, IL-23) (Trinchieri et al., 2003), sowie aus der Gruppe der Hormone, Erythropoietin, Prolaktin und Wachstumshormon typische Liganden für die beteiligten Zytokinrezeptoren. Im Allgemeinen werden extrazelluläre Signalpeptide wie Wachstumsfaktoren auf Zielzellen von spezifischen transmembranen Rezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinaseaktivität gebunden. Im Gegensatz dazu besitzen die meisten Zytokinrezeptoren des JAK-STAT Weges keine eigene Tyrosinkinaseaktivität. Anstelle dessen wird diese von rezeptorassoziierten zytoplasmatischen Proteinen der Januskinase (JAK) Familie bereitgestellt (Darnell et al., 1994). JAKs sind evolutionär konserviert, wobei vier verschiedene Varianten in Säugetierzellen zu finden sind (JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2). JAKs binden an spezifische Stellen intrazellulärer Rezeptordomänen und katalysieren ihre gegenseitige ligandeninduzierte Tyrosinphosphorylierung, was ihre Kinaseaktivität erhöht. Anschließend kommt es zur Phosphorylierung von Tyrosinen des Rezeptors (O'Shea et al., 1997). Die neu entstandenen Phosphotyrosine am Rezeptor sind für die Weiterleitung des Signals entscheidend. Sie stellen Bindungsstellen für Src-homology 2 (SH2) Domänen dar, die Bestandteil aller Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs) sind. Nach Bindung der STATs über ihre SH2-Domäne an den phosphorylierten Rezeptor werden auch sie von den JAKs an einem Tyrosin (z. B. Y701 im Fall von STAT1) phosphoryliert, so dass auch auf ihrer Oberfläche Bindungsstellen für SH2-Domänen entstehen. Nach Dissoziation vom Rezeptor werden die Phosphotyrosine zweier STATs reziprok erkannt, wobei die SH2-Domäne eines STAT jeweils das Phosphotyrosin des anderen bindet und ein aktiviertes Dimer entsteht. In Säugetieren gehören ihrer Familie sieben Mitglieder an (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b und STAT6). Bei Aktivierung des Rezeptors kommt es abhängig von Rezeptor und Ligand zur Homo- oder Heterodimerisierung bestimmter STATs (Kissileva et al., 2002). Ebenso sind liganden- und rezeptorspezifische JAKs beteiligt. So führt Interferon γ unter Beteiligung von JAK1 und JAK2 zur Homodimerisierung von STAT1 und Interferon α/β unter Beteiligung von JAK1 und TYK2 zur Heterodimerisierung von STAT1 und STAT2. Das von den aktivierten Dimeren exponierte nukleäre Lokalisationssignal (NLS) führt unmittelbar zu deren Translokation in den Kern, wo sie ihrer Aufgabe als Transkriptionsfaktoren nachgehen. Der JAK-STAT Signalweg stellt demnach eine direkte Route in den Kern dar und kommt ohne second messenger aus. Für die Erkennung spezifischer Promotorsequenzen ist die DNA-Bindungsdomäne (DBD) verantwortlich. Nach Bindung des STAT-Dimers am Promoter steigt dessen Transkriptionsrate stark an, was die Fähigkeit der STATs belegt, weitere Coaktivatoren zu rekrutieren, die Chromatinmodifikationen und die Kommunikation mit generellen Transkriptionsfaktoren vermitteln (Rawlings et al., 2004).
Ausgehend von diesem Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, Verbindungen bereitzustellen, die die onkologische Kinase Jak2 mindestens um den Faktor 20 (Verhältnis der IC50 Werte Jak2/Tyk2 > 20) schwächer inhibieren als Tyk2, das in entzündlichen Prozessen involviert ist und/oder dessen Inhibition eine Immunmodulation bewirkt. Darüber hinaus sollen möglichst auch andere onkologische Kinasen wie CDK, CHK, AKT oder PdK deutlich schwächer inhibiert werden als Tyk2.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, Strukturen bereitzustellen, die Tyk2 potent inhibieren und eine Selektivität gegen Jak2 aufweisen.
Andere onkologische Kinasen wie CDK oder KDR sollen ebenfalls bei höheren Konzentrationen inhibiert werden als Tyk 2.
Es wurde nun gefunden, dass eine spezielle Untergruppe von Verbindungen der WO 2004/048343 eben onkologische Kinasen wie CDK, KDR oder Jak2 erst bei weitaus höheren Konzentrationen inhibieren als Tyk 2 und somit die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Selektivät gegen diese Kinasen aufweisen.
Die Aufgabe wird gelöst durch carbonylamino-subsituierte Anilino-Pyrimidine der allgemeinen Formel (I),
in der
R¹ für einen C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, einem C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₃-C₆-Cycloalkyl- und/oder einem Heterocycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und/oder einem Phenylrest, und
R² für einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, und
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Halogen, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, und
R⁶ für Wasserstoff oder Halogen steht,
sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde:
C_n-Alkyl:
Monovalenter, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen.
Ein C₂-C₆ Alkylrest umfasst unter anderem beispielsweise:
Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1-Methylbutyl-, 1-Ethylpropyl-, 1,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1-Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl- 1,2-Dimethylbutyl-.
C_n-Alkenyl:
monovalenter, geradkettiger oder verzweigter Kohlenwasserstoffrest mit n Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung.
Ein C₂-C₆ Alkenylrest umfasst unter anderem beispielsweise:
Vinyl-, Allyl-, (E)-2-Methylvinyl-, (Z)-2-Methylvinyl-, Homoallyl-, (E)-But-2-enyl-, (Z)-But-2-enyl-, (E)-But-1-enyl-, (Z)-But-1-enyl-, Pent-4-enyl-, (E)-Pent-3-enyl-, (Z)-Pent-3-enyl-, (E)-Pent-2-enyl-, (Z)-Pent-2-enyl-, (E)-Pent-1-enyl-, (Z)-Pent-1-enyl-, Hex-5-enyl-, (E)-Hex-4-enyl-, (Z)-Hex-4-enyl-, (E)-Hex-3-enyl-, (Z)-Hex-3-enyl-, (E)-Hex-2-enyl-, (Z)-Hex-2-enyl-, (E)-Hex-1-enyl-, (Z)-Hex-1-enyl-, Isopropenyl-, 2-Methylprop-2-enyl-, 1-Methylprop-2-enyl-, 2-Methylprop-1-enyl-, (E)-1-Methylprop-1-enyl-, (Z)-1-Methylprop-1-enyl-, 3-Methylbut-3-enyl-, 2-Methylbut-3-enyl-, 1-Methylbut-3-enyl-, 3-Methylbut-2-enyl-, (E)-2-Methylbut-2-enyl-, (Z)-2-Methylbut-2-enyl-, (E)-1-Methylbut-2-enyl-, (Z)-1-Methylbut-2-enyl-, (E)-3-Methylbut-1-enyl-, (Z)-3-Methylbut-1-enyl-, (E)-2-Methylbut-1-enyl-, (Z)-2-Methylbut-1-enyl-, (E)-1-Methylbut-1-enyl-, (Z)-1-Methylbut-1-enyl-, 1,1-Dimethylprop-2-enyl-, 1-Ethylprop-1-enyl-, 1-Propylvinyl-, 1-Isopropylvinyl-, 4-Methylpent-4-enyl-, 3-Methylpent-4-enyl-, 2-Methylpent-4-enyl-, 1-Methylpent-4-enyl-, 4-Methylpent-3-enyl-, (E)-3-Methylpent-3-enyl-, (Z)-3-Methylpent-3-enyl-, (E)-2-Methylpent-3-enyl-, (Z)-2-Methylpent-3-enyl-, (E)-1-Methylpent-3-enyl-, (Z)-1-Methylpent-3-enyl-, (E)-4-Methylpent-2-enyl-, (Z)-4-Methylpent-2-enyl-, (E)-3-Methylpent-2-enyl-, (Z)-3-Methylpent-2-enyl-, (E)-2-Methylpent-2-enyl-, (Z)-2-Methylpent-2-enyl-, (E)-1-Methylpent-2-enyl-, (Z)-1-Methylpent-2-enyl-, (E)-4-Methylpent-1-enyl-, (Z)-4-Methylpent-1-enyl-, (E)-3-Methylpent-1-enyl-, (Z)-3-Methylpent-1-enyl-, (E)-2-Methylpent-1-enyl-, (Z)-2-Methylpent-1-enyl-, (E)-1-Methylpent-1-enyl-, (Z)-1-Methylpent-1-enyl-, 3-Ethylbut-3-enyl-, 2-Ethylbut-3-enyl-, 1-Ethylbut-3-enyl-, (E)-3-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-2-enyl-, (E)-2-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-2-Ethylbut-2-enyl-, (E)-1-Ethylbut-2-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-2-enyl-, (E)-3-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-3-Ethylbut-1-enyl-, 2-Ethylbut-1-enyl-, (E)-1-Ethylbut-1-enyl-, (Z)-1-Ethylbut-1-enyl-, 2-Propylprop-2-enyl-, 1-Propylprop-2-enyl-, 2-Isopropylprop-2-enyl-, 1-Isopropylprop-2-enyl-, (E)-2-Propylprop-1-enyl-, (Z)-2-Propylprop-1-enyl-, (E)-1-Propylprop-1-enyl-, (Z)-1-Propylprop-1-enyl-, (E)-2-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-2-Isopropylprop-1-enyl-, (E)-1-Isopropylprop-1-enyl-, (Z)-1-Isopropylprop-1-enyl-, (E)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, (Z)-3,3-Dimethylprop-1-enyl-, 1-(1,1-Dimethylethyl)ethenyl.
C_n-Alkoxy:
Geradkettiger oder verzweigter C_n-Alkyletherrest der Formel -OR mit R = Alkyl.
C_n-Alkylthio
Geradkettiger oder verzweigter C_n-Alkylthioetherrest der Formel -S-R mit R = Alkyl.
C_n-Cycloalkyl:
Monovalenter, cyclischer Kohlenwasserstoffring mit n Kohlenstoffatomen.
C₃-C₆-Cyclolalkylring umfasst:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylring.
Heteroatome
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Heteroaryl
Heteroaryl ist ein monovalentes, aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein.
Wenn nicht anders angegeben umfasst Heteroaryl nur monocyclische Ringe.
Ein monocyclischer Heteroarylring gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome.
Heteroarylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Thienyl, Thiazolyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl- und Thiadiazolyl.
Heteroarylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
Heterocyclyl
Heterocyclyl im Sinne der Erfindung ist ein vollständig hydriertes Heteroaryl (vollständig hydriertes Heteroaryl = gesättigtes Heterocyclyl) d. h. ein nicht aromatisches Ringsystem mit mindestens einem von einem Kohlenstoff verschiedenen Heteroatom. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann an einem beliebigen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom sein. Heterocycylring mit 3 Ringatomen umfasst beispielsweise:
Aziridinyl.
Heterocycylring mit 4 Ringatomen umfasst beispielsweise:
Azetidinyl, Oxetanyl.
Heterocycylringe mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl und Tetrahydrofuranyl.
Heterocyclylringe mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe:
Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl und Thiomorpholinyl
Wenn nicht anders angeben bedeutet Heterocyclyl ein Heterocyclylrest mit 3 bis 6 Ringatomen.
Halogen
Die Bezeichnung Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Eine bevorzugte Untergruppe bilden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für einen C₁-C₅-Alkyl-, C₂-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 bis 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, einem C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₃-Alkoxy-, C₁-C₃-Alkylthio-, C₄-C₆-Cycloalkyl- und/oder einem Heterocycloalkylrest mit 4 bis 6 Ringatomen, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und/oder einem Phenylrest, und
R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht,
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, und
R⁶ für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine besonders bevorzugte Untergruppe bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 oder 5 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Fluor, Chlor, einem C₁-C₃-Alkyl, -S-CH₃, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen und/oder einem Phenylrest, und
R² für einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, und
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen,
sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine ebenfalls besonders bevorzugte Untergruppe bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 oder 5 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Fluor, Chlor, einem C₁-C₃-Alkyl oder -S-CH₃, und
R² für einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, und
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen,
sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Eine außerordentlich bevorzugte Untergruppe bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der
R¹ für einen C₁-C₄-Alkyl-, C₄-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, für einen Oxetanyl- oder Tetrahydrofuranylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl, -S-CH₃, einem Thienyl- und/oder einem Phenylrest, und
R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht,
R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, und
R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen,
sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
In der allgemeinen Formel (I) kann R¹ stehen für
einen C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, einem C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₃-C₆-Cycloalkyl- und/oder einem Heterocycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und/oder einem Phenylrest.
Bevorzugt steht R¹ für
einen C₁-C₅-Alkyl-, C₂-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 bis 6 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit
Halogen, Hydroxy, einem C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₃-Alkoxy-, C₁-C₃-Alkylthio-, C₄-C₆-Cycloalkyl- und/oder einem Heterocycloalkylrest mit 4 bis 6 Ringatomen, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und/oder einem Phenylrest.
Besonders bevorzugt steht R¹ für:
einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 oder 5 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, einem C₁-C₃-Alkyl, -S-CH₃, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen und/oder einem Phenylrest.
Ebenso besonders bevorzugt steht R¹ für:
einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 oder 5 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, einem C₁-C₃-Alkyl oder -S-CH₃.
Außerordentlich bevorzugt steht R¹ für
einen C₁-C₄-Alkyl-, C₄-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, für einen Oxetanyl- oder Tetrahydrofuranylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl, -S-CH₃, einem Thienyl- und/oder einem Phenylrest.
In der allgemeinen Formel (I) kann R² stehen für
einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest.
Bevorzugt steht R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest.
Besonders bevorzugt steht R² auch für einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₃-C₆-Alkylrest.
Außerordentlich bevorzugt steht R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₃-C₆-Alkylrest.
In der allgemeinen Formel (I) kann R³ stehen für Wasserstoff oder Fluor.
Bevorzugt steht R³ für Fluor.
In der allgemeinen Formel (I) können R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander stehen für:
Wasserstoff, Halogen, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe.
Bevorzugt stehen R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe.
In der allgemeinen Formel (I) kann R⁶ stehen für Wasserstoff oder Halogen.
Bevorzugt steht R⁶ für Wasserstoff oder Fluor.
Besonders bevorzugt steht R⁴ für Wasserstoff oder Fluor und R⁵ und R⁶ für Wasserstoff.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind alle Verbindungen, die sich ergeben durch jede mögliche Kombination der oben genannten möglichen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen der Substituenten.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung bestehen darüber hinaus in Verbindungen, die sich durch Kombination der direkt in den Beispielen offenbarten Bedeutungen für die Substituenten ergeben.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen sind die Salze der Verbindungen.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form, zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositiorien, Emulsionen oder
in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage.
Aufgrund ihrer anti-entzündlichen und zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen, für die lokale und systemische Applikation Verwendung finden:

(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale – Bronchitis unterschiedlicher Genese – Adult respiratory distress syndrome (ARDS), akutes Atemnotssyndrom – Bronchiektasen – Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis, – Lungenödem, insbesondere allergisches – Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen/Autoimmunerkrankungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, Morbus Behcet – Reaktive Arthritis – Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese – Arthritische Symtome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen) – Vitiligo – Kollagenosen jeglicher Genese, z. B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis-Sjögren-Syndrom, Still-Syndrom, Felty-Syndrom – Sarkoidosen und Granulomatosen – Weichteilrheumatismus
(iii) Allergien oder pseudoallergische Erkrankungen, die mit entzündlichen, und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – alle Formen allergischer Reaktionen, z. B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, allergische und irritative Kontakdermatitis, allergische Gefäßerkrankungen – Vasculitis allergica
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) – Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum – Polyarteritis nodosa – Wegner Granulomatose – Riesenzellarteriitis
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern) – Sämtliche Ekzemformen wie z. B. atopisches Ekzem (v. a. bei Kindern) – Exantheme jedweder Genese oder Dermatosen – Psoriasis und Parapsoriasis-Formenkreis – Pityriasis rubra pilaris – Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z. B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc. – Bullöse Dermatosen wie z. B. autoimmuner Pemphigus vulgaris, bullöses Pemphigoid – Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, – Pruritus (z. B. allergischer Genese) – Rosacea-Formenkreis – Erythema exsudativum multiforme – Manifestation von Gefäßerkrankungen – Haarausfall wie Alopecia areata – Kutane Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Nephrotisches Syndrom – Alle Nephritiden, z. B. Glomerulonephritis
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – akute Hepatitis unterschiedlicher Genese – chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – regionale Enteritis (Morbus Crohn) – Colitis Ulcerosa – Gastroenteritiden anderer Genese, z. B. einheimische Sprue
(ix) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Keratitis, Uveitis, Iritis, – Konjunktivitis – Blepharitis – Neuritis nervi optici – Chorioiditis – Ophthalmia sympathica
(x) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – allergische Rhinitis, Heuschnupfen – Otitis externa, z. B. bedingt durch Kontaktekzem
(xi) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: – Hirnödem, vor allem allergisches Hirnödem – Multiple Sklerose – akute Encephalomyelitis – Meningitis, vor allem allergische – Guillain-Barre Syndrom – Morbus Alzheimer
(xii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: M. Hodgkin oder Non-Hodgkin Lymphome, Thrombozytaemien, Erythrozytosen – Erworbene hämolytische Anämie – Idiopathische Thrombozytopenie – Idiopathische Granulozytopenie
(xiii) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen Akute lymphatische Leukämie – Maligne Lymphome – Lymphogranulomatosen – Lymphosarkome
(xiv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen wie z. B.: – Endokrine Orbitopathie – Thyreoiditis de Quervain – Hashimoto Thyreoiditis – Morbus Basedow – Granulomatous thyroiditis – Struma lymphomatosa – Autoimmune adrenalitis – Diabetes mellitus, insbesondere Typ 1 Diabetes – Endometriose
(xv) Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-host-disease
(xvi) Schwere Schockzustände, z. B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)

Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel II,
mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III,
umgesetzt wird, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R⁷ für eine Hydroxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen C₁-C₆-Akylrest steht. Bevorzugt für R⁷ ist eine Hydroxygruppe, ein Chloratom, ein Methyl- oder Ethylrest.
Gegebenenfalls benötigte Schutzgruppen werden anschließend abgespalten.
Verfahrensvariante 1:
Für den Fall, dass R⁷ gleich eine Hydroxygruppe ist, kann die Umsetzung zunächst durch Aktivierung der Säurefunktion erfolgen, hierbei wird beispielsweise zunächst die Carbonsäure der Formel III in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amins erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen –30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C.
Verfahrensvariante 2:
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Carbonsäure der allgemeinen Formel III durch Reagenzien wie beispielsweise HOBt (N-Hydroxybenzotriazol) oder HATU (o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat) zu aktivieren. Hierbei erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die Umsetzung der Säure der allgemeinen Formel III z. B. mit HATU in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise DMF oder DMSO in Gegenwart des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel II und einem tertiären Amin wie beispielsweise Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen –50°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, bzw. alternativ zwischen 80°C und 140°C in der Mikrowelle.
Verfahrensvariante 3:
Eine weitere Möglichkeit besteht darin die Säurefunktion in den Verbindungen der allgemeinen Formel III zunächst mittels eines geeigneten Halogenierungsmittels beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder auch Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid zu überführen und dann die Umsetzung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise in Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise DMF in Gegenwart des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel II und einem tertiären Amin wie beispielsweise Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen –50°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, durchzuführen.
Verfahrensvariante 4:
Für den Fall, dass R⁷ gleich ein Chlor- oder Bromatom ist, kann beispielsweise die Umsetzung in Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise DMF in Gegenwart des entsprechenden Amins der allgemeinen Formel II und einem tertiären Amin wie beispielsweise Ethyldiisopropylamin bei Temperaturen zwischen –50 und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, durchgeführt werden.
Verfahrensvariante 5:
Für den Fall, dass R⁷ gleich C₁-C₆-Alkyl ist, kann beispielsweise auch eine direkte Amidolyse des Esters mit dem Amin der allgemeinen Formel II eventuell unter zu Hilfenahme von Aluminiumtrialkyl-Reagenzien, vorzugsweise Aluminiumtrimethyl, durchgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise die Aminoalkohole der allgemeinen Formel IV
worin R² die oben angegebene Bedeutung aufweist, und gegebenenfalls die Hydroxygruppe in R² auch mit der dem Fachmann bekannten Schutzgruppen, die zu den nachfolgenden Reaktionsbedingungen kompatibel sind, geschützt sein kann, mit dem Pyrimidinderivat V
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt
Anschließend setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VII
worin R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung aufweist, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII um
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können gegebenenfalls die Hydroxyschutzgruppen in R² gespalten werden und gegebenenfalls durch eine Oxidation der Hydroxygruppe gefolgt von einer Alkyl-Grignard- bzw. Alkyllithium-Reaktion mit der entstandenen Carbonylgruppe weitere C-Atome eingeführt werden.
Die Nitro-Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden dann durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich wie nachstehend beschrieben herstellen.
Beispiel 1:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
Zu einer Lösung von 3.7 g des in Beispiel 1c) hergestellten Amins in 101 ml Dimethylsulfoxid (oder Dimethylformamid) wurden 5.31 g N-[(Dimethylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-Methylmethanaminiumhexafluorophosphat-N-oxid (HATU) und 1.3 g 2,2-Dimethyl-propansäure gegeben. Bei 0°C wurden dann 2.39 ml Ethyldiisopropylamin zugetropft und 20 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 800 ml Ethylacetat verdünnt, einmal mit 100 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeeengt und der so erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0–100% Ethylacetat gereinigt.
Ausbeute: 2.08 g der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.18 (9H), 1.35-1.75 (2H), 3.44 (2H), 4.09 (1H), 4.65 (1H), 6.91 (1H), 7.01 (1H), 7.06 (1H), 7.22 (1H), 7.80 (1H), 8.06 (1H), 8.93 (1H), 9.01 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
1a) (S)-2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol
Zu einer Lösung von 25 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin in 480 ml Acetonitril wurden 25.1 ml Triethylamin gefolgt von 14.4 g (S)-2-Amino-butan-1-ol gelöst in 30 ml Acetonitril zugetropft und 16 Stunden bei 25°C gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurden 300 ml Etylacetat hinzugegeben und anschließend wurde die organische Phase einmal mit 100 ml 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung, einmal mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit wenig Hexan/Ethylacetat versetzt, gerührt und der sich gebildete Feststoff wurde dann abfiltriert. Die Mutterlauge wurde nach dem Einengen im Vakkum durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0–100% Ethylacetat gereinigt.
Ausbeute: 29 g der Titelverbindung
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.35-1.70 (2H), 3.38 (2H), 3.93 (1H), 4.70 (1H), 7.77 (1H), 8.00 (1H).
1b) (S)-2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
Zu einer Mischung von 7.0 g des in Beispiel 1a) hergestellten Alkohols und 4.4 g 3-Nitroanilin in 320 ml Acetonitril und 32 ml Wasser wurden 7.9 ml einer 4 M Lösung von HCl in Dioxan gegeben und 16 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 4.9 ml Triethylamin hinzugegeben und diese Mischung im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Niederschlag wurde mit Wasser versetzt und abfiltriert. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0–100% Ethylacetat gereinigt.
Ausbeute: 5.2 g der Titelverbindung
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (3H), 1.50 (1H), 1.65 (1H), 3.47 (2H), 4.11 (1H), 4.65 (1H), 7.13 (1H), 7.45 (1H), 7.67 (1H), 7.90 (1H), 7.91 (1H), 8.91 (1H), 9.58 (1H).
1c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-o
Zu einer Lösung von 31.5 g Eisen(II)sulfat Heptahydrat in 96 ml Wasser wurde portionsweise 32.3 ml Ammoniak-Lösung gegeben. Anschließend wurden 5.2 g der in Beispiel 1b) hergestellten Nitroverbindung suspendiert in 177 ml Methanol hinzugegeben und 3 Stunden bei 95°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde über Celite abgesaugt und gut mit Methanol nachgewaschen. Dann wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und die übrig bleibende wässrige Phase mit 50 ml Wasser und 10 ml Ammoniak-Lösung verdünnt. Diese Mischung wird viermal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/0–100% Ethylacetat gereinigt.
Ausbeute: 3.7 g der Titelverbindung
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.35-1.75 (2H), 3.40 (1H), 3.49 (1H), 4.01 (1H), 4.70 (1H), 4.79 (2H), 6.07 (1H), 6.75-6.85 (2H), 6.87 (1H), 7.00 (1H), 7.77 (1H), 8.63 (1H).
Beispiel 2:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 1) erhielt man aus 87.4 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 26.4 mg 2-Methyl-propansäure ein Rohprodukt, welches per HPLC (Säule: XBridge C18 5 μ 100 × 30 mm, Laufmittel: 99% eines Gemisches aus Wasser mit 0.1% Ameisensäure/1% Acetonitril bis zu 1% eines Gemisches aus Wasser mit 0.1% Ameisensäure/99% Acetonitril, Detektion per MS ESI (+)) gereinigt wurde.
Ausbeute: 67 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.04 (6H), 1.35-1.75 (2H), 2.57 (1H), 3.35-3.55 (2H), 4.09 (1H), 4.71 (1H), 6.90 (1H), 7.06 (2H), 7.23 (1H), 7.80 (1H), 8.02 (1H), 8.94 (1H), 9.63 (1H).
Beispiel 3:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid

In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 87.4 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclopropancarbonsäure 46 mg der Titelverbindung.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.82 min, MW (gef; M + 1): 360 g/mol, MW (theo.) 359. Methode A: HPLC-MS:

Säule:	Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 50 × 2.1 mm
Lösungsmittel A:	H2O/0.1% HCOOH
Lösungsmittel B:	Acetonitril
Gradient:	0 min 99%A	1%B
	1.6 min	1%A 99%B
	2.0 min	1%A 99%B
Fluss:	0.8 mL/min
Injektionsvolumen:	2.0 μl
Detektion:	DAD scan range 210–400 nm
	ELSD
	ESI+, ESI
Temperatur:	60°C

Beispiel 4:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 39.2 mg Cyclopentancarbonsäure 92 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.35-1.90 (10H), 2.74 (1H), 3.45 (2H), 4.12 (1H), 7.10 (1H), 7.17 (2H), 7.93 (1H), 7.97 (1H), 8.04 (1H), 9.53 (1H), 9.79 (1H).
Beispiel 5:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 34.4 mg Cyclobutancarbonsäure 77 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.38-2.27 (8H), 3.18 (1H), 3.46 (2H), 4.12 (1H), 7.06-7.23 (3H), 7.94 (1H), 7.99-8.10 (2H), 9.59 (1H), 9.66 (1H).
Beispiel 6:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 39.9 mg 3,3-Dimethylbutansäure 104 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 0.98 (9H), 1.38-1.72 (2H), 2.14 (2H), 3.44 (2H), 4.08 (1H), 7.10 (2H), 7.25 (1H), 7.33 (1H), 7.85 (1H), 7.95 (1H), 9.18 (1H), 9.62 (1H).
Beispiel 7:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 35.1 mg (±)-2-Methylbutansäure 83 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H), 1.04 (3H), 1.27-1.70 (4H), 2.36 (1H), 3.45 (2H), 4.13 (1H), 7.07-7.28 (3H), 7.98 (1H), 8.07 (1H), 8.39 (1H), 9.78 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 8:
1-Methyl-cyclopropanecarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 34.4 mg 1-Methylcyclopropancarbonsäure 56 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 0.82 (3H), 1.04 (2H), 1.37 (3H), 1.38-1.68 (2H), 3.46 (2H), 4.12 (1H), 7.15 (1H), 7.19-7.29 (2H), 7.97-8.04 (2H), 8.68 (1H), 9.17 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 9:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-phenyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 56.4 mg (±)-2-Phenyl-butansäure 95 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 0.83 (3H), 1.37-1.73 (3H), 1.91-2.10 (1H), 3.44 (2H), 3.54 (1H), 4.11 (1H), 7.06-7.39 (9H), 7.90 (1H), 8.03 (1H), 9.42 (1H), 10.00 (1H).
Beispiel 10:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 39.9 mg 2,2-Dimethyl-butansäure 54 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.77 (3H), 0.84 (3H), 1.13 (6H), 1.37-171 (4H), 3.44 (2H), 4.11 (1H), 4.66 (1H), 7.01-7.15 (2H), 7.21 (1H), 7.31 (1H), 7.85 (1H), 8.05 (1H), 9.00 (1H), 9.15 (1H).
Beispiel 11:
3-Methyl-oxetan-3-carbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 50 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 19.9 mg 3-Methyl-3-oxetan-carbonsäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.39-1.68 (2H), 1.56 (3H), 3.46 (2H), 4.12 (1H), 4.32 (2H), 4.78 (2H), 7.12-7.32 (3H), 7.99-8.05 (2H), 8.66 (1H), 9.76 (1H), 9.95 (1H).
Beispiel 12:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 44.0 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 60 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.26 (3H), 1.37-1.69 (8H), 2.07 (2H), 3.45 (2H), 4.13 (1H), 7.08-7.26 (3H), 7.99 (1H), 8.06 (1H), 8.39 (1H), 9.25 (1H), 9.77 (1H).
Beispiel 13:
1-Phenyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 55.7 mg 1-Phenyl-cyclopropancarbonsäure 41 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.06 (2H), 1.38 (2H), 1.35-1.70 (2H), 3.42 (2H), 4.03 (1H), 4.64 (1H), 6.87-6.99 (2H), 7.04 (1H), 7.21-7.42 (6H), 7.78 (1H), 7.87 (1H), 8.71 (1H), 8.93 (1H).
Beispiel 14:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 83 mg des in Beispiel 14c) hergestellten Amins und 30.6 mg 2,2-Dimethylpropansäure 42 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (3H), 1.22 (9H), 3.42 (1H), 3.49 (1H), 4.28 (1H), 4.76 (1H), 7.01 (1H), 7.04-7.15 (2H), 7.25 (1H), 7.85 (1H), 8.12 (1H), 8.99 (1H), 9.05 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
14a) (S)-2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol
15 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin wurden in 288 mL Acetonitril mit 1 g Triethylamin versetzt. Nach Zugabe vom 7.28 g (S)-2-Amino-propan-1-ol wurde das Gemisch für 12 h bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wurden 300 mL Essigsäureethylester zugegeben und die organischen Phasen mit 10%iger wässriger Zitronensäure, ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Sole gewaschen. Das Lösungsmittel wird weitgehend verdampft und der erhaltenen Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 13.4 g der Titelverbindung erhalten. Diese wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Stufen eingesetzt.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.67 min, MW (gef; M + 1): 206 g/mol, MW (theo.) 205. (Methode A)
14b) (S)-2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 13.4 g des in Beispiel 14a) hergestellten Alkohols und 9.9 g 3-Nitroanilin 13 g der Titelverbindung erhalten
Die Titelverbindung wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.94 min, MW (gef; M + 1): 308 g/mol, MW (theo.) 307. (Methode A)
14c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 13.3 g der in Beispiel 14b) hergestellten Nitroverbindung 6.52 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (3H), 3.36 (1H), 3.48 (1H), 4.14 (1H), 4.75 (1H), 4.79 (2H), 6.07 (1H), 6.76-6.84 (2H), 6.92 (1H), 7.04 (1H), 7.77 (1H), 8.65 (1H).
Beispiel 15:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 83 mg des in Beispiel 14c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclopropancarbonsäure 37 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.64 (2H), 0.77 (2H), 1.17 (3H), 2.59 (1H), 3.41 (1H), 3.51 (1H), 4.26 (1H), 4.82 (1H), 7.02 (1H), 7.05-7.16 (2H), 7.30 (1H), 7.85 (1H), 8.02 (1H), 9.00 (1H), 10.04 (1H).
Beispiel 16:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 83 mg des in Beispiel 14c) hergestellten Amins und 26.4 mg 2-Methylpropansäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 1.17 (3H), 2.59 (1H), 3.41 (1H), 3.51 (1H), 4.27 (1H), 4.81 (1H), 7.01 (1H), 7.08-7.15 (2H), 7.27 (1H), 7.85 (1H), 8.08 (1H), 9.00 (1H), 9.67 (1H).
Beispiel 17:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 91 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 30.6 mg 2,2-Dimethylpropansäure 63 mg der Titelverbindung.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.82 min, MW (gef; M + 1): 360 g/mol, MW (theo.) 359. Methode A
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
17a) (S)-2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 20 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 13.3 g (S)-2-Amino-3-methyl-butan-1-ol 24 g der Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.98 min, MW (gef; M + 1): 234 g/mol, MW (theo.) 233. (Methode A)
17b) (S)-2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 24 g des in Beispiel 17a) hergestellten Alkohols und 14.3 g 3-Nitroanilin 36 g der Titelverbindung erhalten.
Die Titelverbindung wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.92 min, MW (gef; M + 1): 336 g/mol, MW (theo.) 335. (Methode A)
17c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 36.1 g der Beispiel 17b) hergestellten Nitroverbindung 10.9 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (3H), 0.88 (3H), 1.92 (1H), 3.51 (2H), 3.98 (1H), 4.55 (1H), 4.77 (2H), 6.07 (1H), 6.75-6.89 (2H), 6.91 (1H), 7.76 (1H), 8.60 (1H).
Beispiel 18:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 83 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclopropancarbonsäure 57 mg der Titelverbindung.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.90 min, MW (gef; M + 1): 374 g/mol, MW (theo.) 373. (Methode A)
Beispiel 19:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 83 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 26.4 mg 2-Methylpropansäure 48 mg der Titelverbindung.
HPLC-MS: Retentionszeit 0.93 min, MW (gef; M + 1): 376 g/mol, MW (theo.) 375. (Methode A)
Beispiel 20:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 32.8 mg Cyclobutancarbonsäure 89 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 0.87 (3H), 1.70-2.24 (7H), 3.19 (1H), 3.52 (1H), 3.57 (1H), 4.04 (1H), 7.10 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.96 (1H), 8.01 (1H), 9.67 (1H), 9.70 (1H).
Beispiel 21:
1-Methyl-cyclopropanecarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 32.8 mg 1-Methylcyclopropancarbonsäure 21 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.56 (2H), 0.86 (3H), 0.88 (3H), 1.02 (2H), 1.35 (3H), 1.91 (1H), 3.52 (2H), 4.02 (1H), 4.51 (1H), 6.84 (1H), 6.98 (1H), 7.06 (1H), 7.27 (1H), 7.79 (1H), 7.98 (1H), 8.91 (1H), 9.00 (1H).
Beispiel 22:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 33.4 mg (±)-2-Methylbutansäure 72 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 0.84 (3H), 0.87 (3H), 1.04 (3H), 1.35 (1H), 1.57 (1H), 1.90 (1H), 2.36 (1H), 3.51 (1H), 3.56 (1H), 4.05 (1H), 7.11 (1H), 7.15-7.23 (2H), 7.94 (1H), 8.02 (2H), 9.56 (1H), 9.80 (1H).
Beispiel 23:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methylpropylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 17c) hergestellten Amins und 37.4 mg Cyclopentancarbonsäure 83 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 0.86 (3H), 1.44-1.86 (8H), 1.90 (1H), 2.74 (1H), 3.51 (1H), 3.56 (1H), 4.03 (1H), 7.10 (1H), 7.14-7.24 (2H), 7.96 (1H), 8.02 (2H), 9.67 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 24:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 32.0 mg 2,2-Dimethylpropansäure 52 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.19 (9H), 3.54 (1H), 3.66 (1H), 4.15 (1H), 7.16-7.30 (3H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.63 (1H), 9.24 (1H), 9.93 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
24a) (S)-2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-3,3-dimethyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 2.85 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 2.0 g (S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butan-1-ol 4.1 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (9H), 3.46 (1H), 3.64 (1H), 4.02 (1H), 4.49 (1H), 7.65 (1H), 8.00 (1H).
24b) (S)-2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3,3-dimethyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 4.1 g des in Beispiel 24a) hergestellten Alkohols und 2.29 g 3-Nitroanilin 3.41 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (3H), 3.67 (1H), 4.18 (1H), 4.46 (1H), 6.93 (1H), 7.46 (1H), 7.67 (1H), 7.89 (1H), 7.91 (1H), 8.92 (1H), 9.56 (1H).
24c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-3,3-dimethyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 3.41 g der Beispiel 24b) hergestellten Nitroverbindung 2.68 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 (9H), 3.49 (1H), 3.64 (1H), 4.13 (1H), 4.45 (1H), 4.77 (2H), 6.08 (1H), 6.71 (1H), 6.80 (1H), 6.90 (2H), 7.76 (1H), 8.59 (1H).
Beispiel 25:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 27.0 mg Cyclopropancarbonsäure 45 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71-0.77 (4H), 0.87 (9H), 1.75 (1H), 3.51 (1H), 3.65 (1H), 4.16 (1H), 7.06 (1H), 7.14 (1H); 7.29 (1H), 7.50 (1H), 7.89 (1H), 7.94 (1H), 9.32 (1H), 10.11 (1H).
Beispiel 26:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 27.6 mg 2-Methylpropansäure 48 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (9H), 1.04 (6H), 2.56 (1H), 3.50 (1H), 3.65 (1H), 4.18 (1H), 4.44 (1H), 6.86 (1H), 7.02-7.11 (2H), 7.32 (1H), 7.81 (1H), 7.97 (1H), 8.96 (1H), 9.68 (1H).
Beispiel 27:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 31.4 mg Cyclobutancarbonsäure 42 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (9H), 1.70-2.23 (6H), 3.19 (1H), 3.51 (1H), 3.66 (1H), 4.17 (1H), 7.06 (1H), 7.10 (1H), 7.19 (1H), 7.30 (1H), 7.85 (1H), 7.97 (1H), 9.15 (1H), 9.61 (1H).
Beispiel 28:
1-Methyl-cyclopropanecarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 31.4 mg 1-Methylcyclopropancarbonsäure 46 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 0.86 (9H), 1.04 (2H), 1.36 (3H), 3.53 (1H), 3.66 (1H), 4.13 (1H), 7.16-7.29 (3H), 7.93 (1H), 8.03 (1H), 8.56 (1H), 9.20 (1H), 9.90 (1H).
Beispiel 29:
N-{3-[5-Fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 32.0 mg (±)-2-Methylbutansäure 23 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 0.85 (9H), 1.04 (3H), 1.35 (1H), 1.56 (1H), 2.36 (1H), 3.53 (1H), 3.66 (1H), 4.17 (1H), 7.15 (1H), 7.15-7.29 (2H), 7.98 (1H), 8.03 (1H), 8.54 (1H), 9.91 (2H).
Beispiel 30:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 35.7 mg Cyclopentancarbonsäure 25 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (9H), 1.44-1.86 (8H), 2.74 (1H), 3.50 (1H), 3.65 (1H), 4.18 (1H), 4.42 (1H), 6.79 (1H), 7.00-7.10 (2H), 7.32 (1H), 7.80 (1H), 7.97 (1H), 8.92 (1H), 9.70 (1H).
Beispiel 31:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 92 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 30.6 mg 2,2-Dimethylpropansäure 30 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (6H), 1.18 (9H), 3.13 (2H), 3.30 (2H), 4.59 (1H), 7.04 (1H), 7.07 (1H), 7.14 (1H), 7.30 (1H), 7.81 (1H), 7.98 (1H), 8.94 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
31a) 3-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-2,2-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 15.0 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 10.0 g 3-Amino-2,2-dimethyl-propan-1-ol 19.2 g der Titelverbindung erhalten.
MS 234.
31b) 3-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2,2-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 19.2 g des in Beispiel 31a) hergestellten Alkohols und 11.4 g 3-Nitroanilin 35.4 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H), 3.18 (2H), 3.36 (2H), 4.61 (1H), 7.28 (1H), 7.46 (1H), 7.68 (1H), 7.90 (1H), 7.91 (1H), 8.95 (1H), 9.61 (1H).
31c) 3-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-2,2-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 25.6 g der Beispiel 31b) hergestellten Nitroverbindung 14.4 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (6H), 3.14 (2H), 3.30 (2H), 4.66 (1H), 4.81 (2H), 6.08 (1H), 6.77-6.82 (2H), 7.03 (1H), 7.12 (2H), 7.77 (1H), 8.59 (1H).
Beispiel 32:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 92 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclopropancarbonsäure 57 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67-0.78 (4H), 0.80 (6H), 1.76 (1H), 3.14 (2H), 3.31 (2H), 4.62 (1H), 7.02-7.10 (2H), 7.30 (1H), 7.80 (1H), 7.95 (1H), 8.97 (1H), 10.00 (1H).
Beispiel 33:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramide
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 92 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 26.4 mg 2-Methylpropansäure 40 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (9H), 1.04 (6H), 2.56 (1H), 3.14 (2H), 3.31 (2H), 4.61 (1H), 7.06 (1H), 7.10 (1H), 7.13 (1H), 7.29 (1H), 7.80 (1H), 7.95 (1H), 8.96 (1H), 9.63 (1H).
Beispiel 34:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-1,1-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 34c) hergestellten Amins und 29.0 mg 2,2-Dimethylpropansäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (3H), 1.13 (6H), 1.35 (6H), 1.58 (2H), 1.81 (2H), 3.55 (2H), 7.11 (1H), 7.26 (1H), 7.32 (1H), 7.78 (1H), 8.00 (1H), 8.42 (1H), 9.17 (1H), 9.93 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
34a) 3-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-1,1-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 1.50 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 927 mg 3-Amino-3-methyl-butan-1-ol 761 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (6H), 1.87 (2H), 3.51 (2H), 4.01 (1H), 7.63 (1H), 8.01 (1H).
34b) 3-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-1,1-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 754 mg des in Beispiel 34a) hergestellten Alkohols und 446 mg 3-Nitroanilin 676 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48 (6H), 1.90 (2H), 3.57 (2H), 4.81 (1H), 7.1 (1H), 7.47 (1H), 7.68 (1H), 7.89 (1H), 7.96 (1H), 8.79 (1H), 9.50 (1H).
34c) 3-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-1,1-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 670 mg der Beispiel 34b) hergestellten Nitroverbindung 665 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.43 (6H), 1.90 (2H), 3.55 (2H), 4.77 (1H), 4.80 (2H), 6.08 (1H), 6.72-6.78 (3H), 6.90 (1H), 7.75 (1H), 8.57 (1H).
Beispiel 35:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-1,1-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 34c) hergestellten Amins und 21.5 mg 2-Methylpropansäure 43 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (6H), 1.42 (6H), 1.88 (2H), 2.55 (1H), 3.55 (2H), 4.80 (1H), 6.88 (1H), 7.07 (1H), 7.11 (1H), 7.33 (1H), 7.77 (1H), 7.79 (1H), 8.88 (1H), 9.65 (1H).
Beispiel 36:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-1,1-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 34c) hergestellten Amins und 24.6 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 39 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 1.02 (2H), 1.35 (6H), 1.36 (3H), 1.82 (2H), 3.55 (2H), 7.12 (1H), 7.26 (1H), 7.31 (1H), 7.76 (1H), 7.99 (1H), 8.40 (1H), 9.19 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 37:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 80 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 47.0 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 47 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 1.40 (3H), 1.38-1.99 (6H), 2.22-2.45 (2H), 3.46 (2H), 4.13 (1H), 7.09-7.27 (3H), 8.02 (1H), 8.07 (1H), 8.66 (1H), 9.37 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 38:
1-Phenyl-cyclopropanecarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 50.8 mg 1-Phenylcyclopropancarbonsäure 36 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (9H), 1.08 (2H), 1.39 (2H), 3.51 (1H), 3.64 (1H), 4.11 (1H), 7.10 (1H), 7.18 (1H), 7.22-7.40 (7H), 7.80 (1H), 7.97 (1H), 8.97 (1H), 9.68 (1H).
Beispiel 39:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 24c) hergestellten Amins und 40.1 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 39 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (9H), 1.26 (3H), 1.39-1.69 (6H), 2.00-2.13 (2H), 3.53 (1H), 3.66 (1H), 4.16 (1H), 7.17-7.27 (3H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.46 (1H), 9.31 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 40:
N-{3-[5-Fluoro-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 26.3 mg 2,2-Dimethylpropansäure 45 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (6H), 1.18 (9H), 3.43 (2H), 7.12-7.27 (3H), 8.01 (1H), 8.06 (1H), 8.42 (1H), 9.19 (1H), 9.76 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
40a) 1-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-propan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 1,50 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 801 mg 1-Amino-2-methyl-propan-2-öl 1.92 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.06 (6H), 3.29 (2H), 4.57 (1H), 7.79 (1H), 8.03 (1H).
40b) 1-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.91 g des in Beispiel 40a) hergestellten Alkohols und 1.20 g 3-Nitroanilin 2.33 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (6H), 3.43 (2H), 4.54 (1H), 7.01 (1H), 7.46 (1H), 7.68 (1H), 7.87 (1H), 7.93 (1H), 8.96 (1H), 9.62 (1H).
40c) 1-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 2.32 g der Beispiel 40b) hergestellten Nitroverbindung 1.28 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 3.36 (2H), 4.54 (1H), 4.80 (2H), 6.07 (1H), 6.74-6.84 (2H), 6.89 (1H), 6.98 (1H), 7.79 (1H), 8.67 (1H).
Beispiel 41:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 22.7 mg 2-Methylpropansäure 51 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (6H), 1.07 (6H), 2.56 (1H), 3.45 (2H), 3.63 (1H), 7.13 (1H), 7.15 (1H), 7.23 (1H), 8.03 (1H), 8.08 (1H), 8.65 (1H), 9.86 (1H), 9.89 (1H).
Beispiel 42:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 34c) hergestellten Amins und 24.6 mg Cyclopropancarbonsäure 39 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 1.02 (2H), 1.35 (6H), 1.36 (3H), 1.82 (2H), 3.55 (2H), 7.12 (1H), 7.26 (1H), 7.31 (1H), 7.76 (1H), 7.99 (1H), 8.40 (1H), 9.19 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 43:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 29.4 mg Cyclopentancarbonsäure 59 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (6H), 1.44-1.86 (8H), 2.74 (1H), 3.43 (2H), 7.09 (1H), 7.14-7.21 (2H), 7.96 (1H), 8.08 (1H), 8.09 (1H), 9.61 (1H), 9.83 (1H).
Beispiel 44:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 26.3 mg (±)-2-Methylbutansäure 65 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 1.04 (3H), 1.07 (6H), 1.36 (1H), 1.56 (1H), 2.36 (1H), 3.44 (2H), 3.61 (1H), 7.13 (1H), 7.16 (1H), 7.23 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H), 8.55 (1H), 9.84 (1H), 9.86 (1H).
Beispiel 45:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 25.8 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 51 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 1.03 (2H), 1.07 (6H), 1.36 (3H), 3.42 (2H), 3.79 (1H), 7.16 (1H), 7.18-7.26 (2H), 8.02 (1H), 8.03 (1H), 8.64 (1H), 9.18 (1H), 9.88 (1H).
Beispiel 46:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 29.9 mg 2,2-Dimethylbutansäure 31 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (3H), 1.09 (6H), 1.13 (6H), 1.56 (2H), 3.39 (2H), 4.55 (1H), 6.88 (1H), 7.00 (1H), 7.07 (1H), 7.25 (1H), 7.83 (1H), 8.04 (1H), 8.95 (1H), 8.99 (1H).
Beispiel 47:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 29.9 mg 3,3-Dimethylbutansäure 66 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (9H), 1.07 (6H), 2.15 (2H), 3.42 (2H), 7.10 (1H), 7.18-7.27 (2H), 7.97-8.04 (2H), 8.54 (1H), 9.80 (1H), 9.86 (1H).
Beispiel 48:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 33.0 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (6H), 1.26 (3H), 1.44-1.86 (6H), 2.07 (2H), 3.43 (2H), 7.13-7.26 (3H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.41 (1H), 9.27 (1H), 9.77 (1H).
Beispiel 49:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 40c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclobutancarbonsäure 57 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (6H), 1.68-2.24 (6H), 3.19 (1H), 3.45 (2H), 7.11 (1H), 7.13 (1H), 7.22 (1H), 8.02 (1H), 8.09 (1H), 8.55 (1H), 9.74 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 50:
3,3,3-Trifluor-N-{3-[5-fluoro-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 53.6 mg 3,3,3-Trifluor-2,2-dimethyl-propansäure 17 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.45 (6H), 1.48 (1H), 1.61 (1H), 3.43 (2H), 4.07 (1H), 4.63 (1H), 6.92 (1H), 6.98 (1H), 7.11 (1H), 7.33 (1H), 7.81 (1H), 8.01 (1H), 9.01 (1H), 9.37 (1H).
Beispiel 51:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 13.0 mg Cyclopropancarbonsäure 30 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69-0.82 (4H), 1.26 (6H), 1.74 (1H), 3.46 (2H), 3.79 (1H), 7.12 (1H), 7.22 (1H), 7.27 (1H), 7.65 (1H), 7.76 (1H), 7.98 (1H), 9.90 (1H), 10.22 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
51a) 2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 2,0 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 1.07 g 2-Amino-2-methyl-propan-1-ol 1.12 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (6H), 3.51 (2H), 4.88 (1H), 7.02 (1H), 8.02 (1H),
51b) 2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.12 g des in Beispiel 51a) hergestellten Alkohols und 704 mg 3-Nitroanilin 641 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (6H), 3.54 (2H), 4.92 (1H), 6.29 (1H), 7.47 (1H), 7.69 (1H), 7.91 (1H), 7.95 (1H), 8.78 (1H), 9.51 (1H).
51c) 2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 634 mg der Beispiel 51b) hergestellten Nitroverbindung 533 mg der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (6H), 3.51 (2H), 4.79 (2H), 4.91 (1H), 6.06 (1H), 6.09 (1H), 6.74-6.86 (2H), 6.90 (1H), 7.77 (1H), 8.60 (1H).
Beispiel 52:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 15.1 mg Cyclobutancarbonsäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (6H), 1.68-2.26 (6H), 3.18 (1H), 3.47 (2H), 7.09-7.28 (4H), 7.79 (1H), 7.93 (1H), 9.61 (1H), 9.69 (1H).
Beispiel 53:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 15.2 mg 2,2-Dimethylpropansäure 23 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (9H), 1.28 (6H), 3.46 (2H), 7.10-7.27 (4H), 7.81 (1H), 7.94 (1H), 9.16 (1H), 9.61 (1H).
Beispiel 54:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 15.1 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (2H), 1.02 (2H), 1.27 (6H), 1.36 (3H), 3.46 (2H), 7.11-7.31 (4H), 7.78 (1H), 7.94 (1H), 9.14 (1H), 9.64 (1H).
Beispiel 55:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 19.4 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 19 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (3H), 1.26 (6H), 1.38-1.67 (6H), 2.06 (2H), 3.45 (2H), 7.10 (1H), 7.24 (1H), 7.27 (1H), 7.55 (1H), 7.81 (1H), 7.98 (1H), 9.28 (1H), 9.81 (1H).
Beispiel 56:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 44 mg des in Beispiel 51c) hergestellten Amins und 13.3 mg 2-Methyl-propansäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (6H), 1.27 (6H), 2.55 (1H), 3.46 (2H), 7.13 (1H), 7.20 (1H), 7.23 (1H), 7.41 (1H), 7.79 (1H), 7.96 (1H), 9.74 (1H), 9.82 (1H).
Beispiel 57:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-fluor-5-[5-fluoro-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 41.5 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 21 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.39 (3H), 1.41-1.97 (6H), 2.36 (2H), 3.47 (2H), 4.08 (1H), 7.11 (1H), 7.20 (1H), 7.76 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 9.46 (1H), 9.83 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
57a) (S)-2-[5-Fluor-2-(3-fluor-5-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 2.0 g des in Beispiel 1a) hergestellten Alkohols und 1.4 g 5-Fluor-3-nitroanilin 1.55 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (3H), 1.50 (1H), 1.65 (1H), 3.47 (2H), 4.07 (1H), 4.67 (1H), 7.24 (1H), 7.49 (1H), 7.93 (1H), 7.99 (1H), 8.60 (1H), 9.80 (1H).
57b) (S)-2-[2-(3-Amino-5-fluor-phenylamino)-5-fluoro-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 1.55 g der Beispiel 57a) hergestellten Nitroverbindung 1.0 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.48 (1H), 1.63 (1H), 3.45 (2H), 3.99 (1H), 4.70 (1H), 5.14 (2H), 5.82 (1H), 6.66 (1H), 6.83 (1H), 6.95 (1H), 7.79 (1H), 8.88 (1H).
Beispiel 58:
N-{3-Fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 27.9 mg 2,2-Dimethyl-butansäure 7 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 (3H), 0.84 (3H), 1.13 (6H), 1.39-1.66 (4H), 3.45 (2H), 4.08 (1H), 7.07 (1H), 7.22 (1H), 7.78 (1H), 7.95 (1H), 8.20 (1H), 9.21 (1H), 9.66 (1H).
Beispiel 59:
N-{3-Fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 27.9 mg 3,3-Dimethyl-butansäure 41 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 0.98 (9H), 1.39-1.71 (2H), 2.15 (2H), 3.47 (2H), 4.06 (1H), 7.07 (1H), 7.27 (1H), 7.60 (1H), 7.97 (1H), 8.09 (1H), 9.79 (1H), 9.90 (1H).
Beispiel 60:
Cyclopropancarbonsäure {3-fluor-5-[5-fluoro-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 20.7 mg Cyclopropancarbonsäure 43 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72-0.80 (4H), 0.84 (3H), 1.39-1.68 (2H), 1.74 (1H), 3.46 (2H), 4.06 (1H), 7.07 (1H), 7.28 (1H), 7.58 (1H), 7.90 (1H), 7.95 (1H), 9.70 (1H), 10.29 (1H).
Beispiel 61:
Cyclobutancarbonsäure {3-fluor-5-[5-fluoro-4-((S)-1-hydroxymethyl propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 24.0 mg Cyclobutancarbonsäure 36 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.40-2.26 (8H), 3.18 (1H), 3.47 (2H), 4.07 (1H), 7.08 (1H), 7.24 (1H), 7.63 (1H), 7.98 (1H), 8.10 (1H), 9.79 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 62:
N-{3-Fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 24.5 mg (±)-2-Methyl-butansäure 35 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 0.84 (3H), 1.04 (3H), 1.27-1.69 (4H), 2.35 (1H), 3.47 (2H), 4.08 (1H), 7.08 (1H), 7.22 (1H), 7.67 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 9.85 (1H), 9.98 (1H).
Beispiel 63:
N-{3-Fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 24.5 mg 2.2-Dimethyl-propansäure 16 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.18 (9H), 1.39-1.69 (2H), 2.35 (1H), 3.46 (2H), 4.09 (1H), 7.09 (1H), 7.20 (1H), 7.78 (1H), 7.99 (1H), 8.12 (1H), 9.28 (1H), 9.78 (1H).
Beispiel 64:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 24.3 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 24 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.62 (2H), 0.84 (3H), 1.04 (2H), 1.36 (3H), 1.40-1.67 (2H), 3.47 (2H), 4.08 (1H), 7.12 (1H), 7.21 (1H), 7.75 (1H), 8.02 (1H), 8.41 (1H), 9.27 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 65:
N-{3-Fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 21.1 mg 2-Methyl-propansäure 12 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.04 (6H), 1.39-1.71 (2H), 2.55 (1H), 3.45 (2H), 4.05 (1H), 4.73 (1H), 7.02 (1H), 7.07 (1H), 7.32 (1H), 7.60 (1H), 7.83 (1H), 9.23 (1H), 9.84 (1H).
Beispiel 66:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-fluor-5-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 57b) hergestellten Amins und 31.1 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 11 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.25 (3H), 1.40-1.69 (8H), 2.06 (2H), 3.45 (2H), 4.06 (1H), 4.70 (1H), 6.99 (1H), 7.01 (1H), 7.28 (1H), 7.75 (1H), 7.83 (1H), 9.19 (1H), 9.27 (1H).
Beispiel 67:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 44.1 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 48 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.40 (3H), 1.56-1.98 (5H), 2.36 (2H), 3.28 (4H), 3.99 (1H), 7.14-7.29 (3H), 7.97-8.08 (2H), 8.99 (1H), 9.38 (1H), 9.95 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
67a) (R/S)-3-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 1,7 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 1.25 g (R/S)-3-Amino-2-methyl-propan-1-ol 1.81 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.86 (1H), 3.07-3.36 (4H), 4.51 (1H), 8.01 (1H), 8.08 (1H),
67b) (R/S)3-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.8 g des in Beispiel 67a) hergestellten Alkohols und 1.1 g 3-Nitroanilin 2.0 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.90 (1H), 3.22-3.44 (4H), 4.48 (1H), 7.45 (1H), 7.52 (1H), 7.67 (1H), 7.89 (1H), 7.95 (1H), 8.91 (1H), 9.60 (1H).
67c) (R/S)-3-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 2.0 g der Beispiel 67b) hergestellten Nitroverbindung 1.5 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.91 (1H), 3.13-3.41 (4H), 4.53 (1H), 4.81 (2H), 6.07 (1H), 6.79 (1H), 6.81 (1H), 7.00 (1H), 7.30 (1H), 7.76 (1H), 8.66 (1H).
Beispiel 68:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 26.0 mg Cyclobutancarbonsäure 27 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.67-2.27 (7H), 3.11-3.48 (5H), 3.77 (1H), 7.09-7.27 (3H), 7.95-8.05 (2H), 8.96 (1H), 9.74 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 69:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 33.0 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 25 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.26 (3H), 1.38-1.68 (6H), 1.88 (1H), 2.01-2.14 (2H), 3.19-3.46 (4H), 3.62 (1H), 7.22 (3H), 7.97-8.04 (2H), 8.85 (1H), 9.29 (1H), 9.86 (1H).
Beispiel 70:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 22.4 mg Cyclopropancarbonsäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 (4H), 0.81 (3H), 1.75 (1H), 1.89 (1H), 3.17-3.47 (4H), 3.72 (1H), 7.10-7.29 (3H), 7.97 (1H), 8.00 (1H), 8.92 (1H), 9.92 (1H), 10.20 (1H).
Beispiel 71:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 30.2 mg 3,3-Dimethylbutansäure 53 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (3H), 0.98 (9H), 1.88 (1H), 2.14 (2H), 3.16-3.41 (4H), 4.51 (1H), 7.02-7.13 (2H), 7.35 (1H), 7.47 (1H), 7.81 (1H), 7.87 (1H), 9.04 (1H), 9.62 (1H).
Beispiel 72:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 26.5 mg 2,2-Dimethylpropansäure 19 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.18 (9H), 1.88 (1H), 3.20-3.45 (4H), 3.55 (1H), 7.15-7.28 (3H), 7.93-8.04 (2H), 8.71 (1H), 9.19 (1H), 9.78 (1H).
Beispiel 73:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 30.2 mg 2,2-Dimethylbutansäure 27 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (3H), 0.81 (3H), 1.13 (6H), 1.59 (2H), 1.88 (1H), 3.20-3.45 (4H), 3.67 (1H), 7.20-7.27 (3H), 7.97 (1H), 8.01 (1H), 8.95 (1H), 9.16 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 74:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 25.8 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 32 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 0.81 (3H), 1.03 (2H), 1.37 (3H), 1.88 (1H), 3.21-3.44 (4H), 3.72 (1H), 7.23 (3H), 7.97 (1H), 8.01 (1H), 8.95 (1H), 9.19 (1H), 9.92 (1H).
Beispiel 75:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-(R/S)-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 67c) hergestellten Amins und 22.4 mg 2-Methyl-propansäure 52 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (3H), 1.06 (6H), 1.89 (1H), 2.56 (1H), 3.19-3.48 (4H), 3.75 (1H), 7.07-7.29 (3H), 7.96-8.05 (2H), 9.00 (1H), 9.85 (1H), 9.96 (1H).
Beispiel 76:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 44.1 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (3H), 1.11 (3H), 1.40 (3H), 1.57-1.98 (4H), 2.37 (2H), 3.69 (1H), 4.20 (1H), 7.11 (1H), 7.19 (1H), 7.24 (1H), 8.01 (1H), 8.12 (1H), 8.53 (1H), 9.36 (1H), 9.91 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
76a) (2S,3S)-3-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 3,2 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 2.37 g (2S,3S)-3-Amino-butan-2-ol 1.53 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (3H), 1.06 (3H), 3.65 (1H), 3.99 (1H), 4.67 (1H), 7.64 (1H), 8.00 (1H).
76b) (2S,3S)-3-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.5 g des in Beispiel 76a) hergestellten Alkohols und 0.96 g 3-Nitroanilin 1.4 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.07 (3H), 1.14 (3H), 3.70 (1H), 4.14 (1H), 4.64 (1H), 6.93 (1H), 7.46 (1H), 7.67 (1H), 7.88 (1H), 7.91 (1H), 8.97 (1H), 9.61 (1H).
76c) (2S,3S)-3-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 1.4 g der Beispiel 76b) hergestellten Nitroverbindung 1.2 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (3H), 1.11 (3H), 3.74 (1H), 4.09 (1H), 4.67 (1H), 4.80 (2H), 6.06 (1H), 6.70 (1H), 6.74 (1H), 6.79 (1H), 7.07 (1H), 7.78 (1H), 8.65 (1H).
Beispiel 77:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 29.4 mg Cyclopentancarbonsäure 39 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (3H), 1.11 (3H), 1.41-1.87 (8H), 2.73 (1H), 3.70 (1H), 4.21 (1H), 7.03-7.21 (3H), 7.72 (1H), 7.92 (1H), 8.12 (1H), 9.49 (1H), 9.77 (1H).
Beispiel 78:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 33.0 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 30 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (3H), 1.11 (3H), 1.26 (3H), 1.37-1.68 (6H), 2.07 (2H), 3.69 (1H), 4.21 (1H), 7.08-7.24 (3H), 7.97 (1H), 8.13 (1H), 8.15 (1H), 9.25 (1H), 9.71 (1H).
Beispiel 79:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 22.2 mg Cyclopropancarbonsäure 36 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71-0.80 (4H), 1.03 (3H), 1.11 (3H), 1.74 (1H), 3.69 (1H), 4.20 (1H), 7.09-7.17 (2H), 7.24 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.56 (1H), 9.93 (1H), 10.20 (1H).
Beispiel 80:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 25.8 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 40 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 1.03 (2H), 1.03 (3H), 1.11 (3H), 1.37 (3H), 3.68 (1H), 4.18 (1H), 7.13 (1H), 7.20 (1H), 7.24 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H), 8.51 (1H), 9.17 (1H), 9.89 (1H).
Beispiel 81:
N-{3-[5-Fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 26.3 mg 2,2-Dimethyl-propansäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (3H), 1.11 (3H), 1.19 (9H), 3.69 (1H), 4.21 (1H), 7.10 (1H), 7.19 (1H), 7.24 (1H), 8.01 (1H), 8.12 (1H), 8.49 (1H), 9.20 (1H), 9.88 (1H).
Beispiel 82:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 25.8 mg Cyclobutancarbonsäure 30 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (3H), 1.12 (3H), 1.68-2.28 (6H), 3.19 (1H), 3.71 (1H), 4.22 (1H), 7.06-7.16 (2H), 7.23 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.55 (1H), 9.73 (1H), 9.92 (1H).
Beispiel 83:
N-{3-[5-Fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 22.7 mg 2-Methyl-propansäure 46 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (3H), 1.06 (6H), 1.11 (3H), 2.56 (1H), 3.70 (1H), 4.21 (1H), 7.08-7.16 (2H), 7.24 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.57 (1H), 9.84 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 84:
3,3,3-Trifluor-N-{3-[5-fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 40.2 mg 3,3,3,-Trifluor-2,2-Dimethyl-propansäure 10 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (3H), 1.11 (3H), 1.30 (3H), 1.46 (3H), 3.68 (1H), 4.18 (1H), 7.11 (1H), 7.18-7.28 (2H), 7.84 (1H), 7.95 (1H), 8.07 (1H), 9.47 (1H), 9.61 (1H).
Beispiel 85:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R/S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 25.1 mg (±)-2-Methylbutansäure 33 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (6H), 0.82 (3H), 1.04 (3H), 1.35 (1H), 1.57 (1H), 2.36 (1H), 3.14 (2H), 3.37 (2H), 3.66 (1H), 7.12-7.29 (3H), 7.99 (1H), 8.01 (1H), 8.61 (1H), 9.85 (1H), 9.87 (1H).
Beispiel 86:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 28.5 mg 3,3-Dimethylbutansäure 40 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H), 0.98 (9H), 2.14 (2H), 3.13 (2H), 3.32 (2H), 7.07-7.16 (2H), 7.29-7.36 (1H), 7.67 (1H), 7.87 (1H), 7.90 (1H), 9.30 (1H), 9.67 (1H).
Beispiel 87:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 24.6 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 37 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.59 (2H), 0.78 (6H), 1.03 (2H), 1.36 (3H), 3.14 (2H), 3.36 (2H), 7.14-7.29 (3H), 7.98 (1H), 8.02 (1H), 8.64 (1H), 9.19 (1H), 9.88 (1H).
Beispiel 88:
Cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel, 31c) hergestellten Amins und 28.0 mg Cyclopentancarbonsäure 43 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (6H), 1.42-1.87 (8H), 2.74 (2H), 3.13 (2H), 3.37 (2H), 3.59 (1H), 7.11-7.27 (3H), 7.95-8.05 (2H), 8.59 (1H), 9.80-9.91 (2H).
Beispiel 89:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 24.6 mg Cyclobutancarbonsäure 31 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (6H), 1.69-2.24 (6H), 3.14 (2H), 3.19 (1H), 3.37 (2H), 3.60 (1H), 7.15 (1H), 7.20 (1H), 7.23 (1H), 7.98-8.05 (2H), 8.63 (1H), 9.73 (1H), 9.88 (1H).
Beispiel 90:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 28.5 mg 2,2-Dimethylbutansäure 22 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (3H), 0.79 (6H), 1.13 (6H), 1.58 (2H), 3.13 (2H), 3.33 (2H), 7.10-7.19 (2H), 7.27 (1H), 7.86-8.02 (3H), 9.08 (1H), 9.45 (1H).
Beispiel 91:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 31.5 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 11 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.78 (6H), 1.26 (3H), 1.30–1.66 (6H), 2.07 (2H), 3.13 (2H), 3.35 (2H), 3.51 (1H), 7.17–7.26 (3H), 7.98 (1H), 8.00 (1H), 8.41 (1H), 9.27 (1H), 9.74 (1H).
Beispiel 92:
N-{3-[5-Fluor-4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R/S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 76c) hergestellten Amins und 26.3 mg (±)-2-Methylbutansäure 23 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 1.04 (3H), 1.11 (3H), 1.36 (1H), 1.55 (1H), 2.36 (1H), 3.70 (1H), 4.22 (1H), 7.09-7.16 (2H), 7.23 (1H), 8.01 (1H), 8.14 (1H), 8.49 (1H), 9.85 (1H), 9.89 (1H).
Beispiel 93:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 200 mg des in Beispiel 31c) hergestellten Amins und 112 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 29 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (6H), 1.39 (3H), 1.55-1.94 (4H), 2.37 (2H), 3.13 (2H), 3.29 (2H), 4.60 (1H), 7.00-711 (2H), 7.16 (1H), 7.28 (1H), 7.81 (1H), 8.01 (1H), 8.97 (1H), 9.20 (1H).
Beispiel 94:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 99 mg des in Beispiel 94c) hergestellten Amins und 33.2 mg 2,2-Dimethyl-propansäure 8.6 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (6H), 1.17 (9H), 1.64 (2H), 3.44 (2H), 4.36 (1H), 7.05 (2H), 7.26 (1H), 7.40 (1H), 7.78 (1H), 7.90 (1H), 8.91 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
94a) 4-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-2-methyl-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 1,2 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 1.0 g 2-Methyl-4-Amino-butan-2-ol 1.25 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (6H), 1.62 (2H), 3.37 (2H), 4.38 (1H), 8.00 (1H), 8.03 (1H).
94b) 4-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.25 g des in Beispiel 94a) hergestellten Alkohols und 0.74 g 3-Nitroanilin 0.90 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (6H), 1.67 (2H), 3.47 (2H), 4.37 (1H), 7.40-7.50 (2H), 7.67 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.80 (1H), 9.58 (1H).
94c) 4-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-2-methyl-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 896 mg der Beispiel 94b) hergestellten Nitroverbindung 0.81 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (6H), 1.66 (2H), 3.44 (1H), 4.42 (1H), 4.82 (2H), 6.06 (1H), 6.78 (1H), 6.84 (1H), 7.01 (1H), 7.24 (1H), 7.75 (1H), 8.64 (1H).
Beispiel 95:
1-Methyl-cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 39.0 mg 1-Methyl-cyclobutancarbonsäure 26 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (3H), 1.57-1.98 (4H), 2.36 (2H), 3.45-3.60 (4H), 7.14 (1H), 7.23 (2H), 8.01 (1H), 8.05 (1H), 8.91 (1H), 9.38 (1H), 9.95 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
95a) 2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-ethanol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 3,0 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 1.01 g 2-Amino-ethanol 2.91 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.36 (2H), 3.49 (2H), 4.75 (1H), 8.02 (1H), 8.09 (1H).
95b) 2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-ethanol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 2.9 g des in Beispiel 95a) hergestellten Alkohols und 2.1 g 3-Nitroanilin 1.65 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.47 (2H), 3.58 (2H), 4.70 (1H), 7.46 (1H), 7.49 (1H), 7.67 (1H), 7.91 (1H), 7.93 (1H), 8.91 (1H), 9.61 (1H).
95c) 2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-ethanol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 1.64 g der Beispiel 95b) hergestellten Nitroverbindung 1.2 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.41 (2H), 3.54 (2H), 4.73 (1H), 4.80 (2H), 6.07 (1H), 6.76 (1H), 6.80 (1H), 7.05 (1H), 7.23 (1H), 7.77 (1H), 8.68 (1H).
Beispiel 96:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2-(R,S)-methyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 23.3 mg (R,S)-2-Methyl-butansäure 28 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 1.04 (3H), 1.36 (1H), 1.52 (1H), 2.35 (2H), 3.44-3.61 (4H), 7.15 (2H), 7.25 (1H), 8.02 (1H), 8.06 (1H), 8.95 (1H), 9.89 (1H), 9.98 (1H).
Beispiel 97:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 29.2 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 9.8 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (3H), 1.38-1.69 (6H), 2.07 (2H), 3.44-3.60 (4H), 7.15 (1H), 7.21 (1H), 7.22 (1H), 8.00 (1H), 8.05 (1H), 8.80 (1H), 9.29 (1H), 9.88 (1H).
Beispiel 98:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 23.3 mg 2,2-Dimethyl-propansäure 20 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (9H), 3.40-3.62 (4H), 7.05-7.34 (3H), 8.02 (2H), 8.90 (1H), 9.20 (1H), 9.93 (1H).
Beispiel 99:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 19.6 mg Cyclopropancarbonsäure 12 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 (2H), 0.76 (2H), 1.74 (1H), 3.43-3.59 (4H), 7.16 (2H), 7.25 (1H), 7.98 (1H), 8.01 (1H), 8.94 (1H), 9.98 (1H), 10.23 (1H).
Beispiel 100:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 26.5 mg 3,3-Dimethylbutansäure 23 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (9H), 2.13 (2H), 3.46 (2H), 3.53 (2H), 7.10 (2H), 7.23 (1H), 7.75 (1H), 7.86 (1H), 7.99 (1H), 9.28 (1H), 9.66 (1H).
Beispiel 101:
N-{3-[5-Fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 26.5 mg 2,2-Dimethylbutansäure 23 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.76 (3H), 1.13 (6H), 1.58 (2H), 3.47 (2H), 3.53 (2H), 7.10 (1H), 7.13 (1H), 7.21 (1H), 7.89 (1H), 7.92 (1H), 8.04 (1H), 9.06 (1H), 9.36 (1H).
Beispiel 102:
Cyclobutancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 22.8 mg Cyclobutancarbonsäure 33 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67-2.22 (6H), 3.18 (1H), 3.45 (2H9, 3.54 (2H), 4.79 (1H), 7.06 (1H), 7.11 (1H), 7.23 (1H), 7.34 (1H), 7.81 (1H), 8.00 (1H), 9.03 (1H), 9.55 (1H).
Beispiel 103:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 60 mg des in Beispiel 95c) hergestellten Amins und 22.8 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 40 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.60 (2H), 1.03 (2H), 1.37 (3H), 3.50 (2H), 3.54 (2H), 7.17 (1H), 7.24 (2H), 7.99 (1H), 8.01 (1H), 8.95 (1H), 9.19 (1H), 9.96 (1H).
Beispiel 104:
1-Methyl-cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 27.1 mg 1-Methyl-cyclopropancarbonsäure 5.1 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.62 (2H), 1.06 (2H), 1.39 (3H), 1.72 (2H), 3.44 (2H), 3.49 (2H), 7.18-7.33 (3H), 7.99 (1H), 8.01 (1H), 8.77 (1H), 9.20 (1H), 9.85 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
104a) 2-(2-Chlor-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 3,0 g 2,4-Dichlor-5-fluor-pyrimidin und 1.35 g 3-Amino-propan-1-ol 3.08 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.66 (2H), 3.34 (2H), 3.42 (2H), 4.48 (1H), 8.01 (1H), 8.10 (1H).
104b) 2-[5-Fluor-2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 3.0 g des in Beispiel 104a) hergestellten Alkohols und 2.1 g 3-Nitroanilin 2.6 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.73 (2H), 3.45 (4H), 4.46 (1H), 7.45 (1H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.89 (1H), 7.93 (1H), 8.93 (1H), 9.62 (1H).
104c) 2-[2-(3-Amino-phenylamino)-5-fluor-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 2.6 g der Beispiel 104b) hergestellten Nitroverbindung 1.4 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.70 (2H), 3.40 (2H), 3.45 (2H), 4.52 (1H), 4.81 (2H), 6.07 (1H), 6.79 (2H), 7.03 (1H), 7.30 (1H), 7.76 (1H), 8.66 (1H).
Beispiel 105:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-3,3-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 31.4 mg 3,3-Dimethyl-butansäure 11 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.98 (9H), 1.69 (2H), 2.13 (2H), 3.42 (4H), 7.03-7.14 (2H), 7.31 (1H), 7.60 (1H), 7.82 (1H), 7.91 (1H), 9.13 (1H), 9.63 (1H).
Beispiel 106:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 27.6 mg 2,2-Dimethyl-propansäure 8.7 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.18 (9H), 1.70 (2H), 3.43 (4H), 4.46 (1H), 7.04 (1H), 7.06 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 7.88 (1H), 8.00 (1H), 8.96 (1H), 9.04 (1H).
Beispiel 107:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 23.8 mg 2-Methyl-propansäure 12.2 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (6H), 1.70 (2H), 2.56 (1H), 3.38-3.50 (4H), 4.49 (1H), 7.06 (1H), 7.09 (1H), 7.29 (1H), 7.37 (1H), 7.89 (1H), 7.94 (1H), 8.99 (1H), 9.65 (1H).
Beispiel 108:
1-Methyl-cyclopentancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 34.7 mg 1-Methyl-cyclopentancarbonsäure 12 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.25 (3H), 1.39-1.75 (8H), 2.07 (2H), 3.38-3.48 (4H), 4.46 (1H), 7.04 (1H), 7.06 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 7.80 (1H), 8.00 (1H), 8.95 (1H), 9.12 (1H).
Beispiel 109:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 23.3 mg Cyclopropancarbonsäure 7.8 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.73 (4H), 1.64-1.77 (3H), 3.37-3.49 (4H), 4.50 (1H), 7.05 (1H), 7.09 (1H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.79 (1H), 7.91 (1H), 8.98 (1H), 10.00 (1H).
Beispiel 110:
N-{3-[5-Fluor-4-(3-hydroxy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-butyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 75 mg des in Beispiel 104c) hergestellten Amins und 31.4 mg 2,2-Dimethylbutansäure 7.8 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (6H), 1.58 (2H), 1.69 (2H), 3.43 (4H), 4.46 (1H), 7.02 (1H), 7.06 (1H), 7.31 (1H), 7.34 (1H), 7.80 (1H), 7.98 (1H), 8.96 (1H), 8.99 (1H).
Beispiel 111:
(1R/S)-2,2-Difluorcyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 41.9 mg 2,2-Difluorcyclopropancarbonsäure 67 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.47 (1H), 1.62 (1H), 1.93 (2H), 2.74 (1H), 3.44 (2H), 4.07 (1H), 4.66 (1H), 6.91 (1H), 7.05-7.15 (2H), 7.35 (1H), 7.80 (1H), 7.94 (1H), 9.00 (1H), 10.23 (1H).
Beispiel 112:
(1R/S)-2,2-Difluor-1-methylcyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 1c) hergestellten Amins und 46.7 mg 2,2-Difluor-1-methylcyclopropancarbonsäure 103 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (3H), 1.39-1.55 (5H), 1.63 (1H), 2.01 (1H), 3.43 (2H), 4.07 (1H), 4.63 (1H), 6.90 (1H), 7.01-7.15 (2H), 7.32 (1H), 7.80 (1H), 8.00 (1H), 8.98 (1H), 9.85 (1H).
Beispiel 113:
N-{3-[4-((S)-1-Hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 113c) hergestellten Amins und 37.4 mg 2,2-Dimethylpropansäure 27 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (3H), 1.23 (9H), 1.45 (1H), 1.66 (1H), 3.42 (1H), 3.48 (1H), 4.05 (1H), 4.70 (1H), 5.97 (1H), 6.90 (1H), 7.02-7.16 (2H), 7.32 (1H), 7.76 (1H), 8.12 (1H), 8.84 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
113a) (S)-2-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 14.0 g 2,4-Dichlor-pyrimidin und 8.38 g (S)-2-Amino-butan-1-ol 11.2 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (3H), 1.37 (1H), 1.59 (1H), 3.34 (1H), 3.36 (1H), 3.84 (1H), 4.71 (1H), 6.43 (1H), 7.66 (1H), 7.81 (1H).
113b) (S)-2-[2-(3-Nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 11.1 g des in Beispiel 113a) hergestellten Alkohols und 7.64 g 3-Nitroanilin 13.0 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (3H), 1.44 (1H), 1.63 (1H), 3.44 (2H), 4.04 (1H), 4.64 (1H), 6.03 (1H), 7.09 (1H), 7.44 (1H), 7.65 (1H), 7.78 (1H), 7.93 (1H), 8.98 (1H), 9.46 (1H).
113c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 12.9 g der Beispiel 113b) hergestellten Nitroverbindung 11.4 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (3H), 1.40 (1H), 1.64 (1H), 3.43 (1H), 3.47 (1H), 3.91 (1H), 4.68 (1H), 4.76 (2H), 5.88 (1H), 6.06 (1H), 6.71-6.88 (2H), 7.08 (1H), 7.69 (1H), 8.50 (1H).
Beispiel 114:
Cyclopropancarbonsäure {3-[5-fluor-4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 113c) hergestellten Amins und 31.5 mg Cyclopropancarbonsäure 20 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71-0.83 (4H), 0.90 (3H), 1.45 (1H), 1.67 (1H), 1.79 (1H), 3.40 (1H), 3.50 (1H), 4.02 (1H), 4.76 (1H), 5.97 (1H), 6.90 (1H), 7.05-7.19 (2H), 7.36 (1H), 7.76 (1H), 8.03 (1H), 8.87 (1H), 10.01 (1H).
Beispiel 115:
N-{3-[4-((S)-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 113c) hergestellten Amins und 32.2 mg 2-Methyl-propansäure 19 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (3H), 1.09 (6H), 1.45 (1H), 1.67 (1H), 2.60 (1H), 3.40 (1H), 3.51 (1H), 4.04 (1H), 4.77 (1H), 5.97 (1H), 6.90 (1H), 7.05-7.19 (2H), 7.33 (1H), 7.76 (1H), 8.08 (1H), 8.86 (1H), 9.66 (1H).
Beispiel 116:
N-{3-[4-((S)-1-Hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 116c) hergestellten Amins und 35.5 mg 2,2-Dimethylpropansäure 55 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (3H), 0.92 (3H), 1.23 (9H), 1.95 (1H), 3.50 (2H), 4.05 (1H), 4.60 (1H), 6.01 (1H), 6.88 (1H), 7.03-7.15 (2H), 7.34 (1H), 7.75 (1H), 8.09 (1H), 8.82 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
116a) (S)-2-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-3-methyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 14.0 g 2,4-Dichlor-pyrimidin und 9.69 g (S)-2-Amino-3-methyl-butan-1-ol 9.73 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (3H), 0.89 (3H), 1.91 (1H), 3.46 (2H), 3.84 (1H), 4.53 (1H), 6.61 (1H), 7.31 (1H), 8.20 (1H).
116b) (S)-3-Methyl-2-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 9.7 g des in Beispiel 116a) hergestellten Alkohols und 6.23 g 3-Nitroanilin 10.9 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (3H), 0.91 (3H), 1.91 (1H), 3.50 (2H), 3.99 (1H), 4.57 (1H), 6.07 (1H), 7.09 (1H), 7.44 (1H), 7.65 (1H), 7.77 (1H), 7.90 (1H), 9.02 (1H), 9.45 (1H).
116c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-methyl-butan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 10.8 g der Beispiel 116b) hergestellten Nitroverbindung 9.67 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (6H), 1.92 (1H), 3.45 (2H), 3.94 (1H), 4.58 (1H), 4.76 (2H), 5.93 (1H), 6.06 (1H), 6.71-6.83 (2H), 6.87 (1H), 7.02 (1H), 7.68 (1H), 8.47 (1H).
Beispiel 117:
Cyclopropancarbonsäure {3-[4-((S)-1-hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 116c) hergestellten Amins und 30.0 mg Cyclopropancarbonsäure 32 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71-0.84 (4H), 0.91 (3H), 0.92 (3H), 1.80 (1H), 1.95 (1H), 3.50 (2H), 4.04 (1H), 4.63 (1H), 6.02 (1H), 6.87 (1H), 7.05-7.15 (2H), 7.37 (1H), 7.75 (1H), 8.01 (1H), 8.84 (1H), 10.02 (1H).
Beispiel 118:
N-{3-[4-((S)-1-Hydroxymethyl-2-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 116c) hergestellten Amins und 30.7 mg 2-Methyl-propansäure 31 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (3H), 0.92 (3H), 1.09 (6H), 1.96 (1H), 2.60 (1H), 3.51 (2H), 4.06 (1H), 4.64 (1H), 6.02 (1H), 6.87 (1H), 7.04-7.17 (2H), 7.35 (1H), 7.75 (1H), 8.06 (1H), 8.84 (1H), 9.66 (1H).
Beispiel 119:
N-{3-[4-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 119c) hergestellten Amins und 35.6 mg 2,2-Dimethylpropansäure 104 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H), 1.18 (9H), 3.09 (2H), 3.21 (1H), 4.50 (1H), 5.98 (1H), 7.01-7.12 (3H), 7.35 (1H), 7.72 (1H), 7.97 (1H), 8.86 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
119a) 3-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-2,2-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 14.0 g 2,4-Dichlor-pyrimidin und 9.69 g 3-Amino-2,2-dimethyl-propan-1-ol 13.1 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H), 3.10 (2H), 3.14 (2H), 4.56 (1H), 6.50 (1H), 7.68 (1H), 7.82 (1H).
119b) 2,2-Dimethyl-3-[2-(3-nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 13.1 g des in Beispiel 119a) hergestellten Alkohols und 8.36 g 3-Nitroanilin 17.1 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H), 3.15 (2H), 3.27 (2H), 4.50 (1H), 6.08 (1H), 7.12 (1H), 7.45 (1H), 7.67 (1H), 7.79 (1H), 7.94 (1H), 9.02 (1H), 9.48 (1H).
119c) 3-[2-(3-Amino-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-2,2-dimethyl-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 17.0 g der Beispiel 119b) hergestellten Nitroverbindung 15.0 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 (6H), 3.11 (2H), 3.22 (2H), 4.58 (1H), 4.76 (2H), 5.93 (1H), 6.07 (1H), 6.74-7.03 (3H), 7.09 (1H), 7.69 (1H), 8.52 (1H).
Beispiel 120:
Cyclopropancarbonsäure {3-[4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 119c) hergestellten Amins und 30.0 mg Cyclopropancarbonsäure 84 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66-0.77 (4H), 0.79 (6H), 1.76 (1H), 3.10 (2H), 3.23 (2H), 4.55 (1H), 6.02 (1H), 7.03-7.15 (2H), 7.24 (1H), 7.33 (1H), 7.71 (1H), 7.95 (1H), 9.03 (1H), 10.01 (1H).
Beispiel 121:
N-{3-[4-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 119c) hergestellten Amins und 30.7 mg 2-Methyl-propansäure 72 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H), 1.09 (6H), 2.61 (1H), 3.15 (2H), 3.27 (1H), 4.59 (1H), 6.04 (1H), 7.06-7.22 (3H), 7.37 (1H), 7.76 (1H), 8.00 (1H), 8.96 (1H), 9.68 (1H).
Beispiel 122:
N-{3-[4-((S)-2-Hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 122c) hergestellten Amins und 35.6 mg 2,2-Dimethylpropansäure 33 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.14 (3H), 1.23 (9H), 3.38 (1H), 3.47 (1H), 4.15 (1H), 4.76 (1H), 5.94 (1H), 6.92 (1H), 7.04-7.15 (2H), 7.31 (1H), 7.76 (1H), 8.13 (1H), 8.86 (1H), 9.04 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
122a) (S)-2-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 14.0 g 2,4-Dichlor-pyrimidin und 7.06 g (S)-2-Amino-propan-1-ol 11.2 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (3H), 3.34 (2H), 3.41 (1H), 4.80 (1H), 6.43 (1H), 7.74 (1H), 7.85 (1H).
122b) (S)-2-[2-(3-Nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 13.1 g des in Beispiel 122a) hergestellten Alkohols und 8.18 g 3-Nitroanilin 16.7 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (3H), 3.43 (2H), 4.13 (1H), 4.78 (1H), 6.09 (1H), 7.50 (1H), 7.68 (1H), 7.73 (1H), 7.80 (1H), 7.91 (1H), 8.92 (1H), 9.90 (1H).
122c) (S)-2-[2-(3-Amino-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propan-1-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 16.6 g der Beispiel 122b) hergestellten Nitroverbindung 12.8 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (3H), 3.34 (1H), 3.45 (1H), 4.74 (1H), 4.77 (2H), 5.85 (1H), 6.06 (1H), 6.74-6.87 (3H), 7.12 (1H), 7.70 (1H), 8.52 (1H).
Beispiel 123:
Cyclopropancarbonsäure {3-[4-((S)-2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 122c) hergestellten Amins und 30.0 mg Cyclopropancarbonsäure 24 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71-0.83 (4H), 1.14 (3H), 1.80 (1H), 3.36 (1H), 3.49 (1H), 4.12 (1H), 4.83 (1H), 5.94 (1H), 6.91 (1H), 7.10 (1H), 7.15 (1H), 7.35 (1H), 7.77 (1H), 8.03 (1H), 8.88 (1H), 10.01 (1H).
Beispiel 124:
N-{3-[4-((S)-2-Hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 122c) hergestellten Amins und 30.7 mg 2-Methyl-propansäure 25 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 1.14 (3H), 2.60 (1H), 3.36 (1H), 3.49 (1H), 4.14 (1H), 4.84 (1H), 5.94 (1H), 6.92 (1H), 7.10 (1H), 7.16 (1H), 7.32 (1H), 7.77 (1H), 8.08 (1H), 8.88 (1H), 9.65 (1H).
Beispiel 125:
N-{3-[4-((1S,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-2,2-dimethyl-propionamid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 125c) hergestellten Amins und 38.4 mg 2,2-Dimethylpropansäure 30 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (3H), 1.06 (3H), 1.18 (9H), 3.69 (1H), 4.15 (1H), 4.64 (1H), 5.95 (1H), 6.75 (1H), 7.00 (1H), 7.06 (1H), 7.23 (1H), 7.71 (1H), 8.14 (1H), 8.79 (1H), 8.99 (1H).
Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wurde wie folgt hergestellt:
125a) (2S,3S)-3-(2-Chlor-pyrimidin-4-ylamino)-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1a) wurden aus 4.15 g 2,4-Dichlor-pyrimidin und 3.5 g (2S,3S)-3-Amino-2-butan-1-ol Hydrochlorid 1.34 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (3H), 1.07 (3H), 3.68 (1H), 3.99 (1H), 4.79 (1H), 6.51 (1H), 7.64 (1H), 7.84 (1H).
125b) (2S,3S)-3-[2-(3-Nitro-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1b) wurden aus 1.0 g des in Beispiel 125a) hergestellten Alkohols und 685 mg 3-Nitroanilin 1.26 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (3H), 1.10 (3H), 3.67 (1H), 4.12 (1H), 4.65 (1H), 6.07 (1H), 6.99 (1H), 7.44 (1H), 7.65 (1H), 7.78 (1H), 7.92 (1H), 9.03 (1H), 9.46 (1H).
125c) (2S,3S)-3-[2-(3-Amino-phenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-butan-2-ol
In Analogie zu Beispiel 1c) wurden aus 1.23 g der Beispiel 125b) hergestellten Nitroverbindung 1.1 g der Titelverbindung erhalten.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (3H), 1.10 (3H), 3.77 (1H), 4.09 (1H), 4.70 (1H), 4.82 (2H), 5.95 (1H), 6.10 (1H), 6.69-6.88 (3H), 7.18 (1H), 7.73 (1H), 8.55 (1H).
Beispiel 126:
Cyclopropancarbonsäure {3-[4-((1S,2S)-2-hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-amid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 125c) hergestellten Amins und 33.2 mg Cyclopropancarbonsäure 27 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.66-0.79 (4H), 1.01 (3H), 1.05 (3H), 1.75 (1H), 3.71 (1H), 4.12 (1H), 4.71 (1H), 5.95 (1H), 6.77 (1H), 7.00-7.14 (2H), 7.26 (1H), 7.71 (1H), 8.05 (1H), 8.81 (1H), 9.95 (1H).
Beispiel 127:
N-{3-[4-((1S,2S)-2-Hydroxy-1-methyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-isobutyramid
In Analogie zu Beispiel 2) erhielt man aus 100 mg des in Beispiel 125c) hergestellten Amins und 34.0 mg 2-Methyl-propansäure 34 mg der Titelverbindung.
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (3H), 1.04 (6H), 1.06 (3H), 2.55 (1H), 3.71 (1H), 4.14 (1H), 4.71 (1H), 5.95 (1H), 6.77 (1H), 7.01-7.13 (2H), 7.24 (1H), 7.71 (1H), 8.10 (1H), 8.81 (1H), 9.60 (1H).
In Analogie der vorangehenden Beispiele wurden folgende Verbindungen hergestellt und gereinigt.
Methode B: (Detektion: UV = 214 nM; Säule: XBrigde C18 3,5 μ 4,6 × 50 mm; Flussmittel: A: H₂O/0.1% TFA, B: CH₃CN/0.1% TFA, Gradient: 1 bis 99% B in 8 min; Flussrate: 2 ml/min):
Vergleichsbeispiele
Die Beispiele 334, 422 und 549 aus WO 2004/048343 wurden nach folgendem Schema hergestellt.
Biologische Beispiele
A. Tyk2-Kinaseassay
Die Tyk2-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen Tyk2-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
Ein rekombinantes Fusionsprotein aus Glutathion-S-Transferase und einem Fragment von humanem Tyk2 (Aminosäuren 568-Ende), in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5) exprimiert und über Affinitätschromatographie an Glutathion-Sepharose gereinigt, wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-VYSTDYYRLFNPS (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z. B. bei der Firma Biosyntan (Berlin) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 50 nl einer 100fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μl einer Lösung von Tyk2 in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 7,4, 10 mM MgCl₂, 2 mM Dithiothreitol, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0.05% (v/v) Tween-20, 0,005% (v/v) Nonidet P-40, 0,01% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA), 1× Complete EDTA-frei Protease-Inhibitorengemisch (Roche)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μl einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 20 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 10 μM) und Substrat (0,4 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 0,2 μM) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert.
Die Konzentration des Tyk2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 60 ng/ml. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (50 nM Streptavidin-XLent und 1 ng PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phospho- Tyrosin Antikörper von Perkin Elmer) in wässriger EDTA-Lösung (40 mM EDTA, 0.4% (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA), 0,005% (v/v) Nonidet P-40 in 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z. B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μM bis 1 nM (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 100fach konzentrierten Lösung durch serielle 1:3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
B. Jak2-Kinaseassay
Die Jak2-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen Jak2-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
C-terminal His6-getagtes rekombinantes humanes Jak2 (Aminosäuren 808-Ende), in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf21) exprimiert und über Ni-NTA Affinitätschromatographie gereinigt, gekauft von Milllipore (Dundee, UK), wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-VYSTDYYRLFNPS (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z. B. bei der Firma Biosyntan (Berlin) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 50 nl einer 100fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μl einer Lösung von Jak2 in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 7,4, 10 mM MgCl₂, 2 mM Dithiothreitol, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 0.05% (v/v) Tween-20, 0,005% (v/v) Nonidet P-40, 0,01% (w/v) bovines Serumalbumin (BSA), 1× Complete EDTA-frei Protease-Inhibitorengemisch (Roche)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μl einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 20 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 10 μM) und Substrat (1 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 0,5 μM) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 25 min bei 22°C inkubiert.
Die Konzentration des Jak2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 6 ng/ml. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (50 nM Streptavidin-XLent und 1,26 nM PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phospho-Tyrosin Antikörper von Perkin Elmer) in wässriger EDTA-Lösung (40 mM EDTA, 0.4% (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA), 0,005% (v/v) Nonidet P-40 in 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z. B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μM bis 1 nM (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 100fach konzentrierten Lösung durch serielle 1:3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
C. CDK2/CycE-Kinaseassay
Die CDK2/CycE-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen CDK2/CycE-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
Rekombinante CDK2-GST und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurde von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z. B. bei der Firma JERINI Peptide Technologies (Berlin) gekauft werden kann. Für den Assay wurden 50 nl einer 100fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μl einer Lösung von CDK2/CycE2 in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl₂, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadate, 0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μl einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 20 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 10 μM) und Substrat (1,5 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 0,75 μM) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 60 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des CDK2/CycE wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 1 ng/ml. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (0.2 μM Streptavidin-XLent und 3.4 nM Anti-Phospho-(Ser) CDKs Substrate Antikörper [Produkt #2324B, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA] und 4 nM Prot-A-EuK [Protein A markiert mit Europium-Kryptat von Cis biointernational, Frankreich, Produkt-Nr. 61PRAKLB]; statt des Phospho-(Ser)CDKs Substrate Antikörper kann auch ein Anti-RB(pSer807/pSer811)-Antikörper from BD Pharmingen [#558389] verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 800 mM KF, 0.2% (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom Prot-A-EuK zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z. B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μM bis 1 nM (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 100fach konzentrierten Lösung durch serielle 1:3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
D. KDR kinase assay
Die KDR-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in folgenden Absätzen beschriebenen KDR-HTRF-Assay gemessen (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence).
Rekombinantes KDR-GST-Fusionsprotein, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurde von ProQinase GmbH, Freiburg, gekauft. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG (C-Terminus in Säureform) verwendet, das z. B. bei der Firma Biosynthan GmbH (Berlin-Buch, Germany) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 50 nl einer 100fach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μl einer Lösung von KDR in Assaypuffer [50 mM Hepes/NaOH pH 7.0, 25 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 1.0 mM Dithiothreitol, 0.1 mM Natriumorthovanadat, 0.001% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μl einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 20 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 10 μM) und Substrat (1 μM => Endkonzentration in 5 μl Assayvolumen ist 0,5 μM) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des KDR wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μl einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (0.1 μM Streptavidin-XLent und 2 nM PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phospho-Tyrosin Antikörper von Perkin Elmer) in wässriger EDTA-Lösung (125 mM EDTA, 0.2% (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0).
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XLent. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z. B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0% Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100% Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μM bis 1 nM (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM and 1 nM, die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 100fach konzentrierten Lösung durch serielle 1:3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.

Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse aus den biologischen Assays.

Bsp.	Tyk2 HTRF\|HCSOER:10\|avg (IC50 [mol/l])	Jak2 hu\|HCSOHL:10\|avg (IC50 [mol/l])	Jak2 hu vs. Tyk2 HTRF	CDK2 (HTRF)\|HCS-NRW:10\|avg (IC50 [mol/l])	CDK2 vs. Tyk2 HTRF	KDR new HTRF\|HCS-NSD:10\|avg(IC50 [mol/l])	KDR vs. Tyk2 HTRF
1	3,77E-09	4,39E-07	116	6,33E-06	1677	1,2709E-05	3367
2	5,99E-09	2,59E-07	43	6,54E-06	1092	3,33E-06	556
3	7,84E-09	2,46E-07	31	5,07E-06	646	2,35E-06	299
4	3,59E-09	2,10E-07	58	3,84E-06	1070	2,99E-06	832
5	2,49E-09	1,61E-07	65	3,93E-06	1574	3,03E-06	1215
6	2,09E-09	1,30E-07	62	3,09E-06	1480	2,36E-06	1131
7	1,82E-09	1,65E-07	91	3,85E-06	2119	3,81E-06	2098
8	3,07E-09	3,85E-07	126	7,33E-06	2387	6,76E-06	2203
9	3,47E-09	4,56E-07	131	1,95E-06	562	3,67E-06	1058
10	1,15E-09	2,63E-07	229	4,04E-06	3513	1,0756E-05	9352
11	2,26E-09	3,22E-07	143	5,61E-06	2485	5,91E-06	2617
12	3,11E-09	5,90E-07	190	5,19E-06	1670	1,0756E-05	3458
13	8,88E-09	1,38E-06	155	1,6272E-05	1832	8,83E-06	994
14	1,46E-08	2,48E-06	169	1,4455E-05	989	7,02E-06	480
15	1,96E-08	1,61E-06	82	1,3771E-05	703	1,75E-06	89
16	1,54E-08	1,16E-06	76	1,3414E-05	871	2,10E-06	136
17	1,17E-08	1,38E-06	118	1, 5205E-05	1303	0,00002	1714
18	8,95E-09	9,94E-07	111	8,36E-06	935	8,38E-06	936
19	1,18E-08	7,04E-07	60	1,0565E-05	897	1,1442E-05	972
20	5,67E-09	5,59E-07	99	5,96E-06	1052	1,1533E-05	2035
21	7,62E-09	1,15E-06	150	9,56E-06	1255	0,00002	2625
22	3,41E-09	3,32E-07	97	6,04E-06	1771
23	5,02E-09	5,27E-07	105	6,08E-06	1212	1,369E-05	2728
24	3,46E-08	3,96E-06	114	0,00002	577	0,00002	577
25	1,27E-08	2,52E-06	198	0,00002	1575	0,00002	1575
26	1,98E-08	2,08E-06	105	0,00002	1012	0,00002	1012
27	1,64E-08	2,39E-06	146	0,00002	1217	0,00002	1217
28	3,85E-08	6,33E-06	164	0,00002	519	0,00002	519
29	1,46E-08	2,93E-06	201	0,00002	1368	0,00002	1368
30	3,04E-08	2,77E-06	91	0,00002	658	0,00002	658
31	8,33E-09	1,15E-06	138	8,44E-06	1013	5,02E-06	603
32	6,52E-09	8,16E-07	125	5,46E-06	837	1,75E-06	269
33	6,87E-09	8,81E-07	128	9,28E-06	1350	2,36E-06	343
34	2,28E-08	2,92E-06	128	9,21E-06	404	1,62E-06	71
35	1,76E-08	1,50E-06	85	1,4052E-05	798	5,67E-07	32
36	5,19E-08	1,73E-06	33	1,8926E-05	365	9,71E-07	19
37	1,41E-09	6,08E-07	430	7,85E-06	5552	4,56E-06	3220
38	5,46E-08	0,00002	366	0,00002	366	0,00002	366
39	2,08E-08	9,73E-06	468	0,00002	962	0,00002	962
40	2,16E-08	9,89E-07	46	4,34E-06	201	8,10E-06	375
41	2,12E-08	9,45E-07	45	4,71E-06	222	3,05E-06	144
42	1,73E-08	8,72E-07	50	3,10E-06	179	2,05E-06	118
43	2,65E-08	8,43E-07	32	3,57E-06	135	2,36E-06	89
44	1,74E-08	6,15E-07	35	2,71E-06	156	2,92E-06	168
45	3,15E-08	1,19E-06	38	5,63E-06	179	5,62E-06	179
46	1,48E-08	5,60E-07	38	2,36E-06	159	5,11E-06	344
47	2,39E-08	7,65E-07	32	1,95E-06	82	3,05E-06	128
48	1,30E-08	1,33E-06	102	3,57E-06	274	7,89E-06	607
49	2,39E-08	1,04E-06	44	3,51E-06	147	2,52E-06	105
50	1,52E-08	4,79E-06	315	0,00002	1315	0,00002	1315
51	1,74E-08	0,00002	1152			5,99E-07	35
52	2,24E-08	0,00002	895	1,956E-05	875	4,67E-07	21
53	1,74E-08	0,00002	1152	0,00002	1152	1,82E-06	105
54	5,52E-08	0,00002	362	0,00002	362	1,21E-06	22
55	2,04E-08	0,00002	982	1,4229E-05	699	1,38E-06	68
56	2,55E-08	0,00002	786	0,00002	786	7,48E-07	29
57	1,55E-09	3,42E-07	220	2,83E-06	1822	3,39E-06	2186
58	1,94E-09	2,89E-07	149	2,71E-06	1397	5,68E-06	2934
59	2,70E-09	1,55E-07	57	1,84E-06	683	2,28E-06	845
60	1,33E-09	1,76E-07	132	1,49E-06	1115	1,23E-06	922
61	2,61E-09	2,23E-07	85	2,38E-06	911	1,78E-06	682
62	2,23E-09	1,65E-07	74	1,91E-06	856	1,82E-06	817
63	2,27E-09	2,50E-07	110	3,59E-06	1581	5,56E-06	2450
64	2,84E-09	3,66E-07	129	3,66E-06	1291	5,26E-06	1857
65	1,35E-09	1,25E-07	93	2,06E-06	1523	1,38E-06	1017
66	4,00E-09	5,03E-07	126	4,28E-06	1070	4,27E-06	1069
67	3,23E-09	3,78E-07	117	4,91E-06	1519	9,41E-07	291
68	7,99E-09	2,24E-07	28	4,63E-06	579	4,89E-07	61
69	7,50E-09	2,13E-07	28	3,80E-06	506	1,43E-06	191
70	1,01E-08	3,63E-07	36	4,99E-06	496	6,15E-07	61
71	5,78E-09	1,22E-07	21	2,17E-06	376	4,81E-07	83
72	1,03E-08	2,64E-07	26	4,95E-06	479	2,20E-06	213
73	7,71E-09	3,04E-07	39	3,22E-06	417	2,01E-06	261
74	1,27E-08	2,95E-07	23	6,09E-06	479	1,33E-06	105
75	8,30E-09	2,23E-07	27	5,31E-06	640	6,08E-07	73
76	1,63E-08	3,18E-06	195	5,66E-06	347	7,22E-06	443
77	4,50E-08	1,40E-06	31	3,23E-06	72	4,05E-06	90
78	1,69E-08	2,68E-06	158	6,41E-06	379	1,3905E-05	821
79	2,04E-08	1,68E-06	82	4,06E-06	199	4,22E-06	207
80	4,41E-08	3,03E-06	69	6,73E-06	153	1,1489E-05	261
81	2,97E-08	2,95E-06	99	6,58E-06	221	1,778E-05	598
82	2,88E-08	1,92E-06	67	4,18E-06	145	4,68E-06	162
83	3,64E-08	1,85E-06	51	5,44E-06	149	5,69E-06	156
84	2,04E-08	3,99E-06	195	3,90E-06	191	1,9033E-05	931
85	1,17E-08	6,80E-07	58	5,67E-06	486	8,88E-07	76
86	9,09E-09	7,25E-07	80	5,31E-06	584	9,55E-07	105
87	2,29E-08	2,07E-06	90	1,2949E-05	565	2,07E-06	90
88	2,93E-08	8,91E-07	30	7,70E-06	263	6,67E-07	23
89	1,54E-08	8,34E-07	54	7,88E-06	512	6,94E-07	45
90	1,13E-08	8,94E-07	79	5,98E-06	530	3,27E-06	290
91	1,13E-08	1,96E-06	174	9,11E-06	810	2,45E-06	218
92	2,62E-08	1,50E-06	57	3,88E-06	148	6,74E-06	257
93	4,05E-09	1,16E-06	288	5,05E-06	1248	8,04E-07	199
94	4,03E-09	1,44E-07	36	5,81E-06	1442	1,70E-06	423
95	1,38E-08	1,79E-06	130	1,3538E-05	982	1,66E-06	121
96	2,64E-08	7,12E-07	27	7,03E-06	266	1,36E-06	52
97	2,43E-08	8,34E-07	34	6,77E-06	279	1,49E-06	61
98	2,79E-08	1,32E-06	47	1,6513E-05	592	3,63E-06	130
99	2,92E-08	8,19E-07	28	7,99E-06	274	9,18E-07	31
100	2,80E-08	6,03E-07	22	3,06E-06	109	9,37E-07	33
101	2,20E-08	1,00E-06	46	8,42E-06	382	2,00E-06	91
102	1,76E-08	7,35E-07	42	7,53E-06	428	7,26E-07	41
103	5,81E-08	1,33E-06	23	1,7323E-05	298	2,41E-06	41
104	2,77E-08	6,40E-07	23	6,08E-06	219	8,53E-07	31
105	1,35E-08	3,28E-07	24	2,35E-06	175	3,84E-07	29
106	2,75E-08	8,21E-07	30	9,10E-06	332	2,53E-06	92
107	2,23E-08	4,78E-07	21	7,70E-06	346	6,40E-07	29
108	1,79E-08	6,70E-07	37	5,76E-06	321	1,37E-06	76
109	2,13E-08	4,33E-07	20	5,28E-06	248	4,34E-07	20
110	1,94E-08	6,92E-07	36	4,87E-06	251	2,21E-06	114
111	1,0E-09	1,5E-07	150			2,0E-06	2000
112	1,0E-09	2,45E-07	245			3,9E-06	3900
113	7,13E-09	1,18E-06	165	0,00002	2803	0,00002	2803
114	3,72E-09	6,04E-07	162	0,00002	5373	0,00002	5373
115	5,14E-09	5,02E-07	98	0,00002	3893	0,00002	3893
116	1,28E-08	3,40E-06	266	0,00002	1566	0,00002	1566
117	8,97E-09	1,68E-06	187	0,00002	2231	0,00002	2231
118	8,61E-09	1,13E-06	132	0,00002	2322	0,00002	2322
119	4,51E-08	5,98E-06	133	0,00002	443	0,00002	443
120	4,82E-08	5,28E-06	109	0,00002	415	1,9767E-05	410
121	3,64E-08	4,94E-06	136	0,00002	549	0,00002	549
122	5,12E-08	6,99E-06	137	0,00002	391	0,00002	391
123	3,16E-08	2,45E-06	78	0,00002	632	0,00002	632
124	2,48E-08	1,31E-06	53	0,00002	807	0,00002	807
125	5,79E-08	9,38E-06	162	0,00002	345	0,00002	345
126	2,47E-08	3,31E-06	134	1,6121E-05	653	0,00002	810
127	4,91E-08	4,67E-06	95	0,00002	407	0,00002	407
128	6,15E-09	1,25E-06	203	0,00002	3252	0,00002	3252
129	6,47E-09	1,08E-06	167	0,00002	3089	0,00002	3089
130	1,12E-08	1,57E-06	140	0,00002	1783	0,00002	1783
131	4,47E-09	5,53E-07	124	0,00002	4479	0,00002	4479
132	8,88E-09	7,03E-07	79	0,00002	2251	0,00002	2251
133	5,31E-09	4,00E-07	75	0,00002	3764	0,00002	3764
134	6,45E-09	4,17E-07	65	0,00002	3102	0,00002	3102
135	1,28E-08	7,87E-07	62	0,00002	1567	0,00002	1567
136	6,49E-09	3,74E-07	58	000002	3081	0,00002	3081
137	1,08E-08	6,18E-07	57	0,00002	1852	0,00002	1852
138	1,01E-08	4,81E-07	48	0,00002	1975	0,00002	1975
139	1,61E-08	5,96E-07	37	0,00002	1243	0,00002	1243
140	1,23E-08	4,32E-07	35	0,00002	1620	0,00002	1620
141	2,71E-08	1,28E-06	47
142	2,38E-08	1,75E-06	73
143	6,09E-09	1,21E-06	199	0,00002	3281	0,00002	3281
144	2,39E-08	3,92E-06	164	0,00002	837	0,00002	837
145	1,00E-08	1,52E-06	152	0,00002	1995	0,00002	1995
146	1,10E-08	1,34E-06	122	0,00002	1815	0,00002	1815
147	7,47E-09	8,90E-07	119	0,00002	2678	0,00002	2678
148	1,07E-08	1,26E-06	117	0,00002	1862	0,00002	1862
149	1,60E-08	1,44E-06	90	0,00002	1249	0,00002	1249
150	1,75E-08	1,28E-06	73	0,00002	1145	0,00002	1145
151	1,67E-08	1,00E-06	60
152	2,49E-08	3,40E-06	136	0,00002	802	0,00002	802
153	5,96E-08	3,72E-06	62
154	1,94E-08	9,93E-07	51
155	1,69E-08	1,34E-06	79
Vergleichsbeispiele WO 2004/048343
334	7,1E-08	2,6E-07	4	1,5E-05	214	1,6E-06	22
422	1,3E-06	8,1E-06	6	1,9E-05	15	4E-06	3
549	5,2E-07	1,9E-06	4	2,0E-05	39	3,6E-06	7

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- DE 4029650 [0002]
- WO 99/19305 [0002]
- WO 01/14375 [0002]
- WO 99/02162 [0002]
- WO 02/04429 [0002]
- WO 00/12486 [0002]
- WO 00/39101 [0002]
- WO 02/096888 [0003]
- WO 03/076437 [0003]
- WO 2005/037800 [0004]
- WO 2004/048343 [0005, 0006, 0012, 0288, 0306]
- WO 2004/048383 [0005]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Akira et al., 2001 [0007]
- Schindler et al., 1995 [0008]
- Shuai et al., 2002 [0008]
- Trinchieri et al., 2003 [0008]
- Darnell et al., 1994 [0008]
- O'Shea et al., 1997 [0008]
- Kissileva et al., 2002 [0008]
- Rawlings et al., 2004 [0008]

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R¹ für einen C₁-C₆-Alkyl-, C₂-C₆-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkyirest mit 3 bis 6 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, einem C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₃-C₆-Cycloalkyl- und/oder einem Heterocycloalkylrest mit 3 bis 6 Ringatomen, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen und/oder einem Phenylrest, und R² für einen mit Hydroxy ein- oder mehrfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, und R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Halogen, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe, und R⁶ für Wasserstoff oder Halogen steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, in der R¹ für einen C₁-C₄-Alkyl-, C₃-C₅-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl- oder Heterocycloalkylrest mit 4 oder 5 Ringatomen steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, einem C₁-C₃-Alkyl, -S-CH₃, einem monocyclischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen und/oder einem Phenylrest, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, in der R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R³ für Fluor steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R⁴ für Fluor oder Wasserstoff steht, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in der R¹ für einen C₁-C₄-Alkyl-, C₄-Alkenyl-, C₃-C₆-Cycloalkyl-, für einen Oxetanyl- oder Tetrahydrofuranylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert ist mit Fluor, Chlor, Methyl, -S-CH₃, einem Thienyl- und/oder einem Phenylrest, und R² für einen mit Hydroxy einfach substituierten C₂-C₆-Alkylrest steht, R³ für Wasserstoff oder Fluor steht, und R⁴ für Wasserstoff oder Fluor steht, und R⁵ und R⁶ für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze, Diastereomere und Enantiomere.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Erkrankungen, die mit entzündlichen Prozessen einhergehen.
Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II,
mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel III,
umgesetzt wird, wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die Bedeutungen gemäß der Ansprüche 1 bis 7 haben und R⁷ für eine Hydroxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom oder einen C₁-C₆-Akylrest steht und gegebenenfalls benötigte Schutzgruppen anschließend abgespalten werden.