TWI380816B - 抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑 - Google Patents

抑制介白素-１２（ｉｌ-１２）生成之二鹽抑制劑 Download PDF

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Description

抑制介白素-12(IL-12)生成之二鹽抑制劑 相關申請案
本案主張於2004年4月13日申請之美國臨時專利申請案第60/562,150號案之優先權，該案之全文教示內容係併入本文作為參考文獻。
本發明係有關抑制介白素-12(IL-12)生成之二鹽抑制劑及相關方法及醫藥組成物。
介白素-12(IL-12)為一種異質二聚體細胞激素(p70)，其經由連結天生抵抗力及抗原特異性適應性免疫力，而於免疫反應上扮演某種角色。Trinchieri(1993)Immunol Today 14：335。例如介白素-12促進第1型T助手細胞(TH1)反應，因此提升細胞媒介之免疫力。Chan等人(1991)J Exp Med 173：869；Seder等人(1993)Proc Natl Acad Sci USA 90：10188；Manetti等人(1993)J Exp Med 177：1199；及Hsieh等人(1993)Science 260：547。介白素-12(IL-12)為一種雙硫鍵鍵聯之異質二聚體細胞激素，其係由兩個獨立調節之次單元p35與p40組成。IL-12係由吞噬細胞及抗原呈現細胞(特別是巨噬細胞及樹突狀細胞)於受到細菌、細菌產物(如脂多醣(lipopolysaccharide；LPS))、及胞內寄生蟲刺激時產生。有詳細文獻記載的IL-12生物功能為：誘導由T細胞及由天然殺手細胞(nature killer cells；NK cells)表現干擾素-γ(IFN-γ)，以及朝向TH1 T淋巴細胞型分 化。由IL-2誘導表現之IFN-γ為促進單核細胞及巨噬細胞產生IL-12之強力選擇性促進劑。細胞激素IL-23為由p19次單元及與IL-12相同的p40次單元組成的異質二聚體。IL-23類似IL-12，IL-23也涉及第1型免疫防禦反應，且誘導由T細胞分泌IFN-γ。IL-27係由EB13(EB13為與IL-12之p40次單元相關之多肽)與p28(p28為與IL-12之p35次單元相關之蛋白質)組合形成。IL-27促進T細胞之生長，且相信於TH1細胞的分化上扮演某種角色。Pflanz等人，Immunity(2002)，16：779-790。
曾經提示特別於慢性病中，當慢性病不斷持續生成IFN-γ時，IL-12的產量係受到IFN-γ所放大。推定於可激發IL-12生成的感染刺激或發炎刺激後，強而有力的回饋迴路促進IL-12誘生IFN-γ及IL-23誘生IFN-γ，來進一步擴大IL-12產量，結果導致促炎細胞激素之產量過量。此外，也曾經提示IL-27誘導T-bet(T-bet為主要TH1特異性轉錄因子)的表現，及誘導其下游目標IL-12R β 2的表現，且此種表現與IFN-γ獨立無關。此外，IL-27抑制GATA-3的表現。GATA-3抑制TH1的發育，並經由抑制IL-12R β 2及Stat4的表現，而造成IL-12發出信號的消失。Lucas等人，PNAS(2003)，100：15047-15052。
IL-12於多種由TH1主控之自體免疫病扮演關鍵角色，該等疾病包括(但非限制性)多發性硬化症、敗血病、重症肌無力、自體免疫性神經病變、奇蘭巴瑞氏症候群(Guillain-Barre’ syndrome)、自體免疫性葡萄膜炎、自體免 疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎(vasculitides)、韋格納氏肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)、貝歇特氏病(Behcet’s disease)、乾癬、乾癬性關節炎、疱疹樣皮膚炎、尋常天皰瘡、白斑、克隆氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、間質性肺纖維化、骨髓纖維化、肝纖維化、心肌炎、甲狀腺炎、原發性膽汁型肝硬化、自體免疫性肝炎、第一型糖尿病或免疫媒介型糖尿病、葛雷夫氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫性卵巢炎及自體免疫性睪丸炎、腎上腺之自體免疫病、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變、僵直性脊椎炎、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、及移植物對宿主疾病。例如參考Gately等人(1998)Annu Rev Immunol.16：495；及Abbas等人(1996)Nature 383：787。
抑制IL-12的過度生成，或抑制會促進IL-12生成及/或TH1發育的IL-23及IL-27等細胞激素的生成，是一種治療前述各種疾病之辦法。Trembleau等人(1995)Immunol Today 16：383；及Adorini等人(1997)Chem.Immunol.68：175。例如IL-12之過度生成以及其結果所造成過度之TH1型反應可經由調節IL-12、IL-23及/或IL-27的生成來抑制。因此，向下調節IL12、IL-23及/或IL-27之生成的化合物可用來治療發炎性疾病。Ma等人(1998)Eur Cytokine Netw 9：54。
IL-2也於骨質流失病，特別為牽涉蝕骨細胞之骨質流失病扮演某種角色。蝕骨細胞為骨骼內部負責骨質分解與溶蝕(resorption)之獨特多核細胞。蝕骨細胞乃體內唯一已知具有此種功能的細胞。蝕骨細胞具有高度的酶之合成能力及儲存能力，該等酶包括酸水解酶及碳酸脫水酶(carbonic anhydrase)同功酶II。蝕骨細胞與循環性單核細胞及組織巨噬細胞具有共同之表現型特徵(N.Kurihara等人，Endocrinology 126：2733-41(1990)；G.Hattersley等人，Endocrinology 128：259-62(1991))。此等細胞係衍生自單核前驅物(mononuclear precursors)，單核前驅物為位於骨隨、脾臟及肝臟之幹細胞族群之子代。此等幹細胞族群之增殖，生成蝕骨細胞前驅物，蝕骨細胞前驅物經由血管途徑遷移至骨骼位置。然後此等細胞分化且彼此融合來生成蝕骨細胞，或另外，此等細胞與原有之蝕骨細胞融合。
蝕骨細胞生成之調節及活性之調節目前只有部分瞭解，但已知骨質被蝕骨細胞過度溶蝕，結果導致與過量骨質流失相關聯之多種人類疾病病變，該等疾病包括牙周病、非惡性骨病(諸如骨質疏鬆症、骨之巴吉特氏病(Paget’s disease of bone)、成骨不全、纖維性發育不良、及原發性副甲狀腺機能亢進)、雌激素缺乏、發炎性骨質流失、骨惡性病、關節炎、骨質石化病、以及若干癌症相關疾病(諸如伴隨惡性腫瘤之高鈣血症(HCM)、多發性骨髓瘤之溶骨性骨損害、及乳癌之溶骨性骨轉移與其他轉移癌)。
本發明係有關抑制介白素(IL-12)之生成之二鹽氮-雜芳基抑制劑及此等化合物之相關製造方法及使用方法及其組成物。
於一實施態樣中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽：
或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物(clathrate)或前藥，式中：R1為-X：：：：：[N]tB；X為C(Rc)、O、S、S(O)、S(O2)、或NRc；t為0或1；：：：：：及各自獨立地為單鍵或雙鍵；B為經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、C(Ra)(Rb)、或L-B’；R2及R4各自獨立地為Rc、鹵原子、硝基、氰基、疊氮基、異硫硝基、SRc、或ORc；或R2及R4共同形成為=O； R3為Rc、鹵原子、CN、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R6為H、烷基、Rc、鹵原子、硝基、氰基、疊氮基、異硫硝基、SRc、或ORc；n為0、1、2、3、4、5、6或7；Y為共價鍵、CH2、C(O)、C=N-Rc、C=N-ORc、C=N-SRc、O、S、S(O)、S(O)2、或NRc；Z為N或CH；Q、U及V各自獨立地為N或CRc，但Q、U及V中之至少一者為N；W為O、S、S(O)、S(O)2、NRc、或NC(O)Rc；L為O、S、S(O)、S(O)2、C(CRc)2、或NRc；B’為經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基；Ra及Rb各自獨立地為氫、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之芳基、或選擇性經取代之雜芳基；Rc及Rd各自獨立地為H、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之芳烷基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代之雜芳烷基、選擇性經取代之環基、選擇性經取代之雜環基、或烷基羰基；以及各個M-為布朗司德酸(Bronsted acid)之共軛鹼。
於一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之 二鹽，其中Q、U及V各自獨立地為N或CH，但Q、U及V中之至少一者為N。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q、U及V各自為N。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q、U及V中之二者為N，以及另一者為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q及U各自為N以及V為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中U及V為N，以及Q為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q及V為N以及U為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q、U及V中之一者為N，以及另二者各自為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中U為N以及Q及V各自為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Q為N以及U及V各自為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中V為N以及Q及U各自為CH。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Y為共價鍵、O、S、NH或CH2，以及n為0、1、2、3或4。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R2及R4各自為氫。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為選擇性經取代之芳基或選擇性經取代之雜芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為選擇性經取代之雜芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為吡啶基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為ORc、SRc、C(O)ORc、NRcRd、或C(O)NRcRd。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為選擇性經取代之雜環基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為N-嗎啉基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為雜芳基、雜環基或NRcRd，其中NRcRd之Rc與Rd各自獨立地為氫、烷基、環基或雜環基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為
式中：A及A’各自獨立地為O、S、S(O)、S(O)2或NH；R13及R14各自獨立地為H、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之芳基、或選擇性經取代之雜芳基；以及m為1或2。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Z為N，及W為O。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中t為0，及：：：：：：為單鍵。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中X為-NH-或-N(CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中t為0，：：：：：：為單鍵，及X為-NH-或-N(CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中B為：
式中：D為O、S、S(O)、S(O)2、或NRm；Rj於各次出現時獨立地為鹵原子、CN、羥基、烷基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基、烷氧基、選擇性經取代之芳氧基、或選擇性經取代之雜芳氧基；或附接至二連續碳之兩個Rj共同形成稠合苯環； Rm為H、烷基、或烷基羰基；以及r為0、1或2。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中B為選擇性經取代之芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中B為萘基或 式中Rg為H、鹵原子、CN、烷基、環基、烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、羥基烷基、烷基胺基、或烷基胺基羰基；Rh於各次出現時獨立地為鹵原子、NO2、CN、烷基、芳基、雜芳基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O)2NRcRd、SRc、NRcRd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcC(NR)NRcRd、NRcSO2Rd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R為烷基、芳基、芳烷基、-C(O)Rc、-ORc、-SRc、-NRcRd、羥基烷基、硝基、氰基、鹵烷基、胺基烷基、或-S(O)2Rc；q為0、1、2、3或4。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中R3為雜芳基、雜環基、或NRcRd，其中NRcRd 之Rc與Rd各自獨立地為氫、烷基、環基或雜環基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中t為1。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中X為NRc，：：：：：：為單鍵，為雙鍵，t為1以及B為C(Ra)(Rb)。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中X為-NH-或-N(CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為 式中：E為NRi、O、S、S(O)、或S(O)2；E’為N或CRi；Ri為H、烷基或烷基羰基；Rg、Rh、p及q係如前文定義。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為 以及Ra及Rb中之另一者為H或烷基，式中：Rg、Rh、Ri及q係如前文定義。於本具體實施例之另一實施態樣中，Rg為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、或鹵原子；Rh為F、Cl、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、或S(O)2NH2；Ri為H、甲基、乙基或乙醯基；以及q為0、1或2。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為：
以及Ra及Rb中之另一者為H或烷基，式中Rg係定義如前。於本具體實施例之另一實施態樣中，Rg為鹵原子、烷基或烷氧基羰基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中X為C(Rc)，：：：：：：為雙鍵，為單鍵，以及B為L-B’。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中L為-NH-或-N(CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中X為CH； 於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中B’為： 式中E、E’、Rg、Rh、p及q係如前文定義。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)表示之二鹽，其中B’為 式中Rg、Rh及q係如前文定義。
以式(I)表示之化合物之一或多個具體實施例可組合而形成其他本發明化合物。全部此等組合皆明確地涵蓋於本發明中。
於另一實施態樣中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽： 或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，式中B’、M-、Q、U、W、Y、Z、R2、R3、R4、R6及n係如前文定義；以及式中：G為O、S、S(O)、S(O)2、或NRe；L為O、S、S(O)、S(O)2、NRe、或C(O)；J為N或CRf；Re於各次出現時獨立地為H、烷基、芳基、醯基、芳基磺醯基或烷基磺醯基；以及Rf為H、烷基、芳基、醯基、芳基磺醯基、烷基磺醯基、烷氧基、胺基、酯基、醯胺基、CN或鹵原子。
於一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中G為NRe，以及J為N。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中Z為N。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示 之二鹽，其中W為O。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中L1為NRe。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中Q及U各自為N。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中R3為鹵原子、CN、烷基、芳基、雜芳基、ORc、OC(O)Rc、NRcRd、NRcC(O)Rd、C(O)ORc、或C(O)NRcRd。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中R3為選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代之芳氧基、或選擇性經取代之雜芳氧基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中R3為選擇性經取代之雜芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中R3為吡啶基、三唑基、四唑基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基或吲基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中該化合物為N-氧化物。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中B’為選擇性經取代之芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中Y為NRc。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中Y為O。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，其中B’為
式中Rg、Rh及q係如前文定義。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(II)表示之二鹽，式中B’為
式中Rg、Rh及q係如前文定義。於本具體實施例之另一實施態樣中，Rg為H、F、Cl、Br、I、CN、Me、Et、Pr、i-Pr、OMe、或OEt。
以式(II)表示之化合物之一或多個具體實施例可組合形成其他本發明化合物。全部此等組合皆明確地涵蓋於本發明中。
於另一實施態樣中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽：
或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，式中：R7、R8、R9及R10各自獨立地為Rc、鹵原子、CN、烯基、炔基、ORc、OC(O)Rc、SO2Rc、S(O)Rc、S(O2)NRcRd、SRc、NRcRd、NRcCORd、NRcC(O)ORd、NRcC(O)NRcRd、NRcSO2Rd、CORc、C(O)ORc、或C(O)NRcRd；R11及R12中之一者為-L2-R5，而另一者為如下結構式表示之基團： R5為選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基或以下式表示之基團： L2為O、S、S(O)、S(O)2或NRc；以及M-、W、Z、Ra、Rb、Rc、Rd、及R6係如前文定義。
於一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R5係以下式表示：
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中L2為-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、或-N(C(O)CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中Z為N及W為O。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為選擇性經取代之芳基或選擇性經取代之雜芳基，以及Ra及Rb中之另一者為H或烷基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R7、R8、R9及R10各自獨立地為H、-OH、烷氧基或烷基羰基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為 式中E、E’、Rg、Rh、p及q係如前文定義。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中Ra及Rb中之一者為如下結構式表示之基團： 式中Rg、Rh及q係如前文定義；以及Ra及Rb中之另一者為H或烷基。於本具體實施例之另一實施態樣中，Rg為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、甲氧基或乙氧基；以及Rh於各次出現時獨立地為F、Cl、CN、甲基、甲氧基、乙氧基、OC(O)CH3、OC(O)C2H5、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)NH2、NHC(O)CH3、或S(O2)NH2。於本具體實施例之另一實施態樣中，Rg為甲基或甲氧基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中Z為N及W為O。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中L2為-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、或 -N(C(O)CH3)-。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R7、R8、R9及R10各自獨立地為H、-OH、烷氧基或烷基羰基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R7及R10各自為H以及R8及R9各自為OCH3。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R6為H。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R12為如下結構式表示之基團： R11為以下式表示之基團：
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R12為如下結構式表示之基團： R11為如下結構式表示之基團：
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R5為選擇性經取代之芳基或選擇性經取代之雜芳基。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R5為：
式中D、Rj及r係如前文定義。於本具體實施例之一實施態樣中，r為1或2；以及Rj各自獨立地為甲基、乙基、或丙基；或附接至連續兩個碳原子之兩個Rj共同形成一個稠合苯環。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R5為如下結構式表示之基團：
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R7、R8、R9及R10各自獨立地為H或ORc。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，式中R12為如下結構式表示之基團： R11為如下結構式表示之基團：
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(III)表示之二鹽，其中R12為如下結構式表示之基團： R11為如下結構式表示之基團：
以式(III)表示之化合物之一或多個具體實施例可組合形成其他本發明化合物。全部此等組合皆明確地涵蓋於本發明中。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為具有pKa為約-15至約5之布朗司德酸之共軛鹼。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為具有pKa為至多約-6之布朗司德酸之共軛鹼。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為具有pKa為至多約-1之布朗司德酸之共軛鹼。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為具有pKa為至多約1之布朗司德酸之共軛鹼。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為甲烷磺酸根。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為溴陰離子(bromide)。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、 (II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為氯陰離子(chloride)。
於另一具體實施例中，本發明係關於一種以式(I)、(II)、或(III)表示之二鹽，其中M-為前述布朗司德酸之共軛鹼之任一種組合。
本發明之另一實施態樣為一種經由此處說明之方法製造之產物(例如化合物或組成物)。該方法可包括如此處所述之一或多種化學轉換、鹽生成或其他化學方法；以及可包括如此處說明之一或多種試劑、中間物、溶劑、或條件。
於另一實施態樣中，本發明係有關一種治療或預防與IL-12之生成相關之病症之方法，該等病症例如多發性硬化症、敗血病、重症肌無力、自體免疫性神經病變、奇蘭巴瑞氏症候群、自體免疫性葡萄膜炎、自體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂質症候群、血管炎、韋格納氏肉芽腫、貝歇特氏病、乾癬、乾癬性關節炎、疱疹樣皮膚炎、尋常天皰瘡、白斑、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、間質性肺纖維化、骨髓纖維化、肝纖維化、心肌炎、甲狀腺炎、原發性膽汁型肝硬化、自體免疫性肝炎、免疫媒介型糖尿病、葛雷夫氏病、橋本氏甲狀腺炎、自體免疫性卵巢炎及自體免疫性睪丸炎、腎上腺之自體免疫病、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼瘡、硬皮病、多發性肌炎、皮肌炎、脊椎關節病變、僵直性脊椎炎、修格連氏症候群、及移植物對宿主疾病。該方法包含對有需要治療與IL-12之生成相關之病症之個體(例如人類或動物)投予有效量之一或多 種此處所述之二鹽類，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，或包含有效量之一或多種此處所述之二鹽類之醫藥組成物，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥。於一具體實施例中，該方法包含治療或預防選自類風濕性關節炎、敗血病、克隆氏病、多發性硬化症、乾癬、或免疫媒介型糖尿病所組成之組群之與IL-12生成相關之病症。有需要治療與IL-12之生成相關之病症之個體之識別可由個體或衛生專業人員判定，且可為主觀(例如觀點)或客觀(例如藉測試或診斷方法測定)。
於一實施態樣中，本發明係有關一種治療或預防與過量骨質流失相關聯之病症之方法，該等病症例如為牙周病、非惡性骨病(例如骨質疏鬆症、骨之巴吉特氏病、成骨不全、纖維性發育不良、及原發性副甲狀腺機能亢進)、雌激素缺乏、發炎性骨質流失、骨惡性病、關節炎、骨質石化病、及若干癌症相關病症(例如伴隨惡性腫瘤之高鈣血症(HCM)、多發性骨髓瘤之溶骨性骨病變、及乳癌之溶骨性骨轉移與其他轉移癌)。該方法包括對有需要之個體(例如人類或動物)投予有效量之一或多種此處所述之二鹽類，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，或包含有效量之一或多種此處所述之二鹽類之醫藥組成物，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥。該方法也可包括識別有需要治療前文說明之疾病或病症之個體之步驟。該識別可為個體或衛生專業人員之判定，且可為主觀(例如觀點)或客觀(例如藉試驗或診斷方法測定)。
於另一實施態樣中，本發明係有關於活體外或於活體內抑制蝕骨細胞生成之方法。該方法包括將前蝕骨細胞(pre-osteoclast cell)(例如當分化及/或融合後可生成蝕骨細胞之細胞)與有效量之此處所述之二鹽類，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，或包含有效量之此處所述之二鹽類之醫藥組成物，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥接觸。
於又一實施態樣中，本發明係有關於有需要之個體治療或預防與蝕骨細胞所造成過度骨質溶蝕有關之病症之方法。該方法包括對有需要之個體(例如人類或動物)投予有效量之一或多種此處所述之二鹽類，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥，或包含有效量之一或多種此處所述之二鹽類之醫藥組成物，或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物、或前藥。該方法也可包括識別有需要治療前文說明之疾病或病症之個體之步驟。該識別可為個體或衛生專業人員之判定，且可為主觀(例如觀點)或客觀(例如藉試驗或診斷方法測定)。
本發明之二鹽類可包括二質子化(diprotonated)之IL-12生成抑制劑化合物本身，以及若適用時包括其前藥。如此處所使用，且除非另行指示，否則「前藥」一詞表示於生物條件(活體外或活體內)下可水解、氧化或以其他方式反應來產生本發明化合物之化合物衍生物。前藥可唯有於生物條件下藉由反應才變成活性，或可於其未經反應之形式具有活性。本發明意圖涵蓋之前藥實例係包括(但非限 制性)此處揭示之任一化學式化合物之類似物或衍生物，其包含可生物水解部分例如可生物水解醯胺類、可生物水解酯類、可生物水解胺基甲酸酯類、可生物水解碳酸酯類、可生物水解醯脲類、及可生物水解磷酸酯類似物類。其他前藥之實例包括此處所揭示之任一化學式化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。前藥典型地可使用眾所周知之方法製備，例如彼等述於1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff編輯第5版)。
如此處所使用，且除非另行指示，否則「可生物水解醯胺」、「可生物水解酯」、「可生物水解胺基甲酸酯」、「可生物水解碳酸酯」、「可生物水解醯脲」及「可生物水解磷酸酯類似物」分別表示醯胺、酯、胺基甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯類似物，其：1)未摧毀化合物之生物活性，且於活體內對化合物提供有利性質如吸收、作用持續時間或作用起點；或2)本身不具生物活性，但於活體內轉成生物活性化合物。可生物水解醯胺類之實例係包括(但非限制性)低級烷基醯胺類、α-胺基酸醯胺類、烷氧基醯基醯胺類、及烷基胺基烷基羰基醯胺類。可生物水解酯類之實例係包括(但非限制性)低級烷基酯類、烷氧基醯氧基酯類、烷基醯基胺基烷基酯類、及膽鹼酯類。可生物水解胺基甲酸酯類之實例係包括(但非限制性)低級烷基胺類、經取代之伸乙基二胺類、胺基酸類、羥基烷基胺類、雜環胺類及 雜芳香胺類及聚醚胺類。
如此處所使用，「醫藥上可接受之溶劑合物」一詞為由一或多種溶劑分子結合至本發明之二鹽類之一者所形成之溶劑合物。溶劑合物一詞包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本發明之二鹽類可含有一或多個非對稱中心，故而呈外消旋物及外消旋混合物、單一鏡像異構物、個別非鏡像異構物及非鏡像異構物混合物。全部此等二鹽類之異構物形式皆明確地含括於本發明中。本發明之二鹽類也可含有鍵聯(linkages)(例如碳-碳鍵)，其中鍵旋轉係受到特定鍵聯所限制，例如由於存在環或雙鍵所造成之限制。因此全部順/反異構物及E/Z異構物皆明確地含括於本發明中。本發明之二鹽類也可以多種互變異構體表示，此種情況下，本發明明確地包括此處所述二鹽類之全部互變異構體，即使只可呈現單一互變異構體亦如此(例如環系之烷化反應可能導致多個位置之烷化，本發明明確地包括全部此等反應產物)。全部此等二鹽類之此等異構形皆明確地含括於本發明中。此處所述二鹽類之全部晶形(crystal forms)及多晶型物(polymorphs)皆明確地含括於本發明中。
此外，前述芳香環含氮化合物也包括其N-氧化物。「N-氧化物」一詞表示當一或多個氮原子存在於芳香環含氮化合物時，係呈N-氧化物形式，亦即。
本發明所涵蓋之取代基及變數之組合僅彼等導致生成 安定二鹽類之取代基及變數之組合。如此處所使用，「安定」一詞係指二鹽類，其具有足以允許製造之安定度且維持二鹽類之完整性經歷一段足夠用於此處詳細說明之目的之時間[例如治療IL-12生成相關病症，諸如類風濕性關節炎、敗血病、克隆氏病、多發性硬化症、乾癬或胰島素依賴型糖尿病；治療或預防與骨質過量流失有關之病症，例如牙周病、非惡性骨病(例如骨質疏鬆症、骨之巴吉特氏病、成骨不全、纖維性發育不良、及原發性副甲狀腺機能亢進)、雌激素缺乏、發炎性骨質流失、骨惡性病、關節炎、骨質石化病、及若干癌症相關病症(例如伴隨惡性腫瘤之高鈣血症(HCM)、多發性骨髓瘤之溶骨性骨病變、及乳癌之溶骨性骨轉移與其他轉移癌)；於活體外或活體內抑制蝕骨細胞之生成；或治療或預防與蝕骨細胞所造成骨質過度溶蝕有關之病症]。
也屬於本發明範圍內者為一種組成物，其包含醫藥上可接受之載劑以及一或多種前文說明之二鹽類。該組成物可用於治療IL-12生成相關病症(例如類風濕性關節炎、敗血病、克隆氏病、多發性硬化症、乾癬或胰島素依賴型糖尿病)；治療或預防與骨質過量流失有關之病症，例如牙周病、非惡性骨病(例如骨質疏鬆症、骨之巴吉特氏病、成骨不全、纖維性發育不良、及原發性副甲狀腺機能亢進)、雌激素缺乏、發炎性骨質流失、骨惡性病、關節炎、骨質石化病、及若干癌症相關病症(例如伴隨惡性腫瘤之高鈣血症(HCM)、多發性骨髓瘤之溶骨性骨病變、及乳癌之溶骨性 骨轉移與其他轉移癌)；於活體外或活體內抑制蝕骨細胞之生成；或治療或預防與蝕骨細胞所造成之骨質過度溶蝕有關之病症。
於另一實施態樣中，本發明係有關一種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受之載劑及有效量之至少一種本發明之二鹽類或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物或前藥。此等組成物可進一步包括一或多種其他活性劑。此等組成物可用於治療或預防一或多種此處所列舉之病症。
也屬於本發明之範圍內者為將此處所述一或多種二鹽類或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物或其前藥、或包含有效量之一或多種此處所述之二鹽類之醫藥組成物或其醫藥上可接受之溶劑合物、籠合物或前藥用於製造藥物之用途。該藥物可用於治療IL-12生成相關病症(例如類風濕性關節炎、敗血病、克隆氏病、多發性硬化症、乾癬或胰島素依賴型糖尿病)；治療或預防與骨質過量流失有關之病症，例如牙周病、非惡性骨病(例如骨質疏鬆症、骨之巴吉特氏病、成骨不全、纖維性發育不良、及原發性副甲狀腺機能亢進)、雌激素缺乏、發炎性骨質流失、骨惡性病、關節炎、骨質石化病、及若干癌症相關病症(例如伴隨惡性腫瘤之高鈣血症(HCM)、多發性骨髓瘤之溶骨性骨病變、及乳癌之溶骨性骨轉移與其他轉移癌)；於活體外或活體內抑制蝕骨細胞之生成；或治療或預防與蝕骨細胞所造成之骨質過度溶蝕有關之病症。
本發明亦關於一種製造此處所述之二鹽之方法。於一 具體實施例中，該方法係包含將式(Ia)、(IIa)或(IIIa)所示之化合物與具有pKa為約-15至約5之布朗司德酸接觸：
式中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、B’、G、J、L1、Q、U、V、W、Y、及n係如前文定 義。
於一具體實施例，該方法包括取得此處所述任一種中間化合物，以及讓該中間化合物與一或多種化學劑於一或多個步驟反應以製造此處所述之化合物。
若干具體實施例中，相對於對應之一質子化化合物及/或非質子化化合物，該二鹽類具有增強之一或多種性質(例如生物可利用率、溶解度、熔點及安定性)，且較佳地相對於一質子化化合物及/或非質子化化合物，該二鹽類具有更佳調配性質。
本發明之其他特色及優點將由說明部分以及由申請專利範圍更為彰顯。
如此處所使用，「烷基」一詞表示含有1至12個碳原子之直鏈或分支烴基。烷基可選擇性經一或多個取代基取代。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、及正戊基。
如此處所使用，「烷氧基」或「烷基氧基」等詞表示藉由氧而鍵聯至另一部分之烷基(亦即-O-烷基)。烷氧基之烷基部分可選擇性經取代。
「烯基」一詞表示不飽和烴鏈，其可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵。烯基可選擇性經一或多個取代基取代。
「炔基」一詞表示不飽和烴鏈，其可為直鏈或分支鏈，含有2至12個碳原子及至少一個碳-碳三鍵。炔基可選擇 性經一或多個取代基取代。
烯基及炔基之sp2碳或sp碳分別可選擇性地為烯基或炔基之附接點。
「芳基」一詞表示具有至少一個芳香環之烴單環、雙環或參環環系。芳基可選擇性經一或多個取代基取代。於一具體實施例中，芳基之各個環的0、1、2、3、4、5或6個原子可經取代基取代。芳基之實例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
如此處所使用，「伸烷基」一詞表示有兩個附接點之烷基。「(C1-C6)伸烷基」一詞表示含1至6個碳原子之伸烷基。伸烷基之非限制性實例包括亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2CH2-)、正伸丙基(-CH2CH2CH2-)、異伸丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
如此處所使用，「芳烷基」一詞表示藉由(C1-C6)伸烷基而附接至另一個基團之芳基。芳烷基可於芳烷基的芳基部分、或於芳烷基的伸烷基部分選擇性地經一或多個取代基取代。代表性芳烷基包括苄基、2-苯基-乙基、萘-3-基甲基等。
「雜芳基」一詞表示具有至少一個芳香環之單環系、雙環系或參環系，其中單環雜芳基具有5至8員，雙環雜芳基具有8至12員及參環雜芳基具有11至14員。雜芳基若為單環系可具有1至4個環雜原子，若為雙環系可具有1至6個雜原子，若為參環系則可具有1至9個雜原子，該等雜原子係選自O、N或S，而其餘環原子為碳(除非另 行指示，否則含有適當氫原子)。雜芳基可選擇性經一或多個取代基取代。於一具體實施例中，雜芳基之各個環的0、1、2、3或4個原子可經取代基取代。雜芳基之實例包括吡啶基、1-酮基-吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧雜環戊烷基、苯并[1,4]二氧雜環己烯基、噻吩基、吡咯基、唑基、二唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、喹啉基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、噻二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、吲基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、吖吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基、及苯并(b)噻吩基、3H-噻唑并[2,3-c][1,2,4]噻二唑基、咪唑并[1,2-d]-1,2,4-噻二唑基、咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑基、1H,2H-呋喃并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑基、1H-吡唑并[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-1,2,3-三唑基、環戊烷并三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]異唑基、1H,3H-吡咯并[1,2-c]唑基、吡咯并[2,1-b]唑基等。
如此處所使用，「雜芳烷基」或「雜芳基烷基」等詞表示藉由(C1-C6)伸烷基附接至另一個基團之雜芳基。雜芳烷基可選擇性經一或多個取代基取代於雜芳烷基之雜芳基部分、或取代於雜芳烷基之伸烷基部分。代表性雜芳烷基包括2-(吡啶-4-基)-丙基、2-(噻吩-3-基)-乙基、咪唑-4-基-甲基等。
「環基」一詞表示具有3至14個環原子之部分飽和或完全飽和之非芳香族單環或雙環烴環系。例示之環基環(cyclyl rings)包括環丙基、環己基、環戊基、環己烯基、環己二烯基、環戊烯基等。
「雜環基」一詞表示具有3至14個環原子之部分飽和或完全飽和之非芳香族單環系或雙環系。雜環基環含有一或多個雜原子(例如O、N或S)作為環系之一部分，而其餘為碳。例示之雜環基環包括哌啶基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、吡喃基、2-酮基-1H-吡啶基等。
「巰基」一詞表示-SH。「烷基硫基」一詞表示-S-烷基。「芳基硫基」一詞表示-S-芳基。烷基硫基或芳基硫基之烷基部分或芳基部分可選擇性經取代。
如此處所使用，「鹵素」或「鹵原子」等詞表示-F、-Cl、-Br或-I。
如此處所使用，「鹵烷基」一詞表示任何烷基中之一或多個(包括全部)氫原子由鹵原子所置換，其中各個鹵原子分別係選自-F、-Cl、-Br及-I。「鹵甲基」表示甲基中之一至三個氫原子已經被鹵原子所置換。代表性鹵烷基包括三氟甲基、溴甲基、1,2-二氯乙基、4-碘丁基、2-氟戊基等。
如此處使用，「鹵烷氧基」一詞表示烷氧基中之一或多個(含全部)氫原子由鹵原子所置換，其中各個鹵原子分別係選自-F、-Cl、-Br及-]。
「胺基」一詞表示-NH2。「烷基胺基」一詞表示胺基 中之一個氫原子已經由烷基所置換。「二烷基胺基」表示胺基中之兩個氫原子已經由兩個獨立選用之烷基所置換。同理，「芳基胺基」一詞表示胺基中之一個氫原子已經由芳基所置換。「二芳基胺基」表示胺基中之兩個氫原子已經由兩個獨立選用之芳基所置換。
「疊氮基」一詞表示具有式-N=N+=N-之基團。
「巰基烷基」一詞表示進一步經一或多個巰基取代之烷基取代基。「巰基烷氧基」一詞表示進一步經一或多個巰基取代之烷氧基取代基。
「羥烷基」或「羥基烷基」等詞表示進一步經一或多個羥基取代之烷基取代基。
「磺醯基烷基」一詞表示進一步經一或多個磺醯基取代之烷基取代基。「磺醯基芳基」一詞表示進一步經一或多個磺醯基取代之芳基取代基。
「烷基羰基」一詞表示-C(O)-烷基。「烷基羰烷基」一詞表示進一步經-C(O)-烷基取代之烷基取代基。烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、巰基烷基、巰基烷氧基、羥基烷基、巰基烷氧基、磺醯基烷基、磺醯基芳基、烷基羰基、及烷基羰基烷基之烷基或芳基部分可選擇性經一或多個取代基取代。
「酯」一詞表示-C(O)O-Rc；或若指二價基團，則「酯」基為-C(O)O-或-OC(O)-。「醯胺基」為-C(O)NH2。若指二價「醯胺基」，則該基團為-C(O)N-或-NC(O)-。
前述烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺 基、伸烷基、烯基、炔基、環基、雜環基、芳基、芳烷基及雜芳基可為經取代部分或未經取代部分。「經取代」一詞表示一或多個取代基(可相同或相異)，其各自置換氫原子。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環基、雜環基、芳基、芳烷基及雜芳基之適當取代基包括可形成安定之本發明化合物之任何取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基及雜芳烷基之取代基的實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、鹵原子、氰基、硝基、鹵烷氧基、-OR15、-SR15、-NR17R18、-C(O)NR17R18、-NR15C(O)R16、-C(S)NR17R18、-NR15C(S)R16、-C(NR19)NR17R18、-NR15C(NR19)R16、-C(O)R15、-C(S)R15、-C(NR19)R15、-C(O)OR15、-C(O)SR15、-OC(O)R15、-SC(O)R15、-C(S)OR15、-C(S)SR15、-OC(S)R15、-SC(S)R15、-C(NR19)OR15、-C(NR19)SR15、-OC(NR19)R15、-SC(NR19)R15、-NR15C(O)NR17R18、-NR15C(S)NR17R18、-NR15C(NR19)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OC(S)NR17R18、-OC(NR19)NR17R18、-SC(O)NR17R18、-SC(S)NR17R18、-SC(NR19)NR17R18、-NR15C(O)OR16、-NR15C(S)OR16、-NR15C(NR19)OR16、-NR15C(O)SR16、-NR15C(S)SR16、-NR15C(NR19)SR16、-S(O)pOR15、-OS(O)pOR15、-OS(O)pR15、-S(O)pR15、-S(O)pNR17R18、-NR15S(O)pR16、-P(O) (OR15)2、-OP(O)(OR15)2、-P(S)(OR15)2、-OP(S)(OR15)2、-SP(O)(OR15)2、-OP(O)(OR15)(SR16)、或-P(O)(OR15)(SR16)，其中R17及R18於各次出現時獨立地為H、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之烯基、選擇性經取代之炔基、選擇性經取代之環基、選擇性經取代之雜環基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代之芳烷基、或選擇性經取代之雜芳烷基；或R17及R18與其附接之氮共同為選擇性經取代之雜環基或選擇性經取代之雜芳基；以及R15及R16於各次出現時獨立地為H、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之烯基、選擇性經取代之炔基、選擇性經取代之環基、選擇性經取代之雜環基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代之芳烷基、或選擇性經取代之雜芳烷基。R19於各次出現時獨立地為H、選擇性經取代之烷基、選擇性經取代之環基、選擇性經取代之雜環基、選擇性經取代之芳基、選擇性經取代之雜芳基、選擇性經取代之芳烷基、選擇性經取代之雜芳烷基、-C(O)Rc、-OR15、-SR15、-NR17R18、羥基烷基、硝基、氰基、鹵烷基、胺基烷基或-S(O)2Rc。
此外，烷基、伸烷基、以及烯基、環基、炔基、芳烷基、雜環基與雜芳烷基基團之任何飽和部分也可經=O、=S、=N-R19取代。
當雜環基、雜芳基、或雜芳烷基基團含有氮原子時，其可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中之氮原子有取代基時，該氮可為四級氮。
於一具體實施例中，烷基、烷氧基、烷基硫基、烷基胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環基、雜環基、芳基、芳烷基及雜芳基之適當取代基包括(但非限制性)鹵素(F、Cl、Br或I)、羥基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、二烷基胺基、二芳基胺基、氰基、硝基、巰基、羰基、胺甲醯胺基(carbamido)、胺甲醯基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺醯胺基(sulfonamido)、烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基、雜環基，其中烷基、烯基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基、及雜環基係選擇性經以烷基、芳基、雜芳基、鹵素、羥基、巰基、氰基或硝基取代。
本發明涵蓋之取代基及變數之選擇及組合為彼等導致生成穩定化合物之取代基及變數之選擇及組合。「穩定」一詞用於此處表示化合物具有足夠允許製造之穩定性，以及該穩定性係維持化合物之完整性經歷一段足夠用於此處詳細說明之目的(例如治療性或預防性投予個體)之時間。典型地，此種化合物係於無過量水分存在下於40℃或以下之溫度穩定至少一週。此種選擇及組合為熟諳技藝人士顯然易知，可無需經由不必要之實驗而確定。
如此處所使用，「動物」、「個體」及「病人」等詞包括(但非限制性)牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及人(較佳為人)。
如此處所使用，「低級」一詞表示一個基團具有至多四個原子。例如「低級烷基」表示具有1至4個碳原子之烷基；「低級烯基」或「低級炔基」分別表示具有2至4個碳 原子之烯基或炔基；以及低級烷氧基表示具有1至4個碳原子之烷氧基。
如此處所使用，「醫藥上可接受之溶劑合物」一詞為由一或多種溶劑分子結合至式(I)、(II)或(III)之化合物之一者所生成之溶劑合物。「溶劑合物」一詞包括水合物(例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
如此處所使用，「籠合物」一詞表示本發明之二鹽類係呈晶格形式，該晶格含有空間(例如通道)以將客分子(guest molecule)(例如溶劑或水)捕捉於其中。
如此處所使用，「前蝕骨細胞」一詞為當分化及/或融合後可形成蝕骨細胞之細胞，且包括(但非限制性)循環性單核細胞及組織巨噬細胞(N.Kurihara等人，Endocrinology 126：2733-41(1990))。不欲受理論所限，前蝕骨細胞轉換成活性蝕骨細胞之過程相信牽涉兩種由前蝕骨細胞所產生之因子，M-CSF及ODF。此等因子活化某些將前蝕骨細胞轉換成蝕骨細胞所需之基因。
此處所述之二鹽類可用於治療或預防任一種與IL-12之生成相關的病症，例如發炎病症、免疫病症、神經病症及骨質流失病症。
「發炎病症」一詞包括由IL-12之生成所造成、惡化、或媒介之任一種發炎疾病、病症、或病情。此等發炎病症可包括(但非限制性)氣喘、成人呼吸窘迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、多發性硬化症、胰島素依賴型糖尿病、自體免疫性關 節炎(包括類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、乾癬性關節炎)、發炎性肺症候群、尋常天皰瘡、特發性血小板減少性紫瘢、自體免疫性腦膜炎、重症肌無力、自體免疫性甲狀腺炎、皮膚炎(包括異位性皮膚炎及濕疹性皮膚炎)、乾癬、修格連氏症候群(包括繼發於修格連氏症候群之乾燥型角膜結膜炎)、簇狀禿髮、因節肢動物叮咬引發的過敏反應、潰瘍性口瘡、虹膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、皮膚型紅斑性狼瘡、硬皮病、陰道炎、直腸炎、藥物疹(例如史蒂芬-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome))、痳風逆轉反應(leprosy reversal reactions)、紅斑性結節性痳風、自體免疫性葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、再生不良性貧血、純紅血球性貧血、特發性小血板減少症、多發性軟骨炎、韋格納氏肉芽腫、慢性活動性肝炎、葛雷夫氏眼病(Graves ophthalmopathy)、原發性膽汁型肝硬化、後葡萄膜炎及間質性肺纖維化。
「發炎病症」係明確地包括急性發炎病症。急性發炎病症的實例包括移植物對宿主疾病、移植排斥、敗血性休克、內毒素血症、萊姆氏關節炎(Lyme arthritis)、感染性腦膜炎(例如病毒、細菌、與萊姆氏病有關之感染性腦膜炎)、氣喘急性發作、及自體免疫病急性發作。
「發炎病症」係明確地包括慢性發炎病症。慢性發炎病症之非制性實例包括氣喘、德國麻疹性關節炎，及慢性自體免疫病例如全身性紅斑性狼瘡、乾癬、發炎性腸病包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎、多發性硬化症及類風濕性關 節炎。
「免疫疾病」一詞包括任一種經由IL-12生成所引起、惡化或媒介之免疫疾病、病症或病情。此等免疫疾病可包括(但非限制性)類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身型(systemic onset)幼年型類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性關節病、骨關節炎、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗磷脂質症候群、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、特發性肺纖維化、全身性血管炎/韋格納氏肉芽腫、肉狀瘤病、睪丸炎/輸精管切除逆轉手術、過敏病/異位病、氣喘、過敏性鼻炎、濕疹、過敏性接觸性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性肺炎、移植、器官移植排斥、移植物對宿主疾病、全身性發炎反應症候群、敗血症候群、革蘭氏陽性敗血病、革蘭氏陰性敗血病、培養陰性敗血病、真菌性敗血病、嗜中性血球減少性發燒、尿路敗血病、腦膜炎球菌血症、創傷/出血、燒燙傷、游離輻射曝露、急性胰炎、成人呼吸窘迫症候群、類風濕性關節炎、酒精性肝炎、慢性發炎病、克隆氏病、鐮刀型血球貧血、糖尿病、腎炎、過敏反應、乾草熱、常年性鼻炎、結膜炎、心內膜炎、氣喘、蕁麻疹、全身性過敏性休克、皮膚炎、惡性貧血、溶血性疾病、血小板減少症、任何器官或組織之移植物排斥、腎移植排斥、心移植排斥、肝移植排斥、胰移植排斥、肺移植排斥、骨髓移植(bone marrow transplant；BMT)排斥、皮膚同種異體移植物排斥、軟骨移植排斥、硬骨移植排斥、小腸移植 排斥、胎兒胸腺移植排斥、副甲狀腺移植排斥、任何器官或組織之異種移植物排斥、同種異體移植物排斥、抗受體過敏反應、葛雷夫氏病(Graves disease)、雷氏病(Raynoud’s disease)、B型胰島素阻抗性糖尿病、氣喘、重症肌無力、抗體媒介之細胞毒性、第III型過敏反應、POEMS症候群(多發性神經病變、器官腫大、內分泌病變、單株免疫球蛋白增多症、及皮膚變化症候群)、多發性神經病變、器官腫大、內分泌病變、單株免疫蛋白增多症、皮膚變化症候群、抗磷脂質症候群、天皰瘡、硬皮病、混合型結締組織病、特發性愛迪生氏病(Addison’s disease)、糖尿病、慢性活動性肝炎、原發性膽汁型肝硬化、白斑、血管炎、心肌梗塞(MI)後心臟切開症候群、第IV型過敏、接觸型皮膚炎、過敏性肺炎、胞內病原體(intracellular organisms)造成之肉芽腫、藥物過敏、代謝型/特發型威爾森氏病(Wilson’s disease)、血色素沉著病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、糖尿病性視網膜病變、橋本氏甲狀腺炎、骨質疏鬆症、下視丘-前列腺-腎上腺軸線評估、原發性膽汁型肝硬化、甲狀腺炎、腦脊髓炎、惡病質、囊性纖維化、新生兒慢性肺疾、慢性阻塞性肺疾(COPD)、家族性噬血細胞性淋巴組織細胞增生症、皮膚病、乾癬、禿髮、腎病症候群、腎炎、腎小球性腎炎、急性腎衰竭、血液透析、尿毒症、中毒、子癇前症、okt3治療、抗-cd3治療、細胞激素治療、化學治療、放射性治療(例如包括(但非限制性)虛弱無力、貧血、惡病質等)、慢性水楊酸中毒等。例如參考默克手冊(Merck Marnal)第12至第17版，默克公司，紐澤西州瑞衛(1972，1977，1982，1987，1992，1999)；藥物治療手冊，Wells等人編輯，第2版，Appleton及Lange，康乃狄克州史丹福(1998，2000)，個別全文係併入此處作為參考文獻。
「神經病症」一詞包括任何因IL-12生成所引發、惡化或媒介之神經疾病、病症或病情。此等神經病症可包括(但非限制性)神經退化病、多發性硬化症、偏頭痛、愛滋病痴呆複合症、脫髓鞘病例如多發性硬化症及急性橫貫性脊髓炎；錐體外及小腦病症例如皮質脊髓系統病變；基底神經節病症或小腦病症；運動機能亢進之運動病症例如亨丁頓氏舞蹈症(Huntington’s Chorea)及老年性舞蹈症；藥物誘發運動病症例如彼等藉由藥物阻斷中樞神經系統(CNS)多巴胺受體所誘發之運動病症；運動機能過低之運動病症例如帕金森氏病(Parkinson’s disease)；進行性核上偏癱(Progressive supranucleo Palsy)；小腦結構性病變；脊椎小腦退化例如脊椎性運動失調、弗利德烈克氏運動失調(Friedreich’s ataxia)、小腦皮質退化、多重系統退化[梅賽爾(Mencel)、德杰林-湯瑪士(Dejerine-Thomas)、西-德瑞格(Shi-Drager)及馬恰多-約瑟夫(Machado-Joseph)]；全身性病症[瑞夫山氏病(Refsum’s disease)、血中β脂蛋白缺乏、運動失調、微血管擴張、及粒線體多重系統病症(multi-system disorder)]；脫髓鞘核病症例如多發性硬化症、急性橫貫性脊髓炎；及運動單位病症例如神經原性肌肉萎縮(前角細胞退化例如肌萎縮性脊側索硬化症、嬰兒型 脊椎肌肉萎縮症及幼年型脊椎肌肉萎縮症)；阿滋海默氏病(Alzheimer’s disease)；中年唐氏症候群(Down’s syndrome)；泛發性路易體(Lewy body)病；路易體型老年性痴呆；沃尼克-可沙可夫氏症候群(Wernicke-Korskoff syndrome)；慢性酒精中毒；庫賈氏病-腦軟化症(Creutzfeldt-Jakob disease)；亞急性硬化全腦炎、哈勒洛丹-史帕茲病(Hallerrorden-Spatz disease)；及拳擊手痴呆等。此等方法可選擇性地包含對有需要此種調節、處理或治療的細胞、組織、器官、動物或病人投予有效量之組成物或醫藥組成物，該組成物或醫藥組成物包含至少一種TNF抗體或特定部分或變異株。參考默克手冊，第16版，默克公司，紐澤西州瑞衛(1992年)。
當此等定義重疊時，該疾病、病情或病症可視為屬於任何前文列舉之與IL-12之生成相關之病症類別中之成員。
「二鹽」一詞表示式A之離子性物質，其具有陽離子性二質子化IL-12生成抑制劑化合物(△)(2H+)與陰離子性電荷平衡部分n(Σ)結合。
{[(△)(2H+)]2+．[n(Σ)]2+} (A)通常，二鹽類係經由使IL-12生成抑制劑化合物(式A之(△))與布朗司德酸接觸而生成。如此處所使用，「布朗司德酸」一詞包括任一種可為質子(H+)施體(donor)之化學物種。雖然不欲受理論所限，但相信當IL-12之生成抑制劑之兩個或兩個以上之(H+)受體(aceptor)原子(例如氮原子) 藉由布朗司德酸質子化時，係發生二鹽之生成。如此，於若干具體實施例中，電荷平衡部分(式A之n(Σ))係相當於用來質子化IL-12之生成抑制劑化合物之布朗司德酸之共軛鹼。於其他具體實施例中，二鹽質子(式A之(2H+))及電荷平衡部分可於隨後之交換反應中置換。舉例言之，二鹽質子可經交換為例如對應之同位素氘離子(2D+)或氚離子(2T+)；及/或二鹽電荷平衡部分可例如透過離子交換層析方法而交換為其他帶負電之抗衡離子(counterions)。經由二鹽原料之陰離子交換反應及/或陽離子交換反應而製備之二鹽類也含括於本發明之範圍內。
此處所述之二鹽類可具有相對高的溶解度，例如水溶性。如此處所使用，二鹽於溶劑之「溶解度」表示於加速解離條件下(50至60℃同時以超音波攪動二鹽/溶劑試樣)每單位容積之溶劑可溶解之二鹽之最大質量。除非另行指示，否則溶解度數據係以毫克(mg)/毫升(mL)單位例如mg/mL表示。
於若干具體實施例中，二鹽於水中之溶解度可至少為約10毫克/毫升(例如至少約15毫克/毫升，至少約25毫克/毫升，至少約50毫克/毫升，至少約60毫克/毫升，至少約70毫克/毫升，至少約80毫克/毫升，至少約90毫克/毫升，至少約100毫克/毫升，至少約150毫克/毫升，至少約200毫克/毫升，至少約225毫克/毫升，至少約250毫克/毫升，至少約275毫克/毫升，至少約300毫克/毫升，至少約350毫克/毫升，至少約400毫克/毫升，至少約450 毫克/毫升，至少約500毫克/毫升，至少約550毫克/毫升，至少約600毫克/毫升，至少約650毫克/毫升，至少約700毫克/毫升，至少約750毫克/毫升，至少約800毫克/毫升，至少約850毫克/毫升，至少約900毫克/毫升，至少約950毫克/毫升、至少約1,000毫克/毫升)。
發明人發現二鹽與一鹽(monosalt)間可有出乎意外之溶解度差異。如此處所使用，「一鹽」一詞表示具有陽離子性單一質子化IL-12生成抑制劑化合物例如(△)(1H+)與陰離子性電荷平衡部分例如[1(Σ)]-1組合之離子性物質。舉例言之，發明人發現二鹽之溶解度可出乎意外地比相對應之一鹽之溶解度更高(亦即更為正向且幅度更大)(亦即{[(△)(2H+)]2+．[n(Σ)]2-}之溶解度可出乎意外地比{[(△)(1H+)]1+．[n(Σ)]1-}之溶解度更高)。此外，於若干情況下二鹽之溶解度可出乎意外地比(△)及/或(Σ)之身分不同之一鹽類更高(亦即{[(△)(2H+)]2+．[n(Σ)]2-}之溶解度可出乎意外地比{[(△’)(1H+)]1+．[n(Σ)]1-}之溶解度更高)。於若干具體實施例中，二鹽類之溶解度可比一鹽類之溶解度高約2倍(例如高約3倍、高約4倍、高約5倍、高約6倍、高約7倍、高約8倍、高約9倍、高約10倍、高約11倍、高約12倍、高約13倍、高約14倍、高約15倍、高約16倍、高約17倍、高約18倍、高約19倍、或高約20倍)。
如此，二鹽類具有優於一鹽類作為醫藥調配物及組成物之活性成分之一或多項優點，其中該醫藥調配物及組成 物係用於治療彼等IL-12相關疾病或病症，例如此處所述之IL-12相關疾病或病症。雖然不欲受理論所限，但相信二鹽類比一鹽類之溶解度更高，可讓二鹽之醫藥調配物或組成物比一鹽醫藥調配物或組成物具有更高的生物可利用率。再度，雖然不欲受理論所限，但相信例如二鹽類比一鹽類之溶解度更高，可讓以液體為基底之二鹽組成物及調配物製備成比以液體為基底之一鹽組成物及調配物更高濃度之可能性增高，因而有利地使製備調配物或組成物所需之液體載劑容積減到最小。亦相信例如二鹽類比一鹽類之溶解度更高，可提高二鹽類比一鹽類更快速溶解之可能性，因而有利地使組成物/調配物之製備時間減到最小。
用來形成二鹽類之IL-12之生成抑制劑化合物(亦即式A之△)可包括具有下式Ia、IIa及IIIa中之任一者之化合物(式Ia、IIa及IIIa中之各變數之定義係如前文提供)。
此種IL-12之生成抑制劑化合物之實例係提供如後：
具有式Ia、IIa及IIIa之化合物，如化合物1至14，及其他有用之IL-12生成抑制劑化合物之合成及IL-12生成抑制活性係說明於例如Ono等人美國專利案第6,384,032號，名稱「Il-12之生成抑制劑」；Ono等人美國專利案第6,680,315號，名稱「三化合物」；Ono等人美 國專利案第6,693,097號，名稱「嘧啶化合物」；Sun等人美國專利案第6,660,733號，名稱「嘧啶化合物」；美國專利申請案序列號碼第10/686,505號，申請日2003年10月14日，名稱「新穎化合物」；美國專利申請案序列號碼第6,858,606號，申請日2002年11月26日，名稱「嘧啶化合物」；美國專利申請案序列號碼第10/985,696號，申請日2004年11月10日，名稱「吡啶化合物」；美國專利申請案序列號碼第10/985,716號，申請日2004年11月10日，名稱「雜芳基腙化合物」；美國專利申請案序列號碼第10/985,627號，申請日2004年11月10日，名稱「喹唑啉化合物」，以及美國臨時專利申請案序列號碼第60/620,609號，申請日2004年11月10日，名稱「經三取代之嘧啶化合物之製法」。前述各專利案及專利申請案之所有教示內容係併入本文作為參考文獻。
於若干具體實施例中，當IL-12之生成抑制劑化合物之兩個或兩個以上之(H+)受體原子為氮原子時可出現二鹽之生成。
於若干具體實施例中，希望式Ia及IIa之R3為胺基；烷基胺基；二烷基胺基；具有至少一個鹼性氮原子之雜環基，例如具有烷基或未經取代之環氮原子之雜環基，諸如嗎啉基；或具有至少一個鹼性氮原子之雜芳基，例如具有氮原子其中孤對電子對並未形成芳香族π電子系之一部分之雜芳基，諸如吡啶基。
於若干具體實施例中，希望有腙鍵聯如-N(Rc)-N=C- 及/或胺基鍵聯-N(Rc)-分別構成式Ia、IIa及IIIa之取代基R1、L1-B’或R12之一部分。於前述任一鍵聯中，Rc可各自獨立地為氫或低級烷基，例如CH3。
於若干具體實施例中，希望式Ia及IIa之Z為氮及W為氧，以及式IIIa之R11或R12中之一者為嗎啉基。
於若干具體實施例中，希望式Ia及IIa之R3為胺基；烷基胺基；二烷基胺基；如前文說明之具有至少一個鹼性氮原子之雜環基；或如前文說明之具有至少一個鹼性氮原子之雜芳基；以及希望有腙鍵聯如-N(Rc)-N=C-、及/或胺基鍵聯如-N(Rc)-分別構成式Ia及IIa之取代基R1或L1-B’之一部分。
一般而言，可用於形成此處所述之二鹽類之布朗司德酸可具有約-15至約+5之範圍之pKa(相對於水)(例如約-15至約-14，約-15至約-13，約-15至約-12，約-15至約-11，約-15至約-10，約-15至約-9，約-15至約-8，約-15至約-7，約-15至約-6，約-15至約-5，約-15至約-4，約-15至約-3，約-15至約-2，約-15至約-1，約-15至約0，約-15至約0.7，約-15至約1，約-15至約2，約-15至約3，約-15至約4)。例如參考P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth.Handbook of Pharmaceutical Salts.Wiley-Vch.(2002)p.145-149。例示之酸類包括(但非限制性)鹽酸(HCl)；硝酸(HNO3)；硫酸(H2SO4)；氫溴酸(HBr)；氫碘酸(HI)；過氯酸(HClO4)；磷酸(H3PO4)；烷基磺酸類，例如甲烷磺酸(CH3SO3H)及其鹵化類似物，例如三氟甲烷磺酸(CF3SO3H)；芳基磺酸類例 如苯磺酸(C6H5SO3H)或對甲苯磺酸(p-TolSO3H)；鹵化乙酸類，例如三氟乙酸(CF3CO2H)、三氯乙酸(CCl3CO2H)、二氯乙酸(CHCl2CO2H)、氟乙酸(FCH2CO2H)、及氯乙酸(ClCH2CO2H))；苦味酸((O2N)3C6H2OH)；草酸((CO2H)2)；檸檬酸(C(OH)(CH2CO2H)2CO2H)；甲酸(HCO2H)；抗壞血酸；及苯甲酸(C6H5CO2H)及其衍生物。於若干具體實施例中，希望使用烷基磺酸類如甲烷磺酸(CH3SO3H)。其他有用之酸類(及pKa值)係述於P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth.Handbook of Pharmaceutical Salts.Wiley-Vch.(2002)p.145-149。
於若干具體實施例中，IL-12之生成抑制劑化合物可分別接觸至少二當量之單質子布朗司德酸，例如HM；二質子布朗司德酸例如H2M；或多質子布朗司德酸；如H3M以提供具有下式之二鹽類，{[(△)(2H+)]2+．[2(M-)]2-}、{[(△)(2H+)]2+．[2(M-)]2-}、及{[(△)(2H+)]2+．[2(H2M-)]2-}。於若干具體實施例中，IL-12之生成抑制劑化合物可分別接觸至少一當量之二質子布朗司德酸、多質子布朗司德酸、或雙官能布朗司德酸例如HM-MH以提供具有下式之二鹽類[(△)(2H+)]2+．(M2-)]2-}、[(△)(2H+)]2+．[(HM2-)]2-}及[(△)(2H+)]2+．(-M-M-)]2-}。
於若干具體實施例中，二鹽類可經由下述方法製備：使IL-12之生成抑制劑化合物接觸溶劑來形成溶液或懸浮液，再讓該溶液或懸浮液接觸布朗司德酸。於若干具體實施例中，該溶液或懸浮液含有至多約1重量百分比(wt%) IL-12之生成抑制劑化合物(例如至多約2重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約5重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約10重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約15重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約20重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約30重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，至多約40重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物，或至多約50重量百分比(wt%)IL-12之生成抑制劑化合物)。於若干具體實施例中，IL-12之生成抑制劑化合物及溶劑可於室溫如25℃組合來形成懸浮液，以及該懸浮液可加熱至至多約60℃(至多約70℃或至多約80℃)來形成溶液。於其他具體實施例中，布朗司德酸可於室溫添加至懸浮液來形成溶液。於若干具體實施例中，希望於添加布朗司德酸之前，藉由例如加熱來形成IL-12之生成抑制劑化合物溶液。布朗司德酸可例如呈固體、液體、或氣體、或呈溶液如HCl於醚中而淨添加。於若干具體實施例中，希望添加之布朗司德酸量係超過經計算所得生成二鹽所需之布朗司德酸之化學計量。
於若干具體實施例中，溶劑可為C1-C4醇如乙醇(如絕對乙醇)、異丙醇、或2,2,2-三氟乙醇。於若干具體實施例中，溶劑可為包含兩種或兩種以上溶劑之混合溶劑系統，且溶劑可為均質或非均質溶劑系統。混合溶劑系統之組成溶劑可以等量或不等量存在，例如25：70，50：50，90：10。混合溶劑系統之實例包括絕對乙醇/甲苯及絕對乙醇/氯 仿。
二鹽類可藉由例如過濾沉澱之二鹽，或藉由蒸發含有所生成之二鹽之溶液而單離。大量溶劑及/或殘餘溶劑之去除可使用例如下列一或多項技術進行。於若干具體實施例中，溶劑之去除可藉自然蒸散而進行(例如於周圍條件下，實質並未蓄意地由二鹽附近置換溶劑水汽或強迫蒸發)。於若干具體實施例中，溶劑之去除可藉由自二鹽附近(例如藉指定氣流或惰性氣體如氮氣或氬氣之氣流)蓄意置換溶劑水汽而進行。溶劑之去除可於真空進行，例如於至少約0.05毫米汞柱之壓力下進行(例如至少約0.10毫米汞柱，至少約0.50毫米汞柱，至少約1毫米汞柱，至少約5毫米汞柱，至少約10毫米汞柱，至少約30毫米汞柱)。通常，溶劑之去除可選擇性地於例如至多約70℃之溫度下進行(例如至多約60℃，至多約50℃，至多約40℃，至多約30℃，至多約25℃)。
溶劑之去除程度可藉重量法監測(例如乾燥二鹽直到達到恆重)，或藉光譜技術監測(例如去除二鹽樣本，獲得樣本之1H NMR光譜來檢測溶劑)。
於若干具體實施例中，希望二鹽實質上不含溶劑。
於若干具體實施例中，希望單離、調配、及/或投予進一步包括一或多種溶劑之二鹽類，例如生成為溶劑合物，或將溶劑分子包含入二鹽類之晶格內部。二鹽類可具有至多約0.05 wt%之一或多種溶劑(例如至多約0.1 wt%，至多約0.5 wt%，至多約1 wt%，至多約2 wt%，至多約3 wt%， 至多約4 wt%，至多約5 wt%，至多約10 wt%，至多約15 wt%)。
與溶劑結合之二鹽類及實質上不含溶劑之二鹽類皆屬於本發明之範圍。
於若干情況下，經由此處所述方法製備之二鹽可進一步包括相對應之一鹽。於若干具體實施例中，希望二鹽實質上不含一鹽。一鹽可藉例如再結晶而去除。
於若干具體實施例中，希望單離、調配及/或投予進一步包括相對應之一鹽之二鹽類。二鹽類可具有至多約0.05 wt%之一鹽(例如至多約0.1 wt%、至多約0.5 wt%、至多約1 wt%、至多約2 wt%、至多約3 wt%、至多約4 wt%、至多約5 wt%、至多約10 wt%、至多約15 wt%、至多約20 wt%、至多約25 wt%、至多約30 wt%、至多約35 wt%、至多約40 wt%、至多約45 wt%)。
與一鹽結合之二鹽類及實質上不含一鹽之二鹽類皆屬於本發明之範圍。
也屬於本發明之範圍者為含有有效量之一或多種本發明之二鹽類及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。此外，本發明涵蓋一種投予有效量之此種二鹽給有需要治療IL-12之生成相關疾病之個體之方法(該等疾病例如為類風濕性關節炎、敗血症、克隆氏病、多發性硬化、乾癬或胰島素依賴型糖尿病)。「有效量」表示對接受治療之個體提供治療效果之二鹽用量。動物及人類之劑量之交互關係(以每平方米體表面積之毫克數為基準)係述於Freireich等人 (1966)Cancer Chemother Rep 50：219。體表面積可由病人身高及體重估計測定。例如參考科學表格，嘉基(Geigy)藥品公司，紐約州阿德利1970,537。本發明之二鹽之有效量可為約0.01毫克/千克至約1000毫克/千克。如熟諳技藝人士已知，有效劑量亦將依據治療之疾病、投藥途徑、賦形劑之使用以及與其他治療性處理共同使用諸如與其他藥劑共同使用之可能性而改變。
為了實施本發明方法，作為醫藥組成物之成分的二鹽可經口、經腸道外、藉吸入噴霧、局部地、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經植入之貯器投藥。此處所使用「腸道外」一詞包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、動脈內、關節內、滑膜內、腦室內、鞘內、病灶內及顱內注射技術或輸注技術。
無菌注射組成物例如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液，可根據業界已知方法使用適當分散劑或濕潤劑(例如吞恩(Tween)80)及懸浮劑調配。無菌注射製劑也可為於無毒腸道外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液劑。於可接受之媒劑及溶劑中，可使用者為甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油習知係用作為溶劑或懸浮介質(例如合成之一酸甘油酯或二酸甘油酯)。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑，如同天然醫藥上可接受之油類，如橄欖油及蓖麻油，特別為其聚氧乙基化(polyoxyethylated)形式。此 等油溶液或油懸浮液也含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，或羧甲基纖維素或類似分散劑。其他常用之界面活性劑例如吞恩類或史班(Spans)類或其他類似之乳化劑或常用於製造醫藥上可接受性固體劑型、液體劑型、或其他劑型之生物可利用性促進劑也可用於調配目的。
口服投藥用組成物可為任一種口服可接受性之劑型，包括(但非限制性)膠囊劑、錠劑、乳液劑及水性懸浮液劑、分散液劑及溶液劑。以口服錠劑為例，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。也典型添加潤滑劑如硬脂酸鎂。呈膠囊劑型供口服投藥，有用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口投予水性懸浮液劑或乳液劑時，活性成分也可組合乳化劑或懸浮劑而懸浮或溶解於油相。若有所需，可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。鼻用噴霧劑或吸入組成物可根據醫藥調配業界眾所周知之技術製備，且可採用苯甲醇及其他適當保藏劑、吸收促進劑來提升生物可利用性、氟碳化合物及/或其他業界已知之增溶劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液劑。本發明之二鹽也可呈栓劑劑型供直腸投藥。
醫藥組成物之載劑必須為「可接受性」，表示載劑可與調配物之活性成分相容(且較佳可穩定活性成分)，且對接受治療個體不會造成不良影響。例如環糊精類增溶劑，其與本發明之二鹽類形成特殊且較為可溶之錯合物，或一或多種增溶劑，可用作為輸送吡啶化合物之醫藥賦形劑。其他載劑之實例包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、硫酸月桂酸鈉及D&C黃色10號。
於若干具體實施例中，本發明之醫藥組成物及劑型包含一或多種相對量之活性成分，且經調配成抑制鈣攝取之指定醫藥組成物或劑型。較佳醫藥組成物及劑型包含此處所述之二鹽或其醫藥上可接受之前藥、溶劑合物、或籠合物，選擇性地組合一或多個額外活性劑。
於有需要之病人治療或預防骨質過量流失相關病症之方法可進一步包含對該經投予本發明之化合物之病人，投予有效量之一或多種其他治療劑。其他治療劑可包括其他例如習用於預防或治療骨質過度溶蝕相關病症或其症狀之治療劑。例如，其他治療劑包括抗溶蝕(anti-resorptive agent)劑例如黃體激素類、多膦酸鹽類(polyphosphonates)、雙膦酸鹽類、雌激素激動劑/拮抗劑、雌激素(例如普力馬林(Premarin®))、雌激素/黃體激素組合、及雌激素衍生物(例如雌酮、雌三醇或17 α,17 β-乙炔基雌二醇)。
於此種組合治療處理中，本發明之化合物及其他藥物製劑係藉習知方法投藥至哺乳類(例如人類、男性或女性)。此等藥劑可以單一劑型或以分開劑型投藥。其他治療劑之有效量為業界熟諳技藝人士眾所周知。但熟諳技藝人士了解如何決定其他治療劑之最佳有效劑量範圍。於本發明之一具體實施例中，當投予另一種治療劑至動物時，本發明之化合物之有效量係低於未投予其他治療劑時之有效量。於另一具體實施例中，習知治療劑之有效量係低於未投予本發明之化合物時的有效量。藉此方式，可將高劑量之任一種治療劑所造成的非期望副作用降至最低。其他可 能之優點(包括(但非限制性)給藥方式的改良及/或藥物成本的下降)為熟諳技藝人士顯然易知。
例示之黃體激素類可得自商業來源且包括：阿孕苯奈德(algestone acetophenide)、亞春諾傑(altrenogest)、亞馬第諾(amadinone)乙酸鹽、亞納孕酮(anagestone)乙酸鹽、克洛馬第諾(chlormadinone)乙酸鹽、新傑斯托(cingestol)、可洛孕酮(clogestone)乙酸鹽、可洛梅孕酮(clomegestone)乙酸鹽、德馬第諾(delmadinone)乙酸鹽、德索傑斯翠(desogestrel)、第梅西特隆(dimethisterone)、待卓傑特隆(dydrogesterone)、伊塞內倫(ethynerone)、待塞諾第爾(dthynodiol)二乙酸鹽、伊托諾傑斯翠(etonogestrel)、富洛孕酮(flurogestone)乙酸鹽、傑斯塔克隆(gestaclone)、傑斯托定(gestodene)、傑斯托諾倫(gestonorone)己酸鹽、傑斯奇諾(gestrinone)、鹵孕酮(haloprogesterone)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)己酸鹽、左去甲傑斯翠(levonorgestrel)、萊內斯翠諾(lynestrenol)、梅朵孕酮(medrogestone)、梅卓孕酮(medroxyprogesterone)乙酸鹽、梅蘭傑斯朵(melengestrol)乙酸鹽、梅塞諾第爾(methynodiol)二乙酸鹽、諾瑞辛朵(norethindrone)、諾瑞辛朵乙酸鹽、諾瑞塞諾卓(norethynodrel)、諾傑斯第梅(norgestimate)、諾傑斯托梅(norgestomet)、諾傑斯翠(norgestrel)、奧索孕酮(oxogestone)苯丙酸鹽、孕酮(progesterone)、昆傑斯塔諾(quingestanol)乙酸鹽、昆孕酮(quingestrone)及提傑斯托(tigestol)。較佳黃體激素類為梅 卓孕酮、諾瑞辛朵及諾瑞塞諾卓。
例示之骨骼溶蝕抑制性多膦酸鹽類包括美國專利第3,683,080號揭示之該類多膦酸鹽類。較佳之多膦酸鹽類為偕二多膦酸鹽類(也稱作為雙膦酸鹽類)。提路卓內(tiludronate)二鈉為特佳之多膦酸鹽。伊班左尼酸(ibandronic acid)為特佳之多膦酸鹽。亞連卓內(alendronate)為特佳之多膦酸鹽。卓雷左尼酸(zoledronic acid)為特佳之多膦酸鹽。其他較佳之多膦酸鹽為6-胺基-1-羥基-亞己基-雙膦酸及1-羥基-3-(甲基戊基胺基)-亞丙基-雙膦酸。多膦酸鹽可以酸形式投藥或以可溶性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式投藥。同樣也包括多膦酸鹽類之可水解酯類。特例包括乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羥基-1,1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷-1-胺基-1,1-二膦酸、乙烷-2-胺基-1,1-二膦酸、丙烷-3-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、丙烷-N,N-二甲基-3-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、丙烷-3,3-二甲基-3-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、苯基胺基甲烷二膦酸、N,N-二甲基胺基甲烷二膦酸、N-(2-羥基乙基)胺基甲烷二膦酸、丁烷-4-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、戊烷-5-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸、己烷-6-胺基-1-羥基-1,1-二膦酸及其醫藥上可接受之酯類及鹽類。
特別地，本發明之二鹽類可組合哺乳類雌激素激動劑/拮抗劑使用。任一種雌激素激動劑/拮抗劑皆可用於此項目的。雌激素激動劑/拮抗劑一詞表示可與雌激素受體結合，抑制骨代謝(bone turnover)及/或預防骨質流失之化合物。 特別地，雌激素激動劑於此處係定義為可結合至哺乳類組織之雌激素受體位置，且模仿雌激素於一或多種組織之作用之化學化合物。雌激素拮抗劑於此處係定義為可結合至哺乳類組織之雌激素受體位置；且阻斷雌激素於一或多種組織之作用之化學化合物。此等活性係由熟諳標準檢定分析業界人士輕易地測定，該等標準檢定分析包括雌激素受體結合檢定分析、標準骨質組織形態測定方法及骨質密度測定方法，以及E.F Eriksen等人，骨質組織形態計量學(Bone Histomorphometry)，Raven出版社，紐約，1-74頁(1994年)；S.J.Grier等人，雙能X光吸收術用於動物(The Use of Dual-Energy X-Ray Absorpiometry In Animals)，Inv.Radiol.31(1)：50-62(1996)；Wahner H.W.及Fogelman I.，骨質疏鬆症評估(The Evaluation of Osteoporosis)：雙能X光吸收術用於臨床實務(Dual Energy X-Ray Absorption In Clinical Practice)，Martin Duntiz公司，倫敦，1-296頁(1994年)。多種此等化合物係說明及參照如後。
較佳雌激素激動劑/拮抗劑為卓洛西芬(droloxifene)：[酚，3-(1-(4-(2-(二甲基胺基)乙氧基)苯基)-2-苯基-1-丁烯基)-，(E)]及揭示於美國專利第5,047,431號之相關化合物。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為3-(4-(1,2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其係揭示於Wilson等人，Endocrinology138：3901-11(1997)。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為塔莫西芬(tamoxifen)：[乙胺，2-(4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N,N-二甲基，(Z)-2-,2-羥基-1,2,3-丙 烷三羧酸酯(1：1)]及揭示於美國專利第4,536,516號之相關化合物。另一種相關化合物為4-羥基塔莫西芬，其係揭示於美國專利第4,623,660號。
較佳雌激素激動劑/拮抗劑為拉洛西芬(raloxifene)：[甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)鹽酸鹽]，其係揭示於美國專利第4,418,068號。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為托利米芬(toremifene)：[乙胺，2-(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N,N-二甲基-，(Z)-,2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸酯(1：1)]，其係揭示於美國專利第4,996,225號。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為仙克洛曼(centchroman)：1-(2-((4-(甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基--4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯啶，其係揭示於美國專利第3,822,287號。也較佳為雷弗米洛西芬(levormeloxifene)。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為伊朵西芬(idoxifene)：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其係揭示於美國專利第4,839,155號。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其係揭示於美國專利第5,488,058號。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-酚，其係揭示於美國專利第5,484,795號。另一種較佳雌激素激動劑/拮抗劑為(4-(2-(2-吖-雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，其係連同其製法揭示於讓 與輝瑞(Pfizer)公司之PCT公告案第WO 95/10513號。其他較佳雌激素激動劑/拮抗劑包括美國專利第5,552,412號所述化合物。此處所述特佳化合物為：順-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇；順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇；順-1-(6’-吡咯啶基乙氧基-3’-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘；1-(4’-吡咯啶基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇；及1-(4’-吡咯啶基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉。其他雌激素激動劑/拮抗劑係述於美國專利第4,133,841號。美國專利第4,133,841號揭示2-苯基-3-芳醯基-苯并噻吩及2-苯基-3-芳醯基苯并噻吩-1-氧化物之衍生物。
熟諳技藝人士應了解其他骨合成代謝劑也稱作為骨量(bone mass)增加劑，其可結合本發明之化合物使用。骨量增加劑為種增加骨量至高於骨折閥值的程度之化合物，該骨折閥值係詳述於世界衛生組織研究世界衛生組織，「骨折風險評估及其應用於篩檢停經後骨質疏鬆症(1994年)。WHO研究群報告。世界衛生組織技術系列843」。任一種前列腺素或前列腺素激動劑/拮抗劑皆可組合本發明之化合物使用。熟諳技藝人士應了解也可使用IGF-1、氟化鈉、副甲狀腺激素(PTH)、副甲狀腺激素之活性片段、生長激 素或生長激素分泌促進劑。以下各段更詳細說明可組合本發明之化合物投藥之例示化合物。
前列腺素：前列腺素一詞表示天然前列腺素PGD1、PGD2、PGE2、PGE1及PGF2之類似物，其可用於治療骨質疏鬆症以及其他與蝕骨細胞骨質過度溶蝕相關的病症。此等化合物結合係至前列腺素受體。此種結合係由熟諳技藝人士藉由標準檢定分析輕易地測定[例如S.An等人，人類前列腺素E2受體EP2亞型之選殖與表現，生化與生物物理研究通訊，197(1)：263-270(1993)]。
前列腺素為與基本化合物前列腺烷酸相關的脂環族化合物。基本前列腺素之碳原子係由羧酸碳原子(carboxylic carbon atom)、通過環戊基環、至位於相鄰支鏈上的端末碳原子循序編號。通常相鄰支鏈係呈反式方向。於環戊基部分之C-9存在有酮基，顯示為E類之前列腺素，同時PGE2於C13-C14含有反式不飽和雙鍵、以及於C5-C6位置含有順式雙鍵。
多種前列腺素係說明及參照如後。但其他前列腺素為業界人士已知。例示之前列腺素係揭示於美國專利第4,171,331及3,927,197號。Norrdin等人，活體內前列腺素於骨骼之角色，前列腺素白三烯必需脂肪酸41：139-150(1990)，一文為骨合成代謝前列腺素之綜論。任一種前列腺素激動劑/拮抗劑皆可與本發明之化合物組合使用。前列腺素激動劑/拮抗劑一詞表示結合至前列腺素受體[例如AnS.等人，人類前列腺素E2受體EP2亞型之選殖與表現，生 化與生物物理研究通訊，197(1)：263-270(1993)]且於活體內模仿前列腺素作用之化合物(例如刺激骨質生成及增加骨量)。此等作用係由熟諳標準檢定分析技藝人士輕易地測定。Eriksen E.F.等人，骨質組織形態計量學，Raven出版社，紐約，1-74頁(1994年)；S.J.Grier等人，雙能X光吸收術用於動物，Inv.Radiol.31(1)：50-62(1996)；Wahner H.W.及FogelmanI.，骨質疏鬆症評估：雙能X光吸收術用於臨床實務，Martin Dunitz公司，倫敦，1-296頁(1994年)。多種此等化合物係說明及參照如後。但其他前列腺素激動劑/拮抗劑為熟諳技藝人士已知。例示之前列腺素激動劑/拮抗劑係揭示如後。美國專利第3,932,389號揭示2-去羧基-2-(四唑-5-基)-11-去氧基-15-經取代之-ω-五去甲前列腺素有益於骨質生成活性。美國專利第4,018,892號揭示16-芳基-13,14-二氫-PGE2對-聯苯酯有益於骨質生成活性。美國專利第4,219,483號揭示2,3,6-經取代之-4-吡喃酮有益於骨質生成活性。美國專利第4,132,847號揭示2,3,6-經取代之-4-吡喃酮有益於骨質生成活性。美國專利第4,000,309號揭示16-芳基-13,14-二氫-PGE2對-聯苯酯有益於骨質生成活性。美國專利第3,982,016號揭示16-芳基-13,14-二氫-PGE2對-聯苯酯有益於骨質生成活性。美國專利第4,621,100號揭示經取代之環戊烷類有益於骨質生成活性。美國專利第5,216,183號揭示經取代之環戊酮類有益於骨質生成活性。
氟化鈉可與本發明之化合物組合使用。氟化鈉一詞表 示全部各種形式之氟化鈉(例如緩慢釋放型氟化鈉、持續釋放型氟化鈉)。持續釋放型氟化鈉係揭示於美國專利第4,904,478號。氟化鈉之活性係由熟諳生物方法人士輕易地測定。
骨質形態形成蛋白可組合本發明之二鹽類使用(例如參考Ono等人，前列腺素E1促進重組人類骨質形態形成蛋白之骨生成活性，Bone 19(6)：581-588(1996))。
任一種副甲狀腺激素(PTH)皆可組合本發明之化合物使用。副甲狀腺激素一詞表示可刺激骨質生成及增加骨量之副甲狀腺激素、其片段或其代謝產物及其結構類似物。也包括副甲狀腺激素相關胜肽及副甲狀腺相關胜肽之活性片段及類似物(參考PCT公告案第WO 94/01460號)。此種骨合成代謝功能活性係由熟諳標準檢定分析業界人士輕易地測定。多種此等化合物係說明及參照如後。但其他副甲狀腺激素為熟諳技藝人士已知。例示之副甲狀腺激素係揭示於下述參考文獻。「椎骨骨質疏鬆症之人副甲狀腺胜肽治療」，國際骨質疏鬆症(Osteoporosis Int.)，3，(補遺1)：199-203。「骨質疏鬆症之PTH 1-34治療以及增加激素補充治療：生化、動力學及組織學反應」國際骨質疏鬆症1：162-170。
任一種生長激素或生長激素分泌促進劑皆可與本發明之化合物組合使用。生長激素分泌促進劑一詞表示一種化合物，其刺激生長激素的釋放，或模仿生長激素的作用(例如增加骨質生成，結果導致骨量增加)。此等作用係由熟諳 技藝人士眾所周知之標準檢定分析輕易地測定。多種此等化合物係揭示於如下公開之PCT專利申請案：WO 95/14666；WO 95/13069；WO 94/19367；WO 94/13696；及WO 95/34311。但其他生長激素或生長激素分泌促進劑為業界人士已知。特別較佳之生長激素分泌促進劑為N-[1(R)-[1,2-二氫-1-甲烷磺醯基螺[3H-吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基羰基]-2-(苯基甲氧基)乙基]-2-胺基-2-甲基丙醯胺：MK-667。其他較佳之生長激素分泌促進劑包括2-胺基-N-(2-(3a-(R)-苄基-2-甲基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫-吡唑并-[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-酮基-乙基)-異丁醯胺或其L-酒石酸鹽；2-胺基-N-(1-(R)-苄氧基甲基-2-(3a-(R)-(4-氟-苄基)-2-甲基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫-吡唑并-[4,3-c]吡啶-5-基)-2-酮基-乙基)-異丁醯胺；2-胺基-N-(2-(3a-(R)-苄基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫-吡唑并-[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-苄氧基甲基-2-酮基-乙基)-異丁醯胺；及2-胺基-N-(1-(2,4-二氟-苄氧基甲基)-2-酮基-2-(3-酮基-3a-吡啶-2-基甲基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-2,3,3a,4,6,7-六氫-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙醯胺。
其他治療劑可為類固醇或非類固醇抗炎劑。有用之非類固醇抗炎劑包括(但非限制性)阿斯匹靈(aspirin)、伊布普芬(ibuprofen)、待可洛芬納(diclofenac)、納普洛森(naproxen)、本諾沙普芬(benoxaprofen)、弗必普芬(flurbiprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、富布芬(flubufen)、奇托普芬(ketoprofen)、引朵普芬(indoprofen)、皮洛普芬 (piroprofen)、卡普芬(carprofen)、歐沙普辛(oxaprozin)、普拉莫普芬(pramoprofen)、慕拉普芬(muroprofen)、采歐沙普芬(trioxaprofen)、沙普芬(suprofen)、亞米諾普芬(aminoprofen)、提亞普芬酸(tiaprofenic acid)、富普芬(fluprofen)、布洛西酸(bucloxic acid)、引朵美沙辛(indomethacin)、沙林達(sulindac)、托美汀(tolmetin)、左美皮拉(zomepirac)、提歐皮納(tiopinac)、奇多美他辛(zidometacin)、亞西美他辛(acemetacin)、芬提亞查克(fentiazac)、克利達納(clidanac)、歐皮納(oxpinac)、美芬納米酸(mefenamic acid)、美可洛芬納米酸(meclofenamic acid)、富芬納米酸(flufenamic acid)、尼富米酸(niflumic acid)、托芬納米酸(tolfenamic acid)、待富利沙(diflurisal)、富芬尼沙(flufenisal)、哌洛西康(piroxicam)、沙多西康(sudoxicam)、伊索西康(isoxicam)；水楊酸衍生物包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酸酯(salsalate)、待富尼沙(diflunisal)、水楊基水楊酸(salicylsalicylic acid)、薩法沙拉辛(sulfasalazine)及歐沙拉辛(olsalazin)；對-胺基酚衍生物包括乙醯胺芬(acetaminophen)及菲那西汀(phenacetin)；吲哚及茚乙酸類包括引朵美沙辛、沙林達、及伊托多拉(etodolac)；雜芳基乙酸類包括托美汀、待可洛芬納、及奇托洛拉(ketorolac)；胺茴酸類[芬納酸(fenamates)]包括美芬納米酸及美可洛芬納米酸；烯醇酸類包括歐西康(oxicams)[哌洛西康、提諾西康(tenoxicam)]，及吡唑啶二酮類[芬尼布塔左(phenylbutazone)、歐西芬沙 塔左(oxyphenthartazone)]；及烷酮類包括納布美東(nabumetone)及其醫藥上可接受之鹽及其混合物。有關NSAID之進一步詳細說明請參考Paul A.Insel，止痛-解熱劑及抗炎劑以及痛風治療用藥(Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout)，Goodman與Gilman’s治療學之藥理基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)617-57(Perry B.Molinhoff及Raymond W.Ruddon編輯，第9版，1996年)；及Glen R.Hanson，止痛、解熱及抗炎藥，雷明頓：製藥科學與實務(Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy)第II卷1196-1221頁(A.R.Gennaro編輯，第19版，1995年)，該二文之全文係併入此處作為參考文獻。
用於關節炎、發炎媒介之骨質流失、及其他具有發炎成分之病症，與本發明之化合物及組成物組合治療所使用之較佳習知治療包括(但非限制性)：納普洛森鈉(Anaprox®及Anaprox® DS，羅氏藥廠)，富必普芬(Ansaid®；法瑪西亞藥廠)，待可洛芬納鈉+米索普提(misoprostil)(Arthrotec®，希爾藥廠)，瓦德可西(valdecoxib)(Bextra®；法瑪西亞藥廠)，待可洛芬納鉀(Cataflam®及Voltaren®，諾華製藥)，希樂可西(celecoxib)(Celebrex®，輝瑞藥廠)，沙林達(Clinoril®，默克藥廠)，歐沙普辛(Daypro®，法瑪西亞藥廠)，雙水楊酸 酯(Disalcid®，3M公司)，待富尼沙(Dolobid®，默克藥廠)，納普芬鈉(EC Naprosyn®，羅氏藥廠)，哌洛西康(復得健(Feldene)®，輝瑞藥廠)，引朵美沙辛(Indocin®及Indocin SR®，默克藥廠)，伊托多拉(Lodine®及Lodine XL®，惠氏藥廠)，美沙西康(meloxicam)(Mobic®，百靈佳英格漢)，伊必普芬(Motrin®，法瑪西亞藥廠)，納普洛森(Naprelan®，伊蘭(Elan)公司)，納普洛森(Naprosyn®，羅氏藥廠)，奇托普芬(Orudis®及Oruvail，惠氏藥廠)，納布美東(Relafen®，史克藥廠)，托美汀鈉(Tolectin®，麥尼爾(McNeil)藥廠)，三水楊酸膽鹼鎂(Trilisate®，普杜費德利克(Purdue Fredrick))，及洛菲克西(rofecoxib)(Vioxx®，默克藥廠)。
於任一種情況下，當疼痛屬於目標病症的成分時，另一種治療劑可為止痛劑。有用之止痛劑包括(但非限制性)菲那西汀、布他西汀(butacetin)、乙醯胺芬、尼弗潘(nefopam)、艾西托米多昆諾(acetoamidoquinone)及其混合物。
用於對抗骨質疏鬆症、巴之吉特氏病、及其他骨質劣化相關病症，較佳可組合本發明之化合物及組成物使用之習知藥劑包括(但非限制性)雙膦酸鹽類[例如伊提卓內(etidronate)(Didronel®，寶鹼公司(Procter & Gamble))]，帕木卓內(pamidronate)(Aredia®，諾華藥廠)，及亞倫卓內(alendronate)(Fosamax®，默克藥廠)，提路卓內(tiludronate)(Skelid®，賽諾菲公司)，利塞卓內(risedronate)(Actonel®，寶鹼公司/亞凡提斯)，抑鈣素 (calcitonin)(Miacalcin®)，雌激素(Climara®，Estrace®，Estraderm®，Estratab®，Ogen®，Ortho-Est®，Vivelle®，普力馬林(Premarin®)，及其他)、雌激素與黃體激素(ActivellaTM，FemHrt®，Premphase®，Prempro®，及其他)、副甲狀腺激素及其部分例如特利帕拉泰(teriparatide)(Forteo®，禮來(Eli Lilly)藥廠)，選擇性雌激素受體調節劑(SERM)[例如拉洛西芬(Evista®)]，以及目前正在研究中之治療方法(例如其他副甲狀腺激素、氟化鈉、維生素D代謝產物、及其他雙膦酸鹽類與選擇性雌激素受體調節劑)。
任一種本發明方法皆可包含對需要此種調節、處理或治療之細胞、組織、器官、動物或病人投予有效量之組成物或包含至少一種本發明之二鹽的醫藥組成物。此種方法可選擇性地進一步包含共同投予或組合治療以用於治療與IL-12之生成相關之病症，其中投藥係進一步包含於本發明之化合物之前、同時、及/或之後投予至少另一種活性劑，該活性劑係選自：TNF拮抗劑(例如但非限於TNF抗體或片段、可溶性TNF受體或片段、其融合蛋白、或小分子TNF拮抗劑)、抗風濕劑[例如美沙翠賽特(methotrexate)、奧拉諾芬(auranofin)、硫葡萄糖金(aurothioglucose)、亞查賽普林(azathioprine)、伊塔內賽(etanercept)、硫代蘋果酸金鈉、硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine sulfate)、雷路諾麥(leflunomide)、薩法沙拉辛(sulfasalzine)]、肌肉鬆弛劑、麻醉藥品、非類固 醇抗炎藥(NSAID)、止痛劑、麻醉劑、鎮定劑、局部麻醉劑、神經肌肉阻斷劑、抗微生物劑[例如胺基糖苷、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑、卡巴佩念類(carbapenem)、頭孢子菌素、弗昆酮類(fluoroquinolone)、巨環類(macrolide)、青黴素類、磺醯胺藥、四環素類、其他抗微生物劑]、抗乾癬劑、皮質類固醇、合成代謝類固醇、糖尿病相關藥物、礦物質、營養素、甲狀腺製劑、維生素、鈣相關激素、止瀉劑、止咳劑、止吐劑、抗潰瘍劑、瀉劑、抗凝血劑、紅血球生成素[例如伊波汀(epoetin)α]、菲拉斯汀(filgrastim)[例如G-CSF、紐波傑(Neupogen)]、沙拉莫斯汀(sargramostim)[GM-CSF、路凱(Leukine)]、免疫製劑、免疫球蛋白、免疫抑制劑[例如巴西利梅(basiliximab)、環孢靈(cyclosporine)、達利助梅(daclizumab)]、生長激素、荷爾蒙補充藥、雌激素受體調節劑、散瞳劑、睫狀肌麻痺劑、烷化劑、抗代謝劑、有絲分裂抑制劑、放射性藥品、抗鬱劑、抗躁狂劑、抗精神病劑、解焦慮劑、催眠劑、擬交感神經作用藥物、興奮劑、多內佩奇(donepezil)、塔克林(tacrine)、氣喘用藥、β激動劑、吸入性類固醇、白三烯抑制劑、甲基黃嘌呤、可莫靈(cromolyn)、腎上腺素或類似物、多梅斯(domase)α(帕莫采(Pulmozyme))、細胞激素或細胞激素拮抗劑。適當劑量為此技術領域眾所周知。例如參考Wells等人編輯，藥物治療手冊，第2版，Appleton and Lange，康乃狄克州史丹福(2000)；PDR藥典，Tarascon口袋藥典2000，精裝版，Tarascon出版社，加州洛馬林達 (2000)，各參考文獻全文係併入此處作為參考文獻。
適合用於本發明之組成物、組合治療、共同投藥、裝置、及/或方法之TNF拮抗劑包括(但非限制性)抗TNF抗體[例如瑞米卡(Remicade)(因弗利西梅(Infliximab))或胡米拉(Humira)(亞達利慕梅(adalimumab))]，例如或其抗原結合片段、及特異性結合至TNF之受體分子[例如因卜瑞(Enbrel)(伊塔內賽(Etanercept))]；預防及/或抑制TNF合成、TNF釋放或TNF作用於目標細胞之化合物，例如沙利竇麥(thalidomide)、天尼達(tenidap)、磷酸二酯酶抑制劑[例如片托法林(pentoxifylline)及洛利潘(rolipram)]、A2b腺苷受體激動劑、及A2b腺苷受體促進劑；防止及/或抑制TNF受體發訊之化合物，例如有絲分裂原活化蛋白質(MAP)激酶抑制劑；阻斷及/或抑制細胞膜TNF裂解之化合物，例如金屬蛋白酶抑制劑；阻斷及/或抑制TNF活性之化合物如血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑[例如卡托利(captoril)]；以及阻斷及/或抑制TNF製造及/或合成之化合物，例如MAP激酶抑制劑。
進一步說明，「腫瘤壞死因子抗體」、「TNF抗體」或其片段等，於活體外、於原位、及/或較佳於活體內，降低、阻斷、抑制、消除、或干擾TNF活性。例如本發明之適當TNF人類抗體可結合TNF-α，該抗體包括抗TNF抗體、其抗原結合片段、及特異性結合至TNFa之特定突變株或其功能區(domain)。適當TFN抗體或其片段也可降低、阻斷、消除、干擾、防止及/或抑制TNF RNA、DNA或蛋 白質的合成、TNF之釋放、TNF受體之發訊、細胞膜TNF之裂解、TNF活性、TNF製造及/或合成。
前述及其他有用之組合治療為熟諳技藝人士所了解且已知。此種組合治療之潛在優點包括可使用較小量之各個別活性成分以使毒性副作用降至最低、協同增效改良功效、改良投藥或使用之容易程度及/或減少化合物製備或調配的整體費用。
二鹽之生物活性可藉多種基於細胞之(cell-based)檢定分析評估。其中一種檢定分析可使用得自人類周邊血液單核細胞(PBMC)或人類單核細胞株(THP-1)之細胞進行。該等細胞係於試驗化合物存在下，使用人類干擾素-γ(IFN γ)與脂多醣的組合，或使用IFN γ與金黃葡萄球菌(Staphylococcus aureus)Cowan I之組合刺激。IL-12產量之抑制程度可使用三明治ELISA檢定分析以抗人類IL-12抗體測定p70含量而測定。然後測定試驗化合物之IC50。具體而言，係將PBMC細胞或THP-1細胞與試驗化合物共同培養。細胞存活能力係以MTS[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓]之生物還原來評估[普羅米加(Promega)公司，威斯康辛州馬里森]。
二鹽類也可藉動物研究評估。例如其中一項研究涉及試驗化合物治療大鼠之輔劑關節炎(adjuvant arthritis)(亦即與IL-12之生成相關之病症)之能力。
特定病情、疾病、或病症對本發明之二鹽類及組成物 之反應性可直接經由與習知藥物做比較來測定，或可基於對病因及病程的了解來推斷。有多種細胞及骨骼溶蝕檢定分析系統廣為業界接受用來預測活體內功效。因骨骼溶蝕檢定分析法使用包括全部骨細胞作為材料，故骨骼溶蝕檢定分析為活體外檢定分析。如此，此等檢定分析顯示本發明之二鹽可抑制骨骼溶蝕，證明此等化合物於臨床上可用於治療或預防與骨質過度流失相關之病情。多篇科學公開文獻[例如Carano等人，J.Clin.Invest.85：456-461(1990)；Blair & Schlesinger，蝕骨細胞之生物學與生理學(The Biology and Physiology of the Osteoclast)，CRC出版社，編輯Gay,C.V.及Rifkin,B.R.，259-288頁(1992年)；以及Vaananen等人，Cell Biology 111：1305-1311(1990)]證實此等檢定分析可接受用來預測活體內活性。此外，荷比黴素A(Herbimycin A)對骨骼溶蝕的活體外試驗效果，顯示與活體內活性有交互關係(Yoneda等人，J.Clin.Invest.91：2791-95(1993))。
未經進一步闡釋，相信前文說明已經可充分達成本發明。因此以下特定具體實施例僅供舉例說明之用，而絕非限制其餘揭示內容。此處引用之全部參考文獻及公開案全文係併入此處作為參考文獻。
實施例 實施例1 二鹽生成之一般步驟
步驟I. 將IL-12之生成抑制劑化合物於絕對乙醇之經 攪拌懸浮液(其用量足夠獲得0.33至0.34 M溶液)加熱至70℃，至全部固體皆溶解為止。於經攪拌且經加熱(當使用氯化氫於醚之溶液時，讓溶液冷卻至室溫)之溶液內添加適當或酸溶液(2當量)，該適當酸或酸溶液係分成數份(若為液體或溶液則以逐滴方式，以及若為固體則分成4至5份)添加，加熱(65至70℃)。又攪拌溶液2分鐘，然後讓溶液冷卻至室溫，於二鹽沉澱期間讓溶液於室溫放置2小時，或放置至二鹽之沈澱完成為止。當沉澱緩慢或沉澱困難時，攪拌經常可輔助沉澱。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：乙醚1：2混合物洗滌，然後再以無水乙醚洗滌，即刻(最小化溶劑包藏(solvent occlusion)之可能)於50至60℃(水浴)真空(約2毫米汞柱)乾燥約45分鐘至2小時(乾燥持續至二鹽到達恆重，及/或持續至藉1H NMR未檢測得乙醇為止)。然後二鹽又以乾燥劑真空乾燥2小時，於約2毫米汞柱以載瑞(DRIERITE)或五氧化二磷乾燥。二鹽類通常為無色固體，儲存於遮光瓶內。
步驟II. 將IL-12生成抑制劑化合物於溶劑或混合溶劑系統[絕對乙醇、絕對乙醇與甲苯之(1：1)混合物或絕對乙醇與氯仿之(1：1)混合物]之經攪拌懸浮液加熱至70℃，至全部固體溶解為止。於經攪拌之熱溶液內逐滴加入2當量甲烷磺酸。持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘，所得溶液於室溫放置沉澱(於使用氯仿之情況下，氯仿係於減壓下去除，以及添加等量甲苯來達成沉澱)。二鹽經過濾出，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，即刻於 50至60℃(水浴)真空乾燥2小時來獲得相對應之二甲烷磺酸鹽。然後二鹽又以乾燥劑真空乾燥2小時，係於約2毫米汞柱以載瑞或五氧化二磷乾燥。二鹽類通常為無色固體及儲存於遮光瓶。
步驟III. 或者將IL-12生成抑制劑化合物之乙醇懸浮液以2當量甲烷磺酸處理，並於室溫攪拌至全部固體皆溶解為止。然後如前文說明進行二鹽之生成。
實施例2 N-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(2)二甲烷磺酸鹽(dimethanesulfonate；亦為dimesylate){[(2)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將2之經攪拌懸浮液，0.683克(1.54毫莫耳)於10毫升絕對乙醇，加熱至70℃。將甲烷磺酸0.2毫升(3.08毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱懸浮液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌。二鹽即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時獲得{[(2)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，0.91克(93%)，呈無色固體；熔點160至165℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.61(s,1H),10.99(brs,1H),8.85(d,J=6.0 Hz,1H),8.47(t,J=7.2 Hz,1H),8.31(s,1H),8.18(d,J=6.9 Hz,1H),8.01(d,J=8.1Hz,1H),7.88(t,J=6.6 Hz,1H),7.83(s,1H),7.44(d,J=8.1 Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),5.97(s,1H),4.74(m,2H),3.72(m, 4H),3.59(m,4H),3.46(t,J=5.7 Hz,2H),2.36(s,6H)。C26H33N7O8S2+H2O之分析計算值：C,47.77；H,5.40；N,15.00；O,22.03；S,9.81。實測值：C,47.94；H,5.23；N,14.99；O,21.87；S,9.89。
實施例3 N’-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-N-甲基-N-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(3)二甲烷磺酸鹽{[(3)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將3之經攪拌懸浮液，0.611克(1.54毫莫耳)於7.5毫升絕對乙醇，加熱至70℃。將甲烷磺酸0.2毫升(3.08毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱懸浮液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，接著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時以獲得{[(3)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，0.83克(83%)，呈淺黃色固體；熔點130至140℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.52(s,1H),8.88(d,J=5.1 Hz,1H),8.55(t,J=8.4 Hz,1H),8.21(s,1H),8.18(d,J=7.2 Hz,1H),8.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.95(t,J=6.6 Hz,1H),7.81(d,J=2.4 Hz,1H),7.46(d,J=7.2 Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),6.41(s,1H),4.72(t,J=6.0 Hz,2H),3.72(m,2H),3.72(m,4H),3.51-3.48(m,7H),3.47(t,J=5.1 Hz,2H),2.36(s,6H)。C27H35N7O8S2+1.25H2O之分析計算值：C,48.31；H,5.48；N,14.61；O,22.05；S,9.55。實測值：C,48.17；H,5.41；N,14.34；O,22.40；S,9.68。
實施例4 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-(6-嗎啉-4-基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(4)二甲烷磺酸鹽{[(4)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將4之經攪拌懸浮液，0.263克(0.62毫莫耳)於2毫升甲苯，加熱至70℃至全部固體皆溶解為止。將甲烷磺酸0.08毫升(1.24毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱溶液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，接著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時以獲得{[(4)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，0.36克(94%)，呈無色固體；熔點215至219℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.18(brs,1H),9.98(brs,1h),8.06(s,1H),7.56-7.54(m,2H),7.29(t,J=7.8 Hz,1H),7.20(t,J=7.5 Hz,1H),6.09(s,1H),4.62(m,2H),3.92(m,8H),3.69(m,4H),3.60(m,4H),3.20(m,2H),2.37(s,6H),2,34(s,3H)。C24H37N6O10S2+H2O之分析計算值：C,45.34；H,6.18；N,13.22；O,25.17；S,10.09。實測值：C,45.49；H,6.00；N,13.25；O,24.90；S,10.36。
實施例5 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[4-嗎啉-4-基-(6-吡啶-2-基-乙氧基)-[1,3,5]-三 -2-基]-肼(5)二甲烷磺酸鹽{[(5)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將5之經攪拌懸浮液，0.516克(1.23毫莫耳)於2.0毫 升絕對乙醇及2.0毫升甲苯之混合物，加熱至70℃至全部固體皆溶解為止。將甲烷磺酸0.16毫升(2.46毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱溶液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，接著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時以獲得{[(5)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，0.707克(94%)，呈無色固體；熔點143至147℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.78(brs,1H),11.18(brs,1H),8.87(d,J=5.7 Hz,1H),8.52(t,J=8.4 Hz,1H),8.10-8.06(m,2H),7.93(t,J=6.3 Hz,1H),7.53(m,2H),7.32(t,J=6.3 Hz,1H),6.09(s,1H),4.62(m,2H),3.92(m,8H),3.69(m,4H),3.60(m,4H),3.20(m,2H),2.37(s,6H),2.34(s,3H)。C24H33N7O8S2+2.25H2O+0.25 MeSO3H之分析計算值：C,43.35；H,5.74；N,14.62；S,10.52。實測值：C,43.32；H,5.55；N,14.51；S,10.31。
實施例6 N-(1H-吲哚-3-基亞甲基)-N’-[4-嗎啉-4-基-6-(吡啶-2-基-乙氧基)-[1,3,5]-三 -2-基]-肼(6)二甲烷磺酸鹽{[(6)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將6之經攪拌懸浮液，1.37克(3.08毫莫耳)於20毫升絕對乙醇，加熱至70℃。將甲烷磺酸0.4毫升(6.16毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱懸浮液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，接 著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時以獲得{[(6)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，1.61克(82%)，呈灰白色固體；熔點158至161℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.60-11.46(brm,2H),8.87(d,J=3.8 Hz,1H),8.50(m,1H),8.35-8.30(m,2H),8.07(d,J=7.2 Hz,1H),7.92(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.12(m,1H),7.09(t,J=7.5 Hz,1H),4.86(m,1H),4.68(m,1H),3.74(m,4H),3.66(m,4H),3.47-3.43(m,2H),2.35(s,6H)。C25H31N8O8S2+1.25H2O之分析計算值：C,45.62；H,5.13；N,17.02；O,22.48；S,9.74。實測值：C,45.54；H,5.16；N,16.77；O,22.51；S,10.02。
實施例7 [7-嗎啉-4-基-5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-3H-[1,2,4]-三唑并 [1,5-a][1,3,5]-三 -2-基]-間甲苯基-胺(7)二甲烷磺酸鹽{[(7)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
將7之經攪拌懸浮液，0.332克(0.15毫莫耳)於2毫升絕對乙醇，加熱至70℃。將甲烷磺酸0.02毫升(0.3毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱懸浮液，又持續加熱(65至70℃)及攪拌2分鐘。所得溶液經冷卻，然後濃縮而留下最小量溶劑。於所得溶液內加入甲苯1毫升，溶劑經溫和蒸餾至開始沉澱，或蒸餾至約留下0.5毫升乙醇為止。混合物於室溫放置4小時。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)洗滌，然後再以無水醚洗滌，接著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時以獲得{[(7)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，0.45 克(94%)，呈灰白色固體；熔點137至141℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.58(brs,1H),8.84(d,J=5.1 Hz,1H),8.47(t,J=7.1 Hz,1H),8.02(d,J=7.8 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.41(s,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.18(t,J=7.8 Hz,1H),6.79(t,J=7.2 Hz,1H),4.70(m,2H),3.99(m,4H),3.73(m,4H),3.45(t,J=5.7 Hz,2H),2.37(s,6H),2.27(s,3H)。
實施例8 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(1)二甲烷磺酸鹽(dimethanesulfonate；dimesylate){[(1)(2H + )] 2+ ．[2(CH 3 SO 3 - )] 2- }
步驟1：將1之經攪拌懸浮液，11.3克(27毫莫耳)於80毫升絕對乙醇，加熱至70℃至全部固體皆溶解為止。將甲烷磺酸3.5毫升(54毫莫耳)逐滴添加至經攪拌之熱溶液內，持續加熱(65至70℃)及持續攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置2小時(馬上開始沉澱，沉澱緩慢，約5分鐘內)。二鹽經過濾，以兩份無水乙醇：醚(1：2)(18，36毫升)洗滌，然後再以26毫升無水醚洗滌，接著即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時，接著再以乾燥劑真空乾燥2小時，獲得{[(1)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}，16.1克(97.6%)，呈無色固體；熔點194至195℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=5.4 Hz,1H),8.51(t,J=7.8 Hz,1H),8.05(m,1H),8.04(s,1H),7.92(t,J=6.0 Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.31(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=7.5 Hz,1H),6.02(s,1H),4.71 (m,2H),3.68(m,4H),3.58(m,4H),3.47(t,J=6.9 Hz,2H),2.37(s,3H),2.36(s,3H),2.34(s,3H)。C25H34N6O8S2之分析計算值：C,49.17；H,5.61；N,13.76；O,20.96；S,10.50。實測質：C,49.24；H,5.63；N,13.63；O,20.80；S,10.56。% H2O為0.11%。
步驟II：化合物1，(548.1毫克，1.3毫莫耳)經由於室溫攪拌而溶解於甲苯(6毫升)與絕對乙醇(0.5毫升)之混合物。於經攪拌之溶液內加入甲烷磺酸(0.17毫升，2當量)。加入甲烷磺酸後馬上開始沉澱出鹽。攪拌漿狀物2小時來完成沉澱，過濾出固體，以絕對乙醇洗滌兩次，及真空乾燥來去除溶劑殘餘物。獲得N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼二甲烷磺酸鹽，98%，1H NMR、熔點及元素分析皆與前文列舉相同。
此步驟之放熱比步驟I少。步驟II另外可經由將甲烷磺酸溶解於絕對乙醇再隨後添加至1之甲苯/乙醇溶液而進行。甲醇及1-丁醇可取代步驟II之乙醇。
步驟III. 將化合物1(548.1毫克，1.3毫莫耳)藉加熱至75℃而溶解於絕對乙醇(8毫升)。於經攪拌之溶液內，於該溫度加入含甲烷磺酸(0.17毫升，2當量)之水(0.17毫升至0.2毫升)。添加後停止攪拌，所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫(3.5至4小時以內)。鹽沉澱開始於約35℃。反應混合物經放置隔夜而完成沉澱。固體經過濾出，以絕對乙醇洗滌兩次，然後再以乙醚洗一次，及真空乾燥去除溶劑殘餘物。獲得N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡 啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼二甲烷磺酸鹽，85%，1H NMR、熔點及元素分析皆與前文列舉相同。步驟III獲得附聚材料(agglomerated material)。
步驟IV. 將化合物1(548.1毫克，1.3毫莫耳)藉加熱至71℃而溶解於DMF(1毫升)。於經攪拌之熱溶液內加入含甲烷磺酸(0.17毫升，2當量)之水(0.2毫升)。添加完成後停止攪拌與加熱，所得澄清溶液緩慢冷卻至室溫(3.5至4小時以內)。鹽沉澱開始於約43℃。反應混合物經放置隔夜而完成沉澱。固體經過濾出，以絕對乙醇洗滌兩次，然後再以乙醚洗滌一次，及真空乾燥去除溶劑殘餘物。獲得N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼二甲烷磺酸鹽，85%，1H NMR、熔點及元素分析皆與前文列舉相同。
再結晶步驟I. 於50℃將N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼二甲烷磺酸鹽(6克，9.8毫莫耳)於2.8毫升純水攪拌獲得澄清溶液。於溶液內加入絕對乙醇28毫升，讓所得之溶液未經攪拌冷卻至室溫，放置隔夜來完成沉澱。過濾出附聚固體，以乙醇洗滌兩次(10+10毫升)，然後再以乙醚(25毫升)洗滌一次，及真空乾燥去除殘餘溶劑。產率78%。
再結晶步驟II. 將N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼二甲烷磺酸鹽(7.4克，12毫莫耳)於70℃藉攪拌溶解於純水(5.4毫升)與1-丁醇(208.5毫升)之混合物。獲得澄清溶液後，停止加熱 及攪拌，將溶液放置隔夜來完全沉澱。過濾出附聚固體，以乙醇洗滌兩次(20+20毫升)，然後以乙醚(30毫升)洗滌一次，及真空乾燥來去除殘餘溶劑。產率76%。
實施例9 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(1)二鹽酸鹽(二氯化物){[(1)(2H + )] 2+ ．[2(Cl - )] 2- }
步驟I. 將1之經攪拌懸浮液，7.7克(18.4毫莫耳)於65毫升絕對乙醇，加熱至65至70℃直到全部溶解。於經攪拌之溫熱溶液內緩慢通入無水氯化氫氣體。開始生成若干沉澱；然後加快氣體流速，達到澄清溶液。持續通氣至溶液再度轉為灰白色且開始沉澱；所得溶液放置2小時讓沉澱完全。鹽經過濾出，以兩份無水乙醇：醚1：2混合物(12：24毫升)洗滌，然後再以16毫升無水醚洗滌，並即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時，接著以乾燥劑真空乾燥2小時，獲得1二鹽酸鹽，8.3克(88%)，無色至灰白色固體，熔點171-173℃(分解)。 1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=5.4 Hz,1H),8.50(td,J=8.1及1.5 Hz,1H),8.09(s,1H),8.04(d,J=7.8 Hz,1H),7.91(t,J=7.2 Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.31(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=7.8 Hz,1H),6.01(s,1H),4.79(m,2H),3.68(m,4H),3.59(m,6H),2.34(s,3H)。C23H28Cl2N6O2+1 H2O之分析計算值：C,54.23；H,5.94；Cl,13.92；N,16.50。實測值：C,54.08；H,5.93；Cl,13.81；N,16.26。
步驟II. 將1之經攪拌懸浮液，2.51克(6毫莫耳)於30毫升絕對乙醇，加熱至65至70℃直到全部溶解為止。讓經攪拌之溶液冷卻至室溫，逐滴加入氯化氫於醚之2.0 M溶液6.01毫升(12毫莫耳)。持續攪拌2分鐘，所得溶液於室溫放置2小時沉澱。鹽經過濾出，以兩份無水乙醇：醚1：2混合物(1.8：3.6毫升)洗滌，然後再以3毫升無水醚洗滌，即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥(水浴)2小時，接著以乾燥劑真空乾燥2小時，獲得1二鹽酸鹽，2.2克(72%)，無色至灰白色固體。 1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.85(d,J=5.4 Hz,1H),8.53(td,J=8.1及1.5 Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=8.4 Hz,1H),7.93(t,J=7.2 Hz,1H),7.60(m,2H),7.31(t,J=7.5 Hz,1H),7.21(d,J=7.8 Hz,1H),6.02(s,1H),4.79(m,2H),3.68(m,4H),3.59(m,6H),2.34(s,3H)。
實施例10 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(1)二硝酸鹽 {[(1)(2H+)]2+．[2(NO3 -)]2-}
將1之經攪拌懸浮液，1.13克(2.7毫莫耳)於9.3毫升絕對乙醇之混合液，加熱至70℃至全部固體皆溶解為止。於經攪拌之熱溶液內逐滴加入70%硝酸0.49克(5.4毫莫耳)於3.7毫升絕對乙醇之溶液。又持續攪拌2分鐘。所得溶液於室溫放置2小時。過濾出二鹽，以兩份無水乙醇：醚(1：2)(1.8：3.6毫升)洗滌，然後再以2.6毫升無水醚洗滌， 即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時，接著以乾燥劑真空乾燥2小時，獲得{[(1)(2H+)]2+．[2(NO3 -)]2-}，1.41克(97%)，呈無色固體；熔點144至145℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.86(d,J=5.4 Hz,1H),8.50(td,J=8.1及1.5 Hz,1H),8.08(d,J=8.4 Hz,1H),8.05(s,1H),7.92(t,J=7.2 Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.31(t,J=7.5 Hz,1H),7.19(d,J=7.8 Hz,1H),6.01(s,1H),4.71(m,2H),3.70(m,4H),3.59(m,4H),3.45(m,2H),2.34(s,3H)。C23H28N8O8之分析計算值：C,50.73；H,5.18；N,20.58；O,23.51。實測值：C,50.78；H,5.08；N,20.35；O,23.79。
化合物1可快速地吸收溶劑；因此由化合物1製備之二鹽類係於單離後即刻真空乾燥。
化合物1二鹽類之1H NMR光譜顯示兩個吡啶質子之信號明顯移位至較低域；母體化合物(parent compound)(1)對應質子自8.53 ppm及7.78 ppm移位至二鹽類質子之8.85ppm及8.40 ppm。
二鹽類係獲得滿意之元素分析。但以二氫鹵化物為例，則發現水含量為約為3%。
表1摘述代表性化合物1至14於此處所述二鹽生成條件下之反應。
測定二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(Cl-)]2-}可於5毫克/0.1毫 升之濃度溶解於水。此鹽又含有約3%水。
測得二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(Br-)]2-}具有熔點153至155℃，且可於5毫克/0.1毫升之濃度溶解於水。此鹽又含有約3.1%水。
測得二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(NO3 -)]2-}具有熔點142至143℃，且於5毫克/0.1毫升之濃度不溶於水，而於5毫克/0.2毫升及5毫克/0.25毫升之濃度部分溶解於水。
測得二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(HSO4 -)]2-}具有熔點127至130℃，且可於5毫克/0.1毫升之濃度溶解於水。
測得二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(PhSO3 -)]2-}具有熔點194至195℃，且於5毫克/0.1毫升之濃度不溶於水，而於5毫克/0.2毫升及5毫克/0.25毫升之濃度部分溶解於水。此鹽又含有約0.11%水。
測得二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(p-TolSO3 -)]2-}具有熔點179至181℃且於5毫克/0.1毫升之濃度不溶於水而於5毫克/0.2毫升之濃度部份溶解於水，以及於5毫克/0.25毫升之濃度藉加熱可容於水。
實施例11 一鹽類 N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼1甲烷磺酸鹽(methanesulfonate；mesylate)
將1之經攪拌懸浮液，2.51克(6毫莫耳)於7.5毫升絕對乙醇及10毫升甲苯之混合物，加熱至70℃至全部溶解 為止。於經攪拌之熱溶液內逐滴加入甲烷磺酸0.39毫升(6毫莫耳)，持續加熱並攪拌1分鐘，所得溶液放置於室溫沉澱(即刻開始沉澱但緩慢)經歷2小時時間。鹽經過濾出，以兩份絕對乙醇(4毫升)洗滌，及於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時，獲得1甲烷磺酸鹽2.9克(94%)，無色固體，熔點162至163℃。 1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.07(brs,1H),8.81(d,J=5.7 Hz,1H),8.39(t,J=7.8 Hz,1H),8.02(s,1H),7.93(d,J=8.1 Hz,1H),7.81(t,J=6.6 Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.30(t,J=7.8 Hz,1H),7.19(d,J=7.5 Hz,1H),6.04(s,1H),4.65(t,J=6.0 Hz,2H),3.67(m,4H),3.55(m,4H),3.39(m,2H),2.34(s,6H)。C24H30N6O5S+2/3H2O+2/3EtOH之分析計算值：C,54.60；H,6.39；N,15.08；S,5.75。實測值：C,54.86；H,6.14；N,14.78；S,5.99。
將1之經攪拌懸浮液，2.51克(6毫莫耳)於30毫升絕對乙醇，加熱至65至70℃直至全部溶解為止。於經攪拌之熱溶液內逐滴加入甲烷磺酸0.39毫升(6毫莫耳)，及持續攪拌1分鐘，所得溶液放置於室溫沉澱(於2分鐘後開始沉澱)經歷45分鐘時間。鹽經過濾出，以絕對乙醇(4毫升)洗滌，然後再以無水醚(4毫升)洗滌，及於50至60℃(水浴)真空乾燥2小時，獲得1甲烷磺酸鹽3.08克(99%)，無色固體，熔點162至163℃。
N-(3-甲基-亞苄基)-N’-[6-嗎啉-4-基-2-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-肼(1)鹽酸鹽
將1之經攪拌懸浮液，2.51克(6毫莫耳)於30毫升絕對乙醇，加熱至65至70℃直至全部溶解為止。讓經攪拌之溶液冷卻至室溫，逐滴加入2.0 M氯化氫於醚之溶液，3.01毫升(6毫莫耳)。持續攪拌2分鐘，所得溶液放置於室溫沉澱經歷2小時時間。鹽經過濾出，以兩份無水乙醇：醚1：2混合物(1.8：3.6毫升)洗滌，然後再以3毫升無水醚洗滌，即刻於50至60℃(水浴)真空乾燥1小時，獲得1鹽酸鹽2.04克(75%)，無色至灰白色固體，熔點176至178℃。
1H NMR(DMSO-d6)：11.04(brs,1H),8.77(d,J=5.1 Hz,1H),8.34(t,J=8.1及1.5 Hz,1H),8.02(s,1H),7.88(d,J=8.1 Hz,1H),7.77(t,J=7.2 Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.30(t,J=7.6 Hz,1H),7.18(d,J=7.2 Hz,1H),6.04(s,1H),4.64(t,J=5.7 Hz,2H),3.67(m,4H),3.54(m,4H),3.42(m,2H),2.34(s,3H)。C23H27ClN6O2+1/4H2O之分析計算值：C,60.12；H,6.03；N,18.29；Cl,7.72。實測值：C,60.39；H,6.05；N,18.03；Cl,7.87。
實施例12 溶解度之測定
化合物經稱重，加水至其中，讓混合物之試樣與水之比為約100毫克/毫升。然後將混合物使用旋渦基尼(Rortex-Genie2)振搖機(渦旋)振搖及超音波震盪處理(於約50℃約5至10分鐘)。若獲得澄清溶液，則添加更多化合物至溶液，混合物經渦旋及超音波震盪處理至獲得均質懸 浮液為止。然後使懸浮液於10,000 rpm離心約10分鐘。取出上清液，以50/50(v/v)乙醇/水稀釋，然後藉HPLC分析試樣來測定濃度。
儀器裝置：
HPLC系統係由HP 1100型號(亞吉倫(Agilent)，德拉威州威明頓)所組成，該HP 1100型號裝配有型號1100四元幫浦(quaternary pump)、型號1100自動取樣器、用於檢測320奈米之紫外光的型號1100二極體陣列檢測器。HPLC分析係使用等位(isocratic)移動相進行，該移動相係由含10 mM乙酸銨之乙腈-水所組成。移動相經除氣，以及通過溶劑過濾裝置過濾，以1.0毫升/分鐘之恆定速率泵送。於裝配有前置管柱過濾器(precolumn filter)(艾斯堤拉MS C18，3.9毫米x 20毫米)之艾斯堤拉(XTerra)MS C18分析管柱，4.6毫米內徑x 150毫米，(瓦特氏公司(Waters)公司，美國麻省密德弗)進行分離。管柱維持於30℃。數據資料之取得及儀器之設定係使用HP Chemstation軟體(ver.8.03)控制。表2摘述各種鹽類之溶解度。
二鹽{[(1)(2H+)]2+．[2(CH3SO3 -)]2-}之溶解度出乎意外地比相對應之一鹽{[(1)(1H+)]1+．[1(CH3SO3 -)]1-}之溶解度大10倍以上。具有無機陰離子電荷平衡部分之化合物1之二鹽類之溶解度係高於一鹽{[(1)(1H+)]1+．[1(CH3SO3 -)]1-}之溶解度。具有甲烷磺酸根陰離子電荷平衡部分之化合物2或3之二鹽類之溶解度也高於一鹽{[(1)(1H+)]1+．[1(CH3SO3 -)]1-}之溶解度。此外，二鹽類之外觀著色較少(指示穩定度較高，較不容易分解)，顯然曝露於光之敏感度較低(亦即光穩定度較佳)。
已經說明多個本發明之具體實施例。但須瞭解可於未悖離本發明之精神及範圍做出多項修改。因此其他具體實施例也包含於如下申請專利範圍之範圍。

Claims (6)

  1. 一種以式(I)表示之二鹽： 式中，各個M-為布朗司德酸(Bronsted acid)之共軛鹼。
  2. 如申請專利範圍第1項之二鹽，其中，M-為布朗司德酸之共軛鹼，該布朗司德酸係選自由鹽酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、過氯酸、磷酸、烷基磺酸類、芳基磺酸類、鹵化烷基磺酸類、鹵化乙酸類、苦味酸、草酸、檸檬酸、甲酸、抗壞血酸及苯甲酸所組成之群組。
  3. 如申請專利範圍第2項之二鹽，其中M-為甲磺酸根。
  4. 如申請專利範圍第2項之二鹽，其中M-為溴陰離子。
  5. 如申請專利範圍第2項之二鹽，其中M-為氯陰離子。
  6. 一種醫藥組成物，包含醫藥上可接受之載劑及申請專利範圍第1項之以式(I)表示之二鹽。
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