JPH03275676A

JPH03275676A - キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬

Info

Publication number: JPH03275676A
Application number: JP7472790A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Otaka; 博大高; Ryuichi Iemura; 家村　隆一; Takashi Tanaka; 隆田中; Yasuo Morimoto; 康夫森元; Shinya Oshima; 大島　慎也
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1990-03-22
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1991-12-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なキナゾリン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分
とする抗潰瘍蓋に関する。

さらに詳しくは、下式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分とす
る抗潰瘍蓋に関する。

［従来の技術］消化性潰瘍はその発生部位により十二指腸潰瘍と胃潰瘍
とに大別され、胃酸あるいはペプシン等に代表される攻
撃因子と、これら攻撃因子に対する消化器粘膜の抵抗力
（すなわち防御因子）との不均衡により生ずるといわれ
ている。従って、消化性潰瘍の治療方針は、攻撃因子を
抑制し、防御因子を増強することが原則である。

このことから、現在、攻撃因子抑制作用の強い抗潰瘍蓋
（攻軍因子抑制薬と呼ぶ）、例えば、ヒスタミンＨ３−
受容体遮断薬の使用により治療効果は上がりつつあるも
、これと防御因子増強作用を有する抗潰瘍蓋（防御因子
増強薬と呼ぶ）とが併用され、特に、主たる成因が防御
因子の減弱化にある胃潰瘍の治療には防御因子増強薬と
攻軍因子抑制薬の併用が重要である（三輪側ら、治療と
新薬２３＠、２号、３１Ｏ頁、１９８８年およびＴｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ、２巻、４１２頁、
１９８５年参照）。

現在、防御因子増強薬としては、ソファルコンあるいは
スクラルフェート等が汎用されている。

これらの薬剤は、優れた抗潰瘍蓋の１つには違いないが
、さらに防御因子増強作用の強い薬剤が望まれる。さら
には、上記の消化性潰瘍治療の基本原則から、強い防御
因子増強作用と共に、攻撃因子抑制作用を併せ持つ新規
な抗潰瘍蓋が望まれる。

さて、ピペラジニル基で置換されたキナゾリン誘導体は
−１その血小板凝集阻害作用と共に西ドイツ公開特許公
報第２１２１０３１号に開示され、この製造原料として
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェノキ
シキナゾリン（以下、公知化合物Ｘと呼ぶ）が該公報に
記載されている。

公知化合物Ｘしかしながらこの公知化合物Ｘの抗潰瘍作用はもちろん
他の薬理作用についても何の記載もない。

［発明が解決しようとする課題］本発明者らは強い防御因子増強作用と共に攻軍因子抑制
作用を併せ持つ新規な抗潰瘍薬を提供すべく、種々検討
を行なった。

［課題を解決するための手段］キナゾリン誘導体を種々合成し検討した結果、音物（Ｉ
）のうちでＲが低級アルキル基の化合物（Ｉ−ｂ）はＣ
法によっても製造することができる。

まずＡ法について説明する（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示される新規なキナゾリン誘導体またはその薬学的に
許容される酸付加塩が、本発明の目的に適うものである
ことを見出し本発明を完成した。

本発明化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、Ｉ）
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下のＡ法またはＢ法により
製造することができる。また本発明の化（式中、Ｒは水
素原子または低級アルキル基を表わす）すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ｍ）とを反応させ
て化合物（Ｉ）を得る０反応は無溶媒で、またはトルエ
ン、キシレン、エタノール、ジクロロエタン等の不活性
有機溶媒中で、あるいは、例えば臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム等の相聞移
動触媒と塩基との存在下に、トルエン、キシレン、ジク
ロロエタン等の水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で
行う。

無溶媒で、あるいはトルエン、キシレン、エタノール、
ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で反応させる場合
には通常、化合物（ＩＩ）に対して１〜４当量の化合物
（ｍ）を使用して反応する。

無溶媒で反応させる場合には反応温度は通常８０〜１５
０℃であり、反応時間は通常０．５〜１０時間である。

不活性有機溶媒中で反応させる場合、反応温度は室温〜
溶媒の沸点の範囲であり反応時間は通常１〜１０時間で
ある。なお、式（Ｉ）においてＲが水素原子の化合物を
製造する場合には、化合物（ＩＩ　）に対して豹等モル
のピペラジンとピペラジン２塩酸塩とを用いて不活性溶
媒中で反応させると副反応が少なく好ましい。

トルエン、キシレン、ジクロロエタン等の水に不溶性の
溶媒と水との混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基との存
在下に反応する場合には、化合物（ＩＩ）に対し１〜１
．５当量の化合物（ＩＩＩ　）を使用して反応させる。

塩基には化合物（ＩＩ）１モルに対し通常１〜３モルの
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用
する。反応温度は、通常、４０℃〜溶媒の沸点の範囲で
あり、反応時間は１〜５時間である。

なお、Ａ法において原料として用いられる化合物（ＩＩ
　）は新規化合物であり、例えば２．４−ジクロロキナ
ゾリン（特開昭６４−４２４７２号参照）と、これに対
し通常１〜１．５当量のチオフェノールとをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性
有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
水素化アルカリ金属の存在下に、０〜１００℃で１〜５
時間反応させることにより製造することができる。

また、化合物（ＩＩ）は、２．４−ジクロロキナゾリン
（特開昭６４−４２４７２号参照）とこれに対し通常１
〜１．５当量のチオフェノールとを使用し、前記と同様
、水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で相間移動触媒
と塩基との存在下に、室温から溶媒の沸点で１〜５時間
反応させることにより製造することもできる。そしてこ
の場合、生成する化合物（ＩＩ）は単離することなく上
記Ａ法に記載の通り、引き続き相間移動触媒と塩基の存
在下に化合物（ｍ）と反応させることができる。

次にＢ法について説明する。

Ｂ法：性有機溶媒中で反応させて本発明の化合物（１）を得る
。チオフェノールは化合物（ｒＶ）に対して通常１−１
．５当量使用する。不活性有機溶媒としてはＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が、また
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ金属が用いられる。反応温度は通常θ〜１
００℃であり、反応時間は通常１〜５時間である。

最後にＣ法について説明する。

Ｃ法：（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）すなわち、化合物（■）（西ドイツ公開特許公報第２１
２１０３１号参照）とチオフェノールとを不活（式中、
Ｒ′は低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表
わす）すなわち、式（Ｉ）でＲが水素原子である本発明の化合
物（Ｉ−ａ）に、低級ハロゲン化アルキル（Ｖ）を塩基
の存在下、不活性有機溶媒中で反応させて、本発明化合
物（すのうちＲが低級アルキル基の化合物（Ｉ−ｂ）を
得る。低級ハロゲン化アルキル（Ｖ）は、化合物（、Ｉ
−ａ）に対して、通常１〜１．５当量使用する。不活性
有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エタノール等
が、また塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基が用いられる０通常、反応温度は０〜１００
℃であり、反応時間は１〜５時間である。

上記の各方法によって生成する本発明の化合物（Ｉ）は
、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の精製
手段により精製することができる。また、必要に応じて
常法に従って薬学的に許容される酸付加塩に変換するこ
ともできる。

本発明の化合物（Ｉ）Ｊ５よびその薬学的に許容される
酸付加塩は抗潰瘍薬として、好ましくは経口投与によっ
て人に投与される。経口投与のための剤型としては、本
発明の化合物を通常の医薬添加物、例えば、乳糖、合成
ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖、マンニトール、結晶セ
ルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤、カルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤
、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤あるい
はヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤と共に常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤
とするか、もしくはそれら顆粒剤、散剤を適宜カプセル
に充填してカプセル剤として用いることができる。

投与量は患者の年齢、体重、症状、投与方法等により異
なるが、経口投与の場合、成人に対しては１日当たり、
通常０．２〜２０ｍｇ／ｋｇであり、これを１度に、ま
たは２〜３回に分けて投与する。

［発明の効果］本発明化合物は強い防御因子増強作用を有し、また強い
牧草因子抑制作用をも有する。

防御因子増強作用は、例えば、塩酸エタノールによって
引き起こされる潰瘍に対する防御作用（抗塩酸エタノー
ル潰瘍作用）により評価できるとされている［長尾房大
、用井啓市監修、消化性潰瘍の新しい展開、盟書房、１
９８６年発行、６２頁参照］。本発明化合物は防御因子
増強剤として知られているソファルコンおよびスクラル
フェートよりはるかに強い抗塩酸エタノール潰瘍作用を
示した。また、強い胃酸分泌抑制作用、すなわち攻撃因
子抑制作用をも有する事が確かめられた（後記試験例１
および２参照）。

さらに本発明化合物の毒性は低いことも確認された（後
記試験例３参照）。

なお、公知化合物Ｘは、本発明化合物と同様に胃酸分泌
抑制作用を示したが、抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱く
、毒性が強かった（後記試験例１〜３参照）。

以上の事実より、本発明化合物は防御因子増強作用を有
し、かつ攻撃因子抑制作用をも有する安全性の高い優れ
た抗潰瘍薬になり得るといえる。

以下、本発明の効果を試験例を挙げて説明する。

（試験例１）抗塩酸エタノール潰瘍作用本発明化合物の
防御因子増強作用を抗塩酸エタノール潰瘍作用により評
価するために以下の試験を行なった。なお、参考のため
に現在汎用されているソファルコンおよびスクラルフェ
ートも試験した。

ｌ）試験化合物（ａ）本発明化合物Ａ・・・・・・・２−（ｌ−ピペラ
ジニル）−４−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩［
実施例１−　（ｂ）の化合物］（ｂ）本発明化合物Ｂ・・・・・・・２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン［
実施例２−　（ａ）の化合物］（Ｃ）本発明化合物Ｃ・・・・・・２−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン（実
施例４の化合物）（ｄ）本発明化合物Ｄ・・・・・・２−　（４−ｎ−プ
ロピル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾ
リン（実施例５の化合物）（ｅ）公知化合物Ｘ・・・・・・・・２−（４−メチル
−１−ヒ°ベラジニル）−４−フェノキシキナゾリン（
対照化合物）（ｆ）ソファルコン・・・・・・２−カルボキシメトキ
シ−４，４°−ビス（３−メチル−２−ブテニルオキシ
）カルコン（対照化合物）（ｇ）スクラルフェート・・・・・・・・・・スクロー
スオクタキス（ハイドロゲンサルフエート）アルミニウ
ムコンプレックス（対照化合物）２）試験方法体重１７０〜２２０ｇのＳｐｒａ８ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系雄性ラット（１群６匹）を２４時間絶食させた後、こ
れらに、０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁した本発明化合物Ａ−Ｄ、公知化合物Ｘ、またはソフ
ァルコンを、あるいは１％アラビアゴム溶液に懸濁した
スクラルフェートをそれぞれ経口（ｐ、ｏ、）投与した
。３０分後に、Ｍｉｚｕｉらの方法［Ｊａｐ、Ｊ、Ｐｈ
ａｒ■ａｃｏ１．．３３巻、９３９頁、　１９８３年参
照］に従って、塩酸エタノール溶液（１５０ｍＭ塩酸＋
６０％エタノール）を０．５ｍｌ／１００ｇ体重の容量
でラットに経口投与した。塩酸エタノール投与１時間後
にラットをエーテル致死させ、胃を摘出した。胃内に１
％ホルマリン溶液１２ｍ１を注入した後、さらに１％ホ
ルマリン溶液中に１５分間浸漬した。次に、胃を天真に
沿って切開し実体顕微鏡にて腺背部に発生した各損傷の
長径（ｍｍ）を測定し、各ラット毎に損傷の長径の和を
求め潰瘍係数とした。同様にして試験化合物無投与ラッ
トの潰瘍係数を求めた。試験化合物無投与および投与群
の平均潰瘍係数より試験化合物による損傷の抑制率を算
出し、損傷を５０％抑制する用量（ＥＤｓ。

値）を最小自乗法により求めた。

３）試験結果後記第１表に示す。

（試験例２）胃酸分泌抑制作用本発明化合物の攻撃因子抑制作用を評価するために胃酸
分泌抑制作用を以下の通り試験した。

１）試験化合物試験例１の場合に同じ。

２）試験方法体重１８０〜２３０ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
系雄性ラット（１群６匹）を２４時間絶食し、エーテル
麻酔下で開腹して幽門部を結紮した。その直後に、０．
５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した本発明
化合物Ａ−Ｄ、公知化合物Ｘまたはソファルコンを、あ
るいは１零アラビアゴム溶液に懸濁したスクラルフェー
トをそれぞれ十二指腸内投与（ｔ、（１，）シた。４時
間後にラットをエーテル致死せしめ、胃を摘出し、胃液
を採取して遠心（３０００ｒｐｍ、１５分）し、胃液量
および胃液酸度を測定した。各ラットの胃液量と胃液酸
度の積より１時間当りの酸排出量（μＥｑ／時間）を算
出し胃酸分泌量の指標とした。そして、試験例１と同様
にして胃酸分泌量を５０％抑制する試験化合物の用量（
ＥＤ、。値）を求めた。

３）試験結果 ′ｓ１表本発明化合物は何れも、公知化合物Ｘ、ソファルコンお
よびスクラルフェートよりも強い抗塩酸エタノール潰瘍
作用を示した。また本発明化合物は何れも強い胃酸分泌
抑制作用を示した。ソファルコンおよびスクラルフェー
トは防御因子増強型の抗潰瘍剤と言われている通り、３
００ｍｇ／ｋｇの投与量でも胃酸分泌を抑制しなかった
。公知化合物Ｘは、強い胃酸分泌抑制作用を示したが、
抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱い。

（試験例３）急性毒性試験１）試験化合物（ａ）本発明化合物Ａ・・・・・・・２−（１−ピペラ
ジニル）−４−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩Ｃ
実施例１−　（ｂ）の化合物コ（ｂ）本発明化合物Ｂ・・・・・・・２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン［
実施例２−　（ａ）の化合物］（Ｃ）本発明化合物Ｃ・・・・・・２−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン（実
施例４の化合物）（ｄ）本発明化合物Ｄ・・・・・・２−　（４−ｎ−プ
ロピル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾ
リン（実施例５の化合物）（ａ）公知化合物Ｘ・・・・・・・・２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−フェノキシキナゾリン２）
試験方法ｄｄＹ系雄性マウス（体重１８〜２４ｇ、１群５匹）に
０．５％カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した各
試験化合物を経口投与（ｐ、ｏ、）シ、以後７日間死亡
の有無を観察した。　５０％のマウスが死亡する用量（
ＬＤｓｏ値）をフィル（Ｗｅｉｌ）法により求めた。

３）試験結果第２表に示す。

′ｔＳ２表［実施例］以下に参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。

参考例１２−クロロ−４−フェニルチオキナゾリン２．４−ジク
ロロキナゾリン（特開昭８４−４２４７２号参照）　９
．１５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｈｌに懸濁
し、水冷下で水素化ナトリウム（油性、６（１＊）２．
３ｇを加えた。これにチオフェノール５ｇのＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドｌｈｌ溶液を５分間で滴下した後、
室温下でさらに１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残漬を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶
媒で再結晶し２−クロロ−４−フェニルチオキナゾリン
７．５９ｇを得た。

融点＝１３９〜１４３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍニア、３〜８．５　（ｍ
、９８）　。

元素分析値（ＣＩ４１４９　Ｎ　２ＣＩ　Ｓとして）：
計算値（％）　Ｃ，６１，６５；Ｈ，３，３３：Ｎ、１
０．２７実測値（％）　Ｃ，６１，５９，Ｈ，３，４２
，Ｎ、１０．２６実施例１（ａ）２−　（１−ピペラジニル）−４−フェニルチオ
キナゾリン無水ピペラジン０．８６ｇとピペラジン２塩酸塩・６水
和物１．７７ｇとをエタノール３ｈｌに加え加熱溶解し
た。この溶液に２−クロロ−４−フェニルチオキナゾリ
ン（参考例１参照）　２．７３ｇを加え、８時間加熱還
流した。室温まで冷却の後、反応混合物を水に注ぎ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−メ
タノール（ｓ：１．Ｖ／Ｖ）で溶出］に付し、油状物と
して２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナ
ゾリンＩＪｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ：２．０（ｓ、１）１）
、、２．７〜３．１（ｍ、４Ｈ）。

３．５〜３．９　（＋ａ、４）１）　、７．１〜８．２
　（ｍ、９Ｈ）　。

（ｂ）フマル酸塩フマル酸０．４８ｇにエタノール１０ｍ１を加え、加熱
溶解した。この溶液に２−（１−ピペラジニル）−４−
フェニルチオキナゾリン１．３ｇをエタノール５ａ＋１
に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾
取し、２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキ
ナゾリン・フマル酸塩１．０ｇを得た。

融点＝２１９〜２２２℃ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ａＮ４Ｓ−Ｃａ　Ｈａ　０４と
して）：計算値（％）　Ｃ，６０，２６；Ｈ，５，０６，Ｎ、１
２．７８実測値（％）　Ｃ，６０，０４；Ｈ，５，２２
，Ｎ、１２．６６実施例２塩：（ａ）　２−　（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−フェニルチオキナゾリン２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−クロロキ
ナゾリン（西ドイツ公開特許公報２１２１０３１号参照
）３０ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアよド２００ｍ１に
懸濁し、水冷下で水素化ナトリウム（油性、６（ｎ）　
５．１ｇを加えた。これにチオフェノール１４ｇのＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２８＋＊ｌ溶液を５分間で滴
下した後、室温下でさらに３時間攪拌した０反応混合物
を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残漬をｎ−へキサンで再結晶し、　２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチ
オキナゾリン２１ｇを得た。

融点＝８４〜８５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　６　ｐｐＩｌｌ：　２．２２〜
２．４０（１４Ｈ）、２．２４（Ｓ、３Ｈ）、３．５０
〜３．７０（ｍ、４Ｈ）、７．０２〜７．９８（ｍ、９
Ｈ）。

元素分析値（ＣＩ９Ｈ２°Ｎ４Ｓとして）：計算値（％
）　Ｃ，６７，８３；Ｈ，５，９９；Ｎ、１８．６５実
測値（％）　Ｃ，８７，６４；Ｈ，５，９８；Ｎ、１８
．５６（ｂ）塩酸塩２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェニル
チオキナゾリンＩｇをエタノール５＋ａｌに加え溶解し
た。この溶液に１０１　（Ｗ／Ｗ）塩酸−エタノール１
ｏｓｔを加え、析出した結晶を濾取し、メタノール１０
＋ａｌから再結晶して２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−フェニルチオキナゾリン・塩酸塩０．８ｇ
を得た。

融点：２８９℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ：　２．６５（ｓ、
３Ｈ）、２．９〜３．２（１，４８）、３．３〜３．６
（ｍ、４Ｈ）、７．４〜８．２（＠。

９Ｈ）。

元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４５−ＨＣＩ・２．５Ｈ２
０として）：計算値（％）　Ｃ，５４，６０；Ｈ，６，
２７；Ｎ、１３．４１実測値（％）　Ｃ，５４，５５；
Ｈ，６，１８；Ｎ、１３．２５（ｃ）フマル酸塩フマル酸０．３５ｇにエタノール１０ｍ１を加え、加熱
溶解した。この溶液に２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−フェニルチオキナゾリン１．Ｏｇをエタノ
ール５ｍｌ　に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出
した結晶を濾取し、これをエタノール１０ａ＋１より再
結晶して２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩０．９ｇを得た。

融点：１９３℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δｐｐｍ：２．３５　（ｓ、
３Ｈ）　、２．５〜２．７（重。

４Ｈ）　、３．５〜３．７　（ｍ、４Ｈ）　、６．６５
　（ｓ、２Ｈ）　、７．２５〜８．０（ｍ、９）１）元素分析値（Ｃ１９Ｈ２ＯＮ４５−Ｃ４Ｈ４０４として
）：計算値（％）　Ｃ，６１，０５，Ｈ，５，３５；Ｎ、１
２．３８実測値（％）　Ｃ，６１，０２，Ｈ，５，３９
，Ｎ、１２．３５実施例３２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−フェニル
チ第２−クロロー４−フェニルチオキナゾリン（参考例
１参照）　１．ＯｇとＮ−メチルピペラジン０．７４ｇ
をトルエン２０ｍ１に加え５時間加熱還流した。反応混
合物を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残漬をｎ−ヘキサンより
再結晶し２−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−４−
フェニルチオキナゾリン０．８ｇを得た。このものの物
性分析値は実施例２−（ａ）で得られた２−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン
のそれと一致した。

実施例４２．４−ジクロロキナゾリン（特開昭６４−４２４７２
号参照）　３．９８ｇとチオフェノール２．６４ｇをト
ルエン２ｈｌに４０℃で加熱溶解した。この溶液に臭化
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．３２ｇを加えた後
、水酸化ナトリウム２．４ｇの水７鵬ｌ溶液を４５℃以
下で攪拌下に加えた。３５℃〜４５℃で１．５時間攪拌
し、生成した２−クロロ−４−フェニルチオキナゾリン
を単Ｉｌｉ精製することなく、この反応混合物にＮ−エ
チルピペラジン２．２８ｇを加え、２時間加熱還流した
。

反応混合物を３０℃まで冷却後、不溶物を濾別し有機層
を分取した。有機層を水で２回洗浄し、減圧濃縮した。

得られた残漬をｎ−ヘキサンから再結晶して２−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾ
リン２．３ｇを得た。

融点ニア８〜７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ：　１．０〜１．２（３
Ｈ，ｔ）、　２．２〜２．６（６Ｈ，ｍ）　、３．４５
〜３．８　（４Ｈ１）　、７．０〜８．０　（９Ｈ，Ｉ
ｌ）　−元素分析値（Ｃ３°Ｈ２２Ｎ４Ｓとして）：計
算値（％）　Ｃ，６８，５４；Ｈ，６，３３；Ｎ、１５
．９９実測値（％）　Ｃ，６８，６０；Ｈ，６，３３，
Ｎ、１６．０２実施例５２−（１−ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリ
ン（実施例１と同様にして合成した）　３．２２ｇとブ
ロモプロパン１．２２ｇとをエタノール４０ｍ１に溶解
し、炭酸カリウム１．３８ｇを加え７０℃で３時間加熱
攪拌した。冷却の後、反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム−
メタツル（５：　ｌｖ／ｖ）で溶出］に付し、ヘキサン
より再結晶して２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジ
ニル）−４−フェニルチオキナゾリン１．８ｇを得た。

融点＝９０〜９２．５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ：０．８〜１．０（ｔ、
３Ｈ）、１．２〜１．６５（＊、２Ｈ）　、２．０〜２
．６　（ｍ６Ｈ）　、３．４〜３．８　（ｍ、４Ｈ）　
。

７．０２〜７．９８　（１，９Ｈ）　。

元素分析値（Ｃ，２１Ｈ２４Ｎ４　Ｓとして）：計算値
（％）　Ｃ，６９，２０；）１，６．６４．Ｎ、１５．
３７実測値（％）　Ｃ，６９，１６；Ｈ，６，７２；Ｎ
、１５．３２実施例６　錠剤の製造１錠中に有効成分として２−（１−ピペラジニル）−４
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩［実施例１−　
（ｂ）の化合物３１００ｍｇを含む圧縮錠剤を以下の通
り調製した。

［処方］東−遣　　　　　　　　　　　重量比実施例ｔ　−（ｂ）の化合物　　　　　５００乳１１１
　　　　　　　　　　　　　１００トウモロコシデンプ
ン　　　　　　３００結晶セルロース　　　　　　　　
　　８０ヒドロキシプロピルセルロース　　　１０ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　１０［操作］上記の各成分を均一に混合し常法に従って１６２００ｍ
ｇに打錠した。

実施例７　散剤の製造１包中に有効成分として２−（１−ピペラジニル）−４
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩［実施例１−　
（ｂ）の化合物］１００ｍｇを含む散剤を以下の通り調
製した。

［処方］炎−士　　　　　　　　　　　　重量比実施例１−（ｂ
）の化合物　　　　　　１００乳糖　　　　　　　　　
　　　　　４７０トウモロコシデンプン　　　　　　４
００ヒドロキシプロピルセルロース　　　３０［操作］上記の各成分を均一に混合し、これを１ｇずつ分包した
。

実施例８　　カプセル剤の製造１カプセル中に有効成分として２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−フェニルチオキナゾリン［実施例
２−　（ａ）の化合物］１００−ｇを含むカプセル剤を
以下の通り調製した。

［処方］直上実施例２−　（ａ）の化合物乳糖トウモロコシデンプン結晶セルロースステアリン酸マグネシウム［操作］菖」Ｌ比　０００００７上記の各成分を均一に混合し、この混合物の３００＊ｇ
ずつを２号硬カプセルに充填した。

実施例９　錠剤の製造実施例１−（ｂ）の化合物のかわりに実施例２−（ｂ）
の化合物を用いるほかは、実施例６と同様にして錠剤を
調製した。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩。
（２）下式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II）で示される化合物と、下式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示される化合物とを反応させ、要すれば生成物を薬学
的に許容される酸付加塩に変換することを特徴とする下
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法。
（３）下式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示される化合物と、チオフェノールとを反応させ、要
すれば生成物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する
ことを特徴とする下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法。
（４）下式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍薬。