JPH03275676A - キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 - Google Patents
キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬Info
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は新規なキナゾリン誘導体またはその薬学的に許
容される酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分
とする抗潰瘍蓋に関する。
容される酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分
とする抗潰瘍蓋に関する。
さらに詳しくは、下式(I)
(式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす)
で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分とす
る抗潰瘍蓋に関する。
れる酸付加塩、その製造方法およびそれを有効成分とす
る抗潰瘍蓋に関する。
[従来の技術]
消化性潰瘍はその発生部位により十二指腸潰瘍と胃潰瘍
とに大別され、胃酸あるいはペプシン等に代表される攻
撃因子と、これら攻撃因子に対する消化器粘膜の抵抗力
(すなわち防御因子)との不均衡により生ずるといわれ
ている。従って、消化性潰瘍の治療方針は、攻撃因子を
抑制し、防御因子を増強することが原則である。
とに大別され、胃酸あるいはペプシン等に代表される攻
撃因子と、これら攻撃因子に対する消化器粘膜の抵抗力
(すなわち防御因子)との不均衡により生ずるといわれ
ている。従って、消化性潰瘍の治療方針は、攻撃因子を
抑制し、防御因子を増強することが原則である。
このことから、現在、攻撃因子抑制作用の強い抗潰瘍蓋
(攻軍因子抑制薬と呼ぶ)、例えば、ヒスタミンH3−
受容体遮断薬の使用により治療効果は上がりつつあるも
、これと防御因子増強作用を有する抗潰瘍蓋(防御因子
増強薬と呼ぶ)とが併用され、特に、主たる成因が防御
因子の減弱化にある胃潰瘍の治療には防御因子増強薬と
攻軍因子抑制薬の併用が重要である(三輪側ら、治療と
新薬23@、2号、31O頁、1988年およびThe
rapeuticResearch、2巻、412頁、
1985年参照)。
(攻軍因子抑制薬と呼ぶ)、例えば、ヒスタミンH3−
受容体遮断薬の使用により治療効果は上がりつつあるも
、これと防御因子増強作用を有する抗潰瘍蓋(防御因子
増強薬と呼ぶ)とが併用され、特に、主たる成因が防御
因子の減弱化にある胃潰瘍の治療には防御因子増強薬と
攻軍因子抑制薬の併用が重要である(三輪側ら、治療と
新薬23@、2号、31O頁、1988年およびThe
rapeuticResearch、2巻、412頁、
1985年参照)。
現在、防御因子増強薬としては、ソファルコンあるいは
スクラルフェート等が汎用されている。
スクラルフェート等が汎用されている。
これらの薬剤は、優れた抗潰瘍蓋の1つには違いないが
、さらに防御因子増強作用の強い薬剤が望まれる。さら
には、上記の消化性潰瘍治療の基本原則から、強い防御
因子増強作用と共に、攻撃因子抑制作用を併せ持つ新規
な抗潰瘍蓋が望まれる。
、さらに防御因子増強作用の強い薬剤が望まれる。さら
には、上記の消化性潰瘍治療の基本原則から、強い防御
因子増強作用と共に、攻撃因子抑制作用を併せ持つ新規
な抗潰瘍蓋が望まれる。
さて、ピペラジニル基で置換されたキナゾリン誘導体は
−1その血小板凝集阻害作用と共に西ドイツ公開特許公
報第2121031号に開示され、この製造原料として
2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェノキ
シキナゾリン(以下、公知化合物Xと呼ぶ)が該公報に
記載されている。
−1その血小板凝集阻害作用と共に西ドイツ公開特許公
報第2121031号に開示され、この製造原料として
2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェノキ
シキナゾリン(以下、公知化合物Xと呼ぶ)が該公報に
記載されている。
公知化合物X
しかしながらこの公知化合物Xの抗潰瘍作用はもちろん
他の薬理作用についても何の記載もない。
他の薬理作用についても何の記載もない。
[発明が解決しようとする課題]
本発明者らは強い防御因子増強作用と共に攻軍因子抑制
作用を併せ持つ新規な抗潰瘍薬を提供すべく、種々検討
を行なった。
作用を併せ持つ新規な抗潰瘍薬を提供すべく、種々検討
を行なった。
[課題を解決するための手段]
キナゾリン誘導体を種々合成し検討した結果、音物(I
)のうちでRが低級アルキル基の化合物(I−b)はC
法によっても製造することができる。
)のうちでRが低級アルキル基の化合物(I−b)はC
法によっても製造することができる。
まずA法について説明する
(式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす)
で示される新規なキナゾリン誘導体またはその薬学的に
許容される酸付加塩が、本発明の目的に適うものである
ことを見出し本発明を完成した。
許容される酸付加塩が、本発明の目的に適うものである
ことを見出し本発明を完成した。
本発明化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、
塩酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、I)
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
塩酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、I)
−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明の化合物(I)は、以下のA法またはB法により
製造することができる。また本発明の化(式中、Rは水
素原子または低級アルキル基を表わす) すなわち、化合物(II)と化合物(m)とを反応させ
て化合物(I)を得る0反応は無溶媒で、またはトルエ
ン、キシレン、エタノール、ジクロロエタン等の不活性
有機溶媒中で、あるいは、例えば臭化テトラ−n−ブチ
ルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム等の相聞移
動触媒と塩基との存在下に、トルエン、キシレン、ジク
ロロエタン等の水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で
行う。
製造することができる。また本発明の化(式中、Rは水
素原子または低級アルキル基を表わす) すなわち、化合物(II)と化合物(m)とを反応させ
て化合物(I)を得る0反応は無溶媒で、またはトルエ
ン、キシレン、エタノール、ジクロロエタン等の不活性
有機溶媒中で、あるいは、例えば臭化テトラ−n−ブチ
ルアンモニウム、塩化ラウリルピリジニウム等の相聞移
動触媒と塩基との存在下に、トルエン、キシレン、ジク
ロロエタン等の水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で
行う。
無溶媒で、あるいはトルエン、キシレン、エタノール、
ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で反応させる場合
には通常、化合物(II)に対して1〜4当量の化合物
(m)を使用して反応する。
ジクロロエタン等の不活性有機溶媒中で反応させる場合
には通常、化合物(II)に対して1〜4当量の化合物
(m)を使用して反応する。
無溶媒で反応させる場合には反応温度は通常80〜15
0℃であり、反応時間は通常0.5〜10時間である。
0℃であり、反応時間は通常0.5〜10時間である。
不活性有機溶媒中で反応させる場合、反応温度は室温〜
溶媒の沸点の範囲であり反応時間は通常1〜10時間で
ある。なお、式(I)においてRが水素原子の化合物を
製造する場合には、化合物(II )に対して豹等モル
のピペラジンとピペラジン2塩酸塩とを用いて不活性溶
媒中で反応させると副反応が少なく好ましい。
溶媒の沸点の範囲であり反応時間は通常1〜10時間で
ある。なお、式(I)においてRが水素原子の化合物を
製造する場合には、化合物(II )に対して豹等モル
のピペラジンとピペラジン2塩酸塩とを用いて不活性溶
媒中で反応させると副反応が少なく好ましい。
トルエン、キシレン、ジクロロエタン等の水に不溶性の
溶媒と水との混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基との存
在下に反応する場合には、化合物(II)に対し1〜1
.5当量の化合物(III )を使用して反応させる。
溶媒と水との混合溶媒中で、相間移動触媒と塩基との存
在下に反応する場合には、化合物(II)に対し1〜1
.5当量の化合物(III )を使用して反応させる。
塩基には化合物(II)1モルに対し通常1〜3モルの
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用
する。反応温度は、通常、40℃〜溶媒の沸点の範囲で
あり、反応時間は1〜5時間である。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用
する。反応温度は、通常、40℃〜溶媒の沸点の範囲で
あり、反応時間は1〜5時間である。
なお、A法において原料として用いられる化合物(II
)は新規化合物であり、例えば2.4−ジクロロキナ
ゾリン(特開昭64−42472号参照)と、これに対
し通常1〜1.5当量のチオフェノールとをN、N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の不活性
有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
水素化アルカリ金属の存在下に、0〜100℃で1〜5
時間反応させることにより製造することができる。
)は新規化合物であり、例えば2.4−ジクロロキナ
ゾリン(特開昭64−42472号参照)と、これに対
し通常1〜1.5当量のチオフェノールとをN、N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の不活性
有機溶媒中で、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の
水素化アルカリ金属の存在下に、0〜100℃で1〜5
時間反応させることにより製造することができる。
また、化合物(II)は、2.4−ジクロロキナゾリン
(特開昭64−42472号参照)とこれに対し通常1
〜1.5当量のチオフェノールとを使用し、前記と同様
、水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で相間移動触媒
と塩基との存在下に、室温から溶媒の沸点で1〜5時間
反応させることにより製造することもできる。そしてこ
の場合、生成する化合物(II)は単離することなく上
記A法に記載の通り、引き続き相間移動触媒と塩基の存
在下に化合物(m)と反応させることができる。
(特開昭64−42472号参照)とこれに対し通常1
〜1.5当量のチオフェノールとを使用し、前記と同様
、水に不溶性の溶媒と水との混合溶媒中で相間移動触媒
と塩基との存在下に、室温から溶媒の沸点で1〜5時間
反応させることにより製造することもできる。そしてこ
の場合、生成する化合物(II)は単離することなく上
記A法に記載の通り、引き続き相間移動触媒と塩基の存
在下に化合物(m)と反応させることができる。
次にB法について説明する。
B法:
性有機溶媒中で反応させて本発明の化合物(1)を得る
。チオフェノールは化合物(rV)に対して通常1−1
.5当量使用する。不活性有機溶媒としてはN、N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等が、また
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ金属が用いられる。反応温度は通常θ〜1
00℃であり、反応時間は通常1〜5時間である。
。チオフェノールは化合物(rV)に対して通常1−1
.5当量使用する。不活性有機溶媒としてはN、N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等が、また
塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化アルカリ金属が用いられる。反応温度は通常θ〜1
00℃であり、反応時間は通常1〜5時間である。
最後にC法について説明する。
C法:
(式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす)
すなわち、化合物(■)(西ドイツ公開特許公報第21
21031号参照)とチオフェノールとを不活(式中、
R′は低級アルキル基を表わし、Xはハロゲン原子を表
わす) すなわち、式(I)でRが水素原子である本発明の化合
物(I−a)に、低級ハロゲン化アルキル(V)を塩基
の存在下、不活性有機溶媒中で反応させて、本発明化合
物(すのうちRが低級アルキル基の化合物(I−b)を
得る。低級ハロゲン化アルキル(V)は、化合物(、I
−a)に対して、通常1〜1.5当量使用する。不活性
有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エタノール等
が、また塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基が用いられる0通常、反応温度は0〜100
℃であり、反応時間は1〜5時間である。
21031号参照)とチオフェノールとを不活(式中、
R′は低級アルキル基を表わし、Xはハロゲン原子を表
わす) すなわち、式(I)でRが水素原子である本発明の化合
物(I−a)に、低級ハロゲン化アルキル(V)を塩基
の存在下、不活性有機溶媒中で反応させて、本発明化合
物(すのうちRが低級アルキル基の化合物(I−b)を
得る。低級ハロゲン化アルキル(V)は、化合物(、I
−a)に対して、通常1〜1.5当量使用する。不活性
有機溶媒としては、トルエン、キシレン、エタノール等
が、また塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
の無機塩基が用いられる0通常、反応温度は0〜100
℃であり、反応時間は1〜5時間である。
上記の各方法によって生成する本発明の化合物(I)は
、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の精製
手段により精製することができる。また、必要に応じて
常法に従って薬学的に許容される酸付加塩に変換するこ
ともできる。
、カラムクロマトグラフィー、再結晶などの通常の精製
手段により精製することができる。また、必要に応じて
常法に従って薬学的に許容される酸付加塩に変換するこ
ともできる。
本発明の化合物(I)J5よびその薬学的に許容される
酸付加塩は抗潰瘍薬として、好ましくは経口投与によっ
て人に投与される。経口投与のための剤型としては、本
発明の化合物を通常の医薬添加物、例えば、乳糖、合成
ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖、マンニトール、結晶セ
ルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤、カルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤
、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤あるい
はヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤と共に常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤
とするか、もしくはそれら顆粒剤、散剤を適宜カプセル
に充填してカプセル剤として用いることができる。
酸付加塩は抗潰瘍薬として、好ましくは経口投与によっ
て人に投与される。経口投与のための剤型としては、本
発明の化合物を通常の医薬添加物、例えば、乳糖、合成
ケイ酸アルミニウム、ブドウ糖、マンニトール、結晶セ
ルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤、カルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤
、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤あるい
はヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤と共に常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤
とするか、もしくはそれら顆粒剤、散剤を適宜カプセル
に充填してカプセル剤として用いることができる。
投与量は患者の年齢、体重、症状、投与方法等により異
なるが、経口投与の場合、成人に対しては1日当たり、
通常0.2〜20mg/kgであり、これを1度に、ま
たは2〜3回に分けて投与する。
なるが、経口投与の場合、成人に対しては1日当たり、
通常0.2〜20mg/kgであり、これを1度に、ま
たは2〜3回に分けて投与する。
[発明の効果]
本発明化合物は強い防御因子増強作用を有し、また強い
牧草因子抑制作用をも有する。
牧草因子抑制作用をも有する。
防御因子増強作用は、例えば、塩酸エタノールによって
引き起こされる潰瘍に対する防御作用(抗塩酸エタノー
ル潰瘍作用)により評価できるとされている[長尾房大
、用井啓市監修、消化性潰瘍の新しい展開、盟書房、1
986年発行、62頁参照]。本発明化合物は防御因子
増強剤として知られているソファルコンおよびスクラル
フェートよりはるかに強い抗塩酸エタノール潰瘍作用を
示した。また、強い胃酸分泌抑制作用、すなわち攻撃因
子抑制作用をも有する事が確かめられた(後記試験例1
および2参照)。
引き起こされる潰瘍に対する防御作用(抗塩酸エタノー
ル潰瘍作用)により評価できるとされている[長尾房大
、用井啓市監修、消化性潰瘍の新しい展開、盟書房、1
986年発行、62頁参照]。本発明化合物は防御因子
増強剤として知られているソファルコンおよびスクラル
フェートよりはるかに強い抗塩酸エタノール潰瘍作用を
示した。また、強い胃酸分泌抑制作用、すなわち攻撃因
子抑制作用をも有する事が確かめられた(後記試験例1
および2参照)。
さらに本発明化合物の毒性は低いことも確認された(後
記試験例3参照)。
記試験例3参照)。
なお、公知化合物Xは、本発明化合物と同様に胃酸分泌
抑制作用を示したが、抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱く
、毒性が強かった(後記試験例1〜3参照)。
抑制作用を示したが、抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱く
、毒性が強かった(後記試験例1〜3参照)。
以上の事実より、本発明化合物は防御因子増強作用を有
し、かつ攻撃因子抑制作用をも有する安全性の高い優れ
た抗潰瘍薬になり得るといえる。
し、かつ攻撃因子抑制作用をも有する安全性の高い優れ
た抗潰瘍薬になり得るといえる。
以下、本発明の効果を試験例を挙げて説明する。
(試験例1)抗塩酸エタノール潰瘍作用本発明化合物の
防御因子増強作用を抗塩酸エタノール潰瘍作用により評
価するために以下の試験を行なった。なお、参考のため
に現在汎用されているソファルコンおよびスクラルフェ
ートも試験した。
防御因子増強作用を抗塩酸エタノール潰瘍作用により評
価するために以下の試験を行なった。なお、参考のため
に現在汎用されているソファルコンおよびスクラルフェ
ートも試験した。
l)試験化合物
(a)本発明化合物A・・・・・・・2−(l−ピペラ
ジニル)−4−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[
実施例1− (b)の化合物] (b)本発明化合物B・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[
実施例2− (a)の化合物] (C)本発明化合物C・・・・・・2−(4−エチル−
1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン(実
施例4の化合物) (d)本発明化合物D・・・・・・2− (4−n−プ
ロピル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン(実施例5の化合物) (e)公知化合物X・・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ヒ°ベラジニル)−4−フェノキシキナゾリン(
対照化合物) (f)ソファルコン・・・・・・2−カルボキシメトキ
シ−4,4°−ビス(3−メチル−2−ブテニルオキシ
)カルコン(対照化合物) (g)スクラルフェート・・・・・・・・・・スクロー
スオクタキス(ハイドロゲンサルフエート)アルミニウ
ムコンプレックス(対照化合物) 2)試験方法 体重170〜220gのSpra8ue−Dawley
系雄性ラット(1群6匹)を24時間絶食させた後、こ
れらに、0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁した本発明化合物A−D、公知化合物X、またはソフ
ァルコンを、あるいは1%アラビアゴム溶液に懸濁した
スクラルフェートをそれぞれ経口(p、o、)投与した
。30分後に、Mizuiらの方法[Jap、J、Ph
ar■aco1..33巻、939頁、 1983年参
照]に従って、塩酸エタノール溶液(150mM塩酸+
60%エタノール)を0.5ml/100g体重の容量
でラットに経口投与した。塩酸エタノール投与1時間後
にラットをエーテル致死させ、胃を摘出した。胃内に1
%ホルマリン溶液12m1を注入した後、さらに1%ホ
ルマリン溶液中に15分間浸漬した。次に、胃を天真に
沿って切開し実体顕微鏡にて腺背部に発生した各損傷の
長径(mm)を測定し、各ラット毎に損傷の長径の和を
求め潰瘍係数とした。同様にして試験化合物無投与ラッ
トの潰瘍係数を求めた。試験化合物無投与および投与群
の平均潰瘍係数より試験化合物による損傷の抑制率を算
出し、損傷を50%抑制する用量(EDs。
ジニル)−4−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[
実施例1− (b)の化合物] (b)本発明化合物B・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[
実施例2− (a)の化合物] (C)本発明化合物C・・・・・・2−(4−エチル−
1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン(実
施例4の化合物) (d)本発明化合物D・・・・・・2− (4−n−プ
ロピル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン(実施例5の化合物) (e)公知化合物X・・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ヒ°ベラジニル)−4−フェノキシキナゾリン(
対照化合物) (f)ソファルコン・・・・・・2−カルボキシメトキ
シ−4,4°−ビス(3−メチル−2−ブテニルオキシ
)カルコン(対照化合物) (g)スクラルフェート・・・・・・・・・・スクロー
スオクタキス(ハイドロゲンサルフエート)アルミニウ
ムコンプレックス(対照化合物) 2)試験方法 体重170〜220gのSpra8ue−Dawley
系雄性ラット(1群6匹)を24時間絶食させた後、こ
れらに、0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸
濁した本発明化合物A−D、公知化合物X、またはソフ
ァルコンを、あるいは1%アラビアゴム溶液に懸濁した
スクラルフェートをそれぞれ経口(p、o、)投与した
。30分後に、Mizuiらの方法[Jap、J、Ph
ar■aco1..33巻、939頁、 1983年参
照]に従って、塩酸エタノール溶液(150mM塩酸+
60%エタノール)を0.5ml/100g体重の容量
でラットに経口投与した。塩酸エタノール投与1時間後
にラットをエーテル致死させ、胃を摘出した。胃内に1
%ホルマリン溶液12m1を注入した後、さらに1%ホ
ルマリン溶液中に15分間浸漬した。次に、胃を天真に
沿って切開し実体顕微鏡にて腺背部に発生した各損傷の
長径(mm)を測定し、各ラット毎に損傷の長径の和を
求め潰瘍係数とした。同様にして試験化合物無投与ラッ
トの潰瘍係数を求めた。試験化合物無投与および投与群
の平均潰瘍係数より試験化合物による損傷の抑制率を算
出し、損傷を50%抑制する用量(EDs。
値)を最小自乗法により求めた。
3)試験結果
後記第1表に示す。
(試験例2)胃酸分泌抑制作用
本発明化合物の攻撃因子抑制作用を評価するために胃酸
分泌抑制作用を以下の通り試験した。
分泌抑制作用を以下の通り試験した。
1)試験化合物
試験例1の場合に同じ。
2)試験方法
体重180〜230gのSprague−Dawley
系雄性ラット(1群6匹)を24時間絶食し、エーテル
麻酔下で開腹して幽門部を結紮した。その直後に、0.
5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した本発明
化合物A−D、公知化合物Xまたはソファルコンを、あ
るいは1零アラビアゴム溶液に懸濁したスクラルフェー
トをそれぞれ十二指腸内投与(t、(1,)シた。4時
間後にラットをエーテル致死せしめ、胃を摘出し、胃液
を採取して遠心(3000rpm、15分)し、胃液量
および胃液酸度を測定した。各ラットの胃液量と胃液酸
度の積より1時間当りの酸排出量(μEq/時間)を算
出し胃酸分泌量の指標とした。そして、試験例1と同様
にして胃酸分泌量を50%抑制する試験化合物の用量(
ED、。値)を求めた。
系雄性ラット(1群6匹)を24時間絶食し、エーテル
麻酔下で開腹して幽門部を結紮した。その直後に、0.
5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した本発明
化合物A−D、公知化合物Xまたはソファルコンを、あ
るいは1零アラビアゴム溶液に懸濁したスクラルフェー
トをそれぞれ十二指腸内投与(t、(1,)シた。4時
間後にラットをエーテル致死せしめ、胃を摘出し、胃液
を採取して遠心(3000rpm、15分)し、胃液量
および胃液酸度を測定した。各ラットの胃液量と胃液酸
度の積より1時間当りの酸排出量(μEq/時間)を算
出し胃酸分泌量の指標とした。そして、試験例1と同様
にして胃酸分泌量を50%抑制する試験化合物の用量(
ED、。値)を求めた。
3)試験結果
′s1
表
本発明化合物は何れも、公知化合物X、ソファルコンお
よびスクラルフェートよりも強い抗塩酸エタノール潰瘍
作用を示した。また本発明化合物は何れも強い胃酸分泌
抑制作用を示した。ソファルコンおよびスクラルフェー
トは防御因子増強型の抗潰瘍剤と言われている通り、3
00mg/kgの投与量でも胃酸分泌を抑制しなかった
。公知化合物Xは、強い胃酸分泌抑制作用を示したが、
抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱い。
よびスクラルフェートよりも強い抗塩酸エタノール潰瘍
作用を示した。また本発明化合物は何れも強い胃酸分泌
抑制作用を示した。ソファルコンおよびスクラルフェー
トは防御因子増強型の抗潰瘍剤と言われている通り、3
00mg/kgの投与量でも胃酸分泌を抑制しなかった
。公知化合物Xは、強い胃酸分泌抑制作用を示したが、
抗塩酸エタノール潰瘍作用は弱い。
(試験例3)急性毒性試験
1)試験化合物
(a)本発明化合物A・・・・・・・2−(1−ピペラ
ジニル)−4−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩C
実施例1− (b)の化合物コ (b)本発明化合物B・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[
実施例2− (a)の化合物] (C)本発明化合物C・・・・・・2−(4−エチル−
1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン(実
施例4の化合物) (d)本発明化合物D・・・・・・2− (4−n−プ
ロピル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン(実施例5の化合物) (a)公知化合物X・・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェノキシキナゾリン2)
試験方法 ddY系雄性マウス(体重18〜24g、1群5匹)に
0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した各
試験化合物を経口投与(p、o、)シ、以後7日間死亡
の有無を観察した。 50%のマウスが死亡する用量(
LDso値)をフィル(Weil)法により求めた。
ジニル)−4−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩C
実施例1− (b)の化合物コ (b)本発明化合物B・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[
実施例2− (a)の化合物] (C)本発明化合物C・・・・・・2−(4−エチル−
1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン(実
施例4の化合物) (d)本発明化合物D・・・・・・2− (4−n−プ
ロピル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン(実施例5の化合物) (a)公知化合物X・・・・・・・・2−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−フェノキシキナゾリン2)
試験方法 ddY系雄性マウス(体重18〜24g、1群5匹)に
0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁した各
試験化合物を経口投与(p、o、)シ、以後7日間死亡
の有無を観察した。 50%のマウスが死亡する用量(
LDso値)をフィル(Weil)法により求めた。
3)試験結果
第2表に示す。
′tS2表
[実施例]
以下に参考例および実施例を挙げて本発明を説明する。
参考例1
2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリン2.4−ジク
ロロキナゾリン(特開昭84−42472号参照) 9
.15gをN、N−ジメチルホルムアミド4hlに懸濁
し、水冷下で水素化ナトリウム(油性、6(1*)2.
3gを加えた。これにチオフェノール5gのN、N−ジ
メチルホルムアミドlhl溶液を5分間で滴下した後、
室温下でさらに1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残漬を酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶
媒で再結晶し2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリン
7.59gを得た。
ロロキナゾリン(特開昭84−42472号参照) 9
.15gをN、N−ジメチルホルムアミド4hlに懸濁
し、水冷下で水素化ナトリウム(油性、6(1*)2.
3gを加えた。これにチオフェノール5gのN、N−ジ
メチルホルムアミドlhl溶液を5分間で滴下した後、
室温下でさらに1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残漬を酢酸エチルとn−ヘキサンの混合溶
媒で再結晶し2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリン
7.59gを得た。
融点=139〜143℃
NMR(CDCIs)δppmニア、3〜8.5 (m
、98) 。
、98) 。
元素分析値(CI4149 N 2CI Sとして):
計算値(%) C,61,65;H,3,33:N、1
0.27実測値(%) C,61,59,H,3,42
,N、10.26実施例1 (a)2− (1−ピペラジニル)−4−フェニルチオ
キナゾリン 無水ピペラジン0.86gとピペラジン2塩酸塩・6水
和物1.77gとをエタノール3hlに加え加熱溶解し
た。この溶液に2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリ
ン(参考例1参照) 2.73gを加え、8時間加熱還
流した。室温まで冷却の後、反応混合物を水に注ぎ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−メ
タノール(s:1.V/V)で溶出]に付し、油状物と
して2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナ
ゾリンIJgを得た。
計算値(%) C,61,65;H,3,33:N、1
0.27実測値(%) C,61,59,H,3,42
,N、10.26実施例1 (a)2− (1−ピペラジニル)−4−フェニルチオ
キナゾリン 無水ピペラジン0.86gとピペラジン2塩酸塩・6水
和物1.77gとをエタノール3hlに加え加熱溶解し
た。この溶液に2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリ
ン(参考例1参照) 2.73gを加え、8時間加熱還
流した。室温まで冷却の後、反応混合物を水に注ぎ水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−メ
タノール(s:1.V/V)で溶出]に付し、油状物と
して2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナ
ゾリンIJgを得た。
NMR(CDCIs)δppm:2.0(s、1)1)
、、2.7〜3.1(m、4H)。
、、2.7〜3.1(m、4H)。
3.5〜3.9 (+a、4)1) 、7.1〜8.2
(m、9H) 。
(m、9H) 。
(b)フマル酸塩
フマル酸0.48gにエタノール10m1を加え、加熱
溶解した。この溶液に2−(1−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン1.3gをエタノール5a+1
に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾
取し、2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキ
ナゾリン・フマル酸塩1.0gを得た。
溶解した。この溶液に2−(1−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン1.3gをエタノール5a+1
に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出した結晶を濾
取し、2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキ
ナゾリン・フマル酸塩1.0gを得た。
融点=219〜222℃
元素分析値(C+aH+aN4S−Ca Ha 04と
して): 計算値(%) C,60,26;H,5,06,N、1
2.78実測値(%) C,60,04;H,5,22
,N、12.66実施例2 塩: (a) 2− (4−メチル−1−ピペラジニル)−4
−フェニルチオキナゾリン 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−クロロキ
ナゾリン(西ドイツ公開特許公報2121031号参照
)30gをN、N−ジメチルホルムアよド200m1に
懸濁し、水冷下で水素化ナトリウム(油性、6(n)
5.1gを加えた。これにチオフェノール14gのN、
N−ジメチルホルムアミド28+*l溶液を5分間で滴
下した後、室温下でさらに3時間攪拌した0反応混合物
を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残漬をn−へキサンで再結晶し、 2
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチ
オキナゾリン21gを得た。
して): 計算値(%) C,60,26;H,5,06,N、1
2.78実測値(%) C,60,04;H,5,22
,N、12.66実施例2 塩: (a) 2− (4−メチル−1−ピペラジニル)−4
−フェニルチオキナゾリン 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−クロロキ
ナゾリン(西ドイツ公開特許公報2121031号参照
)30gをN、N−ジメチルホルムアよド200m1に
懸濁し、水冷下で水素化ナトリウム(油性、6(n)
5.1gを加えた。これにチオフェノール14gのN、
N−ジメチルホルムアミド28+*l溶液を5分間で滴
下した後、室温下でさらに3時間攪拌した0反応混合物
を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水
洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残漬をn−へキサンで再結晶し、 2
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチ
オキナゾリン21gを得た。
融点=84〜85℃
NMR(CDCIs) 6 ppIll: 2.22〜
2.40(14H)、2.24(S、3H)、3.50
〜3.70(m、4H)、7.02〜7.98(m、9
H)。
2.40(14H)、2.24(S、3H)、3.50
〜3.70(m、4H)、7.02〜7.98(m、9
H)。
元素分析値(CI9H2°N4Sとして):計算値(%
) C,67,83;H,5,99;N、18.65実
測値(%) C,87,64;H,5,98;N、18
.56(b)塩酸塩 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニル
チオキナゾリンIgをエタノール5+alに加え溶解し
た。この溶液に101 (W/W)塩酸−エタノール1
ostを加え、析出した結晶を濾取し、メタノール10
+alから再結晶して2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン・塩酸塩0.8g
を得た。
) C,67,83;H,5,99;N、18.65実
測値(%) C,87,64;H,5,98;N、18
.56(b)塩酸塩 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニル
チオキナゾリンIgをエタノール5+alに加え溶解し
た。この溶液に101 (W/W)塩酸−エタノール1
ostを加え、析出した結晶を濾取し、メタノール10
+alから再結晶して2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン・塩酸塩0.8g
を得た。
融点:289℃(分解)
NMR(DMSO−da)δppm: 2.65(s、
3H)、2.9〜3.2(1,48)、3.3〜3.6
(m、4H)、7.4〜8.2(@。
3H)、2.9〜3.2(1,48)、3.3〜3.6
(m、4H)、7.4〜8.2(@。
9H)。
元素分析値(C19H2ON45−HCI・2.5H2
0として):計算値(%) C,54,60;H,6,
27;N、13.41実測値(%) C,54,55;
H,6,18;N、13.25(c)フマル酸塩 フマル酸0.35gにエタノール10m1を加え、加熱
溶解した。この溶液に2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン1.Ogをエタノ
ール5ml に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出
した結晶を濾取し、これをエタノール10a+1より再
結晶して2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩0.9gを得た。
0として):計算値(%) C,54,60;H,6,
27;N、13.41実測値(%) C,54,55;
H,6,18;N、13.25(c)フマル酸塩 フマル酸0.35gにエタノール10m1を加え、加熱
溶解した。この溶液に2−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン1.Ogをエタノ
ール5ml に溶かして加えた。室温まで冷却し、析出
した結晶を濾取し、これをエタノール10a+1より再
結晶して2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩0.9gを得た。
融点:193℃(分解)
NMR(DMSO−da)δppm:2.35 (s、
3H) 、2.5〜2.7(重。
3H) 、2.5〜2.7(重。
4H) 、3.5〜3.7 (m、4H) 、6.65
(s、2H) 、7.25〜8.0(m、9)1) 元素分析値(C19H2ON45−C4H404として
): 計算値(%) C,61,05,H,5,35;N、1
2.38実測値(%) C,61,02,H,5,39
,N、12.35実施例3 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニル
チ第2−クロロー4−フェニルチオキナゾリン(参考例
1参照) 1.OgとN−メチルピペラジン0.74g
をトルエン20m1に加え5時間加熱還流した。反応混
合物を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残漬をn−ヘキサンより
再結晶し2−(4−メチル−l−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン0.8gを得た。このものの物
性分析値は実施例2−(a)で得られた2−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン
のそれと一致した。
(s、2H) 、7.25〜8.0(m、9)1) 元素分析値(C19H2ON45−C4H404として
): 計算値(%) C,61,05,H,5,35;N、1
2.38実測値(%) C,61,02,H,5,39
,N、12.35実施例3 2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−フェニル
チ第2−クロロー4−フェニルチオキナゾリン(参考例
1参照) 1.OgとN−メチルピペラジン0.74g
をトルエン20m1に加え5時間加熱還流した。反応混
合物を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残漬をn−ヘキサンより
再結晶し2−(4−メチル−l−ピペラジニル)−4−
フェニルチオキナゾリン0.8gを得た。このものの物
性分析値は実施例2−(a)で得られた2−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン
のそれと一致した。
実施例4
2.4−ジクロロキナゾリン(特開昭64−42472
号参照) 3.98gとチオフェノール2.64gをト
ルエン2hlに40℃で加熱溶解した。この溶液に臭化
テトラ−n−ブチルアンモニウム0.32gを加えた後
、水酸化ナトリウム2.4gの水7鵬l溶液を45℃以
下で攪拌下に加えた。35℃〜45℃で1.5時間攪拌
し、生成した2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリン
を単Ili精製することなく、この反応混合物にN−エ
チルピペラジン2.28gを加え、2時間加熱還流した
。
号参照) 3.98gとチオフェノール2.64gをト
ルエン2hlに40℃で加熱溶解した。この溶液に臭化
テトラ−n−ブチルアンモニウム0.32gを加えた後
、水酸化ナトリウム2.4gの水7鵬l溶液を45℃以
下で攪拌下に加えた。35℃〜45℃で1.5時間攪拌
し、生成した2−クロロ−4−フェニルチオキナゾリン
を単Ili精製することなく、この反応混合物にN−エ
チルピペラジン2.28gを加え、2時間加熱還流した
。
反応混合物を30℃まで冷却後、不溶物を濾別し有機層
を分取した。有機層を水で2回洗浄し、減圧濃縮した。
を分取した。有機層を水で2回洗浄し、減圧濃縮した。
得られた残漬をn−ヘキサンから再結晶して2−(4−
エチル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン2.3gを得た。
エチル−1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾ
リン2.3gを得た。
融点ニア8〜79℃
NMR(CDCIs)δppm: 1.0〜1.2(3
H,t)、 2.2〜2.6(6H,m) 、3.45
〜3.8 (4H1) 、7.0〜8.0 (9H,I
l) −元素分析値(C3°H22N4Sとして):計
算値(%) C,68,54;H,6,33;N、15
.99実測値(%) C,68,60;H,6,33,
N、16.02実施例5 2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリ
ン(実施例1と同様にして合成した) 3.22gとブ
ロモプロパン1.22gとをエタノール40m1に溶解
し、炭酸カリウム1.38gを加え70℃で3時間加熱
攪拌した。冷却の後、反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−
メタツル(5: lv/v)で溶出]に付し、ヘキサン
より再結晶して2−(4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン1.8gを得た。
H,t)、 2.2〜2.6(6H,m) 、3.45
〜3.8 (4H1) 、7.0〜8.0 (9H,I
l) −元素分析値(C3°H22N4Sとして):計
算値(%) C,68,54;H,6,33;N、15
.99実測値(%) C,68,60;H,6,33,
N、16.02実施例5 2−(1−ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリ
ン(実施例1と同様にして合成した) 3.22gとブ
ロモプロパン1.22gとをエタノール40m1に溶解
し、炭酸カリウム1.38gを加え70℃で3時間加熱
攪拌した。冷却の後、反応混合物を水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残漬を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−
メタツル(5: lv/v)で溶出]に付し、ヘキサン
より再結晶して2−(4−n−プロピル−1−ピペラジ
ニル)−4−フェニルチオキナゾリン1.8gを得た。
融点=90〜92.5℃
NMR(CDCIs)δppm:0.8〜1.0(t、
3H)、1.2〜1.65(*、2H) 、2.0〜2
.6 (m6H) 、3.4〜3.8 (m、4H)
。
3H)、1.2〜1.65(*、2H) 、2.0〜2
.6 (m6H) 、3.4〜3.8 (m、4H)
。
7.02〜7.98 (1,9H) 。
元素分析値(C,21H24N4 Sとして):計算値
(%) C,69,20;)1,6.64.N、15.
37実測値(%) C,69,16;H,6,72;N
、15.32実施例6 錠剤の製造 1錠中に有効成分として2−(1−ピペラジニル)−4
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[実施例1−
(b)の化合物3100mgを含む圧縮錠剤を以下の通
り調製した。
(%) C,69,20;)1,6.64.N、15.
37実測値(%) C,69,16;H,6,72;N
、15.32実施例6 錠剤の製造 1錠中に有効成分として2−(1−ピペラジニル)−4
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[実施例1−
(b)の化合物3100mgを含む圧縮錠剤を以下の通
り調製した。
[処方]
東−遣 重量比
実施例t −(b)の化合物 500乳111
100トウモロコシデンプ
ン 300結晶セルロース
80ヒドロキシプロピルセルロース 10ステ
アリン酸マグネシウム 10[操作] 上記の各成分を均一に混合し常法に従って16200m
gに打錠した。
100トウモロコシデンプ
ン 300結晶セルロース
80ヒドロキシプロピルセルロース 10ステ
アリン酸マグネシウム 10[操作] 上記の各成分を均一に混合し常法に従って16200m
gに打錠した。
実施例7 散剤の製造
1包中に有効成分として2−(1−ピペラジニル)−4
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[実施例1−
(b)の化合物]100mgを含む散剤を以下の通り調
製した。
−フェニルチオキナゾリン・フマル酸塩[実施例1−
(b)の化合物]100mgを含む散剤を以下の通り調
製した。
[処方]
炎−士 重量比実施例1−(b
)の化合物 100乳糖
470トウモロコシデンプン 4
00ヒドロキシプロピルセルロース 30[操作] 上記の各成分を均一に混合し、これを1gずつ分包した
。
)の化合物 100乳糖
470トウモロコシデンプン 4
00ヒドロキシプロピルセルロース 30[操作] 上記の各成分を均一に混合し、これを1gずつ分包した
。
実施例8 カプセル剤の製造
1カプセル中に有効成分として2−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[実施例
2− (a)の化合物]100−gを含むカプセル剤を
以下の通り調製した。
ピペラジニル)−4−フェニルチオキナゾリン[実施例
2− (a)の化合物]100−gを含むカプセル剤を
以下の通り調製した。
[処方]
直上
実施例2− (a)の化合物
乳糖
トウモロコシデンプン
結晶セルロース
ステアリン酸マグネシウム
[操作]
菖」L比
00
00
0
7
上記の各成分を均一に混合し、この混合物の300*g
ずつを2号硬カプセルに充填した。
ずつを2号硬カプセルに充填した。
実施例9 錠剤の製造
実施例1−(b)の化合物のかわりに実施例2−(b)
の化合物を用いるほかは、実施例6と同様にして錠剤を
調製した。
の化合物を用いるほかは、実施例6と同様にして錠剤を
調製した。
Claims (4)
- (1)下式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩。 - (2)下式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(II) で示される化合物と、下式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(III) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示される化合物とを反応させ、要すれば生成物を薬学
的に許容される酸付加塩に変換することを特徴とする下
式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法。 - (3)下式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(IV) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示される化合物と、チオフェノールとを反応させ、要
すれば生成物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する
ことを特徴とする下式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩の製造方法。 - (4)下式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼・・・( I ) (式中、Rは水素原子または低級アルキル基を表わす) で示されるキナゾリン誘導体またはその薬学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする抗潰瘍薬。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7472790A JPH03275676A (ja) | 1990-03-22 | 1990-03-22 | キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7472790A JPH03275676A (ja) | 1990-03-22 | 1990-03-22 | キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03275676A true JPH03275676A (ja) | 1991-12-06 |
Family
ID=13555548
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7472790A Pending JPH03275676A (ja) | 1990-03-22 | 1990-03-22 | キナゾリン誘導体、その製造方法および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03275676A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007532667A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Il−12産生を阻害する二塩 |
-
1990
- 1990-03-22 JP JP7472790A patent/JPH03275676A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007532667A (ja) * | 2004-04-13 | 2007-11-15 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Il−12産生を阻害する二塩 |
JP4926943B2 (ja) * | 2004-04-13 | 2012-05-09 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Il−12産生を阻害する二塩 |
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