JPH03169862A - 新規ピリジン誘導体、それらを含む製薬組成物、およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な次式（１） 〔上式中、Ｑは、二トロ基またはシアノ基を表し；そし
て、Ｘ１および）（ｚはそれぞれ独立にフェニル環の炭
素原子のいずれかに結合した水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、低級アルキルまたはアルコキシ、あるいは
三トロ基を表す〕を有する治療上活性なビリジン誘導体
、その製造方法、並びにこれら化合物を含む製薬組底物
に関する。

式（Ｉ）を有する化合物、すなわち本発明に従う化合物
は、重要な生物学的な作用を有する。これらのうちで最
も重要なものは、胃酸分泌の抑制および組織保護作用で
ある。いくつかの代表的なこれらの新規化合物は、鎮痛
性および緩やかな抗炎症の作用もする。

本発明は、さらに上記化合物および式（１）を有する１
種以上のビリジン誘導体を含む組或物の製造方法、並び
に治療方法に関する。この後者のものには、治療上有効
量の式（１）を有する化合物を、患者に、組織を保護し
、痛みを静め、または緩やかな炎症を治療するために、
胃酸分泌を抑制するために投与することを含む。

ここで用いる如き「低級」なる語は、多くとも８個の炭
素原子からなる短い炭素鎖を含むアルキル基またはアル
コキシ基のアルキル部分、あるいは開鎖化合物に関する
。

本発明の化合物に構造的に類似している少しの公知の化
合物の生物学的な活性が知られている。

例エハ、α−ハロケトン、α−ハロエステル、おヨヒハ
ロゲン化フエニルエチルを用いた２−（ニトロア逅ノ）
ビリジンの環窒素上のアルキル化が、Ｊ，　Ｍｅｄ．　
Ｃｈｅｍ．　１４，　９８８　（１９７１）に記載され
ている。

得られた化合物の抗炎症作用もそこに発表されている。

欧州特許明細書第９，３６２号（１９８０）においては
、グアニジン型化合物、すなわち（１−メチル−２−ピ
リジリデン）グアニジン誘導体からなるものの組が発表
されている。この明細書に記載された物質は、低血糖の
、分泌を抑制する、および心臓血管の活性を有する。

公開日本特許出願第６３，３０７，８５７号（１９８８
）　、および第６３，２８７，７６４号（１９８８）　
、並びに公開欧州特許出願第０．２５９．７３８号（１
９８Ｂ）に記載された殺虫性化合物のうちでは、メチレ
ン基を介してシアノアルキルまたは３−シアノベンジル
基により、あるいは複素環基により環窒素上で置換され
た２一（シアノイミノ）一および２−（ニトロイミノ）
ピリジンをも記載している。

本発明による化合物の胃酸分泌抑制作用は、Ｓｈａｙの
方法（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　　５６，　
ｐ．　５　〜１３（１９４５）　）を用いて研究した。

この方法に従い、１２０〜１５０ｇの重量の雌のＨ−ウ
ィスターラットを２４時間格子造りのかご中で飢えさせ
た。この動物に任意に水を与えた。そのとき、それらの
門脈は少量のエーテル麻酔下に結紮した。試験化合物を
外科的関与の間に投与した。４時間後、動物はエーテル
麻酔により殺された。胃の切除の後、胃の内容物の体積
およびｐＨ値を測定した。いくつかの場合においては、
塩酸含有量を滴定により決定した。

上記試験で決定したＥＤｓｏ値（■／ｋｇで与えられる
）は、次の通りである。

ｌ−ベンジル−２−（シアノイ箋ノ） ビリジン　　　　　　　　　　　　　　３．２６２−（
シアノイくノ）−１−　（２− フルオロベンジル）ピリジン　　　　　　４．３０２−
（シアノイミノ）−１−　（４− フルオロベンジル）ビリジン ８．３６ シメチジン（化学的には１−シアノ−２−メチル−３−
　（２−　（　（　（５−メチルイミダゾールー４−イ
ル）メチル〕チオ〕エチル］グアニジン）の経口ＨＤ，
。値が上記試験において５０■／驕であることと比較し
て注目される。

１００％での４０■／ｋｇのインドメタシン（化学的に
は（１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−
メトキシインドール−３−イル）酢酸）の皮下（Ｓ．Ｃ
．）投与により、ラットに生じた胃潰瘍の発達を５０■
／ｋｇ経口投与したエーベンジル−２−（シアノイ短ノ
）ビリジンが抑制する。

いずれの毒性症状も１２０■／ｋｇの化合物の単一経口
投与によりラットに生じなか・った。

本発明の他の特徴によれば、 ａ）式（Ｉ［［） 〔上式中、Ｑは上記定義の通りである〕を有する２−（
置換されたア逅ノ）ビリジン誘導体を式（ＴＶ） 〔上式中、Ｘ１およびＸ２は上記定義の通りであり、Ｗ
は塩素または臭素を意味する〕 を有するハロゲン化ベンジルと有機または無機塩基の存
在下に反応させ、次いで 副生成物として形威した式（Ｖ） 〔上式中、Ｑ．Ｘ’、およびＸ２は上記定義の通りであ
る〕 を有する異性体ビリジン誘導体から得られた式（１）を
有するビリジン誘導体を分離すること；または （ｂ）臭化シアンおよび一般式（ｎ） 〔上式中、ＸＩおよびＸ２は上記定義の通りである〕 を有する２−イミノビリジン誘導体 （所望により、その場で一般式（Ｖｌ）〔上式中、ｘ１
およびＸ２は上記定義の通りであり、Ｙはハロゲン化物
イオンを意味する〕を有するピリジニウム塩のアルカリ
処理により調製した） を反応させ、式（Ｉ）（ここで、ＸＩおよびＸ冨は上記
定義の通りであり、Ｑはシアノ基を表す）を有するピリ
ジン誘導体を得ること； を含む、一般式（１）を有するビリジン誘導体の製造方
法が提供される。

方法ａ）による反応は、好ましくは、プロトン性または
極性非プロトン性溶媒中で行われる。好ましい溶媒は、
低級アルカノール、例えばエタノール；低級ケトン、例
えばアセトン；または低級アルカンニトリル、例えばア
セトニトリルを含む。

方法ｂ）において、出発物質として用いた式（ＩＩ）を
有する２−イミノビリジン誘導体は、適当にはその場で
適当に置換された式（Ｖｌ）を有する２−アξノピリジ
ニウム塩を塩基で処理することにより調製される。臭化
シアンとの反応が酸結合剤としての有機塩基の存在下に
行われるならば、ｌモルの臭化シアンを、１モルの式（
ＩＩ）を有する２−イξノピリジン誘導体に対して用い
なければならない．しかしながら、この反応がいずれの
酸結合剤も用いずに行われるならば、０．　５モルのみ
の臭化シアンを、１モルの式（ＩＩ）を有する２一イミ
ノピリジン誘導体に対して用いることができる。この反
応は、好ましくはエーテル型溶媒中で行われる。

本発明を以下の例により詳しく説明するが、これに限定
されない。

２０ｄ　（０．　１１４モル）のＮ，Ｎ−ジイソプ口ビ
ルエチルアミンおよび１２ｄ（０．１モル）の臭化ベン
ジルを、１００ｄのアセトニトリル中に１４ｇ（０．１
モル）の２−（ニトロアミノ）ビリジン［Ｊ．　Ａｍ．
Ｃｈｅａｐ．　Ｓｏｃ．　　７７．　３１５４　（１９
５５）に従い調製した］を含む懸濁液に添加し、次いで
混合物を２．５時間還流する。反応混合物を冷却し、次
いで減圧下で蒸発させ、残留物を水でこね、得られた懸
濁液を濾過し、多量の水で洗浄する．濾過ケークを完全
に吸込み、次いで５０ｄの石油エーテル中で懸濁させ、
濾過し、再び石油エーテルで洗浄し、１４．２　ｇ（６
２％）の題名の生戒物、麟．ｐ．：１２５〜１２６℃（
エチルアセテートから再結晶させた）を得る。

石油エーテル濾過から、異性副生戒物、すなわち塩酸Ｎ
−ベンジルーＮ−ニトロー２−ピリジルアミン、ｍ．ｐ
．：　　１１５　〜１１６゜Ｃ（エチルアセテートから
再結晶させた）を塩酸での塩形成およびカラムクロマト
グラフィーにより得ることができる。

上記方法を用いることにより、次の誘導体を調製するこ
とができる。

１−（２−フルオロベンジル）−２−　（ニトロイミノ
）ビリジン、ｍ．ｐ．　：　　１６５〜１６６゜Ｃ（エ
タノールから）、 １−（２−クロロベンジル）−２−（ニトロイミノ）ビ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１８５〜１８６゜Ｃ（アセト
ニトリルから）、 １−（４−クロロベンジル）−２−　（ニトロイミノ）
ピリジン、ｍ．ｐ．　：　　１６４〜１６５゜Ｃ（エタ
ノールから）、 １−（４−プロモベンジル）−２−（ニトロイミノ）ピ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１８４〜１８５゜Ｃ（アセト
ニトリルから）、および １−（４−ニトロベンジル）−２−（ニトロイごノ）ビ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　２２４〜２２５℃（アセトニ
トリルから）。

班呈 ２０ｔｄ（０．１１４モル）のＮ，Ｎ−ジイソブロビル
エチルアミンおよび１２ｄ（０．１モル）の臭化ベンジ
ルを１００ｍのア七トニトリル中に１２ｇ（０．１モル
）の２−（シアノア逅ノ）ビリジン（Ａｎｎ，　Ｐｈａ
ｒｎ＋．Ｆｒ．　２６，　４６９　（１９６８）により
調製した）を含む懸濁液に添加する。混合物を４時間還
流し、次いで冷却し、減圧下で蒸発させる。残留物を水
でこね、濾過し、多量の水で洗浄する。濾過ケークを完
全に吸込み、次いで３０ｍのエーテル中で懸濁させ、濾
過し、再びエーテルで洗浄し、１１．０ｇ　（５２．６
％）の題名の生戒物、ｍ．ｐ．　：　　１４７〜１４８
゜Ｃ（エタノールから）を得る。

異性副生或物、すなわちＮ−ベンジルーＮ−シアノー２
−ビリジルアミン、鋼．ｐ．　：　６５〜６６℃（エタ
ノールから）をカラムクロマトグラフィーでの精製によ
りエーテル性の濾液から得ることができる． 上記方法を用いることにより、次の誘導体を調製するこ
とができる。

２−（シアノイミノ）−１−（２−フルオロベンジル）
ピリジン、ｍ．．ｐ．　：　　１５７〜１５８゜Ｃ（イ
ソブロパノールから）、 １−（２−クロロベンジル）−２−（シアノイミノ）ビ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１６７　〜１６８゜Ｃ（エタ
ノールから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（４−フルオロベンジル）
ピリジン、ｍ．ｐ．　：　　１４７〜１４８゜Ｃ（イソ
プロバノールから）、 １−（４−クロロベンジル）−２−（シアノイミノ）ピ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１６８〜１７０″Ｃ（イソプ
ロパノールから）、 ｌ−（４−プロモベンジル）−２−　（シアノイミノ）
ピリジン、ｍ．ｐ．　：　　１６８〜１７０　”Ｃ　（
エタノールから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（４−ニトロベンジル）ビ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　２０８〜２１０℃（エタノー
ルから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（２．６−ジクロロベンジ
ル）ピリジン、ｍ．ｐ．　：　　２１９〜２２０゜Ｃ（
エタノールから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（２−ニトロベンジル）ピ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１９７〜１９９゜Ｃ（アセト
ニトリルから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（２−メチルベンジル）ピ
リジン、ｍ．ｐ．：　　１５２　〜１５４゜Ｃ（アセト
ニトリルから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（３−メトキシベンジル）
ピリジン、ｍ．ｐ．：　　１３３　〜１３５゜Ｃ（メタ
ノールから）、 ２−（シアノイミノ）−１−（４−メチルベンジル）ビ
リジン、ｍ．ｐ．　：　　１７３〜１７４℃（エタノー
ルから）、 １−（３−クロロベンジル）−２−（シアノイミノ）ピ
リジン、ｍ．ｐ．：　　１７５〜１７６゜Ｃ（メタノー
ルから）、および ２−（シアノイミノ）−１−（３−トリフルオロメチル
ベンジル）ビリジン、ｍ．ｐ．　：　　１４４〜１４５
”Ｃ　（エタノールから）。

班主 ７ｇ（５０ミリモル）の炭酸カリウムおよび６．５ｄ（
５５５リモル）の臭化ベンジルをはかり、１００成のア
セトン中の６ｇ（５０ミリモル）の２−（シアノア壽ノ
）ピリジンを含む懸濁液に添加し、次いで反応混合物を
激しく撹ぱんしながら、２．５時間還流する。冷、却後
、無機塩を濾過して取り除き、アセトン濾液を減圧下に
蒸発させる。残留物を１０一のエーテルでこね、濾過し
、それぞれ５ｄの工一テルで２回洗浄し、５．５５ｇ　
（５３．１％）の題名の化合物、曙．ｐ．：１４２℃を
得る。

５．３ｇ（２０ごリモル）の臭化２−アミノー１−ペン
ジルピリジニウム（ＣｈｅＩＩＩ．　Ｂｅｒ．　８８．
　１１０３（１９５５）に従い調製した〕を２０一のエ
ーテル中に懸濁させ、次いで２０ｍの水酸化ナトリウム
水溶液（０．５モル／ｌの濃度）を撹はんしながら添加
する。固相の溶解の後、相を分離させ、水相を２０ｄの
エーテルで抽出する。混合有機相を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、その半分の体積まで減圧下に蒸発させる
。次いで、５−のエーテル中に１．１ｇ（１０ミルモル
）の臭化シアンを含む溶液を室温で撹はんしながらエー
テル性の溶液に滴下する。３０分間撹はんした後、結晶
沈殿物を濾過し、エーテル、次いで多量の水で洗浄し、
次いで生戒物を空気乾燥させ、０．９１ｇ　（４４％）
の題名の生或物、ｍ．ｐ．　：　　１３９〜１４０　’
Ｃ　（エタノールからの再結晶後、融点は１４７〜１４
８℃に上がる）を得る。その融点、赤外スペクトル、お
よび薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）特性に基づき、
この生底物は、例２の目的化合物と同一であることがわ
かった。

５０．０ｇの有効或分を２８５．０　ｇのラクトース、
１００．０　ｇのポテトスターチ、２．５ｇのドデシル
硫酸ナトリウム、５．０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ　９０”　）　、５０．０ｇの微品
質セルロース（＾ｖｉｃｅｌ”　）および７．５ｇの植
物油（ＳｔｅｒｏｔｅｘＲ）とともに混合し、湿式造粒
の後、得られた生成物をそれぞれ１００ｍｇの重さの錠
剤に圧縮する。錠剤はそれぞれ１０■の有効成分を含む
。

班立 上記のように調製した錠剤を砂糖およびタルクからなる
層を用い公知の方法でコーチソグし、次いで得られた糖
剤を蜜ろうおよびカルナバろうの混合物で磨く。

明王 それぞれ２０　　の　　　　を　むカプセル　の袈 ４０．０　ｇの有効戒分、１２．０ｇのラウリル硫酸ナ
トリウム、１０２．０　ｇのラクトース、１０２．０　
ｇのポテトスターチ、２．４ｇのステアリン酸マグネシ
ウム、および１．６ｇのコロイドシリカをともに完全に
混合させ、得られた混合物をそれぞれ２０■の有効成分
を含む硬いゼラチンカプセル中に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｑはニトロ基またはシアノ基を表し；そして
   、Ｘ＾１およびＸ＾２は、それぞれ独立にフェニル環の
   炭素原子のいずれかに結合した水素、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、低級アルキルまたはアルコキシあるいは
   ニトロ基を表す〕 を有する新規ピリジン誘導体。 ２、１−ベンジル−２−（ニトロイミノ）ピリジン、１
   −（２−フルオロベンジル）−２−（ニトロイミノ）ピ
   リジン、１−（２−クロロベンジル）−２−（ニトロイ
   ミノ）ピリジン、１−（４−クロロベンジル）−２−（
   ニトロイミノ）ピリジン、１−（４−ブロモベンジル）
   −２−（ニトロイミノ）ピリジン、１−（４−ニトロベ
   ンジル）−２−（ニトロイミノ）ピリジン、１−ベンジ
   ル−２−（シアノイミノ）ピリジン、２−（シアノイミ
   ノ）−１−（２−フルオロベンジル）ピリジン、１−（
   ２−クロロベンジル）−２−（シアノイミノ）ピリジン
   、１−（３−クロロベンジル）−２−（シアノイミノ）
   ピリジン、２−（シアノイミノ）−１−（３−メトキシ
   ベンジル）ピリジン、２−（シアノイミノ）−１−（３
   −トリフルオロメチルベンジル）ピリジン、２−（シア
   ノイミノ）−１−（２−メチルベンジル）ピリジン、２
   −（シアノイミノ）−１−（４−メチルベンジル）ピリ
   ジン、２−（シアノイミノ）−１−（４−フルオロベン
   ジル）ピリジン、１−（４−クロロベンジル）−２−（
   シアノイミノ）ピリジン、１−（４−ブロモベンジル）
   −２−（シアノイミノ）ピリジン、２−（シアノイミノ
   ）−１−（２−ニトロベンジル）ピリジン、２−（シア
   ノイミノ）−１−（４−ニトロベンジル）ピリジン、お
   よび ２−（シアノイミノ）−１−（２，６−ジクロロベンジ
   ル）ピリジンからなる群から選ばれた化合物。 ３、製薬において通常用いられるキャリヤーおよび／ま
   たは添加剤と混合した、有効成分として１種以上の式（
   I ）を有するピリジン誘導体（ここで、Ｑ、Ｘ＾１、
   およびＸ＾２は請求項１に定義した通りである）を含む
   、製薬組成物。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上式中、Ｑはニトロ基またはシアノ基を表し；そして
   、Ｘ＾１およびＸ＾２は、それぞれ独立にフェニル環の
   炭素原子のいずれかに結合した水素、ハロゲン、低級ア
   ルキルまたはアルコキシあるいはニトロ基を表す〕 を有する新規ピリジン誘導体の製造方法であって；ａ）
   式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔上式中、Ｑは上記定義の通りである〕 を有する２−（置換されたアミノ）ピリジン誘導体を式
   （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は上記定義の通りであり
   、Ｗは塩素または臭素を意味する〕 を有するハロゲン化ベンジルと有機または無機塩基の存
   在下に反応させ、次いで 副生成物として形成した式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔上式中、Ｑ、Ｘ＾１、およびＸ＾２は上記定義の通り
   である〕 を有する異性体ピリジン誘導体から、得られた式（ I
   ）を有するピリジン誘導体を分離すること；または （ｂ）臭化シアンおよび一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔上式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は上記定義の通りである
   〕 を有する２−イミノピリジン誘導体 〔所望により、その場で一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は上記定義の通りであり
   、Ｙはハロゲン化物イオンを意味する） を有するピリジニウム塩のアルカリ処理により調製した
   〕 を反応させ、 式（ I ）（ここで、Ｘ＾１およびＸ＾２は上記定義の
   通りであり、Ｑはシアノ基を表す） を有するピリジン誘導体を得ること； を含む、方法。 ５、式（IV）を有するハロゲン化ベンジル（ここでＷは
   臭素を意味し、Ｘ＾１およびＸ＾２は請求項４において
   式（ I ）に定義した通りである）を用いることを含む
   、請求項４の方法ａ）に記載の方法。 ６、式（III）を有する化合物を式（IV）を有する化合
   物と（ここで、Ｑ、Ｘ＾１およびＸ＾２は式（ I ）に
   定義した通りであり、Ｗは式（IV）に定義した通りであ
   る）有機塩基の存在下に反応させることを含む、請求項
   ４の方法ａ）に記載の方法。 ７、有機塩基としてトリ（低級アルキル）アミンを用い
   ることを含む、請求項６記載の方法。 ８、式（III）を有する化合物を式（IV）を有する化合
   物と（ここで、Ｑ、Ｘ＾１およびＸ＾２は式（ I ）に
   定義した通りであり、Ｗは式（IV）に定義した通りであ
   る）無機塩基の存在下に反応させることを含む、請求項
   ４の方法ａ）に記載の方法。 ９、無機塩基としてアルカリ金属炭酸塩を用いることを
   含む、請求項８記載の方法。 １０、式（III）を有する化合物を式（IV）を有する化
   合物と（ここで、Ｑ、Ｘ＾１およびＸ＾２は式（ I ）
   に定義した通りであり、Ｗは式（IV）に定義した通りで
   ある）極性非プロトン性溶媒中で反応させることを含む
   、請求項４の方法ａ）および請求項５〜９のいずれかに
   記載の方法。 １１、極性非プロトン性溶媒としてアセトニトリルまた
   は低級ケトンを用いることを含む、請求項１０記載の方
   法。 １２、臭化シアンを式（II）を有する２−イミノピリジ
   ン誘導体と（ここで、Ｘ＾１およびＸ＾２は式（ I ）
   に定義した通りである）エーテル型溶媒中で反応させる
   ことを含む、請求項４の方法ｂ）に記載の方法。 １３、有効成分として１種以上の式（ I ）を有する新
   規ピリジン誘導体（ここで、Ｑ、Ｘ＾１およびＸ＾２は
   請求項１で定義した通りである）を製薬において通常用
   いられるキャリヤーおよび／または添加剤と混合し、混
   合物を製薬組成物に形成させることを含む、製薬組成物
   の製造方法。 １４、治療上有効量の一般式（ I ）を有するピリジン
   誘導体（ここで、Ｑ、Ｘ＾１およびＸ＾２は請求項１で
   定義した通りである）を単独でまたは製薬組成物として
   治療すべき哺乳類（人を含む）に投与することを特徴と
   する、哺乳類（人を含む）の胃酸分泌抑制、組織保護、
   鎮痛、および緩やかな抗炎症の治療のための方法。