CN1052305A - 新吡啶衍生物、含它们的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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吉扬尼·哈玖
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Abstract

本发明是关于式(I)的新吡啶衍生物。 其中：
Q表示硝基或氰基；和
X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基或 低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳 原子上。
本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物及 其制备方法。
式(I)化合物具有抑制胃酸分泌，保护组织，止痛 和轻度消炎的作用并可用于治疗目的。

Description

本发明是关于新的、具有治疗活性的式（Ⅰ）吡啶衍生物及其制备和含这些化合物的药物组合物：
其中：
Q表示硝基或氰基;和
X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上。
式（Ⅰ）化合物，即本发明化合物，具有重要的生物活性，其中最重要的是抑制胃酸分泌和保护组织的作用。这些新化合物中的几个典型化合物还具有止痛和轻度消炎作用。
本发明还涉及上述化合物和含一种或多种式（Ⅰ）吡啶衍生物的组合物的制备方法及治疗方法。该治疗方法包括给病人施用治疗有效量的式（Ⅰ）化合物以抑制胃酸分泌，保护组织，减轻疼痛或医治轻度炎症。
此处所用的“低级”是指含有由至多8个碳原子组成的短碳链 的烷基或烷氧基的烷基部分或开链化合物的烷基部分。
少数已知的与本发明化合物结构相似的化合物的生物活性是已知的。例如，在药物化学杂志（J.Med.Chem.）14，988（1971）中已经描述了用α-卤代酮、α-卤代酯和苯乙基卤化物对2-（硝基氨基）吡啶的环氮原子进行烷基化，其中还公开了所得化合物的消炎作用。
在欧洲专利说明书No.9362（1980）中公开了一小组由（1-甲基-2-吡啶亚基）胍衍生物组成的胍类化合物，在该说明书中描述的物质具有降血糖、抑制分泌和治心血管的活性。
在已公开的日本专利申请No.63307857（1988）和63287764（1988）中以及在已公开的欧洲专利申请No.0259738（1988）中描述的杀虫化合物中还公开了在环氮原子上被氰基烷基或3-氰基苄基取代的或通过亚甲基被杂环基团取代的2-（氰基亚氨基）-和2-（硝基亚氨基）吡啶。
采用Shay′s方法[胃肠病学（Gastroenterology）56，第5-13页（1945）]研究本发明化合物的抑制胃酸分泌的作用。根据该方法，将体重为120到150g的雌性H-Wistar小鼠在格笼中禁食24小时，此鼠可以接受任意量的水。然后于醚轻度麻醉下将它们的幽门结扎，在进行外科手术过程中施用试验化合物。4小时后用醚麻醉将鼠杀死。将胃切除后，测量胃内含物的体积和PH值。在一些情况下，含盐酸的量可以通过滴定法测得。
上述试验中测得的ED50值（mg/kg）如下：
ED50（mg/kg）
1-（2-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶  1.80
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶  3.26
2-（氰基亚氨基）-1-（2-氟苄基）吡啶  4.30
2-（氰基亚氨基）-1-（4-氟苄基）吡啶  8.36
1-（3-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶  9.88
2-（氰基亚氨基）-1-（-2甲基苄基）吡啶  11.70
2-（氰基亚氨基）-1-（3-三氟甲基苄基）吡啶  12.20
1-苄基-2-（硝基亚氨基）吡啶  13.55
我们注意到：在上述试验中作为对照物，cimetidine（化学式：1-氰基-2-甲基-3-[2-[[（5-甲基咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍）的口服ED50值为50mg/kg。
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶的50mg/kg口服剂量可100%地抑制由40mg/kg皮下（S.C）给药量的indomethacine（化学式：[1-（4-氯苯甲酰基）-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-基]乙酸）诱导的小鼠胃溃疡的发展。
化合物的120mg/kg的单一口服剂量没有引起小鼠的毒性症状产生。
根据本发明的另一方面，提供了制备通式（Ⅰ）的吡啶衍生物的方法，其包括：
a）在有机或无机碱的存在下，使式（Ⅲ）的2-（取代的氨基）吡啶衍生物
其中Q定义如上，与式（Ⅳ）的苄基卤化物反应，
Figure 901097551_IMG11
其中X1和X2定义如上，W为氯或溴，然后将得到的式（Ⅰ）吡啶衍生物与作为产物形成的式（Ⅴ）异构的吡啶衍生物分离开。
Figure 901097551_IMG12
其中Q，X1和X2定义如上;或
b）使溴化氰与通式（Ⅱ）的2-亚氨基吡啶衍生物
（其中X1和X2定义如上）进行反应，该式Ⅱ化合物可任意地通过碱处理通式（Ⅵ）的吡啶翁盐就地制得
Figure 901097551_IMG14
（其中X1和X2定义如上，Y为卤离子），得到其中X1和X2定义如上，Q表示氰基的式（Ⅰ）吡啶衍生物。
方法a）的反应最好是在非质子传递的或偶极的非质子传递的溶剂中进行，优选的溶剂包括低级链烷醇如乙醇;低级酮如丙酮或低级链烷腈如乙腈。
方法b）中，用作原料物的式（Ⅱ）2-亚氨基吡啶衍生物适宜用碱处理适当取代的式（Ⅵ）的2-氨基吡啶翁盐就地制备。如果与溴化氰的反应是在有机碱作为酸结合剂的存在下进行的，那么1mole的式（Ⅱ）的2-亚氨基衍生物应该使用1mole的溴化氰。但是，如果该反应是在没有任何酸结合剂存在下进行的，那么1mole的式（Ⅱ）的2-亚氨基衍生物只能使用0.5mole的溴化氰。该反应最好是在醚类溶剂中进行。
本发明通过以下非限定性实施例得以详细说明。
实施例1
1-苄基-2-（硝基亚氨基）吡啶的制备
将20ml（0.14mole）的N，N-二异丙基乙基胺和12ml（0.1mole）的苄基溴加到含有14g（0.1mole）的2-（硝基氨基）吡啶[按J.Am.Chem.Soc.77，3154（1955）制得]的100ml乙腈悬浮液中，然后将混合物 回流2.5小时。将反应混合物冷却，然后减压蒸发，剩余物用水研制，将得到的悬浮物过滤并用大量水洗涤。将滤饼充分抽吸，然后悬浮于50ml石油醚中，过滤并再用石油醚洗涤，得到14.2g（62%）的标题产物，m.p.：125-126℃（用乙酸乙酯重结晶）。
用柱色谱可以从石油醚滤液中得到异构化的副产物，即N-苄基-N-硝基-2-吡啶基胺盐酸盐，m.p.：115-116℃（用乙酸乙酯重结晶），并可用盐酸得到盐的形式。
用上述方法可以制得下列衍生物：
1-（2-氟苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，m.p.：165-166℃（用乙醇），
1-（2-氯苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，m.p.：185-186℃（用乙腈），
1-（4-氯苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，m.p.：164-165℃（用乙醇），
1-（4-溴苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，m.p.：184-185℃（用乙腈）和
1-（4-硝基苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，m.p.：224-225℃（用乙腈）。
实施例2
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶的制备
将20ml（0.114mole）的N，N-二异丙基乙基胺和12ml（0.1mole）的苄基溴加到含有12g（0.1mole）的2-（氰基氨基）吡啶[按Ann.Pharm.Fr.26，469（1968）制得]的100ml乙腈的悬浮液中。将反应混合物回流4小时，然后冷却并减压蒸发。剩余物用水研制，过滤并用大量 水洗涤。将滤饼充分抽吸，然后悬浮于30ml乙醚中，过滤并再用乙醚洗涤，得到11.0g（52.6%）的标题化合物，m.p.：147-148℃（用乙醇）。
通过用柱色谱提纯可从乙醚的滤液中得到异构化的副产物，即N-苄基-N-氰基-2-吡啶基胺，m.p.：65-66℃（用乙醇）。
用上述方法可以制得下列衍生物：
2-（氰基亚氨基）-1-（2-氟苄基）吡啶，m.p.：157-158℃（用异丙醇），
1-（2-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，m.p.：167-168℃（用乙醇），
2-（氰基亚氨基）-1-（4-氟苄基）吡啶，m.p.：147-148℃（用异丙醇），
1-（4-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，m.p.：168-170℃（用异丙醇），
1-（4-溴苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，m.p.：168-170℃（用乙醇）。
2-（氰基亚氨基）-1-（4-硝基苄基）吡啶，m.p.：208-210℃（用乙醇），
2-（氰基亚氨基）-1-（2.6-二氯苄基）吡啶，m.p.：219-220℃（用乙醇），
2-（氰基亚氨基）-1-（2-硝基苄基）吡啶，m.p.：197-199℃（用乙腈），
2-（氰基亚氨基）-1-（2-甲基苄基）吡啶，m.p.：152-154℃（用乙腈），
2-（氰基亚氨基）-1-（3-甲氧基苄基）吡啶，m.p.：133-135℃（用甲醇），
2-（氰基亚氨基）-1-（4-甲基苄基）吡啶，m.p.：173-174℃（用乙醇），
1-（3-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，m.p.：175-176℃（用甲醇）和
2-（氰基亚氨基）-1-（3-三氟甲基苄基）吡啶，m.p.：144-145℃（用乙醇）。
实施例3
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶的制备
将7g（50mmole）的碳酸钾和6.5ml（55mmole）的苄基溴加到含有6g（50mmole）2-（氰基氨基）吡啶的100ml丙酮的悬浮液中，然后将反应混合物于剧烈搅拌下回流2.5小时。冷却后，滤除无机盐并将丙酮滤液减压蒸发。剩余物用10ml乙醚研制，过滤并分别用5ml乙醚洗涤两次，得到5.55g（53.1%）的标题化合物，m.p.：142℃。
实施例4
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶的制备
将5.3g（20mmole）的2-氨基-1-苄基吡啶翁溴化物[按Chem.Ber.88，1103（1955）制得]悬浮于20ml乙醚中，然后于搅拌下加入20ml浓度为0.5mole/L的氢氧化钠水溶液。当固相溶解后，将各相分离，水相用20ml的乙醚萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥并于减压下蒸发至其一半的体积。然后，于室温搅拌条件下，将含有1.1g（10mmole）溴化氰的5ml乙醚溶液滴加到上述乙醚的溶液中。搅拌30分钟后，过滤结晶沉淀物，用乙醚洗涤，然后用大量水洗涤， 产物于大气压下干燥后，得到0.91g（44%）的标题化合物，m.p.139-140℃（用乙醇重结晶后熔点上升为147-148℃）。根据它的熔点、红外光谱和薄层色谱（TLC）的特性，该产物被证实与实施例2的目的化合物相同。
实施例5
每片含10mg活性成分重100mg片剂的制备
将50.0g的活性成分与285.0g乳糖、100.0g马铃薯淀粉、2.5g十二烷基硫酸钠、5.0g聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90k）、50.0g微晶纤维素（Avicelk）和7.5g植物油（Sterotexk）混合在一起，制成湿颗粒后，将所得产物压制成每片重100mg的片剂，每片含10mg的活性成分。
实施例6
每片含10mg活性成分重125mg的糖衣丸的制备
用已知的方法将上述制得的片剂用一含糖和滑石粉的薄层包起来，然后将所得到的糖衣丸用蜂蜡和巴西棕榈蜡的混合物磨光。
实施例7
每粒含20mg的活性成分的胶囊的制备
将40.0g活性成分、12.0十二烷基硫酸钠、102.0g乳糖、102.0g马铃薯淀粉、2.4g硬脂酸镁和1.6g胶体的硅石充分混合到一起，然后将所得混合物装入明胶胶囊，每粒含活性成分20mg。

Claims (14)

1、通式(Ⅰ)的新吡啶衍生物
Figure 901097551_IMG2
其中：
Q表示硝基或氰基；和
X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上。
2、选自下组的一种化合物：
1-苄基-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-（2-氟苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-（2-氯苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-（4-氯苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-（4-溴苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-（4-硝基苄基）-2-（硝基亚氨基）吡啶，
1-苄基-2-（氰基亚氨基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（2-氟苄基）吡啶，
1-（2-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，
1-（3-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（3-氟甲基苄基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（3-甲氧基苄基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（2-甲基苄基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（4-甲基苄基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（4-氟苄基）吡啶，
1-（4-氯苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，
1-（4-溴苄基）-2-（氰基亚氨基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（2-硝基苄基）吡啶，
2-（氰基亚氨基）-1-（4-硝基苄基）吡啶和
2-（氰基亚氨基）-1-（2，6-二氯苄基）吡啶。
3、一种药物组合物，其中包括一种或多种式（Ⅰ）的吡啶衍生物（其中Q，X1和X2定义如权利要求1）作为活性成分，与药物上通常使用的载体和/或添加剂相混合。
4、一种制备式（Ⅰ）新吡啶衍生物的方法，
Figure 901097551_IMG3
其中：
Q表示硝基或氰基;和
X1和X2各自分别表示氢或卤素或三氟甲基，低级烷基或烷氧基或硝基，它们连接到苯环的任何碳原子上，
其中包括：
a）在有机或无机碱的存在下，使式（Ⅲ）的（2-取代的氨基）吡啶衍生物
Figure 901097551_IMG4
其中Q定义如上，与式（Ⅳ）的苄基卤化物反应，
Figure 901097551_IMG5
其中X1和X2定义如上，W为氯或溴，然后将得到的式（Ⅰ）的吡啶衍生物与作为付产物形成的式（Ⅴ）的异构化的吡啶衍生物分离开，
Figure 901097551_IMG6
其中Q，X1和X2定义如上;或
b）使溴化氰与通式（Ⅱ）的2-亚氨基吡啶衍生物进行反应，
Figure 901097551_IMG7
其中X1和X2定义如上，该式（Ⅱ）化合物可任意地通过用碱处理通式（Ⅵ）的吡啶翁盐就地制得，
其中X1和X2定义如上，Y为卤离子，得到其中X1和X2定义如上，Q表示氰基的式（Ⅰ）吡啶衍生物。
5、根据权利要求4方法a）的方法，其中包括使用式（Ⅳ）的苄基卤化物，其中W是溴，X1和X2定义如权利要求4中式（Ⅰ）的定义。
6、根据权利要求4方法a）的方法，其中包括在有机碱的存在下，使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式（Ⅰ），W定义如式（Ⅳ）。
7、根据权利要求6的方法，其中包括使用三（低级烷基）胺作为有机碱。
8、根据权利要求4方法a）的方法，其中包括在无机碱的存在下，使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式（Ⅰ），W定义如式（Ⅳ）。
9、根据权利要求8的方法，其中包括使用碱金属碳酸盐作为无机碱。
10、根据权利要求4方法a）和权利要求5至9中的任何一个方法，其中包括在偶极的非质子传递溶剂中，使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物进行反应，其中Q，X1和X2定义如式（Ⅰ），W定义如式（Ⅳ）。
11、根据权利要求10的方法，其中包括使用乙腈或低级酮作为偶极的非质子传递溶剂。
12、根据权利要求4方法b）的方法，其中包括在醚类溶剂中，使溴化氰与式（Ⅱ）的2-亚氨基吡啶衍生物进行反应，其中X1和X2定义如式（Ⅰ）。
13、一种药物组合物的制备方法，其中包括将作为活性成分的一种或多种式（Ⅰ）新吡啶衍生物，其中Q，X1和X2定义如权利要求1，与药物上常用的载体和/或添加剂混合，形成药物组合物。
14、用于哺乳动物（包括人）抑制胃酸分泌，保护组织，减缓疼痛和轻度消炎的治疗方法，其特征是对待治疗的哺乳动物（包括人）施予治疗有效量的通式（Ⅰ）吡啶衍生物，其中Q，X1和X2定义如权利要求1，以化合物形式或以药物组合物的形式。
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