CN1592615A - 含有二甲双胍和4－氧代丁酸的药物组合物及其在治疗糖尿病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有作为活性成分的任选为一种药学上可接受的盐形式的二甲双胍和一种4－氧代丁酸以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。这些组合物特别适于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。

Description

含有二甲双胍和4-氧代丁酸的药物组合物及其在治疗糖尿病中的用途
本发明涉及含有为活性成分的二甲双胍(任选它的一种药学上可接受的盐)以及4-氧代丁酸的药物组合物。
本发明也涉及二甲双胍(任选它的一种药学上可接受的盐)以及4-氧代丁酸在制备用于缓解高血糖症、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的药物制剂中的用途。
糖尿病是一种慢性疾病，并呈现多种病理。糖尿病伴随着脂类和糖代谢的紊乱以及血液循环的紊乱。在许多病例中，糖尿病逐步恶化从而引发了很多病理性并发症。因此，找到适当的治疗糖尿病患者个体的方法非常必要。
胰岛素抗性综合征(综合征X)以胰岛素作用降低为特征(PresseMédicate，26，No.14，(1997)，671-677)且与大量病理性紊乱有关，例如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病、血脂异常、肥胖症、动脉高血压以及某些微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
二甲双胍主要以其抗高血糖活性而著称，并且广泛用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。它通过降低糖尿患者的胰岛素抗性对肌肉和脂肪细胞产生外周作用，从而改善了碳水化合物的平衡。因此，在非胰岛素依赖型糖尿病中，因为二甲双胍可以提高患者对胰岛素的敏感性，所以也可以将二甲双胍和胰岛素一起给予患者。通过降低葡糖生成(neoglucogenesis)和肝糖分解，二甲双胍也具有肝活性[De Fronzo，Diabetes Reviews，6(1998)，89-131]。
能够使非胰岛素依赖型糖尿患者的高血糖症减轻的胰岛素促分泌剂对另一种治疗类别的药物会产生相应。这些分子通过作用于胰腺β细胞而促进胰岛素分泌。它们是磺酰脲家族的首要成员(例如格列齐特、格列本脲和格林美脲(glymepiride))。最近，出现了两种其它分子类型的新的胰岛素促分泌剂。它们是瑞格列奈(一种苯甲酸衍生物)和那格列奈(一种苯基丙氨酸衍生物)[H.E.Lebovitz，Diabetes Reviews，7(1999)，139-152]。
磺酰脲衍生物，瑞格列奈和那格列奈均可引起胰腺β细胞中的ATP-依赖性钾通道闭合。胰岛素的分泌取决于葡萄糖浓度[A.S.Wagman；J.M.Nuss，Current Pharmaceutical Design，7(2001)，417-450]。
有人已经述及，二甲双胍与某些胰岛素促分泌剂的联合可用于治疗糖尿病，例如二甲双胍-格列本脲与磺酰脲的联合描述于Bristol MyersSquibb[WO 01/32157]以及瑞格列奈或那格列奈与抗糖尿病化合物(包括二甲双胍)的联合描述于Novartis[WO 01/21159]。
4-氧代丁酸可用于治疗糖尿病描述于专利申请号WO 98/07681。一些此类化合物对早期短期的胰岛素分泌有效。
特定的二甲双胍(任选以它的药学上可接受的盐的形式)与4-氧代丁酸的联合具有特别的疗效，但至今尚未有人述及。具体而言，这种联合特别是通过降低了胰岛素抗性并增强了对胰岛素相应于葡萄糖的抗性的控制而缓解了糖尿病患者的病情。
因此，本发明的一个目标是提供显著缓解糖尿病患者病情的组合物。
本发明的一个目标也是提供通过对胰岛素抗性综合征和早期短期胰岛素分泌的共同作用而适于治疗糖尿病的组合物。
最后，本发明的目标是提供特别适于缓解高血糖症、特别是非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症的组合物。
这些目标以及其它目标是通过本发明实现的，本发明涉及包含作为活性成分的任选它的一种药学上可接受的盐的形式的二甲双胍和式(I)化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
该组合物特别适于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病。该组合物特别适于缓解非胰岛素依赖型糖尿病的高血糖症。
该组合物也适于治疗与胰岛素性抗综合征相关的病理性疾病，例如，特别是血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管及大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
式(I)化合物定义如下：
Figure A0282283700081
其中基团A和B互相独立，选自：
-含有6-14个碳原子的单、双或三环芳基；
-选自下列的杂芳族基团：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；
-含有1-14个碳原子的烷基基团；
-含有5-8个碳原子的环烷基基团；
-选自下列的饱和杂环基团：四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；
基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基：C1-C6烷基基团、C1-C6烷氧基基团、C6-C14芳基基团、杂芳基基团(选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基)、(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团、卤素或三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺基氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；
或两个取代基形成亚甲二氧基基团，
或者式(I)化合物的溶剂化物或盐。
在本发明的优选实施方案中，4-氧代丁酸为这样的式(II)化合物，其中A和B选自芳基基团。
可以提到的芳基基团的实例包括苯基、α-萘基、β-萘基和芴基基团。
C1-C6烷基基团可以为直链或支链。提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基基团。
C1-C6烷氧基基团也可以为直链或支链。
提及的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基基团。
卤素可以选自氟、氯、溴和碘。
本发明也包括通式(I)化合物的互变异构形式，这些化合物的对映体、非对映体和差向异构体，以及它们的溶剂化物。
通式(I)化合物的盐的实例包括药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐和其它同类盐(铝、铁、铋等)。
在优选的实施方案中，4-氧代丁酸选自下列化合物、其溶剂化物、对映体和盐：
2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，
2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，
4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，
4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
4-氧代丁酸优选选自：
(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
根据本发明，二甲双胍即1，1-二甲基双胍，可以以它的一种药学上可接受的盐的形式给药，例如盐酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐、氯代苯氧基乙酸盐、乙醇酸盐、palmoate、天冬氨酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对-氯代苯氧基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷甲酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十六烷酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对-甲苯磺酸盐、金刚烷甲酸盐、二羟乙酸盐、谷氨酸盐、吡咯烷酮甲酸盐、萘磺酸盐、葡萄糖-1-磷酸盐、硝酸盐、亚硫酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、羟苯磺酸盐、硫辛酸盐、马尿酸盐、3-苯甲酰氨基丙酸盐、葡糖醛酸盐、L-吡咯烷酮-5-甲酸盐、胆酸盐、α-葡萄糖-1-磷酸盐、藻酸盐或4-氨基苯甲酸盐，以及与软骨素硫酸形成的盐。
在这些盐中，更加优选盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐和氯代苯氧基乙酸盐。
可采用已知的方法，使二甲双胍与相应的酸反应获得二甲双胍的药学上可接受的盐。
本发明的药用组合物包括治疗有效量的各种活性成分。因此，二甲双胍和式(I)化合物的重量比率有所不同。
二甲双胍或它的药学上可接受的盐与式(I)化合物的重量比率优选为1/1至40/1，更加优选2/1至20/1。
尽管不排除其它给药途径(例如直肠给药)，但是，本发明的组合物优选以胃肠外给药或更加优选口服给药。
如果采用口服给药，本发明的组合物可以为下列形式：明胶胶囊剂、泡腾片剂、包衣或非包衣片剂、小药囊、糖包衣片剂、可饮用小瓶剂或溶液、微粒或缓释形式。
如果采用胃肠外给药，本发明的组合物可以为小瓶或瓶装的用于缓慢静脉输注的注射溶液和混悬液。
口服给药的形式是将活性物质与各种类型赋形剂或载体(例如填充剂、崩解剂(或碎散剂)、粘合剂、着色剂、香味增强剂等混合，随后将混合物加工成型来制备的。
着色剂可以是任何制药工业中允许使用的着色剂。
香味增强剂的实例包括可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉。
可能提到的粘合剂的实例为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素、糊精、乙基纤维素、淀粉、藻酸钠、聚甲基丙烯酸酯、麦芽糊精、液体葡萄糖、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和瓜尔豆胶。
也可以采用藻酸、羧甲基纤维素钠、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、纤维素粉、预胶化淀粉、藻酸钠或乙醇酸淀粉钠作为崩解剂。
填充剂为，例如纤维素、乳糖、磷酸氢钙或微晶纤维素。
片剂可以通过常规方法，在一种或多种润滑剂存在下压制颗粒来制备。适当的润滑剂为硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、轻矿物油、硬脂酸镁、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。然后将片剂用聚合物(例如羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素)的溶液或悬浮液包衣。
采用的颗粒可以通过下列方式制备，例如，将活性物质与一种或多种赋形剂(例如粘合剂、碎散剂(或崩解剂)和填充剂)的混合物，采用湿法制粒方法制备。
为得到硬胶囊，将活性物质与适当的填充剂(例如乳糖)的混合物，任选在润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石或硬脂酸锌存在下，填充至空的明胶胶囊中。
凝胶胶囊或软胶囊可以通过下列方式制备：将活性物质溶于适当的溶剂(例如聚乙二醇)，然后填充至软胶囊中。
胃肠外给药的形式通过下列常规方式制备：将活性物质与缓冲剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、张力调节剂和悬浮剂混合。随后根据已知技术，将这些混合物灭菌并以静脉注射液的形式包装。
作为缓冲剂，本领域技术人员可以采用有机磷酸盐基的缓冲剂。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、羟乙基纤维素、阿拉伯树胶和羧甲基纤维素钠。
增溶剂的实例包括聚氧乙烯、聚山梨醇酯80、烟酰胺和聚乙二醇固化的蓖麻油。
另外，本发明有用的稳定剂为亚硫酸钠和焦亚硫酸钠，因此作为防腐剂可提及p-羟基苯甲酸钠、山梨酸、甲酚和氯代甲酚。为制备口服溶液或混悬液，可以将活性物质溶于或悬浮于含有分散剂、润湿剂、悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、香味增强剂或着色剂的适当载体中。
为制备栓剂，将活性物质以已知的方法与适当的基质组分(例如聚乙二醇或半合成甘油酯)混合。
为制备微囊，将活性物质与适当的稀释剂、适当的稳定剂、促进活性物质的缓释的试剂或其它类型的用于制备中间片芯的添加剂混合，然后用适当的聚合物将片芯包衣(例如水溶性树脂或非水溶性树脂)。为此，可以采用本技术领域已知的技术。
然后将这样得到的微囊任选制成适当的剂量单位。
本发明也涉及二甲双胍，任选它的一种药学上可接受的盐，与上文定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病、更特别是非胰岛素依赖型糖尿病的药物组合中的用途。
本发明也涉及治疗哺乳动物糖尿病、更特别是非胰岛素依赖型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物本发明的药物组合物。
二甲双胍可以以上文定义的任一盐的形式存在；然而，优选采用未经改性的二甲双胍或盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯代苯氧基乙酸盐的形式。
如果二甲双胍或它的盐和式(I)化合物混合于同一剂量单位中，那么该剂量单位优选包括50-1000mg的二甲双胍。
在这种情况下，剂量单位优选包括12.5-400mg式(I)化合物。
当然，剂量最终取决于给药方法、治疗的疾病，以及患者的年龄和状况。
通常，日剂量为二甲双胍在100-2000mg之间，式(I)化合物在12.5-400mg之间。
特定性的但非限制性的本发明的实施例如下文所述。
实施例1
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 50  7.7
二甲双胍 500  76.7
微晶纤维素 40  6.1
乳糖细粉 30  4.6
羟丙基纤维素 12  1.8
交联羧甲基纤维素钠 12  1.8
胶体二氧化硅(Aerosil) 2  0.3
硬脂酸镁 6  0.9
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例2
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 50  4.8
二甲双胍 850  81.1
微晶纤维素 50  4.8
乳糖细粉 45  4.3
羟丙基纤维素 20  1.9
交联羧甲基纤维素钠 20  3.1
胶体二氧化硅(Aerosil) 3  0.5
硬脂酸镁 10  1.0
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例3
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 100  14.0
二甲双胍 500  69.9
微晶纤维素 40  5.6
乳糖细粉 36  5.0
羟丙基纤维素 15  2.1
交联羧甲基纤维素钠 15  2.3
胶体二氧化硅(Aerosil) 2  0.3
硬脂酸镁 7  1.0
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例4
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 100  9.1
二甲双胍 850  77.4
微晶纤维素 50  4.6
乳糖细粉 44  4.0
羟丙基纤维素 20  1.8
交联羧甲基纤维素钠 21  3.2
胶体二氧化硅(Aerosil) 3  0.5
硬脂酸镁 10  0.9
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例5
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 200  23.8
二甲双胍 500  59.6
微晶纤维素 50  6.0
乳糖细粉 42  5.0
羟丙基纤维素 18  2.1
交联羧甲基纤维素钠 20  3.1
胶体二氧化硅(Aerosil) 2  0.3
硬脂酸镁 7  0.8
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
实施例6
制备具有下列成分的片剂：
质量(mg)  重量(％)
化合物P 200  16.6
二甲双胍 850  70.4
微晶纤维素 50  4.1
乳糖细粉 45  3.7
羟丙基纤维素 24  2.0
交联羧甲基纤维素钠 25  3.8
胶体二氧化硅(Aerosil) 3  0.5
硬脂酸镁 10  0.8
化合物P：(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。

Claims (18)

1.药物组合物，该药物组合物含有作为活性物质的(i)二甲双胍，任选其药学上可接受的盐的形式，和(ii)式(I)化合物、其溶剂化物或盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，式(I)化合物定义如下：
Figure A028228370002C1
其中基团A和B互相独立，选自：
-含有6-14个碳原子的单-、双-或三环芳基基团；
-选自下列的杂芳族基团：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基基团；
-含有1-14个碳原子的烷基基团；
-含有5-8个碳原子的环烷基基团；
-选自下列的饱和杂环基团：四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基基团；
基团A和B可以具有1-3个选自下列的取代基：C1-C6烷基基团；C1-C6烷氧基基团；C6-C14芳基基团；选自下列的杂芳基基团：吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)-烷基基团；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基基团；卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羟基；硝基；氨基；羧基；(C1-C6)烷氧基羰基；氨基甲酰基；(C1-C6)烷基磺酰基；磺氨基；(C1-C6)烷基磺酰氨基；氨基磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基基团；
或者2个取代基形成亚甲二氧基基团。
2.权利要求1的组合物，其特征是4-氧代丁酸为其中A和B选自芳基基团的式(I)化合物。
3.权利要求1或2的组合物，用于治疗糖尿病。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。
5.权利要求1或2的组合物，用于治疗至少一种与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病，更具体地选自：血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其特征是二甲双胍或其药学上可接受的盐与式(I)化合物的重量比率为1/1-40/1。
7.前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征为二甲双胍盐为盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯代苯氧基乙酸盐。
8.前述权利要求中任一项的组合物，其特征是式(I)化合物选自下列化合物、其溶剂化物、对映体和盐：
2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，
2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，
4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，
4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
9.权利要求8的组合物，其特征是式(I)化合物选自：
(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
10.前述权利要求中任一项的组合物，该组合物适于口服给药。
11.二甲双胍，任选它的一个药学上可接受的盐，与权利要求1定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗糖尿病的药物组合中的用途。
12.二甲双胍，任选它的一个药学上可接受的盐，与权利要求1定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病的药物组合中的用途。
13.二甲双胍，任选它的一个药学上可接受的盐，与权利要求1定义的式(I)化合物联合在制备用于治疗至少一种与胰岛素抗性综合征相关的病理性疾病，特别是选自血脂异常、肥胖症、动脉高血压、微血管和大血管并发症，例如动脉粥样硬化、视网膜病、肾病和神经病的疾病的药物组合中的用途。
14.权利要求11-13中任一项的用途，其特征是二甲双胍盐为盐酸盐、富马酸盐、双羟萘酸盐或氯代苯氧基乙酸盐。
15.权利要求11-14中任一项的用途，其特征是式(I)化合物选自以下化合物、其溶剂化物、对映体和盐：
2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-(β-萘基甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸，
2-[(4-氯代苯基)甲基]-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸，
4-(4-氟代苯基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸，
2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸，
4-苯基-2-[(四氢呋喃-2-基)甲基]-4-氧代丁酸。
16.权利要求11-14中任一项的用途，其特征是式(I)化合物选自：
(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸，
(-)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸，
(+)-2-苄基-4-(4-氟代苯基)-4-氧代丁酸。
17.权利要求11-16中任一项的用途，其特征是药物组合为单位剂量形式，其中包含二甲双胍或一种它的药学上可接受的盐以及式(I)化合物。
18.权利要求17的用途，其特征是单位剂量包括50-1000mg的二甲双胍和12.5-400mg的式(I)化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112739336A (zh) * 2018-09-28 2021-04-30 雀巢产品有限公司 增强二甲双胍作用的化合物
CN114349665A (zh) * 2021-11-30 2022-04-15 青岛博创生物科学研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2005117855A1 (ja) * 2004-06-04 2008-04-03 興和株式会社 糖尿病の予防または治療のための薬剤
EP1792580A1 (en) 2005-09-27 2007-06-06 Ziterion GmbH Two-part dental implants made of biocompatible ceramics
EP1967157A1 (en) 2007-03-05 2008-09-10 Ziterion GmbH Hybrid two-part dental implant
EP2106767A1 (en) 2008-03-31 2009-10-07 Ziterion GmbH Two-part dental implant
GB201004058D0 (en) * 2010-03-11 2010-04-28 Consiglio Nazionale Ricerche Diagnostic assay for obesity and related disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863915A (en) * 1996-05-15 1999-01-26 Bayer Corporation Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
FR2752422B1 (fr) * 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112739336A (zh) * 2018-09-28 2021-04-30 雀巢产品有限公司 增强二甲双胍作用的化合物
CN114349665A (zh) * 2021-11-30 2022-04-15 青岛博创生物科学研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

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