DE60211938T2 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination aus metformin und einer 4-oxobutansäure und ihre verwendung zur behandlung von diabetes - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination aus metformin und einer 4-oxobutansäure und ihre verwendung zur behandlung von diabetes Download PDF

Info

Publication number
DE60211938T2
DE60211938T2 DE60211938T DE60211938T DE60211938T2 DE 60211938 T2 DE60211938 T2 DE 60211938T2 DE 60211938 T DE60211938 T DE 60211938T DE 60211938 T DE60211938 T DE 60211938T DE 60211938 T2 DE60211938 T2 DE 60211938T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
oxobutanoic acid
metformin
formula
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60211938T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60211938D1 (de
Inventor
Gerard Moinet
Dominique Marais
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Application granted granted Critical
Publication of DE60211938D1 publication Critical patent/DE60211938D1/de
Publication of DE60211938T2 publication Critical patent/DE60211938T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoffe Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und eine 4-Oxobutansäure.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und einer 4-Oxobutansäure zur Herstellung eines medizinischen Präparats zur Verminderung von Hyperglykämie, insbesondere der Hyperglykämie von nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  • Diabetes ist eine chronische Krankheit mit einer Anzahl an pathologischen Manifestationen. Er wird von Störungen des Lipid- und Zuckermetabolismus und Kreislaufstörungen begleitet. In vielen Fällen neigt Diabetes dazu, zu verschiedenen pathologischen Komplikationen fortzuschreiten. Daher ist es notwendig, eine Behandlung zu finden, die für jedes an Diabetes leidende Individuum geeignet ist.
  • Das Insulinresistenzsyndrom (Syndrom X) ist durch eine Verminderung der Insulinwirkung gekennzeichnet (Presse Médicale, 26, Nr. 14, (1997), 671-677) und betrifft sehr viele pathologische Zustände, wie Diabetes und insbesondere nicht-insulinabhängigen Diabetes, Dyslipidämie, Fettsucht, arterielle Hypertonie und auch bestimmte mikrovaskuläre und makrovaskuläre Komplikationen, zum Beispiel Atherosklerose, Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien.
  • Metformin ist hauptsächlich wegen seiner antihyperglykämischen Wirkung bekannt und wird weit verbreitet bei der Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes verwendet. Es verbessert die Kohlenhydrathomöostase mittels seiner peripheren Wirkung auf Muskeln und Adipozyten durch Verminderung der Insulinresistenz von Diabetespatienten. Daher wird im Falle eines nicht-insulinabhängigen Diabetes dem Patienten Metformin auch zusammen mit Insulin verabreicht, da über Metformin bekannt ist, dass es die Empfindlichkeit gegenüber Insulin verbessert. Metformin besitzt auch eine hepatische Wirkung durch Absenkungen der Neoglukogenese und Glykogenolyse [De Fronzo, Diabetes Reviews, 6 (1998), 89-131].
  • Insulinsekretoren, die die Verminderung einer Hyperglykämie bei Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes ermöglichen, entsprechen einer anderen therapeutischen Kategorie. Diese Moleküle bewirken eine Absonderung von Insulin durch Wirkung auf die Pankreas-β-Zellen. Sie stammen vor allem aus der Sulfonylharnstofffamilie (wie Gliclazid, Glibenclamid und Glimepirid). Erst kürzlich tauchten andere Arten von Molekülen mit zwei neuen Insulinsekretoren auf. Bei diesen handelt es sich um Repaglinid (ein Benzoederivat) und Nateglinid (ein Phenylalaninderivat) [H. E. Lebovitz, Diabetes Reviews, 7 (1999), 139-152].
  • Die Sulfonylharnstoffderivate Repaglinid und Nateglinid verursachen die Schließung des ATP-abhängigen Kaliumkanals in den Pankreas-β-Zellen. Die Absonderung von Insulin ist unabhängig von der Glukosekonzentration [A. S. Wagman; J. M. Nuss, Current Pharmaceutical Design, 7 (2001), 417-450].
  • Kombinationen von Metformin mit bestimmten Insulinsekretoren wurden bereits für die Behandlung von Diabetes beschrieben, zum Beispiel die Kombination Metformin-Gliburid, ein von Bristol Myers Squibb [WO 01/32157] beschriebener Sulfonylharnstoff, und die Kombination aus Repaglinid oder Nateglinid mit einer antidiabetischen Verbindung einschließlich Metformin wurde von Novartis beschrieben [WO 01/21159].
  • 4-Oxobutansäuren wurden bereits für die Behandlung von Diabetes in der Patentanmeldung WO 98/07681 beschrieben. Einige dieser Verbindungen wirken auf die frühe kurzlebige Absonderung von Insulin.
  • Die spezifische Kombination von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, mit einer 4-Oxobutansäure wurde nicht beschrieben und bietet besondere Vorteile. Insbesondere verbessert diese Kombination den Zustand des Diabetespatienten, insbesondere durch Verminderung der Insulinresistenz und Bereitstellung einer stärkeren Kontrolle der Insulinresistenz als Antwort auf Glukose.
  • Daher ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur deutlichen Verbesserung des Zustandes von Diabetespatienten vorzuschlagen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist auch, eine Zusammensetzung vorzuschlagen, die für die Behandlung von Diabetes mittels einer Konjugatwirkung auf das Insulinresistenzsyndrom und die frühe kurzlebige Absonderung von Insulin geeignet ist.
  • Schließlich ist eine Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung vorzuschlagen, die besonders für die Reduzierung von Hyperglykämie und insbesondere der Hyperglykämie von nicht-insulinabhängigem Diabetes geeignet ist.
  • Diese und andere Aufgaben werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, die eine pharmazeutische Zusammensetzung betrifft, die als Wirkstoffe Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern enthält.
  • Diese Zusammensetzung ist besonders für die Behandlung von Diabetes, insbesondere von nicht-insulinabhängigem Diabetes geeignet. Sie ist besonders geeignet für die Verminderung der Hyperglykämie von nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  • Sie auch geeignet für die Behandlung von mit dem Insulinresistenzsyndrom einhergehenden Pathologien, wie insbesondere Dyslipidämie, Fettsucht, arterieller Hypertonie und mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen, zum Beispiel Atherosklerose, Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien.
  • Die Verbindung der Formel (I) ist wie folgt definiert:
    Figure 00030001
    worin die Gruppen A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
    • – einer mono-, bi- oder tricyclischen Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen;
    • – einer heteroaromatischen Gruppe, die aus Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolyl-, Furyl- und Thienylgruppen ausgewählt ist;
    • – einer Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen;
    • – einer Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen;
    • – einer gesättigten heterocyclischen Gruppe, die aus Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl-, Piperidyl- und Pyrrolidinylgruppen ausgewählt ist;
    wobei die Gruppen A und B gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen, die aus einer C1-C6-Alkylgruppe, einer C1-C6-Alkoxygruppe, einer C6-C14-Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, die aus Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolyl-, Furyl- und Thienyl ausgewählt ist, einer (C6-C14)Aryl(C1-C6)alkylgruppe, einer (C6-C14)Aryl(C1-C6)alkyl(C6-C14)arylgruppe, einem Halogen oder einer Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Carboxyl-, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C6)Alkylsulfonyl-, Sulfoamino-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, Sulfamoyl- oder (C1-C6)Alkylcarbonylaminogruppe ausgewählt sind;
    oder wobei zwei der Substituenten eine Methylendioxygruppe bilden, ein Solvat davon oder ein Salz dieser Säure.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die 4-Oxobutansäuren solche mit der Formel (II), in denen A und B aus Arylgruppen ausgewählt sind.
  • Beispiele für Arylgruppen, die genannt werden können, umfassen Phenyl-, α-Naphthyl-, β-Naphthyl- und Fluorenylgruppen.
  • Die C1-C6-Alkylgruppen können linear oder verzweigt sein. Beispiele, die genannt werden können, umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-Isobutyl-, tert.-Butyl- und Pentylgruppen.
  • Die C1-C6-Alkoxygruppen können ebenfalls linear oder verzweigt sein. Beispiele, die genannt werden können, umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy,- Isopropoxy-, Butoxy- und Isobutoxygruppen.
  • Die Halogene können ausgewählt werden aus Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch die tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere dieser Verbindungen und auch deren Solvate.
  • Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen pharmakologisch unbedenkliche Salze wie die Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aminsalze und andere Salze von der gleichen Art (Aluminium, Eisen, Bismut, usw.).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind die 4-Oxobutansäuren ausgewählt aus:
    • – 2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-phenyl-4-oxobutansäure
    • – 2-(β-Naphthylmethyl)-4-phenyl-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-(β-naphthyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – 2-Benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutansäure
    • – 4-Phenyl-2-[(tetrahydrofur-2-yl)methyl]-4-oxobutansäure, den Solvaten, Enantiomeren und Salzen dieser Säuren. Die 4-Oxobutansäure ist vorzugsweise ausgewählt aus:
    • – (-)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – (+)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure
    • – (-)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure
    • – (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • Gemäß der Erfindung kann Metformin oder 1,1-Dimethylbiguanid in der Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze verabreicht werden, wie dem Hydrochlorid, Acetat, Benzoat, Citrat, Fumarat, Embonat, Chlorphenoxyacetat, Glykolat, Palmoat, Aspartat, Methansulfonat, Maleat, para-Chlorphenoxyisobutyrat, Format, Lactat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Cyclohexancarboxylat, Hexanoat, Octanoat, Decanoat, Hexadecanoat, Octadecanoat, Benzolsulfonat, Trimethoxybenzoat, para-Toluolsulfonat, Adamantancarboxylat, Glyoxylat, Glutamat, Pyrrolidoncarboxylat, Naphthalinsulfonat, Glucose-1-phosphat, Nitrat, Sulfit, Dithionat, Phosphat, Dobesilat, Thioctat, Hippurat, 3-Benzamidopropanoat, Glucuronat, L-Pyrrolidon-5-carboxylat, Cholat, α-Glu cose-1-phosphat, Alginat oder 4-Aminobenzoat und dem Salz mit Chrondroitinschwefelsäure.
  • Unter diesen Salzen sind das Hydrochlorid, Fumarat, Embonat und Chlorphenoxyacetat insbesondere bevorzugt.
  • Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze von Metformin werden auf eine an sich bekannte Weise erhalten, durch Einwirkung von Metformin auf die korrespondierende Säure.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten therapeutisch wirksame Mengen der verschiedenen Wirkstoffe. Die Verhältnisse der jeweiligen Mengen von Metformin und der Verbindung der Formel (I) variieren demzufolge.
  • Das Gewichtsverhältnis von Metformin oder seinem pharmazeutisch unbedenklichen Salz zu der Verbindung der Formel (I) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 1/1, bevorzugt von 40/1, und noch besser von 2/1 bis 20/1.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden vorzugsweise parenteral oder noch besser oral verabreicht, obwohl die anderen Verabreichungswege, wie zum Beispiel rektale Verabreichung, nicht ausgeschlossen sind.
  • Wird eine orale Verabreichung angestrebt, liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Gelkapseln, Brausetabletten, überzogenen oder nicht überzogenen Tabletten, Sachets, Zuckerdragees, trinkbaren Ampullen oder Lösungen, Mikrogranulaten oder Retardformen vor.
  • Wird eine parenterale Verabreichung angestrebt, liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von injizierbaren Lösungen und Suspensionen vor, die in Ampullen oder Flaschen für eine langsame venöse Infusion verpackt sind.
  • Die Formen für die orale Verabreichung werden hergestellt, indem die aktive Verbindung mit verschiedenen Arten von Hilfsstoffen oder Trägern wie Füllstoffen, Sprengmitteln (oder Zerfallsbeschleunigern), Bindemitteln, Farbmitteln, Geschmacksverstärkern und dergleichen vermischt und dann die Mischung geformt wird.
  • Das Farbmittel kann jegliches Farbmittel sein, das für pharmazeutische Anwendung zugelassen ist.
  • Beispiele für Geschmacksverstärker umfassen Kakaopulver, Minze, Borneol oder Zimtpulver.
  • Beispiele für Bindemittel, die genannt werden können, sind Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Alginsäure, Carbomer, Carboxymethylcellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Stärke, Natriumalginat, Polymethacrylat, Maltodextrin, flüssige Glucose, Magnesiumaluminiumsilicat, Hydroxyethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Guar-Gummi.
  • Es ist möglich, Alginsäure, Natriumcarboxymethylcellulose, kolloidales Siliziumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Guar-Gummi, Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Polacrilin-Kalium, Cellulosepulver, prägelatinisierte Stärke, Natriumalginat oder Natriumstärkeglycolat als Sprengmittel zu verwenden.
  • Die Füllstoffe sind, zum Beispiel, Cellulose, Lactose, Calciumhydrogenphosphat oder mikrokristalline Cellulose.
  • Die Tabletten können auf herkömmliche Weise durch Komprimierung von Granulaten in Gegenwart von einem oder mehreren Schmiermitteln erhalten werden. Geeignete Schmiermittel sind Calciumstearat, Glycerylmonostearat, Glycerylpalmitostearat, hydrogeniertes Rizinusöl, hydrogeniertes Pflanzenöl, leichtes Mineralöl, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Stearyl-natriumfumarat, Stearinsäure, Talkum und Zinkstearat. Diese Tabletten können dann unter Verwendung von Polymeren, wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Ethylcellulose, in Lösung oder Suspension überzogen werden.
  • Die dazu verwendeten Granulate werden, zum Beispiel, hergestellt, indem ein Nassgranulationsverfahren ausgehend von einer Mischung der Wirkstoffe mit einem oder mehreren Hilfsstoffen wie einem Bindemittel, Zerfallsbeschleuniger (oder Sprengmittel) und einem Füllstoff verwendet wird.
  • Um harte Kapseln zu erhalten, wird die Mischung aus Wirkstoffen mit einem geeigneten Füllstoff (zum Beispiel Lactose) in leere Gelatinekapseln eingefüllt, gegebenenfalls in Gegenwart eines Schmiermittels wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum oder Zinkstearat.
  • Gelkapseln oder Weichkapseln werden hergestellt, indem die Wirkstoffe in einem geeigneten Lösungsmittel (zum Beispiel Polyethylenglykol) gelöst und anschließend in die weichen Kapseln eingefüllt werden.
  • Die Formen für parenterale Verabreichung werden auf herkömmliche Weise erhalten, indem die Wirkstoffe mit Puffern, Stabilisierungsmitteln, Konservierungsmitteln, Lösungsvermittlern, Tonizitätsmitteln und Suspensionsmitteln vermischt werden. Gemäß bekannten Techniken werden diese Mischungen anschließend sterilisiert und dann in der Form von intravenösen Injektionen verpackt.
  • Als Puffer kann ein Fachmann auf Organophosphatsalzen basierende Puffer verwenden.
  • Beispiele für Suspensionsmittel umfassen Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum und Natriumcarboxymethylcellulose.
  • Beispiele für Lösungsvermittler umfassen Rizinusöl verfestigt mit Polyoxyethylen, Polysorbat 80, Nicotinamid und Macrogol.
  • Weiterhin sind gemäß der Erfindung nützliche Stabilisierungsmittel Natriumsulfit und Natriummetasulfit, während Natrium-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Cresol und Chlorcresol als Konservierungsmittel genannt werden können. Für die Herstellung einer oralen Lösung oder Suspension werden die Wirkstoffe mit einem Dispergiermittel, einem Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel (zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon), einem Konservierungsmittel (wie Methylparaben oder Propylparaben), einem Geschmacksverstärker oder einem Farbmittel in einem geeigneten Träger gelöst oder suspendiert.
  • Für die Herstellung von Suppositorien werden die Wirkstoffe auf eine an sich bekannte Weise mit einem geeigneten Grundbestandteil wie Polyethylenglykol oder halbsynthetischen Glyceriden vermischt.
  • Für die Herstellung von Mikrokapseln werden die Wirkstoffe mit geeigneten Verdünnungsmitteln, geeigneten Stabilisierungsmitteln, Mitteln, die eine verzögerte Freisetzung der aktiven Verbindungen fördern, oder jeglicher anderen Art von Additiv für die Bildung eines zentralen Kerns, der dann mit einem geeigneten Polymer überzogen wird (zum Beispiel einem wasserlöslichen Harz oder einem wasserunlöslichen Harz), kombiniert. Zu diesem Zweck werden Techniken verwendet, die Fachleuten bekannt sind.
  • Die so erhaltenen Mikrokapseln werden dann gegebenenfalls in geeigneten Dosierungseinheiten formuliert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, zur Herstellung einer medizinischen Kombination zur Behandlung von Diabetes, insbesondere von nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  • Die Behandlung von Diabetes, insbesondere nicht-insulinabhängigem Diabetes, in einem Säugetier umfasst die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an das genannte Säugetier.
  • Das Metformin kann in der Form von irgendeinem seiner Salze vorliegen, wie oben definiert, jedoch ist eine Verwendung von Metformin in unmodifizierter Form oder in der Form des Hydrochlorids, Fumarats, Embonats oder Chlorphenoxyacetats bevorzugt.
  • Wenn Metformin oder sein Salz und die Verbindung der Formel (I) in die gleiche Einheitsdosis eingearbeitet werden, enthält die Einheitsdosis vorzugsweise 50 bis 1000 mg Metformin.
  • In diesem Fall enthält die Einheitsdosis vorzugsweise 12,5 bis 400-mg Verbindung der Formel (I).
  • Selbstverständlich hängt die Dosierung von der Verabreichungsmethode, der therapeutischen Indikation und dem Alter und Zustand des Patienten ab.
  • Im Allgemeinen liegt die tägliche Dosierung in einem Bereich zwischen 100 und 2000 mg Metformin und zwischen 12,5 und 400 mg der Verbindung der Formel (I).
  • Nun werden spezifische, aber nicht einschränkende Bespiele der Erfindung vorgestellt.
  • BEISPIEL 1
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00100001
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • BEISPIEL 2
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00100002
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • BEISPIEL 3
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00110001
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • BEISPIEL 4
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00110002
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • BEISPIEL 5
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00120001
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  • BEISPIEL 6
  • Es wird eine Tablette mit der unten folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Figure 00120002
    • Verbindung P: (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.

Claims (18)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoffe (i) Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, und (ii) eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Träger, wobei die Verbindung der Formel (I) wie folgt definiert ist:
    Figure 00130001
    worin die Gruppen A und B unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: – einer mono-, bi- oder tricyclischen Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; – einer heteroaromatischen Gruppe, die aus Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolyl-, Furyl- und Thienylgruppen ausgewählt ist; – einer Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen; – einer Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen; – einer gesättigten heterocyclischen Gruppe, die aus Tetrahydrofuryl-, Tetrahydropyranyl-, Piperidyl- und Pyrrolidinylgruppen ausgewählt ist; wobei die Gruppen A und B gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen, die aus einer C1-C6-Alkylgruppe, einer C1-C6-Alkoxygruppe, einer C6-C14-Arylgruppe, einer Heteroarylgruppe, die aus Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolyl-, Furyl- und Thienyl ausgewählt ist, einer (C6-C14)Aryl(C1-C6)alkylgruppe, einer (C6-C14)-Aryl(C1-C6)alkyl(C6-C14)arylgruppe, einem Halogen oder einer Trifluor methyl-, Trifluormethoxy-, Cyano-, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Carboxyl-, (C1-C6)Alkoxycarbonyl-, Carbamoyl-, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Sulfoamino-, (C1-C6)-Alkylsulfonylamino-, Sulfamoyl- oder (C1-C6)Alkylcarbonylaminogruppe ausgewählt sind; oder wobei zwei der Substituenten eine Methylendioxygruppe bilden, ein Solvat davon oder ein Salz dieser Säure.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Oxobutansäure die Formel (I) hat, in der A und B aus Arylgruppen ausgewählt sind.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung von Diabetes.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung mindestens einer der Pathologien, die mit dem Insulinresistenzsyndrom einhergehen, insbesondere ausgewählt aus Dyslipidämie, Fettsucht, arterieller Hypertonie und mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen, zum Beispiel Atherosklerose, Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Metformin oder seinem pharmazeutisch unbedenklichen Salz zu der Verbindung der Formel (I) im Bereich von 1/1 bis 40/1 liegt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Metforminsalz ein Hydrochlorid, Fumarat, Embonat oder Chlorphenoxyacetat ist.
  8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: – 2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-phenyl-4-oxobutansäure – 2-(β-Naphthylmethyl)-4-phenyl-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(β-naphthyl)-4-oxobutansäure – 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutansäure – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutansäure – 4-Phenyl-2-[(tetrahydrofur-2-yl)methyl]-4-oxobutansäure, den Solvaten, Enantiomeren und Salzen dieser Säuren.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: – (-)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – (+)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – (-)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure – (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  10. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die sich zur oralen Verabreichung eignet.
  11. Verwendung von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung einer medizinischen Kombination zur Behandlung von Diabetes.
  12. Verwendung von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung einer medizinischen Kombination zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes.
  13. Verwendung von Metformin, gegebenenfalls in Form eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, in Kombination mit einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung einer medizinischen Kombination zur Behandlung von mindestens einer der Pathologien, die mit dem Insulinresistenzsyndrom einhergehen, insbesondere ausgewählt aus Dyslipidämie, Fettsucht, arterieller Hypertonie und mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen, zum Beispiel Atherosklerose, Retinopathien, Nephropathien und Neuropathien.
  14. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Metforminsalz ein Hydrochlorid, ein Fumarat, ein Embonat oder ein Chlorphenoxyacetat ist.
  15. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: – 2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-phenyl-4-oxobutansäure – 2-(β-Naphthylmethyl)-4-phenyl-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(β-naphthyl)-4-oxobutansäure – 2-[(4-Chlorphenyl)methyl]-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-4-oxobutansäure – 4-(4-Fluorphenyl)-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-4-oxobutansäure – 2-Benzyl-4-cyclohexyl-4-oxobutansäure – 4-Phenyl-2-[(tetrahydrofur-2-yl)methyl]-4-oxobutansäure, den Solvaten, Enantiomeren und Salzen dieser Säuren.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 to 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus: – (-)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – (+)-2-Benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutansäure – (-)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure – (+)-2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-4-oxobutansäure.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 to 16, dadurch gekennzeichnet, dass die medizinische Kombination die Form einer Einheitsdosis hat, die Metformin oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze und eine Verbindung der Formel (I) enthält.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosis 50 bis 1000 mg Metformin und 12,5 bis 400 mg der Verbindung der Formel (I) enthält.
DE60211938T 2001-11-28 2002-11-06 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination aus metformin und einer 4-oxobutansäure und ihre verwendung zur behandlung von diabetes Expired - Fee Related DE60211938T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0115398 2001-11-28
FR0115398A FR2832633B1 (fr) 2001-11-28 2001-11-28 Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et un acide 4-oxo-butanoique et son utilisation pour traiter le diabete
PCT/EP2002/012355 WO2003045368A1 (en) 2001-11-28 2002-11-06 Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and a 4-oxobutanoic acid, and the use thereof for treating diabetes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60211938D1 DE60211938D1 (de) 2006-07-06
DE60211938T2 true DE60211938T2 (de) 2007-05-24

Family

ID=8869889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60211938T Expired - Fee Related DE60211938T2 (de) 2001-11-28 2002-11-06 Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination aus metformin und einer 4-oxobutansäure und ihre verwendung zur behandlung von diabetes

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20050020609A1 (de)
EP (1) EP1448181B1 (de)
JP (1) JP2005515984A (de)
KR (1) KR20040058266A (de)
CN (1) CN1592615A (de)
AT (1) ATE327746T1 (de)
AU (1) AU2002351848A1 (de)
BR (1) BR0214487A (de)
CA (1) CA2468280A1 (de)
CY (1) CY1105165T1 (de)
DE (1) DE60211938T2 (de)
DK (1) DK1448181T3 (de)
ES (1) ES2266605T3 (de)
FR (1) FR2832633B1 (de)
HU (1) HUP0402241A2 (de)
MX (1) MXPA04005033A (de)
PL (1) PL369894A1 (de)
PT (1) PT1448181E (de)
RU (1) RU2004119817A (de)
TW (1) TW200300341A (de)
WO (1) WO2003045368A1 (de)
ZA (1) ZA200405021B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005117855A1 (ja) * 2004-06-04 2005-12-15 Kowa Company., Ltd. 糖尿病の予防または治療のための薬剤
EP1792580A1 (de) 2005-09-27 2007-06-06 Ziterion GmbH Zweiteilige Dentalimplantate aus biocompatiblen Keramiken
EP1967157A1 (de) 2007-03-05 2008-09-10 Ziterion GmbH Hybrides zweiteiliges Zahnimplantat
EP2106767A1 (de) 2008-03-31 2009-10-07 Ziterion GmbH Zweiteiliges Zahnimplantat
GB201004058D0 (en) * 2010-03-11 2010-04-28 Consiglio Nazionale Ricerche Diagnostic assay for obesity and related disorders
EP3856161A1 (de) * 2018-09-28 2021-08-04 Société des Produits Nestlé S.A. Verbindungen zur verstärkung der wirkung von metformin
CN114349665B (zh) * 2021-11-30 2023-06-09 潍坊博创国际生物医药研究院 二甲双胍焦谷氨酸晶体及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5863915A (en) * 1996-05-15 1999-01-26 Bayer Corporation Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
FR2752422B1 (fr) * 1996-08-16 1998-11-06 Lipha Composition pharmaceutique contenant des acides 4-oxo-butanoiques
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
GB9922710D0 (en) * 1999-09-24 1999-11-24 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatatives for the treatment of multiple sclerosis
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002351848A1 (en) 2003-06-10
FR2832633B1 (fr) 2004-09-24
CN1592615A (zh) 2005-03-09
TW200300341A (en) 2003-06-01
KR20040058266A (ko) 2004-07-03
JP2005515984A (ja) 2005-06-02
EP1448181B1 (de) 2006-05-31
DK1448181T3 (da) 2006-09-04
PT1448181E (pt) 2006-10-31
CY1105165T1 (el) 2010-03-03
ES2266605T3 (es) 2007-03-01
US20050020609A1 (en) 2005-01-27
MXPA04005033A (es) 2004-08-11
BR0214487A (pt) 2004-10-19
EP1448181A1 (de) 2004-08-25
DE60211938D1 (de) 2006-07-06
FR2832633A1 (fr) 2003-05-30
PL369894A1 (en) 2005-05-02
WO2003045368A1 (en) 2003-06-05
ATE327746T1 (de) 2006-06-15
CA2468280A1 (en) 2003-06-05
HUP0402241A2 (hu) 2005-02-28
RU2004119817A (ru) 2005-04-20
ZA200405021B (en) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60220188T2 (de) Hemmer des phosphattransports
DE69930243T2 (de) Behandlung iatrogenen und altersbedingten bluthochdruck mit vitamin b6-derivative, und pharmazeutische zusammensetzungen verwendbar dazu
DE69034149T2 (de) Verwendung von Sertralin zur Behandlung von posttraumatischen Stresserkrankungen
DE69434560T2 (de) Kombination eines Angiotensin-II antagonistisch wirkenden Benzimidazols mit Manidipin zur Behandlung von Bluthochdruck
DE69725230T2 (de) Benzothiophenverbindungen, ihre Anwendungen und Zusammensetzungen
EP0189788B1 (de) Synergistische Kombination von Flupirtin und nicht-steroidalen Antiphlogistika
DE69727240T2 (de) Kombinationen, enthaltend VX478, Zidovudin und 3TC zur Behandlung von HIV
DE60211938T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination aus metformin und einer 4-oxobutansäure und ihre verwendung zur behandlung von diabetes
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
DE60219963T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung, die zur glukosekontrolle im blut von patienten mit diabetes typ 2 eingesetzt wird
DE69908421T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend eine kombination der dextro- und laevo-isomeren von sotalol
DE69923464T2 (de) Benzenesulfonamide derivate in kombination mit beta-blockern zur behandlung von störungen des autonomen nervensystems
EP1019055B1 (de) Endothelin antagonist und betarezeptorenblocker als kombinationspräparate
DE2747764A1 (de) Kombinationspraeparat und seine verwendung
DE2558502C2 (de)
DE2123318C2 (de) 4-Butylamino-1-äthyl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carbonsäureäthylester, Verfahren zu dessen Herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69922786T2 (de) Verfahren zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung
DE2126035A1 (de) Neue pharmazeutische Zusammensetzung
DE4203116A1 (de) Benzoylcarbinol und dessen ester, geeignet als inhibitoren der gefaessbildung
DE2242787C2 (de) 4-Phenyl-6-amino-3,4-dihydropyridon-(2)-3,5-dicarbonsäure-diäthylesterderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3818741A1 (de) N-imidazolylderivate bizyklischer verbindungen, die fuer den medizinischen bereich geeignet sind
DE3608726A1 (de) Verwendung aminosubstituierter benzoesaeuren als heilmittel gegen diarrhoe und arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE60108650T2 (de) 1-amino-alkylcyclohexanederivate als trypanocide mittel
DE69935881T2 (de) Bis-Indolylmaleimide zur therapeutischen Behandlung von Nieren-Funktionsstörungen
EP0442141B1 (de) Pharmazeutische Zubereitung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee