DE69922786T2 - Verfahren zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenerkrankung - Google Patents

Description

• Gebiet der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von bestimmten Verbindungen zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD).
• Hintergrund der Erfindung
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist ein Oberbegriff, welcher häufig verwendet wird, um zwei Zustände von fixierter Atemwegserkrankung, chronische Bronchitis und Emphysem, zu beschreiben. Chronische Bronchitis und Emphysem werden gewöhnlich durch Rauchen verursacht; ungefähr 90 % der Patienten mit COPD sind oder waren Raucher. Obwohl ungefähr 50 % der Raucher eine chronische Bronchitis entwickeln, entwickeln nur 15 % der Raucher eine Gebrechen hervorrufende Luftstromobstruktion. Bestimmte Tiere, insbesondere Pferde, leiden auch unter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
• Die Luftstromobstruktion, welche mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung zusammenhängt, ist fortschreitend, kann von Atemwegshyperreaktivität begleitet werden und kann teilweise reversibel sein. Nicht-spezifische Atemwegshyperansprechbarkeit kann auch eine Rolle bei der Entwicklung von COPD spielen und kann ein Anzeichen für eine beschleunigte Geschwindigkeit der Abnahme der Lungenfunktion bei Rauchern sein.
• COPD ist eine wesentliche Ursache für Tod und Gebrechen. Sie ist momentan die vierthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten und in Europa. Behandlungsrichtlinien plädieren für einen frühen Nachweis und eine Einführung von Raucherentwöhnungsprogrammen, um zu helfen, die Erkrankungshäufigkeit und die Sterblichkeit aufgrund der Erkrankung zu verringern. Jedoch sind ein früher Nachweis und eine Diagnose aufgrund einer Anzahl von Gründen schwierig.
• COPD benötigt Jahre, um sich zu entwickeln, und Raucher verleugnen oft jedwede Krankheitswirkungen des Rauchens, wobei frühe Warnsignale von erhöhter Atemlosigkeit als eine Alterserscheinung abgetan werden. In ähnlicher Weise werden auch Bronchitisanfälle oft nicht vom Allgemeinarzt als frühe Anzeichen von COPD erkannt. Viele Patienten zeigen Merkmale von mehr als einer Erkrankung (z.B. chronische Bronchitis und asthmatische Bronchitis), wobei eine genaue Diagnose eine Herausforderung ist, insbesondere in einem frühen Stadium der Erkrankung. Auch suchen viele Patienten keine medizinische Hilfe auf, bis sie mit ernsthafteren Symptomen, welche mit verringerter Lungenfunktion zusammenhängen, wie Dyspnoe, anhaltendem Husten und Sputumproduktion, konfrontiert werden. Als eine Folge wird bei einer großen Mehrheit der Patienten keine Diagnose gestellt oder sie werden nicht behandelt, bis sie in einem stärker fortgeschrittenen Erkrankungsstadium sind.
• Es besteht ein Bedarf für eine neue Herangehensweise bei der Behandlung von COPD. Diese Erfindung stellt eine solche Herangehensweise bereit.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung umfasst ein Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung von COPD bei einem Säuger durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), alleine oder in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, an einen Säuger, der dessen bedarf, wobei die Formel (I) umfasst:

  

  wobei:
  R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆,
  -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR₆ ist, wobei die Alkyleinheiten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können;
  m gleich 0 bis 2 ist;
  n gleich 1 bis 4 ist;
  r gleich 0 bis 6 ist;
  R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1–2-Alkyl;
  R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, mit Halogen substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1–3-alkyl, mit Halogen substituiertes Aryloxy-C_1–3-alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7–11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C_3–6-Cycloalkyl oder ein C_4–6-Cycloalkyl, welches eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, ist, wobei die Cycloalkyl- und die heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls mit OH, 1 bis 3 Methylgruppen oder einer Ethylgruppe substituiert sein können;
  mit der Maßgabe, dass
• a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m gleich 2; oder
• b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r gleich 2 bis 6; oder
• c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m gleich 1 oder 2; oder
• d) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r gleich 1 bis 6;
• e) wenn n gleich 1 und m gleich 0 ist, dann ist R₆ in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ von H verschieden;

X YR₂, Halogen, Nitro, NR₄R₅ oder Formylamin ist;
Y O oder S(O)_m, ist;
m' gleich 0, 1 oder 2 ist;
X₂ O oder NR₈ ist;
X₃ Wasserstoff oder X ist;
X₄

X₅ H, R₉, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist;
R₂ unabhängig ausgewählt ist aus -CH₃ und -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen;
s gleich 0 bis 4 ist;
R₃ Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, mit Halogen substituiertes C_1–4-Alkyl, -CH=CR₈R₈>, gegebenenfalls mit R₈, substituiertes Cyclopropyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ oder C≡CR₈, ist; Z' O, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ oder C(-CN)C(O)NR₈R₈ ist;
Z C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Trazolyl[1,2,3]), (3- oder 5-Trazolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl) ist, wobei alle heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit R₁₄ substituiert sein können;
die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
Y' Ooder S ist;
R₇ -(CR₄R₅)_qR_{1 2} oder C_1–6-Alkyl, wobei R₁₂ oder der C_1–6-Alkylrest gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit C_1–2-Alkyl substituiert sind, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R_{1 3}, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m' R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl ist;
q gleich 0, 1 oder 2 ist;
R_{1 2} C_3–7-Cycloalkyl, (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Thiazolyl, Trazolyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), (4- oder 5-Thiazolyl), Chinolinyl, Naphthyl oder Phenyl ist;
R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉;
R₈, R₈ oder Fluor ist;
R₉ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist;
R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist;
R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen;
oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können;
R₁₃ Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist und jeder dieser heterocyclischen Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist und jeder unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1–2-Alkylresten substituiert sein kann;
R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; mit der Maßgabe, dass:
• f) wenn R₁₂ N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-Triazolyl, N-Pyrrolyl, N-Piperazinyl, N-Piperidinyl oder N-Morpholinyl ist, dann ist q nicht 1; oder
• g) wenn X₂R₁ OCF₂H oder OCF₃ ist, X OCF₂H oder OCF₃ ist, X₃ H ist, s gleich 0 ist, X₅ H ist, Z C(O)OR₁₄ und R₁₄ unsubstituiertes C_1–7-Alkyl ist, dann ist R₃ von H verschieden; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
• In einer zweiten Ausführungsform betrifft diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (II) oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon zur Behandlung von COPD bei einem Säuger, insbesondere bei einem Menschen, wobei die Formel (II) wie folgt definiert ist:

  

  wobei:
  R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)mR6 oder -(CR₄R₅)_rR₆ ist, wobei die Alkyleinheiten unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können;
  m gleich 0 bis 2 ist;
  n gleich 1 bis 4 ist;
  r gleich 0 bis 6 ist;
  R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1–2-Alkyl;
  R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, mit Halogen substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1–3-alkyl, mit Halogen substituiertes Aryloxy-C_1–3-alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7–11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C_3–6-Cycloalkyl oder ein C_4–6-Cycloalkyl, welches eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, ist, wobei die Cycloalkyl- und die heterocyclischen Einheiten unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Methylgruppen, einer Ethylgruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein können;
  mit der Maßgabe, dass
• a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m gleich 2; oder
• b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r gleich 2 bis 6; oder
• c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m gleich 1 oder 2; oder
• d) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r gleich 1 bis 6;
• e) wenn n gleich 1 und m gleich 0 ist, dann ist R₆ in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ von H verschieden;

X YR₂, Fluor, NR₄R₅ oder Formylamin ist;
Y O oder S(O)_m, ist;
m' gleich 0, 1 oder 2 ist;
X₂ O oder NR₈ ist;
X₃ Wasserstoff oder X ist;
X₄ H, R₉, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist;
R₂ unabhängig ausgewählt ist aus -CH₃ oder -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen;
s gleich 0 bis 4 ist;
W Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R₃ COOR₁₄, C(O)NR₄R₁₄ oder R₇ ist;
Z OR₁₄, OR₁₅, SR₁₄, S(O)_m'R₇, S(O)₂NR₁₀R₁₄, NR₁₀R₁₄, NR₁₄C(O)R₉, NR₁₀C(Y')R₁₄, NR₁₀C(O)OR₇, NR₁₀C(Y')NR₁₀R₁₄, NR₁₀S(O)₂NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₄, NR₁₀S(O)₂R₇, NR₁₀C(CR₄NO₂)NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(NCN)SR₉, NR₁₀C(CR₄NO₂)SR₉, NR₁₀C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₄ oder NR₁₀C(O)C(O)OR₁₄ ist;
Y' O oder S ist;
R₇ -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1–6-Alkyl, wobei R_{1 2} oder der C_1–6-Alkylrest unsubstituiert oder ein oder mehrere Male mit Methyl oder Ethyl substituiert sind, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -CO₂R₈, -O(CH₂)_2–4OR₈, -O(CH₂)_qR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)NR₁₀R₁₁, -O(CH₂)_qC(O)R₉, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m'R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀ oder R₁₃ ist;
q gleich 0,1 oder 2 ist;
R₁₂ R₁₃, C_3–7-Cycloalkyl oder ein unsubstituierter oder substituierter Aryl- oder Heteroarylrest, ausgewählt aus (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), Chinolinyl, Naphthyl und Phenyl, ist;
R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉;
R₉ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist;
R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist;
R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen;
oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher ein Kohlenstoffatom oder ein Kohlenstoffatom und ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, umfasst, bilden können; R₁₃ ein substituierter oder unsubstituierter Heteroarylrest, ausgewählt aus Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl und Thiadiazolyl, ist und wo R₁₃ an R₁₂ oder R₁₃ substituiert ist, die Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden sind und jeder zweite R₁₃-Ring unsubstituiert oder mit 1 oder 2 C_1–2-Alkylresten, unsubstituiert oder substituiert an dem Methyl mit 1 bis 3 Fluoratomen, substituiert sein kann;
R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher ein Kohlenstoffatom oder ein Kohlenstoffatom und ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, umfasst, bilden können;
R₁₅ C(O)R₁₄, C(O)NR₈R₁₄, S(O)_qNR₈R₁₄ oder S(O)_qR₇ ist, wo q gleich 0, 1 oder 2 ist; mit der Maßgabe, dass:
• f) R₇ nicht C_1–4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, ist.
• In einer weiteren Ausführungsform betrifft diese Erfindung eine pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzung zur Behandlung von COPD, welche einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und zwischen etwa 1 und 60 mg einer Verbindung der Formel (I) oder (II) mindestens ein Mal täglich umfasst.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formeln (I) oder (II) und Arzneimittel, welche eine Verbindung der Formeln (I) oder (II) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen, zur Behandlung von COPD bei einem Säuger, insbesondere bei einem Menschen, welcher an COPD leidet. Der Arzneistoff kann bei der Prophylaxe der mit COPD in Zusammenhang stehenden Erscheinung vor einer klinischen Manifestation der Erkrankung bei einem Säuger, insbesondere bei einem Menschen, Verwendung finden.
• COPD ist durch einen chronischen Entzündungsvorgang in der Lunge gekennzeichnet, welcher durch einen Anstieg bei der Aktivierung und/oder der Anzahl von Alveolarmakrophagen, CD8⁺ T-Zellen und Neutrophilen gekennzeichnet ist. In Bezug auf die Therapie von COPD ist die Fähigkeit zur Veränderung der Kommunikation und der Aktivierung von Neutrophilen am stärksten bemerkenswert. Man nimmt an, dass das Neutrophil eine zentrale Rolle in der Pathophysiologie von COPD spielt. Eine Neutrophilaktivierung resultiert in der Freisetzung einer Anzahl von Entzündungsmediatoren und Proteinasen, am wichtigsten von Neutrophilelastase, welche zu progressiver Fibrose, Atemwegsstenose und zur Zerstörung des Lungenparenchym beiträgt, was zu einer beschleunigten Abnahme der Atemwegsfunktion führt. Neutrophilelastase ist auch ein wirksames Schleimsekretagogum und kann folglich zur charakteristischen Schleimhypersekretion, welche die COPD charakterisiert, beitragen. Die Verbindungen dieser Erfindung haben ausgeprägte Wirkungen auf die Neutrophilaktivität, bei der Inhibierung der Neutrophilchemotaxis und bei der Degranulation in vitro. In Tiermodellen verringern die vorliegenden Verbindungen die Neutrophilextravasation aus dem Kreislauf, die Lungensequestrierung und die Ödemantworten bei einer Anzahl von entzündlichen Wunden in vivo.
• Zusätzliche Aktivitäten, welche zur therapeutischen Aktivität von PDE4-Inhibitoren bei COPD beitragen können, schließen Bronchodilatation und die Modulierung der Lungenneuronenaktivität ein. Obwohl der Reversibilitätsgrad des verringerten Atemwegstroms bei COPD niedrig ist, kann eine kleine Erhöhung eine akute positive Wirkung haben, genau so wie eine schrittweise Verringerung der Steigung der Abnahme, was in einer starken Wirkung auf die Lebensqualität von Patienten mit COPD resultieren kann. Das Vermögen von inhalierten Muskarinantagonisten, wenigsten in einer akuten Weise klinisch bedeutende Verbesserungen bei der Lungenfunktion bei COPD hervorzurufen, weist daraufhin, dass eine große Komponente der reversiblen Atemwegsobstruktion bei dieser Erkrankung mit einer Fehlregulation der Lungennerven in Zusammenhang steht. Obwohl dies bis jetzt noch nicht im Detail untersucht wurde, können PED4-Inhibitoren auch die Aktivität von Atemwegsepithelzellen, eine reiche Quelle von Proentzündungsmediatoren, welche über eine umgebungsbedingte Wunde (z.B. Rauch) freigesetzt werden, modulieren und die Gefäßhyperplasie der glatten Muskulatur, eine Strukturveränderung im Endstadium der COPD, welche mit einer Rechtsherzinsuffizienz zusammenhängt, inhibieren.
• Die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung sind wie folgt definiert:
  Wenn R₁ für die Verbindungen der Formel (I) ein Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist, sind die Halogenatome bevorzugt Fluor und Chlor, stärker bevorzugt ein C_1–4-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen. Die bevorzugte Kettenlänge des mit Halogen substituierten Alkyl ist ein oder zwei Kohlenstoffatome, und am stärksten bevorzugt sind die Einheiten -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH₂CF₃ und -CH₂CHF₂. Bevorzugte Substituenten R₁ für die Verbindungen der Formel (I) sind CH₂-Cyclopropyl, CH₂-C_5–6-Cycloalkyl, C₄_₆-Cycloalkyl, C_7–11-Polycycloalkyl, (3- oder 4-Cyclopentenyl), Phenyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Benzyl oder C_1–2-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, -(CH₂)_1–3C(O)O(CH₂)_0–2CH₃, -(CH₂)_1–3O(CH₂)_0–2CH₃ und -(CH₂)_2–4OH.
• Wenn der Ausdruck R₁ die Einheit (CR₄R₅) enthält, sind die Ausdrücke R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl. Dies ermöglicht ein Verzweigen der einzelnen Methyleneinheiten als (CR₄R₅)_n oder (CR₄R₅)_m; wobei jede Methylenwiederholungseinheit unabhängig von der anderen ist, z.B. (CR₄R₅)_n, wobei n gleich 2 ist, kann zum Beispiel -CH₂CH(-CH₃)- sein. Die einzelnen Wasserstoffatome der Methylenwiederholungseinheit oder des verzweigten Kohlenwasserstoffs können gegebenenfalls jeweils unabhängig voneinander mit Fluor substituiert sein, um zum Beispiel die bevorzugten Substitutionen R₁ zu erhalten, wie vorstehend aufgeführt.
• Wenn R₁ ein C_7–11-Polycycloalkyl ist, sind Beispiele Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Tricyclo[5.2.1.0^2,6]decyl, usw., wobei zusätzliche Beispiele davon in Saccamano et al., WO 87/06576, veröffentlicht am 5. November 1987, beschrieben sind, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme in seiner Vollständigkeit aufgenommen ist.
• Z ist bevorzugt C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈, C(NR₈)NR₈R₈, CN, C(NOR₈)R₈, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(NR₈)NR₈R₈, C(NCN)NR₈R₈, C(NCN)SR₉, (1-, 4- oder 5-{R₈}-2-Imidazolyl), (1-, 4- oder 5-{R₈}-3-Pyrazolyl), (1-, 2- oder 5-{R₈}-4-Triazolyl[1,2,3]), (1-, 2-, 4- oder 5-{R₈}-3-Triazolyl[1,2,4]), (1- oder 2-{R₈}-5-Tetrazolyl), (4- oder 5-{R₈}-2-Oxazolyl), (3- oder 4-{R₈}-5-Isoxazolyl), (3-{R₈}-5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R₈}-3-Oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R₈}-2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (5-{R₈}-2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (4- oder 5-{R₈}-2-Thiazolyl), (4- oder 5-{R₈}-2-Oxazolidinyl), (4- oder 5-{R₈}-2-Thiazolidinyl), (1-, 4- oder 5-{R₈}-2-Imidazolidinyl); am stärksten bevorzugt sind jene Verbindungen, wobei der Rest R₈ von Z R₄ ist.
• X₅ ist bevorzugt Wasserstoff, C_1–2-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, OR_B, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈.
• Bevorzugte Reste X für Formel (I) sind jene, wobei X YR₂ ist und Y Sauerstoff ist. Der bevorzugte Rest X₂ für Formel (I) ist der, wobei X₂ Sauerstoff ist. Der bevorzugte Rest X₃ für Formel (I) ist der, wobei X₃ Wasserstoff ist. Bevorzugte Reste R₂, wo anwendbar, sind C_1–2-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Die Halogenatome sind bevorzugt Fluor und Chlor, stärker bevorzugt Fluor. Stärker bevorzugte Reste R₂ sind jene, wobei R₂ Methyl ist oder die mit Fluor substituierten Alkyle, insbesondere ein C_1–2-Alkyl, wie eine Einheit -CF₃, -CHF₂ oder -CH₂CHF₂. Am stärksten bevorzugt sind die Einheiten -CHF₂ und -CH₃.
• Bevorzugte Einheiten R₃ sind C(O)NH₂, C≡CR₈, CN, C(Z')H, CH₂OH, CH₂F, CF₂H und CF₃. Stärker bevorzugt sind -C≡CH und CN. Z' ist bevorzugt O oder NOR₈.
• Bevorzugte Einheiten R₇ schließen gegebenenfalls substituiertes -(CH₂)_1–2(Cyclopropyl), -(CH₂)_0–2(Cyclobutyl), -(CH₂)_0–2(Cyclopentyl), -(CH₂)_0–2(Cyclohexyl), -(CH₂)_0–2(2-, 3- oder 4-Pyridyl), -(CH₂)_1–2(2-Imidazolyl), -(CH₂)₂(4-Morpholinyl), -(CH₂)₂(4-Piperazinyl), -(CH₂)_1–2(2-Thienyl), -(CH₂)_1–2(4-Thiazolyl) und -(CH₂)_0–2(Phenyl) ein;
• Wenn R₁₀ und R₁₁ in der Einheit NR₁₀R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, schließen bevorzugte Ringe einen 1-Imidazolyl-, 2-(R₈)-1-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl-; 3-(R₈)-1-Pyrazolyl-, 1-Triazolyl-, 2-Triazolyl-, 5-(R₈)-1-Triazolyl-, 5-(R₈)-2-Triazolyl-, 5-(R₈)-1-Tetrazolyl-, 5-(R₈)-2-Tetrazolyl-, 1-Tetrazolyl-, 2-Tetrazolyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 4-(R₈)-1-Piperazinyl- oder Pyrrolylring ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
• Wenn R₁₀ und R₁₄ in der Einheit NR₁₀R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, schließen bevorzugte Ringe 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 2-Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Pyrrolyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Die jeweiligen Ringe können, wo anwendbar, zusätzlich an einem verfügbaren Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom mit der Einheit R₇ substituiert sein, wie hier für Formel (I) beschrieben. Veranschaulichungen von solchen Kohlenstoffsubstitutionen schließen 2-(R₇)-1-Imidazolyl, 4-(R₇)-1-Imidazolyl, 5-(R₇)-1-Imidazolyl, 3-(R₇)-1-Pyrazolyl, 4-(R₇)-1-Pyrazolyl, 5-(R₇)-1-Pyrazolyl, 4-(R₇)-2-Triazolyl, 5-(R₇)-2-Triazolyl, 4-(R₇)-1-Triazolyl, 5-(R₇)-1-Triazolyl, 5-(R₇)-1-Tetrazolyl und 5-(R₇)-2-Tetrazolyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Eine anwendbare Stickstoffsubstitution mit R₇ schließt 1-(R₇)-2-Tetrazolyl, 2-(R₇)-1-Tetrazolyl, 4-(R₇)-1-Piperazinyl ein, ist aber nicht darauf einschränkt. Wo anwendbar, kann der Ring ein oder mehrere Male mit R₇ substituiert sein.
• Bevorzugte Reste für NR₁₀R₁₄, welche einen heterocyclischen Ring enthalten, sind 5-(R₁₄)-1-Tetrazolyl, 2-(R₁₄)-1-Imidazolyl, 5-(R₁₄)-2-Tetrazolyl oder 4-(R₁₄)-1-Piperazinyl.
• Bevorzugte Ringe für R₁₃ schließen (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3]), (3- oder 5-Trizolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl) ein.
• Wenn der Rest R₇ gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Ring, wie Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Thiazolyl, substituiert ist, kann der heterocyclische Ring selbst gegebenenfalls mit R₈ substituiert sein, entweder an einem verfügbaren Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, wie 1-(R₈)-2-Imidazolyl, 1-(R₈)-4-Imidazolyl, 1-(R₈)-S-Imidazolyl, 1-(R₈)-3-Pyrazolyl, 1-(R₈)-4-Pyrazolyl, 1-(R₈)-5-Pyrazolyl, 1-(R₈)-4-Triazolyl oder 1-(R₈)-5-Triazolyl. Wo anwendbar, kann der Ring ein oder mehrere Male mit R₈ substituiert sein.
• Bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel (I), wobei R₁ -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂-C_5–6-Cycloalkyl, -C₄_₆-Cycloalkyl, Tetrahydrofuran-3-yl, (3- oder 4-Cyclopentenyl), Benzyl oder -C_1–2-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und -(CH₂)_2–4OH ist; R₂ Methyl oder mit Fluor substituiertes Alkyl ist; R₃ CN oder C≡CR₈ ist; und X YR₂ ist.
• Am stärksten bevorzugt sind jene Verbindungen, wobei R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, Methyl oder CF₂H ist; R₃ CN ist; X YR₂ ist; Y Sauerstoff ist; X₂ Sauerstoff ist; X₃ Wasserstoff ist; und R₂ CF₂H oder Methyl ist.
• Eine bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel (I) sind die Verbindungen der Formel (Ia)

  

  wobei:
  R₁ CH₂-Cyclopropyl, CH₂-C_5–6-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit OH, C₄_₆-Cycloalkyl, C_7–11-Polycycloalkyl, (3- oder 4-Cyclopentenyl), Phenyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Benzyl oder C_1–2-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, -(CH₂)_1–3C(O)O(CH₂)_0–2CH₃, -(CH₂)_1–3O(CH₂)_0–2CH₃ und -(CH₂)_2–4OH ist;
  X YR₂, Halogen, Nitro, NR₄R₅ oder Formylamin ist;
  X₄

  

  
  X₅ H, R₉, OR₈, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist;
  Y O oder S(O)_m' ist;
  m' gleich 0,1 oder 2 ist;
  R₂ -CH₃ oder -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist;
  R₃ Wasserstoff, C_1–4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, mit Halogen substituiertes C_1–4-Alkyl, CN, CH₂OR₈, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ oder C≡CR₈ ist;
  Z' O oder NOR₈ ist;
  Z C(O)R₁₄, C(O)OR₁₄, C(O)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (1-, 4- oder 5-{R₁₄}-2-Imidazolyl), (1-, 4- oder 5-{R₁₄}-3-Pyrazolyl), (1-, 2- oder 5-{R₁₄}-4-Triazolyl[1,2,3]), (1-, 2-, 4- oder 5-{R₁₄}-3-Triazolyl[1,2,4]), (1- oder 2-{R₁₄}-5-Tetrazolyl), (4- oder 5-{R₁₄}-2-Oxazolyl), (3- oder 4-{R₁₄}-5-Isoxazolyl), (3-{R₁₄}-5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R₁₄}-3-Oxadiazolyl[1,2,4]), (5-{R₁₄}-2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (5-{R₁₄}-2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (4- oder 5-{R₁₄}-2-Thiazolyl), (4- oder 5-{R₁₄}-2-Oxazolidinyl), (4- oder 5-{R₁₄}-2-Thiazolidinyl), (1-, 4- oder 5-{R₁₄}-2-Imidazolidinyl) ist;
  R₇ -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1–6-Alkyl, wobei R₁₂ oder der C_1–6-Alkylrest gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit C_1–2-Alkyl substituiert sind, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m'R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl ist;
  q gleich 0, 1 oder 2 ist;
  R₁₂ C_3–7-Cycloalkyl, (2-, 3- oder 4-Pyridyl), (1- oder 2-Imidazolyl), Piperazinyl, Morpholinyl, (2- oder 3-Thienyl), (4- oder 5-Thiazolyl) oder Phenyl ist;
  die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
  R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉;
  R₉ ein gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist;
  R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist;
  R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen; oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können;
  R₁₃ Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist und jeder dieser heterocyclischen Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist und jeder unsubstituiert oder mit 1 oder 2 C_1–2-Alkylresten substituiert sein kann;
  R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder, wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; mit der Maßgabe, dass:
• a) wenn R₁₂ N-Imidazolyl, N-Triazolyl, N-Pyrrolyl, N-Piperazinyl oder N-Morpholinyl ist, dann ist q nicht 1; oder
• b) wenn R₁ CF₂H oder CF₃ ist, X F, OCF₂H oder OCF₃ ist, X₅ H ist, Z C(O)OR₁₄ und R₁₄ unsubstituiertes C_1–7-Alkyl ist, dann ist R₃ von H verschieden;
oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
• Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind:
  Methyl-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carboxylat;
  4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure;
  Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]-Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz;
  cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
  cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
  trans-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid];
  cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbohydrazid];
  cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)];
  cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan};
  cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)cyclohexan};
  cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)cyclohexan};
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan];
  Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxamid];
  Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd];
  Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure];
  Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure];
  trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure];
  N-Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure];
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)-carboxamid];
  cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol];
  und
  cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(tetrazol-5-yl)cyclohexan].
• Betreffend die Verbindungen der Formel (II), sind die bevorzugten Verbindungen wie folgt:
  Wenn R₁ ein Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist, sind die Halogenatome bevorzugt Fluor und Chlor, stärker bevorzugt ein C_1–4-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen. Die bevorzugte Kettenlänge des mit Halogen substituierten Alkyl ist ein oder zwei Kohlenstoffatome, und am stärksten bevorzugt sind die Einheiten -CF₃, -CH₂F, -CHF₂, -CF₂CHF₂, -CH_ZCF₃ und -CH₂CHF₂. Bevorzugte Substituenten R₁ für die Verbindungen der Formel (I) sind CH₂-Cyclopropyl, CH₂-C_5–6-Cycloalkyl, C₄_₆-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit OHC_7–11-Polycycloalkyl, (3- oder 4-Cyclopentenyl), Phenyl, Tetrahydrofuran-3-yl, Benzyl oder C_1–2-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, -(CH₂)_1–3C(O)O(CH₂)_0–2CH₃, -(CH₂)_1–3O(CH₂)_0–2CH₃ und -(CH₂)_2–4OH.
• Wenn der Ausdruck R₇ die Einheit (CR₄R₅) enthält, sind die Ausdrücke R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl. Dies ermöglicht ein Verzweigen der einzelnen Methyleneinheiten als (CR₄R₅)_n oder (CR₄R₅)_m; wobei jede Methylenwiederholungseinheit unabhängig von der anderen ist, z.B. (CR₄R₅)_n, wobei n gleich 2 ist, kann zum Beispiel -CH₂CH(-CH₃)- sein. Die einzelnen Wasserstoffatome der Methylenwiederholungseinheit oder des verzweigten Kohlenwasserstoffs können jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert oder mit Fluor substituiert sein, um zum Beispiel die bevorzugten Substitutionen R₁ zu erhalten, wie vorstehend aufgeführt.
• Wenn R₁ ein C_7–11-Polycycloalkyl ist, sind Beispiele Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Tricyclo[5.2.1.0^2,6]decyl, usw., wobei zusätzliche Beispiele davon in Saccamano et al., WO 87/06576, veröffentlicht am 5. November 1987, beschrieben sind.
• W ist bevorzugt Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und wo es Alkenyl oder Alkinyl ist, soll jenes ein oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten. Es ist am stärksten bevorzugt, dass W Ethinyl oder 1,3-Butadinyl ist.
• Z ist bevorzugt OR₁₄, OR₁₅, SR₁₄, S(O)_m'R₇; S(O)₂NR₁₀R₁₄, NR₁₀R₁₄, NR₁₄C(O)R₉, NR₁₀C(O)R₁₄, NR₁₀C(O)OR₇, NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₄, NR₁₀S(O)₂NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₄, NR₁₀S(O)₂R₇, NR₁₀C(CR₄NO₂)NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(NCN)SR₉, NR₁₀C(CR₄NO₂)SR₉, NR₁₀C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₄ oder NR₁₀C(O)C(O)OR₁₄.
• Bevorzugte Reste X für Formel (I) sind jene, wobei X YR₂ ist und Y Sauerstoff ist. Der bevorzugte Rest X₂ für Formel (Ia) ist der, wobei X₂ Sauerstoff ist. Der bevorzugte Rest X₃ für Formel (I) ist der, wobei X₃ Wasserstoff ist. Bevorzugte Reste R₂, wo anwendbar, sind C_1–2-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen. Die Halogenatome sind bevorzugt Fluor und Chlor, stärker bevorzugt Fluor. Stärker bevorzugte Reste R₂ sind jene, wobei R₂ Methyl ist oder die mit Fluor substituierten Alkyle, insbesondere ein C_1–2-Alkyl, wie eine Einheit -CF₃, -CHF₂ oder -CH₂CHF₂. Am stärksten bevorzugt sind die Einheiten -CHF₂ und -CH₃.
• Bevorzugte Einheiten R₇ schließen unsubstituiertes oder substituiertes -(CH₂)_0–2(2-, 3- oder 4-Pyridyl), (CH₂)_1–2(2-Imidazolyl), (CH₂)₂(4-Morpholinyl), (CH₂)₂(4-Piperazinyl), (CH₂)_1–2(2-Thienyl), (CH₂)_1–2(4-Thiazolyl), unsubstituiertes oder substituiertes Pyrimidinyl und substituiertes oder unsubstituiertes (CH₂)_0–2(Phenyl) ein.
• Wenn R₁₀ und R₁₁ in der Einheit -NR₁₀R₁₁ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, welcher ein Kohlenstoffatom oder ein Kohlenstoffatom und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, umfasst, schließen bevorzugte Ringe einen 1-Imidazolyl-, 2-(R₈)-1-Imidazolyl-, 1-Pyrazolyl-, 3-(R₈)-1-Pyrazolyl-, 1-Triazolyl-, 2-Triazolyl-, 5-(R₈)-1-Triazolyl-, 5-(R₈)-2-Triazolyl-, 5-(R₈)-1-Tetrazolyl-, 5-(R₈)-2-Tetrazolyl-, 1-Tetrazolyl-, 2-Tetrazolyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, 4-(R₈)-1-Piperazinyl- oder Pyrrolylring ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
• Wenn R₁₀ und R₁₄ in der Einheit -NR₁₀R₁₄ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie angefügt sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, welcher ein Kohlenstoffatom oder ein Kohlenstoffatom und mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, umfasst, schließen bevorzugte Ringe 1-Imidazolyl, 1-Pyrazolyl, 1-Triazolyl, 2-Triazolyl, 1-Tetrazolyl, 2-Tetrazolyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Pyrrolyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Die jeweiligen Ringe können, wo anwendbar, zusätzlich an einem verfügbaren Stickstoffatom oder Kohlenstoffatom mit der Einheit R₇ substituiert sein, wie hier für Formel (I) beschrieben. Veranschaulichungen von solchen Kohlenstoffsubstitutionen schließen 2-(R₇)-1-Imidazolyl, 4-(R₇)-1-Imidazolyl, 5-(R₇)-1-Imidazolyl, 3-(R₇)-1-Pyrazolyl, 4-(R₇)-1-Pyrazolyl, 5-(R₇)-1-Pytazolyl, 4-(R₇)-2-Triazolyl, 5-(R₇)-2-Triazolyl, 4-(R₇)-1-Triazolyl, 5-(R₇)-1-Triazolyl, 5-(R₇)-1-Tetrazolyl und 5-(R₇)-2-Tetrazolyl ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt. Eine anwendbare Stickstoffsubstitution mit R₇ schließt 1-(R₇)-2-Tetrazolyl, 2-(R₇)-1-Tetrazolyl, 4-(R₇)-1-Piperazinyl ein, ist aber nicht darauf einschränkt. Wo anwendbar, kann der Ring ein oder mehrere Male mit R₇ substituiert sein.
• Bevorzugte Reste für NR₁₀R₁₄, welche einen heterocyclischen Ring enthalten, sind 5-(R₁₄)-1-Tetrazolyl, 2-(R₁₄)-1-Imidazolyl, 5-(R₁₄)-2-Tetrazolyl, 4-(R₁₄)-1-Piperazinyl oder 4-(R₁₅)-1-Piperazinyl.
• Bevorzugte Ringe für R₁₃ schließen (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3]), (3- oder 5-Triazolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl) ein.
• Wenn der Rest R₇ unsubstituiert oder mit einem heterocyclischen Ring, wie Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl oder Thiazolyl, substituiert ist, kann der heterocyclische Ring selbst unsubstituiert oder mit R₈ an einem verfügbaren Stickstoff- oder Kohlenstoffatom substituiert sein, wie 1-(R₈)-2-Imidazolyl, 1-(R₈)-4-Imidazolyl, 1-(R₈)-5-Imidazolyl, 1-(R₈)-3-Pyrazolyl, 1-(R₈)-4-Pyrazolyl, 1-(R₈)-5-Pyrazolyl, 1-(R₈)-4-Triazolyl oder 1-(R₈)-5-Triazolyl. Wo anwendbar, kann der Ring ein oder mehrere Male mit R₈ substituiert sein.
• Bevorzugte sind jene Verbindungen der Formel (II), wobei R₁ -CH₂-Cyclopropyl, -CH₂-C_5–6-Cycloalkyl, -C₄_₆-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit OH, Tetrahydrofuran-3-yl, (3- oder 4-Cyclopentenyl), Benzyl oder -C_1–2-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, und -(CH₂)_2–4OH ist; R₂ Methyl oder mit Fluor substituiertes Alkyl ist; W Ethinyl oder 1,3-Butadinyl ist; R₃ R₇ ist, wobei R₇ ein unsubstituierter oder substituierter Aryl- oder Heteroarylring ist; X YR₂ ist und Z OR₁₄, OR₁₅, NR₁₀R₁₄ oder NR₁₄C(O)R₉ ist.
• Am stärksten bevorzugt sind jene Verbindungen der Formel (II), wobei R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, 3-Hydroxycyclopentyl, Methyl oder CF₂H ist; X YR₂ ist; Y Sauerstoff ist; X₂ Sauerstoff ist; X₃ Wasserstoff ist; und R₂ CF₂H oder Methyl ist; W Ethinyl oder 1,3-Butadinyl ist und R₃ ein substituierter oder unsubstituierter Pyrimidinylring ist.
• Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel (II) sind:
  cis-[4-(2-Aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(2-Aminopyrimidin-4-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], trans-[4-(2-Acetamidopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  trans-[4-(2-Aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(2-Methylaminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-4-ylethinyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(4-Cyanothien-2-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(Thiazol-2-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[4-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyclohexa-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(2-[3-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)phenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)phenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(2-[3-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenyl]ethinyl)cyclohexan-1-ol],
  cis-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[3-(5-trifluormethyl[1,2,4]oxadiazol-3-yl)phenylethinyl]cyclohexa-1-ol,
  cis-4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[3-(5-methyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)phenylethinyl]cyclohexy-1-ol,
  trans-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyclohexyl-1-amin],
  trans-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyclohexyl-1-formamid],
  trans-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyclohexyl-1-amin]-Cyclohexylsulfamatsalz,
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyclohexyl-1-amin],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(pyrid-2-ylethinyl)cyclohexyl-1-formamid],
  cis-[4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-[5-(5-methyl[1,2,4]oxadiazol-2-yl)thien-2-ylethinyl]cyclohexyl-1-amin]-Cyclohexylsulfamatsalz,
  trans-[4-(2-Aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl-1-amin]-Cyclohexylsulfamatsalz oder
  cis-[4-(2-Aminopyrimidin-5-ylethinyl)-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl-1-amin]-Cyclohexylsulfamatsalz.
• Einige Verbindungen der Formel (I) und der Formel (II) können sowohl in racemischen als auch in optisch aktiven Formen vorliegen; einige können auch in unterschiedlichen diastereomeren Formen, welche unterschiedliche physikalische und biologische Eigenschaften aufweisen, vorliegen. Alle diese Verbindungen werden als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend angesehen. Deshalb ist eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verabreichung von entweder einem Racematen, einer einzelnen enantiomeren Form, einer einzelnen diastereomeren Form oder eines Gemisches davon.
• Die Ausdrücke cis und trans bezeichnen die Stereochemie an der Position C-1 des Cyclohexanrings relativ zum Rest R₃ an der Position C-4.
• Die Ausdrücke „C_1–3-Alkyl", „C_1–4-Alkyl", „C_1–6-Alkyl" oder „Alkyl" schließen sowohl geradals auch verzweigtkettige Reste von 1 bis 10 ein, wenn nicht die Kettenlänge darauf eingeschränkt ist, wobei Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und dergleichen eingeschlossen sind, aber nicht auf diese eingeschränkt ist. „Alkenyl" schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste mit Längen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wenn nicht die Kettenlänge darauf eingeschränkt ist, wobei Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl oder 3-Methyl-2-propenyl eingeschlossen sind, aber nicht auf diese eingeschränkt ist. „Cycloalkyl" oder „Cycloalkylalkyl" schließen Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. „Aryl" oder „Aralkyl", wenn nicht anderweitig spezifiziert, bedeuten einen aromatischen Ring oder ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Naphthyl. Bevorzugt ist das Aryl monocyclisch, d.h. Phenyl. Die Alkylkette schließt sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ein. „Heteroaryl", wie hier verwendet, bedeutet ein aromatisches Ringsystem, welches ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Furanyl oder Thienyl. „Halogen", wie hier verwendet, bedeutet alle Halogenatome, d.h. Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
• HERSTELLUNGSVERFAHREN:
• Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist vollständig in U.S. Patent 5,552,438, veröffentlicht am 3. September 1996, und in WO-A-93/19720 dargelegt. Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannte Verbindungen und können über Verfahren hergestellt werden, welche in der veröffentlichten PCT-Anmeldung PCT/US95/16711, veröffentlicht als WO 96/19988 am 4. Juli 1996, oder in PCT/LTS96/08080, veröffentlicht als WO 96/38150 am 5. Dezember 1996, dargelegt sind.
• BEHANDLUNGSVERFAHREN
• Um eine Verbindung der Formel (I) und (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Behandlung von COPD zu verwenden, werden sie gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis als ein Arzneimittel formuliert. Die Verbindungen der Formel (I) und (II) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Polymorph, Hydrat, usw. davon können zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von COPD verwendet werden.
• Das Arzneimittel der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame, nicht-toxische Menge einer Verbindung der Formel (I) oder (II) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfassen. Die Verbindungen der Formel (I) und (II) werden in herkömmlichen Dosierungsformen verabreicht, welche über Kombinieren einer Verbindung der Formel (I) und (II) in einer Menge, welche zur Verringerung von COPD-Symptomen und/oder ihres Fortschreitens ausreichend ist, mit pharmazeutischen Standardträgern gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren können Mischen, Granulieren und Pressen oder Lösen der Bestandteile zu der gewünschten Zubereitung, wenn passend, einbeziehen.
• Wenn ein fester Träger verwendet wird, kann die Zubereitung folglich tablettiert werden, wobei sie in Pulver- oder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel gegeben wird oder in der Form einer Pastille oder Tablette bereitgestellt wird. Die Menge an festem Träger wird stark variieren, wird aber bevorzugt etwa 25 mg bis etwa 1 Gramm sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird die Zubereitung in der Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit, wie einer Ampulle, oder einer nicht-wässrigen flüssigen Suspension vorliegen. Wo die Zusammensetzung in der Form einer Kapsel vorliegt, ist jedwede Routineverkapselung geeignet, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger in einer Hartgelatinekapselhülle. Wo die Zusammensetzung in der Form einer Weichgelatinekapselhülle vorliegt, kann jedweder pharmazeutische Träger, welcher routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, in Betracht gezogen werden, zum Beispiel wässrige Gummi, Cellulosen, Silikate oder Öle, und kann in eine Weichgelatinekapselhülle eingebracht werden. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Glycerin oder Wasser, mit einem geschmackgebenden oder farbgebenden Mittel bestehen.
• Das Schema einer täglichen Dosierung für orale Verabreichung ist geeigneterweise etwa 0,001 mg/kg bis 100 mg/kg, bevorzugt 0,01 mg/kg bis 40 mg/kg, einer Verbindung der Formel (I) und (II) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base. Der Wirkstoff kann 1 bis 6 Mal pro Tag verabreicht werden, ausreichend um Wirkung zu zeigen.
• Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff unverdünnt zu verabreichen, ist es bevorzugt, ihn als eine pharmazeutische Formulierung bereit zu stellen. Der Wirkstoff kann für topische Verabreichung 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, z.B. 1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, der Formulierung umfassen, obwohl er bis zu 10 Gew.-% umfassen kann, aber bevorzugt nicht mehr als 5 Gew.-% und stärker bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 1 Gew.-% der Formulierung.
• Der Fachmann wird erkennen, dass die Form und der Charakter des pharmazeutisch verträglichen Trägers oder Verdünnungsmittels von der Menge an Wirkstoff, mit welchem sie zu kombinieren sind, dem Verabreichungsweg und von anderen bekannten Variablen bestimmt werden.
• Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Träger(n) davon und gegebenenfalls jedwede(n) anderen therapeutischen Bestandteil(e). Der/Die Träger muss/müssen in dem Sinne, verträglich' sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht für den Empfänger davon schädlich ist/sind.
• Die bevorzugte pharmazeutische Formulierung ist eine orale Formulierung und eine, welche zwischen etwa 1 mg und 60 mg einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) enthält, welche mindestens ein Mal pro Tag an einen Patienten, welcher an COPD leidet oder welcher COPD entwickeln könnte, verabreicht wird. Bevorzugt wird die Formulierung eine Tablette oder eine ähnliche feste Dosierungsform, wie eine Tablette mit sofortiger Freisetzung, sein. Die stärker bevorzugte Formulierung ist eine Tablette, welche eine Verbindung nach Formel (I) oder Formel (II) in einer Menge von 5 mg, 10 mg, 15 mg oder 20 mg enthält. Am stärksten bevorzugt ist, wenn die Formulierung eine Tablette mit sofortiger Freisetzung ist, welche etwa 15 mg einer Verbindung enthält; bevorzugt wird die Verbindung cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] sein; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Polymorph, Pro-Pharmakon oder Hydrat davon.
• Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von COPD bei einem Menschen, welcher an COPD leidet, oder zur Vorbeugung oder Verringerung der Intensität bei Ausbruch von COPD bei einem Menschen durch Verabreichen eines Arzneimittels mindestens ein Mal täglich, welches eine Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten enthält. Stärker bevorzugt umfassen die Verfahren das Verabreichen einer Zusammensetzung mindestens zwei Mal täglich, welche 5 mg, 10 mg, 15 mg oder 20 mg enthält. Am stärksten bevorzugt enthält die Verbindung etwa 15 mg cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Polymorph oder Hydrat davon und wird zwei Mal täglich verabreicht. Und bevorzugt wird die Zusammensetzung als eine Tablette und oral verabreicht.
• Beispiel 1
• Tablettenformulierung
• Eine Tablette wurde hergestellt, wie hier weiter beschrieben unter Verwendung von cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] als der Wirkstoff und den in Tabelle 1 aufgeführten Exzipienten.
• Tabelle 1

  
• Die Bestandteile werden einzeln gewogen und gesiebt. Der Wirkstoff wird mit Laktose-Monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglycolat gemischt. Magnesiumstearat wird zu dem Gemisch gegeben. Die Mischung wird gepresst und die Tablettenkerne werden mit einem wässrigen Filmüberzug überzogen.
• Mischen
• Anfangsschritt: Wiege die Säure, die Laktose, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumstärkeglycolat und das Magnesiumstearat. Siebe jeden Bestandteil, wobei unter Verwendung einer Vibration/Schüttel-Trennvorrichtung oder einer äquivalenten Vorrichtung, welche mit einem geeigneten Sieb ausgestattet ist, Aggregate zerstört werden.
• Schritt 2: Beschicke einen Trommelmischer oder eine äquivalente Vorrichtung mit der mikrokristallinen Cellulose, dem Natriumstärkeglycolat, dem SB-207499 und der Laktose. Mische, bis eine homogene Mischung erreicht wird (ungefähr 20 Minuten).
• Schritt 3: Gebe das Magnesiumstearat zu der Mischvorrichtung. Mische für ungefähr 3 Minuten.
• Pressen und Überziehen
• Schritt 1: Presse die Tabletten unter Verwendung einer Rotationstablettenpresse oder einer äquivalenten Vorrichtung.
• Schritt 2: Stelle eine Überzugssuspension mit 12 Gew.-% Opadry unter Verwendung von 7,33 Gramm gereinigtem Wasser pro Gramm Opadry her.
• Schritt 3: Sprühe unter Verwendung eines Dragierkessels mit perforiertem Boden oder eines äquivalenten Systems die Überzugssuspension auf die Tablettenkerne, bis die gewünschte Zunahme des Tablettengewichts erreicht ist.
• Schritt 4: Trockne die Tabletten.
• Es werden keine toxischen Wirkungen erwartet, wenn diese Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.

Claims (20)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I):

   

   wobei: R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R5)_mR₆, -(CR₄R5)_nO(CR4R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR6 ist, wobei die Alkyleinheiten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; m gleich 0 bis 2 ist; n gleich 1 bis 4 ist; r gleich 0 bis 6 ist; R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1–2-Alkyl; R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, mit Halogen substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1–3-alkyl, mit Halogen substituiertes Aryloxy-C_1–3-alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7–11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C₃_₆-Cycloalkyl oder ein C₄_₆-Cycloalkyl, welches eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, ist, wobei die Cycloalkyl- und die heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls mit OH, 1 bis 3 Methylgruppen oder einer Ethylgruppe substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m gleich 2; oder b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r gleich 2 bis 6; oder c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m gleich 1 oder 2; oder d) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r gleich 1 bis 6; e) wenn n gleich 1 und m gleich 0 ist, dann ist R₆ in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ von H verschieden; X YR₂, Halogen, Nitro, NR₄R₅ oder Formylamin ist; Y O oder S(O)_m' ist; m' gleich 0, 1 oder 2 ist; X₂ O oder NR₈ ist; X₃ Wasserstoff oder X ist; X₄

   

   ist; X₅ H, R₉, OR_B, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist; R₂ unabhängig ausgewählt ist aus -CH₃ und -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen; s gleich 0 bis 4 ist; R₃ Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, mit Halogen substituiertes C_1–4-Alkyl, -CH=CR_8'R_8', gegebenenfalls mit R_8' substituiertes Cyclopropyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ oder C≡CR_8' ist; Z' O, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ oder C(-CN)C(O)NR₈R₈ ist; Z C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3]), (3- oder 5- Triazolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5- Imidazolidinyl) ist, wobei alle heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit R₁₄ substituiert sein können; die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; Y' O oder S ist; R₇ -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1–6-Alkyl, wobei R₁₂ oder der C_1–6-Alkylrest gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit C_1–2-Alkyl substituiert ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR_B, -OR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m'R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl ist; q gleich 0,1 oder 2 ist; R₁₂ C_3–7-Cycloalkyl, (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Thiazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), (4- oder 5-Thiazolyl), Chinolinyl, Naphthyl oder Phenyl ist; R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉; R_8' R₈ oder Fluor ist; R₉ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist; R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist; R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; R₁₃ Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist und jeder dieser heterocyclischen Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist und jeder unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1–2-Alkylresten substituiert sein kann; R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; mit der Maßgabe, dass: f) wenn R₁₂ N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-Triazolyl, N-Pyrrolyl, N-Piperazinyl, N-Piperidinyl oder N-Morpholinyl ist, dann ist q nicht 1; oder g) wenn X₂R₁ OCF₂H oder OCF₃ ist, X F, OCF₂H oder OCF₃ ist, X₃ H ist, s gleich 0 ist, X₅ H ist, Z C(O)OR₁₄ und R₁₄ unsubstituiertes C_1–7-Alkyl ist, dann ist R3 von H verschieden; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung eine solche ist, in der R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, Methyl oder CF₂H ist, R₃ CN ist, X YR₂ ist, Y Sauerstoff ist, X₂ Sauerstoff ist, X₃ Wasserstoff ist und R₂ CF₂H oder Methyl ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Verbindung folgendes ist: Methyl-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carboxylat; 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]-Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz; cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxaxnid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbohydrazid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)]; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-cyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxamid]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropyhnethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure]; N-Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)-carboxamid]; cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]; oder cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(tetrazol-5-yl)cyclohexan].
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Verbindung mindestens zwei Mal täglich verabreicht wird.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung zwei Mal täglich verabreicht wird und jedes Mal in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht wird.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Menge der jedes Mal verabreichten Verbindung 15 mg beträgt, in Tablettenform vorliegt und oral verabreicht wird.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wobei die Formel (I) umfasst:

   

   wobei: R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR₆ ist, wobei die Alkyleinheiten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; m gleich 0 bis 2 ist; n gleich 1 bis 4 ist; r gleich 0 bis 6 ist; R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C_1–2-Alkyl; R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, mit Halogen substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1–3-alkyl, mit Halogen substituiertes Aryloxy-C_1–3-alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7–11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C₃_₆-Cycloalkyl oder ein C₄_₆-Cycloalkyl, welches eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, ist, wobei die Cycloalkyl- und die heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls mit OH, 1 bis 3 Methylgruppen oder einer Ethylgruppe substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m gleich 2; oder b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r gleich 2 bis 6; oder c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m gleich 1 oder 2; oder d) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r gleich 1 bis 6; e) wenn n gleich 1 und m gleich 0 ist, dann ist R₆ in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ von H verschieden; X YR₂, Halogen, Nitro, NR₄R₅ oder Formylamin ist; Y O oder S(O)_m' ist; m' gleich 0, 1 oder 2 ist; X₂ O oder NR₈ ist; X₃ Wasserstoff oder X ist; X₄

   

   ist; X₅ H, R₉, OR_B, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist; R₂ unabhängig ausgewählt ist aus -CH₃ und -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder mehreren Halogenatomen; s gleich 0 bis 4 ist; R₃ Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, mit Halogen substituiertes C_1–4-Alkyl, -CH=CR_8'R_8', gegebenenfalls mit R_8' substituiertes Cyclopropyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ oder C≡CR_8' ist; Z' O, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ oder C(-CN)C(O)NR₈R₈ ist; Z C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3]), (3- oder 5- Triazolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl) ist, wobei alle heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit R₁₄ substituiert sein können; die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; Y' O oder S ist; R₇ -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1–6-Alkyl, wobei R₁₂ oder der C_1–6-Alkylrest gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit C_1–2-Alkyl substituiert ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m'R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl ist; q gleich 0, 1 oder 2 ist; R₁₂ C_3–7-Cycloalkyl, (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Thiazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), (4- oder 5-Thiazolyl), Chinolinyl, Naphthyl oder Phenyl ist; R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉; R_8' R₈ oder Fluor ist; R₉ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist; R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist; R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; R₁₃ Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist und jeder dieser heterocyclischen Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist und jeder unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1–2-Alkylresten substituiert sein kann; R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; mit der Maßgabe, dass: f) wenn R₁₂ N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-Triazolyl, N-Pyrrolyl, N-Piperazinyl, N-Piperidinyl oder N-Morpholinyl ist, dann ist q nicht 1; oder g) wenn X₂R₁ OCF₂H oder OCF₃ ist, X OCF₂H oder OCF₃ ist, X₃ H ist, s gleich 0 ist, X₅ H ist, Z C(O)OR₁₄ und R₁₄ unsubstituiertes C_1–7-Alkyl ist, dann ist R₃ von H verschieden; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen Behandlung eines Säugers, welcher eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung entwickeln könnte, wobei die Behandlung das mindestens ein Mal tägliche Verabreichen einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in einer Menge zwischen 1 und 60 mg, gemischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, umfasst.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Verbindung eine solche ist, in der R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, Methyl oder CF₂H ist, R₃ CN ist, X YR₂ ist, Y Sauerstoff ist, X₂ Sauerstoff ist, X₃ Wasserstoff ist und R₂ CF₂H oder Methyl ist.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung folgendes ist: Methyl-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carboxylat; 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-en-1-carbonsäure; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]-Tris(hydroxymethyl)ammoniummethansalz; cis-[4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-carbohydrazid]; cis-[4-Cyano-4-(3,4-bisdifluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-(2-acetylcarbohydrazid)]; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(3-methyl[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]oxadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-{4-(3,4-Bisdifluormethoxyphenyl)-4-cyano-1-(2-methyl[1,3,4]thiadiazol-5-yl)-cyclohexan}; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-1-tris(methylthio)methylcyclohexan]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-cyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxamid]; Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxaldehyd]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-hydroxycyclohexan-1-carbonsäure]; Methyl-trans-[4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxylat]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carbonsäure]; trans-[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methoxycyclohexan-1-carboxamid]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure]; N-Methyl-cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carboxamsäure]; cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-N-(2-cyanoethyl)-carboxamid]; cis-[1-(2-Cyanoethyl)-5-{4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexyl}tetrazol]; oder cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(tetrazol-5-yl)cyclohexan].
11. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon ist.
12. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung mindestens zwei Mal täglich verabreicht wird.
13. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die Verbindung zwei Mal täglich verabreicht wird und jedes Mal in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht wird.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, wobei die Menge der jedes Mal verabreichten Verbindung 15 mg beträgt, in Tablettenform vorliegt und oral verabreicht wird.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung, wobei die Formel (I) ist:

    

    wobei: R₁ -(CR₄R₅)_nC(O)O(CR₄R₅)_mR₆, -(CR₄R₅)_nC(O)NR₄(CR₄R₅)mR₆, -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ oder -(CR₄R₅)_rR₆ ist, wobei die Alkyleinheiten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können; m gleich 0 bis 2 ist; n gleich 1 bis 4 ist; r gleich 0 bis 6 ist; R₄ und R₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder einem C_1–2-Alkyl; R₆ Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Aryl, mit Halogen substituiertes Aryl, Aryloxy-C_1–3-alkyl, mit Halogen substituiertes Aryloxy-C_1–3-alkyl, Indanyl, Indenyl, C_7–11-Polycycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Pyranyl, Tetrahydrothienyl, Thienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, C₃_₆-Cycloalkyl oder ein C₄_₆-Cycloalkyl, welches eine oder zwei ungesättigte Bindungen enthält, ist, wobei die Cycloalkyl- und die heterocyclischen Einheiten gegebenenfalls mit OH, 1 bis 3 Methylgruppen oder einer Ethylgruppe substituiert sein können; mit der Maßgabe, dass a) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist m gleich 2; oder b) wenn R₆ Hydroxyl ist, dann ist r gleich 2 bis 6; oder c) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist m gleich 1 oder 2; oder d) wenn R₆ 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 2-Tetrahydrothienyl ist, dann ist r gleich 1 bis 6; e) wenn n gleich 1 und m gleich 0 ist, dann ist R6 in -(CR₄R₅)_nO(CR₄R₅)_mR₆ von H verschieden; X YR₂, Halogen, Nitro, NR₄R₅ oder Formylamin ist; Y O oder S(O)_m' ist; m' gleich 0, 1 oder 2 ist; X₂ O oder NR₈ ist; X₃ Wasserstoff oder X ist; X₄

    

    ist; X₅ H, R₉, OR_B, CN, C(O)R₈, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₈ oder NR₈R₈ ist; R₂ unabhängig ausgewählt ist aus -CH₃ und -CH₂CH₃, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen; s gleich 0 bis 4 ist; R₃ Wasserstoff, Halogen, C_1–4-Alkyl, CH₂NHC(O)C(O)NH₂, mit Halogen substituiertes C_1–4-Alkyl, -CH=CR_8'R_8', gegebenenfalls mit R_8' substituiertes Cyclopropyl, CN, OR₈, CH₂OR₈, NR₈R₁₀, CH₂NR₈R₁₀, C(Z')H, C(O)OR₈, C(O)NR₈R₁₀ oder C≡CR_8' ist; Z' O, NR₉, NOR₈, NCN, C(-CN)₂, CR₈CN, CR₈NO₂, CR₈C(O)OR₈, CR₈C(O)NR₈R₈, C(-CN)NO₂, C(-CN)C(O)OR₉ oder C(-CN)C(O)NR₈R₈ ist; Z C(Y')R₁₄, C(O)OR₁₄, C(Y')NR₁₀R₁₄, C(NR₁₀)NR₁₀R₁₄, CN, C(NOR₈)R₁₄, C(O)NR₈NR₈C(O)R₈, C(O)NR₈NR₁₀R₁₄, C(NOR₁₄)R₈, C(NR₈)NR₁₀R₁₄, C(NR₁₄)NR₈R₈, C(NCN)NR₁₀R₁₄, C(NCN)SR₉, (2-, 4- oder 5-Imidazolyl), (3-, 4- oder 5-Pyrazolyl), (4- oder 5-Triazolyl[1,2,3]), (3- oder 5- Triazolyl[1,2,4]), (5-Tetrazolyl), (2-, 4- oder 5-Oxazolyl), (3-, 4- oder 5-Isoxazolyl), (3- oder 5-Oxadiazolyl[1,2,4]), (2-Oxadiazolyl[1,3,4]), (2-Thiadiazolyl[1,3,4]), (2-, 4- oder 5-Thiazolyl), (2, 4- oder 5-Oxazolidinyl), (2-, 4- oder 5-Thiazolidinyl) oder (2-, 4- oder 5-Imidazolidinyl) ist, wobei alle heterocyclischen Ringsysteme gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit R₁₄ substituiert sein können; die gepunktete Linie in Formel (a) eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt; Y' O oder S ist; R₇ gleich -(CR₄R₅)_qR₁₂ oder C_1–6-Alkyl, wobei R₁₂ oder der C_1–6-Alkylrest gegebenenfalls ein oder mehrere Male mit C_1–2-Alkyl substituiert ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, -F, -Br, -Cl, -NO₂, -NR₁₀R₁₁, -C(O)R₈, -C(O)OR₈, -OR₈, -CN, -C(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)NR₁₀R₁₁, -OC(O)R₈, -NR₁₀C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)R₁₁, -NR₁₀C(O)OR₉, -NR₁₀C(O)R₁₃, -C(NR₁₀)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)NR₁₀R₁₁, -C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)SR₉, -NR₁₀C(NCN)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀S(O)₂R₉, -S(O)_m'R₉, -NR₁₀C(O)C(O)NR₁₀R₁₁, -NR₁₀C(O)C(O)R₁₀, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl ist; q gleich 0, 1 oder 2 ist; R₁₂ C_3–7-Cycloalkyl, (2-, 3- oder 4-Pyridyl), Pyrimidyl, Pyrazolyl, (1- oder 2-Imidazolyl), Thiazolyl, Triazolyl, Pyrrolyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, (2- oder 3-Thienyl), (4- oder 5-Thiazolyl), Chinolinyl, Naphthyl oder Phenyl ist; R₈ unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder R₉; R_8' R₈ oder Fluor ist; R₉ gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiertes C_1–4-Alkyl ist; R₁₀ OR₈ oder R₁₁ ist; R₁₁ Wasserstoff oder ein C_1–4-Alkyl ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Fluoratomen, oder, wenn R₁₀ und R₁₁ wie NR₁₀R₁₁ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls mindestens ein zusätzliches Heteroatom, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; R₁₃ Oxazolidinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl ist und jeder dieser heterocyclischen Ringe durch ein Kohlenstoffatom verbunden ist und jeder unsubstituiert oder mit einem oder zwei C_1–2-Alkylresten substituiert sein kann; R₁₄ Wasserstoff oder R₇ ist; oder wenn R₁₀ und R₁₄ wie NR₁₀R₁₄ sind, sie zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält, bilden können; mit der Maßgabe, dass: f) wenn R₁₂ N-Pyrazolyl, N-Imidazolyl, N-Triazolyl, N-Pyrrolyl, N-Piperazinyl, N-Piperidinyl oder N-Morpholinyl ist, dann ist q nicht 1; oder g) wenn X₂R₁ OCF₂H oder OCF₃ ist, X OCF₂H oder OCF₃ ist, X₃ H ist, s gleich 0 ist, X₅ H ist, Z C(O)OR₁₄ und R₁₄ unsubstituiertes C_1–7-Alkyl ist, dann ist R₃ von H verschieden; oder die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die Verbindung eine solche ist, in der R₁ -CH₂-Cyclopropyl, Cyclopentyl, Methyl oder CF₂H ist, R₃ CN ist, X YR₂ ist, Y Sauerstoff ist, X₂ Sauerstoff ist, X₃ Wasserstoff ist und R₂ CF₂H oder Methyl ist.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Verbindung cis-[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon verwendet.
18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Medikament mindestens zwei Mal täglich verabreicht wird.
19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Medikament zwei Mal täglich verabreicht wird und jedes Mal in einer Menge zwischen 1 mg und 20 mg verabreicht wird.
20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei das Medikament der jedes Mal verabreichten Verbindung 15 mg beträgt, in Tablettenform vorliegt und oral verabreicht wird.