EA006382B1 - Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей - Google Patents

Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей Download PDF

Info

Publication number
EA006382B1
EA006382B1 EA200000740A EA200000740A EA006382B1 EA 006382 B1 EA006382 B1 EA 006382B1 EA 200000740 A EA200000740 A EA 200000740A EA 200000740 A EA200000740 A EA 200000740A EA 006382 B1 EA006382 B1 EA 006382B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyano
methoxyphenyl
cis
cyclohexane
cyclopropylmethoxy
Prior art date
Application number
EA200000740A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000740A1 (ru
Inventor
Зигфрид Б.IV Кристенсен
Теодор Торфи
Original Assignee
Смитклайн Бичам Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Смитклайн Бичам Корпорейшн filed Critical Смитклайн Бичам Корпорейшн
Publication of EA200000740A1 publication Critical patent/EA200000740A1/ru
Publication of EA006382B1 publication Critical patent/EA006382B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Описывается способ лечения ЗХЗЛП (заболевания хронической закупорки легочных путей), включающий введение эффективного количества заявленных соединений, в частности цис[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклоклогексан-1-карбоновой кислоты] и ее фармацевтически приемлемых соли или сложного эфира.

Description

Настоящее изобретение относится к использованию некоторых соединений для лечения хронического обструктивного легочного заболевания или, иными словами, заболевания хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП).
Предпосылки изобретения
Заболевание хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП) представляет собой всеобъемлющий термин, часто употребляемый для описания двух состояний заболевания неподвижных дыхательных путей - хронического бронхита и эмфиземы. Хронический бронхит и эмфизема наиболее часто вызываются курением: приблизительно 90% пациентов с ЗХЗЛП являются или являлись курильщиками. Хотя у приблизительно 50% курильщиков развивается хронический бронхит, только у 15% курильщиков развивается повреждающая закупорка тока воздуха. Некоторые животные, в частности лошади, также страдают от ЗХЗЛП.
Закупорка тока воздуха, связанная с ЗХЗЛП, является прогрессирующей, может сопровождаться повышенной реактивностью дыхательных путей и может быть частично обратимой. Неспецифическая гиперчувствительность дыхательных путей также может играть роль в развитии ЗХЗЛП и ее показателем может быть ускоренная степень понижения функции легких у курильщиков.
ЗХЗЛП является значимой причиной смертей и инвалидности. В настоящее время это четвертая из главных причин смертности в США и Европе. Руководства по лечению рекомендуют раннее обнаружение и осуществление программ прекращения курения для того, чтобы способствовать снижению заболеваемости и смертности из-за этого заболевания. Однако раннее обнаружение и диагностика были затруднительны по ряду причин.
Развитие ЗХЗЛП занимает годы, и курильщики часто отрицают любые болезненные явления из-за курения, рассматривая ранние тревожные признаки затрудненного дыхания как признаки старения. Аналогичным образом случаи острого бронхита часто не признаются обычными врачами и практиками ранними признаками ЗХЗЛП. У многих пациентов проявляются черты более чем одного заболевания (например, хронический бронхит или астматический бронхит), что затрудняет точный диагноз, особенно на ранней стадии заболевания. Кроме того, многие пациенты не обращаются за медицинской помощью до тех пор, пока они не почувствуют более острые симптомы, связанные с пониженной функцией легких, такие как одышка, устойчивый кашель и образование мокроты. Как следствие, подавляющее большинство пациентов не диагностируется или не лечится до тех пор, пока они не окажутся на более развитой стадии заболевания.
Существует потребность в новом подходе к лечению ЗХЗЛП. Данное изобретение предлагает один такой подход.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение охватывает способ профилактики или лечения ЗХЗЛП у млекопитающих путем введения нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения, которым является метил-4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоксилат; 4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1 -карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклоклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат], трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль;
цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524;
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид];
- 1 006382 цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -гидрокси-1 -трис(метилтио)метилциклогексан];
метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -метоксициклогексан-1 -карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -метоксициклогексан-1 -карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид];
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1карбоксилат];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано -4 -(3 -циклопентилокси-4 -метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамовая кислота];
Ы-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота];
цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -Ы-(2-цианоэтил)карбоксамид]; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-{4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил}тетразол]; или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)-циклогексан], или их фармацевтически приемлемые соли.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к применению соединений вышеуказанных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, для лечения ЗХЗЛП у млекопитающих, в частности у человека, страдающих от ЗХЗЛП. Лекарство может быть полезным при профилактике явлений, связанных с ЗХЗЛП, до клинического проявления заболевания у млекопитающего, в частности у человека.
ЗХЗЛП характеризуется хроническим воспалительным процессом в легких, проявляющимся в увеличении активации и/или числа альвеолярных макрофагов, клеток СЭ8'Т и нейтрофилов. Наиболее заметной с точки зрения терапии ЗХЗЛП является способность изменять движение и активацию нейтрофилов. Считается, что нейтрофил играет главную роль в патофизиологии ЗХЗЛП. Активация нейтрофилов приводит к высвобождению ряда воспалительных медиаторов и протеиназ, наиболее важно, нейтрофильной эластазы, что вызывает прогрессирующий фиброз, стеноз дыхательных путей и разрушение легочной паренхимы, ведущие к ускоренному ухудшению функции дыхательных путей. Нейтрофильная эластаза является также сильным средством, усиливающим выделение слизи и тем самым может способствовать характерной гиперсекреции слизи, которая характеризует ЗХЗЛП. Соединения данного изобретения обладают значительным влиянием на нейтрофильную активацию, ингибируя нейтрофильный хемотаксис и дегрануляцию ίη νίΐτο. На животных моделях рассматриваемые соединения понижают выхождение нейтрофилов из кровотока, легочную секвестрацию и отечные ответные реакции на ряд воспалительных повреждений ίη νίνο.
Дополнительные активности, которые могут способствовать терапевтической активности ингибиторов ΡΌΕ4 при ЗХЗЛП, включают расширение бронхов и модуляцию легочной нейронной активности. Хотя степень обратимости сниженного воздушного потока при ЗХЗЛП мала, небольшое увеличение может иметь серьезный положительный эффект, а также постепенное снижение; скорости ухудшения состояния, что может привести к значительному влиянию на качество жизни пациентов с ЗХЗЛП. Способность вдыхаемых мускариновых антагонистов вызывать клинически значимые улучшения легочной функции при ЗХЗЛП, по меньшей мере острые, позволяет считать, что основная составляющая обратимой закупорки дыхательных путей при этом заболевании связана с дисрегуляцией легочных нервов. Хотя это к настоящему времени еще не изучено, ингибиторы ΡΌΕ4 могут также модулировать активность
- 2 006382 эпителиальных клеток дыхательных путей, мощный источник провоспалительных медиаторов, которые высвобождаются после повреждения окружающей среды (например, дымом), и ингибировать гиперплазию сосудистых гладких мышц - структурное изменение на конечной стадии ЗХЗЛП, которое связано с недостаточностью правых отделов сердца.
Соединениями для применения согласно изобретению являются метил-4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоксилат;
4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс- [4-циано-4- (3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклоклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат], трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль;
цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524;
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид];
цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид];
транс- [4-циано-4- (3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-ацетилкарбогидразид]; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил[1,2,4]-оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан];
метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид];
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1карбоксилат];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циан-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамовая кислота];
Ы-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексан-1-карбоксамовая кислота];
цис-[4-циан-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -Х-(2-цианоэтил)карбоксамид];
- 3 006382 цис-[1-(2-цианоэтил)-5-{4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-циклогексил}тетразол]; или цис-[4-циан-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан], или их фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения.
Получение соединений согласно изобретению полностью представлено в патенте США 5552438 от 3 сентября 1996 г. Данный патент включен для сведения во всей своей полноте, как если бы он был полностью приведен здесь. Также соединения согласно изобретению могут быть получены методами, представленными в заявке РСТ/И8 95/16711, опубликованной как \УО 96/19988 4 июля 1996 г., или в заявке РСТ/И8 96/08080, опубликованной как \УО 96/38150 5 декабря 1996 г. Содержание этих опубликованных заявок РСТ включено в описание изобретения для сведения, как если бы эти заявки были полностью представлены в описании изобретения.
Способы лечения.
Для того чтобы использовать заявленное соединение или его фармацевтически приемлемую соль для лечения ЗХЗЛП, оно должно быть преобразовано в готовую форму фармацевтической композиции согласно стандартной фармацевтической практике.
Вышеуказанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться для производства лекарства для профилактического или терапевтического лечения ЗХЗЛП.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает эффективное нетоксичное количество вышеуказанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Указанные соединения вводят в обычных дозированных формах, приготовленных путем объединения соединения в количестве, достаточном для того, чтобы ослабить симптомы ЗХЗЛП и/или его прогрессирование, со стандартными фармацевтическими носителями согласно обычным приемам. Эти приемы могут включать смешение, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов, как это соответствует желаемому препарату.
Так, если используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или крупинок, или в форме лепешек или пастилок. Количество твердого носителя может широко меняться, но предпочтительно составляет от примерно 25 мг до примерно 1 г. Когда используют жидкий носитель, препарат будет в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной жидкости для инъекций, такой как ампула, или неводной жидкой суспензии. Когда композиция представлена в виде капсулы, годится любое обычное инкапсулирование, например, использование вышеупомянутых носителей в оболочке твердой желатиновой капсулы. Когда композиция представлена в виде капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, может рассматриваться любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, целлюлозы, силикаты или масла, и они вводятся в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Сиропные формы обычно состоят из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например в этаноле, глицерине или воде со вкусовыми или красящими агентами.
Подходящим режимом дневной дозировки для перорального введения соединения является доза примерно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 40 мг/кг или его фармацевтически приемлемой соли в расчете на свободное основание. Активный ингредиент может вводиться от 1 до 6 раз в день, в достаточном количестве, чтобы проявить активность.
Хотя активный ингредиент можно вводить в чистом виде, его предпочтительно представить в виде готовой препаративной формы фармацевтической композиции. Для топического введения активный ингредиент может составлять от 0,001 до 10 мас.%, например от 1 до 2 мас.% препарата, хотя он может составлять до 10 мас.%, но предпочтительно не более 5 мас.% и более предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% от препарата.
Специалистам должно быть понятно, что форма и характер фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя диктуются количеством активного ингредиента, с которым он должен быть объединен, способом введения и другими хорошо известными переменными.
Готовые формы или препараты настоящего изобретения включают активный ингредиент вместе с одним или несколькими его приемлемыми носителями и, необязательно, любым другим терапевтическим ингредиентом (ингредиентами). Носитель (носители) должен быть приемлемым в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами препаратами и не вреден для реципиента.
Предпочтительной фармацевтической формой композиции является композиция для перорального введения и та, которая содержит между примерно 1 и 60 мг соединения, для приема по меньшей мере один раз в день пациенту, страдающему ЗХЗЛП или подвергающемуся риску развития ЗХЗЛП. Предпочтительно композиция должна быть в форме таблеток или в аналогичной твердой дозированной форме, такой как таблетки немедленного высвобождения. Более предпочтительная форма представляет собой таблетки, которые содержат соединение в количестве 5, 10, 15 или 20 мг. Наиболее предпочтительной формой являются таблетки немедленного высвобождения, которые содержат около 15 мг соединения; предпочтительно соединением является цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)цикло- 4 006382 гексан-1-карбоновая кислота] или ее фармацевтически приемлемая соль, полиморф, пролекарство или гидрат.
Данное изобретение относится к способу лечения ЗХЗЛП у человека, страдающего ЗХЗЛП, или предотвращения, или понижения интенсивности приступа ЗХЗЛП у человека путем введения по меньшей мере один раз в день фармацевтической композиции, содержащей соединение в количестве между 1 и 20 мг, смешанное с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Более предпочтительно способы включают введение композиции, которая содержит 5, 10, 15 или 20 мг, по меньшей мере дважды в день. Наиболее предпочтительно препарат содержит около 15 мг цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновой кислоты] или ее фармацевтически приемлемой соли, полиморфа, пролекарства или гидрата и вводится дважды в сутки. Предпочтительно композиция вводится в виде таблеток и перорально.
Пример 1 . Препарат в виде таблеток.
Таблетки готовили так, как описано здесь ниже, используя в качестве активного ингредиента цис[4-циано-4-(3-циклопентил-окси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту] и эксципиенты, перечисленные в таблице.
Таблица
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
цис-[4-циано-4-(Э-циклопентилокси-4метоксифенил)-циклогексан-1-карбоновая кислота] Моногидрат лактозы Микрокристаллическая целлюлоза Натрийгликолят крахмала Стеарат магния Орабгу Уе11ои ΟΥ-3-22907 Очищенная вода (очищенная вода удаляется путем сушки во время нанесения суспезнии дляпокрытия) Вес таблетки АГС Форма таблетки 15,0 103,0 70,0 10,0 2,0 5,0 Д.З. 205 октагональная
Ингредиенты раздельно взвешивали и просеивали. Активный ингредиент смешивали с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой и натрийгликолятом крахмала. К смеси добавляли стеарат магния. Смесь прессовали и ядра таблеток покрывали водным пленочным покрытием.
Смешение.
Начальная стадия. Взвесить кислоту, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрийгликолят крахмала и стеарат магния. Каждый ингредиент просеять для деагрегирования, используя вибрационновстряхивающий сепаратор или его эквивалент, оборудованный подходящим ситом.
Стадия 2. В бункерный смеситель или аналогичный аппарат загрузить микрокристаллическую целлюлозу, натрийгликолят крахмала, 8В-207499 и лактозу. Перемешать до получения гомогенной смеси (приблизительно 20 мин).
Стадия 3. В смеситель добавить стеарат магния. Перемешать в течение приблизительно 3 мин. Прессование и нанесение покрытия.
Стадия 1. Прессовать таблетки, используя ротационный таблетирующий пресс или эквивалентное оборудование.
Стадия 2. Приготовить 12 мас.% покрывающей суспензии Орабгу, используя 7,33 г очищенной воды на 1 г Орабгу.
Стадия 3. Распылить суспензию для покрытия на ядра таблеток, используя систему для нанесения покрытий с перфорированным поддоном или эквивалентное оборудование, до получения заданного привеса таблетки.
Стадия 4. Высушить таблетки.
При введении этих соединений в соответствии с настоящим изобретением не ожидается никаких токсических эффектов.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей (ЗХЗЛП), который включает введение млекопитающему, страдающему от ЗХЗЛП, эффективного количества соединения, которым является метил-4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоксилат;
    4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1 -ен-1 -карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат], трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль;
    цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; 209524;
    метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид)]; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил-[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан];
    метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид];
    метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1карбоксилат];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамовая кислота];
    И-метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамовая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 - Л-(2-цианоэтил)карбоксамид];
    - 6 006382 цис-[1-(2-цианоэтил)-5-{4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил}тетразол]; или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан].
  2. 2. Способ лечения ЗХЗЛП, включающий введение млекопитающему и страдающему от ЗХЗЛП эффективного количества соединения, которым является цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота] или ее фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир.
  3. 3. Способ по п.1 или 2, в котором соединение вводят по меньшей мере дважды в день.
  4. 4. Способ по п.3, в котором соединение вводят дважды в день и каждый раз вводят в количестве между 1 и 20 мг.
  5. 5. Способ по п.4, в котором количество соединения, вводимого каждый раз, составляет 15 мг, и соединение вводят перорально в форме таблеток.
  6. 6. Способ профилактического лечения млекопитающего, подверженного риску развития ЗХЗЛП, включающий введение композиции, включающей соединение формулы (I) в количестве между 1 и 60 мг, и фармацевтически приемлемый эксципиент, по меньшей мере один раз в день, причем соединением является метил-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоксилат; 4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогекс-1-ен-1-карбоновая кислота; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоксилат]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат], трис(гидроксиметил)аммонийметановая соль;
    цис-[4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-цианоциклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; метил-цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат]; метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1 -карбогидразид]; цис-[4-циано-4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)циклогексан-1-(2-цетилкарбогидразид)]; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]оксадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-{4-(3,4-бис-дифторметоксифенил)-4-циано-1-(2-метил[1,3,4]тиадиазол-5-ил)циклогексан}; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидрокси-1-трис(метилтио)метилциклогексан];
    метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота]; 8В208970;
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксамид]; метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат];
    цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    цис-[4-циано-4-(3 -циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1 -метоксициклогексан-1 -карбоксамид]; транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоксальдегид];
    метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1карбоксилат];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-гидроксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    - 7 006382 метил-транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксилат];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоновая кислота];
    транс-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-метоксифенил)-1-метоксициклогексан-1-карбоксамид]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -карбоксамовая кислота]; М-метил-цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоксамовая кислота]; цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1 -Ы-(2-цианоэтил)карбоксамид]; цис-[1-(2-цианоэтил)-5-{4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексил}тетразол];
    или цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(тетразол-5-ил)циклогексан].
  7. 7. Способ профилактического лечения млекопитающего, подверженного риску развития ЗХЗЛП, включающий введение композиции, содержащей от 1 до 60 мг соединения и фармацевтически приемлемый эксципиент, по меньшей мере один раз в день, и соединением является цис-[4-циано-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или эфир.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, в котором соединение вводят по меньшей мере дважды в день.
  9. 9. Способ по п.8, в котором соединение вводят дважды в день и каждый раз вводят в количестве между 1 и 20 мг.
  10. 10. Способ по п.8, в котором количество соединения, вводимого каждый раз, составляет 15 мг, и соединение вводят перорально в форме таблеток.
EA200000740A 1998-01-07 1999-01-06 Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей EA006382B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7071898P 1998-01-07 1998-01-07
US10690898P 1998-10-28 1998-10-28
PCT/US1999/000214 WO1999034798A1 (en) 1998-01-07 1999-01-06 Method for treating copd

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000740A1 EA200000740A1 (ru) 2001-02-26
EA006382B1 true EA006382B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=26751429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000740A EA006382B1 (ru) 1998-01-07 1999-01-06 Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6369108B1 (ru)
EP (1) EP1051172B1 (ru)
JP (1) JP2003522095A (ru)
KR (1) KR100555824B1 (ru)
CN (1) CN1291891A (ru)
AP (1) AP2000001859A0 (ru)
AR (1) AR014411A1 (ru)
AT (1) ATE285234T1 (ru)
AU (1) AU752497B2 (ru)
BG (1) BG104654A (ru)
BR (1) BR9906803A (ru)
CA (1) CA2317720A1 (ru)
DE (1) DE69922786T2 (ru)
DZ (1) DZ2703A1 (ru)
EA (1) EA006382B1 (ru)
EG (1) EG23945A (ru)
ES (1) ES2234234T3 (ru)
HK (1) HK1033551A1 (ru)
HU (1) HUP0100888A3 (ru)
ID (1) ID26164A (ru)
IL (1) IL137104A0 (ru)
MA (1) MA26592A1 (ru)
MY (1) MY133014A (ru)
NO (1) NO20003481L (ru)
NZ (1) NZ505521A (ru)
OA (1) OA11443A (ru)
PE (1) PE20000231A1 (ru)
PL (1) PL341667A1 (ru)
PT (1) PT1051172E (ru)
SI (1) SI1051172T1 (ru)
SK (1) SK285149B6 (ru)
TR (1) TR200001819T2 (ru)
UY (1) UY25338A1 (ru)
WO (1) WO1999034798A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR024076A1 (es) * 1999-05-25 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Sales de cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) ciclohexan-1-carboxilato]
CN1368952A (zh) * 1999-08-10 2002-09-11 史密丝克莱恩比彻姆公司 1,4－取代的4,4－二芳基环己烷
JP2003534238A (ja) * 1999-12-15 2003-11-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸の塩。
EP1265861A2 (en) 2000-03-16 2002-12-18 Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
DE10245153A1 (de) * 2002-09-27 2004-04-15 Infineon Technologies Ag Integrierter Feldeffekttransistor mit zwei Steuerbereichen, Verwendung dieses Feldeffekttranistors und Herstellungsverfahren
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
BRPI0812590A2 (pt) 2007-06-05 2015-02-18 Sanofi Aventis Derivados de di(hetero) aricicloexano, sua preparação, seu uso e composições farmacêuticas compreendendo-os

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3199380B2 (ja) * 1992-04-02 2001-08-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物
EP0633776B1 (en) * 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas

Also Published As

Publication number Publication date
SK10232000A3 (sk) 2001-01-18
US6369108B1 (en) 2002-04-09
AP2000001859A0 (en) 2000-09-30
NO20003481L (no) 2000-08-25
ES2234234T3 (es) 2005-06-16
DE69922786T2 (de) 2005-06-23
OA11443A (en) 2004-04-28
AU2106099A (en) 1999-07-26
CA2317720A1 (en) 1999-07-15
PT1051172E (pt) 2005-03-31
EP1051172A4 (en) 2002-08-14
CN1291891A (zh) 2001-04-18
HUP0100888A3 (en) 2003-07-28
PL341667A1 (en) 2001-04-23
NZ505521A (en) 2004-02-27
IL137104A0 (en) 2001-06-14
KR20010033909A (ko) 2001-04-25
NO20003481D0 (no) 2000-07-06
ATE285234T1 (de) 2005-01-15
SK285149B6 (sk) 2006-07-07
WO1999034798A1 (en) 1999-07-15
EA200000740A1 (ru) 2001-02-26
MY133014A (en) 2007-10-31
TR200001819T2 (tr) 2000-11-21
SI1051172T1 (en) 2005-06-30
EG23945A (en) 2008-01-22
DZ2703A1 (fr) 2003-09-01
BG104654A (en) 2001-04-30
HK1033551A1 (en) 2001-09-07
EP1051172A2 (en) 2000-11-15
HUP0100888A2 (hu) 2001-08-28
KR100555824B1 (ko) 2006-03-03
EP1051172B1 (en) 2004-12-22
MA26592A1 (fr) 2004-12-20
AR014411A1 (es) 2001-02-28
PE20000231A1 (es) 2000-03-24
AU752497B2 (en) 2002-09-19
UY25338A1 (es) 2001-08-27
JP2003522095A (ja) 2003-07-22
DE69922786D1 (de) 2005-01-27
BR9906803A (pt) 2002-05-28
ID26164A (id) 2000-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6020380A (en) Method of treating chronic obstructive pulmonary disease
JP5415442B2 (ja) 気管支弛緩を得るための方法及び手段
JP2544868B2 (ja) 呼吸器官系疾患治療用薬剤
EA006382B1 (ru) Способ лечения заболевания хронической закупорки легочных путей
JPH05509293A (ja) 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用
JPH02188523A (ja) 睡眠時無呼吸症治療薬
WO2002038151A1 (fr) Compositions permettant de reduire la concentration de peroxydes lipidiques
JPH04279524A (ja) 脳血管疾患治療剤
RU2354378C1 (ru) Комбинированный противотуберкулезный препарат
JP6521968B2 (ja) 吸着ヨウ素および／または吸着ヨウ化物塩を含む活性炭とナトリウム／ヨウ化物共輸送体阻害剤とを含む肺機能を改善するための組成物
JP2002500187A (ja) 多発性硬化症の治療方法
RU2620857C1 (ru) Синергическая противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая циклосерин и цинкосодержащее соединение
JPS634806B2 (ru)
CZ20002530A3 (cs) Farmaceutický prostředek, způsob profylaxe, použití pro výrobu léčiva, způsob jeho výroby a léčivo
SA99191074A (ar) Copd طريقة لعلاج
JPH11335272A (ja) 呼吸機能障害の予防及び／又は治療用医薬組成物
JPS5810516A (ja) 高められた尿酸排泄促進特性を有するインダクリノン
JPH0776584A (ja) 内皮細胞障害抑制剤
JP2003535125A (ja) カルボキシアルキルエーテル−ａｃａｔ阻害剤の組合せ
JPS62174020A (ja) 急性胃炎治療剤
JPH08157366A (ja) 脳浮腫治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU