JP2003535125A - カルボキシアルキルエーテル−ａｃａｔ阻害剤の組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、トリグリセリド及びＬＤＬ低下させ、ＨＤＬを上昇させるカルボキシアルキルエーテル、及び 哺乳動物において脂質代謝異常を改善するＡＣＡＴ阻害剤を含む医薬組成物であり、前記組成物は、脂質代謝異常及び虚血性の症候の治療並びに心臓麻痺の発症の予防又は遅延に有用である。カルボキシアルキルエーテルは、式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｙ₁及びＹ₂は、ＣＯＯＨを含み、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、及びＲ₄は、アルキルであることができ、そして ｎ及びｍは、２〜９の整数である）を有し；そしてＡＣＡＴ阻害剤は、式(IV) 【化２】 （式中、Ｒは、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ₁及びＲ₂は、置換されたフェニルであり、そして Ｙは、アルキレンである）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、カルボキシアルキルエーテル化合物とアシル−コエンザイムＡ：コ
レステロールアシルトランスフェラーゼを阻害する化合物との組合せ、及びこの
ような組合せを用いる脂質代謝異常の治療方法に関する。

【０００２】

【発明の背景】

心臓疾患は、世界中の主な死因の一つである。最近では、コレステロールの悪
性形態、つまり低密度リポタンパク質、すなわちＬＤＬを減少させることは、虚
血性の症候を改善する際、そして二次的な後に起こる心臓発作やおそらく最初の
心臓発作を回避する際でも重要であると確証がもたれている。スタチンとして知
られているいくつかの剤は、現在、ＬＤＬを低下させるため、そして虚血性の症
候を治療し予防するため臨床的に用いられている。

【０００３】 そこで、酵素アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラー
ゼ（ＡＣＡＴ）を阻害する化合物が有効な抗アテローム性動脈硬化剤となること
は動物モデルから明らかである(Curr. Med Chem., 1994; 1 : 204-225)。血漿中
の大部分のコレステロールが、アポリポタンパクＢ含有リポタンパク質、例えば
低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ−
Ｃ）により運ばれる場合、男性における冠状動脈疾患の危険性が高まることは広
く認められている(Circulation, 1990; 81:1721-1733)。これに対して、高密度
リポタンパク質（ＨＤＬ−Ｃ）により運ばれた高レベルのコレステロールは、冠
状動脈疾患に対して保護するものとなる(Am. J. Med., 1977; 62:707-714)。し
たがって、アテローム発生性のＬＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−Ｃのレベルを下げ、保
護的なＨＤＬ−Ｃのレベルを高める薬剤は、アテローム発生の少ないリポタンパ
ク質プロフィールを作り出し、これによりアテローム性動脈硬化疾患及びその合
併症における有益効果を生み出す。この有益効果は、Helsinki Heart Studyにお
いて男性の場合、脂質調整剤ゲムフィブロジルを用いて示されており、これはＬ
ＤＬ−Ｃを減らし、ＨＤＬ−Ｃを高め、そして冠状動脈疾患の発生を低減する(N
. Eng. J. Med., 1987; 317:1237-1245及びN. Eng. J, Med., 1999; 341: 410-4
18)。

【０００４】 アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼを阻害す
る化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤として知られている。ある種のＡＣＡＴ阻害剤及び
その製造方法は、米国特許第5,491,172号及び同第5,633,287号に教示されており
、それらは参照により本明細書に組み込まれる。現在、臨床評価を受けているこ
のようなＡＣＡＴ阻害剤の一つは、avasimibe（別名CI-1011及びPD-148515）で
ある。

【０００５】 米国特許第5,648,387号は、カルボキシアルキルエーテルとして知られている
化合物の一群を開示している。それらの化合物は、脂質代謝異常及びアテローム
性動脈硬化症の治療に有用であることが報告されている。それらの化合物は、種
々の形態のリポタンパク質コレステロールを変化させ、例えばＨＤＬ−Ｃを高め
、ＬＤＬ−Ｃを低下させるため、虚血性の症候を有する又は発症する危険性のあ
る患者の治療に有用である。また、それらは、インスリン感受性を高めることが
報告されている。現在、臨床評価を受けている一つカルボキシアルキルエーテル
は、CI-1027である。

【０００６】 ここで、カルボキシアルキルエーテルとＡＣＡＴ阻害剤とを組み合わせた治療
では、脂質制御において劇的に改善されることが発見された。従って、このよう
な組合せは、特に脂質代謝異常及び関連する合併症、例えば心臓麻痺や関連があ
る心臓血管系の障害を含めた虚血性の症候の治療に有用である。

【０００７】

【発明の概要】

本発明は、治療の必要な患者にカルボキシアルキルエーテル及びＡＣＡＴ阻害
剤の組合せを投与することによる脂質代謝異常及び虚血性の症候の治療方法を提
供する。

【０００８】 カルボキシアルキルエーテルは、アルキル基がカルボキシ基又は同等のカルボ
キシ類似基によって置換され、酸素原子を通して結合した２個のアルキル基を有
することを特徴とする化合物である。典型的なカルボキシアルキルエーテルは、
米国特許第5,648,387号に記載されているもの（この文献及び他の全ての引用文
献は、参照により本明細書に組み込まれる）；式Ｉ

【０００９】

【化４】 （式中：ｎ及びｍは、独立して２〜９の整数であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、
Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、そしてＲ₁及びＲ₂は、それらが結合している炭素と
一緒になって、そしてＲ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素と一緒になって
、３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成することができ； Ｙ₁及びＹ₂は、独立してＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール及びＣＯＯＲ₅であ
り、ここで、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニ
ルであり；そして アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
コキシ及びフェニルから選ばれる１又は２個の基で置換されることができる）の
化合物及びその医薬上許容しうる塩である。

【００１０】 本発明で用いられる好ましい化合物は、ｎ及びｍが同じ整数であり、そしてＲ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄がそれぞれアルキルである上記式を有する。 さらに、Ｙ₁及びＹ₂が独立してＣＯＯＨ又はＣＯＯＲ₅（式中、Ｒ₅はアルキル
である）である化合物は好ましい。

【００１１】 使用される最も好ましい化合物は、式II

【化５】 （式中、ｎ及びｍは、それぞれ２、３、４又は５から選ばれる整数、典型的には
４又は５である）を有する。

【００１２】 特に好ましい化合物は、式III

【化６】 を有する。

【００１３】 また、本発明の組合せでは、上記式の酸の医薬上許容しうる塩を用いることが
できる。式IIIの化合物のモノカルシウム塩は、現在“CI-1027"と称され、最近
では脂質代謝異常の臨床治療のために開発されており、そして本発明によれば特
に好ましい。

【００１４】 本発明によれば、脂質代謝異常を治療して虚血性の症候を改善するため、前述
のカルボキシアルキルエーテルをＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて用いる。 効果的に酵素アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラ
ーゼ（ＡＣＡＴ）を阻害する化合物は、食餌性コレステロールの血流中への腸管
吸収、又は身体の自己調節作用により以前から腸内に放出されていたコレステロ
ールの再吸収を防止する。ＡＣＡＴ阻害化合物は、高コレステロール血症及びア
テローム性動脈硬化症の治療に用いられる。このような化合物には、例えば、式
IV

【００１５】

【化７】 〔式中、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄及び（ＣＲ'Ｒ'')_n（式中、ｎは、１〜４の整
数であり、そしてＲ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシロキシ、シクロアルキル、フェニルであり、
場合により置換されているか又はＲ'及びＲ''は、一緒になってスピロシクロア
ルキルもしくはカルボニルを形成する）から選ばれるが、 但し、Ｘ及びＹの少なくとも一つは（ＣＲ'Ｒ'')_nであり、さらにＸ及びＹの
両方が（ＣＲ'Ｒ'')_nであり、Ｒ'及びＲ''が水素であり、そしてｎが１であると
きは、Ｒ₁及びＲ₂はアリールであり； Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル又はベンジルであり
；

【００１６】 Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して (ａ) それぞれ非置換であるか又はフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖又は分枝アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシ基
；フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し
、直鎖又は分枝している）、−（ＣＨ₂)_pＮＲ₃Ｒ₄（式中、ｐは０又は１であり
、Ｒ₃及びＲ₄のそれぞれは、水素又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
状アルキル基から選ばれる）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されているフ
ェニル又はフェノキシ； (ｂ) 非置換であるか又はフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシ基；ヒドロ
キシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ
ＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖又
は分枝状である）、−（ＣＨ₂)_pＮＲ₃Ｒ₄（式中、ｐ、Ｒ₃及びＲ₄は、上記定義
された意味を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−又は２−
ナフチル； (ｃ) アリールアルキル； (ｄ) １〜２０個の炭素原子を有し、飽和しているか又は１〜３個の二重結合
を含む直鎖又は分枝アルキル鎖；又は (ｅ) アダマンチル又はシクロアルキル基（式中、シクロアルキル部分は、３
〜６個の炭素原子を有する）から選ばれる〕の化合物又はその医薬上許容しうる
塩が含まれる。

【００１７】 新規な方法に使用するためのＡＣＡＴ阻害剤は、いずれかの有効な化合物、特
に上の式IVの化合物、特にスルファミン酸、[ [２,４,６−トリス（メチルエチ
ル）−フェニル]アセチル]−、２,６−ビス[（１−メチルエチル）フェニルエス
テル；２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル−[ [２,６−ビス（１−メチ
ルエチル）−フェニル]スルホニル]カルバメート一ナトリウム塩；Ｎ−（２,６
−ジ−イソプロピルフェニル）−２−フェニル−マロナミック酸ドデシルエステ
ル；Ｎ−（２,６−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−フェニル−アセトアミド；２,２−ジメチル−
Ｎ −[２,４,６−トリメトキシフェニル）−ドセカンアミド；及びＮ−[２,６−
ビス（１−メチルエチル）フェニル]−Ｎ'−[[１−[４−（ジメチル−アミノ）
フェニル]シクロペンチル]メチル尿素一塩酸塩から選ぶことができる。

【００１８】 米国特許第5,491,172号に開示された特に有用なＡＣＡＴ阻害剤の一つは、２,
６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[ [ ２,４,６−トリス（１−メチルエチ
ル）フェニル]アセチル]スルファメートである。この化合物は、avasimibe又はC
I-1011と称する。

【００１９】

【発明の詳述】

本発明によれば、脂質代謝異常を治療し、虚血性の症候を改善するため、治療
の必要な患者においてカルボキシアルキルエーテルをＡＣＡＴ阻害剤と組み合わ
せて用いる。化合物は、個別に使用することもできるし、又は一つの処方物中に
、例えば錠剤、カプセル、シロップ剤、液剤だけでなく徐放処方物として合わせ
ることもできる。好ましい実施態様において、カルボキシアルキルエーテル及び
ＡＣＡＴ阻害剤は、別々に処方され、それぞれが通常臨床的に用いられるのと同
じ方法で投与される。

【００２０】 各剤の投与量は、疾患のひどさ、投与頻度、使用する特定の剤及び組合せ、並
びにかかりつけの医者によって通常考慮される他の因子に応じて変化する。カル
ボキシアルキルエーテルは、通常、約０.２５mg〜約１５００mg、典型的には約
１５０mg〜約１０００mgの日用量で投与する。例えば、CI-1027について典型的
な投与量は、１日につき約１５０〜約９００mgである。ＡＣＡＴ阻害剤は、通常
、１日につき約５０mg〜約１５００mg、より典型的には１日につき約１００mg〜
約６００mgの用量で投与する。好ましいＡＣＡＴ阻害剤はCI-1011であり、１日
につき約５０mg〜約７５０mgの用量で使用する。

【００２１】 本発明は、カルボキシアルキルエーテル及びＡＣＡＴ阻害剤の組成物及び治療
の必要な患者に有効量のカルボキシアルキルエーテル及び有効量のＡＣＡＴ阻害
剤を投与することからなる脂質代謝異常を治療し虚血性の症候を抑制する方法を
提供する。使用する量は、虚血性の症候及び／又は脂質代謝異常を改善するのに
有効な量である。カルボキシアルキルエーテル及びＡＣＡＴ阻害剤を一緒に処方
する場合、組成物は、約１〜約１０００重量部のカルボキシアルキルエーテル及
び約１０００〜約１重量部のＡＣＡＴ阻害剤を含む。例えば、CI-1027及びCI-10
11の典型的な組成物は、約５００mgのCI-1027及び約５００mgのCI-1011を含む。
このような組合せを、毎日一回、成人患者に投与して脂質代謝異常及び虚血性の
症候における所望の抑制を実施する。

【００２２】 本発明の方法によって治療することができる種々の急性の虚血性症候には、狭
心症、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、高血圧、脳血管発作、一過性脳虚血発作、慢性
閉塞性肺疾患、慢性の低酸素性の肺疾患、肺高血圧、腎性高血圧症、慢性の腎臓
疾患、糖尿病の毛細血管合併症、及び鎌状赤血球貧血の血管閉塞性の合併症が含
まれる。

【００２３】 本発明の化合物から医薬組成物を製造するには、不活性な医薬上許容しうる担
体は、固体又は液体であることができる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、分
散性顆粒剤、カプセル剤及びカシェ剤が含まれる。

【００２４】 固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤又は錠剤
崩壊剤として作用することもできる一つ又はそれ以上の物質であることができ、
それは、また、カプセル封入物質であってもよい。

【００２５】 散剤では、担体は、微粉砕された固体であり、微粉砕された活性成分との混合
物中にある。錠剤では、適切な比率で活性成分を必要な結合性を有する担体と混
合し、所望の形状及びサイズに成形する。

【００２６】 散剤及び錠剤は、約５％〜約７０重量％の活性成分を含むのが好ましい。適切
な担体は、マグネシウムジカーボネート、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカンタ、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオ脂、等
である。

【００２７】 「製剤」の用語は、活性化合物と、担体としてカプセル封入物質との処方物を
含むものであり、活性成分（他の担体と共に又はなしで）が担体によって囲まれ
ており担体と会合しているカプセルが得られる。また、同様に、カシェ剤又は経
皮的な系も含まれる。

【００２８】 錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として用
いることができる。

【００２９】 液体形態の製剤には、経口投与に適した液剤、懸濁液又は乳濁液が含まれる。
経口投与のための水溶液は、水中に活性化合物を溶解し、所望により、適切な着
香剤、着色剤、安定剤及び濃化剤を加えて製造することができる。経口使用のた
めの水性懸濁液は、水中に微粉砕された活性成分を、粘性物質、例えば天然又は
合成ガム質、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、及び医薬処方物の分野で知られている他の懸濁化剤と共に分散することによっ
て製造することができる。

【００３０】 好ましくは、製剤は単位剤形である。このような形態では、製剤は適当な量の
活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、離散的な量の製剤を含むパ
ッケージされた製剤、例えばパケット単位に区切られた錠剤、カプセル剤及びバ
イアル瓶又はアンプル中の散剤であることができる。また、単位剤形は、カプセ
ル、カシェ剤又は錠剤それ自体であってもよいし、又は適当な数のこれらのパッ
ケージされた形態であってもよい。

【００３１】 剤形は、時刻や他の適切な考慮すべき問題等の要因に精通している医師のスキ
ルの範囲内にある。

【００３２】 上記のように、いずれかのＡＣＡＴ阻害剤を、いずれかのカルボキシアルキル
エーテルと組み合わせて用いることができる。好ましいＡＣＡＴ阻害剤は、CI-1
011である。

【００３３】 他のＡＣＡＴ阻害剤としては、２,６−ビス−（１−メチルエチル）−フェニ
ル[ [２,６−ビス（１−メチルエチル）フェノキシ]−スルホニル]−カルバメー
ト一ナトリウム塩；及び類似化合物は、米国特許第5,245,068号に開示されてお
り；Ｎ−（２,６−ジイソプロピル−フェニル）−２−フェニル−マロナミン酸
ドデシルエステル；及び類似化合物は、米国特許第5,420,339号に開示されてお
り；Ｎ−（２,６−ジイソプロピル−フェニル）−２−（２−ドデシル−２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−２−フェニル−アセトアミド；及び類似化合物は、
米国特許第5,366,987号及び分割出願第5,441,975号に開示されており：Ｎ−[２,
６−ビス（１−メチルエチル）フェニル]−Ｎ'-[ [１−[４−（ジメチルアミノ
）フェニル]シクロ−ペンチル]メチル]尿素一塩酸塩は米国特許第5,015,644号に
開示されており；そして２,２−ジメチル−Ｎ−（２,４,６−トリメトキシフェ
ニル）ドセカンアミド及び類似化合物は、米国特許第4,716,175号に開示されて
いる。

【００３４】 ２,６−ビス（１−メチルエチル）フェニル[ [２,４,６−トリス（１−メチル
エチル）フェニル]アセチル]スルファメート（CI-1011）、CI-1027、及び両方の
化合物の組合せの脂質改善作用及び抗アテローム性動脈硬化作用をアテローム性
動脈硬化症のウサギカフモデルで評価した。アッセイは、以下のプロトコールに
従って実施した。

【００３５】 ウサギ成体の左頸動脈のまわりに滅菌した軟質ポリエチレン又はシリコーンカ
フを装着して慢性の機械的損傷を作り出した。首輪(collar)に入ったプルロニッ
ク(pluronic)ゲル中に分散された炎症剤、サイトカイン又は酸化性ストレス生成
物を含めることによって傷害をさらに高めることができる。動脈周囲のおおいは
、長さ約１cm、内径１.８mm及び外径３mmである。首輪は、生物学的に不活性で
あり血流を妨げない。

【００３６】 このカフモデルを用いた典型的な手順は二つある。経過研究には、外科処置前
１〜２週間のアテローム発生性の食餌に対する順応期間が含まれる。ウサギを、
それらの血漿総コレステロールレベルに従って割り当てる。薬物治療を手術時に
開始し、３週間続ける。再発研究では、手術をコレステロール摂食と同時に行う
。病変をさらに３週間進展させる。次に、動物をそれらの血漿総コレステロール
レベルに基づいて治療群に割り当てる。その後、薬物治療を最終的に３週間続け
る。評価する全ての化合物は、コレステロール食餌の混合物として投与する。 結果を、下の表１にまとめた。

【００３７】

【表１】 「ＴＧ」＝トリグリセリド；「コレステロール」＝総コレステロール；「ＶＬＤ
Ｌ」＝超低密度コレステロール；「ＬＤＬ」＝低密度コレステロール；「ＨＤＬ
」＝高密度コレステロール；「ＨＤＬ／ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ」＝ＨＤＬをＶＬＤＬ
及びＬＤＬの合計で割ったもの。

【００３８】 また、カルボキシアルキルエーテル及びＡＣＡＴ阻害剤の組合せを用いた脂質
代謝異常及び虚血性の症候の治療方法は、長期間にわたる臨床評価において確証
が得られると考えられる。研究では、脂質代謝異常及び虚血性の症候を治療する
ため、ＡＣＡＴ阻害剤単独、及びカルボキシアルキルエーテルと組み合わせて有
効性及び安全性を決定する。本研究は、心臓麻痺を発症する危険のある区分の人
々を対象にしている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 7/02 7/02 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ １０３ １０３ 9/12 9/12 11/00 11/00 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ， ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ブルース・ジェフリー・アウアーバッハ アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ (72)発明者 ドナ・リー・ゾーベル アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザ ー・グローバル・リサーチ・アンド・デヴ ェロップメント．アンアーバー・ラボラト リーズ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 MA02 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA63 NA14 ZA361 ZA391 ZA401 ZA421 ZA451 ZA541 ZA591 ZA811 ZC202 ZC332 4C086 AA01 AA02 BC62 MA02 MA04 MA17 MA22 MA23 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA63 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA59 ZA81 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 GA03 GA13 GA31 HA30 JA76 KA01 MA02 MA04 MA14 MA37 MA42 MA43 MA55 MA57 MA61 MA63 MA72 MA83 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZC20 ZC33

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ. 所定量のカルボキシアルキルエーテル又はその医薬上許
   容しうる酸付加塩； ｂ. 所定量のＡＣＡＴ阻害剤又はその医薬上許容しうる塩；及び ｃ．医薬上許容しうる担体又は希釈剤 からなる医薬組成物。
2. 【請求項２】 ＡＣＡＴ阻害剤が、式IV 【化１】 〔式中、Ｘ及びＹは、酸素、硫黄及び（ＣＲ'Ｒ''）_n（式中、ｎは、１〜４の整
   数であり、そしてＲ'及びＲ''は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルコ
   キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシロキシ、シクロアルキル、フェニルであって
   、場合により置換されているか、又はＲ'及びＲ''は、一緒になってスピロシク
   ロアルキルもしくはカルボニルを形成する）から選ばれるが、 但し、Ｘ及びＹの少なくとも一つは（ＣＲ'Ｒ'')_nであり、さらにＸ及びＹの
   両方が（ＣＲ'Ｒ'')_nであり、Ｒ'及びＲ''が水素であり、そしてｎが１であると
   きは、Ｒ₁及びＲ₂はアリールであり； Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル又はベンジルであり
   ； Ｒ₁及びＲ₂は、それぞれ独立して (ａ) それぞれ非置換であるか又はフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直
   鎖又は分枝アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシ基
   ；フェノキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル
   、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し
   、直鎖又は分枝している）、−（ＣＨ₂)_pＮＲ₃Ｒ₄（式中、ｐは０又は１であり
   、Ｒ₃及びＲ₄のそれぞれは、水素又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝
   アルキル基から選ばれる）から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル
   又はフェノキシ； (ｂ) 非置換であるか又はフェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分
   枝アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルコキシ基；ヒドロ
   キシ、フェノキシ、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、−ＣＯ
   ＯＨ、−ＣＯＯアルキル（式中、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、直鎖又
   は分枝状である）、−（ＣＨ₂)_pＮＲ₃Ｒ₄（式中、ｐ、Ｒ₃及びＲ₄は、上記定義
   された意味を有する）から選ばれる１〜３個の置換基で置換された１−又は２−
   ナフチル； (ｃ) アリールアルキル； (ｄ) １〜２０個の炭素原子を有し、飽和しているか又は１〜３個の二重結合
   を含む直鎖又は分枝アルキル鎖；又は (ｅ) アダマンチル又はシクロアルキル基（式中、シクロアルキル部分は、３
   〜６個の炭素原子を有する）から選ばれる〕を有する化合物又はその医薬上許容
   しうる塩である請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 ＡＣＡＴ阻害剤が[（２,４,６−トリイソプロピル−フェニ
   ル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステルで
   ある請求項２記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 式Ｉ 【化２】 （式中：ｎ及びｍは、独立して２〜９の整数であり； Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルケニル、
   Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニルであり、そしてＲ₁及びＲ₂は、それらが結合している炭素と
   一緒になって、そしてＲ₃及びＲ₄は、それらが結合している炭素と一緒になって
   、３〜６個の炭素を有する炭素環式環を形成することができ； Ｙ₁及びＹ₂は、独立してＣＯＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール及びＣＯＯＲ₅であ
   り、ここで、Ｒ₅はＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニ
   ルであり；そして アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   コキシ及びフェニルから選ばれる１又は２個の基で置換されることができる）の
   カルボキシアルキルエーテル化合物及びその医薬上許容しうる塩を含む請求項３
   記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 [（２,４,６−トリイソプロピル−フェニル）−アセチル]−
   スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステル及び６,６'−オキシ
   ビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）又はその医薬上許容しうる塩を含む請求項
   ４記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 脂質代謝異常もしくは虚血性の症候にかかっている又は脂質代
   謝異常もしくは虚血性の症候を発症する疑いのある哺乳動物において脂質代謝異
   常の改善効果及び／又は虚血性の症候の改善効果を得るため、第二の医薬組成物
   と共に使用するための第一の医薬組成物であって、その効果が前記第一の及び第
   二の医薬組成物を別々に投与することによって得られる効果の合計より大きく、
   そして第二の医薬組成物が、所定量のカルボキシアルキルエーテル又はその医薬
   上許容しうる酸付加塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤を含み、前記第一の
   医薬組成物が、所定量のＡＣＡＴ阻害剤又はその医薬上許容しうる塩及び医薬上
   許容しうる担体又は希釈剤を含む上記組成物。
7. 【請求項７】 ＡＣＡＴ阻害剤が、[（２,４,６−トリイソプロピル−フェ
   ニル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステル
   である請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】 第二の医薬組成物が６,６'−オキシビス（２,２−ジメチル
   ヘキサン酸）カルシウム塩を含む請求項７記載の組成物。
9. 【請求項９】 虚血性の症候にかかっている又は虚血性の症候を発症する疑
   いのある哺乳動物において虚血性の症候を改善するため、第二の医薬組成物と共
   に使用するための第一の医薬組成物であって、その効果が前記第一の及び第二の
   医薬組成物を別々に投与することによって得られる虚血性の症候における改善の
   合計より大きく、そして第二の医薬組成物が、所定量のＡＣＡＴ阻害剤又はその
   医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤を含み、前記第一の医
   薬組成物が、所定量の式II 【化３】 の化合物又はその医薬上許容しうる酸付加塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈
   剤を含む上記組成物。
10. 【請求項１０】 ＡＣＡＴ阻害剤が、[（２,４,６−トリイソプロピル−フ
    ェニル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステ
    ルである請求項９の組成物。
11. 【請求項１１】 ６,６'−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）又は
    その塩を含む請求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】 哺乳動物において虚血性の症候を治療するため、第二の医
    薬組成物と共に使用するための第一の医薬組成物であって、その効果が前記第一
    の及び第二の医薬組成物を別々に投与することによって得られる虚血性の症候の
    改善された抑制の合計より大きく、そして 第二の医薬組成物が、所定量のＡＣ
    ＡＴ阻害剤又はその医薬上許容しうる塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤を
    含み、前記第一の医薬組成物が、所定量のカルボキシアルキルエーテル又はその
    医薬上許容しうる酸性付加塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤を含む上記組
    成物。
13. 【請求項１３】 ＡＣＡＴ阻害剤が、[（２,４,６−トリイソプロピル−フ
    ェニル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステ
    ルである請求項１２記載の組成物。
14. 【請求項１４】 ６,６'−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）又は
    その塩を含む請求項１３記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ａ．第一の単位剤形中の所定量のカルボキシアルキルエー
    テル又はその医薬上許容しうる酸付加塩及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤； ｂ. 第二の単位剤形中の所定量のＡＣＡＴ阻害剤又はその医薬上許容しうる塩
    及び医薬上許容しうる担体又は希釈剤；及び ｃ．前記第一および第二の剤形を含む容器 からなる哺乳動物において治療上の効果を得るためのキット。
16. 【請求項１６】 ＡＣＡＴ阻害剤が、[（２,４,６−トリイソプロピル−フ
    ェニル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエステ
    ルである請求項１５記載のキット。
17. 【請求項１７】 式Ｉのカルボキシアルキルエーテルを含む請求項１６記載
    のキット。
18. 【請求項１８】 ６,６'−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン酸）又は
    その塩を使用する請求項１７記載のキット。
19. 【請求項１９】 治療上の効果が虚血性の症候の治療である請求項１５記載
    のキット。
20. 【請求項２０】 有効量の６,６'−オキシビス（２,２−ジメチルヘキサン
    酸）又はその医薬上許容しうる塩及び有効量の[（２,４,６−トリイソプロピル
    −フェニル）−アセチル]−スルファミン酸２,６−ジイソプロピル−フェニルエ
    ステルを含む組成物。