JP2003528928A - β遮断薬およびコレステロール低下薬の新組合せ - Google Patents

β遮断薬およびコレステロール低下薬の新組合せ

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、β遮断薬およびコレステロール低下薬を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤、更には、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および高リポタンパク質血症の予防的または治療的処置のためのキット製品、処置方法および該製剤の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、β遮断薬（betablocker）およびコレステロール低下薬（cholester
ol-lowering agent）を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体
との混合物で含む医薬製剤、更には、特に、高コレステロール血症を含めた高脂
血症に苦しむ患者におけるアテローム性動脈硬化症の予防的または治療的処置の
ためのキット製品（kit of parts）、処置方法およびそれら製剤の使用に関する
。
【０００２】 発明の背景 アテローム性動脈硬化症の危険を更に減少させる新しい薬剤は、絶えず必要と
されている。これは、一般的な集団よりも高い危険がある患者集団（patient po
pulations）、例えば、高コレステロール血症および高リポタンパク質血症に苦
しむ患者にとって、特に真実である。
【０００３】 スタチン類（statins）として知られるグループのような種々の薬剤は、全血
清コレステロールの濃度を低下させ、更には、プラスの高密度脂質（ＨＤＬ）コ
レステロールおよびマイナスの低密度脂質（ＬＤＬ）コレステロールの濃度間の
比率に影響を与えることが知られている。
【０００４】 β遮断薬は、もう一方において、種々の心臓血管病、主に、高血圧症へのプラ
スの影響を有することが知られているが、医師は、一般的には、高コレステロー
ル血症の患者へのβ遮断薬の処方を避けている。
【０００５】 アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症または高リポタンパク質血症
に苦しむまたは感受性の患者の予防的および治療的処置のためのβ遮断薬および
コレステロール低下薬の組合せの使用は、従来開示されていない。
【０００６】 β1選択的遮断薬および脂質低下薬（lipid-lowering agent）の組合せの、脂
肪代謝、アンモニアレベルおよび運動中の労力の知覚に及ぼす作用を観察するた
めの健康な志願者への投与は、Br.J.Clin Pharmacol 1997 vol 43, no 3 pages
291-300 に開示された。研究された組合せは、（１）メトプロロール（制御放出
）およびフルバスタチン、（２）メトプロロール（制御放出）およびベザフィブ
レート（bezafibrate）、（３）アテノロール（自然放出：normal release）お
よびフルバスタチン、（４）アテノロール（自然放出）およびベザフィブレート
であった。この論文は、これら４種類の組合せ各々が、脂肪代謝の有意の減少を
引き起こし、血漿アンモニア濃度を増加させ、そして運動の知覚を上昇させたと
結論付けた。組合せ（１）は、不利な作用が最も少なかったが、この製剤の違い
は、組合せ（３）に関して認められた違いを説明する場合に有意の因子であると
考えられた。
【０００７】 高血圧患者および高コレステロール血症患者へのプラバスタチンおよびアテノ
ロールの組合せの作用は、Scand.J.Print Health Care 1999. vol 17 122-127
に報告された。この結論は、アテノロールの作用が、プラバスタチンの同時投与
によって影響されないし、逆の場合も同じであるということであった。しかしな
がら、ライフスタイル介入（lifestyle intervention）がこの研究の特徴でもあ
るので、この研究から得ることができる結論は、明らかではない。
【０００８】 ロバスタチンで処置されている患者およびβ1アドレナリン作動性受容体遮断
薬を含めた抗高血圧薬も与えられていた患者のこれ以後の分析は、Hypertension
, 1992,Vol.19,3 242 に報告された。この論文は、多数の制限を条件として、一
般的に用いられる抗高血圧薬と同時投与された場合、脂質およびリポタンパク質
のロバスタチンに誘導される変化の減衰またはロバスタチンの安全プロフィール
の変化には根拠がなかったと結論付けた。
【０００９】 Presse Med Volume 1996, vol 25,no.40,2013-2016 は、β1アドレナリン作動
性受容体遮断薬アテノロールの作用が、プラバスタチンとの組合せで減少しなか
ったということを結論付けた。しかしながら、脂質代謝に及ぼすプラバスタチン
の作用は、プラバスタチンを、アテノロールとの場合よりもむしろ、アンギオテ
ンシン変換酵素阻害剤カプトプリルと組み合わせた場合に好都合であった。
【００１０】 ＷＯ９８／０２３５７号は、薬学的に活性な物質またはそれらの組合せを運ぶ
ためのカートンを開示している。述べられた一つのこのような組合せは、メトプ
ロロールまたはイソソルビド一硝酸エステルのようなβ遮断薬およびフルバスタ
チンのような脂質低下薬の組み合わせである。この出願は、このような組合せの
効果に関するデータを全く開示していない。
【００１１】 ＷＯ９９／１１２６０号は、アトルバスタチンおよび抗高血圧薬の組合せを開
示している。この出願にはデータが開示されていない。 ＷＯ９７／３８６９４号は、β遮断薬を含めた一定範囲の他のタイプの薬物よ
り選択される薬物と組み合わせた葉酸と組み合わせたＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）阻害剤の組
合せを開示している。
【００１２】 ＷＯ００／３８７２５号は、回腸胆汁輸送阻害剤と、抗高血圧薬を含めた一定
範囲の他のタイプの薬物、例えば、β遮断薬の組合せを開示している。データは
示されていない。
【００１３】 発明の要旨 本発明は、β遮断薬およびコレステロール低下薬を含有する医薬組合せ、β遮
断薬およびコレステロール低下薬を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤ま
たは担体との混合物で含有する医薬製剤、更には、アテローム性動脈硬化症、高
コレステロール血症および高リポタンパク質血症の予防的または治療的処置のた
めの処置方法およびそれら製剤の使用に関する。
【００１４】 本発明は、更に、β遮断薬およびコレステロール低下薬を含有する容器、およ
びβ遮断薬およびコレステロール低下薬の投与が必要であるまたは好都合である
患者へのかかる投与のための説明書（instructions）を含有するキット製品（ki
t of parts）に関する。
【００１５】 本発明は、更に、β遮断薬およびコレステロール低下薬各々を薬学的に許容し
うるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含有する製剤のキット製品に
関する。
【００１６】 発明の詳細な記述 驚くべきことに、コレステロール低下薬の単一療法としての使用と比較して、
コレステロール低下薬およびβ遮断薬の組合せを含む本発明は、特に、高コレス
テロール血症または高リポタンパク質血症に苦しむ患者において、増大した抗ア
テローム性動脈硬化症作用を有するということが発見された。
【００１７】 したがって、一つの側面において、本発明は、β遮断薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ
レダクターゼ阻害剤を含む医薬組合せ（pharmaceutical combinations）であっ
て、β遮断薬が、 アセブトロール（acebutolol）、アルプレノロール（alprenolol）、アモスラロ
ール（amosulalol）、アロチノロール（arotinolol）、アテノロール（atenolol
）、ベフノロール（befunolol）、ベタキソロール（betaxolol）、ベバントロー
ル（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindol
ol）、ブクモロール（bucumolol）、ブフェトロール（bufetolol）、ブフラロー
ル（bufuralol）、ブニトロロール（bunitrolol）、ブプランドロール（buprand
olol）、ブトフィロロール（butofilolol）、カラゾロール（carazolol）、カル
テオロール（carteolol）、カルベディロール（carvedilol）、セリプロロール
（celiprolol）、セタモロール（cetamolol）、クロラノロール（cloranolol）
、ジレバロール（dilevalol）、エパノロール（epanolol）、インデノロール（i
ndenolol）、ラベタロール(labetalol)、レボブノロール（levobunolol）、メピ
ンドロール（mepindolol）、メチプラノロール（metipranolol）、メトプロロー
ル（metoprolol）、モプロロール（moprolol）、ナドロール（nadolol）、ナド
キソロール（nadoxolol）、ネビバロール（nebivalol）、ニプラジロール（nipr
adilol）、オクスプレノロール（oxprenolol）、ペルブトロール（perbutolol）
、ピンドロール（pindolol）、プラクトロール（practolol）、プロネタロール
（pronethalol）、プロプラノロール（propranolol）、ソタロール（sotalol）
、スフィナロール（sufinalol）、タリンドール（talindol）、テルタトロール
（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール（timolol）、トリプ
ロロール（toliprolol）およびジベノロール（xibenolol）、およびそれらの薬
学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物か
ら成る群より選択され；そしてＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、セリバス
タチン（cerivastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、ロバスタチン（lov
astatin）、メバスタチン（mevastatin）、ニコスタチン（nicostatin）、ニバ
スタチン（nivastatin）および（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−
６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリミジン−
５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそ
れらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和
化合物から成る群より選択される医薬組合せに関する。
【００１８】 もう一つの側面において、本発明は、β遮断薬およびコレステロール低下薬を
、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製
剤に関する。
【００１９】 本発明のもう一つの側面は、キット製品であって、 （ｉ）β遮断薬を含有する容器および （ii）容器であって、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
ソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリミジン−５−イ
ル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはその薬学
的に許容しうる塩、特に、ナトリウム塩またはカルシウム塩または溶媒和化合物
、またはこのような塩の溶媒和化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
を含有する容器、および β遮断薬およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の逐次的な、別個のまたは
同時の投与が必要であるまたは好都合である患者へのこのような投与のための説
明書を含むキット製品に関する。
【００２０】 本発明のもう一つの側面は、キット製品であって、 （ｉ）β遮断薬を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との
混合物で含有する医薬製剤；および （ii）コレステロール低下薬を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤ま
たは担体との混合物で含有する医薬製剤を含み； ここにおいて、β遮断薬およびコレステロール低下薬を各々、他方と一緒の投
与に適する形で提供するキット製品に関する。
【００２１】 “と一緒の投与（administration in conjunction with）”により、本発明者
は、β遮断薬およびコレステロール低下薬を含むそれぞれの製剤を、関係のある
容態（condition）であって、急性または慢性であってよい容態の処置過程にわ
たって、同時に（simultaneously）、別個に（separately）または逐次的に（se
quentially）投与することを包含する。具体的には、この用語は、２種類の製剤
を、関係のある容態の処置過程にわたって、それら２種類の製剤のどちらかが、
もう一方の製剤の不存在下において、同じ処置過程にわたって単独で（場合によ
り、繰り返し）投与された場合より大きい、患者にとって有益な作用が存在する
ように充分に接近した時間で（場合により、繰り返し）投与することを包含する
。しかしながら、β遮断薬は、例えば、高コレステロール血症または高リポタン
パク質血症に苦しむ患者において抗アテローム性動脈硬化症作用を生じるのに従
来用いられたことがなかったということは強調されるべきである。ある組合せが
、ある具体的な容態に関しておよびその処置過程にわたって、より大きい有益な
作用を提供するかどうかの決定は、処置されるまたは妨げられる容態に依るであ
ろうが、当業者によって常套的に行われてよい。
【００２２】 したがって、“と一緒の（in conjunction with）”という用語は、２種類の
製剤の一方または他方を、もう一方の成分の投与前に、後に、またはと同時に（
場合により、繰り返し）投与してよいということを包含する。この文脈中で用い
られる場合、“同時に投与される”および“と同時に投与される”という用語は
、β遮断薬およびコレステロール低下薬の個々の用量を、互いに４８時間以内、
例えば、２４時間以内に投与することを包含する。
【００２３】 本発明のなおもう一つの側面は、アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感受
性の患者の予防的または治療的処置方法であって、その患者に、治療的に有効な
全量の （ｉ）薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物でのβ
遮断薬；を （ii）薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物でのコ
レステロール低下薬 と一緒に投与することを含む方法に関する。
【００２４】 本発明のなおもう一つの側面は、アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感受
性の患者の予防的または治療的処置方法であって、その患者に、 （ｉ）β遮断薬および （ii）コレステロール低下薬 を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬
製剤を投与することを含む方法に関する。
【００２５】 本発明のもう一つの側面において、アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感
受性の患者の予防的または治療的処置方法であって、その患者に、 （ｉ）β遮断薬および （ii）コレステロール低下薬 から本質的に成る医薬組合せを投与することを含む方法に関する。
【００２６】 本発明のもう一つの側面において、アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感
受性の患者の予防的または治療的処置方法であって、その患者に、 （ｉ）β遮断薬および （ii）コレステロール低下薬 から成る医薬組合せを投与することを含む方法に関する。
【００２７】 本発明のなおもう一つの側面は、アテローム性動脈硬化症の予防的または治療
的処置のための薬剤の製造における、 （ｉ）β遮断薬および （ii）コレステロール低下薬 を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製
剤の使用に関する。
【００２８】 β遮断薬 本出願において、“β遮断薬”という用語は、その薬理学的作用の一部分とし
てβ1受容体を遮断するいずれかの医薬物質を意味する。
【００２９】 本出願において論及されるβ遮断薬には、アセブトロール、アルプレノロール
、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロ
ール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフ
ェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、ブトフィロロ
ール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セ
タモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、
ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロ
ロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジ
ロール、オクスプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール
、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンド
ール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびジベ
ノロール、およびそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこ
のような塩の溶媒和化合物が含まれるが、これに制限されるわけではない。
【００３０】 本発明において、β遮断薬は、適当には、メトプロロールまたはアテノロール
、またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の
溶媒和化合物である。具体的には、β遮断薬は、コハク酸メトプロロール（ＵＳ
５，００１，１６１号に開示される）、酒石酸メトプロロールまたはフマル酸メ
トプロロールである。
【００３１】 β遮断薬の二つの鏡像異性体の純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物および不均等
混合物は、本発明の範囲内である。全ての可能なジアステレオマーの形が本発明
の範囲内であるということも理解されるはずである。
【００３２】 本出願において、“β遮断薬”という用語には、活性であれ不活性であれ、エ
ステル、プロドラッグおよび代謝生成物のような、β遮断薬の化学修飾も含まれ
る。
【００３３】 コレステロール低下薬 本出願において論及されるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害
剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。適当には、ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン（atorvastatin）、セリバスタチン（ce
rivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、イタバスタチン（itavastatin
）、ロバスタチン（lovastatin）、メバスタチン（mevastatin）、ニコスタチン
（nicostatin）、ニバスタチン（nivastatin）、プラバスタチン（pravastatin
）およびシンバスタチン（simvastatin）、またはそれらの薬学的に許容しうる
塩、特に、ナトリウム塩またはカルシウム塩または溶媒和化合物、またはこのよ
うな塩の溶媒和化合物から成る群より選択されるスタチン（statin）である。し
かしながら、特に好ましいスタチンは、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピ
リミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン
酸［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［
Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−アミノ］ピリミジン−５−イル］（３
Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸としても知られる］とい
う化学名の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、または
このような塩の溶媒和化合物である。この化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フル
オロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル−（メチルスルホニル）−ア
ミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト
−６−エン酸およびそのカルシウム塩およびナトリウム塩は、欧州特許出願公開
第ＥＰ−Ａ−０５２１４７１号および Bioorganic and Medicinal Chemistry, (
1997), 5(2),437-444 に開示されている。このスタチンは、現在、ロスバスタチ
ン（rosuvastatin）という総称名で知られている。
【００３４】 本出願において、“コレステロール低下薬（cholesterol-lowering agent）”
という用語には、活性であれ不活性であれ、エステル、プロドラッグおよび代謝
生成物のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾も含まれる。
【００３５】 医薬製剤 本発明は、β遮断薬およびコレステロール低下薬を活性成分として含有する医
薬組成物に関する。
【００３６】 β遮断薬およびコレステロール低下薬の好ましい組合せは、β遮断薬が、メト
プロロールまたはアテノロール、具体的には、コハク酸メトプロロールまたは酒
石酸メトプロロールであり、そしてコレステロール低下薬がスタチン、具体的に
は、フルバスタチン、または（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６
−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピリミジン−
５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸という化
学名の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、特に、カルシウム塩およびナト
リウム塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物であるもので
ある。
【００３７】 最も好ましい組合せは、メトプロロール、具体的には、コハク酸メトプロロー
ルまたは酒石酸メトプロロール、および（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェ
ニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）−アミノ］−ピ
リミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン
酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、カルシウム塩およびナトリウム塩ま
たは溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物を含む。
【００３８】 本発明において、製剤および／またはキット製品は、コレステロール低下薬と
組み合わせた２種類またはそれより多いβ遮断薬、β遮断薬と組み合わせた２種
類またはそれより多いコレステロール低下薬、またはそれらのいずれかの組合せ
を含んでよい。
【００３９】 臨床使用には、β遮断薬およびコレステロール低下薬を製剤化して、経口、静
脈内、皮下、気管内、気管支内、鼻腔内、肺、経皮、口腔内、直腸、非経口また
は若干の他の様式の投与用の医薬製剤にする。この医薬製剤は、β遮断薬および
コレステロール低下薬を薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体と
の混合物として含有する。
【００４０】 活性成分の全量は、適当には、製剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／
ｗ）、適当には、０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）、特に、１％〜２５％（ｗ／ｗ）
の範囲内である。
【００４１】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比は、約１０００：１〜約１：１０
００の範囲内であってよい。β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比は、適
当には、３００：１〜１：３００、特に、５０：１〜１：５０の範囲内である。
【００４２】 本発明の医薬製剤の製造において、活性成分は、ラクトース、サッカロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、
ゼラチンまたは別の適当な成分のような固形粉末成分と、更には、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよび
ポリエチレングリコールワックスのような崩壊剤および滑沢剤と一緒に混合する
ことができる。次に、この混合物を加工して顆粒剤にしてよいしまたは加圧して
錠剤にしてよい。
【００４３】 活性成分は、他の非活性成分と別々に予備混合した後、混合して製剤を成形す
ることができる。これら活性成分は、互い混合した後、他の非活性成分と混合し
て製剤を成形することもできる。
【００４４】 ゼラチン軟カプセル剤は、本発明の活性成分、植物油、脂肪、またはゼラチン
軟カプセル剤に適した他のビヒクルの混合物を含有するカプセルで製造すること
ができる。ゼラチン硬カプセル剤は、活性成分の顆粒を含有してよい。ゼラチン
硬カプセル剤は、活性成分を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マン
ニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セル
ロース誘導体またはゼラチンのような固形粉末成分との組合せで含有してもよい
。
【００４５】 直腸投与用の用量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有す
る坐剤の形で；（ii）植物油、パラフィン油、または直腸用ゼラチンカプセル剤
に適した他のビヒクルとの混合物で活性物質を含有する直腸用ゼラチンカプセル
剤の形で；（iii）既製の微小浣腸剤の形で；または（iv）投与直前に適当な溶
媒中で還元される乾燥微小浣腸剤の形で製造することができる。
【００４６】 液状製剤は、活性成分と、例えば、糖または糖アルコール、およびエタノール
、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混
合物から成る残り部分とを含有するシロップ剤または懸濁剤、例えば、液剤また
は懸濁剤の形で製造することができる。所望ならば、このような液状製剤は、着
色剤、着香剤、保存剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他
の粘稠化剤を含有してよい。液状製剤は、使用前に適当な溶媒で還元される乾燥
粉末の形で製造することもできる。
【００４７】 非経口投与用の液剤は、薬学的に許容しうる溶媒中の本発明の製剤の溶液とし
て製造することができる。これら液剤は、安定化成分、保存剤および／または緩
衝化成分を含有してもよい。非経口投与用液剤は、使用前に適当な溶媒で還元さ
れる乾燥製剤として製造することもできる。
【００４８】 投与される化合物の用量は、関係のある適応症、患者の年齢、体重および性別
に依るであろうが、医師によって決定されてよい。投薬量は、具体的には、０．
０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。
【００４９】 活性成分の典型的な１日用量は、広い範囲内で変化し、関係のある適応症、投
与経路、患者の年齢、体重および性別などのいろいろな因子に依るであろうが、
医師によって決定されてよい。概して、経口および非経口用量は、０．１〜１，
０００ｍｇ／日の全活性成分の範囲内であろう。
【００５０】 コレステロール低下薬については、臨床業務（clinical practice）において
用いられるいずれの用量も、本発明の製剤およびキット製品中で用いることがで
きる。
【００５１】 本発明において、“治療的に有効な全量（therapeutically effective total
amount）”は、別々に与えられる場合の各量が治療的有効量より少ないことがあ
りうるとしても、組合せで与えられた場合に治療的作用を生じるβ遮断薬および
コレステロール低下薬の全量に関する。
【００５２】 医学的および薬学的使用 本発明によって更に提供されるのは、医学的療法で用いるための、具体的には
、アテローム性動脈硬化症の予防的または治療的処置で用いるための製剤および
キット製品；アテローム性動脈硬化症の予防的または治療的処置で用いるための
薬剤の製造における本発明の製剤の使用、およびアテローム性動脈硬化症に苦し
むまたは感受性の患者への治療的に有効な全量のβ遮断薬およびコレステロール
低下薬の投与を含む医学的処置または予防の方法である。
【００５３】 β遮断薬およびコレステロール低下薬は、アテローム性動脈硬化症療法におけ
る同時の、別個のまたは逐次的な使用のための併用製剤として投与することがで
きる。更に、β遮断薬は、コレステロール低下薬の投与前に投与することができ
、逆の場合も同じである。
【００５４】 本明細書中で用いられる“医学的療法（medical therapy）”という用語は、
ヒトまたは他の哺乳動物に in vivo または ex vivo で行われる予防的、診断用
および治療的方式を含む意味である。
【００５５】 本発明の製剤は、特に、高リポタンパク質血症、具体的には、高コレステロー
ル血症に苦しむまたは感受性の患者におけるアテローム性動脈硬化症の予防的ま
たは治療的処置において有用であると考えられる。
【００５６】 より詳しくは、本発明の製剤は、アテローム性動脈硬化症の進行に関連した臨
床的イベント、および／または発作、心筋梗塞（ＭＩ）、うっ血性心不全（ＣＨ
Ｆ）、認識力衰退（cognitive decline）、末梢血管病および腎機能不全が含ま
れるがこれに制限されるわけではないアテローム性動脈硬化症の疾患およびプラ
ークに関連した急性血管偶発症候の予防において有用であると考えられる。
【００５７】 本発明の製剤は、更に、概して、高血圧症、真性糖尿病、うっ血性心不全（Ｃ
ＨＦ）、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を含めた心筋梗塞（ＭＩ）、発作および死亡が
含まれるがこれに制限されるわけではない心臓血管合併症の予防的または治療的
処置において有用であると考えられる。
【００５８】 次の実施例は、本発明を詳しく説明するものであるが、いずれにせよ、その範
囲を制限するものではない。 実施例 ３年プラシーボ管理の実験的研究（three-year placebo-controlled pilot st
udy）を、コレステロール低下薬との同時療法中の原発性高コレステロール血症
の患者において超音波で評価されるアテローム性動脈硬化症へのβ遮断薬メトプ
ロロールの作用を調べるために設計した。より詳しくは、この試験は、期待され
る無作為の二重盲検であり、β遮断薬は、コハク酸メトプロロールの制御放出製
剤（メトプロロールＣＲ／ＸＬ）であり、その作用は、患者の頸動脈の内膜−中
膜厚さ（ＩＭＴ）を測定することによって評価した。
【００５９】 総頸動脈の内膜−中膜厚さは、冠状動脈アテローム性動脈硬化症を含めた全身
性のアテローム性動脈硬化症について変化しうる代用として一般的に用いられる
（Wikstrand J, Wiklund O. Frontiers in cardiovascular science: Quantitat
ive measurements of atherosclerotic manifestations in humans. Arterioscl
Thromb. 1992; 12:114-119, and Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery intim
a-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J.Int.
Med. 1994; 236:567-573）。したがって、総頸動脈のＩＭＴを、この実験の主な
終点として選択した。総頸動脈の直線部分の遠くの壁の良質な画像を得ることは
容易であり、ＩＭＴは、ほとんど全ての被験者において充分な再現性で測定する
ことができる（Schmidt C, Wendelhag I. How can the variability in ultraso
und measurement of intima-media thickness be reduced? Studies of interob
server variability in carotid and femoral arteries. Clin Phys. 1999;1:45
-55.）。
【００６０】 包括判定基準は、参加する意欲、２０〜７０歳の年齢、＞６．５ｍｍｏｌ／Ｌ
の血清コレステロール、＞５．０ｍｍｏｌ／Ｌの低密度脂質（ＬＰＬ）コレステ
ロール、および＜４．５ｍｍｏｌ／Ｌの血清トリグリセリドであった。
【００６１】 高コレステロール血症の患者（ｎ＝１２９）を、メトプロロールＣＲ／ＸＬ（
AstraZeneca, Moelndal, Sweden）処置（１００ｍｇ ｏ．ｄ．）に６２人およ
びプラシーボに６７人で行われるプラシーボ実験（placebo-run）において無作
為化した。２週間のプラシーボランイン（placebo run-in）中、メトプロロール
ＣＲ／ＸＬ群からの１５人の被験者およびプラシーボ群からの１１人の被験者は
、マイナス超音波検査（それぞれ、ｎ＝３およびｎ＝１）、低全コレステロール
、低ＬＤＬコレステロールまたは高トリグリセリドレベル（それぞれ、ｎ＝６お
よびｎ＝４）、心筋梗塞（それぞれ、ｎ＝１およびｎ＝０）、悪心（それぞれ、
ｎ＝１およびｎ＝２）、参加への無意欲（それぞれ、ｎ＝４およびｎ＝２）およ
び他の原因（それぞれ、ｎ＝０およびｎ＝２）のために中断した。
【００６２】 二重盲検処置の開始後、メトプロロールＣＲ／ＸＬ群からの１２人の被験者お
よびプラシーボ群からの１２人の被験者は、心筋梗塞（それぞれ、ｎ＝２および
ｎ＝１）、心房細動（それぞれ、ｎ＝２およびｎ＝０）、狭心症（それぞれ、ｎ
＝１およびｎ＝１）、悪性疾患（それぞれ、ｎ＝１およびｎ＝１）、軽症の副作
用（それぞれ、ｎ＝１およびｎ＝５）、他の医師によるメトプロロールＣＲ／Ｘ
Ｌ投与（それぞれ、ｎ＝０およびｎ＝１）、他の部位への移動（それぞれ、ｎ＝
２およびｎ＝０）、コンプライアンス（それぞれ、ｎ＝１およびｎ＝１）および
無意欲（それぞれ、ｎ＝２およびｎ＝２）のために中断した。
【００６３】 引き続き、７９人の患者で研究を終えた。メトプロロールＣＲ／ＸＬ群に３５
人およびプラシーボ群に４４人。これら群中の男女配分は同様であり、メトプロ
ロールＣＲ／ＸＬ群およびプラシーボ群にそれぞれ、１８人および２２人の男性
および１７人および２２人の女性であった。同様に、平均年齢は、メトプロロー
ルＣＲ／ＸＬ群およびプラシーボ群にそれぞれ、６０．６および５９．６であっ
た。平均追跡調査時間（mean follow-up time）は２．９７年であった。
【００６４】 本実施例における高コレステロール血症の患者についての分析は全て、研究を
終えた７９人の被験者のものである。各群の二人の被験者は、追跡調査中に用量
を１００ｍｇ〜５０ｍｇ（メトプロロールＣＲ／ＸＬまたはプラシーボ）に減少
した。
【００６５】 全コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよび心拍数は、プラシーボ群と比
較してメトプロロールＣＲ／ＸＬ群で一層減少した（ｐ＜０．０５）。 追跡調査中のメトプロロールＣＲ／ＸＬ群およびプラシーボ群におけるコレス テロール低下療法 被験者を、包含する前に（before inclusion）、メトプロロールＣＲ／ＸＬ群
の３１％およびプラシーボ群の２７％にスタチンで処置した。しかしながら、脂
質低下薬は全て、二重盲検薬物療法の開始前に中断した。
【００６６】 メトプロロールＣＲ／ＸＬ群およびプラシーボ群の被験者の大部分を、１年追
跡調査（それぞれ、９１％および８０％）、２年追跡調査（それぞれ、８８％お
よび８２％）および３年追跡調査（それぞれ、９４％および８４％）においてス
タチンで処置した。メトプロロールＣＲ／ＸＬ群の被験者の９４％およびプラシ
ーボ群の被験者の８９％を、３年追跡調査中のいずれかの時点においてスタチン
で処置した。被験者を、１年追跡調査（それぞれ、２３％および３０％）、２年
追跡調査（それぞれ、２６％および２３％）および３年追跡調査（それぞれ、２
６％および２３％）においてコレスチラミンでも処置した。メトプロロールＣＲ
／ＸＬ群の全員およびプラシーボ群の被験者の９６％を、追跡調査中にいずれか
の脂質低下薬で処置した。
【００６７】 ３年追跡調査中に、ＬＤＬコレステロールは、メトプロロールＣＲ／ＸＬ群に
おいて４４％およびプラシーボ群において３８％だけ減少した（群間で有意差が
ない）。
【００６８】 追跡調査中の３種類の群における頸動脈の内膜−中膜厚さ（ＩＭＴ）および管 腔直径 内膜−中膜厚さは、遠くの壁の管腔−内膜界面の先端と遠くの壁の中膜−外膜
界面の先端との間の距離として定義した。管腔直径は、近くの壁の内膜−管腔界
面の先端と遠くの壁の管腔−内膜界面との間の距離として定義した。
【００６９】 基準検査および３年追跡調査における総頸動脈ＩＭＴの平均値は、メトプロロ
ールＣＲ／ＸＬ群においてそれぞれ０．９１±０．２３および０．８７±０．１
７ｍｍであり；プラシーボ群においてそれぞれ０．８９±０．１８および０．９
２±０．１７ｍｍであった（追跡調査中の変化の差について群間でｐ＜０．０５
）。総頸動脈ＩＭＴの年変化の回帰係数は、メトプロロールＣＲ／ＸＬ群および
プラシーボ群についてそれぞれ、−０．０１０±０．０６ｍｍおよび＋０．０１
２±０．０４であり；そしてプラシーボ群とメトプロロールＣＲ／ＸＬ群との間
の差の９５％ＣＩは、０．０００４〜０．０４４４ｍｍであった（ｐ＜０．０５
）。
【００７０】 基準検査および３年追跡調査における頸動脈球ＩＭＴの平均値は、メトプロロ
ールＣＲ／ＸＬ群においてそれぞれ１．４２±０．４６および１．３４±０．４
１ｍｍであり；プラシーボ群においてそれぞれ１．２６±０．４５および１．３
０±０．４１ｍｍであった（追跡調査中の変化の差について群間でｐ＝０．１２
）。
【００７１】 基準検査および３年追跡調査における頸動脈管腔直径の平均値は、メトプロロ
ールＣＲ／ＸＬ群においてそれぞれ６．３０±０．７８および６．１５±０．８
５ｍｍであり；プラシーボ群においてそれぞれ６．２３±０．７１および６．１
４±０．６９ｍｍであった（群間で有意差がない）。
【００７２】 追跡調査中に二重盲検薬物療法を中断した被験者における基準総頸動脈ＩＭＴ
の平均値は、メトプロロールＣＲ／ＸＬ群およびプラシーボ群においてそれぞれ
０．８６±０．１１および０．８９±０．１７ｍｍであった（群間で有意差がな
い）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィクストランド，ジョン スウェーデン国エス−431 83 メルンダ ル，アストラゼネカ・エアル・オー・デ ー・メルンダル Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA20 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZA452 ZC202 ZC332 4C086 AA01 AA02 BA17 BC17 BC42 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 FA21 MA02 MA04 MA11 NA05 NA14 ZA45 ZC20 ZC33

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 β遮断薬およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む医
    薬組合せであって、該β遮断薬が、アセブトロール（acebutolol）、アルプレノ
    ロール（alprenolol）、アモスラロール（amosulalol）、アロチノロール（arot
    inolol）、アテノロール（atenolol）、ベフノロール（befunolol）、ベタキソ
    ロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisop
    rolol）、ボピンドロール（bopindolol）、ブクモロール（bucumolol）、ブフェ
    トロール（bufetolol）、ブフラロール（bufuralol）、ブニトロロール（bunitr
    olol）、ブプランドロール（buprandolol）、ブトフィロロール（butofilolol）
    、カラゾロール（carazolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベディロー
    ル（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、セタモロール（cetamolol
    ）、クロラノロール（cloranolol）、ジレバロール（dilevalol）、エパノロー
    ル（epanolol）、インデノロール（indenolol）、ラベタロール(labetalol)、レ
    ボブノロール（levobunolol）、メピンドロール（mepindolol）、メチプラノロ
    ール（metipranolol）、メトプロロール（metoprolol）、モプロロール（moprol
    ol）、ナドロール（nadolol）、ナドキソロール（nadoxolol）、ネビバロール（
    nebivalol）、ニプラジロール（nipradilol）、オクスプレノロール（oxprenolo
    l）、ペルブトロール（perbutolol）、ピンドロール（pindolol）、プラクトロ
    ール（practolol）、プロネタロール（pronethalol）、プロプラノロール（prop
    ranolol）、ソタロール（sotalol）、スフィナロール（sufinalol）、タリンド
    ール（talindol）、テルタトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol
    ）、チモロール（timolol）、トリプロロール（toliprolol）およびジベノロー
    ル（xibenolol）、およびそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、
    またはこのような塩の溶媒和化合物から成る群より選択され；そしてＨＭＧ−Ｃ
    ｏＡレダクターゼ阻害剤が、セリバスタチン（cerivastatin）、イタバスタチン
    （itavastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、メバスタチン（mevastatin）
    、ニコスタチン（nicostatin）、ニバスタチン（nivastatin）および（Ｅ）−７
    −［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチル
    スルホニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジ
    ヒドロキシヘプト−６−エン酸またはそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒
    和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物から成る群より選択される医薬組
    合せ。
  2. 【請求項２】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しうる
    塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項１に記
    載の医薬組合せ。
  3. 【請求項３】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロー
    ルまたはフマル酸メトプロロールである請求項２に記載の医薬組合せ。
  4. 【請求項４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、（Ｅ）−７−［４−
    （４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニ
    ル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘ
    プト−６−エン酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、そのナトリウム塩ま
    たはカルシウム塩、または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物で
    ある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組合せ。
  5. 【請求項５】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１０００
    ：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項１
    〜４のいずれかに記載の医薬組合せ。
  6. 【請求項６】 β遮断薬およびコレステロール低下薬を、薬学的に許容しう
    るアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤。
  7. 【請求項７】 β遮断薬が、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラ
    ロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバ
    ントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール
    、ブフラロール、ブニトロロール、ブプランドロール、ブトフィロロール、カラ
    ゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール
    、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、インデノロール、ラベタロー
    ル、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モ
    プロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニプラジロール、オ
    クスプレノロール、ペルブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタ
    ロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール、タリンドール、テル
    タトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびジベノロール、
    およびそれらの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物、またはこのような塩
    の溶媒和化合物から成る群より選択される請求項６に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しうる
    塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項７に記
    載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロー
    ルまたはフマル酸メトプロロールである請求項８に記載の医薬製剤。
  10. 【請求項１０】 コレステロール低下薬がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
    剤である請求項６〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  11. 【請求項１１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン
    （atorvastatin）、セリバスタチン、フルバスタチン（fluvastatin）、イタバ
    スタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバ
    スタチンおよびシンバスタチン、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または溶
    媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物から成る群より選択される請求
    項１０に記載の医薬製剤。
  12. 【請求項１２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、（Ｅ）−７−［４
    −（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホ
    ニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ
    キシヘプト−６−エン酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、そのナトリウ
    ム塩またはカルシウム塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合
    物である請求項１１に記載の医薬製剤。
  13. 【請求項１３】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１００
    ０：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項
    ６〜１２のいずれか１項に記載の医薬製剤。
  14. 【請求項１４】 キット製品であって、 （ｉ）β遮断薬を含有する容器および （ii）容器であって、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イ
    ソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−ピリミジン−５−イ
    ル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸またはその薬学
    的に許容しうる塩、特に、そのナトリウム塩またはカルシウム塩、または溶媒和
    化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
    阻害剤を含有する容器、および 該β遮断薬およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の逐次的な、別個のまた
    は同時の投与が必要であるかまたは好都合である患者へのこのような投与のため
    の説明書を含むキット製品。
  15. 【請求項１５】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しう
    る塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項１４
    に記載のキット製品。
  16. 【請求項１６】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロ
    ールまたはフマル酸メトプロロールである請求項１４または１５に記載のキット
    製品。
  17. 【請求項１７】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１００
    ０：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項
    １４〜１６のいずれか１項に記載のキット製品。
  18. 【請求項１８】 キット製品であって、 （ｉ）β遮断薬を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との
    混合物で含有する医薬製剤；および （ii）コレステロール低下薬を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤ま
    たは担体との混合物で含有する医薬製剤を含み； ここにおいて、該β遮断薬およびコレステロール低下薬を各々、他方と一緒の
    投与に適する形で提供するキット製品。
  19. 【請求項１９】 β遮断薬およびコレステロール低下薬を、アテローム性動
    脈硬化症療法における同時の、別個のまたは逐次的な使用のための併用製剤とし
    て含む請求項１８に記載のキット製品。
  20. 【請求項２０】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しう
    る塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項１８
    または１９に記載のキット製品。
  21. 【請求項２１】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロ
    ールまたはフマル酸メトプロロールである請求項１８〜２０のいずれか１項に記
    載のキット製品。
  22. 【請求項２２】 コレステロール低下薬がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
    剤である請求項１８〜２１のいずれか１項に記載のキット製品。
  23. 【請求項２３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン
    、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロバスタチン、メバスタ
    チン、ニコスタチン、ニバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン、ま
    たはそれらの薬学的に許容しうる塩、または溶媒和化合物、またはこのような塩
    の溶媒和化合物から成る群より選択される請求項２２に記載のキット製品。
  24. 【請求項２４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、（Ｅ）−７−［４
    −（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホ
    ニル）アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキ
    シヘプト−６−エン酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、そのナトリウム
    塩またはカルシウム塩、または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合
    物である請求項２３に記載のキット製品。
  25. 【請求項２５】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１００
    ０：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項
    １８〜２４のいずれか１項に記載のキット製品。
  26. 【請求項２６】 医学的療法において用いるための、請求項１〜５のいずれ
    か１項に記載の組合せ、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の製剤、または請
    求項１４〜２５のいずれか１項に記載のキット製品。
  27. 【請求項２７】 アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感受性の患者の予
    防的または治療的処置方法であって、該患者に、治療的に有効な全量の （ｉ）薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物でのβ
    遮断薬；を （ii）薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物でのコ
    レステロール低下薬 と一緒に投与することを含む方法。
  28. 【請求項２８】 β遮断薬およびコレステロール低下薬の投与が、同時、別
    個または逐次的である請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しう
    る塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項２７
    〜２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロ
    ールまたはフマル酸メトプロロールである請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 コレステロール低下薬がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
    剤である請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、（Ｅ）−７−［４
    −（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホ
    ニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ
    キシヘプト−６−エン酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、そのナトリウ
    ム塩またはカルシウム塩、または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化
    合物である請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１００
    ０：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項
    ２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感受性の患者の予
    防的または治療的処置方法であって、該患者に、請求項６〜１３のいずれか１項
    に記載の製剤を投与することを含む方法。
  35. 【請求項３５】 前記患者が、高コレステロール血症または高リポタンパク
    質血症に苦しむまたは感受性である請求項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 アテローム性動脈硬化症の予防的または治療的処置のため
    の薬剤の製造における、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  37. 【請求項３７】 前記患者が、高コレステロール血症または高リポタンパク
    質血症に苦しむまたは感受性である請求項３６に記載の使用。
  38. 【請求項３８】 β遮断薬が、メトプロロールまたはその薬学的に許容しう
    る塩または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化合物である請求項３６
    または３７に記載の使用。
  39. 【請求項３９】 β遮断薬が、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロ
    ールまたはフマル酸メトプロロールである請求項３８に記載の使用。
  40. 【請求項４０】 コレステロール低下薬がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害
    剤である請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の使用。
  41. 【請求項４１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、（Ｅ）−７−［４
    −（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホ
    ニル）−アミノ］−ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ
    キシヘプト−６−エン酸またはその薬学的に許容しうる塩、特に、そのナトリウ
    ム塩またはカルシウム塩、または溶媒和化合物、またはこのような塩の溶媒和化
    合物である請求項４０に記載の使用。
  42. 【請求項４２】 β遮断薬とコレステロール低下薬とのモル比が、約１００
    ０：１〜約１：１０００、特に、３００：１〜１：３００の範囲内である請求項
    ３６〜４１のいずれか１項に記載の使用。
  43. 【請求項４３】 アテローム性動脈硬化症に苦しむまたは感受性の患者の予
    防的または治療的処置のための薬剤の製造において用いるための、請求項１〜５
    のいずれか１項に記載の組合せ、請求項６〜１３のいずれか１項に記載の製剤、
    または請求項１４〜２５のいずれか１項に記載のキット製品の使用。
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