ES2276774T3 - Nueva combinacion de betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante. - Google Patents
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Abstract
Una combinación farmacéutica que comprende un betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en la que el betabloqueante es metoprolol o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]- pirimidin-5-il](3R, 5S)-3, 5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente acep-table o solvato del mismo, o un solvato de tal sal.
Description
Nueva combinación de un betabloqueante y un
agente hipocolesterolemiante.
La presente invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que comprenden un betabloqueante y un agente
hipocolesterolemiante, particularmente un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así como a un kit
de partes, y al uso de las formulaciones para el tratamiento
profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, particularmente en
pacientes que sufren hiperlipidemia, incluyendo
hipercolesterolemia.
Hay una necesidad constante de nuevas
medicaciones para reducir adicionalmente el riesgo de
ateroscleropatía. Esto es especialmente cierto para poblaciones de
pacientes con un riesgo mayor que la mayoría de la población, por
ejemplo pacientes que sufren hipercolesterolemia e
hiperlipoproteinemia.
Se sabe que diversos fármacos, tales como el
grupo conocido como estatinas, reducen la concentración de
colesterol sérico total, así como también influyen en la relación
entre la concentración del colesterol lipídico de alta densidad
(HDL) positivo y el colesterol lipídico de baja densidad (LDL)
negativo.
Por otro lado, se sabe que los betabloqueantes
tienen una influencia positiva sobre diversas enfermedades
cardiovasculares, principalmente hipertensión, mientras que los
médicos han evitado generalmente la prescripción de betabloqueantes
para pacientes con hipercolesterolemia.
El uso de una combinación de betabloqueantes y
de agentes hipocolesterolemiantes, para el tratamiento profiláctico
y terapéutico de pacientes que sufren o son susceptibles a
aterosclerosis, hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia, no se
ha descrito previamente.
La administración de combinaciones de
bloqueantes selectivos de \beta_{1} y fármacos hipolipidemiantes
a voluntarios sanos, a fin de observar los efectos sobre el
metabolismo de las grasas, los niveles de amoníaco y la percepción
de esfuerzo durante el ejercicio, se describió en Br. J. Clin
Pharmacol 1997, vol. 43, nº 3, páginas 291-300. Las
combinaciones estudiadas fueron 1) metoprolol (liberación
controlada) y fluvastatina, 2) metoprolol (liberación controlada) y
bezafibrato, 3) atenolol (liberación normal) y fluvastatina, y 4)
atenolol (liberación normal) y bezafibrato. Este documento concluyó
que estas cuatro combinaciones provocaron, cada una, producciones
significativas del metabolismo de las grasas, un aumento de las
concentraciones de amoníaco en plasma, y una elevación de la
percepción del ejercicio. La combinación 1) tuvo el efecto adverso
más pequeño, pero se pensó que la diferencia de formulación era un
factor significativo a la hora de explicar las diferencias
observadas con respecto a la combinación 3).
Los efectos de una combinación de pravastatina y
atenolol en pacientes hipertensivos e hipercolesterolémicos se
dieron a conocer en Scand. J. Print Health Care 1999, vol. 17,
122-127. La conclusión fue que el efecto de
atenolol no se vio influido por la administración concurrente de
pravastatina, y viceversa. Sin embargo, la intervención del
estilo de vida fue también una característica de este estudio, y por
lo tanto no están claras las conclusiones que se pueden sacar de
este estudio.
En Hypertension, 1992, Vol. 19, 3 242 se dio a
conocer un análisis post hoc de pacientes que habían sido
tratados con lovastatina y que también estuvieron recibiendo
medicación antihipertensiva, incluyendo bloqueantes de receptores
adrenérgicos \beta_{1}. El documento concluyó que, sujeto a un
número de limitaciones, no había signos de una atenuación de los
cambios, inducidos por lovastatina, en lípidos y lipoproteínas, o
una alteración en el perfil de seguridad de lovastatina cuando se
administró concurrentemente con agentes antihipertensivos usados
habitualmente.
En Presse Med Volume 1996, vol. 25, nº 40,
2013-2016 se concluyó que el efecto del bloqueante
del receptor adrenérgico \beta_{1} atenolol no se vio
disminuido en la combinación con pravastatina. Sin embargo, el
efecto de pravastatina sobre el metabolismo de lípidos fue más
favorable cuando la pravastatina se combinó con el inhibidor de la
enzima conversora de angiotensina captopril, que cuando se combinó
con atenolol.
El documento WO 98/02357 describe un bote para
que contenga sustancias farmacéuticamente activas, o sus
combinaciones. Una de tales combinaciones mencionada es la
combinación de un betabloqueante, tal como metoprolol o mononitrato
de isosorbida, y una sustancia hipolipidemiante, tal como
fluvastatina. Esta Solicitud no describe ningún dato que se refiera
a los efectos de tal combinación.
El documento WO 99/11260 describe una
combinación de atorvastatina y un agente antihipertensivo. En esta
Solicitud no se describen datos.
El documento WO 97/38694 describe una
combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa) en combinación con ácido fólico en
combinación con un fármaco seleccionado de un intervalo de otros
tipos de fármacos, incluyendo betabloqueantes.
El documento WO 00/38725 describe combinaciones
de un inhibidor del transporte biliar del íleon y un intervalo de
otros tipos de fármacos, incluyendo fármacos antihipertensivos, por
ejemplo betabloqueantes. No se presentan datos.
La presente invención se refiere a combinaciones
farmacéuticas que contienen un betabloqueante y un agente
hipocolesterolemiante, a formulaciones farmacéuticas que contienen
un betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante en mezcla con
un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, así
como al uso de las formulaciones para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de aterosclerosis, hipercolesterolemia e
hiperlipoproteinemia, en el que el betabloqueante es metoprolol, y
el inhibidor de HMG-CoA reductasa es ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico.
La invención se refiere además a un kit de
partes de vasijas que contienen el betabloqueante y el agente
hipocolesterolemiante, e instrucciones para la administración del
betabloqueante y del agente hipocolesterolemiante a un paciente
para el cual tal administración es necesaria o ventajosa.
La invención también se refiere a un kit de
partes de formulaciones que contienen el betabloqueante y el agente
hipocolesterolemiante, cada uno en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado sorprendentemente que,
comparada con el uso de un agente hipocolesterolemiante como una
monoterapia, la presente invención, que comprende una combinación
de un agente hipocolesterolemiante y un betabloqueante, tiene un
efecto antiaterosclerótico potenciado, particularmente en pacientes
que sufren de hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia.
En un aspecto, la presente invención se refiere
así a combinaciones farmacéuticas que comprenden un betabloqueante
y un inhibidor de HMG-CoA reductasa, en las que el
betabloqueante es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y el inhibidor de
HMG-CoA reductasa es ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroacihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un
solvato de tal sal.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a una formulación farmacéutica que comprende un
betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
en la que el betabloqueante es metoprolol, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de
tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-b-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un
solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a kit de partes que comprenden:
- (i)
- una vasija que contiene metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y
- (ii)
- una vasija que contiene un inhibidor de HMG-CoA reductasa, que es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio o calcio, o solvato de la misma, o un solvato de tal sal,
e instrucciones para la
administración secuencial, separada o simultánea del betabloqueante
y un inhibidor de HMG-CoA reductasa a un paciente
para el cual tal administración es necesaria o
ventajosa.
Otro aspecto de la invención se refiere a kit de
partes que comprenden:
- (i)
- una formulación farmacéutica que contiene metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (ii)
- una formulación farmacéutica que contiene ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
en los que el betabloqueante y el
agente hipocolesterolemiante se proporcionan cada uno en una forma
que es adecuada para la administración conjunta con el
otro.
Por "administración conjunta con" se
incluye que las formulaciones respectivas, que comprenden un
betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante, se administran,
simultánea, separada o secuencialmente, durante el transcurso del
tratamiento de la enfermedad pertinente, enfermedad la cual puede
ser aguda o crónica. Particularmente, la expresión incluye que las
dos formulaciones se administran (opcionalmente de forma repetida)
de forma suficientemente próxima en el tiempo para que haya un
efecto beneficioso para el paciente, esto es, mayor, durante el
transcurso del tratamiento de la enfermedad pertinente, que si
cualquiera de las dos formulaciones se administra (opcionalmente de
forma repetida) sola, en ausencia de la otra formulación, durante el
mismo transcurso de tratamiento. Sin embargo, se debe de enfatizar
que los betabloqueantes no se han usado nunca previamente para dar
un efecto antiaterosclerótico, por ejemplo en pacientes que sufren
hipercolesterolemia o hiperlipoproteinemia. La determinación de si
una combinación proporciona un efecto beneficioso mayor con respecto
a, y durante el transcurso del tratamiento de, una enfermedad
particular, dependerá de la enfermedad a tratar o a prevenir, pero
se puede lograr de forma normal por la persona experta en la
técnica.
De este modo, la expresión "conjuntamente
con" incluye que una u otra de las dos formulaciones se puede
administrar (opcionalmente de forma repetida) antes, después o al
mismo tiempo que la administración con el otro componente. Cuando
se usan en este contexto, las expresiones "administrar
simultáneamente" y "administrar al mismo tiempo que"
incluyen que las dosis individuales de un betabloqueante y de un
agente hipocolesterolemiante se administran entre sí en un plazo
dentro de las 48 horas, por ejemplo 24 horas.
Un aspecto aún adicional de la invención se
refiere al uso de formulaciones farmacéuticas, que comprende:
- (i)
- un betabloqueante, que es metoprolol, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal, y
- (ii)
- un agente hipocolesterolemiante, que es ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal
en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
aterosclerosis.
En la presente invención, el betabloqueante es
metoprolol, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del
mismo, o solvatos de tales sales. Particularmente, el betabloqueante
es succinato de metoprolol (descrito en el documento US 5.001.161),
tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
Los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y
las mezclas desiguales de dos enantiómeros de un betabloqueante
están dentro del alcance de la presente invención. Se debería de
entender también que todas las formas diastereómeras posibles están
dentro del alcance de la invención.
En la presente Solicitud, el término
"betabloqueante" también incluye modificaciones químicas de los
betabloqueantes, tales como ésteres, profármacos y metabolitos, ya
sea activos o inactivos.
Los agentes hipocolesterolemiantes citados en
esta Solicitud se limitan a inhibidores de HMG-CoA
reductasa
(3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa), particularmente ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
[también conocido como ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[N-metil-N-(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico],
o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y sodio, se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora con su nombre genérico rosuvastatina.
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de tal sal. El compuesto ácido (E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico, y sus sales de calcio y sodio, se describen en la Solicitud de Patente Europea, Publicación nº EP-A-0521471, y en Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444. Esta última estatina se conoce ahora con su nombre genérico rosuvastatina.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un betabloqueante y un agente
hipocolesterolemiante como ingredientes activos.
Las combinaciones preferidas de un
betabloqueante y un agente hipocolesterolemiante son aquellas en las
que el betabloqueante es metoprolol, particularmente succinato de
metoprolol o tartrato de metoprolol, y el agente
hipocolesterolemiante es una estatina, con el nombre químico ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente las sales de
calcio y de sodio, o un solvato del mismo, o un solvato de tal
sal.
Una combinación más preferida comprende
metoprolol, particularmente succinato de metoprolol o tartrato de
metoprolol, y ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente las sales de
calcio y de sodio, o un solvato del mismo, o un solvato de tal
sal.
\newpage
En la presente invención, la formulación y/o los
kit de partes pueden comprender dos o más betabloqueantes en
combinación con un agente hipocolesterolemiante, dos o más agentes
hipocolesterolemiantes en combinación con un betabloqueante, o
cualquier combinación de ellos.
Para uso clínico, el betabloqueante y el agente
hipocolesterolemiante se formulan en una formulación farmacéutica
para la administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal,
bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal,
parenteral o algún otro modo de administración. La formulación
farmacéutica contiene el betabloqueante y el agente
hipocolesterolemiante en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad total de ingredientes activos está
de forma adecuada en el intervalo desde alrededor de 0,1% (p/p)
hasta alrededor de 95% (p/p) de la formulación, adecuadamente desde
0,5% hasta 50% (p/p), y particularmente desde 1% hasta 25%
(p/p).
La relación molar entre el betabloqueante y el
agente hipocolesterolemiante puede estar en el intervalo desde
alrededor de 1000:1 hasta alrededor de 1:1000. La relación molar
entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se
encuentra adecuadamente en el intervalo desde 300:1 hasta 1:300, y
particularmente desde 50:1 hasta 1:50.
En la preparación de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención, los ingredientes activos se
pueden mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina,
derivados de celulosa, gelatina, u otro ingrediente adecuado, así
como con agentes disgregantes y agentes lubricantes, tales como
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de
sodio y ceras de polietilenglicol. La mezcla se puede procesar
entonces en gránulos, o se puede comprimir en comprimidos.
Los ingredientes activos se pueden premezclar
separadamente con los otros ingredientes no activos, antes de
mezclarlos para formar una formulación. Los ingredientes activos
también se pueden mezclar entre sí, antes de mezclarlos con los
otros ingredientes no activos para formar una formulación.
Las cápsulas de gelatina blandas se pueden
preparar con cápsulas que contienen una mezcla de los ingredientes
activos de la invención, aceite vegetal, grasa, u otro vehículo
adecuado para cápsulas de gelatina blandas. Las cápsulas de
gelatina duras pueden contener gránulos de los ingredientes activos.
Las cápsulas de gelatina duras también pueden contener los
ingredientes activos en combinación con ingredientes en polvo
sólidos, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón
de patata, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o
gelatina.
Las unidades de dosificación para la
administración rectal se pueden preparar (i) en forma de
supositorios que pueden contener la sustancia activa mezclada con
una base de grasa neutra; (ii) en forma de una cápsula rectal de
gelatina, que contiene la sustancia activa en mezcla con un aceite
vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para cápsulas
rectales de gelatina; (iii) en forma de un microenema ya hecho; o
(iv) en forma de una formulación de microenema seca, a reconstituir
en un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las preparaciones líquidas se pueden preparar en
forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones o
suspensiones que contienen los ingredientes activos, consistiendo el
resto, por ejemplo, en azúcar o alcoholes de azúcares, y una mezcla
de etanol, agua, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Si se
desea, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes aromatizantes, conservantes, sacarina y
carboximetilcelulosa, u otros agentes espesantes. Las preparaciones
líquidas también se pueden preparar en forma de un polvo seco a
reconstituir con un disolvente adecuado antes del uso.
Las disoluciones para la administración
parenteral se pueden preparar como una disolución de una formulación
de la invención en un disolvente farmacéuticamente aceptable. Estas
disoluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes,
conservantes y/o ingredientes tamponantes. Las disoluciones para la
administración parenteral también se pueden preparar como una
preparación seca a reconstituir con un disolvente adecuado antes del
uso.
Las dosis de los compuestos a administrar
dependerán de la indicación pertinente, de la edad, peso y sexo del
paciente, y se pueden determinar por el médico. La dosis estará
particularmente en el intervalo desde 0,01 mg/kg hasta 10
mg/kg.
La dosis diaria típica de los ingredientes
activos varía dentro de un amplio intervalo, y dependerá de diversos
factores tales como la patología pertinente, la vía de
administración, la edad, el peso y el sexo del paciente, y se puede
determinar por un médico. En general, las dosis orales y
parenterales estarán en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día de
ingredientes activos totales.
Para el agente hipocolesterolemiante, se puede
usar, en las formulaciones y kits de partes de la presente
invención cualquier dosis usada en la práctica clínica.
En la presente invención, "una cantidad total
terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad total del
betabloqueante y del agente hipocolesterolemiante que, cuando se dan
en combinación, da un efecto terapéutico, incluso aunque cada
cantidad, cuando se dé separadamente, pueda ser menor que la
cantidad terapéuticamente eficaz.
También se proporcionan, según la presente
invención, formulaciones y kits de partes para uso en terapia
médica, y particularmente para uso en el tratamiento profiláctico o
terapéutico de aterosclerosis; el uso de formulaciones de la
presente invención en la fabricación de medicamentos para uso en el
tratamiento profiláctico o terapéutico de aterosclerosis, y métodos
de tratamiento médico o profilaxis que comprenden la administración
de una cantidad total terapéuticamente eficaz de un betabloqueante
y de un agente hipocolesterolemiante a un paciente que sufre o es
susceptible a la aterosclerosis.
El betabloqueante y el agente
hipocolesterolemiante se pueden administrar como una preparación
combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia
contra la aterosclerosis.
Además, el betabloqueante se puede administrar
antes de la administración del agente hipocolesterolemiante, o
viceversa.
La expresión "terapia médica", como se usa
aquí, pretende incluir los regímenes profiláctico, de diagnóstico y
terapéutico llevados a cabo in vivo o ex vivo en seres
humanos o en otros mamíferos.
Se espera que las formulaciones de la invención
sean útiles en el tratamiento profiláctico o terapéutico de
aterosclerosis, particularmente en pacientes que sufren o son
susceptibles a la hiperlipoproteinemia, y en particular
hipercolesterolemia.
Más particularmente, es de esperar que las
formulaciones de la invención sean útiles en la prevención de
sucesos clínicos asociados con la progresión de aterosclerosis, y/o
accidentes vasculares agudos relacionados con la enfermedad
aterosclerótica y la placa, incluyendo, pero sin limitarse a,
apoplejía, infarto de miocardio (MI), insuficiencia cardíaca
congestiva (CHF), deterioro cognitivo, insuficiencia venosa
periférica, y disfunción renal.
Además, es de esperar que las formulaciones de
la invención sean útiles en el tratamiento profiláctico o
terapéutico de complicaciones cardiovasculares en general,
incluyendo, pero sin limitarse a, hipertensión, diabetes mellitus,
insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), infarto de miocardio (MI),
incluyendo infarto agudo de miocardio (AMI), apoplejía, y
mortalidad.
El siguiente Ejemplo pretende ilustrar pero en
ningún modo limitar el alcance de la invención.
Se diseñó un estudio piloto de tres años,
controlado por placebo, para investigar el efecto del betabloqueante
metoprolol sobre aterosclerosis evaluada mediante ultrasonidos, en
pacientes con un agente hipocolesterolemiante. Más particularmente,
el ensayo fue un estudio bienmascarado, aleatorizado; el
betabloqueante fue una formulación de liberación controlada de
succinato de metoprolol (metoprolol CR/XL), y el efecto se evaluó
midiendo el grosor de la íntima-media (IMT) en la
arteria carótida de los pacientes.
El grosor de la íntima-media de
la arteria carótida común se usa habitualmente como una variable
sustituta para la aterosclerosis generalizada, incluyendo
aterosclerosis coronaria (Wikstrand J, Wiklund O. Frontiers in
cardiovascular science: Quantitative measurements of atherosclerotic
manifestations in humans. Arteroscl Thromb. 1992;
12:114-119, y Grobbee DE, Bots ML. Carotid artery
intima-media thickness as an indicator of
generalized atherosclerosis. J. Int Med. 1994;
236:567-573). En consecuencia, se seleccionó el IMT
de la arteria carótida común como el criterio principal de
valoración del estudio. Las imágenes de buena calidad de la pared
alejada de la parte recta de la arteria carótida común son fáciles
de obtener, y el IMT se puede medir en casi todos los sujetos con
una buena reproducibilidad (Schmidt C, Wendelhag I. How can the
variability in ultrasound measurement of
intima-media thickness be reduced) Studies of
interobserver variability in carotid and femoral arteries. Clin
Phys. 1999; 1:45-55).
Los criterios de inclusión fueron: el deseo de
participar, 20-70 años de edad, colesterol en suero
> 6,5 mmoles/l, colesterol lipídico de baja densidad (LPL) >
5,0 mmoles/l, y triglicéridos en suero < 4,5 mmoles/l.
Los pacientes con hipercolesterolemia (n = 129)
se distribuyeron al azar en un experimento con placebo en 62
pacientes asignados al tratamiento con metoprolol CR/XL
(AstraZeneca, MöIndal, Suecia) (100 mg o.d.) y 67 pacientes
asignados al grupo de placebo. Durante las dos semanas de la serie
con placebo, 15 sujetos procedentes del grupo de metoprolol CR/XL y
11 sujetos procedentes del grupo del placebo se retiraron debido a
los exámenes negativos con ultrasonidos (n = 3 y n = 1,
respectivamente), niveles bajos de colesterol total, niveles bajos
de colesterol LDL o niveles elevados de triglicéridos (n = 6 y n =
4, respectivamente), infarto de miocardio (n = 1 y n = 0,
respectivamente), nauseas (n = 1 y n = 2, respectivamente), falta de
ganas para participar (n = 4 y n = 2, respectivamente), y otras
causas (n = 0 y n = 2, respectivamente).
Después del comienzo del tratamiento
bienmascarado, 12 sujetos del grupo de metoprolol CR/XL y 12 sujetos
del grupo de placebo se retiraron debido a infarto de miocardio (n
= 2 y n = 1, respectivamente), fibrilación ventricular (n = 2 y n =
0, respectivamente), angina de pecho (n = 1 y n = 1,
respectivamente), cáncer (n = 1 y n = 1, respectivamente), pequeños
efectos secundarios (n = 1 y n = 5, respectivamente), administración
de metoprolol CR/XL por otro médico (n = 0 y n = 1,
respectivamente), se mudaron a otra zona (n = 2 y n = 0),
cumplimiento (n = 1 y n = 1, respectivamente), y falta de ganas (n =
2 y n = 2, respectivamente).
Subsiguientemente, setenta y nueve pacientes
completaron el estudio: 35 en el grupo de metoprolol CR/XL, y 44 en
el grupo de placebo. La distribución de varones y mujeres en los
grupos fue similar, 18 y 22 varones, y 17 y 22 mujeres en el grupo
de metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo, respectivamente. De
igual forma, la edad media fue 60,6 y 59,6 para el grupo de
metoprolol CR/XL y el de placebo, respectivamente. El tiempo medio
de seguimiento fue de 2,97 años.
Todos los análisis para los pacientes con
hipercolesterolemia en el presente ejemplo se refieren a los 79
sujetos que completaron el estudio. Dos sujetos en cada grupo
redujeron la dosis durante el seguimiento, desde 100 mg hasta 50 mg
(metoprolol CR/XL o placebo).
El colesterol total, el colesterol HDL y la
frecuencia cardíaca disminuyeron más en el grupo de metoprolol
CR/XL, en comparación con el grupo de placebo (p < 0,05).
Los sujetos se trataron con estatinas antes de
la inclusión, 31% en el grupo de metoprolol CR/XL y 27% en el grupo
de placebo. Sin embargo, todos los fármacos hipolipidemiantes se
retiraron antes del comienzo de la medicación bienmascarada.
La mayoría de los sujetos en el grupo de
metoprolol CR/XL y en el grupo de placebo se trataron con estatinas
en el seguimiento de 1 año (91% y 80%, respectivamente), en el
seguimiento de los 2 años (88% y 82%, respectivamente), y en el
seguimiento de los 3 años (94% y 84%, respectivamente). Noventa y
cuatro por ciento de los sujetos en el grupo de metoprolol CR/XL y
89% de los sujetos en el grupo de placebo se trataron, en cualquier
momento durante el seguimiento de los 3 años, con estatinas. Los
sujetos también se trataron con colestiramina en el seguimiento de
1 año (23% y 30%, respectivamente), en el seguimiento de los 2 años
(26% y 23%, respectivamente), y en el seguimiento de los 3 años
(26% y 23%, respectivamente). Todos los sujetos en el grupo de
metoprolol CR/XL y el 96% de los sujetos en el grupo de placebo se
trataron con un fármaco hipolipidemiante durante el
seguimiento.
Durante el seguimiento del 3^{er} año, el
colesterol LDL se redujo en 44% en el grupo de metoprolol CR/XL, y
en 38% en el grupo de placebo (diferencia no significativa entre
grupos).
El grosor de la íntima-media se
definió como la distancia entre el borde sobresaliente de la
interfaz luz-íntima de la pared alejada al borde sobresaliente de
la interfaz de la media-adventicia de la pared
alejada. El diámetro de la luz se definió como la distancia entre
los bordes sobresalientes de la interfaz de la
íntima-luz de la pared próxima y la interfaz de la
luz-íntima de la pared alejada.
Los valores medios para LWT de la carótida común
en el examen inicial y en el seguimiento del 3^{er} año fueron
0,91 + 0,23 y 0,87 + 0,17 mm, respectivamente, en el grupo de
metoprolol CR/XL, y 0,89 + 0,18 y 0,92 + 0,17 mm, respectivamente,
en el grupo de placebo (p < 0,05 entre grupos para diferencia en
el cambio durante el seguimiento). El coeficiente de regresión para
el cambio anual en IMT de la carótida común fue -0,010 \pm 0,06
mm y +0,012 \pm 0,04 para el grupo de metoprolol CR/XL y el grupo
de placebo, respectivamente; y el CI de 95% para la diferencia
entre el grupo de placebo y el grupo de metoprolol CR/XL fue 0,0004
- 0,0444 mm (p < 0,05).
Los valores medios para IMT del bulbo de la
carótida en el examen inicial y en el seguimiento del 3^{er} año
fueron 1,42 \pm 0,46 y 1,34 \pm 0,41 mm, respectivamente, en el
grupo de metoprolol CR/XL, y 1,26 \pm 0,45 y 1,30 \pm 0,41 mm,
respectivamente, en el grupo de placebo (p = 0,12 entre grupos para
diferencia en el cambio durante el seguimiento).
Los valores medios para el diámetro de la luz en
la arteria carótida en el examen de referencia y en el seguimiento
del 3^{er} año fueron 6,30 \pm 0,78 y 6,15 \pm 0,85 mm,
respectivamente, en el grupo de metoprolol CR/XL, y 6,23 \pm 0,71
y 6,14 \pm 0,69 mm, respectivamente, en el grupo de placebo (no
existen diferencias significativas entre grupos).
Los valores medios para IMT de carótida común de
línea de referencia en sujetos que se retiraron de la medicación
bienmascarada durante el seguimiento fueron 0,86 \pm 0,11 y 0,89
\pm 0,17 mm en el grupo de metoprolol CR/XL y en el grupo de
placebo, respectivamente (no existen diferencias significativas
entre grupos).
Claims (14)
1. Una combinación farmacéutica que comprende un
betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
en la que el betabloqueante es metoprolol o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un solvato de
tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un
solvato de tal sal.
2. La combinación farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el betabloqueante es succinato de
metoprolol, tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
3. La combinación farmacéutica según cualquier
reivindicación anterior, en la que el inhibidor de
HMG-CoA reductasa es la sal sódica o cálcica del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o un solvato de las mismas.
4. La combinación farmacéutica según cualquier
reivindicación anterior, en la que la relación molar entre el
betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el
intervalo de 1000:1 a 1:1000.
5. Una combinación farmacéutica según la
reivindicación 4, en la que la relación molar entre el
betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el
intervalo de 300:1 a 1:300.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
betabloqueante y un inhibidor de HMG-CoA reductasa,
en la que el betabloqueante es metoprolol, o una sal
farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o un solvato de
tal sal, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa es
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, o un
solvato de tal sal, en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, en la que el betabloqueante es succinato de
metoprolol, tartrato de metoprolol o fumarato de metoprolol.
8. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 6 o reivindicación 7, en la que el inhibidor de
HMG-CoA reductasa es la sal sódica o cálcica del
ácido
(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-isopropil-2-[metil(metilsulfonil)-amino]-pirimidin-5-il](3R,5S)-3,5-dihidroxihept-6-enoico,
o un solvato de las mismas.
9. La formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que la relación
molar entre el betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se
encuentra en el intervalo de 1000:1 a 1:1000.
10. La formulación farmacéutica según la
reivindicación 9, en la que la relación molar entre el
betabloqueante y el agente hipocolesterolemiante se encuentra en el
intervalo de 300:1 a 1:300.
11. Una combinación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una formulación según una cualquiera de
las reivindicaciones 6 a 10, para uso en terapia médica.
12. El uso de una formulación según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
aterosclerosis.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que
el paciente sufre o es susceptible a hipercolesterolemia o
hiperlipoproteinemia.
14. El uso de una combinación según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de una formulación según
una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, para uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o
terapéutico de un paciente que sufre o es susceptible a la
aterosclerosis.
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