DE60125159T2

DE60125159T2 - Neue kombination von einem beta-blocker und einem cholesterin-senkenden mittel

Info

Publication number: DE60125159T2
Application number: DE60125159T
Authority: DE
Inventors: Göran Bondjers; Olov Wiklund; John Wikstrand
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2021-03-28
Also published as: JP2003528928A; MY136386A; WO2001074394A8; BR0109753A; AU4298501A; NO20024732L; EP1272219B1; ES2276774T3; EP1272219A1; HUP0300332A2; SK14102002A3; DE60125159D1; NZ521351A; CA2403160A1; RU2002123591A; HUP0300332A3; US20040192784A1; KR20020086749A; PL357813A1; HK1051325A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, umfassend einen Betablocker und ein Cholesterin-senkendes Mittel, insbesondere einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium, sowie einen Teile-Kit, und die Verwendung der Formulierungen für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Atherosklerose, insbesondere in Patienten, welche unter Hyperlipidämie, einschließlich Hypercholesterinämie, leiden.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es besteht ein konstanter Bedarf für neue Medikamente, um das Risiko von atherosklerotischer Erkrankung weiter zu reduzieren. Dies gilt speziell für Patientenpopulationen mit einem höheren Risiko als die allgemeine Bevölkerung, z. B. Patienten, welche an Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie leiden.
Verschiedene Pharmazeutika, wie die als Statine bekannte Gruppe, senken bekanntermaßen die Konzentration an Gesamt-Serumcholesterin und beeinflussen gleichfalls das Verhältnis zwischen der Konzentration des positiven Hochdichte-Lipid (HDL)-Cholesterins und des negativen Niedrigdichte-Lipid (LDL)-Cholesterins.
Betablocker besitzen andererseits bekannterweise einen positiven Einfluss auf verschiedene kardiovaskuläre Erkrankungen, hauptsächlich Hypertension, weswegen Ärzte im Allgemeinen die Verschreibung von Betablockern für Patienten mit Hypercholesterinämie vermieden haben.
Die Verwendung einer Kombination von Betablockern und Cholesterin-senkenden Mitteln für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Patienten, welche an Atherosklerose, Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie leiden oder dafür prädispositioniert sind, ist früher nicht offenbart worden.
Die Verabreichung von Kombinationen von β₁-selektiven Blockern und Lipid-senkenden Arzneistoffen an gesunde Freiwillige, mit der Absicht, die Effekte auf den Fettstoffwechsel, die Ammoniakspiegel und die Wahrnehmung von körperlicher Anstrengung während Belastung zu beobachten, wurde in Br. J. Clin. Pharmacol. 1997, Band 43, Nr. 3, Seiten 291-300, offenbart. Die untersuchten Kombinationen waren 1) Metoprolol (regulierte Freisetzung) und Fluvastatin, 2) Metoprolol (regulierte Freisetzung) und Bezafibrat, 3) Atenolol (normale Freisetzung) und Fluvastatin, und 4) Atenolol (normale Freisetzung) und Bezafibrat. Der Artikel schlussfolgerte, dass diese vier Kombinationen jeweils signifikante Verringerungen im Fettmetabolismus verursachten, Plasma-Ammoniak-Konzentrationen erhöhten und die Wahrnehmung von körperlicher Betätigung steigerten. Die Kombination 1) wies den geringsten nachteiligen Effekt auf, aber es wurde angenommen, dass der Formulationsunterschied ein signifikanter Faktor bei der Erklärung der in Bezug auf Kombination 3) beobachteten Unterschiede ist.
Die Effekte einer Kombination von Pravastatin und Atenolol auf hypertensive und hypercholesterinämische Patienten wurden in Scand. J. Print Health Care 1999, Band 17, 122-127 berichtet. Die Schlussfolgerung bestand darin, dass der Effekt von Atenolol nicht durch die gleichzeitige Verabreichung von Pravastatin beeinflusst wurde, und umgekehrt. Allerdings war auch der Eingriff in den Lebensstil ein Merkmal dieser Untersuchung, und deshalb sind die Schlussfolgerungen, welche aus dieser Untersuchung gezogen werden können, nicht klar.
Eine Post-hoc-Analyse von Patienten, welche mit Lovastatin behandelt wurden und welche ebenfalls eine anti-hypertensive Medikamentenbehandlung, einschließlich β₁-adrenergenen Rezeptorblockern erhielten, wurde in Hypertension, 1992, Band 19, 3242 berichtet. Der Artikel zog die Schlussfolgerung, dass es, vorbehaltlich einer Anzahl von Einschränkungen, kein Anzeichen für eine Abschwächung der von Lovastatin induzierten Änderungen hinsichtlich Lipiden und Lipoproteinen oder eine Änderung im Sicherheitsprofil von Lovastatin gab, wenn es gleichzeitig mit üblicherweise verwendeten antihypertensiven Mitteln verabreicht wurde.
Es wurde in Presse Med. Volume 1996, Band 25, Nr. 40, 2013-2016, gefolgert, dass der Effekt des β₁-adrenergenen Rezeptorblockers Atenolol nicht in Kombination mit Pravastatin vermindert wurde. Allerdings war der Effekt von Pravastatin auf den Lipidstoffwechsel günstiger, wenn Pravastatin eher mit dem Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitor Captopril anstatt mit Atenolol, kombiniert wurde.
WO98/02357 offenbart einen Karton zum Tragen von pharmazeutisch aktiven Substanzen oder Kombinationen davon. Eine derartige erwähnte Kombination ist die Kombination eines Betablockers, wie Metoprolol oder Isosorbidmononitrat, und einer Lipid-senkenden Substanz, wie Fluvastatin. Diese Anmeldung offenbart keinerlei Daten in Hinsicht auf die Effekte einer derartigen Kombination.
WO99/11260 offenbart eine Kombination von Atorvastatin und einem antihypertensiven Mittel. Es werden keine Daten in dieser Anmeldung offenbart.
WO97/38694 offenbart eine Kombination eines HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase)-Inhibitors in Kombination mit Folsäure in Kombination mit einem Arzneimittel, welches aus einer Auswahl von anderen Arzneistofftypen, einschließlich Betablockern, gewählt ist.
WO00/38725 offenbart Kombinationen eines ilealen Gallentransport-Inhibitors und eine Auswahl anderer Typen an Arzneistoffen, einschließlich antihypertensiven Arzneistoffen, zum Beispiel Betablockern. Es werden keine Daten präsentiert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationen, enthaltend einen Betablocker und ein Cholesterin-senkendes Mittel, pharmazeutische Formulierungen, enthaltend einen Betablocker und ein Cholesterin-senkendes Mittel in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium, sowie die Verwendung der Formulierungen für die prophylaktische oder therapeutische Behandlung von Atherosklerose, Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol handelt und es sich bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure handelt.
Die Erfindung betrifft ferner einen Teile-Kit von Behältern, enthaltend den Betablocker und das Cholesterin-senkende Mittel, und Anweisungen für die Verabreichung des Betablockers und des Cholesterin-senkenden Mittels an einen Patienten, für welchen eine derartige Verabreichung notwendig oder vorteilhaft ist.
Die Erfindung betrifft des Weiteren einen Teile- Kit von Formulierungen, enthaltend den Betablocker und das Cholesterin-senkende Mittel, jeweils in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es ist überraschenderweise festgestellt worden, dass, verglichen mit der Verwendung eines Cholesterin-senkenden Mittels als eine Einzeltherapie, die vorliegende Erfindung, welche eine Kombination eines Cholesterin-senkenden Mittels und eines Betablockers umfasst, einen verstärkten anti-atherosklerotischen Effekt aufweist, insbesondere in Patienten, welche unter Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie leiden.
In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung daher pharmazeutische Kombinationen, umfassend einen Betablocker und einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines solchen Salzes handelt; und der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroacyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes ist.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen, umfassend einen Betablocker und einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon oder ein Solvat eines solchen Salzes handelt, und der HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-b-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines solchen Salzes ist, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Teile-Kits, welche Folgendes umfassen:

(i) einen Behälter, enthaltend Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, und
(ii) einen Behälter, enthaltend einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, welcher (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, speziell Natrium oder Calcium, oder Solvat davon oder ein Solvat eines solchen Salzes ist,

Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft Teile-Kits, welche Folgendes umfassen:

(i) eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium; und
(ii) eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium;

Mit "Verabreichung zusammen mit" schließen wir ein, dass jeweilige Formulierungen, umfassend einen Betablocker und ein Cholesterin-senkendes Mittel, gleichzeitig, separat oder sequentiell über den Verlauf einer Behandlung des betreffenden Leidens hinweg verabreicht werden, wobei das Leiden akut oder chronisch sein kann. Insbesondere schließt der Begriff ein, dass zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) zeitlich gesehen ausreichend nahe verabreicht werden, dass für den Patienten ein nutzbringender Effekt vorliegt, welcher, über den Verlauf der Behandlung des relevanten Leidens, größer ist, als wenn jede der zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) allein in Abwesenheit der anderen Formulierung über denselben Verlauf der Behandlung hinweg verabreicht wird. Es muss jedoch betont werden, dass Betablocker niemals früher verwendet worden sind, um einen anti-atherosklerotischen Effekt zu ergeben, z. B. in Patienten, welche an Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie leiden. Die Bestimmung, ob eine Kombination einen größeren nützlichen Effekt hinsichtlich und während des Verlaufs einer Behandlung eines jeweiligen Leidens vorsieht, wird von dem zu behandelnden oder zu verhindernden Leiden abhängen, kann aber routinemäßig vom Fachmann auf dem Gebiet bewerkstelligt werden.
Somit schließt der Begriff "zusammen mit" ein, dass eine oder die andere der zwei Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) verabreicht werden können vor, nach oder zur gleichen Zeit wie die Verabreichung der anderen Komponente. Bei der Verwendung in diesem Zusammenhang schließen die Begriffe "gleichzeitig verabreicht" und "verabreicht zur gleichen Zeit wie" ein, dass individuelle Dosen eines Betablockers und eines Cholesterin-senkenden Mittels innerhalb von 48 Stunden, z. B. 24 Stunden voneinander verabreicht werden.
Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von pharmazeutischen Formulierungen, welche Folgendes umfassen:

(i) einen Betablocker, bei welchem es sich handelt um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, und
(ii) ein Cholesterin-senkendes Mittel, bei welchem es sich handelt um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes,

In der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon, oder Solvate derartiger Salze. Insbesondere handelt es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat (offenbart in US 5 001 161 ), Metoprololtartrat oder Metoprololfumarat.
Die reinen Enantiomere, razemischen Gemische und ungleichen Gemische von zwei Enantiomeren eines Betablockers liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Es sollte sich ebenfalls verstehen, dass alle möglichen diastereomeren Formen innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
In der vorliegenden Anmeldung schließt der Begriff "Betablocker" auch chemische Modifikationen der Betablocker ein, wie Ester, Proarzneistoffe und Metabolite, ungeachtet dessen, ob sie aktiv oder inaktiv sind.
Cholesterin-senkende Mittel
Die Cholesterin-senkenden Mittel, auf welche in dieser Anmeldung Bezug genommen wird, sind auf Inhibitoren von HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase) eingeschränkt, insbesondere (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure [ebenfalls bekannt als (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes. Die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure und ihre Calcium- und Natriumsalze werden in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung Nr. EP-A-0 521 471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997), 5(2), 437-444, offenbart. Dieses letztgenannte Statin ist heutzutage unter seinem generischen Namen Rosuvastatin bekannt.
Pharmazeutische Formulierungen
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen Betablocker und ein Cholesterin-senkendes Mittel als Wirkstoffe.
Bevorzugte Kombinationen von einem Betablocker und einem Cholesterin-senkenden Mittel sind diejenigen, worin der Betablocker Metoprolol ist, insbesondere Metoprololsuccinat oder Metoprololtartrat, und das Cholesterin-senkende Mittel ein Statin mit dem chemischen Namen (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, speziell die Calcium- und Natriumsalze, oder Solvat davon oder ein Solvat eines derartigen Salzes ist.
Eine am stärksten bevorzugte Kombination umfasst Metoprolol, insbesondere Metoprololsuccinat oder Metoprololtartrat und (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, speziell die Calcium- und Natriumsalze, oder Solvat davon, oder ein Solvat eines solchen Salzes.
In der vorliegenden Erfindung können die Formulierung und/oder Teile-Kits zwei oder mehr Betablocker in Kombination mit einem Cholesterin-senkenden Mittel, zwei oder mehr Cholesterin-senkende Mittel in Kombination mit einem Betablocker oder jedwede Kombination davon umfassen.
Für die klinische Verwendung werden der Betablocker und das Cholesterin-senkende Mittel zu einer pharmazeutischen Formulierung für die orale, intravenöse, subkutane, tracheale, bronchiale, intranasale, pulmonäre, transdermale, bukkale, rektale, parenterale oder irgendeine andere Weise der Verabreichung formuliert. Die pharmazeutische Formulierung enthält den Betablocker und das Cholesterin-senkende Mittel in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium.
Die Gesamtmenge an aktiven Bestandteilen liegt geeigneterweise in dem Bereich von etwa 0,1% (w/w) bis etwa 95% (w/w) der Formulierung, in geeigneter Weise von 0,5% bis 50% (w/w) und insbesondere von 1% bis 25% (w/w).
Das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel kann im Bereich von etwa 1000:1 bis etwa 1:1000 liegen. Das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel liegt geeigneter Weise im Bereich von 300:1 bis 1:300, und insbesondere von 50:1 bis 1:50.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können die aktiven Bestandteile mit festen, pulverförmigen Bestandteilen, wie Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke, Amylopektin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Bestandteil, sowie mit Aufschlußmitteln bzw. Zerfallmitteln und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykolwachsen, gemischt werden. Die Mischung kann dann zu Granulaten verarbeitet oder zu Tabletten gepresst werden.
Die aktiven Bestandteile können separat mit den anderen nicht-aktiven Bestandteilen vorgemischt werden, bevor sie unter Bildung einer Formulierung vermischt werden. Die aktiven Bestandteile können auch miteinander vermischt werden, bevor sie mit den nichtaktiven Bestandteilen unter Bildung einer Formulierung vermischt werden.
Weichgelatinekapseln können hergestellt werden, mit Kapseln, enthaltend eine Mischung von aktiven Bestandteilen der Erfindung, pflanzliches Öl, Fett oder ein anderes geeignetes Vehikel für Weichgelatinekapseln. Hartgelatinekapseln können Granulate der aktiven Bestandteile enthalten. Hartgelatinekapseln können ebenfalls die aktiven Bestandteile in Kombination mit festen, pulverförmigen Bestandteilen, wie Laktose, Saccherose, Sorbitol, Mannitol, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können hergestellt werden (i) in der Form von Suppositorien, welche die aktive Substanz, gemischt mit einer Neutralfett-Grundlage, enthalten; (ii) in der Form einer rektalen Gelatinekapsel, welche die aktive Substanz in einer Mischung mit einem pflanzlichen Öl, Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Vehikel für rektale Gelatinekapseln enthält; (iii) in der Form eines fertig hergestellten Micro-Klistiers; oder (iv) in der Form einer trockenen Micro-Klistier-Formulierung, welche direkt vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituieren ist.
Flüssigpräparate können in der Form von Sirups oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. Lösungen oder Suspensionen, enthaltend die aktiven Bestandteile, und wobei der Rest beispielsweise aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einer Mischung von Ethanol, Wasser, Glycerol, Propylenglykol und Polyethylenglykol besteht. Falls gewünscht können derartige Flüssigpräparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsstoffe, Sacharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssigpräparate können auch in der Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, welches mit einem geeigneten Lösungsmittel vor der Anwendung zu rekonstituieren ist.
Lösungen für die parenterale Verabreichung können hergestellt werden als eine Lösung einer Formulierung der Erfindung in einem pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel. Diese Lösungen können auch stabilisierende Bestandteile, Konservierungsstoffe und/oder Pufferbestandteile enthalten. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als ein Trockenpräparat hergestellt werden, welches vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel zu rekonstituieren ist.
Die Dosis der zu verabreichenden Verbindungen wird von dem relativen Befund, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten abhängen und kann durch einen Arzt bestimmt werden. Die Dosierung wird insbesonders im Bereich von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg liegen.
Die typische tägliche Dosis der aktiven Bestandteile variiert innerhalb eines großen Spielraums und wird von verschiedenen Faktoren abhängen, wie dem relevanten Befund, dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, und kann von einem Arzt bestimmt werden. Im Allgemeinen werden orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg/Tag an insgesamten aktiven Bestandteilen liegen.
Für das Cholesterin-senkende Mittel kann jedwede in der klinischen Praxis verwendete Dosis in den Formulierungen und Teile-Kits der vorliegenden Erfindung angewandt werden.
In der vorliegenden Erfindung bezieht sich "eine therapeutisch wirksame Gesamtmenge" auf eine Gesamtmenge des Betablockers und des Cholesterin-senkenden Mittels, welche, bei Darreichung in Kombination, einen therapeutischen Effekt ergibt, selbst obwohl jede Menge, wenn sie separat gegeben wird, geringer als die therapeutisch wirksame Menge sein kann.
Medizinische und pharmazeutische Verwendung
Ebenfalls bereitgestellt gemäß der vorliegenden Erfindung werden Formulierungen und Teile-Kits zur Verwendung in der medizinischen Therapie und insbesondere zur Verwendung in der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose; die Verwendung von Formulierungen der vorliegenden Erfindung in der Herstellung von Medikamenten zur Verwendung in der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose und Verfahren zur medizinischen Behandlung oder Prophylaxe, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Gesamtmenge eines Betablockers und eines Cholesterin-senkenden Mittels an einen Patienten, welcher an Atherosklerose leidet oder dafür prädispositioniert ist.
Der Betablocker und das Cholesterin-senkende Mittel können als eine kombinierte Präparation zur gleichzeitigen, separaten oder sequentiellen Verwendung in der Atherosklerosetherapie verabreicht werden.
Darüber hinaus kann der Betablocker vor der Verabreichung des Cholesterin-senkenden Mittels verabreicht werden, oder umgekehrt.
Der Begriff "medizinische Therapie", wie hierin verwendet, schließt beabsichtigterweise prophylaktische, diagnostische und therapeutische Dosierungsschemen ein, welche in vivo oder ex vivo an Menschen oder anderen Säugern ausgeführt werden.
Die Formulierungen der Erfindung sind erwartungsgemäß nützlich bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Atherosklerose, insbesondere in Patienten, welche an Hyperlipoproteinämie und insbesondere Hypercholesterinämie leiden oder dafür prädispositioniert sind.
Genauer gesagt, wird von den Formulierungen der Erfindung erwartet, nützlich bei der Verhinderung von klinischen Ereignissen zu sein, assoziiert mit dem Fortschreiten von Atherosklerose und/oder akuten vaskulären Störfällen, welche mit atherosklerotischer Krankheit und Plaque zusammenhängen, einschließlich, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, myokardialem Infarkt (MI), kongestivem Herzversagen (CHF), kognitivem Verfall, peripherer vaskulärer Erkrankung und renaler Dysfunktion.
Die Formulierungen der Erfindung sind erwartungsgemäß weiterhin nützlich in der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von kardiovaskulären Komplikationen im Allgemeinen, einschließlich, ohne jedoch darauf eingeschränkt zu sein, Hypertension, Diabetes mellitus, kongestivem Herzversagen (CHF), myokardialem Infarkt (MI), einschließlich akutem myokardialem Infarkt (AMI), Schlaganfall und Sterblichkeit.
Mit dem folgenden Beispiel wird veranschaulicht die Erfindung zu veranschaulichen, aber keineswegs zu beschränken.
BEISPIEL
Eine dreijährige Placebo-kontrollierte Pilot-Studie wurde entworfen, um den Effekt des Betablockers Metoprolol auf Ultraschall-geprüfte Atherosklerose in Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bei gleichzeitiger Therapie mit einem Cholesterin-senkenden Mittel zu untersuchen. Genauer gesagt handelte es sich bei dem Versuch um eine prospektive, randomisierte, Doppel-Blind-Untersuchung, bei dem Betablocker handelte es sich um eine Formulierung mit regulierter Freisetzung von Metoprololsuccinat (Metoprolol CR/XL), und der Effekt wurde überprüft durch Messen der Intima-Media-Dicke (IMD) in der Karotis-Arterie der Patienten.
Die Intima-Media-Dicke der gewöhnlichen Karotis-Arterie wird üblicherweise als eine Surrogat-Variable für generalisierte Atherosklerose verwendet, einschließlich Koronar-Atherosklerose (Wikstrand, J., Wiklund, O., Frontiers in cardiovascular science: Quantitative measurements of atherosclerotic manifestations in humans. Arterioscl. Thromb. 1992; 12:114-119, und Grobbee, DE, Bots, ML., Carotid artery intima-media thickness as an indicator of generalized atherosclerosis. J. Int. Med. 1994; 236:567-573). Folglich wurde die IMD der gewöhnlichen Karotis-Arterie als der Haupt-Endpunkt der Untersuchung ausgewählt. Bilder von guter Qualität von der tiefliegenden Wand des graden Anteils der gewöhnlichen Karotis-Arterie sind leicht zu erhalten, und die IMD kann in nahezu allen Subjekten mit guter Reproduzierbarkeit gemessen werden (Schmidt, C., Wendelhag, I., How can the variability in ultrasound measurement of intima-media thickness be reduced? Studies of interobserver variability in carotid and femoral arteries. Clin. Phys., 1999; 1:45-55).
Bei den Einschluss-Kriterien handelte es sich um das Einverständnis zur Teilnahme, ein Alter von 20-70 Jahren, Serumcholesterin > 6,5 mmol/L, Niedrig-Dichte-Lipid(LPL)-Cholesterin > 5,0 mmol/L und Serumtriglyceride < 4,5 mmol/L.
Patienten mit Hypercholesterinämie (n = 129) wurden am Anfang des Placebo-Durchlaufs randomisiert bzw. statistisch aufgeteilt, ausgeführt bei 62 mit Metoprolol CR/XL (AstraZeneca, Mölndal, Schweden)-Behandlung (100 mg o.d.) und bei 67 mit Placebo. Während der zwei Wochen des Placebo-Anfangsdurchlaufs wurden 15 Subjekte aus der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 11 Subjekte aus der Placebo-Gruppe zurückgezogen auf Grund von negativen Ultraschalluntersuchungen (n = 3 bzw. n = 1), niedrigen Gesamt-Cholesterin-, niedrigen LDL-Cholesterin- oder hohen Triglycerid-Spiegeln (n = 6 bzw. n = 4), myokardialem Infarkt (n = 1 bzw. n = 0), Übelkeit (n = 1 bzw. n = 2), Nicht-Einverständnis zur Teilnahme (n = 4 bzw. n = 2) und anderen Ursachen (n = 0 bzw. n = 2).
Nach dem Beginn der Doppel-Blind-Behandlung wurden 12 Subjekte aus der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 12 Subjekte aus der Placebo-Gruppe zurückgezogen auf Grund von myokardialem Infarkt (n = 2 bzw. n = 1), Atrium-Flimmern (n = 2 bzw. n = 0), Angina Pectoris (n = 1 bzw. n = 1), Malignität (n = 1 bzw. n = 1), geringeren Nebenwirkungen (n = 1 bzw. n = 5), Gabe von Metoprolol CR/XL durch einen anderen Arzt (n = 0 bzw. n = 1), Umzug in eine andere Gegend (n = 2 und n = 0), Einverständnis (n = 1 bzw. n = 1) und Nicht-Einverständnis (n = 2 bzw. n = 2).
Anschließend schlossen 79 Patienten die Studie ab: 35 in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 44 in der Placebo-Gruppe. Die Verteilung von Männern und Frauen in den Gruppen war ähnlich, 18 und 22 Männer und 17 und 22 Frauen in der Metoprolol-CR/XL- bzw. der Placebo-Gruppe. In ähnlicher Weise war das mittlere Alter 60,6 und 59,6 für die Metoprolol-CR/XL- bzw. Placebo-Gruppe. Die mittlere Nachuntersuchungszeit belief sich auf 2,97 Jahre.
Alle Analysen für die Patienten mit Hypercholesterinämie im vorliegenden Beispiel beziehen sich auf die 79 Subjekte, welche die Studie abschlossen. Zwei Subjekte in jeder Gruppe reduzierten die Dosis während der Nachuntersuchung von 100 mg auf 50 mg (Metoprolol CR/XL oder Placebo).
Gesamt-Cholesterin, HDL-Cholesterin und Herzgeschwindigkeit sanken in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe stärker ab als im Vergleich zur Placebo-Gruppe (p < 0,05).
Cholesterin-senkende Therapie in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und der Placebo-Gruppe während der Nachuntersuchung
Subjekte wurden vor dem Einschließen mit Statinen behandelt, 31% in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 27% in der Placebo-Gruppe. Allerdings wurden alle lipidsenkenden Arzneimittel vor dem Beginn einer Doppel-Blind-Medikamentenbehandlung abgesetzt.
Die Mehrzahl an Subjekten in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und in der Placebo-Gruppe wurden behandelt mit Statinen bei der 1-Jahres-Nachuntersuchung (91% bzw. 80%), bei der 2-Jahres-Nachuntersuchung (88% bzw. 82%) und bei der 3-Jahres-Nachuntersuchung (94% bzw. 84%). Vierundneunzig Prozent der Subjekte in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 89% der Subjekte in der Placebo-Gruppe wurden zu jederzeit während der 3-Jahres-Nachuntersuchung mit Statinen behandelt. Subjekte wurden auch mit Cholestyramin bei der 1-Jahres-Nachuntersuchung (23% bzw. 30%), bei der 2-Jahres-Nachuntersuchung (26% bzw. 23%) und bei der 3-Jahres-Nachuntersuchung (26% bzw. 23%) behandelt. Alle Subjekte in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und 96% der Subjekte in der Placebo-Gruppe wurden mit einem lipidsenkenden Arzneimittel während der Nachuntersuchung behandelt.
Während der 3-Jahres-Nachuntersuchung war LDL-Cholesterin um 44% in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe und um 38% in der Placebo-Gruppe reduziert (nicht-signifikanter Unterschied zwischen Gruppen).
Intima-Media-Dicke (IMD) der Karotis und Lumen-Durchmesser in den drei Gruppen während der Nachuntersuchung
Die Dicke der Intima-Media wurde als die Distanz zwischen der Vorderkante der Lumen-Intima-Grenzfläche der fernen Wand zur Vorderkante der Media-Adventitia-Grenzfläche der tiefliegenden Wand definiert. Der Lumen-Durchmesser wurde als die Distanz zwischen den Vorderkanten der Intima-Lumen-Grenzfläche der nahen Wand und der Lumen-Intima-Grenzfläche der fernen Wand definiert.
Mittelwerte für gewöhnliche Karotis-LWT bei der Grundlinien-Untersuchung und bei der 3-Jahres-Nachuntersuchung beliefen sich auf 0,91 + 0,23 bzw. 0,87 + 0,17 mm in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe; und 0,89 + 0,18 bzw. 0,92 + 0,17 mm in der Placebo-Gruppe (p < 0,05 zwischen Gruppen, für den Unterschied hinsichtlich der Änderung während der Nachuntersuchung). Der Regressionskoeffizient für die jährliche Änderung in der IMT der gewöhnlichen Karotis belief sich auf –0,010 ± 0,06 mm bzw. +0,012 ± 0,04 für die Metoprolol-CR/XL-Gruppe bzw. die Placebo-Gruppe; und das 95%-CI bzw. -Konfidenzintervall für den Unterschied zwischen der Placebo-Gruppe und der Metoprolol-CR/XL-Gruppe betrug 0,0004-0,0444 mm (p < 0,05).
Mittelwerte für die IMT des Karotisbulbus bei der Grundlinien-Untersuchung und bei der 3-Jahres-Nachuntersuchung beliefen sich auf 1,42 ± 0,46 bzw. 1,34 ± 0,41 mm in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe; und 1,26 ± 0,45 bzw. 1,30 ± 0,41 mm in der Placebo-Gruppe (p = 0,12 zwischen Gruppen für den Unterschied hinsichtlich Änderung während der Nachuntersuchung).
Mittelwerte für den Lumendurchmesser in der Karotis-Arterie bei der Basislinien-Untersuchung und bei der 3-Jahres-Nachuntersuchung betrugen 6,30 ± 0,78 bzw. 6,15 ± 0,85 mm in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe; und 6,23 ± 0,71 bzw. 6,14 ± 0,69 mm in der Placebo-Gruppe (keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen).
Mittelwerte für Basislinien-IMT der gewöhnlichen Karotis in Subjekten, zurückgenommen aus einer Doppel-Blind-Medikamentbehandlung, während der Nachuntersuchung, beliefen sich auf 0,86 ± 0,11 bzw. 0,89 ± 0,17 mm in der Metoprolol-CR/XL-Gruppe bzw. der Placebo-Gruppe (kein signifikanter Unterschied zwischen Gruppen).

Claims

Pharmazeutische Kombination umfassend einen Betablocker und einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, und bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, handelt.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat, Metoprololtartrat oder Metoprololfumarat handelt.
Pharmazeutische Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um ein Natrium- oder Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein Solvat davon handelt.
Pharmazeutische Kombination nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel im Bereich von 1000:1 bis 1:1000 liegt.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 4, wobei das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel im Bereich von 300:1 bis 1:300 liegt.
Pharmazeutische Formulierung umfassend einen Betablocker und einen HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprolol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, und bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, oder ein Solvat eines derartigen Salzes, handelt, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Trägermedium.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Betablocker um Metoprololsuccinat, Metoprololtartrat oder Metoprololfumarat handelt.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6 oder 7, wobei es sich bei dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor um ein Natrium- oder Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein Solvat davon handelt.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel im Bereich von 1000:1 bis 1:1000 liegt.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 9, wobei das Molverhältnis zwischen dem Betablocker und dem Cholesterin-senkenden Mittel im Bereich von 300:1 bis 1:300 liegt.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Athersklerose.
Verwendung nach Anspruch 12, wobei der Patient an Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie leidet oder dafür prädispositioniert ist.
Verwendung einer Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder einer Formulierung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 zur Verwendung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung eines Patienten, der an Athersklerose leidet oder dafür prädispositioniert ist.