DE60031171T2

DE60031171T2 - Ace inhibitor-vasopressin antagonist kombinationen

Info

Publication number: DE60031171T2
Application number: DE60031171T
Authority: DE
Inventors: Lethan Millton Saline PRESSLER
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2000-11-30
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2020-12-01
Also published as: ES2272341T3; WO2001054677A3; EP1253945A2; WO2001054677A9; ATE341342T1; AU2001218083A1; DE60031171D1; EP1253945B1; JP2003521496A; CA2397244A1; CA2397244C; BR0017074A; MXPA02006352A; WO2001054677A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung, die die Wirkungen des Angiotensin Converting Enzyme inhibiert, und eine Verbindung, die die Wirkungen von Vasopressin-Enzymen inhibiert, und die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellung von Pharmazeutika für die Behandlung ventrikulärer Dilatation, Herzinsuffizienz und kardiovaskulärer Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Herzinsuffizienz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem das Herz nicht in der Lage ist, ausreichend Blut zu pumpen, um die metabolischen Bedürfnisse des Körpers zu bedienen. Es kann durch eine Anzahl von Faktoren, die das Myocard betreffen, hervorgerufen werden, von denen einige die systolische Funktion verändern und andere die diastolische Funktion beeinflussen und/oder beides. Ischämische Herzerkrankung ist der häufigste Grund für Herzinsuffizienz in westlichen Ländern. Andere häufige Ätiologien beinhalten: (1) Bluthochdruck und hypertrophe Kardiomyopathie; (2) dilatative Kardiomyopathie bekannter Ursache (z.B. sekundär bei Diabetes; Hypo- oder Hyperthyreoidismus; virale oder parasitäre Infektion); (3) idiopathische dilatative Kardiomyopathie und (4) kongenitale oder erworbene valvuläre Erkrankung. Die Schwere der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) wird oft durch das New York Heart Association (NYHA) funktionelle Klassifikationssystem kategorisiert.
Die Entwicklung und das Fortschreiten der CHF ist ein wichtiges ungelöstes Problem. Die Herzinsuffizienz ist eine der wenigen kardiovaskulären Erkrankungen mit steigender Prävalenz, z.Zt. 3 bis 4 Millionen Personen in den Vereinigten Staaten von Amerika (USA), eine ähnliche Anzahl in Europa und 200.000 in Kanada betreffend. Es macht mehrere 10 Milliarden Dollar an Gesundheitsausgaben in den USA alleine aus. Es ist mit zunehmendem Alter häufiger: 75% der hospitalisierten CHF-Patienten sind über 65 und 50% sind über 75 Jahre alt. CHF-Einweisungen stellen die Nummer 1 diagnosis-related group (DRG) für die Medicare-Population dar; 800.000 bis 900.000 Hospitalisationen in den USA pro Jahr stehen im Zusammenhang mit CHF-Dekompensation. Die Prognose bleibt trotz zunehmendem Verständnis von Mechanismen und neuen Behandlungen schlecht. Jährlich entwickeln sich ungefähr 465.000 neue Fälle von Herzinsuffizienz und es gibt über 250.000 Todesfälle. 50% bis 60% der Patienten sind innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung tot; die 1-Jahres-Mortalität liegt bei ungefähr 40% bis 50% für diejenigen mit schwerer funktioneller Beeinträchtigung. Ca. 20% der Herzinsuffizienz-Population (600.000 Personen in den USA) leiden an schwerer (NYHA funktionelle Klasse III/IV) CHF.
Die chronischen Behandlungen für CHF beinhalten Digoxin, Diuretika, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren, die Kombination von Hydralazin und Isosorbiddinitrat und β-Blocker, insbesondere Carvedilol. Akut-medizinische Therapien für Herzinsuffizienz beinhalteten auch inotrope Wirkstoffe (z.B. Dobutamin, Milrinon, Amrinon), parenterale Schleifendiuretika und Sauerstoff. Verschiedene grundlegende Studien in den 1980ern und frühen 1990ern (z.B. CONSENSUS; SOLVD) zeigten, dass ACE-Inhibitoren das Überleben verlängern und die Anzahl der Hospitalisationen von Patienten mit symptomatischem CHF reduzieren konnten (N. Eng. J. Med., 1987; 316: 1429–1435; und 1991; 325: 293–302). Es wurde herausgefunden, dass sogar Patienten mit asymptomatischer links-ventrikulärer (LV) systolischer Dysfunktion durch die Behandlung mit einen ACE-Inhibitor (SOLVD-Präventionsstudie) Nutzen ziehen konnten. Der postulierte Mechanismus ist, dass ACE-Inhibitoren die Aufwärtsregulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) verhindern oder reduzieren. Unglücklicherweise ist kein z.Zt. erhältlicher ACE-Inhibitor vollständig wirksam für das Aufhalten der Progression von Herzinsuffizienz. Die Mehrzahl von CHF-Patienten, denen eine optimale Behandlung mit einem ACE-Inhibitor gegeben wird, schreitet dennoch zu einem schwer zu behandelndem Pumpversagen fort oder erleidet einen plötzlichen Tod. Als ein Resultat wurden Therapien auf andere Faktoren, die mit der Progression der Herzinsuffizienz in Zusammenhang stehen, gerichtet. Man glaubt, dass gesteigerter sympathischer Tonus und Plasmacatecholamine eine Rolle spielen. Der Grad der funktionellen Beeinträchtigung ist grob mit dem Ausmaß der sympathischen Aufwärtsregulation korreliert. Es wurden verschiedene β-Blocker untersucht, jedoch mit gemischten Ergebnissen. Von Carvedilol, einem nicht-selektiven β-Blocker, wurde gezeigt, dass er die verbundene CHF-Morbität und -Mortalität bei chronischer milder bis mäßiger Herzinsuffizienz verringert. Einige Patienten dekompensieren jedoch während des Beginnes der medikamentösen Therapie und seine Verwendung wird bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz nicht für gut gehalten. Darüber hinaus fahren Patienten, die mit Carvedilol plus einem ACE-Inhibitor behandelt werden, damit fort, unerbittlich zum Tod fortzuschreiten. Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz haben eingeschränkte medizinische Optionen, obwohl ACE-Inhibitoren und Carvedilol nützliche Zusatzstoffe sind.
Herzinsuffizienz kann akut durch den Verlust von lebensfähigem Myocard hervorgerufen werden, aber seine allmähliche Progression über viele Jahre involviert viele unabhängige Faktoren: man glaubt, dass Catecholamine und andere hormonelle Faktoren (z.B. Angiotensin II [Ang II]; Aldosteron; Argininvasopressin [AVP]; Endothelin-1 [ET-1]; atrialer natriuretischer Faktor [ANF]) zu der Pathophysiologie der LV-Vergrößerung und dem myokardialen "Remodeling" beitragen (Pauleur, Am. J. Cardiol., 1994; 73: 36C–39C). Die Vorzüge der ACE-Inhibition haben auf die Schlüsselrolle des Renin-Angiotensinsystems (insbesondere Ang II) bei der Entwicklung von LV-Dilatation und Herzinsuffizienz hingewiesen. Die Progression des Herversagens könnte jedoch während seines Verlaufes nicht die gleichen zugrundeliegenden Mechanismen involvieren. Eine Gruppe von Faktoren kann eine Hauptrolle bei Beginn und der frühen Progression der ventrikulären Dysfunktion spielen, andere Substanzen in der mittleren Phase der Symptome und Ereignisse und verschiedene Faktoren bei den terminalen Phasen der Erkrankung. Darüber hinaus können die Vorzüge und Risiken der therapeutischen Intervention mit der Schwere der Herzinsuffizienz variieren. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz sind gegenüber Hospitalisation am meisten anfällig und in ihrer funktionellen Kapazität am meisten eingeschränkt. Dies sind die Patienten, die auf ACE-Inhibitoren nicht mehr reagieren werden. Zur Beachtung, die Serum-Natrium-Konzentration ist ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Outcome von Patienten mit schwerer CHF. Hyponatriämische Patienten weisen eine viel höhere Mortalität auf und haben häufig reihenweise Einweisungen wegen Herzinsuffizienz-Dekompensation. Diese Beobachtungen legen nahe, dass AVP, das Neurohormon, das für die Regulation der Serum-Osmolalität verantwortlich ist, ein Schlüsselfaktor bei der Progression von Herzinsuffizienz bei schwer betroffenen Patienten sein könnte.
AVP, ein Neuropeptidhormon, wird im Hypothalamus synthetisiert, in der hinteren Hypophyse gelagert und nach Aktivierung von neurosekretorischen Zellen in den Kreislauf freigesetzt. Es gibt 2 AVP-Rezeptor-Subtypen. Der V_1A-Subtyp vermittelt die Kontraktion von Blutgefäßen und Thrombocytenaggregation. V₁-Rezeptoren sind auch in den stimulierenden Effekt von AVP auf die adrenocorticotrope Hormon(ACTH)-Sekretion involviert. Der V₂-Rezeptor ist an aquaporine Kanäle in der menschlichen Niere gekoppelt und moduliert die Wasser-Clearance.
Ich haben nun entdeckt, dass die Verbindungen, die ACE inhibieren, zusammen mit Verbindungen verwendet werden können, die Vasopression-Enzyme inhibieren, um erstaunlich gute Ergebnisse bei der Behandlung von CHF und verwandten kardiovaskulären Erkrankungen, wie ventrikulärer Dilatation, kardialer Ineffektivität und Bluthochdruck, zu erreichen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, bestehend aus einem ACE-Inhibitor und einem Vasopressin-Antagonisten der Formel I oder einem Vasopressin-Antagonisten, wie in Anspruch 8 definiert wird. Jeder ACE-Inhibitor kann bei dieser Erfindung angewendet werden. Bei einer bevorzugten Ausführungsart wird der ACE-Inhibitor aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Lisinopril, Ramipril, Zofenopril, Ceroanapril, Alacepril, Benazepril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Quinaprilat, Moexipril, Rentiapril, Quinapril, Spirapril, Cilazapril, Perindopril und Fosinopril ausgewählt.
Vasopressin-Antagonisten sind chemische Verbindungen, die bei der Inhibition der biologischen Aktivität von irgendeinem Arginin-Vasopression oder antidiuretischen Hormon effektiv sind. Es ist von zahlreichen Verbindungen bekannt, dass sie Vasopressin-Antagonisten sind, z.B. ein kondensiertes Benzazepin, wie das, das in US-Patent Nr. 5,723,606 beschrieben wird, und spezifische Vasopressin-Antagonisten, wie YM471, OPC-31260, OPC-21268, OPC-41061, SR-121463, SR- 49059, VPA-985, CL-385004, FR-161282, JVT-605, VP-339, WAY-140288.
Der Vasopressin-Antagonist, der bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, ist ein Imidazobenzazepin der Formel I
worin R und R⁵ Wasserstoff und Niederalkyl sind;
R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino sind und R⁴ Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl und pharmazeutische akzeptable Salze davon ist.
Ein besonders bevorzugter Vasopressin-Antagonist, der in Übereinstimmung mit dieser Erfindung verwendet wird, ist Conivaptan, welches N-[4-(2-Methyl-4,5,6-tetrahydromidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-ylcarbonyl)phenyl]biphenyl-2-carboxamidhydrochlorid ist. Conivaptan wird auch als CI-1025, wie auch als YM087, bezeichnet und besitzt die Strukturformel unten.
Andere Vasopressin-Antagonisten, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, sind Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus:
5-Dimethylamino-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Dimethylamino-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzolamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Methylamino-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Cyclopropylamino-1-[2-chlor-4-(7-methylbenzoylamino)benzoxyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Cyclopropylamino-1-[2-chlor-4-(2-chlorbenzoylamino)benzoxyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Dimethylamino-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin;
5-Dimethylamino-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin;
7-Chlor-5-methylamino-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin und
7-Chlor-5-methylamino-1-[4-(2-chlorbenzoylamino)benzoxyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin besteht.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer effektiven Menge der Kombination eines ACE-Inhibitors und einem Vasopressin-Antagonisten der Formel I oder eines Vasopressin-Antagonisten, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die oben erwähnt wird, für die Herstellung von Pharmazeutika für die Behandlung von CHF, ventrikulärer Dilatation und Bluthochdruck durch Verabreichung an einen Säuger, der einer Behandlung bedarf.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
1 zeigt die Reduktion der Basislinie des pulmonal-kapillären Verschlussdruckes (PCWP), die durch verschiedene Dosen an Conivaptan bei Patienten, die einen ACE-Inhibitor erhalten, hervorgerufen wird.
2 zeigt die Reduktion des rechts-atrialen Druckes (RAP), die durch verschiedene Dosen an Conivaptan bei Patienten, die einen ACE-Inhibitor erhalten, hervorgerufen wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die ACE-Inhibitoren, die in den Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden sollen, sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und verschiedene werden routinemäßig für die Behandlung von Bluthochdruck verwendet. Z.B. werden Captopril und seine Analoge in den US-Patenten Nrn. 5,238,924 und 4,258,027 beschrieben. Enalapril, Enalaprilat und eng verwandte Analoge werden in den US-Patenten Nrn. 4,374,829; 4,472,380 und 4,264,611 beschrieben. Moexipril, Quinapril, Quinaprilat und verwandte Analoge werden in den US-Patenten Nrn. 4,743,450 und 4,344,949 beschrieben. Ramipril und seine Analoge werden in den US-Patenten Nrn. 4,587,258 und 5,061,722 beschrieben. Alle sind typische ACE-Inhibitoren, die in einer Kombination mit einem Vasopressin-Antagonisten gemäß dieser Erfindung verwendet werden können. Andere ACE-Inhibitoren, die verwendet werden können, beinhalten Fosinopril, Fasidopril, Glycopril, Idrapril, Imidapril, Mixanpril, Perindopril, Spirapril, Spiraprilat, Temocapril, Trandolapril, Zofenopril, Zofenoprilat, Utilapril, Sampatrilat, SA 7060, DU 1777, BMS 186716 und C 112.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden einen ACE-Inhibitor und einen Vasopressin-Antagonisten in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 0,05:1 bis ungefähr 1.000:1 und typischerweise ungefähr 1:1 bis ungefähr 500:1 und idealer Weise ungefähr 1:1 bis ungefähr 5:1 enthalten. Eine typische Zusammensetzung wird z.B. 20 mg Quinaprilhydrochlorid und ungefähr 10 mg Conivaptan enthalten. Alles was erforderlich ist, ist, dass Mengen von jedem Bestandteil verwendet werden, die wirksam dabei sind, CHF, ventrikuläre Dilatation oder Bluthochdruck zu inhibieren oder umzukehren. Die Verbindungen können getrennt voneinander einem Patienten verabreicht werden, um eine Behandlung gemäß dieser Erfindung hervorzurufen.
Wie hier verwendet, bedeutet "Patient" einen Säuger, der an einer kardiovaskulären Störung, wie CHF, leidet und einer Behandlung bedarf. Patienten beinhalten Menschen und Tiere, wie Hunde, Katzen und Schafe. Der Nutzen dieser Erfindung wird ausgeübt, indem eine effektive Menge eines ACE-Inibitors und eines Vasopressin-Antagonisten an einen Patienten verabreicht wird.
Eine "effektive Menge", wie es hier verwendet wird, sind die individuellen Mengen an ACE-Inhibitor und Vasopressin-Antagonist, die routinemäßig bei der klinischen Behandlung des Bluthochdruckes und anderer karidovaskulärer Störungen verwendet werden. Typische effektive Mengen werden bei ungefähr 5 bis ungefähr 500 mg/kg an ACE-Inhibitor und bei ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg/kg Vasopressin-Antagonisten liegen. Die "effektive Menge" ist die Menge, die einen positiven Effekt bei der Behandlung der CHF hervorruft, z.B. durch Hervorrufen einer Reduktion des PCWP oder des RAP. Die genaue Dosierung, die gemäß dieser Erfindung effektiv ist, wird durch den behandelnden Arzt bestimmt werden, wobei der spezifische ACE-Inhibitor und Vasopressin-Antagonist, der verabreicht wird, der spezielle Zustand des Patienten, der behandelt wird, die Dauer der Behandlung und die Schwere der Erkrankung und solche anderen Faktoren, die routinemäßig in Betracht gezogen werden, wenn eine solide medizinische Beurteilung durchgeführt wird, berücksichtigt werden.
Die Kombination eines ACE-Inibitors mit einem Vasopressin-Antagonisten ist in ihrer Fähigkeit, kardiovaskoläre Pathologien, wie CHF, wie auch Bluthochdruck und links-ventrikuläre systolische Dysfunktion zu behandeln, synergistisch.
Die Begriffe, die in dieser Beschreibung verwendet werden, haben die folgenden Bedeutungen:

CHF: kognitive Herzinsuffizienz
NYHA: New York Heart Association
CI: kardialer Index
PCWP: pulmonal-kapillärer Verschlussdruck
SBP: systolischer Blutdruck
PVR: pulmonal-vaskuläre Resistenz
SVR: systemische-vaskuläre Resistenz
RA: rechts-atrialer Druck
PAs: pulmonal-arterieller systolischer Druck
PAd: pulmonal-arterieller diastolischer Druck
DBP: diastolischer Blutdruck
MAP: mittlerer arterieller Druck
LV: links-ventrikulär
CAD: koronar-arterielle Erkrankung
ALT: Alanin-Aminotransferase
AST: Aspartat-Aminotransferase
Alk Phos: alkalische Phosphatase
LV-EF: links-ventrikuläre Ejektions-Fraktion
MuGA: multi-gated Radionuklid-Ventriculogram
ACE: Angiotensin Converting Enzyme
Cr: Serum-Creatinin
BUN: Blutharnstoff N
WBC: weiße Blutkörperchen
Hgb: Hämoglobin
ULN: obere Grenze des Normalen
HR: Herzfrequenz
CRF: Fall-Berichtsform
COPD: chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung
FVC: forcierte Vitalkapazität
FEV₁: forciertes expiratorisches Volumen in 1 Sekunde

BEISPIEL 1
Die folgenden Studien ermitteln die klinische Wirksamkeit von YM08 und Kombinationen von ACE-Inhibitoren und Vasopressin-Antagonisten.
Präklinische pharmakologische Studien haben die starke Bindung von YM087 Conivaptin an AVP-Rezeptoren und Antagonismus gegenüber der vaskulären und renalen Wirkungen von AVP gezeigt. YM087 besitzt eine hohe Affinität für V_1A und V₂-Rezeptoren mit einer pKi (negativer Logarithmus der Bindungsinhibitionskonstante) von 8,20 für menschliche V_1A-Rezeptoren und 8,95 für menschliche V₂-Rezeptoren, die in COS-1-Zellen exprimiert werden.
KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
YM087, das oral Ratten verabreicht wird, antagonisiert die AVP-induzierte Pressorantwort (V_1A-Antagonismus) auf eine Dosis-abhängige Weise, wobei die Dosis, die die AVP-Antwort um 50% reduzierte (ID₅₀), bei 0,32 mg/kg lag; die ID₅₀ für ein ähnliches Experiment unter Verwendung von intravenösem (IV) YM087 bei Hunden, betrug 0,026 mg/kg. Bei wachen Hunden steigerte orales YM087 (0,03 bis 0,3 mg/kg) die Harnausscheidung (V₂-Antagonismus) und reduzierte die Harnosmolalität (von 1.500 bis < 100 mOsm/kg H₂O) auf eine Dosis-abhängige Weise. Anders als Furosemid besitzt YM087 nur einen geringen oder keinen Effekt auf die Ausscheidung von Harnnatrium (Na) oder -Kalium (K). Bei Hunden mit Herzinsuffizienz, das durch eine schnelle rechts-ventrikuläre Schrittgebung induziert wurde, verbesserte die intravenöse Verabreichung von YM087 (0,1 mg/kg) signifikant die geschwächte kardiale Funktion und rief eine Wasserdiurese hervor.
Die orale Absorption von YM087 ist schnell (Spitzenkonzentrationen wurden zwischen 0,5 bis 1 Stunde bei der Ratte bzw. dem Hund erreicht) und tritt hauptsächlich im Dünndarm auf. Es gibt einen markanten Nahrungsmitteleffekt, wobei die Absorption bei Hunden nach einer Mahlzeit um > 50% reduziert wird. Die Eliminations-Halbwertszeit beträgt 1 Stunde bei Ratten und 2 Stunden bei Hunden. Massen-Balance-Studien zeigten, dass der Hauptanteil von radioaktiven Tracer in den Fäzes ausgeschieden wird.
Das präklinische toxikologische Potential von YM087 wurde gründlich beurteilt und alle Ergebnisse wurden hinsichtlich menschlicher Risikobeurteilung und Auswirkung auf das klinische Versuchsdesign beurteilt. Ergebnisse, die mögliche Besorgnis hervorrufen, waren Knochenmarksveränderungen bei Hunden und Wirkungen auf die Fertilität bei Ratten.
Histopathologische Veränderungen des Knochenmarks wurden sowohl in den oralen 2-wöchigen wie auch 13-wöchigen Studien bei Hunden mit systemischen Aussetzungen, die 28- bis 87-fach höher lagen als die maximal erwartete menschliche Aussetzung, beobachtet. Es traten erniedrigte periphere Erythrocyten-, Leukocyten- und/oder Thrombocytenwerte bei betroffenen Hunden in der 13-wöchigen Studie auf. Knochenmarks- und periphere Blutveränderungen waren reversibel.
YM087 beeinflusste nicht die reproduktive Leistung von männlichen Ratten. Bei der 13-wöchigen Studie bei Ratten mit wiederholten oralen Dosen befanden sich mehr Weibchen bei 10 mg/kg in Diöstrus oder Proöstrus und weniger befanden sich in Östrus als bei Kontrollen und die Uterusgewichte waren bei allen Dosierungen vermindert. Die damit verbundenen systemischen Aussetzungen betrugen das 0,06- bis 3,2-fache der maximalen erwarteten menschlichen Aussetzung. Bei der weiblichen Fertilitätsstudie bei Ratten wurde ein reduzierter Fertilitätsindex, gesteigerte Implantationsverluste und verminderte lebende Föten bei Weibchen beobachtet, denen 100 mg/kg oral für 2 Wochen vor der Paarung mit unbehandelten Männchen gegeben wurden. Die Wirkungen auf den Östrogenzyklus und die Fertilität bei weiblichen Ratten kann mit Änderungen in den Serum-Hormonspiegeln, die aus der pharmakologischen Aktivität von YM087 resultieren, im Zusammenhang stehen. YM087 war bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen.
Andere Medikamenten-abhängige Wirkungen, einschließlich Diurese und hepatozelluläre Hypertrophie, waren aufgrund der Natur der Wirkungen oder der hohen Aussetzungen, bei denen die Wirkungen auftraten, im Vergleich mit Aussetzungen, die für klinische Versuche antizipiert werden, weniger besorgniserregend.
YM087 war bei Bakterien nicht mutagen und war bei menschlichen Lymphocyten in vitro oder in Knochenmark von Ratten nicht klastogen. In 4-wöchigen IV-Studien mit der Glycerinformulierung bei maximal erreichbaren Dosierungen, 2,5 mg/kg bei Ratten und 2 mg/kg bei Hunden, wurde keine Toxizität beobachtet.
Zusammenfassend waren die toxikologischen Ergebnisse von möglicher Besorgnis für die menschliche Risikobeurteilung, reversible Effekte auf das Knochenmark bei Hunden und reversible Effekte auf dem Östrogenzyklus und verminderte Fertilität bei Ratten. Die Ergebnisse im Knochenmark wurden bei Aussetzungen, die die 23-fache Aussetzung, die bei Menschen, denen die maximale Dosis von 120 mg einmal täglich (QD) gegeben wird, erwartet wird, übertrafen, beobachtet, während Effekte auf den Östrus-Zyklus bei Aussetzungen vom 0,05- bis 3-fachen der erwarteten menschlichen Aussetzung bei 120 mg QD auftraten. Andere Medikamenten-abhängige Ergebnisse in den Toxikologiestudien wurden als sekundär zur pharmakologischen Aktivität oder als eine funktionelle Adaptation an die Aussetzung gegenüber YM087 betrachtet.
YM087 wurde ungefähr 250 gesunden Probanden gegeben, die insgesamt an 15 Phase-1-Studien teilnahmen (8 in Japan und 7 in Europa). Probanden, die eine orale Medikation einnahmen, erhielten entweder eine einzelne Dosis YM087 (Dosisbereich 0,1 bis 120 mg) QD oder es wurden 30 oder 120 mg YM087 als eine getrennte Dosis zweimal täglich verabreicht (BID). Probanden erhielten YM087 als eine einzelne IV-Injektion einmal täglich über einen Dosisbereich von 0,2 bis 250 μg/kg oder bis zu einem Maximum von 50 mg.
Die Inhibition von AVP-induzierter Thrombocytenaggregation (Beweis für V_1A-Antagonistaktivität) zeigte sich unter Probanden, die YM0137 mit 20 mg/Tag oral oder 2,5 mg IV erhielten. Die vollständige Inhibition von AVP-induzierter dermaler Vasokonstriktion wurde unter Probanden beobachtet, die YM087 50 mg IV erhielten.
Normale Probanden zeigten eine aquaretische Wirkung (Beweis für V₂-Rezeptorantagonsismus), begleitet von einer Abnahme der Urinsomolarität, beginnend bei 15 mg oral oder 50 μg/kg IV. Bei höheren Dosierungen waren die aquaretischen Effekte deutlicher und bei 120 mg QD oder 60 mg BID, oral verabreicht, oder 50 mg, IV-verabreicht, wurden sie bei normalen Probanden als zu unbequem betrachtet, um tolerierbar zu sein. YM087 in IV-Dosierungen bis 250 μg/kg und 50 mg/Tag steigerten die Urinproduktionsrate für bis zu 3 bzw. 6 Stunden nach der Dosierung.
Unter Fastenbedingungen wird YM087 schnell absorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) nach ungefähr 1 Stunde erreicht wird. Die mittlere orale Bioverfügbarkeit liegt bei einer 60-mg-Dosis unter Fastenbedingungen bei 44%; die Bioverfügbarkeit wird nach der Aufnahme von Nahrung vermindert. Ein Frühstück mit hohem Fettanteil verminderte die Bioverfügbarkeit einer einzelnen 15- bis 90-mg-Dosis von YM087 auf 43% bis 59% des Fastenwertes und die Spitzenplasmaspiegel wurden auf 24% bis 54% des Fastenwertes reduziert. Orales YM087 zeigte ein nicht-lineares pharmakokinetisches Profil. Wiederholte orale BID-Dosierungen von YM087, 60 mg, resultieren in unerwartet hohen Plasmaspiegeln nach der zweiten Dosis, möglicherweise hervorgerufen durch reduzierten First-Pass-Metabolismus. YM087 zeigt eine 2-Kompartment-Pharmakokinetik, mit einer Eliminations-Halbwertszeit von 4 bis 5 Stunden. Ältere Probanden weisen eine ähnliche Eliminations-Halbwertszeit auf wie gesunde junge Freiwillige.
Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem YM087 (20 mg) wurde nicht beeinflusst, wenn es mit entweder 0,5 mg IV Digoxin oder 25 mg oralem Captopril (jeweils als eine einzelne Dosis gegeben) kombiniert wurde.
SICHERHEIT
Unter ungefähr 250 behandelten Probanden wurden keine größeren Sicherheitsbedenken identifiziert. Ein Patient mit schwerer CHF, der 80 mg/Tag YM087 für 4 Tage erhielt, erlitt einen generalisierten tonisch-klonischen Anfall, von dem die Untersucher nicht ausschließen konnten, dass er mit dem Studienmedikament im Zusammenhang stand. Die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig von dem Behandlungszusammenhang, waren milder oder mäßiger Durst und milder Kopfschmerz. Andere Nebenwirkungen beinhalteten Flush, eine Empfindung von kalten Extremitäten, abdominelle Beschwerden, abnormale Stühle, Syncope, Schwindelgefühl, Palpitationen und posturale Hypotension. Drei Probanden, die YM087 erhielten und ein Proband, der ein Placebo erhielt, entwickelten eine geringe, reversible Leukopenie. Bei den biochemischen oder hämatologischen Laborparametern wurde kein Medikamenten-abhängiger Trend beobachtet. Bei höheren Dosierungen nahm die Urinosmolarität ab und die Plasmaosmolarität stieg an mit oder ohne einer Zunahme im Plasmanatrium. Man ging davon aus, dass diese Beobachtungen mit dem Antagonismus der V₂-Rezeptoren im Zusammenhang standen und keine Sicherheitsbedenken darstellten. Vitalzeichen (Blutdruck und Herzfrequenz) wurden durch YM087 nicht beeinflusst.
BEISPIEL 2
ACE + VASOPRESSIN-ANTAGONISTEN BEI CHF
Dieser Versuch ist eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der intravenösen Dosisantwort von YM087 auf die kardiopulmonale Hämodynamik bei 142 Patienten mit Klasse III/IV-Herzinsuffizienz. Diese Patienten besitzen ein fortgeschrittene CHF/LV-Dysfunktion. Die Patienten mussten eine Hintergrundtherapie mit Diuretika, ACE-Inhibitoren und optional Digoxin und/oder β-Blocker erhalten; die Patienten werden hinsichtlich ihres Erhalts von begleitender β-Blockerbehandlung geschichtet. 85% der Patienten dieser Studie erhielten einen ACE-Inhibitor und YM087. Die Patienten sollten ihre tägliche Dosis von begleitender Herzinsuffizienzmedikation innerhalb von 2 Stunden nach Katheterinsertion einnehmen. Während der Studienbehandlungsphase sollten keine zusätzlichen Dosierungen von Hintergrund-Herzinsuffizienz-Medikationen verabreicht werden. Nach Einführung eines pulmonal arteriellen Ballon-Einschwemm-Katheters werden Reihenmessungen über eine 8- bis 18-Stunden-Basislinie und einen Stabilisationszeitraum erhalten. Patienten, die die Basislinien-Eignungskriterien erfüllten (CI ≤ 2,6 l/min/m²; PCWP ≥ 16 mmHg) wird, nachdem die Katheterstabilität gesichert ist, eine IV-Dosis (30 Min.-Infusion) YM087 oder Placebo verabreicht und sie werden für die folgenden 12 Stunden beobachtet. Die mittlere Basislinien-PCWP bei dieser Studiengruppe betrug 24,2 mmHg. Der mittlere Basislinien-CI betrug 2,1 l/min/m². Die hämodynamischen Parameter und Vitalzeichen werden an der Basislinie während der 2 Stunden vor der Medikamentenverabreichung von 30 Minuten, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion gemessen. Es wird ein Harnröhrenkatheter angelegt und die Urinausscheidung wird stündlich für 2 Stunden vor bis 12 Stunden nach der Studien-Medikamentenverabreichung gemessen. Die Flüssigkeitsaufnahme wird auf 250 ml alle 2 Stunden (ausgenommen zum Zeitpunkt der IV-Infusion) von dem Zeitpunkt des Einführens des Swan-Ganz-Katheters und durch den gesamten Behandlungszeitraum beschränkt. YM087-Plasmaspiegel werden 1, 3 und 8 Stunden nach Behandlung bestimmt. Serum-Elektrolyte, Blutharnstoff N, Creatinin und Serumosmolalität werden an der Basislinie und 4 und 12 Stunden nach Behandlung gemessen. Klinische Labor- und Vasopressin-Plasmaspiegel werden an der Basislinie und 12 Stunden nach der Medikamentenverabreichung gemessen. Eine numerische Bewertungsskala für die Beurteilung von Dyspnoe wird an der Basislinie und 12 Stunden nach der Studien-Medikamentenverabreichung eingesetzt. Das Dosierungs- und Analyseschema, das in dieser Studie verwendet wird, wird in Tabelle 1 gezeigt.
SCREENING UND BASISLINIENPHASE (10 BIS 20 Stunden)
Diese Phase erlaubt es dem Untersucher, die Patienten zu beurteilen, die sich für den Eintritt in den Behandlungszeitraum qualifizieren können, und die Basislinienwerte für eine Anzahl von Studienparametern zu beurteilen. Es muss eine Einwilligungserklärung unterzeichnet werden. Eine medizinische Anamnese, körperliche Untersuchung und die Beurteilung der funktionellen NYHA-Klasse werden durchgeführt. Die klinischen Laborparameter werden gemessen. Wenn eine links-ventrikuläre Ejektionsfraktion (LV-EF) während der vorherigen 3 Monate nicht gemessen worden ist, wird der Patient einer Radionuclid-Kontrast-Ventrikulographie oder einer zweidimensionalen Echocardiographie unterzogen, um die LV-EF zu messen.
Die Patienten müssen während der Basislinien- und Behandlungsphase auf stabilen Dosierungen von Hintergrundmedikation für Herzinsuffizienz verbleiben. Die Patienten sollten eine Dosis von ihrer Begleitmedikation für Herzinsuffizienz innerhalb von 2 Stunden nach Swan-Ganz-Katheterinsertion einnehmen. Während der Studienbehandlungsphase sollte keine zusätzliche Dosis von Hintergrundmedikation verabreicht werden. Nach der Insertion eines pulmonal-arteriellen Ballon-Einschwemmkatheters werden verschiedene Messungen der hämodynamischen Parameter über einen 8- bis 18-stündigen Basislinien- und Stabilisationszeitraum erhalten werden. Die Patienten, die die Basislinieneinschlusskriterien (CI ≤ 2,6 l/min/m²; PCWP ≥ 16 mmHg) bei aufeinanderfolgenden Ablesungen, die mindestens 30 Minuten auseinanderliegen, während der 2 Stunden vor Studienmedikationsverabreichung erfüllen, nehmen an der Behandlungsphase teil. Es können zusätzliche Messungen der hämodynamischen Parameter über einen großen Basislinienzeitraum (≥ 2 Stunden) erforderlich sein, um die Reproduzierbarkeitskriterien zu erfüllen. Die zwei aufeinanderfolgenden Messungen des PCWP und CO müssen ±10% bzw. ±15% des Mittels betragen. Die Patienten sollten 6 Stunden vor den Basislinienmessungen fasten und müssen das Fasten für die ersten 6 Stunden der 12 Stunden Behandlungsphase fortführen.
Patienten, die sich für den Eintritt qualifizieren, müssen sich einer Blutabnahme für eine Basislinienbeurteilung der klinischen Labor- und Vasopressin-Plasmaspiegel unterziehen. Es sollte ein Harnröhrenkatheter gelegt werden und die Urinausscheidungsmessungen werden stündlich für ≥ 2 Stunden vor der Studienmedikationsverabreichung und danach während der Behandlungsphase erhalten. Hämodynamische Messungen sollten mindestens 30 Minuten nach Einführung des Harnröhrenkatheters erhalten werden. Die Flüssigkeitsaufnahme wird auf 250 ml alle 2 Stunden (ausgenommen zum Zeitpunkt der IV-Infusion) von dem Zeitpunkt der Insertion des Swan-Ganz-Katheters und durch den Behandlungszeitraum hindurch eingeschränkt sein. Die Vitalzeichen werden zumindest alle 4 Stunden beurteilt. Es wird eine numerische Beurteilungsskala für die Beurteilung der Dyspnoe innerhalb von 1 Stunde nach Studienmedikationsverabreichung eingesetzt.
BEHANDLUNGSPHASE (12 STUNDEN):
Patienten, die die Basislinieneinschlusskriterien erfüllen, werden innerhalb 1 Stunde randomisiert, um eine doppelblinde IV-Bolys-Dosis, verabreicht über 30 Minuten, von Placebo oder 1 bis 3 Dosen YM087 (10, 20 oder 40 mg) in einem 1:1:1:1-Verhältnis zu erhalten. Die Patienten sollten es unterlassen, während des 12-stündigen Behandlungszeitraumes Begleitmedikation für Herzinsuffizienz einzunehmen. Die Patienten werden hinsichtlich ihres Erhaltes von Begleitmedikation mit einem β-Blocker geschichtet. Die hämodynamischen Parameter (Herzminutenvolumen, intrapulmonale und systemische Drücke) und Vitalzeichen werden 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion gemessen. Klinische Labor- und Vasopressin-Plasmaspiegel werden 12 Stunden nach der Dosierung gemessen. YM087-Plasmaspiegel werden 1, 3 und 8 Stunden nach Behandlung bestimmt. Die Serumelektrolyte, Blutharnstoff N, Creatinin, Serum-Osmolalität werden bei 4 und 12 Stunden nach Behandlung gemessen. Die stündlichen Urinausscheidungsmessungen werden während der gesamten 10-stündigen Behandlungsphase erhalten. Die numerische Bewertungsskala für die Beurteilung von Dyspnoe wird 12 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation eingesetzt.
NACHBEHANDLUNGSPHASE (24 BIS 48 STUNDEN) NACH VERABREICHUNG DER STUDIENMEDIKATION:
Die Patienten müssen für einen ambulanten Follow-up-Termin spätestens 24 bis 48 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation zurückkehren. Die Patienten werden für die klinische Beurteilung von Nebenwirkungen nachbegleitet. Klinische Laborparameter werden gemessen. Die Hintergrundmedikation für Herzinsuffizienz wird, wenn notwendig, für die Sicherheit/Toleranz des Patienten umgestellt.
STUDIENPOPULATION
Alle Patienten, die bei dieser Studie teilnehmen, haben ein NYHA, Klasse III/IV-Herzinsuffizienz aufgrund systolischer LV-Dysfunktion.
QUELLE UND ANZAHL DER PATIENTEN
Eine Gesamtheit von 142 Patienten (35 pro Behandlungsgruppe) werden in 20 Studienzentren aufgenommen. Von jedem Ort wird erwartet, dass er 6 bis 8 Patienten aufnimmt. Die Aufnahme ist kompetitiv und endet, wenn die Studie vollständig ist.
PATIENTEN-AUSWAHLKRITERIEN
Einschlusskriterien
Patienten, die für den Einschluss in die Studie akzeptabel sind, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

– Männer oder Frauen mit eine Alter von 18 bis 80 Jahren; die Frauen müssen postmenopausal sein, operativ sterilisiert sein oder ein geeignetes Verfahren der Geburtenkontrolle durchführen, so dass sie nach Meinung des Untersuchers während der Studie nicht schwanger werden;
– symptomatischer Herzinsuffizienz mit funktioneller Klasse III/IV-Beeinträchtigung nach NYHA-Kriterien;
– eine laufende Therapie für Herzinsuffizienz, die aus einer mindestens 1-monatigen Dauer eines ACE-Inhibitors, Schleifendiuretikums und optional Digoxin und/oder β-Blocker besteht;
– kardialer Index ≤ 2,6 l/min/m² und PCWP ≥ 16 mmHg bei aufeinanderfolgenden Ablesungen, die mindestens 30 Minuten auseinanderliegen, vor der Studienmedikationsverabreichung und
– unterzeichnete Einwilligung nach Aufklärung.

Ausschlusskriterien
Das Vorliegen von einem der folgenden Zustände schließt den Patienten davon aus, für die Studie geeignet zu sein:

– Stillen oder schwanger sein;
– Patienten mit einem systolischen Blutdruck < 95 mmHg im Liegen oder unkontrollierter Bluthochdruck;
– Patienten mit mehr als 2+-Ödemen (oberhalb des Knies);
– unkontrollierte symptomatische Brady- oder Tachyarrhythmien (z.B. SA-Block zweiten Grades, Typ Mobitz II) oder drittgradiger AV-Block; Vorhofflimmern oder -flattern; häufige Perioden ventrikulärer Tachycardie); Patienten mit Zweikammer-Schrittmachern und/oder implantierbaren Defibrillatoren sind geeignet, wenn das Gerät über 60 Tage vor dem Screening implantiert wurde;
– instabile Angina pectoris und/oder akuter Herzinfarkt innerhalb eines Monats vor der Basislinie;
– Patienten mit schwerer COPD (FVC ≤ 1,5 l; FEV₁ ≤ 1,0 l) oder primärer pulmonaler Hypertension;
– Patienten mit signifikanter unkorrigierter primärer Klappenerkrankung oder unkorrigierter kongenitaler Herzerkrankung; z.B. Aortenstenose (AVA < 0,8 cm²), Mitralstenose (MVA < 1,2 cm²/m²), schwere Klappeninsuffizienz, die Klappenersatz erforderlich macht;
– Patient mit obstruktiver Cardiomyopathie;
– Patienten mit aktiver Myocarditis, konstriktiver Pericarditis, unbehandeltem Hypothyreoidismus oder Hyperthyreoidismus, Niereninsuffizienz, aktiver Vaskulitis aufgrund einer kollagenösen vaskulären Erkrankung oder andere korrigierbare Ernährungs- oder metabolische Ursachen für Herzinsuffizienz;
– Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) Erhöhungen über das 3-fache der oberen Grenze des normalen (ULN) Referenzbereiches und/oder Bilirubin ≥ 2 mg/dl;
– Patienten mit signifikanter Nierenbeeinträchtigung, Serum-Creatinin > 2,5 mg/dl oder Creatinin-Clearance < 30 ml/min;
– schwere hämatologische Erkrankungen (z.B. schwere Anämie, Hb < 10 g/dl; Leukopenie, weiße Blutkörperchen [WBC] < 4.000/μl);
– aktiver Krebs innerhalb von 5 Jahren vor Screening für diese Studie (ausgenommen lokalisierter Hautkrebs oder lokalisierter Prostatakrebs);
– Patienten mit kontinuierlichen und/oder täglichen Dosen von inotropen IV-Medikamenten (z.B. Dobutamin, Dopamin, Milrinon, Amrinon, etc.) oder parenteralen Vasodilatatoren (z.B. Nitroprussid, Nitroglycerin) innerhalb von 7 Tagen vor Screening;
– klinische Hinweise auf Digitalis-Toxizität;
– z.Zt. bestehende illegale Drogenverwendung oder Alkoholismus;
– jede Begleiterkrankungen, die nach Meinung der Untersucher die Behandlung, die Beurteilung der Sicherheit und/oder Effektivität beeinträchtigen könnte;
– Teilnahme an einem anderen klinischen Versuch eines zu untersuchenden Medikamentes (einschließlich Placebo) innerhalb von 30 Tagen des Screenings für den Eintritt in die vorliegende Studie,
– Unfähigkeit, die aufgeklärte Einwilligung, bei dieser Studie teilzunehmen, zu verstehen und zu unterzeichnen.

VERBOTENE/ERLAUBTE MEDIKATIONEN ODER VORSICHTSMAßNAHMEN
Um verwischende Faktoren und systematische Fehler bei der Interpretation von Ergebnissen, die mit möglichen kardialen Änderungen, die nicht mit der natürlichen Progression der CHF assoziiert sind, in Zusammenhang stehen, zu minimieren, sollte die Begleitmedikation für Herzinsuffizienz während der Behandlungsphase der Studie stabil gehalten werden. Änderungen in der Begleitmedikation können und sollten durchgeführt werden, wenn Fragen der Patientensicherheit offensichtlich sind.
Von nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoffen (NSAIDS) wird wegen ihrer inhibitorischen Effekte auf die Nierenfunktion abgeraten.
Erlaubte Medikationen beinhalten diejenigen, die für die Behandlung von Koronar-Arterien-Erkrankung (CAD), Bluthochdruck, Diabetes, Hyperlipidämie und CHF verwendet werden. Medikationen für Herzinsuffizienz können ACE-Inhibitoren, Diuretika, Digoxin, β-Blocker und intermittierend Sauerstoff beinhalten. Es werden keine anderen parenteralen Vasodilatatoren (z.B. Nitroprussid, Nitroglycerin) oder der Beginn von inotropen Wirkstoffen erlaubt. Eine chronische niedrige Dosierung (≤ 300 mg/QD) Amiodaron ist zulässig, aber nicht Sotalol, Dofetilid oder andere Klasse-II-Anti-Arrhythmika. Calciumkanalblocker mit negativen inotropen Effekten (z.B. Verapamil, Diltiazem) sind verboten.
Patienten, die in dieser Studie aufgenommen sind, können nicht an einem anderen laufenden Protokoll teilnehmen, das die Wirkungen von zu untersuchenden Medikamenten untersucht.
MAHLZEITEN UND FLÜSSIGKEITSAUFNAHME
Die Patienten sollten für zumindest 6 Stunden vor den hämodynamischen Basislinienmessungen fasten und müssen das Fasten während der ersten 6 Stunden der 12-stündigen Behandlungsphase fortführen.
Die Flüssigkeitsaufnahme wird auf 250 ml alle 2 Stunden (ausgenommen der Zeitpunkt der IV-Infusion der Studienmedikation) von dem Zeitpunkt der Insertion des Swan-Ganz-Katheters und durch den Behandlungszeitraum hindurch eingeschränkt.
STUDIENMETHODIK
EFFEKTIVITÄTSPARAMETER
Primäre Effektivitätsparameter
Die Spitzenänderung von der letzten Basislinienmessung von PCWP bei 3 und 6 Stunden nach Beginn der Studienmedikationsinfusion im Vergleich zu Placebo. Andere Charakteristiken des Antwortprofils (Gebiet unter der PCWP/Zeitkurve) werden in dem statistischen Analyseteil des Protokolls definiert.
Sekundäre Effektivitätsparameter

• Spitzenänderung von der letzten Basislinienmessung bei 3 und 6 Stunden nach Beginn der Studienmedikationsinfusion im Vergleich zu Placebo bei:
– kardialem Index (CI)
– pulmonal vaskulärer Resistenz (PVR)
– systemischer vaskulärer Resistenz (SVR)
• Andere Charakteristiken des Antwortprofils (CI, PVR, SVR) werden in dem statistischen Analyseteils des Protokolls definiert (Gebiet unter der Kurve [AUC]).
• Änderung in der Urinausscheidung über die Zeit im Vergleich zur Basislinie.
• Beschreibende Statistik für RA, PAs, PAd, BP, HR wird auch durchgeführt.
• Änderungen von der Basislinie in der numerischen Bewertungsskala für die Beurteilung von Dyspnoe 12 Stunden nach Verabreichung der Studienmedikation.

SICHERHEITSBEURTEILUNGEN
Hämodynamische Parameter: Grenzwerte für reduzierte kardiovaskuläre Leistung sind (ausgedrückt als Änderungen von der Basislinie, gezeigt an zwei aufeinanderfolgenden Ablesungen, 230 Minuten auseinanderliegend): (a) > 25% Abnahme des CI von der Basislinie; (b) ≥ 6 mmHg Anstieg von PCWP über Basislinie und (c) systolisch arterieller BP (SPB) < 80 mmHg oder > 10 mmHg Abfall des SBP, assoziiert mit präsynkopalen Symptomen;
Änderungen der Serumelektrolyte;
Klinische Labormessungen einschließlich Nierenfunktion (Blutharnstoff N und Creatinin), Leberfunktionstests (ALT, AST, alkalische Phosphatase, Bilirubin), hämatologische Parameter (WBC, Neutrophile);
Nebenwirkungen;
Änderungen in der Urinausscheidung über die Zeit.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse
Die Plasmakonzentrationen von YM087 werden 1, 3 und 8 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation unter Verwendung eines validierten LC/MS/MS-Verfahrens gemessen. Es werden die Assaysensitivität, -Spezifität, -Linearität und -Reproduzierbarkeit vor Analyse der Proben bestimmt.
Es wird das Verhältnis zwischen den primären Effektivitätsparametern und den Plasmakonzentrationen von YM087 einschließlich der interindividuellen Variabilität unter Verwendung von geeigneten pharmakostatistischen Verfahren beurteilt.
Neurohormonelle Beurteilungen
Die Vasopressin-Plasmaspiegel werden an der Basislinie und 12 Stunden nach Beginn der IV-Infusion der Studienmedikation unter Verwendung von Standardverfahren gemessen.
DOSIERUNGSVORGEHEN
Eine sterile Injektion von YM087 wird zu einem 50 ml-Beutel, der D5W enthält, zugegeben. Tabelle 2 spezifiziert die Menge von YM087 für die Injektion, um in D5W verdünnt zu werden, um die erwünschte Dosis zu erreichen. Der Inhalt des Beutels wird an die Patienten über ein Pumpeninfusionssystem (z.B. IMED^TM, IVAC^TM) über 30 Minuten verabreicht.
TABELLE 2 YM087-DOSISVERABREICHUNG
STATISTISCHE ANALYSE UND RATIONALE
POWER UND PROBENGRÖSSE
Für diese Studie wird eine Gesamtheit von 140 Patienten mit 35 Patienten in jeder der 4 Behandlungsgruppen (Placebo, 10, 20 und 40 mg) betrachtet. Die Power, einen Unterschied von 3 mmHg in der PCWP-Spitzenänderung von der Basislinie innerhalb von 3 bis 6 Stunden nach Behandlungsverabreichung, zwischen Placebo und jeder der 3 aktiven Behandlungen nachzuweisen, wurde unter Verwendung der Formel für die Power des t-Testes bestimmt. Es wurde eine Einstellung für multiple Vergleiche mit Placebo unter Verwendung von Dunnett's Ansatz (Dunnett, Biometrics, 1964; 20: 482–491) durchgeführt. Unter Annahme einer 15%igen Ausfallsrate, einer Fehlerrate von insgesamt 0,05 zweiseitig und einer Standardabweichung von 3 mmHg für die PCWP-Spitzenänderung beträgt die Power, einen Unterschied von 3 mmHg zwischen Placebo und einer der YM087-Gruppen nachzuweisen, 93,6%. Wenn jedoch eine Standardabweichung von 4 mmHg abgenommen wird, beträgt die Power 71,1%.
EFFEKTIVITÄTSPARAMETER
Die hämodynamischen Daten bei klinischen Versuchen von kongestiver Herzinsuffizienz werden normalerweise durch Beurteilung der Unterschiede in der Veränderung der Basislinie zur Spitzenantwort zwischen den Behandlungsgruppen eingeschätzt. Im allgemeinen wird die Spitzenantwort als ein Durchschnitt von Messungen, die zu vorher festgelegten Stunden (z.B. bei 2, 3 und 4 Stunden) durchgeführt werden, definiert.
Für diese Studie werden die hämodynamischen Effektivitätsparameter PCWP, CI, SVR und PVR unter dem Aspekt ihres Antwortprofils beurteilt. Das Antwortprofil wird unter dem Aspekt der Spitzenveränderung und AUC, begrenzt durch die Parameterveränderung von der Basislinie und Messungszeiten beurteilt. Die Spitzenveränderung ist als die maximale Änderung von der Basislinie innerhalb der 3 und 6 Stunden nach der Behandlungsverabreichung bei dem hämodynamischen Parameter von Interesse definiert. Der Basislinienwert wird als die letzte akzeptable Messung, die vor der Behandlungsverabreichung durchgeführt wurde, betrachtet. Die AUC wird unter Verwendung der "linearen Trapezregel" bestimmt, bei der Gebiete von jedem Trapezoid begrenzt werden durch: 2 Punkte auf dem Änderungsgraphen von der Basislinie gegen die Zeit, Senkrechte von den Punkten zu der X-Achse und die X-Achsen werden zusammengezählt, um die AUC zu erhalten. Wenn Messungen zu bestimmten Zeiten fehlen, wird die AUC unter Verwendung aller anderen erhältlichen Beobachtungen berechnet. Die Dosisantwort über die Behandlungsgruppen wird für ausgewählte Mittel geschätzt.
Der primäre Effektivitätsparameter für diese Studie ist die Spitzenänderung von der Basislinie von PCWP. Die sekundären Parameter sind die Spitzenänderung von der Basislinie von CI, SVR und PVR. Änderungen in den RA- und PA-Drücken werden auch charakterisiert. Zusätzlich werden Änderungen bei der Urinausscheidung charakterisiert.
Analyse der primären Effektivitätsparameter
Es wird eine Covarianzmodellanalyse (ANCOVA) als die primäre Analyse verwendet, um jede der YM087-Dosierungen mit Placebo unter dem Aspekt der Spitzenänderung bei der PCWP zu vergleichen. Das Modell wird Effekte aufgrund der Behandlung, dem Zentrum, eine Indikatorvariable für die Gegenwart oder Abwesenheit von β-Blockertherapie und möglicherweise den Basiswert als eine Covariante beinhalten. Es werden die Behandlung-durch-Zentrum und Behandlung-durch-Basislinie-Wechselwirkungen untersucht. Es werden alle randomisierten Patienten, die eine Basislinienmessung und mindestens eine Follow-up-Messung aufweisen, für diese Analyse in Betracht gezogen. Wenn es nur eine Beobachtung innerhalb der 3 bis 6 Stunden gibt, wird die Spitzenänderung unter Verwendung dieser Beobachtung und dem Basislinienwert berechnet. Wenn es in dem 3- bis 6-Stunden-Fenster keine Messungen gibt, wird die letzte Messung vor der Stunde 3 herangezogen und verwendet, um die Spitze zu berechnen.
Es wird eine sekundäre Analyse der AUC durchgeführt, um die primäre Analyse zu unterstützen. Für den Bereich unter der PCWP-Änderung von der Basislinie und Zeitkurve wird die Analyse unter Verwendung von ANCOVA auf eine ähnliche Weise, wie für die primäre Analyse beschrieben, durchgeführt. Das Modell wird Effekte aufgrund von Behandlung, Zentrum, eine Indikatorvariable für die Gegenwart oder Abwesenheit von β-Blockertherapie und möglicherweise den Basislinienwert als eine Covariante beinhalten. Es werden die Behandlung-durch-Zentrum und Behandlung-durch-Basislinien-Wechselwirkungen untersucht. Es werden alle randomisierten Patienten, die eine Basislinien- und mindestens eine Follow-up-Messung aufweisen, für diese Analyse in Betracht gezogen.
Um Positivität zu beanspruchen, sollten die Ergebnisse aus der primären Analyse auf Spitzenänderung des PCWP auf dem Niveau, das zu 0,049 unter Verwendung von Dunnetts Ansatz korrespondiert, oder die Ergebnisse aus der sekundären Analyse der AUC auf dem 0,001 Niveau signifikant sein. Eine unterstützende sekundäre Fremdanalyse für die Dosisantwort wird auch durchgeführt. Auch werden für ausgewählte Messungen des Antwortprofils wiederholte ANCOVA-Messungen durchgeführt.
Analyse der sekundären Effektivitätsparameter
Die primäre Analyse für die sekundären Effektivitätsparameter CI, SVR und PVR wird unter Verwendung von ANCOVA, wie für die primären Effektivitätsparameter beschrieben, durchgeführt, um die Behandlungsgruppen mit Placebo unter dem Aspekt ihrer Spitzenänderung von der Basislinie zu vergleichen. Die Patienten werden gemäß den Kriterien, die für die primären Parameter beschrieben wurden, für diese Analyse in Betracht gezogen. Die Signifikanzniveaus werden für multiple Vergleiche mit Placebo unter Verwendung von Dunnetts Verfahren eingestellt.
Die Analyse der AUC und die Trendanalyse werden als unterstützend betrachtet und auf die gleiche Weise, wie für die primären Parameter beschrieben, durchgeführt. Wiederholte ANCOVA-Messungen werden für ausgewählte Messungen des Antwortprofils durchgeführt. Es werden alle randomisierten Patienten mit einer Basislinien- und mindestens einer Follow-up-Messung in Betracht gezogen.
Der sekundäre Parameter der Urinausscheidung wird an der Basislinie und bei jeder Sammelzeit summiert. Zusätzlich wird eine numerische Bewertungsskala für die Beurteilung von Dyspnoe verwendet. Die korrespondierende Änderung von der Basislinie für diese Parameter wird summiert. Beschreibende Zusammenfassungen werden das Mittel, den Standardfehler, den Median, das Minimum und Maximum beinhalten. Andere gleichzeitig gemessene hämodynamische Parameter (z.B. Ra, PAs, PAd, Manschetten-SBP, Manschetten-DBP, berechneter MAP und HR) werden auch summiert.
Die Ergebnisse der vorangehenden Studie beweisen, dass Conivaptan als eine zusätzliche Therapie zu der normalen Behandlung mit ACE-Inhibitoren einen überraschend günstigen hämodynamischen Effekt aufweist. 85% der Patienten in dieser Studie wurden mit ACE-Inhibitoren (plus Conivaptan) behandelt. Wie in 1 gezeigt wird, rief Conivaptan signifikante Reduktionen bei dem PCWP hervor. 2 zeigt, dass Conivaptan eine signifikante Reduktion bei dem RAP hervorrief.
Die Zusammensetzungen, die bei der vorliegenden Erfindung angewendet werden, können in einer großen Bandbreite von oralen und parenteralen Dosierungsformen für die Behandlung und Verhinderung von Herzinsuffizienz und ventrikulärer Dilatation hergestellt und verabreicht werden. Die Verbindungen können durch Injektionen, das bedeutet intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, submukosal, intraduktal, intraduodenal oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch durch Inhalation, z.B. intranasal, verabreicht werden. Zusätzlich können die Zusammensetzungen transdermal verabreicht werden. Es wird für den Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sein, dass die folgenden Dosierungsformen als den aktiven Bestandteil entweder eine Verbindung als eine freie Base, eine Säure oder ein korrespondierendes pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung umfassen können. Die aktive Verbindung liegt im allgemeinen in einer Konzentration von ungefähr 5 bis ungefähr 95 Gew.-% der Formulierung vor.
Für die Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der vorliegenden Erfindung können pharmazeutisch akzeptable Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form beinhalten Pulver, Tabletten Pillen, Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse ("cachets"), Suppositorien und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichkeitsvermittler, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Bindemittel, Konservierungsstoffe, Tablettenzerfallsmittel oder ein Kapselmaterial wirken können.
Bei Pulvern ist der Träger ein fein aufgeteilter Feststoff, der sich in einer Mischung mit dem fein aufgeteilten aktiven Bestandteil befindet.
Bei Tabletten wird der aktive Bestandteil mit dem Träger gemischt, der die notwendigen Bindungseigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist, und zu der erwünschten Form und Größe verdichtet.
Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5% oder 10% bis ungefähr 70% der aktiven Verbindung. Geeignete Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Metyhlcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergl. Der Begriff "Zubereitung" soll auch die Formulierung der aktiven Verbindung mit Kapselmaterial als einem Träger beinhalten, der eine Kapsel bereitstellt, in der der aktive Bestandteil, mit oder ohne andere Träger, von einem Träger umgeben ist, der sich so in Assoziation mit ihm befindet. Ähnlich werden Cachets und Pastillen mit eingeschlossen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die für orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
Für die Herstellung von Suppositorien wird ein niedrig-schmelzendes Wachs, sowie eine Mischung aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, zuerst geschmolzen und der aktive Bestandteil wird, wie durch Rühren, darin homogen verteilt. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen von passender Größe gegossen, man lässt sie abkühlen und dadurch sich verfestigen.
Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z.B. Wasser oder Wasserpropylenglycollösungen. Für die parenterale Injektion können flüssige Zubereitungen in Lösung in wässriger Polyethylenglycollösung formuliert werden.
Wässrige Lösungen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Auflösen des aktiven Bestandteiles in Wasser und Zugabe von geeigneten Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln, wie erwünscht, hergestellt werden.
Wässrige Suspensionen, die für die orale Verwendung geeignet sind, können durch Dispersion des fein geteilten aktiven Bestandteiles in Wasser mit viskösem Material, wie natürlichen oder synthetischen Gummi, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen gut bekannten Suspensionsmitteln hergestellt werden.
Auch mit eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor der Verwendung zu Zubereitungen in flüssiger Form für die orale Verabreichung umgewandelt werden sollen. Solche flüssigen Formen beinhalten Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Zubereitungen können zusätzlich zu dem aktiven Bestanteil Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßstoffe, Dispersionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergl. enthalten.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einheitsdosierungsform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen, die geeignete Mengen des aktiven Bestandteils enthalten, unterteilt. Die Einheitsdosierungsform kann ein abgepacktes Präparat sein, wobei die Packung abgetrennte Mengen des Präparats enthält, wie abgepackte Tabletten, Kapseln und Pulver und Phiolen oder Ampullen. Auch kann die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein oder sie kann die geeignete Anzahl von irgendeinem davon in abgepackter Form sein.
Die Menge von jedem aktiven Bestandteil in einer Einheitsdosiszubereitung kann von 1 bis 1.000 mg variiert oder eingestellt werden, vorzugsweise 10 bis 100 mg gemäß der besonderen Anwendung und der Stärke des aktiven Bestandteils. Die Zusammensetzung kann, wenn erwünscht, auch andere kompatible therapeutische Wirkstoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen typische Formulierungen, die bei der Erfindung verwendet werden können.
TABELETTENFORMULIERUNG
Das Conivaptan, der ACE-Inhibitor, Laktose und Maisstärke (zum Mischen) werden einheitlich vermischt. Die Maisstärke (für die Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, um eine Paste zu bilden. Die Paste wird verwendet, um die gemischten Pulver zu granulieren. Die feuchten Granulate lässt man durch ein Nr. 8 Handsieb passieren und sie werden bei 80°C getrocknet. Die trockenen Granulate werden mit dem 1%igen Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Solche Tabletten können einem Menschen 1- bis 4-mal täglich für die Behandlung von CHF verabreicht werden.
ZUBEREITUNG EINER ORALEN LÖSUNG
Die Sorbitollösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser zugegeben und der Vasopressin-Antagonist und der ACE-Inhibitor werden darin gelöst. Es werden Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und Farbstoff zugegeben und aufgelöst. Das Volumen wird auf 100 ml mit destilliertem Wasser eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 4 mg der Erfindungszusammensetzung.
Parenterale Lösung
In einer Lösung aus 700 ml Propylenglycol und 200 ml Wasser zur Injektion werden 20 g Vasopressin-Antagonist OPC-31260 und 5 g Enalaprilat suspendiert. Nachdem die Suspension vollständig ist, wird der pH mit 1 N Natriumhydroxid auf 6,5 eingestellt und das Volumen auf 1.000 ml mit Wasser zur Injektion aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0 ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, abgefüllt und unter Stickstoff versiegelt.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Inhibitors des Angiotensin Converting Enzyme und eine wirksame Menge eines Vasopressin-Antagonisten der Formel I
worin R und R⁵ Wasserstoff oder Niederalkyl stehen; R¹, R² und R³ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino stehen und R⁴ Wasserstoff, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht und pharmazeutische akzeptable Salze desselben umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 unter Verwendung eines ACE-Inhibitors, der aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Lisinopril, Ramipril, Zofenopril, Trandolapril, Temocapril, Ceranapril, Alacepril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Quinaprilat, Moexipril, Rentiapril, Duinapril, Spirapril, Cilazapril, perindopril und Fosinopril ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Vasopressin-Antagonist Conivaptan ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, die einen ACE-Inhibitor umfasst, der aus Quinaprilhydrochlorid, Ramipril, Enalapril oder Moexipril ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, die einen Vasopressin-Antagonisten umfasst, der aus Conivaptan oder einem Salz desselben ausgewählt ist.
Zusammensetzung, die Conivaptan und Quinapril umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ventrikeldilatation und/oder Herzinsuffizienz.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines Inhibitors des Angiotensin Converting Enzyme und eine wirksame Menge eines Vasopressin-Antagonisten, der aus 5-Dimethylamino-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin; 5-Dimethylamino-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin; 5-Methylamino-1-[2-chlor-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin; 5-Cyclopropylamino-1-[2-chlor-4-(7-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin; 5-Dimethylamino-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin; 5-Dimethylamino-1-[2-methoxy-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin; 7-Chlor-5-methylamino-1-[4-(2-methylbenzoylamino)benzoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin und 7-Chlor-5-methylamino-1-[4-(2-chlorbenzoylamino)benzoxyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin ausgewählt ist, umfasst.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Ventrikeldilatation und/oder Herzinsuffizienz.