MXPA02006352A - Combinaciones del inhibidor ace con el antagonista vasopresina. - Google Patents

Abstract

Las combinaciones de los inhibidores ACE y los antagonistas vasopresina son utiles para disminuir e invertir el proceso de la dilatacion ventricular y la CHF en los mamiferos.

Description

COMBINACIONES DEL INHIBIDOR ACE CON EL ANTAGONISTA VASOPRES1NA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a composiciones que comprende un compuesto que inhibe las acciones de la enzima convertidota de la angiotensina y un compuesto que inhibe las acciones de las enzimas de la vasopresina y el uso de dichas composiciones para tratar la dilatación ventricular, la falla cardiaca y las patologías cardiovasculares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La falla cardiaca es un estado patofisiológico en el cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para satisfacer las necesidades metabólicas del cuerpo. Esta causada por un número de factores que afectan el miocardio, algunas alteraciones de la función sistólica y otras que interfieren con la función diastólica y/o ambas. La enfermedad cardiaca isquémica es la causa más común de falla cardiaca en los países del Oeste. Otras etiologías comunes incluyen: (1 ) hipertensión y cardiomiopatía hipertrófica; (2) cardiomiopatía dilatada de causa conocida (es decir, secundaria a la diabetes; hipo- o hipertiroidismo; infección parasítica o viral); (3) cardiomiopatía dilatada idiopática y (4) enfermedad valvular adquirida o congénita. La severidad de la falla cardiaca crónica (CHF) comúnmente se categoriza por el sistema de Clasificación Funcional de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA).

El desarrollo y progreso del CHF es un problema principal no resuelto. La falla cardiaca es una de las pocas enfermedades cardiovasculares con preponderancia incrementada, actualmente afectando de 3 a 4 millones de personas en los Estados Unidos de América (EUA), un número similar en Europa y 200,000 en Canadá. Se considera un gasto por cuidado médico solo en los EUA por diez billones de dólares. Es más común con una edad avanzada: 75% de pacientes CHF hospitalizados sobre el 65 y 50% son de más de 75 años de edad. Las admisiones CHF comprenden el diagnóstico No. 1 relacionado con grupos (DRG) para la población de Medicare; 800,000 a 900,000 hospitalizaciones en EUA por año se relacionan a la descompensación de CHF. »"-*-»- -* *» - >-^. i.

El pronóstico continúa pobre a pesar del entendimiento incrementado de los mecanismos y nuevos tratamientos. Alrededor de 465,000 nuevos casos de falla cardiaca se desarrollan en los EUA anualmente y existen cerca de 250,000 muertes, Cincuenta por ciento de un 60% de pacientes se mueren dentro de un diagnóstico de 5 años; la mortalidad de 1 año es de aproximadamente 40% a 5 50% para aquellos con rompimiento funcional severo. Aproximadamente 20% de la población con falla cardiaca (600,000 personas en EUA) sufren de CHF severa (Clase Funcional NYHA lll/IV).

Los tratamientos crónicos de CHF incluyen digoxina, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidota de la angiotensina (ACE), la combinación de hidralazina y dinitrato de isoborbida y ß- 10 bloqueadores, específicamente carvedilol. Las terapias médicas agudas para las fallas cardiacas también incluyen agentes inotrópicos (por ejemplo, dobutamina, milrinona, amrinona), diuréticos de ciclo parenteral y oxígeno. Los estudios de marcas severas en los años 1980 y cerca de los 1990 (es decir, CONSENSO; SOLVD) mostró que los inhibidores ACE podrían prolongar su sobrevivencia y reducir el número de hospitalizaciones de los pacientes con CHF sintomático (N. 15 Eng. J. Med., 1987;316:1429-1435 y 1991 ;325:293-302). Incluso los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática (LV) se encontró que se beneficiaban con el tratamiento con un inhibidor ACE (estudio de la prevención de SOLVD). El mecanismo postulado es que los inhibidores ACE previenen o reducen la sobre regulación del sistema de renina-angiotensina (RAS). Desafortunadamente, el inhibidor ACE actualmente disponible es completamente efectivo 20 en detener el progreso de la falla cardiaca. La mayoría de los pacientes CHF que se les ha dado óptimo tratamiento con un inhibidor ACE aún progresa en la falla de bombeo intratable o sufren de muerte repentina. Como un resultado, las terapias se han dirigido a otros factores asociados con el progreso de la falla cardiaca. El tono simpatético incrementado y las catecolaminas del plasma se cree que juegan un rol. El grado de rompimiento funcional se correlaciona desigualmente con la 25 magnitud de la sobre regulación simpatética. Los varios ß-bloqueadores se han investigado aunque con resultados mezclados. El carvedilol, un bloqueador ß no selectivo han demostrado que disminuyen la morbidez CHF y la mortalidad en falla cardiaca moderada a moderada crónica. Sin embargo, algunos pacientes se descompensan durante el inicio de la terapia por drogas y su uso ' • |II ?r? liflÍlÍÉtÍ°ff rfr Ítfc * * . -t -.-- H-t-i.-i . JÜ5J.J . . .^b „ . . „ _g , ? Miai--- «O @|ta aprobado en los pacientes con falla cardiaca aguda. Además, los pacientes tratados con carvedilol más un inhibidor ACE continúan progresando inexorablemente hacia la muerte. Los pacientes con falla cardiaca avanzada tienen opciones médicas limitadas aunque los inhibidores ACE y el carvedilol son aditamentos útiles.

La falla cardiaca puede precipitarse agudamente mediante la pérdida del miocardio viable, pero su progreso gradual sobre muchos años involucra muchos factores independientes: catecolaminas y otros factores hormonales (es decir, angiotensina II [Ang II]; aldoesterona; vasopresina arginina [AVP]; Endotelina-1 [ET-1]; Factor Natriurético Atrial [ANF] se cree que contribuyen a la patofisiología del alargamiento LV y la "remodelación" del miocardio (Pauleur, Am. J. Cardiol., 1994;73:36C-39C). Los beneficios de la inhibición ACE se han señalado para el roll clave del sistema de renina-angiotensina (especialmente Ang II) en la dilatación LV y el desarrollo de la falla cardiaca. Sin embargo, el progreso de la falla cardiaca puede no involucrar el mismo mecanismo fundamental durante todo su ciclo. Un juego de factores puede jugar un rol primario en el inicio y el progreso temprano de la disfunción ventricular, otras sustancias en la fase media de los síntomas y eventos y los diferentes factores en las fases terminales de la enfermedad. Además, los beneficios y riesgos de las intervenciones terapéuticas pueden variar con la severidad de la falla cardiaca. Los pacientes con falla cardiaca severa son más propensos a la hospitalización y están más restringidos en su capacidad funcional. Estos son los pacientes que no llegan a tener una respuesta a los inhibidores ACE. Importante, la concentración de sodio en el suero es un factor predictivo independiente para el resultado de los pacientes con CHF severo. Los pacientes hiponatrémicos tienen una mortalidad mucho más alta y frecuentemente tienen admisiones seriales por la descomposición de la falla cardiaca. Estas observaciones sugieren que el AVP, la neurohormona responsable de la regulación de la osmolaridad, puede ser un factor clave en el progreso de la falla cardiaca en pacientes severamente comprometidos.

AVP, una hormona neuropéptida, se sintetizó en el hipotálamo, almacenada en la pituitaria posterior y se liberó dentro de la circulación después de la activación de las células rteurosecretoras. Existen 2 subtipos del receptor AVP. El subtipo V1A media la contracción en los vasos sanguíneos y la agregación de plaquetas. Los receptores V, también se involucran en el efecto estimulante del AVP en la secreción de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH). El receptor V2 se acopla a los canales acuaporina en el riñon humano y modula la claridad del agua. 5 Ahora se ha descubierto que los compuestos que inhiben el ACE pueden usarse de manera conjunta con los compuestos que inhiben las enzimas de la vasopresina para lograr sorprendentemente buenos resultados en el tratamiento del CHF y de las enfermedades cardiovasculares relacionadas como la dilatación ventricular, la ineficiencia cardiaca y la 10 hipertensión.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona una composición comprendida de un inhibidor ACE y un antagonista vasopresina. Cualquier inhibidor ACE puede emplearse en esta invención. En una 15 modalidad preferida, el inhibidor ACE se selecciona de captopril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, ramipril, zofenopril, ceroanapril, alacepril, benacepril, delapril, pentopril, quinapril, quinaprilat, moexipril, rentiapril, quinapril, spirapril, cilazapril, peridopril y fosinopril.

El antagonista vasopresina a emplearse es cualquier compuesto químico que sea efectivo 20 en inhibir la actividad biológica de cualquier vasopresina u hormona antidiurética. Numerosos compuestos se conocen para ser antagonistas vasopresina y cualesquiera de dichos compuestos pueden usarse en la composición de esta invención.

En una modalidad preferida, el antagonista vasopresina a usarse es una benzacepina 25 condensada tal como las que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,723,606, incorporada en este documento como referencia. En una modalidad preferida adicional, el antagonista vasopresina es una benzacepina imidazo de la Fórmula I -jt atei a, s ?ji£~fc en donde R y R son hidrógeno o alquilo inferior; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino o dialquilamino y R4 es hidrógeno, fenilo o fenilo sustituido y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un antagonista vasopresina especialmente preferido para usarse de conformidad con esta invención es Conivaptan, que es hidrocloruro de N-[4-(2-metil-4,5,6-tetrahidromidazo[4,5-d]benzapin-6-ilcarbonil)fenil]bifenil-2-carboxamida. El conivaptan también se refiere como CI-1025, así como YM087 y tiene la siguiente fórmula estructural Otros antagonistas vasopresinas que pueden emplearse por consiguiente a esta invención incluyen los compuestos benzo-heterocíclicos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,258,510, incorporada en este documento como referencia. Los compuestos preferidos de esta clase para usarse en este documento incluyen lo siguiente: 5-Dimetilamino-1-[4-(2-metilbenzoilamino)-benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Dimetilamino-1-[2-cloro-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Metilamino-1-[2-cloro-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Ciclopropilamino-1-[2-cloro-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Ciclopropilamino-1-[2-cloro-4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Dimetilamino-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina; 5-Dimetilamino-1-[2-metoxi-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina; 7-Cloro-5-metilamino-1-[4-(2-metilbenzoiiamino)benzoxil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina y 7-Cloro-5-metilamino-1-[4-(2-clorobenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-benzacepina.

Otros antagonistas vasopresina que pueden emplearse de conformidad con esta invención incluyen aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,225,402; 5,258,510; 5,338,755; 5,719,155 y 5,710,150, todo de las cuales se incorpora en este documento como referencia, los antagonistas vasopresina específicos incluyen YM471 , OPC-31260, OPC-21268, OPC-41061 , SR-121463, SR-49059, VPA-985, CL-385004, FR-161282, JVT-605, VP-339, WAY-140288 y los similares.

La invención también proporciona un método para tratar la CHF, la dilatación ventricular y la hipertensión mediante la administración a un mamífero en necesidad de tratamiento una cantidad efectiva de la combinación de un inhibidor ACE y un antagonista vasopresina. 5 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la reducción en la presión de agotamiento capilar pulmonar de la línea base (PCWP) causada por varias dosis de conivaptan en pacientes que reciben un inhibidor ACE, en donde: A = Cambio en PCWP 10 B = Tiempo (H) La Figura 2 muestra la reducción en la presión atrial derecha (RAP) causada por varias dosis de conivaptan en pacientes que reciben un inhibidor ACE. 15 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inhibidores ACE que se emplearán en las composiciones de esta invención son bien conocidos en la técnica y varios se usan rutinariamente para el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, el captopril y sus análogos se describen en las Patentes Norteamericanas con Nos. de serie 5,238,924 y 4,258,027. El analapril, enalaprilat y los análogos cercanamente relacionados se 20 describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,374,829; 4,472,380 y 4,264,611. El moexipril, quinapril, quinaprilat y los análogos relacionados se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,743,450 y 4,344,949. El ramipril y sus análogos se describen en la Patente Norteamericana Nos. 4,587,258 y 5,061 ,722. Todas las patentes extranjeras se incorporan en este documento como referencia para la enseñanza de los inhibidores ACE que pueden usarse en combinación con 25 un antagonista vasopresina de conformidad con esta invención. Otros inhibidores ACE que pueden usarse incluyen fosinopril, fasidotril, glicopril, idrapril, imidapril, mixanpril, perindopril, espirapril, espiraprilat, temocapril, trandolapril, zofenopril, zofenoprilat, utilapril, sampatrilat, SA 7060, DU 1777, BMS 186716 y C112. Todas las referencias citadas en este documento se incorporan como referencia para la enseñanza de los componentes de las combinaciones ahora reivindicadas.

Las composiciones de esta invención contendrán un inhibidor ACE y un antagonista vasopresina en una proporción de peso de aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 1000:1 y típicamente aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 500:1 e idealmente aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 5:1. Una composición típica, por ejemplo, tendrá 20 mg de hidrocloruro de quinapril y aproximadamente 10 mg de conivaptan. Todo lo que se requiere es que las cantidades de cada componente que se usan son efectivas para inhibir o invertir la CHF, la dilatación ventricular o la hipertensión. Los compuestos pueden administrarse por separado a un paciente para efectuar el tratamiento de conformidad con esta invención.

Como se usa en este documento "paciente" significa un mamífero que sufre de una enfermedad cardiovascular tal como la CHF y en necesidad de dicho tratamiento. Los pacientes incluyen humanos y animales tales como perros, gatos y ovejas. El método de esta invención se practica mediante la administración de una cantidad efectiva de un inhibidor ACE y un antagonista vasopresina a un paciente.

Una "cantidad efectiva" como se usa en este documento es la cantidad individual del inhibidor ACE y antagonista vasopresina que se usan rutinariamente en el tratamiento clínico de la hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares. Las cantidades efectivas típicas serán de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg/kg del inhibidor ACE y aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg del antagonista vasopresina. La "cantidad efectiva" es esa cantidad que proporciona un efecto positivo en el tratamiento del CHF, por ejemplo, mediante causar una reducción en la PCWP o en la RAP. Las dosis precisas que son efectivas de conformidad con esta invención se determinarán mediante el médico facultativo, tomando en cuenta el inhibidor ACE específico y el antagonista vasopresina siendo administrados, la condición particular del paciente siendo tratado, la duración del tratamiento y la severidad de la enfermedad y tales otros factores considerados rutinariamente cuando el médico aplica su juicio médico.

La combinación de un inhibidor ACE con un antagonista vasopresina es sinérgica y su habilidad para tratar las patologías cardiovasculares tales como CHF, así como la hipertensión, la disfunción sistólica ventricular izquierda.

Los términos usados en esta descripción tienen los siguientes significados: CHF Falla Cardiaca Congestiva NYHA Asociación Cardiaca de Nueva York Cl índice Cardiaco PCWP Presión de Agotamiento Capilar Pulmonar de la Línea Base SBP Presión Sanguínea PVR Resistencia Vascular Pulmonar SVR Resistencia Vascular Sistémica RA Presión Atrial Derecha PAs Presión Sistólica de la Arteria Pulmonar PAd Presión Diastólica de la Arteria Pulmonar DBP Presión Sanguínea Diastólica MAP Presión Arterial Principal LV Ventricular Izquierdo CAD Enfermedad de la Arteria Coronaria ALT Aminotransferasa Alanina AST Aminotransferasa Aspartato Alk Phos Fosfata Alcalina LV-EF Fracción de Expulsión Ventricular Izquierda MuGA Ventriculogramo del Radionuclido Multi-Confinada ACE Enzima Convertidota de la Angiotensina Cr Creatinina del Suero BUN Nitrógeno de la Urea en la Sangre WBC Glóbulos Blancos Hgb Hemoglobina ULN Límite Superior de lo Normal HR Ritmo Cardiaco CRF Forma del Reporte de Casos COPD Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica FVC Capacidad Vital Forzada FEVi Volumen Espiratorio Forzado en 1 Segundo EJEMPLO 1 Los siguientes estudios establecen la eficiencia clínica de YM087 y las combinaciones de los inhibidores ACE y los antagonistas vasopresina.

Los estudios farmacológicos pre-clínicos han demostrado un enlace potente del conivaptin YM087 para los receptores AVP y el antagonismo de los efectos renales y vasculares de AVP.YM087 tiene alta afinidad para los receptores V1A y V2 con pKi (log negativo de la constante de inhibición del enlace) de 8.20 para los receptores V1A humanos y 8.95 para los receptores V2 humanos expresados en las células COS-1.

Farmacología Clínica El YM087 dado oralmente a ratas antagoniza la respuesta del aumento de presión sanguínea inducida por la AVP (antagonismo V1A) en una manera de dosis relacionada, con la dosis que reduce la respuesta AVP por 50% (ID50) siendo 0.32 mg/kg; ID50 para un experimento similar usando YM087 intravenosa (IV) en perros fue 0.026 mg/kg. En perros conscientes, el YM087 oral (0.03 a 0.3 mg/kg) incrementó al salida de orina (antagonismo V2) y la osmolaridad urinaria reducida (de 1500 a <100 mOsm/kg H20) en una manera dosis relacionada. A diferencia -¿I . A, fc i . á i • del furosemida, YM087 tiene poco o ningún efecto en el sodio de la orina (Na) o la excreción de potasio (k). En los perros con falla cardiaca inducida por la regulación del ritmo ventricular derecho rápido, la administración intravenosa de YM087 (0.1 mg/kg) mejora significantemente la función cardiaca deprimida y produjo una diuresis de agua.

La absorción oral de YM087 es rápida (pico de las concentraciones alcanzadas entre 0.5 a 1 hora en la rata y perro, respectivamente) y ocurre predominantemente en el intestino delgado. Existe un efecto en la comida marcada con la absorción reducida por >50% en los perros después de una comida. La eliminación de media vida es de 1 hora en ratas y 2 horas en los perros. Los estudios de balance de masa muestran la mayoría de los indicadores radioactivos excretados en las heces fecales.

La toxicología potencial preclínica del YM087 se ha evaluado extensamente y todos los descubrimientos se evaluaron por la pertinencia para la valoración del riesgo humano y el impacto en el diseño de prueba clínica. Los descubrimientos del asunto potencial fueron cambios en la médula ósea en perros y efectos en la fertilidad en las ratas.

Los cambios histopatológicos en la médula ósea se observaron en ambos estudios orales en la 2 y 13 semana en perros con exposiciones sistémicas 28- a 87- veces más altas que el máximo de la exposición humana anticipada. Los conteos de los eritrocitos periféricos disminuidos, leucocitos y/o plaquetas ocurrieron en los perros afectados en la semana 13 del estudio. Los cambios en la médula ósea y la sangre periférica fueron reversibles.

El YM087 no afectó el desarrollo reproductivo en las ratas macho. En la semana 12, se repitió el estudio con dosis oral en ratas, más hembras a 10 mg/kg estuvieron en estado de fertilización o antes del estro y las menos en el estro que en los controles y los pesos uterinos se disminuyeron en todas las dosis; las exposiciones sistémicas asociadas fueron 0.06- a 3.2 veces de la exposición máxima humana anticipada. En el estudio de fertilidad en hembras en ratas, el índice reducido de la fertilidad, la pérdida de implantación incrementada y los fetos vivos disminuidos se observaron en las hembras a las que se les dio 100 mg/kg oralmente por 2 semanas antes de la cópula con los machos no tratados. Los efectos en el ciclo del estro y la fertilidad en las ratas hembra pueden relacionarse a las alteraciones en los niveles de hormonas en el suero resultado de la actividad farmacológica de YM087. YM087 no fue teratogénico en ratas o conejos.

Otros efectos relacionados con las drogas, incluyendo la diuresis y la hipertrofia hepatocelular, fueron de menos preocupación debido a la naturaleza de los efectos o a las altas exposiciones en las cuales los efectos ocurrieron comparados a las exposiciones anticipadas en las pruebas clínicas.

El YM087 no fue mutagénica en las bacterias y no fue clastogénica en los linfocitos de humanos in vitro o en la médula ósea de las ratas. No se observó toxicidad en los estudios IV en la 4 semana con la formulación de glicerina en las dosis máximas logradas, 2.5 mg/kg en ratas y 2 mg/kg en perros.

En resumen, los efectos toxicológicos del asunto potencial para la valoración del riesgo humano fueron efectos reversibles en la médula ósea en perros y efectos reversibles en el ciclo de estro y la fertilidad disminuida en las ratas. Los hallazgos en la médula ósea se observaron en las exposiciones excediendo de 23 veces, la exposición esperada en los humanos dio una dosis máxima de 120 mg una vez al día (QD), mientras que lo efectos en el ciclo de estro ocurrieron en las exposiciones de 0.05 a 3 veces, la exposición humana esperada en 120 mg QD. Otros hallazgos relacionados con la droga en los estudios de toxicología se consideraron secundarios para la actividad farmacológica o una adaptación funcional para la exposición de YM087.

El YM087 se ha dado a aproximadamente 250 sujetos sanos quienes participaron en un total de 15 estudios en Fase I (8 en Japón y 7 en Europa). Los sujetos tomando medicamento oral recibieron una dosis individual de YM087 (proporción de la dosis 0.2 hasta 120 mg) QD o 30 ó 120 mg de YM087 administrados como una dosis dividida en dos al día (BID). Los sujetos recibieron YM087 como una inyección IV una vez al día sobre una proporción de dosis de 0.2 a 250 µg/kg o más a un máximo de 50 mg.

La inhibición de la agregación de plaquetas inducida con AVP (evidencia de la actividad del antagonista V1A) se observó entre los sujetos que recibieron YM087 a 20 mg/día oralmente o 2.5 mg IV. La inhibición total de la vasoconstricción dérmica inducida por el AVP se observó entre los sujetos quienes recibieron 50 mg de YM087 IV. 10 Los sujetos normales han demostrado acción acuarética (evidencia del antagonismo del receptor V2) acompañada por una disminución en la osmolaridad de la orina iniciando en 15 mg orales o 50 µg/kg IV. En altas dosis los efectos acuaréticos fueron más pronunciados en 120 mg QD o 60 mg BID dados oralmente o 50 mg dados IV se consideraron muy incómodos en sujetos 15 normales para ser tolerables. El YM087 en dosis IV mayores a 250 µg/kg y 50 mg/día de la proporción de orina incrementada para más de 3 y 6 horas después de la dosis, respectivamente.

Bajo condiciones de abstinencia, el YM087 se absorbió rápidamente, el tiempo para la concentración máxima del plasma (tmax) siendo alcanzado en alrededor de 1 hora. La 20 biodisponibilidad del medio oral de una dosis de 60 mg es de 44% bajo condiciones de abstinencia; la biodisponibilidad de las dosis solas de 15- a 90 mg de YM087 para 43% hasta 59% del valor de ayuno y el pico de los niveles del plasma se redujeron de 24% a 54% del valor de abstinencia. El YM087 oral demostró un perfil farmacocinético no lineal. Las dosis orales BID repetidas de YM087, 60 mg, resultaron en altos niveles de plasma inesperados después de la segunda dosis, 25 posiblemente causados por el metabolismo de primer paso reducido. El YM087 desplegó 2 compartimientos farmacocinéticas, con una eliminación de media vida de 4 a 5 horas. Los sujetos ancianos tienen una eliminación similar de media vida como voluntarios jóvenes saludables.

Los farmacocinéticas de YM087 administrados oralmente (20 mg) no se afectaron cuando se combinaron con 0.5 mg de digoxina IV o 25 mg de captopril oral (cada uno dado como una dosis individual).

Seguridad Entre aproximadamente 250 sujetos tratados, se identificaron asuntos de seguridad no principales. Un paciente con CHF severa quien recibió YM087 80 mg/día por 4 días experimentó un ataque clónico tónico generalizado, que el investigador podría no excluir como relacionado a la droga de estudio. Los eventos adversos más frecuentes sin importar la asociación del tratamiento fueron sed moderada y apacible y dolor de cabeza moderado. Otros eventos adversos incluyeron bochornos, una sensación de frío en las extremidades, dolor abdominal, exoneraciones del vientre anormales, síncopes, mareos, palpitaciones e hipotensión postural. Tres sujetos quienes recibieron YM087 y un sujeto quien recibió placebo, desarrolló menor leucopenia reversible. No se observó tendencia relacionada con la droga en los parámetros de laboratorio hematológicos o bioquímicos. En altas dosis, la osmolaridad urinaria disminuida y la osmolaridad incrementada con o sin un incremento en el sodio del plasma. Estas observaciones se consideraron relacionadas con el antagonismo de los receptores V2 y no un asunto de seguridad. Los signos vitales (presión sanguínea y ritmo cardiaco) no se afectaron por el YM087.

EJEMPLO 2 Antagonistas Vasopresina + ACE en CHF Esta prueba es de doble fin, un estudio controlado con placebo de la respuesta a la dosis intravenosa de YM087 en las hemodinámicas cardiopulmonares en 142 pacientes con falla cardiaca Clase lll/IV. Estos pacientes tienen disfunción CHF/LV avanzada. Los pacientes deberán recibir terapia antecedente de diuréticos, inhibidores ACE y opcionalmente el bloqueador ß y/o digoxina; los pacientes serán estratificados como si ellos recibieran tratamiento del bloqueador ß concomitante. Ochenta y cinco por ciento de los pacientes en este estudio recibieron un inhibidor ACE e YM087. Los pacientes deberían tomar su dosis diaria de medicamentos para la falla cardíaca concomitante dentro de las dos horas de la inserción del catéter. Las dosis no adicionales de las medicaciones para falla cardiaca deberían administrarse durante la fase del tratamiento de estudio. Después de la inserción de un catéter en la arteria pulmonar con flotación de balón, las mediciones en serio se obtendrían durante un periodo de estabilización y línea de base de 8 a 18 horas. Los pacientes que cumplieron el criterio de elegibilidad de la línea de base (Cl < 2.6 L/min/m2; PCWP > 16 mmHg) después de que se aseguró la estabilidad el catéter se administraría una dosis IV (minutos de infusión) de YM087 o placebo y se monitorean por las 12 horas subsecuentes. La media de línea de base PCWP en este grupo de estudio fue de 24.2 mmHg. La media de la línea de base Cl fue de 2.1 L/min/m2. Los parámetros hemodinámicas y los signos vitales se medirán en la línea base durante 2 horas antes de la administración de la droga y 30 minutos, 1 , 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después del inicio de la infusión IV. Un catéter uretral se colocará y la orina de salida se medirá cada hora durante 2 horas hasta 12 horas después del estudio de la administración de droga. La ingesta de fluidos se restringirá a 250 ml cada 2 horas (excepto en el tiempo de la infusión IV) del tiempo de la inserción del catéter Swan-Ganz y a través del periodo de tratamiento. Los niveles de plasma YM087 se determinarán en 1 , 3 y 8 horas, posttratamiento. Algunos electrolitos, BUN, creatinina y osmolaridad se medirán en la línea base y 4 y 12 horas post-tratamiento. Los niveles de plasma de vasopresina y del laboratorio clínico se midieron en la línea de base y 12 horas de la administración post-droga. Una escala de proporción numérica para la valoración de disnea se administrará en una línea de base y 12 horas después del estudio de la administración de droga. Las dosis y el programa de análisis usados en este estudio se muestran en la Tabla 1.

TABLA 1 Análisis y Fase de Línea de Base (10-20 Horas) Esta fase permite al investigador evaluar a los pacientes quienes pueden calificar para ingresar al periodo de tratamiento y para valorar los valores de línea de base por un número de parámetros de estudio. Un asunto informado deberá firmarse. Deberían hacerse una historia médica, examen físico y una valoración de la clase funcional de NYHA. Los parámetros de laboratorio clínicos se medirán. Si la fracción de impulso ventricular izquierdo (LV-EF) no se ha medido durante los 3 meses anteriores, el paciente pasará por radionúclido, ventriculografía de contraste o ecocardiogfrafía 2-dimensional para medir LV-EF.

Los pacientes deberán permanecer en dosis estables de los medicamentos de falla cardiaca anteriores a través de la línea de base y la fase de tratamiento. Los pacientes deberían tomar una dosis de sus medicamentos de falla cardiaca concomitante dentro de 2 horas de la inserción del catéter Swan-Ganz. La dosis adicional de los medicamentos de antecedente deberá administrarse durante la fase de tratamiento de estudio. Después de la inserción de un catéter en la arteria pulmonar de flotación de globo, varias medidas de parámetros hemodinámicas se obtendrán durante un periodo de estabilización y línea de base de 8 a 18 horas. Los pacientes que cumplieron el criterio de elegibilidad de línea de base (Cl<2.6 L/min/m2; PCWP>16 mmHg) en las lecturas sucesivas en al menos 30 minutos aparte durante las 2 horas antes de la administración de la droga de estudio se ingresarán en la fase de tratamiento. Las mediciones adicionales de los parámetros hemodinámicos sobre un largo periodo de línea de base (>2 horas) pueden requerirse para reunir el criterio de productibilidad. Las 2 mediciones sucesivas de PCWP y el CO deberán ser ± 15%, respectivamente de la media. Los pacientes deberán abstenerse 6 horas antes de las mediciones de línea de base y deberán permaneces en abstinencia por las primeras 6 horas de la fase de tratamiento de 12 horas.

Los pacientes quienes califican para ingresar tendrán desventaja para una valoración de línea de base de los niveles de plasma de vasopresina y de laboratorio clínico. Un catéter uretral deberá colocarse y las mediciones de salida de orina se obtendrán cada hora por > 2 horas antes de la administración de la droga y posteriormente durante la fase de tratamiento. Las mediciones hemodinámicas deberán obtenerse al menos 30 minutos después de la inserción del catéter uretral. La ingesta de fluidos deberá restringirse a 250 ml cada 2 horas (excepto en el momento de la infusión IV) en el momento de la inserción del catéter Swan-Ganz y a través del periodo de tratamiento. Los signos vitales se valorarán al menos cada 4 horas. Una escala de proporción numérica para la valoración de la disnea se administrará dentro de 1 hora de estudio de la administración de la droga.

Fase de Tratamiento (12 Horas): Los pacientes que cumplen el criterio de elegibilidad de línea de base se seleccionarán al azar dentro de una hora para recibir la dosis de bolo IV de doble fin, administrada durante 30 minutos de placebo o 1 de 3 dosis de YM087 (10, 20 o 40 mg) en una proporción de 1 :1 :1 :1. Los pacientes deberán abstenerse de tomar medicamentos para falla cardiaca concomitante durante el periodo de tratamiento de 12 horas. Los pacientes se estratificarán como si ellos recibieran tratamiento concomitante con un bloqueador ß. Los parámetros hemodinámicos (salida cardiaca, presiones sistémica e intrapulmonar) y los signos vitales se medirán en 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8 y 12 horas después del inicio de la infusión IV. Los niveles de vasopresina en el plasma y de laboratorio clínico se medirán 12 horas post-dosis. El YM087 en los niveles de plasma se determinará en 1 , 3 y 8 horas post-tratamiento. Los electrolitos de suero, BUN, creatinina, osmolaridad del suero se medirán en 4 y 12 horas post-tratamiento. Las mediciones de salida de orina por hora se obtendrán durante la fase de tratamiento de 12 horas completas. La escala de proporción numérica para valorar la disnea se administrará 12 horas post-administración de la medicamento de estudio.

Fase de Post-tratamiento (24-48 horas) después de la Administración de La Medicamento de Estudio: Los pacientes deberán regresar a una visita de seguimiento ya no como paciente en al menos 24 a 48 horas después de la administración del medicamento de estudio. Los pacientes se seguirán para la valoración clínica de los eventos adversos. Los parámetros de laboratorio clínicos se medirán. Los medicamentos para falla cardiaca de antecedente se reajustarán si es necesario para la seguridad/tolerancia del paciente.

POBLACIÓN DE ESTUDIO Todos los pacientes involucrados en este estudio tendrán NYHA falla cardiaca Clase lll/IV debido a la disfunción LV sistólica.

Fuente y Número de Pacientes Un total de 142 pacientes (35 por grupo de tratamiento) se involucrarán en 20 centros de estudio. Cada sitio se espera que involucren 6 a 8 pacientes. El padrón es competitivo y se detendrá cuando el estudio esté completo.

Criterio de Selección de Pacientes Criterio de Inclusión ?-*-»-- Los pacientes aceptables para la inclusión dentro del estudio deberán cumplir los siguientes criterios: • Hembras o machos de 18 a 80 años de edad, las hembras deberán estar en su ciclo post- menopáusico, quirúrgicamente esterilizadas o practicando un método para el control de la natalidad de manera que en la opinión del investigador, no serán preñadas durante el estudio; • Falla cardiaca sintomática con deterioro funcional de Clase 11 l/l V mediante el criterio NYHA; • Terapia actual para la falla cardiaca consistiendo de al menos un mes de duración de un inhibidor ACE, diurético de ciclo y opcionalmente digoxina y/o bloqueador ß; • índice cardiaco < 2.6 l/min/m2 y PCWP > 16 mmHg en las lecturas sucesivas de al menos 30 minutos aparte antes de la administración de la droga de estudio y • Consentimiento informado firmado.

Criterio de Exclusión La presencia de cualquiera de las condiciones siguientes excluirá al paciente de ser ilegible para el estudio: • Alimentación de pecho o embarazo; • Pacientes con presión sanguínea sistólica letárgica < 95 mmHg o hipertensión no controlada; • Pacientes con más de 2+edemas (arriba de la rodilla); • Taquicardia o bradicardias sintomáticas no controladas (es decir, detención de los senos, segundo grado Mobitz tipo II) o bloque AV de tercer grado, fibrilación atrial o palpitación, flujos frecuentes de taquicardia ventricular); pacientes con marcadores de cámara dual y/o desfribilaciones implantables son elegibles, si el dispositivo se ha implantado > 60 días antes del análisis. • Angina de pecho inestable y/o infarto al miocardio agudo dentro de 1 mes de la línea de base; • Pacientes con COPD severa (FVC <1.5 L, FEV. < 1.0 L) o hipertensión pulmonar primaria; • Pacientes con enfermedad valvular primaria no corregida significante o enfermedad cardiaca congénita no corregida; por ejemplo, estenosis aórtica (AVA < 0.8 cm2), estenosis mitral (MVA < 1.2 cm /m2), insuficiencia valvular severa requiriendo reemplazo de la válvula; • Pacientes con cardiomiopatía obstructiva; • Pacientes con miocarditis activa, pericarditis constructiva, hipotiroidismo no tratado o hipertiroidismo, insuficiencia adrenal, vasculitis activa debido a la enfermedad vascular de colágeno u otras causas metabólicas o nutricionales corregibles para la falla cardiaca; • Elevaciones de aminotransferasa de alanina (ALT) y aminotransferasa de aspartato (AST) > 3 veces del límite superior de la proporción de referencia normal (ULN) y/o bilirrubina = 2 mg/dl; • Pacientes con deterioro renal significante, creatinina en el suero > 2.5 mg/dl o claro de la creatinina < 30 ml/min; • Enfermedades hematológicas serias (es decir, anemia severa, Hgb < 10 g/dl:leucemia, glóbulos blancos [WBC] < 4000/µl); • Cáncer activo dentro de los 5 años de análisis para este estudio (exclusivo de cáncer de piel localizado o cáncer de próstata localizado); • Pacientes en dosis diarias y/o continuas de drogas inotrópicas IV (es decir, dobutamina, dopamina, milrinona, amrinona, etc.) o vasodilatadores parenterales (es decir, nitropruside, nitroglicerina) dentro de los 7 días de análisis; • Evidencia clínica de toxicidad digital; • Uso de droga ilícito actual o alcoholismo; • Cualquier enfermedad recurrente que, en opinión del investigador, puede interferir con el tratamiento, la evaluación de la seguridad y/o eficacia; • Participación en otro estudio clínico de una droga de investigación (incluyendo placebo) dentro de los 30 días de análisis para ingresarlo dentro del presente estudio o • Inhabilidad para entender y firmar el Consentimiento Firmado para participar en este estudio.

Medicaciones o Precauciones Permisibles/Prohibidas Para minimizar los factores de confusión y que influyen en los resultados de interpretación relacionados con los cambios cardiacos potenciales no asociados con la progresión natural del CHF, medicaciones de falla cardiaca concurrente deberá mantenerse estable a través de la fase de tratamiento del estudio. Los cambios en las medicaciones concurrentes pueden y deberán hacerse en donde la distribución de seguridad del paciente es evidente.

Los agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDS) se desaniman debido a sus efectos inhibidores en la función renal.

Los medicamentos permitidos incluyen aquellos usados para tratar la enfermedad de arterias coronarias (CAD), hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y CHF. Los medicamentos para la falla cardiaca pueden incluir inhibidores ACE, diuréticos, digoxina, bloqueador ß y oxígeno intermitente. No se permitirán ningún otro vasodilatador parenteral (es decir, nitropruside, nitroglicerina) o iniciación de los agentes inotrópicos. La dosis baja crónica (<300 QD) amiodarona es permisible pero no el sotalol, la dofetilida u otro agente antiarrítmico Clase lll. Los bloqueadores del canal de calcio con efectos inotrópicos negativos (es decir, verapamil, diltiazem) están prohibidos.

Los pacientes involucrados en este estudio no pueden participar en cualquier otro protocolo subsecuente que estudie los efectos de los medicamentos de investigación.

Ingesta de Fluidos y Comidas Los pacientes deberán abstenerse al menos 6 horas antes de las mediciones hemodinámicas de líneas de base y deberán permanecer durante las primeras 6 horas de la fase de tratamiento de 12 horas. bß-Bd|riiMU ag .A. i ._ . i La ingesta de fluidos se restringirá a 250 ml cada 2 horas (excepto en el momento de la infusión IV del medicamento de estudio) en el momento de la inserción del catéter Swan-Ganz y a través de periodo de tratamiento.

METODOLOGÍA DE ESTUDIO Parámetros de Eficacia Parámetro de Eficacia Primaria El cambio en el pico de la última medición de la línea de base en PCWP en 3 a 6 horas después del inicio de la infusión del medicamento de estudio como se compara con el placebo. Otras características del perfil de respuesta (área bajo la curva de tiempo/PCWP) se definen en la sección de análisis estadístico del protocolo.

Parámetros de Eficiencia Secundaria El cambio en el piso de la última medición de la línea de base en 3 a 6 horas después de la infusión del medicamento de estudio como se compara con el placebo en: índice cardiaco (Cl) Resistencia vascular pulmonar (PVR) Resistencia vascular sistémica (SVR) • Otras características de perfil de respuesta (Cl, PVR, SVR) se definen en la sección de análisis estadístico del protocolo (área bajo la curva [AUC]). • Cambios en la salida de la orina sobre el tiempo como se compara con la línea base. • Estadística descriptiva para RA, Pas, PAd, BP, HR también se realizarán. • Cambio de la línea de base en la escala de proporción numérica para la valoración de la disnea en 12 horas después de la administración del medicamento de estudio.

Valoraciones de Seguridad • Parámetros Hemodinámicos: Valores del límite para el funcionamiento cardiovascular reducido son (cambios como se expresan a partir de las líneas de base demostradas en las 2 lecturas sucesivas > 30 minutos aparte): (a) > 25% de disminución en Cl de la línea de base; (b) > 6 mmHd surgiendo de PCWP arriba de la línea de base y (c) BP arterial sistólica (SBP) < 80 mmHg o 10 mmHg caen en la SBP asociada con los síntomas presincopales. • Cambios en los electrolitos del suero; • Mediciones de laboratorio clínico que incluyen la función renal (BUN y creatinina), pruebas de la función del hígado (ALT, AST, Ale Phos, bilirrubina), parámetros hematológicos (WBC, neutrófilos); • Eventos adversos; • Cambios en la salida de la orina después de tiempo.

Análisis Farmacodinámico/Farmacocinético Las concentraciones de plasma de YM087 se medirán en 1 , 3 y 8 horas después del inicio de la infusión IV de la medicación de estudio usando un método LC/MS/MS validado. La sensibilidad e prueba, la especificidad, la linearidad y la reproducibilidad se determinarán antes del análisis de muestras.

La relación entre los parámetros de la eficacia primaria y las concentraciones de plasma de YM087 incluyendo la variabilidad inter-individual se evaluarán usando los métodos farmacoestáticos apropiados.

Valoraciones Neurohormonales Los niveles de plasma de la vasopresina se medirán en la línea de base y 12 horas después del inicio de la infusión IV del medicamento de estudio usando los métodos estándares.

Procedimiento de la Dosis La inyección estéril YM087 se agregará a una bolsa de 50 ml conteniendo D5W. La tabla 2 específica la cantidad de YM087 para la inyección para diluirla dentro del D5W para lograr la dosis deseada. Los contenidos de la bolsa se administrarán a los pacientes vía un sistema de infusión de bomba (es decir, IMED™, IVAC™) durante 30 minutos.

TABLA 2. Administración de la Dosis de YM087 Proporción de Volumen de Volumen Volumen de la Infusión Dosis D5W Total en la Concentración YM087 durante 30 (mg) agregado BolSa (mg/ml) (ml) minutos (ml) (ml) (ml/min) 10 2 8 60 0.167 2 20 4 6 60 0.333 2 40 8 2 60 0.667 2 ANÁLISIS ESTADÍSTICO Y RATIONAL Tamaño de la Muestra y Potencia Para este estudio, un total de 140 pacientes se considerarán con 35 pacientes en cada uno de los 4 grupos de tratamiento (placebo, 10, 20 y 40 mg). La potencia para detectar una diferencia de 3 mmHg en el cambio de pico PCWP de la línea de base dentro de 3 a 6 horas después de la administración del tratamiento, entre el placebo y cualquiera de los 3 tratamientos activos, se determinó usando la fórmula para la potencia de la prueba t. El ajuste para las comparaciones múltiples con placebo se realizó usando la aproximación de Dunnett's (Dunnett, Biometrics, 1964;20:482-491). Asumiendo una proporción de abandono 15%, una proporción de error total de 0.05 por los dos lados y una desviación estándar de 3 mmHg para el cambio del pico de PCWP, la potencia para detectar una diferencia de 3 mmHg entre el placebo y cualesquiera de los grupos de .±.± .L ; YM087 es 93.6%. Sin embargo, si una desviación estándar de 4 mmHg se asume, la potencia llega a ser 71.1%.

Parámetros de Eficacia i>¿ t Los datos hemodinámicos en las pruebas clínicas de la falla cardiaca congestiva se valora usualmente mediante la evaluación de las diferencias en el cambio de la línea de base a la respuesta del pico entre los grupos de tratamiento. Generalmente, la respuesta del pico se define como un promedio de las mediciones tomadas en horas específicas (por ejemplo, en 2, 3 y 4 horas).

Para este estudio, los parámetros de eficiencia de PCWWP, Cl, SVR y PVR se evaluarán en términos de su perfil de respuesta. El perfil de respuesta se valorará en términos del cambio del pico y el AUC delimitado por el cambio de parámetro de la línea de base y los tiempos de medición. El cambio del pico se define como el cambio máximo de la línea de base, dentro de las 3 a 6 horas después de la administración del tratamiento, en el parámetro hemodinámico de interés. El valor de la línea de base se considera la última medida aceptable tomada antes de la administración del tratamiento. El AUC se determinará usando la "regla trapezoidal lineal", mediante cuyas áreas de cada trapezoide delimitado por: 2 puntos en la gráfica de cambio de la línea de ase en contra del tiempo, perpendiculares de los puntos para el eje X y el eje X se suma para obtener AUC. Si las mediciones están ausentes en ciertos tiempos, el AUC se calculará usando todas las observaciones disponibles. La respuesta a la dosis sobre los grupos de tratamiento se valorará para las mediciones seleccionadas.

El parámetro de eficiencia primaria para este estudio es el cambio del pico de la línea de base en PCWP. Los parámetros secundarios son el cambio del pico de la línea base en Cl, SVR y PVR. Los cambios en las presiones RA y PA también se caracterizarán. Además los cambios en la salida de la orina se caracterizarán. ...ajaS-ti. a j^.

Análisis del Parámetro de Eficiencia Primaria Un análisis de un modelo de co-varianza (ANCOVA) se usará como el análisis primario para comparar cada dosis de YM087 con placebo en términos del cambio del pico en PCWP. El modelo incluirá los efectos debido al tratamiento, el centro, un indicador de variable de presencia o ausencia de la terapia con el bloqueador ß y posiblemente el valor de línea de base como un covariato. Se investigarán las interacciones del tratamiento por el centro y el tratamiento por la línea de base. Todos los pacientes seleccionados aleatoriamente que tienen una medición de línea de base y al menos una medición de seguimiento se considerarán para este análisis. Si existe solo una observación dentro de 3 a 6 horas posteriormente el cambio del pico se calculará usando esa observación y el valor de línea e base. Si no existen mediciones en la ventana de 3 a 6 horas, la última medición antes de la hora 3 se llevará a cabo enseguida y se usarán para calcular el pico.

Un análisis secundario del AUC se llevará a cabo para soportar el análisis primario. Para el área bajo el cambio de PCWP de la línea de base y la curva de tiempo, el análisis se llevará a cabo usando el ANCOVA en una manera similar como se describió en el análisis primario. El modelo incluirá los efectos debido al tratamiento, el centro, un indicador variable para la presencia o ausencia de la terapia del bloqueador ß y posiblemente el valor de línea de base como un covariato. Se investigarán las interacciones del tratamiento por el centro y el tratamiento por ia línea de base. Todos los pacientes seleccionados aleatoriamente que tienen una línea de base y al menos una medición de seguimiento se considerarán para este análisis.

Para reclamar lo favorable, los resultados del análisis primario para el cambio del pico en el PCWP deberán ser significantes en el nivel correspondiente a 0.049 usando la aproximación de Dunnett o los resultados del análisis secundario de AUC en el nivel 0.001. También se realizará un análisis de tendencia secundaria de soporte para la respuesta a la dosis. También, las mediciones repetidas ANCOV se realizarán para las mediciones seleccionadas del perfil de respuesta. . ^ j. ^aj Análisis de los Parámetros de Eficacia Secundaria El análisis primario para los parámetros de eficacia secundaria de Ci, SVR y PVR se llevaian a cabo usando ANCOVA como se describe en el parámetro de eficacia primaria, para comparar los grupos de tratamiento con el placebo en términos de su cambio de pico de la línea de base. Los pacientes se considerarán para este análisis de conformidad al criterio descrito para el análisis primario. Los niveles significantes se ajustarán para comparaciones múltiples con placebo usando el método de Dunnett.

El análisis del AUC y el análisis de tendencia se considerarán de soporte y se llevarán a cabo en la misma manera como se describe para el parámetro primario. Las mediciones repetidas ANCOVA se llevarán a cabo para las mediciones seleccionadas del perfil de respuesta. Se considerarán todos los pacientes seleccionados aleatoriamente con una línea de base y al menos una medición de seguimiento.

El parámetro secundario de la salida de orina se resumirá en la línea de base y cada tiempo de colección. Además, una escala de proporción numérica se usará para valorar la disnea. El cambio correspondiente de la línea de base para estos parámetros se resumirá. Las sumatorias descriptivas incluirán la media, el error estándar, mediana, máximos y mínimos. También se resumirán otros parámetros hemodinámicos medidos actualmente (es decir, RA, Pas, Pad, SBP cuff, DBP cuff, MAP calculada y HR).

Los resultados del estudio precedente establecen que el conivaptan tiene un efecto hemodinámico sorprendentemente favorable como una terapia de agregación para el tratamiento normal con los inhibidores ACE. Ochenta y cinco por ciento de los pacientes en este estudio se tratarán con los inhibidores ACE (más conivaptan). Como se observa en la Figura 1 , el conivaptan causó reducciones significantes en PCWP. La Figura 2 muestra que el conivaptan causó una reducción significante en RAP.

Las composiciones a emplearse en la presente invención pueden prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de dosis oral y parenteral para el tratamiento y la prevención de la falla cardiaca y de la dilatación ventricular. Los compuestos pueden administrarse mediante inyección, que es intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, submucosal, intraductal, intraduodenal o ¡ntraperitonealmente. También, los compuestos pueden administrarse mediante inhalación por ejemplo intranasalmente. Adicionalmente, las composiciones pueden administrarse transdérmicamente. Será obvio para aquellos expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprenderse cono el compuesto activo, ya sea un compuesto como una base libre, ácido o una sal farmacéuticamente correspondiente de dicho compuesto. El compuesto activo generalmente está presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de la forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser uno o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes, preservativos, agentes de desintegración de tableta o un material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.

En tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades aglomerantes necesarias en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseado.

Los polvos y las tabletas de preferencia contienen desde 5% ó 10% a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cocoa y los similares. El término "preparación" se intenta que incluya la formulación el compuesto activo con el material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores se circunda por un portador, que además está en asociación con él. Similarmente, se incluyen las pastillas y los trociscos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, pastillas y trociscos pueden usarse como formas de dosis sólida para la administración oral.

Para la preparación de supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cocoa, primero se mezcla y el componente activo se dispersa homogéneamente en el mismo, mediante agitación. La mezcla homogénea fusionada posteriormente se vierte dentro de los moldes dimensionados de manera conveniente, se enfrían y posteriormente se solidifican.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de propilenglicol con agua y agua. Para la inyección parenteral, las preparaciones líquidas pueden formularse en solución en solución de polietilenglicol acuoso.

Las soluciones acuosas apropiadas para el uso oral pueden prepararse mediante la disolución del componente activo en agua y agregar colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes apropiados como se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden hacerse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas sintéticas o naturales, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones de forma sólida que se intenta que se conviertan en suaves antes del uso, para las preparaciones de forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, aglomerantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilidad y los similares.

La preparación farmacéutica de preferencia está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdividió dentro de dosis unitaria conteniendo las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas empacadas, cápsulas y polvos en ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, pastilla o trocisco por si mismo o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empacadas.

La cantidad de cada componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 1 a 1000 mg, de preferencia 10 a 100 mg de conformidad con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos compatibles.

Los siguientes ejemplos ilustran las formulaciones típicas que pueden usarse en la invención. .1 J. ... ,- -.. i, ... .. • --- **- -»- - Formulación de Tabletas Ingrediente Cantidad (mg) Conivaptan 25 Hidrocloruro de quinapril 20 Lactosa 30 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1 %) 5 Total 100 El conivaptan, el inhibidor ACE, la lactosa y el almidón de maíz (para mezcla) se mezclaron a uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspendió en 200 ml de agua y se calentó con agitación para formar la pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los granulos húmedos se pasaron a través de una pantalla de mano No. 8 y se secaron a 80° C. Los granulos secos se lubricaron con estearato de magnesio al 1 % y se presionaron dentro de una tableta. Dichas tabletas pueden administrarse a un humano de una a cuatro veces para el tratamiento de CHF.

Preparación de Solución Oral Ingrediente Cantidad YM-471 400 mg Quinapril 20 mg Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml Benzoato de sodio 20 mg Sacarina 5 mg Tinte rojo 10 mg Saborizante de cereza 20 mg Agua destilada q.s. 100 ml La solución de sorbitol se agregó a 40 ml de agua destilada y el antagonista de vasopresina y el inhibidor ACE se disolvieron en el mismo. La sacarina, el benzoato de sodio, saborizante y el tinte se agregaron y se disolvieron. El volumen se ajustó a 100 ml de agua destilada. Cada milímetro de jarabe contiene 4 mg de la composición de invención.

Solución Parenteral En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para la inyección se suspendieron 20 g de antagonista de vasopresina OPC-31260 y 5 g de enalaprilat. Después de que se completa la suspensión, el pH se ajustó a 6.5 con 1 N de hidróxido de sodio y el volumen se aumentó a 1000 ml con agua para la inyección. La formulación se esterilizó, se llenaron ampolletas de 5.0 ml cada una conteniendo 2.0 ml y se sellaron bajo nitrógeno. í >.*-- . ¿fa. ~fc-*-«i~.. ...fed-fc-afc ..,. -. .. . . . . ~ ~ „_---.,.. ^ . -. ... .. ¿, .^.a. ^ i * .. fflii -¡.!fí? ?ífrM=a

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y una cantidad efectiva de un antagonista vasopresina.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que emplea un inhibidor ACE seleccionado de captopril, enalapril, enalaprilat, lisinopril, ramipril, zofenopril, trandolapril, temocapril, ceranapril, alacepril, delapril, pentopril, quinapril, quinaprilat, meoxipril, rentiapril, duinapril, espirapril, cilazapril, perindopril y fosinopril.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , que emplea un antagonista vasopresina de la Fórmula I en donde R y R5 son hidrógeno o alquilo inferior; R1, R2 y R3 independientemente son hidrógeno, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino o dialquilamino y R4 es hidrógeno, fenil o fenil sustituido y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en la cual el antagonista vasopresina es conivaptan.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 2, que comprende un inhibidor ACE seleccionado de hidrocloruro de quinapril, ramipril, enalapril o moexipril.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, que comprende un antagonista 5 vasopresina seleccionado de conivaptan o una sal del mismo.

7. Una composición que comprende conivaptan y quinapril.

8. Un método para tratar la dilatación ventricular y/o la falla cardiaca en un mamífero que 10 comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación de al menos un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina y al menos un antagonista vasopresina. -jgyi&BMaifaiSiaai... . .. .. .. .... ........ . BA i . i - -.-a»-. ----i.