DE69011692T2 - Therapeutische mittel. - Google Patents

Therapeutische mittel.

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Produkte und pharmazeutische Zubereitungen, die zur Verwendung bei der Behandlung von Herzinsuffizienz geeignet sind. Insbesondere betrifft die Erfindung Produkte und Zubereitungen zur Behandlung von Herzinsuffizienz, die ein Chinolonderivat und einen angiotensin-converting-enzyme (ACE) Hemmer enthalten
  • Herzinsuffizienz ist eine erhebliche Gesundheitsstörung beil Menschen, die zu unzureichender Blutzirkulation und damit zum Tod oder zur Pflegebedürftigkeit der Menschen führt, die darunter leiden. Obwohl viele Fälle von Herzinsuffizienz eine ischämische Ätiologie haben, kann diese auch durch Erkrankungen der Herzklappen sowie primäre oder sekundäre Kardiomyopathien verursacht werden.
  • US-A-4,552,884 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Säugetieren durch Verabreichung eines Chinilonderivats der Formel
  • in der n 0, 1 oder 2 und R Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Trifluormethyl ist. Die Verbindungen werden als Vasodilatoren beschrieben, wobei die Dilatation sowohl in arteriellen als auch in venösen Gefäßbetten stattfindet.
  • Verbindungen, die die Aktivität des angiotensinconverting enzyme (ACE) hemmen sind bekannt. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung des inaktiven Decapeptids Angiotensin I zum aktiven Octapeptid Angiotensin II. Angiontensin II wirkt stark gefäßzusammenziehend und stimuliert darüber hinaus den Ausstoß von Aldosteron aus den Nebennieren. Aldosteron erhöht das Blutvolumen und damit auch den Blutdruck, weil es die Zurückhaltung von Natrium und Wasser durch die Nieren fördert. Somit senken ACE-hemmende Verbindungen den Gehalt von Angiotensin II im Plasma und führen zu einem Absinken des Blutdrucks und zur Verringerung der Vordehnung und Nachlast des Herzens. Solche Verbindungen, die als ACE-Hemmer bekannt sind, sind wertvolle therapeutische Mittel bei der Behandlung von Bluthochdruck und Herzinsuffizienz; ihre Verwendung ist zum Beispiel von J.G.F. Cleland in "Cardiology in Practice" (Kardiologie in der Praxis), 5 (3), 18 - 32 (1987) beschrieben.
  • Man hat jetzt gefunden, daß die Verabreichung eines ACE-Hemmers und eines bestimmten Chinolonderivattyps bestimmte Vorteile bei der Behandlung von Herzinsuffizienz hat.
  • Dementsprechend stellt die Erfindung (1) Produkte und Zubereitungen für die Behandlung von Herzinsuffizienz bei einem Menschen, der deren bedarf, zur Verfügung, die eine therapeutisch wirksame Menge eines angiotensin-converting enzyme (ACE) Hemmers und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I
  • enthalten, in der n 1 oder 2 ist und in der die aktiven Wirkstoffe entweder begleitend oder gleichzeitig verabreicht werden.
  • Geeignete ACE-Hemmer sind in der Technik bekannt und umfassen z.B. Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Quinapril, Ramipril, Cilazapril, Delapril, Fosenopril, Zofenopril, Indolapril, Perindopril, Spirapril, Pentopril, Pivopril, Benazepril, Benazeprilat, Libenzapril und Lisinopril. Bevorzugte ACE-Hemmer sind Captopril, Libenzapril und Lisinopril. Für den Fachmann wird auch selbstverständlich sein, daß der ACE-Hemmer in Fällen, wo er eine Säure oder eine Base ist, auch in Form eines pharmazeutisch verträglichen Base- oder Säureadditionssalzes davon verwendet werden kann. Die genannten kamen sind sog. International Non-proprietory Names (INN = internationale nicht eigentumsrechtlich geschützte Namen) oder United States Adopted Names (USAN = in den U.S.A. angenommene Namen).
  • Die besonders bevorzugte Verbindung der Formel I, in der n 1 ist, ist 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulfinyl-4- chinolon, dessen internationaler, nicht eigentumsrechtlich geschützter Name (INN) Flosechinan (Flosequinan) ist. Die Verbindung der Formel I, in der n 2 ist, 7- Fluor-1-methyl-3-methylsulfonyl-4-chinolon, ist der Hauptmetabolit von Flosechinan beim Menschen und verfügt, wie sich gezeigt hat, über ähnliche pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise von Wynne et al., in Eur. J. Clin. Pharmacol. (1985), 28, 659 - 664 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte und Zubereitungen können bei der Behandlung von akuter Herzinsuffizienz, wie sie z.B. nach einem akuten Myokardinfarkt auftritt, verwendet werden. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist jedoch die Behandlung chronischer Herzinsuffizienz, besonders Stauungsinsuffizienz. Starke Stauungsinsuffizienz ist eine schwere Erkrankung mit hoher Sterblichkeitsrate. Das erfindungsgemäße Verfahren zeigte bei vielen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz positive Auswirkungen. Zu diesen positiven Auswirkungen gehört beispielsweise die gesteigerte Toleranz bei körperlichen Belastungen, eine verbesserte Lebensqualität in bezug auf Erschöpfung und Atemnot sowie eine gesteigerte Lebenserwartung.
  • Patienten mit chronischer Stauungsinsuffizienz zeigen oft keine besonders gute Reaktion auf die Therapie mit einem ACE-Hemmer. Dies kann auf eine schlechte oder nur partielle Reaktion auf die Verabreichung des Medikaments während einer zwei oder drei Monate dauernden Versuchstherapie zurückzuführen sein. Alternativ kann auch eine unzureichende Reaktion zutage treten, wenn nach anfänglichen symptomatischen Verbesserungen, wie sie bei vielen, mit einen ACE-Hemmer behandelten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu beobachten sind, nach mehreren Monaten oder Jahren eine Verschlechterung eintritt. Es ist bekannt, daß die Erhöhung der Dosis eines ACE-Hemmers die Wirkung nicht steigert; deshalb ist es sinnlos, sog. Non-Respondern eine erhöhte Dosis zu verabreichen. Das erfindungsgemäße Verfahren führt überraschenderweise zu ausgezeichneten Verbesserungen bei den hämodynamischen Parametern und den klinischen Symptomen vieler Patienten mit Stauungsinsuffizienz, die unzureichend auf die Therapie mit ACE-Hemmern reagieren, sei es als Monotherapie oder bei gleichzeitiger Behandlung mit einem Diuretikum.
  • Viele gefäßerweiternde Mittel werden mit Reflextachykardie in Verbindung gebracht, und klinische Studien haben gezeigt, daß sich bei vielen Patienten mit Herzinsuffizienz, die 150 mg Dosen von Flosechinan erhalten, der Herzschlag beschleunigt. Eine Beschleunigung des Herzschlags ist im allgemeinen eine unerwünschte Nebenwirkung bei der Behandlung von Herzin suffizienz, da das angeschlagene Herz zusätzlich belastet wird. Darüber hinaus können Patienten, die diese Therapie erhalten, über unangenehme Nebenwirkungen des Medikaments berichten, die im Zusammenhang mit der Beschleunigung des Herzschlags stehen, z.B. Tachykardie und Palpitationen. Diese unerwünschten Nebenwirkungen bei einer gefäßerweiternden Medikamententherapie bei grenzen d.e Maximaldosis des Medikaments, die gefahrlos verabreicht werden kann. Klinische Studien, in denen das erfindungsgemäße Verfahren beispielhaft dargestellt wird, weisen darauf hin, daß die Beschleunigung des Herzschlags im wesentlichen dadurch kontrolliert werden kann, daß man gleichzeitig mit dem Flosechinan einem ACE-Hemmer verabreicht. Somit ermöglicht das Verfahren die Verabreichung von höheren Dosen einer Verbindung der Formel I als bei der herkömmlichen Monotherapie, wodurch sich eine größere gefäßerweiternde Wirkung mit dem entsprechenden Nutzen erreichen läßt.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte und Zubereitungen wenden so hergestellt, daß man die Wirkstoffe begleitend oder gleichzeitig verabreichen kann, z.B. in Form von getrennten Dosiseinheiten, die gleichzeitig, getrennt oder aufeinanderfolgend verwendet werden. Entsprechend stellt die Erfindung ein Produkt zur Verfügung, das einen angiotensin-converting enzyme (ACE) Hemmer und eine Verbindung der Formel I
  • enthält, in der n 1 oder 2 ist, als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von Herzinsuffizienz.
  • Das Verhältnis des ACE-Hemmers zur Verbindung der vormel I ist so gewählt, daß die Menge jedes verwendeten Wirkstoffs therapeutisch wirksam ist, jedoch die für die Verabreichung als sicher empfohlene Menge nicht übersteigt.
  • Die aktiven Wirkstoffe können oral, rektal, parenteral oder topisch in Form einer oder mehrerer pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht werden, die eine oder alle beiden aktiven Verbindungen zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfassen. Die orale Verabreichung wird für die Behandlung chronischer Herzinsuffizienz bevorzugt, aber bei akuten Zuständen dieser Erkrankung kann auch die intravenöse Gabe angebracht sein, z.B. bei Herzinsuffizienz, die einen akuten Myokardinfarkt kompliziert. Die genaue Menge jeder der verabreichten aktiven Verbindungen hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter dem Alter des Patienten, der Schwere der Erkrankung und der medizinischen Vorgeschichte, und bleibt in jedem Fall dem Ermessen des behandelnden Arztes überlassen.
  • Im allgemeinen liegt die Dosierung der Verbindungen der Formel I, besonders Flosechinan, bei oraler Verabreichung an einen Erwachsenen im Bereich von 1 - 500 mg pro Tag. Dementsprechend werden geeigneterweise 10 - 300 mg pro Tag, üblicherweise 10 - 200 mg pro Tag und besonders 50 - 150 mg pro Tag in einzelnen oder getrennten Dosen verabreicht. Für die parenterale Verabreichung liegt eine geeignete Flosechinandosis im Allgemeinen im Bereich von 1 - 300 mg pro Tag und geeigneterweise bei 10 - 200 mg pro Tag in einzelnen oder getrennten Dosen. Die orale Dosis eines bei der Behandlung eines Erwachsenen verabreichten ACE-Hemmers liegt im allgemeinen im Bereich von 2,5 bis 150 mg pro Tag. Beispielsweise ist eine geeignete Dosis des ACE- Hemmers Captopril 18 - 300 mg/Tag, bevorzugt 18 - 100 mg pro Tag, und eine geeignete Dosis an Lisinopril oder Enalapril ist 2,5 - 20 mg pro Tag in einzelnen oder getrennten Dosen.
  • Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte und Zubereitungen kann es vorteilhaft sein, einen oder mehrere kompatible, pharmakologisch aktive Wirkstoffe mit einzusetzen, z.B. ein Diuretikum wie Furosemid, Chlorthalidon oder Hydrochlorthiazid, ein Heizglykosid wie Digitalis oder Digoxin oder eine Nitratverbindung wie Glyceryltrinitrat.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Verwendung bei der Behandlung von Herzinsuffizienz zur Verfügung gestellt. Diese umfaßt therapeutisch wirksame Mengen eines ACE-Hemmers, eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert sowie einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können die Form aller bekannten Zusammensetzungen für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung annehmen, und die zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffe sind in der Pharmazie bekannt. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten geeigneterweise 0,1 - 90 Gew.-% eines ACE-Hemmers und 0,1-90 Gew.-% dar Verbindung der Formel I. Oft werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform zubereitet.
  • Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind die dafür bekannten pharmazeutischen Formen, z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat, Sirup und wäßrige oder ölige Suspensionen. Die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendeten Hilfsstoffe sind in der Pharmazie bekannt. Tabletten können durch Vermischen der aktiven Verbindungen mit geeigneten Hilfsstoffen wie inerten Verdünnern, Desintegratoren, Schmier- und Bindemitteln und Pressen der Mischung zu Tabletten durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Zu den Verdünnern gehören unter anderem Calciumphosphat und Laktose. Desintegratoren sind u.a. beispielsweise Maisstärke und Croscarmellosenatrium. Schmiermittel sind z.B. Magnesiumstearat und Stearinsäure. Zu den Bindemitteln gehören z.B. mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon. Wenn gewünscht, können die Tabletten durch bekannte Verfahren mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden, z.B. durch Verwendung von Celluloseacetatphthalat. Ähnlich können Kapseln, z.B. harte oder weiche Gelatinekapseln, die die aktiven Verbindungen mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe enthalten, durch herkömmliche Verfahren hergestellt und, wenn gewünscht, auf bekannte Weise mit magensaftresistenten Überzügen versehen werden. Bequemerweise können die Tabletten und Kapseln jeweils 5 - 200 mg einer Verbindung der Formel I und 2,5 - 150 mg, bevorzugt 2,5 - 50 mg, eines ACE- Hemmers enthalten. Zu anderen Zubereitungen für die orale Verabreichung gehören z.B. wäßrige Suspensionen, die die aktiven Verbindungen in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines ungiftigen Suspensionsmittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, oder ölige Suspensionen, die die aktiven Verbindungen in einem geeigneten Pflanzenöl, z.B. Erdnußöl, enthalten.
  • Für die rektale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Zubereitungen sind die dafür bekannten pharmazeutischen Formen, z.B. Zäpfchen auf Kakaobutter- oder Polyethylenglykolbasis.
  • Für die parenterale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Zubereitungen sind die dafür bekannten pharmazeutischen Formen, z.B. sterile Suspensionen in wäßrigen und öligen Medien oder sterile Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Zubereitungen für die topische Anwendung können eine Matrix umfassen, in der die aktiven Verbindungen dispergiert sind, so daß die Verbindungen zur transdermalen Verabreichung in Kontakt mit der Haut gehalten werden. Alternativ können die aktiven Verbindungen in einer Creme- oder Salbenbasis dispergiert sein.
  • Bei einigen Formulierungen kann es sinnvoll sein, die aktiven Verbindungen in Form sehr kleiner Teilchen zu verwenden, wie man sie durch Mahlen in einer Strahlmühle erhält
  • Besonders wertvolle Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verwendung umfassen Flosechinan und einen aus Captopril, Enalapril und Lisinopril ausgewählten ACE- Hemmer. Enalapril und Lisinopril sind wegen ihrer Kompatibilität mit der einmal-pro-Tag Dosierung vor Flosechinan besonders bevorzugte ACE-Hemmer für die Verwendung in erfindungsgemäßen Zubereitungen.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können die aktiven Verbindungen auf Wunsch mit einer oder mehreren kompatiblen pharmakologisch wirksamen Substanzen zusammengefaßt werden, z.B. einem Diuretikum wie Furosemid, Chlorthalidon oder Hydrochlorthiazid oder einem Heizglykosid wie Digitalis oder Digoxin.
  • Es folgen Beispiele für Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden können.
    • Zusammensetzung Beispiel 1
  • Bei der Herstellung von Kapseln werden 50 Gewichtsteile Flosechinan, 50 Gewichtsteile Captopril und 300 Gewichtsteile Laktose zerkleinert und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 50 mg Flosechinan und 50 mg Captopril enthält.
    • Zusammensetzung Beispiel 2
  • Bei der Herstellung der Kapseln werden 100 Gewichtsteile Flosechinan, 50 Gewichtsteile Captopril und 300 Gewichtsteile Laktose zerkleinert und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 100 mg Flosechinan und 50 mg Captopril erthält.
    • Zusammensetzung Beispiel 3
  • Bei der Herstellung der Kapseln werden 100 Gewichtsteile Flosechinan, 20 Gewichtsteile Lisinopril und 280 Gewichtsteile Laktose zerkleinert und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 100 mg Flosechinan und 20 mg Lisinopril enthält.
    • Zusammensetzung Beispiel 4
  • Bei der Herstellung der Kapseln werden 100 Gewichtsteile Flosechinan, 5 Gewichtsteile Enalaprilmaleat und 295 Gewichtsteile Laktose zerkleinert und vermischt. Die Mischung wird in harte Gelatinekapseln gefüllt, von denen jede 100 mg Flosechinan und 5 mg Enalaprilmaleat enthält.
    • Zusammensetzung Beispiel 5
  • Aus folgenden Inhaltsstoffen werden Tabletten hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Captopril Lactose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Stearinsäure
  • Die aktiven Wirkstoffe, Laktose, mikrokristalline Cellulose und Croscarmellosenatrium werden zerkleinert, vermischt und die dabei entstehende Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granulieit. Das trockene, nach Größen geordnete Granulat wird mit der Stearinsäure vermischt. Dann wird die Mischung einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten mit 50 mg Flosechinan und 25 mg Captopril zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 6
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen herge stellt: Gewichtsteile Flosechinan Enalaprilmaleat Laktose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die aktiven Wirkstoffe, Laktose, mikrokristalline Cellulose und Croscarmellosenatrium werden zerkleinert, vermischt und die dabei entstehende Mischung mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Ethanol granuliert. Das trockene, nach Größen geordnete Granulat wird mit dem Magnesiumstearat vermischt. Dann wird die Mischung in einer Tablettiermaschine komprimiert, um Tabletten mit 150 mg Flosechinan und 5 mg Enalaprilmaleat zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 7
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Lisinopril Lactose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 6 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 150 mg Flosechinan und 10 mg Lisinopril zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 8
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Lisinopril Lactose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 6 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 100 mg Flosechinan und 5 mg Lisinopril zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 9
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Lisinopril Laktose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 6 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 150 mg Flosechinan und 20 mg Lisinopril zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 10
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Enalaprilmaleat Laktose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 6 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 100 mg Flosechinan und 10 mg Enalaprilmaleat zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 11
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Enalaprilmaleat Laktose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 6 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 150 mg Flosechinan und 20 mg Enalaprilmaleat zu ergeben.
    • Zusammensetzung Beispiel 12
  • Tabletten werden aus folgenden Inhaltsstoffen hergestellt: Gewichtsteile Flosechinan Captopril Laktose Mikrokristalline Cellulose Croscarmellosenatrium Polyvinylpyrrolidon Stearinsäure
  • Die Inhaltsstoffe werden wie in Beispiel 5 beschrieben formuliert und komprimiert, um Tabletten mit 100 mg Flosechinan und 25 mg Captopril zu ergeben.
  • Das folgende, nicht einschränkend wirkende klinische Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
    • Klinisches Beispiel
  • In einer klinischen Studie wurde nachgewiesen, daß durch Verabreichung eines ACE-Hemmers mit einem Chinolon der Formel I eine vorteilhafte Wirkung erzielt werden kann. Neun Patienten mit chronischer Stauungsinsuffizienz, die durch eine stabile Tagesdosierung von Diuretika und einem ACE-Hemmer nicht ausreichend zu kontrollieren war, stellten sich vor. Die Ätiologie der Herzinsuffizienz war entweder eine Erkrankung der Koronararterie (5 Patienten) oder eine ischämische Herzkrankheit (4 Patienten).
  • Die Patienten hatten mindestens drei Monate eine stabile Tagesdosis Captopril (durchschnittliche Dosis = 76,3 mg pro Tag) erhalten und zeigten keine ausreichende Reaktion auf die Behandlung. Sie wiesen typische klinische Symptome von Stauungsinsuffizienz der NYHA- Klasse III und IV wie Atemnot, Erschöpfung und Lungenödeme auf und hatten eine mittlere linke ventrikuläre Ejektionsfraktion von 22,8 %. Rechtsherz- und Arteria radialis Katheder wurden entsprechend eingeführt und die hämodynamischen Basisparameter gemessen. Um an der Studie teilnehmen zu können, war ein Basislungenkapillardruck (pulmonary capillary wedge pressure = PCWP) von 15 mmHg oder mehr am 1. Tag erforderlich.
  • Die hämodynamischen Parameter der Patienten wurden am 1. und 2. Tag der Studie jeweils vor der oralen Dosierung mit Captopril (ein Drittel einer Tagesdosis) und Flosechinan (150) und vier Stunden danach überprüft Die akuten hämodynamischen Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 1 und 2 zusammengefaßt. Es wurden folgende Abkürzungen verwendet:
  • PCWP Pulmonary Capillary Wedge Pressure = Lungenkapillardruck (mmHg)
  • Co Cardiac Output = Herzminutenvolumen (l/min)
  • CI Cardiac Index = Herzindex (l/min/m²)
  • SVR Systemic Vascular Resistance = systemischer Gefäßwiderstand (dyn/sec/cm&supmin;&sup5;)
  • SVI Stroke Volume Index = Schlagvolumenindex (ml/Schlag) cm²)
  • SWI Stroke Work Index = Schlagarbeitsindex (g-m/m²)
  • PVR Pulmonary Vascular Resistance = Lungengefäßwiderstand (dyn/sec/cm&supmin;&sup5;)
  • HR Heart Rate = Herzrate (Schläge/min)
  • MAP Mean Arterial Pressure = mittlerer arterieller Druck (mmHg)
  • RAP Right Atrial Pressure = Rechter Vorhofdruck (mmHg)
  • PAP Sys Pulmonary Arterial Pressure - Systolic = Lungenarteriendruck - systolisch (mmHg)
  • PAP Dia Pulmonary Arterial Pressure - Diastolic = Lungenarteriendruck - diastolisch (mmHg)
  • BP Sys Blood Pressure - Systolic = Blutdruck - systolisch (mmHg)
  • BP Dia Blood Pressure - Diastolic = Blutdruck - diastolisch (mmHg)
  • Überraschenderweise erreichte man bei diesen schwerkranken und schlecht reagierenden patienten bei gemeinsamer Verabreichung von Captopril und Flosechinan eine zentrale hämodynamische Wirkung, die auf eine Verbesserung der Stauungsinsuffizienz hindeutet. Nach 24 Stunden hielt die Wirkung auf den rechten Vorhofdruck (RAP) und den Lungenkapillardruck (PCWP), Indikatoren für eine Vordehnung des Herzens, an, was auf das Flosechinan zurückzuführen ist, weil die Captoprildosis stabil war.
  • Ein Vergleich dieser Daten mit den Ergebnissen früherer Studien, in denen 20 Patienten mit chronischer Stauungsinsuffizienz 150 mg Flosechinan verabreicht wurden, zeigt, daß der in der vorliegende Studie erreichte Peak-Anstieg in der Herzleistung (CO) größer war, als man für Flosechinan allein erwartet hätte. Das war um so bemerkenswerter, als keine Steigerung in der Herz rate (HR) verzeichnet wurde. Dies deutet darauf hin, daß die Steigerung im Herzminutenvolumen (CO), die nach der gemeinsamen Verabreichung von Captopril und Flosequinan zu verzeichnen war, auf eine Steigerung im Schlagvolumen und zumindest teilweise nicht auf die erwartete Steigerung der Herzrate (HR) zurückzuführen war. Tabelle 1 Stunden nach Dosisgabe Tag Kontrolle Tabelle 2 Stunden nach Dosisgabe Tag Kontrolle

Claims (11)

1. Angiotensin-converting-enzyme (ACE) Hemmer sowie eine Verbindung der Formel I
in der n 1 oder 2 ist, zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung von Herzversagen
2. Produkt mit einem angiotensin-converting-enzyme (ACE) Hemmer und einer Verbindung der Formel I
in der n 1 oder 2 ist, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung für die Behandlung von Herzversagen.
3. Produkt nach Anspruch 2, in der der ACE-Hemmer aus der aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Quinapril, Ramipril, Cilazapril, Delapril, Fosenopril, Zofenopril, Indolapril, Perindopril, Spirapril, Pentopril, Pivopril, Benazepril, Benazeprilat, Libenzapril und Lisinopril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Produkt nach Anspruch 3, in dem der ACE-Hemmer aus der aus Captopril, Enalapril und Lisinopril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
5. Produkt nach einem der Ansprüche 2 bis 4, in dem die Verbindung der Formel I 7-Fluor-1-methyl-3- methyl-sulphinyl-4-chinolon ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung, die zur Behandlung von Herzversagen geeignet ist und therapeutisch wirksame Mengen eines ACE-Hemmers und einer Verbindung der Formel I
in der n 1 oder 2 ist, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff enthält.
7. Zubereitungung nach Anspruch 6, in der die Verbindung der Formel I 7-Fluor-1-methyl-3-methylsulphinyl-4-chinolon ist.
8. Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, in der der ACE- Hemmer aus der aus Captopril, Enalapril, Enalaprilat, Quinapril, Ramipril, Cilazapril, Delapril, Fosenopril, Zofenopril, Indolapril, Perindopril, Spirapril, Pentopril, Pivopril, Benazepril, Benazeprilat, Libenzapril und Lisinopril bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 6, in der die Verbindung der Formel I 7-Fluor-1-methyl-3-methyl-sulphinyl-4- chinolon ist und der ACE-Hemmer aus Enalapril und Lisinopril ausgewählt ist.
10. Zubereitung nach Anspruch 9 in Form einer Tablette.
11 Verwendung einer Verbindung der Formel I
in der n 1 oder 2 ist, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Herzversagen bei einem Patienten, der auch mit einem ACE-Hemmer Dehandelt wird.
DE69011692T 1989-03-15 1990-03-12 Therapeutische mittel. Expired - Fee Related DE69011692T2 (de)

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