DE69625210T2

DE69625210T2 - Nicorandil gegen angstneurosen

Info

Publication number: DE69625210T2
Application number: DE69625210T
Authority: DE
Inventors: Toshiro Miura
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-08-15
Filing date: 1996-08-15
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2016-08-16
Also published as: EP0846465A4; AU710937B2; AU6670596A; ATE228841T1; TW458776B; EP0846465A1; KR19990036401A; KR100325793B1; US5905086A; DE69625210D1; WO1997006800A1; EP0846465B1; ES2187666T3

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Arzneimitteln gegen Angstneurosen, genauer, die Verwendung von Arzneistoffen, die bei der Behandlung von Panikstörungen wirksam sind und die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie N-(2-Hydroxyethyl)-nicotinamidnitrat oder dessen Salz als aktiven Bestandteil enthalten.
Angstneurosen bedeuten Neurosen in einem sehr weit gefassten Sinn; bei denen Angst das vorherrschende Symptom ist. Gemäß DSM-III, herausgegeben von der U. S. Society of Psychiatry im Jahre 1980, werden Angstneurosen in Panikstörungen und globale Angstneurosen eingeteilt.
In der Praxis werden Angstneurosen, einschließlich Panikstörungen unter Verwendung von tricyclischen Antidepressiva oder Benzodiazepin-Anxiolytika behandelt. Jedoch wird erwähnt, dass mit diesen Arzneistoffen Probleme verbunden sind. Die tricyclischen Antidepressiva entfalten nämlich ihre Wirkung nur sehr langsam und erhöhen die cholinolytischen Nebenwirkungen. Auf der anderen Seite verursachen Benzodiazepin-Anxiolytika Nebenwirkungen wie Hypersedierung, Reaktion bei plötzlichem Absetzen (break-off phenomenon), usw. und darüber hinaus verursachen sie Abhängigkeit. Das heißt, es ist kein befriedigendes Arzneimittel gegen Angstneurosen bekannt.
Auf der anderen Seite ist N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat (Freiname: Nicorandil) eine bekannte Verbindung, die als Arzneimittel gegen Angina pectoris vermarktet wird, und die zum Beispiel im Japanischen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 52-122373 (Kokai) beschrieben wird. Es ist gekannt, dass Nicorandil zusätzlich zur antianginalen Wirkung mehrere Wirkungen hat. Zum Beispiel berichtet das Japanische Patent mit der Veröffentlichungsnummer 53-9323 (Kokai), dass es als Arzneimittel gegen Kreislauferkrankungen wirksam ist, wogegen im Japanischen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 58-85819 (Kokai) seine bronchodilatorische Wirkung hervorgehoben wird. Darüber hinaus offenbart das Japanische Patent mit der Veröffentlichungsnummer 63-152317 (Kokai), dass Nicorandil als ein Arzneimittel gegen Erkrankungen, die in Zusammenhang mit zerebralen Ischämieläsionen stehen, hilfreich ist und das Japanische Patent mit der Veröffentlichungsnummer 3-101621 (Kokai) deutet an, dass es als ein Hydroxylradikalfänger hilfreich ist. Gemäß Life Sci., 1991, Seiten 2065 bis 2073 wird die Pharmakokinetik von Nicorandil, das Ratten verabreicht wurde, durch Fußschockbelastung beeinflusst. Jedoch war es nicht bekannt, dass Nicorandil und seine Analoga bei der Behandlung von Angstneurosen, insbesondere bei Panikstörungen hilfreich sind.
Wie vorstehend beschrieben, entfalten die bei der Behandlung von Angstneurosen, insbesondere von Panikstörungen, herkömmlich verwendeten tricyclischen Antidepressiva ihre Wirkung nur sehr langsam und sie sind mit Problemen, wie der Erhöhung von cholinolytischen Nebenwirkungen (Durstempfindung, Verstopfung, Harnprobleme, usw.) und anderen ernsthaften Nebenwirkungen verbunden. Auf der anderen Seite ist es bekannt, dass Benzodiazepin- Anxiolytika Nebenwirkungen wie Hypersedierung, Reaktion bei plötzlichem Absetzen (breakoff phenomenon), Arzneimittel-Abhängigkeit, Muskelrelaxation usw. hervorrufen. Deshalb ist es dringend notwendig, sichere Arzneimittel zu entwickeln, mit denen Panikstörungen oder Verfolgungsangst verhindert oder gelindert werden können.
Unter diesen Umständen führten die Erfinder ausgiebige Untersuchungen im Hinblick auf die Entwicklung von Arzneistoffen durch, die gegen Angstneurosen, insbesondere Panikstörungen wirksam sind und die wenige Nebenwirkungen zeigen. Als Ergebnis fanden sie heraus, dass N- (2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat oder dessen Salz nicht nur bei der Verhinderung von Angstneurosen, sondern auch Verfolgungsangst hilfreich ist, womit die vorliegende Erfindung vervollständigt wurde.
N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat (Freiname: Nicorandil), das in der vorliegenden Erfindung als aktiver Bestandteil verwendet wird, ist eine Verbindung, die als Arzneimittel gegen Angina pectoris vermarktet wird. In der vorliegenden Erfindung ist es möglich, diese vermarkteten Nicorandiltabletten oder -injektionen zu verwenden. Alternativ dazu kann man dafür auch von jenen Gebrauch machen, die zum Beispiel nach dem Verfahren, wie im Japanischen Patent mit der Veröffentlichungsnummer 52-122373 (Kokai) beschrieben, hergestellt wurden.
Das als aktiver Bestandteil in der vorliegenden Erfindung verwendete Nicorandil kann zusammen mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Diese Salze können auch in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele der Säureadditionssalze schließen Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Nitrat, Oxalat, Laktat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Benzoat, Formiat, Propionat, Pivalat, Diethylacetat, Malonat, Succinat, Pimelat, Fumarat, Maleat, Malat, Sulfamat, Phenylpropionat, Gluconat, Ascorbat, Isonicotinat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Citrat, Adipat und Naphthalinsulfonat ein.
Der hier verwendete Begriff "Angstneurose" bedeutet eine Neurose, die mit Angst als vorherrschendem Symptom verbunden ist. Sie kann als eine Erkrankung definiert werden, die hauptsächlich mit unklaren Gefühlen verbunden ist, wie zum Beispiel "sich irgendwie nicht unter Kontrolle haben", "sich irgendwie bedroht zu fühlen" oder "sich nicht still halten zu können", zusammen mit physischen Symptomen, wie zum Beispiel Kardiopalmus, Palmospasmus der Finger, Durstempfinden, Schwitzen, häufiger Harndrang und Atemnot. Auf der anderen Seite ist es anerkannt, dass 'Panikstörung' eine Erkrankung ist, die zum Bereich Angstneurosen gehört. Sie kann als eine Störung (eine Erkrankung oder ein Syndrom) definiert werden, die im Wesentlichen durch sich wiederholende Panikattacken gekennzeichnet ist und die mit zwei oder mehreren Symptomen, wie Atemnot, Palpitation, Schwitzen, Erstickungsgefühl und Dysaesthesia, zusammen mit Todesangst oder Angst vor dem Verrücktwerden verbunden ist. Die Arzneistoffe gemäß der vorliegenden Erfindung sind als Arzneimittel gegen Angstneurosen, insbesondere gegen Panikstörungen, hilfreich. Darüber hinaus sind sie bei der Behandlung und Linderung der vorstehend erwähnten Symptome, die durch diese Erkrankungen ausgelöst werden, hilfreich.
Es ist in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, dass Nicorandil oder dessen Salz zu einer angemessenen Zubereitung verarbeitet wird und dann als Arzneimittel gegen Angstneurosen, insbesondere gegen Panikstörungen, verwendet wird. Beispiele für Zubereitungen schließen Tabletten, Puder, Granulate, Zubereitungen von feinverteilten Feinteilchen (fine subtiloes), Kapseln, Injektionen, Emulsionen, Suspensionen, Zäpfchen und Zubereitungen zur perkutanen Absorption ein.
Diese Zubereitungen können gemäß den Verfahren, wie in den Japanischen Patenten mit den Veröffentlichungsummern 57-145659, 58-39618, 61-143316, 62-149630, 62-161727, 62-252722, 62-252723 und 63-270624 (Kokai) beschrieben, hergestellt werden. Genauer gesagt, Tabletten können durch Vermischen von Nicorandil oder dessen Salz mit einer organischen Säure (wie Fumarsäure, Oxalsäure, Salicylsäure, Weinsäure und Glutarsäure) und (einer) gesättigten höheren Fettsäure(n), die bei normalen Temperaturen im festen Zustand vorliegen (wie Stearinsäure und Palmitinsäure), oder (einem) gesättigten höheren Alkohol(en) (wie Cetylalkohol und Stearylalkohol) oder durch Vermischen von Nicorandil oder dessen Salz mit Fumarsäure und/oder DL-Tryptophan hergestellt werden:
Als Injektionen kann man eine Art von Injektionen verwenden, die vom Nicht-Lösungsmittel- Typ sind und die durch Vermischen von Nicorandil oder dessen Salz mit einem Alkalimetallsalz einer organsichen Säure (wie Zitronensäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure und Weinsäure) erhalten werden. Bei der Herstellung dieser Zubereitungen ist es bevorzugt, außerdem pharmazeutisch verträgliche Träger zu verwenden, die herkömmlich nach dem Stand der Technik sind, zum Beispiel Exzipienten, Sprengmittel, Gleitmittel, Bindemittel, geruchsgebende Stoffe und farbgebende Stoffe. Beispiele für diese Träger schließen Lactose, Maisstärke, Mannitol, Kaolin, kristalline Cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Talk, Natriumcroscarmellose, wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Calciumcarbonat, Calciumcitrat, Calciumstearat und Magnesiumstearat ein.
In der vorliegenden Erfindung kann die Dosis von Nicorandil oder dessen Salz in geeigneter Art und Weise, abhängig von den Umständen, der Gestalt, der Konstitution, dem Alter und dem Geschlecht des Patienten und abhängig vom Verabreichungsweg, der Verabreichungsform, usw., festgelegt werden. Im Falle oraler Verabreichung liegt die untere Grenze der täglichen Dosis normalerweise in einem Bereich von 1 bis 15 mg, bevorzugt von 5 bis 10 mg und noch mehr bevorzugt bei etwa 7,5 mg, wogegen die obere Grenze der täglichen Dosis normalerweise in einem Bereich von 20 bis 80 mg, bevorzugt von 25 bis 60 mg und noch mehr bevorzugt bei etwa 30 mg liegt. Es kann ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Im Falle parenteraler Verabreichung liegt die untere Grenze der täglichen Dosis normalerweise in einem Bereich von 0,1 bis 12 mg, bevorzugt von 0,5 bis 6 mg und noch mehr bevorzugt von 1 bis 2 mg, wogegen die obere Grenze der täglichen Dosis normalerweise in einem Bereich von 10 bis 50 mg, bevorzugt von 20 bis 30 mg und noch mehr bevorzugt bei etwa 24 mg liegt. Es kann ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden. Es ist auch möglich, dass 12 bis 288 mg Nicorandil oder dessen Salz pro Tag kontinuierlich intravenös injiziert werden.
Eine solche Nicorandilzubereitung der vorliegenden Erfindung kann ferner mit einem oder mehreren anderen Antidepressiva, Anxiolytika oder anderen verträglichen Arzneistoffen vermischt oder kombiniert werden.
Beispiele von Antidepressiva schließen Imipramin Hydrochlorid, Desipramin Hydrochlorid, Trimipramin Hydrochlorid, Mianserin Hydrochlorid, Amitriptylin Hydrochlorid, Maroptylin Hydrochlorid, Sulpirid, Etizolam und Carbamazepin ein. Beispiele für Anxiolytika schließen Alprazolam, Estazolam, Oxazolam und Diazepam ein. Beispiele für andere Arzneistoffe schließen schlaffördernde Arzneistoffe, wie zum Beispiel Triazolam, Flunitrazepam, Phenobarbital und Zopiclon; Antivertigomittel, wie zum Beispiel Dimenhydrinat und Difenidol Hydrochlorid; und Vasodilatatoren, wie zum Beispiel Dilthiazem Hydrochlorid, Nifedipin Hydrochlorid, Nitroglycerin und Isosorbidnitrat ein.

BEISPIELE

Um die vorliegende Erfindung noch genauer darzulegen, werden die folgenden Beispiele, die nicht einschränkend wirken sollen, aufgeführt.

Zubereitungsbeispiel 1: Herstellung von Nicorandiltabletten

Nicorandil 10 mg
Stearinsäure 8 mg
Mannitol 65,7 mg
Maisstärke 15 mg
Methylcellulose 0,3 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Gesamt 100 mg.
65,7 g Mannitol, 15 g Maisstärke und 0,3 g Methylcellulose SM-400 (hergestellt von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) wurden in einer Reibschale gut gemischt und nach der Zugabe von Wasser geknetet. Das erhaltene Gemisch wurde durch ein 30 mesh-Sieb filtriert und bei 45ºC für 3 Stunden getrocknet. Dann wurde das getrocknete Produkt aufbereitet, indem es durch ein 30 mesh-Sieb hindurch passiert wurde, wobei Körner erhalten wurden. Als Nächstes wurden 10 g Nicorandil, 8 g Stearinsäure, die durch ein 30 mesh-Sieb filtriert worden waren, 81 g der vorstehend erhaltenen Körner und 1 g Magnesiumstearat in einem Polyethylenbehälter gemischt und in Formen mit 7 mm Durchmesser mit einem Druck von 2.000 kg/cm² gepresst, wobei Tabletten erhalten wurden, die jeweils 100 mg wogen.

Zubereitungsbeispiel 2: Herstellung von Nicorandiltabletten

Nicorandil 10 mg
Stearylalkohol 10 mg
Mannitol 72,4 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 5 mg
Hydroxypropylcellulose 1,6 mg
Calciumstearat 1 mg
Gesamt 100 mg.
10 g Stearylalkohol, der durch ein 35 mesh-Sieb filtriert worden war, 72,4 g Mannitol, 5 g Calciumcarboxymethylcellulose und 1,6 g Hydroxypropylcellulose HPC-L (hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) wurden in einer Reibschale gut gemischt und nach der Zugabe von Wasser geknetet. Das erhaltene Gemisch wurde durch ein 30 mesh-Sieb filtriert und bei 40ºC für 5 Stunden getrocknet. Dann wurde das getrocknete Produkt aufbereitet, indem es durch ein 30 mesh-Sieb hindurch passiert wurde, wobei Körner erhalten wurden. Als Nächstes wurden 10 g Nicorandil, 89 g der vorstehend erhaltenen Körner und 1 g Calciumstearat in einem Polyethylenbehälter gemischt und in Formen mit 7 mm Durchmesser mit einem Druck von 2.000 kg/cm² gepresst, wobei Tabletten erhalten wurden, die jeweils 100 mg wogen.

Zubereitungsbeispiel 3: Herstellung von Nicorandiltabletten

Nicorandil 10 mg
Palmitinsäure 3 mg
Lactose 82 mg
Natriumcroscarmellose 5 mg
Gesamt 100 mg.
10 g Nicorandil, 3 g Palmitinsäure, die mit einer Strahlmühle (MICROJET MILL Modell FS-4, hergestellt von Seishin Kigyo) zerkleinert wurden und die einen durchschnittlichen Durchmesser von 1 bis 3 mm aufwiesen; 82 g Lactose und 5 g Natriumcroscarmellose (Ac-Di- SolTM, hergestellt von FMC) wurden in einem Polyethylenbehälter gemischt und in Formen mit 7 mm Durchmesser mit einem Druck von 2.000 kg/cm² gepresst, wobei Tabletten erhalten wurden, die jeweils 100 mg wogen.

Zubereitungsbeispiel 4: Herstellung von Nicorandiltabletten

Nicorandil 10 mg
Lactose 76,5 mg
Maisstärke 10 mg
Fumarsäure 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Gesamt 100 mg.
200 g Nicorandilkristalle, 1530 g Lactose, 200 g Maisstärke und 60 g pulverisierte Fumarsäure mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 3 mm, wurden in eine Shinagawa- Mischeinrichtung gegeben und für 20 Minuten gemischt. Dann wurden zusätzlich 10 g Magnesiumsstearat dazu gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Minute lang gemischt.
Das erhaltene Gemisch wurde dann mit einer einfachwirkenden Tablettiermaschine, die mit einer Reibschale mit einem Durchmesser von 7 mm und mit einem flachen Klöpfel ausgestattet war, bei einem Gesamtdruck von 1 t gepresst, wobei Tabletten erhalten wurden, die jeweils 100 mg wogen.

Zubereitungsbeispiel 5: Herstellung von Nicorandilkapseln

Nicorandil 10 mg
Mannitol 44 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 5 mg
Salicylsäure 40 mg
Calciumstearat 1 mg
Gesamt 100 mg.
200 g Nicorandilkristalle, 880 g Mannitol, 100 g Calciumcarboxymethylcellulose, 800 g Salicylsäurekristalle und 20 g Calciumstearat werden in einem Polyethylenbehälter bis zur Einheitlichkeit gemischt und durch ein 10 mesh-Sieb aufbereitet, wobei Schlackegranulat (slag granules) erhalten wurden. 100 mg dieses Schlackegranulats wurden in Nr. 3 Kapseln gepackt.

Zubereitungsbeispiel 6: Herstellung von Nicorandilgranalien

Nicorandil 50 mg
Mannitol 920 mg
Oxalsäure 10 mg
Maisstärke 20 mg
Gesamt 1000 mg.
100 g Nicorandilkristalle, 1840 g Mannitol und 20 g Oxalsäure wurden in eine Shinagawa- Mischeinrichtung gegeben und für 20 Minuten gemischt. Als Nächstes wurden 400 g 10%ige Maisstärkepaste zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde für 10 Minuten geknetet. Das erhaltene Produkt wurde in einer Zylindergranuliereinrichtung, die mit einem Gitter mit 1,0 mm Durchmesser ausgestattet war, granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde in einem Trockenschrank bei 50ºC für 4 Stunden getrocknet und dann durch ein 10 mesh-Sieb aufbereitet.

Zubereitungsbeispiel 7: Herstellung einer gefriergetrockneten Nicorandilzubereitung

0,2 g Nicorandil, 0,5 g Natriumcitrat und 3 g Mannitol wurden in 100 ml destilliertem Wasser für Injektion aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde aseptisch filtriert und in 1-ml-Portionen in Phiolen pipettiert. Nach dem Gefriertrocknen in einer herkömmlichen Art und Weise wurde eine gefriergetrocknete Zubereitung erhalten.

Beispiel 1

Y. N.: männlich, Alter 57, Firmenangestellter.
In Bezug auf die Familienkrankengeschichte wurden keine Angaben gemacht. Die Anamnese ergab multiplen Hirninfarkt, Angstneurosen und Hypertonie. Seit im September 1993 ein multipler Hirninfarkt diagnostiziert wurde, litt er unter ausgeprägten Angstzuständen und nahm deshalb ein Beruhigungsmittel (Etizolam) ein. Im November 1993 tauchten Palpitationen auf. Seit März 1994 litt er unter ernsthaften Angstzuständen und Unwohlsein, zusätzlich zu Sodbrennen, Schwindel, Anacataesthesia, Palpitation, Erstickungsgefühl, Blut in den Kopf schießen, Todesangst und Angst vor dem Verrücktwerden, sogar wenn er vollständig ruhig war. Nach Hinzuziehen eines Psychiaters wurden Angstneurosen diagnostiziert und er erhielt zusätzlich zu Etizolam, das bereits verabreicht wurde, ein weiteres Beruhigungsmittel (Sulpirid), ein Antivertigomittel (Difenidol) und ein blutdrucksenkendes Mittel (Nitrendipin). Trotz der konzentrierten Arzneimitteltherapie konnten seine Symptome nicht gelindert werden. Als Antwort auf seine Beschwerden bei der Rückkehr der Attacken und der Schlaflosigkeit wurde die Arzneimitteltherapie fortgesetzt und darüber hinaus wurde eine Gesprächstherapie versucht. Jedoch stieg die Anzahl der Attacken auf 4 bis 5 pro Monat und sie waren begleitet von präsentimentaler Angst.
Im May 1994, nach einer Attacke mit Schmerzen in der Brust, riet ihm der Psychiater sich bei uns genau untersuchen zu lassen. Als er das erste Mal in unsere Abteilung kam, nahm er 5 Tabletten Etizolam zusammen mit Haloperidol, Idebenon und Ticlopidin ein und hatte einen Blutdruck von 140/86 (mm Hg), einen Pulsschlag von 90 pro Minute und ein Blutbild, das ganz normale Werte aufwies. Zuerst wurde befürchtet, dass er an koronarer Zuckungs-Angina pectoris leiden könnte. Deshalb wurde ein persistenter Ca-Antagonist [Dilthiazem Hydrochlorid: 1 Kapsel (100 mg)/Tag] internal verabreicht und der Fortschritt wurde 2 Monate lang beobachtet. Als Ergebnis erhielt man, dass sich weder die Angstzustände noch die Häufigkeit der Attacken verringerte. Deshalb wurden ihm ab Juli 1994 ferner 3 Tabletten (5 mg) einer Zubereitung von 5 mg Nicorandil pro Tag verabreicht. Kurze Zeit nach Beginn der Verabreichung von Nicorandil unterbrach der Patient selbst wegen Kopfschmerzen, die scheinbar von diesem Arzneistoff ausgelöst wurden, vorübergehend von sich aus die Verabreichung. Jedoch wurde im September erneut mit der Verabreichung von Nicorandil begonnen, da der Patient davon sprach, dass er sich während der Zeit von dessen Verabreichung in einer guten Verfassung befand. Es traten keine Attacken auf und die Angstzustände verschwanden. Darüber hinaus konnte die Dosis von Etizolam zum ersten Mal halbiert werden. Ab April 1995 wurde ihm kein Dilthiazem mehr, sondern 7,5 mg Nicorandil pro Tag verabreicht und der Fortschritt wurde beobachtet. In den darauf folgenden 2 Monaten hatte er weder eine Attacke, noch litt er unter Angstzuständen.

Beispiel 2

B. T.: männlich, Alter 63, arbeitslos.
Er litt unter familiär gehäuft auftretendem Diabetes. Wegen der Diagnose Diabetes führte er eine diätetische Therapie gegen Diabetes durch und nahm Arzneimittel gegen Diabetes ein. Er rauchte 30 Zigaretten pro Tag.
Im Oktober und Dezember 1982 spürte er einen Schmerz in der Hinterhauptsgegend und dann in der Brust, der für etwa 1 Stunde anhielt. Jedoch konnten keine Anomalien festgestellt werden, weder bei einer Herzkatheteruntersuchung noch bei einer Koronarangiographie. Ganz ähnlich wurden auch bei der Attacke im Februar 1983 keine Anomalien im Ergometrin- Toleranztest oder im Elektrokardiogramm festgestellt.
Mitten in einer Januarnacht 1993 erlitt er eine Attacke mit Schmerzen in der Brust, die 30 Minuten danach unter Verwendung von 2 Sublingualtabletten Isosorbidnitrat behandelt werden konnte. Bei dieser Attacke konnten keine Anomalien bei der darauf folgenden Untersuchung, weder mit Ultraschallkardiographie noch mit Elektrokardiographie nach Holter gefunden werden. Trotz der darauf folgenden Arzneistofftherapie mit einem persistenten Ca-Antagonisten und danach mit persistentem Isosorbidnitrat, tauchten diese Attacken bei ihm zwei oder dreimal im Monat auf. Im Mai 1993 hatte er 4 Mal innerhalb eines Monats eine Nitroglycerin-tolerante Attacke. Wegen häufig auftretenden Schmerzen in der Brust, Kopfschmerzen und Anacataesthesia, begleitet von schmerzhafter Steifheit im Nacken- und Schulterbereich wurde er im Juni 1995 in ein Krankenhaus eingeliefert. Bei einem Belastungstoleranztest, einem Acetylcholin-Toleranztest und bei einer Herzkatheteruntersuchung wurde keine koronare Herzerkrankung festgestellt. Obwohl er alle 2 Tage während des Krankenhausaufenthalts eine Attacke erlitt, wurde er nicht als unter Angina pectoris leidend eingestuft, da bei einer Ultraschallkardiographie und bei einer Elektroradiographie bei einer Attacke keine Anomalien beobachtet werden konnten und da die Schmerzen in der Brust nicht durch Verabreichung von Sublingualtabletten mit Nitraten einfach gelindert werden konnten. Darüber hinaus konnten keine Anomalien in einer abdominalen Echokardiographie vorgefunden werden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine Angstneurose diagnostiziert und deshalb wurde ihm ein Beruhigungsmittel (Etizolam) verabreicht.
Im Februar 1995 traten verschiedene Symptome sehr häufig auf, die von Schmerzen in der Brust begleitet wurden, und sie konnten durch Verabreichung von Sublingualtabletten mit Nitroglycerin nicht gelindert werden. Deshalb wurde er von uns ambulant behandelt. Während der Attacke konnten keine Anomalien im Elektrokardiogramm festgestellt werden. Auch im Blutbild wurden keine Anomalien entdeckt, außer einem etwas erhöhten Cholesterinwert. Nach der Verabreichung von 2 Kapseln (100 mg) eines persistenten Ca-Antagonisten mit Diltiazem pro Tag und 15 mg Nicorandil pro Tag verschwanden die Attacken vollständig. Die Verabreichung des persistenten Ca-Antagonisten wurde im Mai 1995 eingestellt. Obwohl nur mehr 15 mg Nicorandil pro Tag alleine verabreicht werden, wird der Fortschritt nun beobachtet, und während dieser 2 Monate traten keine Attacken mehr auf.

Beispiel 3

M. L.: männlich, Alter 44, Firmenangestellter.
In Bezug auf die Familienkrankengeschichte wurden keine Angaben gemacht. Er litt unter Hypertonie und wurde zu dieser Zeit mit einem Mittel gegen Bluthochdruck (Prazosin) behandelt. Er rauchte 30 Zigaretten pro Tag.
Ohne besonderen Grund litt er seit März 1994 unter Schwindelgefühl, gefolgt von Palpitation, Erstickungsgefühl, Hyperpnoe, usw. Diese Symptome dauerten etwa 1 bis 2 Stunden an, gefolgt von einer spontanen Besserung.
Als er im April 1995 zu uns kam, hatte er einen Blutdruck von 130/80 (mm Hg), einen Puls von 70 pro Minute und ein Blutbild, das ganz normale Werte aufwies. Bei einer Thoraxradiographie und einer Elektrokardiographie wurden keine Anomalien der Herz-Lungen- Funktion entdeckt. Im Elektrokardiogramm wurden keine ischämischen Veränderungen, sondern nur eine Sinustachykardie nachgewiesen. Deshalb wurde er als nicht unter Angina pectoris leidend eingestuft. Da seine Schilddrüse normal funktionierte, wurde eine Angstneurose mit Panikstörung diagnostiziert. Nach der Verabreichung von 7,5 mg Nicorandil pro Tag verschwanden die Angstzustände und es trat danach, während eines Beobachtungszeitraums von 2 Monaten, keine Attacke mehr auf. Es wurde keine kombinierte Arzneimitteltherapie angewendet.

Beispiel 4

S. L.: männlich, Alter 54, Firmenangestellter.
In Bezug auf die Familienkrankengeschichte wurden keine Angaben gemacht. Er litt unter einer amyloiden Degeneration der Haut und unter Hypertonie und wurde zu dieser Zeit mit einem Mittel gegen Bluthochdruck (Enalapril) behandelt. Er wurde nach Osaka, weg von seiner Familie, geschickt. Als er im März 1995 sein Gesicht wusch, trat bei ihm ein Druck im Thoraxbereich auf, gefolgt von kalten Wallungen, Hyperpnoe, Erstickungsgefühl und Angstzuständen, was 30 Minuten andauerte. Darauf folgend traten 5 ähnliche Attacken pro Monat auf. Deshalb lies er sich beurlauben, kehrte nach Hause zurück und kam zu uns.
Als er im Mai 1995 zu uns kam hatte er einen Blutdruck von 206/110 (mm Hg), einen Puls von 70 pro Minute und sein Blutbild wies keine Anomalien auf. Auch bei einer Thoraxradiographie, einer Elektrokardiographie und einer Ultraschallkardiographie wurden keine Anomalien entdeckt. Deshalb wurde er als nicht unter Angina pectoris leidend eingestuft, aber es wurde eine Angstneurose mit Panikstörung diagnostiziert.
Während der 2 Monate nach dem Beginn der Verabreichung von 15 mg Nicorandil pro Tag traten keine Attacken mehr auf und die Angstzustände verschwanden, wodurch es ihm wieder ermöglicht wurde, zur Arbeit zu gehen. Nun nimmt er keine Arzneimittel mehr ein, außer 1 Tablette eines Bluthochdruckmittels (Enalapril) pro Tag um die Hypertonie zu behandeln.

Beispiel 5

T. L.: männlich, Alter 43, Lehrer.
Obwohl in Bezug auf die Familienkrankengeschichte und auch auf seine eigene Anamnese keine Angaben gemacht wurden, sollte erwähnt werden, dass er ein phlegmatisches Temperament hatte. Als er 1994 in den Vereinigten Staaten studierte, litt er unter Schmerzen in der Brust, Unwohlsein im Thoraxbereich, kalten Wallungen, Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Palpitation, Kurzatmigkeit, häufigem Schwitzen und Todesangst. Da in seinem Elektrokardiogramm, seinen Belastungstoleranz-Daten und seinem Ultraschallkardiogramm keine Anomalien festgestellt wurden, diagnostizierte ein Spezialist für Herzerkrankungen bei ihm eine Angstneurose. Obwohl er eine Arzneimitteltherapie mit Etizolam durchführte, verschwanden diese Symptome nicht. Als er im Dezember 1994 nach Japan zurückkam, hatte er die selben Attacken, zusammen mit starken Angstzuständen, ein oder zwei Mal pro Monat. Als er im Januar, April und Juni 1995, als ambulanter Notfallpatient, in ein Krankenhaus eingeliefert wurde, konnten über Elektrokardiographie keine ischämischen Veränderungen, sondern nur eine Sinustachykardie nachgewiesen. Deshalb wurde er als nicht unter einer Harzerkrankung leidend eingestuft.
Als er im Juni 1995 zu uns kam hatte er einen Blutdruck von 130/80 (mm Hg), einen Puls von 95 pro Minute und sein Blutbild und seine Schilddrüsenfunktion wiesen keine Anomalien auf. Obwohl bei ihm während einer Attacke in einem detaillierten Elektroradiogramm nach Holter eine Sinustachykardie (120-140/min) nachgewiesen wurde, konnten keine ischämischen Veränderungen festgestellt werden. Deshalb wurde bei ihm, ähnlich wie in den vorangegangenen Fällen, eine Angstneurose mit Panikattacke diagnostiziert. Ihm wurde empfohlen, ein Beruhigungsmittel (Etizolam) und ein Anxiolytikum (Alprazolam) einzunehmen. Jedoch nahm er Etizolam kaum ein, da es ihn lustlos machte. Da ihn auf der anderen Seite Alprazolam schläfrig machte, nahm er dieses nur vor dem Schlafgehen ein. Deshalb wurde die Verabreichung von Etizolam beendet und Nicorandil (7,5 mg/Tag) wurde zusammen mit Alprazolam verabreicht. Danach hatte er keine Attacken mehr und die Angstzustände verschwanden, wodurch es ihm wieder ermöglicht wurde, zur Arbeit zu gehen.
In der Praxis werden Angststörungen, die durch Panikstörungen charakterisiert sind, unter Verwendung von Arzneistoffen, wie zum Beispiel tricyclischen Antidepressiva und Benzodiazepin-Anxiolytika, behandelt. Jedoch entfalten diese Arzneimittel ihre Wirkungen nur sehr langsam und darüber hinaus treten in Zusammenhang mit ihnen Sicherheitsprobleme auf, wie zum Beispiel die Angst vor ernsthaften Nebenwirkungen und Arzneimittelabhängigkeit. Im Gegensatz dazu kann man davon ausgehen, dass die Nicorandil-Arzneimittel gegen Angstneurosen, gemäß der vorliegenden Erfindung, in idealer Weise bei nur wenigen Nebenwirkungen sofort ihre Wirkungen entfalten können.

Claims

1. Verwendung von N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Angstneurosen.

2. Verwendung von N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat gemäß Anspruch 1, wobei die Angstneurose eine Panikstörung ist.

3. Verwendung von N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat gemäß Anspruch 1, wobei das Arzneimittel N-(2-Hydroxyethyl)nicotinamidnitrat und mindestens einen anderen Arzneistoff, ausgewählt aus Antidepressiva, Anxiolytika, schlaffördernden Arzneimitteln, Antivertigomitteln und Vasodilatatoren, umfasst.