MXPA02008101A - Metodos y composiciones para mejorar el sueno. - Google Patents

Abstract

Se dan a conocer metodos y composiciones para mejorar el sueno en un individuo con desordenes u otras condiciones que interfieran con el sueno normal, por medio de la administracion de un producto mimetico del oxido nitrico (NO).

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA MEJORAR EL SUEÑO Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos y composiciones para mejorar el sueño en individuos que sufren de desórdenes del sueño ("SD") y otras condiciones que interfieren con el sueño. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para mejorar el sueño en individuos a través de la administración de dosis bajas de miméticos del óxido nítrico (mimé icos del NO) .

Antecedentes de la Invención El sueño es un proceso complejo, con muchas partes del sistema nervioso estando involucradas en su control y tienen influencia en sus diferentes etapas. Estas etapas o niveles del sueño incluyen la somnolencia, sueño ligero, sueño profundo y sueño fantaseado. Es posible identificar en cuál etapa de sueño está una persona, midiendo diferentes actividades del cerebro (sistema nervioso central) y el cuerpo (sistema nervioso periférico) . Para muchas personas, caer dormido y permanecer dormido son partes de un proceso natural . Los buenos durmientes son probablemente los que han desarrollado cierto estilo de vida y hábitos dietarios que promueven el sueño sano. Estos hábitos o comportamientos, conocidos como higiene del sueño, pueden tener efectos positivos en el sueño, antes, durante y después de estar un tiempo en el lecho. Para otras personas, particularmente aquéllas que sufren de un desorden del sueño, los problemas de caer dormido y permanecer dormido tienen un gran impacto negativo en sus vidas . Los desórdenes del sueño (SD) se diagnostican y tratan por muchos diferentes proveedores del cuidado de las salud, que incluyen los profesionistas y especialistas generales en neurología, medicina pulmonar, psiquiatría, psicología, pediatría y otros campos. La Clasificación Internacional del Desórdenes del Sueño ("ICSD) tiene más de setenta desórdenes del sueño listados, e incluye, LAS DISOMNIAS: Desórdenes Intrínsecos del Sueño (Insomnio psicofisiológico, Percepción Incorrecta del Estado del Sueño, Insomnio Idiopático, Narcolepsia, Hipersomnio Recurrente (estado soñoliento excesivo) . Hipersomnio Idiopático, Hipersomnio Postraumático, Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño, Apnea Central del Sueño, Hipoventilación Alveolar Central, Desorden Periódico del Movimiento del Extremidades (" PLM" ), Síndrome de Pierna Inquieta ("RLS"), y Desórdenes Intrínsecos del sueño No Especificados de Otra Manera ("NOS")/ Desórdenes Extrínsecos del Sueño (Higiene Inadecuada del Sueño, Desorden Ambiental del Sueño, Insomnio de Altitud, Desorden de Ajuste del Sueño, Síndrome de Sueño Insuficiente, Desorden del Sueño de Establecimiento Límite, Desorden de Asociación del Inicio del Sueño, Insomnio de Alergia de Alimentos, Síndrome de Comer / Beber Nocturnos, Desorden del Sueño Dependiente Hipnótico, Desorden del Sueño Dependiente de Estimulantes, Desorden del Sueño Dependiente del Alcohol, Desorden del Sueño Inducido por Toxinas y Desorden del Sueño Extrínseco, no especificado de Otra Manera (NOS) ) , Desórdenes del Sueño del Ritmo Circadiano (Cambio de Tiempo-Zona (retardo de surtidor) , Síndrome Desorden del Sueño de Trabajo de Desplazamiento, Patrón Irregular del estado dormido / despierto, Síndrome de Fase del Sueño Retardada, Síndrome de Fase del Sueño Avanzada, Desorden de estado dormido / despierto no de 24 Horas, y Desórdenes del Sueño del Ritmo Circadiano No Especificados de Otra Manera (NOS) ) ; y LAS PARASOMNIAS : Desórdenes de Transición de Estados Dormido / Despierto, Inicios del Sueño (Sacudidas Hípnicas) , Hablar Dormido y Calambres Nocturnos en las Piernas (Mioclonía Nocturnal) , Desórdenes al Despertar (despertarse confundido (Embriaguez del Sueño) , Caminar Dormido (Somnambulismo) y Terrores Nocturnos (Pavor Nocturno, Ataques de Pesadillas)), Parasomnias usualmente asociadas con el Sueño REM (Parálisis del Sueño de Pesadillas, Erecciones Peniles Relacionadas con el Sueño Perjudiciales, Erecciones Dolorosas Relacionadas con el Sueño, Detención del Seno Relacionada con el Sueño REM, y Desorden del Comportamiento del Sueño REM) . Otras parasomnias (Bruxismo del Sueño) Rechinar de Dientes) , Enuresis del Sueño (Mojado del Lecho) , Síndromes de Tragado Anormal Relacionado con El sueño, Distonía Paroximal Nocturnal, Síndrome de Muerte Nocturna Súbita Sin Explicación, Apnea del Sueño Infantil, Roncado Primario, Síndrome de Hipoventilación Central Congénita, Síndrome de Muerte Infantil Súbita (SIDS) , Mioclonía del Sueño Neonatal Benigna y otras Parasomnias No Especificadas de Otra Manera (NOS) ) . Los desórdenes del sueño (SD) pueden conducir a una calidad inferior de vida y reducida salud personal. Ellos comprometen la seguridad pública contribuyendo a accidentes del tráfico e industriales. Estos desórdenes pueden conducir a problemas al caer dormidos y permanecer dormidos, dificultades al permanecer despiertos o dificultades para tener un ciclo regular de estado despierto / dormido, caminar dormido, mojar el lecho, tener pesadillas y otros problemas que interfieren con el sueño. Algunos desórdenes del sueño pueden amenazar la vida. Existen muchas limitaciones en el uso de pildoras para dormir. Mientras las pildoras pueden ayudar, por ejemplo, a dormir durante la noche anterior a tomar un aeroplano o en una situación de crisis para impedir que un problema de dormir agudo se vuelva en un insomnio crónico, en general, el uso por períodos prolongados de las pildoras para dormir tiene más riesgos que beneficios. Actualmente, la mayoría de pacientes de insomnio no se les suministran pildoras para dormir y la mayoría de pacientes de insomnio que toman drogas, las usan solo brevemente. En lugar de ello, los usuarios por períodos prolongados tienen usualmente o un desorden de ansiedad generalizado o una enfermedad física crónica acrecentada por la ansiedad, tal como la artritis o enfermedades del corazón. Las drogas usadas para inducir la somnolencia (hipnóticas o sedativas) son a menudo las mismas como aquéllas usadas para aliviar la ansiedad (ansiolíticos) . Actualmente, los remedios de la ansiedad más populares e inductores del sueño son las benzodiazepinas , que aumentan el efecto del ácido gamma-aminobutírico (GABA) , un neuro ransmisor inhibidor. Las benzodiazepinas usadas como pildoras de dormir incluyen el diazepam (VALIUM) y temazepam (RESTORIL) . Sin embargo, el desarrollo de una tolerancia a sus efectos a menudo hace a estas drogas inefectivas dentro de unas cuantas semanas. El Zolpidem (AMBIEN) es una droga de acción corta que no es una benzodiazepina, pero tiene un mecanismo similar de acción. Las preparaciones que contienen antihistaminas se venden en contraste bajo los nombres de NYTOL y SOMINEX. Ellas son suficientemente seguras y pueden ser útiles, pero la tolerancia se puede desarrollar fácilmente. Para la depresión asociada con perturbaciones del sueño, drogas sedativas antidepresivas, . tal como la amitriptilina (ELAVIL) y trazodona (DESYREL) son a menudo prescritas. Las drogas antipsicoticas (neurolépticas) pueden provocar el sueño en pacientes con ansiedad, maniáticos o equizofrénicos alucinatorios . Los agentes dopaminérgicos , tal como la levadopa/ carbidopa, mesilato de bromocriptina (PARLODEL, un agonista receptor del D2) , y pergolide (un agonista receptor de ??/?2) se han sugerido para el uso en desórdenes del sueño, tal como el síndrome de pierna inquieta (RLS) . Los opioides, tal como la codeína, propoxifeno, oxicodon, pentrazocrina, hidrocodona y metadona, también se han prescrito para pacientes con síntomas severos e implacables del RLS. Sin embargo, estas drogas se encuentran también, desafortunadamente, asociadas frecuentemente con los efectos secundarios indeseables . Los opioides pueden ser adictivos y no se prescriben generalmente para personas con una historia de comportamiento adictivo. Muchas personas con terapia de la levodopa pueden experimentar lo que se conoce como un efecto de "acrecentamiento": los síntomas comienzan a ocurrir e intensificar durante la tarde o primeras horas durante la noche, aunque el alivio se siente durante la noche. Así, existe una necesidad para un tratamiento de drogas, el cual mejore el sueño en individuos que sufren de desórdenes del sueño y otras condiciones que interfieren con el sueño normal, que no exhiban los efectos secundarios indebidos .

Compendio de la Invención De acuerdo con un amplio aspecto, la presente invención suministra un método para mejorar el sueño en un individuo que necesite tal tratamiento, el cual comprende administrar al individuo un producto Mimético del NO, en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar el sueño. Este producto Mimético del NO puede ser administrado a un individuo para tratar un desorden del sueño diagnosticado, preferiblemente un trastorno del sueño. El producto Mimético del NO puede también ser administrado para mejorar el sueño en un individuo que sufre de una condición tal como una fibromialgia o un síndrome neurogénico sensorio periférico, tal como el síndrome de pierna inquieta o la neuropatía diabética, en que el sueño normal es interrumpido o interferido con el mismo. EN una modalidad preferida, el Mimético del NO se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar el sueño, pero inefectiva para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico en el individuo. Así, en la presente invención, cantidades preferidas del producto Mimético del NO, efectivas terapéuticamente para mejorar el sueño, son menores que una cantidad efectiva para inducir la dilatación vascular sistémica o usado para manejar los síntomas asociados con la angina pectoris o una falla del corazón congestiva. Preferiblemente, un producto Mimético del NO se administra en una cantidad entre aproximadamente la mitad (¾) a aproximadamente un cuarentavo (1/40) de la cantidad efectiva para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico en el individuo, aproximadamente un cuarto (1/4) a aproximadamente un cuarentavo (1/40) de la cantidad efectiva para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico en el individuo, o un octavo (1/8) a aproximadamente un cuarentavo (1/40) de la cantidad efectiva para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico en el individuo. El producto Mimético del NO puede ser administrado por vía oral, supralingual , sublingual, transdermal o bucal. En una modalidad preferida, este producto Mimético del NO se administra por un parche transdermal .

Descripción Detallada de la invención Los síntomas en un individuo con un desorden del sueño o una condición que conduzca a manifestar por sí mismo un sueño interrumpido a través de una percepción sensorial del individuo y resulte de lo que se cree será una ruta neurogénica subyacente común. Se cree que la incapacidad para dormir experimentada por esos individuos que sufren de desórdenes del sueño y/o condiciones que interfieren con el sueño, pueden estar enlazadas a cambios en los mecanismos de señalamiento del GMP cíclico del óxido nítrico, dentro del sistema nervioso periférico y central, al igual que los mecanismos del óxido nítrico que son independientes del GMP cíclico. Además, se cree que algunos síntomas de desórdenes del sueño u otras condiciones que interfieren con el sueño son causados cuando el ambiente neuronal o el funcionamiento son alterados, tal como cuando los niveles de GMP cíclico son disminuidos. El óxido nítrico se sabe señala el cGMP en los nervios periféricos (Aoki E. et al, Brain Res. 1993; 520:142-145). Se ha encontrado ahora que los productos mitnéticos del NO mejoran el sueño por- medio, que se cree es, la acción del producto mimético del NO en el GMP cíclico, dependiente e la ruta y/o rutas independientes del GMP cíclico . La presente invención se refiere a métodos para mejorar el sueño en individuos que sufren de un desorden del sueño u otra condición, la cual interfiere con o interrumpe el sueño, por medio de la administración de un producto mimético del NO, administrado solo o en combinación con productos miméticos del NO adicionales, o una droga establecida para desórdenes del sueño. Cuando el producto mimético del NO se administra en combinación con una droga establecida para desórdenes del sueño, se espera que dosis menores de la droga establecida que normalmente se recomiendan puedan ser usadas para mejorar el sueño, eliminando así muchos de los efectos secundarios indeseados que se han reportado para estos tratamientos conocidos. Por lo tanto, la presente invención también suministra métodos para disminuir la dosis terapéutica de una droga establecida para desórdenes del sueño o una condición en que el sueño normal se interrumpe o interfiere con el mismo, por la coadministración de la droga establecida con un producto mimético del NO. Por la co-administración se entiende que la droga establecida es administrada al mismo tiempo, justo antes de, o justo después de, la administración del producto mimético del NO. En una modalidad de la presente invención, una sola composición farmacéutica se suministra, la cual comprende una droga establecida para desórdenes del sueño y condiciones en que el sueño normal es interrumpido o interferido con el mismo, y un producto mimético del NO. Métodos bien conocidos para la formulación, tal como se describen aquí, pueden ser usados para preparar estas composiciones f rmacéuticas. Ejemplos de drogas establecidas para desórdenes del sueño y condiciones en que el sueño normal es interrumpido o interferido, que se pueden usar en los métodos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyen, pero no se limitan a los hipnóticos, sedativos y ansiolíticos, tal como las benzodiazepinas diazepam y temazepam, zoldipem, antihistaminas, tal como el NYTOL y SOMINEX, antidepresivos sedativos, tal como la amitriptilina y trazodona, agentes dopaminérgicos , tal como levadopa / carbidopa, mesilato de bromocriptina y pergolide, y opioides, tal como la codeína, propoxifeno, oxicodona, pentazocrina, hidrocodona y metadona. Los métodos y composiciones se cree suministran alivio a un individuo que sufre de un desorden del sueño o una condición que interfiere con el sueño normal, reemplazando el déficit en el NO endógeno y/o aumentando las rutas neuronales endógenas para generar el NO o el GMP cíclico. A diferencia de los agentes usados actualmente para inducir el sueño, tal como los sedativos e hipnóticos, la presente invención mejora el sueño acondicionando el micro-ambiente neuronal en un individuo, , tal como su habilidad de obtener el sueño y mantener un sueño tranquilo. Dosis reguladores pequeñas de un producto mimético del NO, tal como la nitroglicerina, a un paciente con un desorden del sueño o una condición que causa un sueño interrumpido, se ha demostrado ahora son suficientes para restaurar los niveles del óxido nítrico en los nervios a los niveles normales y disminuir la percepción del paciente de sus síntomas de desórdenes del sueño. El efecto neto de los agentes miméticos del NO que se pueden usar para mejorar el sueño en individuos con desórdenes del sueño u otras condiciones, que interfieren con dicho sueño, es la actuación como acondicionadores neuronales que, directa o indirectamente, inhiben la acción de los nervios responsables para generar el conjunto característico de los síntomas de pérdida del sueño. Mientras los experimentos aquí descritos implican el uso de la nitroglicerina mimética del NO, se cree que cualquier producto mimético del NO que pueda alterar la acción de estos nervios, puede ser usado para mejorar el sueño en individuos que sufren de los desórdenes del sueño u otras condiciones que interfieran con este sueño. La administración de cualquier producto mimético del NO, o solo o en combinación con otros productos miméticos del NO, o una droga establecida para el tratamiento de desórdenes del sueño, suministra alivio del insomnio y otras condiciones en que el sueño es interrumpido, manteniendo las funciones fisiológicas normalizadas en los nervios responsables de este insomnio. Como resultado, la administración de un producto mimético del NO impide los síntomas del desorden del sueño u otra condición que interfiera con el sueño, y es útil en el tratamiento del insomnio asociado con los desórdenes del sueño y otras condiciones que interfieran con este sueño, y previniendo que individuos que sufren de estos desórdenes o condiciones perciban los síntomas de desórdenes del sueño. Igualmente, a diferencia de los agentes usados actualmente en el tratamiento de desórdenes del sueño, el uso de dosis bajas de un producto mimético del NO, no causan hábito o son adictivos y posiblemente dejan al usuario un sentimiento de alerta al despertar. Cuando se usa el producto mimético del NO en combinación con una droga establecida para desórdenes del sueño, se cree que dosis menores de esta droga establecida, de las prescritas rutinariamente, pueden ser usadas, aliviando así los efectos secundarios de la formación indeseada de hábito o adicción, al igual que la carencia del estado de alerta al despertar, asociado con muchas de estas drogas establecidas. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención, que comprenden un producto mimético del NO y una droga establecida para desórdenes del sueño y condiciones en que el sueño normal es interrumpido o interferido, pueden comprender una cantidad menor de dicha droga establecida que la prescrita o administrada rutinariamente. Los contenidos de todos los documentos citados en esta solicitud se incorporan aquí como referencia en su totalidad .

Definiciones: Según se usa en la descripción detallada y en las reivindicaciones, el término de "desorden del sueño (SD) " intenta significar cualquier irregularidad en el sueño e incluye los desórdenes diagnosticados del sueño al igual que las condiciones que interrumpen o interfieren con el sueño normal . Los desórdenes del sueño pueden ser agudos o crónicos. Estos desórdenes del sueño pueden variar en naturaleza y grado. Ellos también incluyen cualquier desorden del sueño nuevo o existente en las dos clases principales de desórdenes del sueño, como se listan en la Clasificación Internacional de los Desórdenes del sueño (ICSD) , que incluyen las disomnias (insomnio) y parasomnias (comportamientos anormales durante el sueño) . Según se usa aquí y en las reivindicaciones, este término también significa la inclusión de condiciones que son conocidas interfieren con el sueño, tal como la fibromialgia y los síndromes neurogénicos sensoriales periféricos, tal como el síndrome de pierna inquieta y la neuropatía diabética. El sueño consiste de dos estados distintos: sueño REM (movimiento rápido del ojo) y sueño NREM (no REM) . El sueño ocurre en su mayoría en el estado REM. Este sueño es un fenómeno cíclico, con cuatro o cinco períodos REM durante la noche, que suma alrededor del 25 por ciento del sueño total en la noche. Cualquier síntoma físico o percibido, que interfiera con este patrón cíclico, se considera para los fines de la presente invención como un "desorden del sueño" o "condición en que el sueño normal es interrumpido o interferido" .

Según se usa aquí, el término de "insomnio" intenta tener el sentido de no conseguir suficiente sueño para despertar renovado y afecta el 20 al 40 por ciento de todos los adultos en el curso de cualquier año. Este término se emplea en forma ubicua para indicar cualquiera y todas las graduaciones y tipos de pérdida del sueño. Aunque el insomnio tiene miles de causas, puede ser dividido aproximadamente en tres categorías: predisposición, precipitación y perpetuación. Los factores de predisposición son las características formadas de una persona que la hace vulnerable. Las personas tensas o activas, con la mente llena de planes o preocupaciones, pueden fácilmente perder el sueño. Otras con depresiones severas a menudo no pueden dormir en la noche. En desórdenes maniáticos, el insomnio puede ser un signo temprano importante de inminente manía en pacientes bipolares. Los factores de predisposición también incluyen en las condiciones neurológicas , tal como el síndrome neurogénico sensorial periférico o la fibromialgia también se ha asociado con el insomnio. De hecho, el síndrome neurogénico sensorial periférico, mencionado como el síndrome de piernas inquietas, se incluye en la lista de disomnias publicadas en la Clasificación Internacional de Desórdenes del Sueño, y afecta a individuos principalmente en la noche y hace tirones involuntarios de los músculos de las piernas, referidos como mioclonías nocturnales. El término de síndrome neurogénico sensorial periférico (PSNS) " se refiere a la manifestación de un conjunto de signos característico y síntomas que resultan de la ruta neurogénica subyacente común. Este síndrome se caracteriza por un número de síntomas nerviosos sensoriales que incluyen sensaciones que se describen por el paciente como tracciones, tirones, hormigueo, comezón, picazón y algunas veces dolorosos momentáneamente. Estas sensaciones comienzan típicamente en los dedos de los pies y piernas, pero pueden extenderse a las manos, brazos y tronco. Dos de las condiciones observadas más comúnmente, que implican el PSNS, son el denominado "síndrome de piernas inquietas (también algunas veces nombrado como el "Síndrome de Ekbom") y las sensaciones en las extremidades que acompañan la neuropatía diabética. La fibromialgia o fibrositis intenta significar una condición que se asocia con la dolencia extendida, rigidez y fatiga que se origina en los músculos y tejidos suaves. La fibromialgia puede también incluir condiciones de traslape, tal como el desorden de modulación del dolor reumático, síndrome de dolor muscular facial, síndrome de fatiga crónica (Buchwald D. Rheum Dis Clin, North Am. 22(2) : 219-243, 1886) y mioclonías relacionadas con el sueño. La causa de fibromialgia es desconocida, pero hay evidencia para sugerir que existe un enlace entre la fibromialgia y los desórdenes del sueño, puesto que la mayoría de los pacientes tienen patrones alterados del sueño (Harding, S. M. Am J. Med.Sci. 315: 367-376, 998). Los métodos de la presente invención son particularmente útiles en mejorar el sueño en individuos que sufren de condiciones, tal como éstas, que interfieren con o interrumpen el sueño normal . Los factores de precipitación son eventos en la vida que disparan un período de sueño perturbado. Las tensiones que precipitan el insomnio pueden incluir un aumento en las responsabilidades, la pérdida de un ser querido, la hospitalización o un dolor agudo, para nombrar unos cuantos. Una alteración abrupta del programa, que resulta de un cambio del desplazamiento en el trabajo o retraso, pueden provocar insomnio. Los factores de perpetuidad son comportamientos que ayudan a mantener el insomnio una vez que comienzan. Ellos incluyen los hábitos irregulares de dormir y el uso de drogas. El abuso de alcohol puede causar o ser secundario a las perturbaciones del sueño. El fumar demasiado (más de un paquete al día) causa dificultad en caer dormido. El insomnio de período breve o transitorio se ve en personas que no tienen historia de perturbaciones en el sueño y que tienen un factor de precipitación suficientemente obvio.

Según se usa aquí, el término de "mejora" con respecto al sueño, significa reducir, prevenir (por ejemplo la profilaxis) , invertir (por ejemplo aliviar) , mejorar, controlar o manejar el insomnio y otros síntomas asociados con los desórdenes del sueño, al igual que otras condiciones que interfieren con el sueño normal . Según se usa aquí , "otros síntomas" se refiere a las sensaciones características que resultan de una ruta neurogénica sensorial subyacente común y que son asociadas con los desórdenes del sueño, que incluyen, por ejemplo, la disomnia (insomnio) y parasomnias (comportamientos anormales durante el sueño) . La mejora en el sueño se puede medir tanto cuantitativa como cualitativamente. Por ejemplo, cualitativamente, la mejora del sueño se puede determinar por cualquier número de factores que incluyen, pero no se limitan a, un momento más fácil para quedar dormido en el lecho, una disminución en la frecuencia de estar despierto en medio de la noche, despertar en un momento apropiado (es decir, no demasiado temprano en la mañana) , y conseguir buena calidad de sueño que habilite al individuo sentirse renovado al siguiente día. Factores que pueden ser usados para determinar la mejora en el sueño cuantitativamente incluyen, pero no se limitan a, los datos polisomnográficos que demuestran la eficiencia del sueño aumentada, mayor tiempo ocupado en dormir en etapas más profundas del sueño, tal como la Etapa 2-4, en oposición a la Etapa 1, y el número disminuido de movimientos periódicos de las extremidades . Según se usa aquí, el término de "apnea" intenta significar la ausencia de respiración. Durante el sueño, nuestra respiración cambia con la etapa de profundidad del sueño. Algunos individuos detienen la respiración por intervalos breves, sin embargo, cuando estos episodios de apnea llegan a ser más frecuentes y duran más, ellos causan que el nivel del oxígeno del cuerpo disminuye, lo cual puede perturbar el sueño. El paciente puede no despertar completamente, pero despiertan de las etapas de descanso profundo del sueño y así se sienten cansados al siguiente día. Hay dos tipos principales de apnea del sueño que pueden ocurrir juntos. La más común es la apnea del sueño obstructiva, durante la cual, la respiración se bloquea por una obstrucción temporal de las vías principales de respiración, usualmente en la parte posterior de la garganta. Esto a menudo ocurre debido a que la lengua y los músculos de la garganta se relajan, causando que las vías principales de respiración se cierren. Los músculos del pecho y el diafragma continúan haciendo esfuerzos para respirar, pero la obstrucción impide cualquier flujo de aire. Después de un intervalo corto que dura segundos a minutos, cae el nivel del oxígeno, causando que los esfuerzos de respiración lleguen a ser más vigorosos, lo cual abre finalmente la obstrucción y permite reasumir el flujo del aire. Esto a menudo ocurre con un breve sonido fuerte y sacudida del cuerpo, causando que el paciente despierte del sueño profundo. Después de unas cuantas respiraciones, el nivel del oxígeno regresa al normal, el paciente cae de nuevo dormido, los músculos principales de la respiración se relajan y la obstrucción ocurre de nuevo. Este ciclo es luego repetido una y otra vez durante ciertas etapas del sueño. La mayoría de las personas con apnea obstructiva del sueño roncan, lo cual sugiere que sus vías respiratorias están ya parcialmente obstruidas durante el. sueño, pero no toda la gente que ronca tiene apnea obstructiva del sueño. Al menos una forma común de apnea del sueño es la apnea central del sueño, así nombrada debido a que el control central de la respiración es anormal.. Este centro de control radica en el cerebro y su función puede ser alterada por una variedad de factores . No hay obstrucción al flujo de aire. El paciente con apnea del sueño detiene la respiración debido a que el cerebro falla repentinamente en indicar a los músculos del pecho y el diafragma a mantener la respiración. Estos pacientes no reasumen la respiración con un ronquido y sacudida del cuerpo, sino meramente comienzan y detienen la respiración en varios intervalos. Aunque el mecanismo es diferente de la apnea obstructiva del sueño, este sueño es aún perturbado por las disminuciones periódicas del oxígeno, y los pacientes sufren de los mismos síntomas durante el día. Algunos pacientes pueden sufrir una combinación de las dos causas de apnea, un desorden que se llama apnea mixta del sueño. Esta apnea del sueño debe ser sospechada en individuos que notan tienen sueño excesivo durante el día y los otros síntomas antes descritos, especialmente si ellos no saben que roncan y tienen un sueño en que no descansan. Comúnmente, estos pacientes han exhibido roncar fuerte durante muchos años, más a menudo en los hombres, y notan que el sueño durante el día ha llegado a ser un problema progresivo durante muchos meses. Menos comúnmente, ellos pueden preocuparse por mojar el lecho o la impotencia. Los problemas del sueño son a menudo agravados por el alcohol o medicinas sedativas. Ellos son también más fácilmente notados por la familia del paciente y sus amigos, en especial los que comparten el lecho. Según se usa aquí, por el término "NO" u "óxido nítrico" se entiende inclusive el NO en sus varias formas rédox. La presencia del óxido nítrico (NO) en los sistemas biológicos usualmente se refiere con base a sus efectos fisiológicos. Sin embargo, varias formas rédox del NO, tal como el radical libre de NO (NO*) u otros óxidos de nitrógeno (NOx) se conoce existen bajo las condiciones fisiológicas y hay una evidencia clara en sugerir que una forma es favorecida sobre otra (Butler et al., Trends Pharmacol . Sci . 16:18-22 (1995); Stamler et al., Science 258:1898-1902)). El óxido nítrico, NO, es también conocido reacciona con los tioles para formar los S-nitrosotioles (RS-NO) , y puede representar una forma de almacenaje por período prolongado para el NO. Así, el término de "NO", según se usa aquí, se refiere a cualquiera y todas las formas del óxido nítrico que existen bajo las condiciones fisiológicas. Según se usa aquí, el término de "mimético del NO" intenta significar el NO (óxido nítrico) o un equivalente funcional del mismo; cualquier compuesto que imite los efectos del NO, genere o libere NO a través de la biotransformación, cualquier compuesto el cual genere el NO espontáneamente, cualquier compuesto el cual libere espontáneamente el NO, o cualquier compuesto el cual, en cualquier manera, genere el NO o una parte de tipo NO, cuando se administre a un mamífero. Tal compuesto puede también ser denominado como un "donador del NO", "prodroga del NO", "agente que produce el NO", "compuesto que entrega el NO", "agente que genera el NO" y "proveedor del NO". Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan necesariamente a: precursores metabólicos para el NO, tal como la L-arginina y L-citrulina, los denominados "organonitratos" , tal como la nitroglicerina (GTN) , isosorbide 5-mononitrato (ISMN) , isosorbide dinitrato (ISDN) , pentaeritritol-tetranitrato (PETN) , eritritil-tetranitrato (ETN) , derivados de aminoácidos, tal como la N-hidroxi-L-arginina (NOHA) ; N6- (1-iminoetil) lisina (L-NIL) , L-N5- (1-iminoetil) ornitina (LN-NIO) , N5-metil-L-arginina (L-NMMA) , y S-nitrosoglutationa (SNOG) ; otros compuestos que generan o liberan NO bajo condiciones fisiológicas, tal como el S, S-dinitrosoditiol (SDD) , [N- [2 -nitroxietil ) ] - -piridincarboxamida (nicorandil) , nitroprusiuro de sodio (SNP) , S-nitroso-N-acetilpencilamina (SNAP) , 3-morfolino-sidnonimida (SIN-1) , molsidomina, DEA-NONOato (2- (N,N-dietilamino) -diazenolato-2 -óxido) , espermina NONOato (N- [4- [1- (3-aminopropil) -2-hidroxi-2-nitrosohidrazino] -butil-1, 3-propandiamina) y gas de NO, o un equivalente funcional del mismo. Los nitratos orgánicos GTN, ISMN, ISDN, ETN y PETN, al igual que el nicorandil están disponibles comercialmente en formas de dosis farmacéuticas (véase las tablas 3 y 4) . El SIN-1, SNAP, S-tioglutatiopna , L-NMMA, L-NIL, L-NIO, espermina NONato y DEA-NONato están disponibles comercialmente de Biotium, Inc., 183 Shoreline Court, Richmond, California. EE.UU. El término de "mimético del NO", según se usa aquí, también intenta significar cualquier compuesto que actúe como un mimético de la ruta del NO, que tenga una actividad de tipo NO, o que imite el efecto del NO, por ejemplo, el CO. Estos compuestos no liberan, generan o suministran necesariamente el NO, pero ellos tienen el mismo efecto como el NO en una trayectoria que es afectada por el NO. Por ejemplo, el NO puede tener tanto un efecto de dependencia del GMP cíclica como independencia del GMP cíclica. El NO se sabe activa la forma soluble de la ciclasa de guanililo, aumentando así los niveles intracelulares del GMP cíclico del segundo mensajero. Como tal, cualquier compuesto que active directamente la ciclasa de guanililo, tal como la 3- (51 -hidroximetil-21 -furil) -1-bencil-indazol (YC-1) o que actúe como análogos del GMP cíclico, tal como el monofosfato de 8-bromo-cíclico-GMP (8-Br-cGMP) y 8- (4-clorofeniltio) guanosina 3', 5' -cíclica (PCPT-cGMP) se consideran miméticos del NO. Para los fines de la presente invención, los inhibidores de la fosfodiesterasa o cualquier compuesto que inhiba la degradación enzimática de un nucleótido cíclico, son también considerados como miméticos del NO. Estos miméticos del NO incluyen, por ejemplo, compuestos que antagonizan o inhiben la biosíntesis o acciones de cualquier enzima que degrade un nucleótico cíclico. Tal degradación puede comprender el desdoblamiento de un fosfodiéster, tal como el cGMP o cAMP, para dar un fosfomonoéster y un grupo de hidroxilo libre. Ejemplos de estos miméticos del NO incluyen, pero no se limitan a, sildenafil, cilostamida (N-ciclohexil-N-metil-4 - (1 , 2-dihidro-2-oxo-6-quinoliloxi) butiramida, dipiridamol (2,5-bis (dietanol-amino) -4 , 8-dipeperidinopirimido- [5,4-dipirimidina) , eritro-9- (2-hidroxi-3-nonil) adenina (EHNA) ; éster de etilo del ácido etazolato (l-etil-4- [ (4-metiletiliden) hidrazino] -lH-pirazolo- [3,4-b] -piridina-5-carboxílico; 4- [ [3 , - (metilen-dioxi) bencil] amino] -6-cloroquinazolina (MBCQ) ; 8-metoximetil-l-metil-3- (2-metilpropil) xantina (MMPX) ; 1- (3-clorofenilamino) -4-fenil-ftalazina (MY-5445) ; 4- (3 -butoxi -4 -metoxifenil) metil-2-imidazolidona (Ro 20-1724); Rolipram (4- (3-ciclopentiloxi) -4 -metoxifenil) pirrolidin-2-ona) ; éster de etilo del ácido vinpocetina (3á, 16á) -eburnamenina- 14-carboxílico; zaprinast (2-propiloxifenil) -8-azapurin-6-ona) ; y zardaverina (6- [4-(difluoro-metoxi) -3 -metoxifenil) -3 (2H) -piridazinona . Estos miméticos del NO están disponibles de Tocris Cookson Inc., 114 Holloway Road, Suite 2000 Ballwin, Misouri 63011 EE.UU. También consideradas como dentro del ámbito de la presente invención, para su uso en mejorar el sueño, se encuentran las sales aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los miméticos del NO anteriores. Según se usa aquí, el término de "sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a esas sales que se encuentran dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, que están en proporción con la relación razonable de beneficio / riesgo. Las sales aceptables farmacéuticamente son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al ., describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)) . Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o separadamente por la reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición no tóxicas, aceptables farmacéuticamente, son las sales de un grupo de amino, formado con ácidos inorgánicos, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tal como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos comunes en la técnica, tal como el intercambio de iones. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen el adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yoduro, 2 -hidroxi -etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurisulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalen-sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3 -fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valaerato, y similares. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Asimismo, sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando sea' apropiado, los cationes de amonio no tóxicas, de amonio cuaternario y de amina, formadas usando contra-iones, tal como el haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior, sulfonato de arilo. Sales de adición de ácido preferidas de los compuestos considerados para su uso en el método de la presente invención son las sales de clorhidrato y de acetato . El término de "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para suministrar el NO, como, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre u otro mecanismo de biotransformacion. T. Higuchi y V. Stella suministran, a través de una discusión del concepto de prodroga en "Prodrogas como Novedosos Sistemas de Entrega", Vol . 14 de A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) . Ejemplos de ásteres útiles como prodrogas para compuestos que contienen grupos de carboxilo pueden ser encontrados en las páginas 14 a 21 de Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application, editado por E. B. Roche, Pergamon Press (1987) . El término de "grupo de éster de prodroga" se refiere a cualquiera de los varios grupos que forman ésteres que son hidrolizados según las condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos de ésteres prodrogas incluyen el pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo y metoximetilo, al igual que otros de tales grupos conocidos en la técnica. Según se usa aquí, el término de "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a los ésteres que hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano, para dejar el compuesto principal o una al del mismo. Grupos de éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquéllos derivados de los ácidos carboxílicos alifáticos, aceptables farmacéuticamente, particularmente los ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcanodióicos , en que cada parte de alquilo o de alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen los formatos, acetatos, propionato, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos .

La frase "sin alterar apreciablemente el tono vascular sistémico", según se usa aquí, significa que no afecta la presión arterial media, para así producir una vasodilatación sistémica no apropiada, con efectos tal como la hipotensión, dolor de cabeza y acaloramiento.

Formulaciones Farmacéuticas: Las formulaciones farmacéuticas para la administración de los miméticos del NO, para mejorar el sueño, de acuerdo con el método de la presente invención, pueden tomar la forma de ungüentos, parches transdermales , parches transbucales, formas inyectables, formas inhalantes nasales, formas de rocío para la entrega profunda en el pulmón, a través de la boca, tabletas y cápsulas ingeribles, administradas oralmente, y tabletas o pastillas, o formulaciones de tipo "caramelo", para la administración a través del tejido de mucosa oral. Las últimas formulaciones incluyen tabletas, pastillas y similares, que se disuelven mientras se mantienen sobre o debajo de la lengua, o en la bolsa bucal. Se prefiere que las preparaciones farmacéuticas suministren la dosis deseada sobre un período de tiempo sostenido, seleccionado con base en las necesidades individuales de un paciente que sufre de un desorden del sueño u otra condición que interfiera con o interrumpa el sueño normal. Así, para los fines de la presente invención, un "período sostenido" puede variar desde sólo unos cuantos minutos hasta aproximadamente 12 horas, con inclusión de, pero no limitado a, los intervalos intermedios, tal como de 0.5-10, 2-8, 2-6 y 3-4 horas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de un mimético del NO formulado junto con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Además del mimético del NO, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden además comprender una droga establecida para desórdenes del sueño y condiciones donde el sueño normal es interrumpido o interferido. Ejemplos de drogas establecidas para su uso en estas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, hipnóticos, sedativos y ansiolíticos, tal como las benzodiazepinas diazepam y temazepam, zoldipem, antihistaminas, tal como el NYTOL, y SOMINEX, antidepresivos sedativos, tal como la amitriptilina y trazodona, agentes dopaminérgicos , tal como levadopa/carbidopa, mesilato de bromociptina y pergólida, y opioides, tal como la codeína, propoxifeno, oxicodona, pentazocrina, hidrocodona y metadona. Según se usa aquí, el término de "portador aceptable farmacéuticamente" significa un relleno, diluente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo, inerte, no tóxico, sólido, semisólido o líquido.

Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente son los azúcares, tal como la lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tal como el almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tal como la carboximetil -celulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tal como la manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites, tal como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tal como el propilen-glicol ,-ásteres, tal como el oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tal como el hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ; ácido algínico; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica, solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, al igual que otros lubricantes compatibles no tóxicos, tal como el sulfato de laurilo de sodio y el estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes de sabor y perfumantes, preservativos y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Estas composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administras a un individuo oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas) , supralingualmente (sobre la lengua) o sublingualmente (bajo la lengua) , bucalmente (mantenida en la cavidad bucal) o como un rocío oral o nasal. Este rocío oral puede estar en la forma de un polvo o niebla, que se entrega a los pulmones profundos por la inhalación oral. Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires aceptables farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener los diluentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como, por ejemplo, el agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionadores , tal como el alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen-glicol, 1 , 3 -butilen-glicol , dimetilformamida, aceites (en particular aceite de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilen-glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y sus mezclas. Además de los diluentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir auxiliares, tal como agentes de humectación agentes de emulsificación y de suspensión, edulcorantes, agentes de sabor y agentes de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida, usando agentes dispersantes o humectantes adecuados, y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluente o solvente no tóxico, aceptable parenteralmente, por ejemplo, como una solución del 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear se encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P. y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear, que incluyen los mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oléico se usan en la preparación de los productos inyectables . Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otros medios estériles que se pueden inyectar, antes del uso. En casos donde es conveniente prolongar el efecto de la droga, la absorción de la droga desde la inyección subcutánea o intramuscular, puede ser lenta. Esto puede ser logrado por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo, con pobre solubilidad en agua. El régimen de absorción de la droga luego depende de su régimen de disolución el cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de droga, administrada parenteralmente, se logra disolviendo o suspendiendo la droga en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se hacen formando matrices de microcápsulas de la droga en polímeros biodegrdables, tal como el poliláctido - poliglicólido. Dependiendo de la relación de la droga al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, el régimen de la droga liberada puede ser controlado. Ejemplos de otros polímeros biodegrdables incluyen los poli (orto-ésteres) y los poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito son también preparadas atrapando la droga en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos del cuerpo.

Las composiciones para la administración rectal y vaginal, son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados, tal como la manteca de cacao, polietilen-glicol o una cera de supositorio la cual es sólida a la temperatura ambiente pero líquida a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo . Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen las cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, aceptable farmacéuticamente, tal como el citrato de sodio o el fosfato dicálcico y/o a) rellenos o diluentes, tal como los almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tal como, por ejemplo, la carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tal como el glicerol, d) agentes de desintegración, tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución, tal como la parafina, f) aceleradores de absorción, tal como los compuestos de amonio cuaternario, g) agentes de remojo, tal como, por ejemplo, el alcohol cetílico y el monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tal como el caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tal como el talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen-glicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede también comprender los agentes reguladores . Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas, suaves o duras, usando tales excipientes como la lactosa o azúcar de leche, al igual que polietilen-glicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tal como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Ellas pueden contener, opcionalmente, agentes de opacidad y pueden también ser de una composición que libera uno o más ingredientes activos solo o preferiblemente en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden emplear aquí incluyen las sustancias y ceras poliméricas . Las composiciones sólidas de un tipo similar, pueden también ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas, suaves y duras, que usan tales excipientes como la lactosa o azúcar de lecho, al igual que polietilen-glicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se mencionó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas, tal como los revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. En tales formas de dosis sólidas el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluente inerte, tal como la sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis pueden también comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales además de los diluentes inertes, por ejemplo, lubricantes para tabletas y otros auxiliares de tabletas, tal como un estearato de magnesio y la celulosa macrocristalina . En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes reguladores. Ellos pueden, opcionalmente, contener agentes de opacidad y pueden también ser de una composición que liberen los ingredientes activos solo o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada.

Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser usados incluyen las sustancias poliméricas y las ceras. Los polvos y rocíos pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tal como la lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden contener adicionalmente los impelentes acostumbrados, tal como los clorofluoro-hidrocarburos . Formas de dosis para la administración tópica o transdermal de un compuesto de esta invención incluyen los ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles, con un portador aceptable farmacéuticamente, y cualquier preservativo o regulador necesario, según pueda ser requerido. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, ungüentos de los ojos, polvos y soluciones, son también considerados como dentro del ámbito de esta invención. Los parches transdermales tienen la ventaja adicional de suministrar la entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden ser obtenidas disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. Los agentes que mejoran la absorción pueden también ser usados para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. El régimen puede ser controlado suministrando una membrana que controla este régimen o por dispersar el compuesto en una matriz del polímero o gel . Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de esta invención, excipientes, tal como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilen-glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. Un modo preferido de entrega es aquél que suministra una entrega razonablemente constante del agente terapéutica, para así mantener concentraciones del plasma de estado estable. Tal entrega evita cualquier cresta inicial sustancial en la concentración del plasma del agente, como sería conveniente para evitar concentraciones del plasma que produzcan efectos secundarios negativos. Los parches transdermales y los sistemas de entrega pulsados son modos de entrega preferidos .

Parches Transdermales de Nitroglicerina: Una formulación preferida y sistema de entrega de dosis de la presente invención comprende un parche para la entrega transdermal de un mimético del NO, como la nitroglicerina, 5-mononitrato de isosorbide, dinitrato de isosorbide, tetranitrato de pentaeritritol y tetranitrato de eritritilo. Un mimético del NO preferido para los parches transdermales , de acuerdo con la presente invención, es la nitroglicerina . Los parches de nitroglicerina transdermales (MINITRAN, 3M Corporation, St . Paul, MN, EE.UU.) se prepararon en tres tamaños, tanto en formas que contienen la nitroglicerina como también en placebo exentos de droga. Los parches tenían un forro de liberación uniforme de 6.65 cm2 , con un parche circular que contiene droga (o placebo) teniendo áreas de 3.33 cm2 , 1.65 cm2 o 0.825 cm2. Los parches que contienen droga, de varios tamaños, tienen cargas de nitroglicerina de alrededor de 2.7 mg de nitroglicerina/cm2 y las cargas totales se muestran en la Tabla 1. Parches de nitroglicerina transdermales, 3M MINITRAN, de áreas de 10 cm2 y 20 cm2 entregan niveles de plasma de 102 pg/ml, y entre 129 pg/ml y 310 pg/ml, respectivamente, El parche de 3.3 cm2 , con una carga total de 9 mg de nitroglicerina en cada parche, tiene un régimen promedio de entrega de droga de alrededor de 0.81 mg/cm /hora. Los dos parches más pequeños (1.65 cm2 y 0..825 cm2) usados en los estudios descritos aquí, tenían áreas de la mita a un cuarto del parche de 3.33 cm2. Con base en las relaciones del área de superficie del parche y suponiendo una linealidad en los regímenes de entrega de droga, los regímenes estimados de entrega y valores extrapolados de los niveles del plasma de la nitroglicerina para los tres parches menores o de microdosis se suministran en la Tabla 1.

Tabla 1 Regímenes de Entrega Calculados y Niveles del Plasma de la Nitroglicerina Entregada de Parches de Microdosis 1 Medido; 2 Estimado; 3 Extrapolado de parches de tamaño más grande, suponiendo linealldad.

La estabilidad de los parches de nitroglicerina transdermales pequeños o de microdosis, para su uso de acuerdo con el método de la presente invención, se ilustra por los datos que aparecen en la tabla 2.

Tabla 2 Estabilidad del Parche de Nitroglicerina Dosis v Administración En la dosis usadas para la profilaxis y ataques agudos de angina pectoris y para la vasodilatacion general, los compuestos que generan o liberan el NO, tal como aquéllos listados anteriormente, dilatan las venas de capacitancia y las arterias de conductancia. La dilatación de las venas de capacitancia disminuye la presión de llenado ventricular, mientras la dilatación de las arterias de conductancia disminuye la impedancia arterial. El efecto primero tiende a disminuir la producción cardiaca, mientras el último tiende a aumentarlo con un aumento neto en la producción cardiaca si los niveles del suero del NO se mantienen .

Estos compuestos tienen todos un mecanismo común de acción, el cual implica la desnitración in vivo para producir el NO, que es también un factor de relajamiento derivado endotelial (EDRF) , generado endógenamente por la oxidación de la L-arginina. El NO reacciona con los compuestos de sulfhidrilo en los vasos sanguíneos para formar sustancias que estimulan la ciclasa de guanililo, causando un relajamiento de los músculos lisos. De acuerdo con la presente invención, un mimético del NO se administra a un individuo en una cantidad terapéuticamente efectiva para mejorar el sueño. Esta cantidad efectiva puede ser aquélla que es suministrada para inducir la vasodilatación sistémica en la circulación normal en un individuo. Cantidades efectivas terapéuticamente de los miméticos del NO, que inducen la vasodilatación sistémica en la circulación normal en un humano, se suministran en la Tabla 3, bajo el encabezado de columna "Producto Comercial". Sin embargo, la administración de tales cantidades de miméticos del NO está a menudo asociada con los efectos secundarios negativos de los miméticos del NO. Se ha descubierto en la presente invención que el sueño puede ser mejorado en individuos con desórdenes del sueño, por la administración de un mimético del NO, en una cantidad sustancialmente menor de aquélla que altera apreciablemente el tono sistémico en un humano o es usados para manejar los síntomas asociados con la angina o la falla congestiva del corazón, evitando sí grandemente los efectos secundarios negativos de los miméticos del NO. Así, de acuerdo con un aspecto preferido de la invención, las "dosis bajas" típicas de los miméticos del NO son como se describen en la Tabla 3 bajo el encabezado de columna "Dosis Preferida, de Acuerdo con la Presente Invención" . Los términos de dos baja" o microdosis" de un mimético del NO, se usan intercambiablemente en esta especificación y las reivindicaciones anexas y significa una dosis que varía entre alrededor de la mitad (½) a alrededor de un cuarentavo (1/40) de la dosis conocida, para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico en la circulación normal en un humano. Este intervalo "bajo" o de "microdosis" para el uso de miméticos del NO en la presente invención, se deriva de la observación que la dosis de un mimético del NO que está debajo del extremo superior del intervalo, es decir debajo de alrededor de ½ de la dosis normal., la vasodilatación sistémica es generalmente ya no vista. Las dosis debajo del extremo inferior del intervalo, es decir, debajo de 1/40 de la dosis normal, no resulta en la mejora deseada en el sueño. De acuerdo con un experto en la materia, puede ser seleccionado rutinariamente y/o determinar las dosis apropiadas de un mimético del NO que se va a administrar según la presente invención, para mejorar el sueño, con base en las enseñanzas provistas aquí y en las dosis de los miméticos del NO establecidas en la técnica anterior, para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico. Dosis apropiadas para ser administradas a un individuo, pueden ser seleccionadas rutinariamente con base en las enseñanzas de la presente, vigilando al paciente en los síntomas de la vasodilatación sistémica no apropiada, tal como la hipotensión, dolor de cabeza y acaloramiento, al igual que los parámetros señalados aquí para determinar el sueño mejorado. Las dosis apropiadas mejorarán uno o más parámetros del sueño, como se indica en la presente. Como ejemplos de los intervalos de dosis bajas o microdosis preferidas típicas para los miméticos del NO representativos, véase la Tabla 3.

Tabla 3 Vasodilatación Típica y Mícrodoaia de Nitratos Orgánicos Compuesto Producto Comercial Dosis de Vasodllataclón Dosis Preferida, de Acuerdo con la Presente invención 5 Nitroglicerina NITROSTAT (Parke Disolver una tableta (0.3-0.6 mg) Disolver una tableta, que contiene (tabletas sublinguales) Davis); 0.3 mg, 0.4 mg y sublingualmente o en la cavidad alrededor de 0.02 a 0.1 mg, 0.6 mg, tabletas bucal, al primer signo de un ataque sublingualmente o en la cavidad sublinguales agudo de angina bucal, según sea necesario. Nitroglicerina NITROLINGUAL Spray Una o dos dosis medidas (0.4 a 0.8 Alrededor de 0.02 mg a 0.1 mg, 10 (aerosol lingual) (Rhone-Poulenc Rorer); mg) rociadas sobre o bajo la lengua, rociados sobre o bajo la lengua, aerosol dosificado, 0.4 al inicio de un ataque de angina según sea necesario. mg/dosis medida Nitroglicerina INITRAN (3 La dosis sugerida está entre 0.2 y 0.8 Alrededor de 0.0125-0.1 mg/h, según 15 (parche transdermal) Corporation); parches mg/h, durante 12-14 h diariamente, sea necesario transdermales que tienen con un intervalo mínimo libre de las siguientes rasgos: nitrato de 10 a 12 h. (tamaño (cm2), régimen de entrega (mg/h)); (3.3, 20 0.1; 6.7, 0.2; 13.3, 0.4; y 20.0, 0.6) • Nitroglicerina NITRO-BID Ungüento Las dosis usadas en ensayos clínicos El ungüento contiene alrededor de (ungüento) (Hoechst Marión han variado desde 1.27 cm; 7.5 mg, 0.375 mg hasta 3.75 mg de Roussel); lactosa y 2% de hasta 5.1 cm; 30 mg, aplicadas nitroglicerina, aplicados a los brazos nitroglicerina en una base típicamente a 232 cm2 de la piel o las piernas, sobre un área de de lanolina y petrolato sobre los brazos o piernas. aproximadamente 232 cm2. blanco. Cada 2.54 cm, según al apretar el tubo, contiene alrededor de 15 mg de nitroglicerina 5-mononitrato de IMSO (Wyeth-Ayerst) 20 mg dos veces al día Alrededor de 1 hasta .5 mg dos veces isosorbide tableta de 20 mg al día Tetranitrato de erítritilo CARDILATE (Burroughs Crónico (Adultos) Crónico (Adultos): Wellcome), 10 mg oralmente 4 veces al día, Alrededor de 0.5 a 1.25 mg tabletas orales / aumentando gradualmente a 20 mg, oralmente, 4 veces al día, sublinguales, 5 mg, 10 si fuera necesario, sin exceder de 100 aumentando gradualmente a unos 0.5 mg mg/día hasta 2.5 mg/día, si fuera necesario, no exceder de 5 a 12.5 mg/día Nitroprusiuro de sodio NIPRIDE (Roche) Infusión lenta a 0.5 g/kg/min de una Infusión lenta a 0.025 - 0.063 NITROPRESS (Abbott); solución de 50 mg en 500-1 OOOrnl de Mg/kg/min de una solución de 50 mg solución intravenosa dextrosa al 5% hasta el límite de 3.5 en 500-1000 mi de dextrosa al 5% mg/kg en infusiones breves hasta un límite de 0.18- 0.44 mg/kg en infusiones breves.

Molsidomine CORVATON (Hoechst 2 mg/día hasta 36 mg/día, 0.1 mg/día hasta 4.5 mg/día, Marión Roussel); suministrados en dosis separadas , suministrado en dosis separadas dos tabletas de 2 mg, 4 mg y dos o tres veces al día o tres veces al día. 6 mg Nicorandil NICORANDIL Para el tratamiento de angina, 10-20 Aproximadamente 0.5 mg hasta 1 mg (Chugai Pharmaceuticals, mg dos veces al día dos veces al día. Japan), DANCO (Merck) tabletas de 10 mg, 20 mg Usando los parches transdermales como un ejemplo, la Tabla 4 compara los tamaños (cm2) de parches usados típicamente, de acuerdo con la presente invención al tamaño (cm2) del parche más pequeño disponible actualmente de 3M (parche 3M MINIT AN) . Como se puede ver de la Tabla 4 , los tamaños de los parches usados, de acuerdo con la presente invención, son de alrededor de ½ a 1/40 el tamaño del parche más pequeño disponible comercialmente . Suponiendo que las escalas de dosis son lineales con el tamaño del parche, los tamaños de parches usados en la presente invención suministran dosis en el intervalo de aproximadamente ¾ a 1/40 del provisto por el parche más pequeño, disponible comercialmente . Para esas formulaciones que contienen un mimético del NO, las cuales están disponibles comercialmente, las formulaciones de dosis bajas o microdosis consideradas para el uso en el método de la presente invención, se formulan de acuerdo con los mismos métodos como las formulaciones de dosis mayores, disponibles comercialmente, pero con cantidades que varían generalmente entre alrededor de ½ hasta 1/40 del ingrediente activo. Los métodos de formulaciones están dentro de la experiencia de los químicos de formulaciones farmacéuticas y se describen completamente en tales trabajos como Remingtones Pharmaceutical ícense, 18° Edición, Alfonso R. Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co . , Easton, Pennsylvania, EE.UU. 1990.

Tabla 4 Comparación de las Áreas de Parches 3M y de la Invención Como se puede ver de los datos de la Tabla 4, los parches, de acuerdo con la invención, que suministran alrededor de 1/8 o menos de la dosis de GTN conocida para inducir la vasodilatación sistémica son considerablemente pequeños, Cuando tales dosis pequeñas de productos miméticos del NO son convenientes, es preferible reformular (es decir, diluir) el producto mimético del NO, de modo que un tamaño de parte mayor se pueda usar, mientras mantiene la dosis baja requerida. Igualmente, puesto que las leyes de la acción de masa son un factor clave en determinar los regímenes de entrega, se ha considerado también que hay un potencial donde el régimen de entrega de droga en los parches de tamaño menor no escalarán linealmente (es decir, un área de parche de 1/40, como se presentan en las Tablas 1 y 4, puede entregar niveles de plasma de la droga menores de 1/40 la dosis del parche de 3.3 cm2) . Como se discutió antes, los métodos de tal formulación están dentro de la experiencia de los químicos que formulan productos farmacéuticos y se describen completamente en tales trabajos, como Remingtones Phar aceutical ícense, 18° Edición, Alfonso R. Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, EE.UU.1990. Se suministran los siguientes ejemplos no limitativos para ilustrar mejor la presente invención.

E J E M P L O S Ejemplo 1 : Mejora del Sueño en 4 Sujetos con Desórdenes del Sueño Sujeto 1: El sujeto tenía 50 años de edad, de sexo masculino, con una historia de desórdenes del sueño, que incluyen el PLMS durante al menos 4 años. En este período, el sujeto había visitado cinco veces un laboratorio del sueño, el cual confirmó el diagnóstico del PLMS y a través del cual se idearon varios tratamientos. Ellos incluyen las terapias con drogas de PAXÍL/WELLBUTRIN, CLOMIPRAMINA, IMOVANE, DESIPRAMINE, ZOLOFT, TEMAZEPAM, TRYPTAN y FLUVOXAMI E . Ninguna de las terapias con drogas fueron exitosas en el tratamiento de los síntomas del desorden del sueño y, a través de la carencia de un sueño restaurativo y la terapia inadecuada de drogas, la condición del sujeto se deterioró gradualmente, conduciendo además a la depresión y una pobre salud general, de tal forma que su carrera estaba en peligro. En este punto, el sujeto fue administrado con un parche GTN de 1.65 cm2 , como se describió anteriormente en la Tabla 4. El parche se aplicó justo antes de retirarse en la noche. Esto se repitió durante tres noches consecutivas. El sujeto informó que tuvo un sueño en la noche de descanso, con substancialmente ningún síntoma de desorden del sueño y un dolor de cabeza menor que resolvió dentro de una hora de despertar. En la cuarta noche, al sujeto se aplicó un parche GTN de 1.1 cm2 y en el quinto día, un parche de GTN de 0.825 cm2. El sujeto informó que con el parche GTN de 0.825 cm2 disminuyeron los síntomas de desórdenes del sueño, y no se produjeron efectos secundarios negativos, es decir, no tenía dolor de cabeza.

Sujeto 2: El sujeto era un hombre de 43 años de edad, quien crónicamente tenía dificultades en el sueño (al menos por 10 años) . El sujeto tenía asma tratada solamente con el uso periódico de VENTOLIN (1-3 veces diariamente) . El sujeto expuso que las principales razones/ Síntomas para su inhabilidad de dormir o no tener un sueño de descanso completo parecían ser: (i) inhabilidad de detenerlos pensamientos activamente acerca de los eventos actuales o del siguiente día (es decir, procesos de ansiedad, tensión, estrés, pensamientos creativos) ; (ii) inquietud general que ocurre en seguida del ejercicio último en el día; (iii) una inquietud de pierna que ocurre hasta tres hors antes de ir a cama; y/o (iv) la incapacidad de conseguir el sueño sin causa aparente. Todas estas razones se encuentran bajo las tres causas categóricas de insomnio: predisposición, precipitación y perpetuación. En el inicio de cualquiera de los síntomas, antes descritos, el sujeto usó un parche GTN transdermal de 0.825 cm , inicialmente dividiéndolo en cuartos (0.206 cm2 ) o mitades (0.413 cm2 ) , como se describió antes, con referencia a la Tabla 4. El material de parche que contiene el GTN se cortó con tijeras antes de usar y la porción restante se mantenía dentro del paquete de hoja original entre los usos. durante la primera semana de uso, el sujeto comenzó aplicando un cuarto del parche (0.206 cm2) de GTN de 0.825 era2 a la piel, mientras un segundo cuarto del parche GTN (0.206 cm2 ) se aplicó en seguida al primer cuarto de este parche GTN si el sujeto determina que no se ha obtenido un efecto satisfactorio. durante la evaluación inicial, el sujeto encontró que tenía que aplicar dos piezas de un cuarto (2 x 0.206 cm2 ) del parche de GTN de 0.825 cm2 en alrededor de la mitad de los ensayos, lo que significa que el área del parche de GTN total usada fue de 0.413 cm2. En seguida de esta evaluación inicial, el sujeto solamente usó medias secciones (de 0.413 cm2) del parche de GTN de 0.833 cm . En general, en los ensayos iniciales, el sujeto indicó que el momento de "respuesta" (que significa un alivio percibido de los síntomas que causan el insomnio) fue entre 20 y 45 minutos. Esto se determinó por el sujeto que percibe cambios que incluyen un sentimiento aumentado de relajamiento, un retiro de tensiones (particularmente desde el cuerpo superior) , un sentimiento dentro de la cabeza similar al inicio de un dolor de cabeza muy moderado, pero sin incomodidad y/o disminución de la irritabilidad en las extremidades inferiores (es decir, movimientos reducidos de la pierna) .

En un caso específico, el sujeto había atendido una conferencia en una ciudad diferente e indicó que el uso de la mitad del parche de GTN de 0.825 cm2 (0.413 cm2 ) cada tarde suministraba un alivio completo de las perturbaciones en el sueño que son normalmente exageradas grandemente durante las estancias en hoteles cuando se aleja de su familia. Este comportamiento mejorado del sueño fue corroborado por su compañero de cuarto (un médico) quién había observado la dificultad en dormir en numerosas otras conferencias, antes de ésta. En otro caso específico, el sujeto indicó que durante una tarde, el uso de la mitad del parche de GTN de 0.825 cm2 (de 0.413 cm2 ) había aliviado los síntomas de predisposición del insomnio y permitido que el cayera dormido dentro el período de 10-15 minutos. Sin embargo, el sujeto despertó 1-1-5 hors más tarde con signos y síntomas similares a los ocurridos antes de caer dormido. Fue en este momento que el sujeto descubrió que la mitad del parche había fallado. Al volver a aplicar una nueva mitad del parche de GTN de 0.825 cm2 (de 0.413 cm2 ) el sujeto fue capaz de regresar al sueño. Este sujeto ha estado usando la mitad de un parche de GTN de 0.825 cm2 ) (0.413 cm2 ) durante más de 8 semanas para ayudar en su sueño. Ningún efecto desfavorable resultó del uso de la mitad de un parche de GTN de 0.825 cm2 (0.413 cm2). En el momento de recoger estos datos, el sujeto usa la mitad del parche de GTN de 0.825 cm2 (0.413 cm2 ) 3 a 4 veces cada semana, como se requiere y planea continuar haciéndolo.

Sujeto 3: El sujeto era un hombre de 29 años de edad que había experimentado problemas del sueño en numerosas ocasiones, en seguida de una actividad física intensa en la tarde. En cuatro ocasiones separadas, en seguida de una sesión de dos horas de hockey, usuales, el sujeto regresó a casa alrededor de media noche, sintiéndose sin fuerzas e incapaz de ir a dormir. Sin embargo, en este punto, el sujeto se aplicó a la piel en el interior de su muñeca, la mitad de un parche de GTN de 0.825 cm2 (0.413 cm2), como se describió antes con referencia a la Tabla 4. y fue al lecho. En seguida de la aplicación de la mitad de un parche de GTN de 0.825 cm2 (0.413 cm ) , el sujeto informó sentir un efecto de calma, una disminución de su tensión muscular y una mejora en la habilidad de relajarse. Este sujeto también informó que la última cosa que recordó antes de despertar, descansado y sintiendo que había tenido un sueño tranquilo fue la colocación del parche en su muñeca. Este sujeto informó que tuvo un dolor de cabeza moderado al despertar, que desapareció en 30 minutos de remover el parche. El sujeto continuó usando el parche de GTN para facilitar el sueño en seguida del ejercicio último en la tarde en el momento que estos datos se recogieron.

Sujeto 4 : Un hombre de treinta y siete años de edad, que sufría del síndrome de pierna inquieta periódico, se administró la nitroglicerina por un parche transdermal en un estudio a ciegas modificado. El sujeto se administró o con placebo o con un parche de nitroglicerina, que tiene un área de 0.833 cm2 , del tipo descrito antes. Los parches se codificaron como si ellos representaran un parche de placebo o un parche que contiene la nitroglicerina. Un parche fue seleccionado aleatoriamente de un lote de parches que contienen placebo o un parche activo por el administrador de la prueba y se aplicó a la muñeca interna del sujeto aproximadamente 1 hora a 1.5 hors justo antes de retirarse en la noche. Luego en la tarde o en la mañana siguiente a la aplicación del parche transdermal, el sujeto hizo una evaluación si el había recibido un parche de placebo o un parche que contiene la nitroglicerina. con base en la extensión a la cual los síntomas se habían aliviado. Los resultados se presentan en la Tabla 5. Si los síntomas estaban presentes y se aliviaron, y el sujeto identificó correctamente el parche como conteniendo nitroglicerina, la entrada para la fecha en cuestión se marcó como "+". Similarmente, si los síntomas estaban presentes y no hubo alivio, y el sujeto identificó correctamente el parche como placebo, la entrada para la fecha en cuestión fue marcada con Similarmente, si los síntomas estaban presentes y no se aliviaron por un parche que contiene la nitroglicerina, y el sujeto identificó el parche como un placebo, fue marcada con "-" para la fecha en cuestión.

Tabla 5 1 De estas fechas, el sujeto, después de identificar correctamente el parche como placebo, solicitó un parche que contenía nitroglicerina y después de aplicar este parche, los síntomas desaparecieron brevemente después. 2 El sujeto identificó incorrectamente un parche que contiene nitroglicerina como parche de placebo.

Ejemplo 2: Estudio Clínico de Fase II Un ensayo clínico humano se condujo actualmente en el hospital Toronto Western Hospital, Centre for Sleep and Chronobiology, Sleep Disorders Clinic. Este ensayo es un ensayo doble ciego, prospectivo, aleatorio, estudio sencillo controlado con placebo. Veinte sujetos que cumplen con los criterios de inclusión y exclusión se sometieron a dos evaluaciones clínicas idénticas en tardes consecu ivas; una noche con la medicina del estudio y otra noche con placebo. El estudio midió los parámetros polisomnográficos estándar, la presión de la sangre y la evaluación del sujeto de su calidad de sueño y los síntomas de RLS/PLMS. Los criterios de inclusión para el estudio incluyen que el sujeto sea un adulto entre las edades de 18 y 65 años, con RLS y PLMS primarios leves o moderados diagnosticados, de acuerdo con la asociación American Sleep Disorders Association, International Classification of Sleep Disorders, revisada: Manual de Codificación y Diagnóstico, Rochester Minnesota, 1997. Los sujetos incluidos sufrían de la presencia de los síntomas de RLS que interfería con el inicio del sueño o la continuidad del sueño por más de tres noches por semana para los últimos 3 meses. Los sujetos incluidos sufrían de síntomas de RLS/PLMS activos, durante el curso del estudio. Los criterios de diagnóstico para RLS incluyen que el sujeto tenga una queja de una sensación no agradable en las piernas en la noche o dificultad en iniciar el sueño y sensaciones desagradables de arrastre dentro de las pantorrillas presentes y a menudo asociadas con dolores en las piernas. Además, esta incomodidad se alivia por el movimiento de las extremidades. El RLS se define como ocurriendo episódicamente, con no más que una interrupción moderada del inicio del sueño y no causa que el sujeto se angustie signif cantemente. El RLS moderado se define como ocurriendo menos de dos veces en una semana, con retardo significante del inicio del sueño, moderada interrupción del sueño y moderada alteración de la función diaria. Los criterios de diagnóstico para PLMS incluyen que el sujeto tenga una queja de insomnio o excesiva somnolencia y que el sujeto ocasionalmente sea asintomático, y los movimientos son notados por un observador. Además, los movimientos de los músculos de las extremidades estereotipados altamente, repetitivos, están presentes; en la pierna, estos movimientos se caracterizan por la extensión del dedo grande del pie en combinación con la flexión parcial del tobillo, rodilla y algunas veces la cadera. El PLMS moderado se define como insomnio moderado o somnolencia moderada, típicamente asociada con el índice PLM de 5 o más, pero menor de 25. El PLMS moderado se define como el insomnio moderado o somnolencia moderada, típicamente asociada con el índice de PLM de 25 o más, pero menor de 50. Los sujetos excluidos del estudio incluyeron aquéllos que actualmente reciben terapia de nitrato orgánico de cualquier clase; aquéllos que han recibido tratamiento farmacológico para sus síntomas de RLS dentro de las últimas 2 semanas; aquéllos con condiciones co-mórbidas relacionadas con el sueño, tal como la apnea del sueño; aquéllos diagnosticados con condiciones neurológicas, tal como la esclerosis múltiple de Parkinson o enfermedad de Alzheimer; aquéllos con hipersensibilidad conocida o reacción de idiosincrasia a la nitroglicerina o cualquier componente de la formulación; aquéllos diagnosticados con desórdenes psiquiátricos primarios, tal como la esquizofrenia, esquizofrenia afectiva, bipolar u otro desorden depresivo principal; aquéllas diagnosticadas con neuropatía diabética; anemia o deficiencia de hierro (niveles de ferritina del suero debajo de 20 /-.g/1 para hombres, 10 ig/l para mujeres) o falla renal crónica; aquéllas conocidas que han abusado de drogas o alcohol dentro del año pasado; aquéllas que sufren de glaucoma de ángulo abierto o cerrado; aquéllas con hipertensión (tratada o sin tratar) (presión sistólica supina > 160 mra de Hg o 100 mm de Hg diastólica) ; aquéllos con hipotensión, definida como una presión de la sangre menor de 90/50 mm de Hg; aquéllas que sufren de hipovolemia sin corregir, infarto del miocardio dentro de los seis meses previos, angina inestable o cualquier otra alteración cardiovascular activa principal; aquéllas que se han tratado con cualquier terapia de investigación o dispositivo dentro del mes previo; y aquéllas con cualquier condición clínica que, a opinión del investigador, no permite la terminación segura del protocolo y la administración segura de la medicina del ensayo. La eficacia del tratamiento se evaluó por una reducción en el índice PLMS; un aumento en el tiempo de sueño total; un aumento en la eficiencia del sueño; una mejora en la latencia del sueño; una evaluación subjetiva de la mejora en severidad de los síntomas de RLS/PLM; y satisfacción con el tratamiento recibido. Se evaluó la seguridad vigilando los cambios en la presión de la sangre, cambios en EKG, cambios en las lecturas de EOG, EMG, EEG y cualquier otros eventos adversos en el tratamiento versus el control . La nitroglicerina para el tratamiento de RLS, PLMS y los síntomas del sueño fueron provistos en parches transdermales de una dosis, empacados en bolsas de hojas individuales. Cada parche transdermal de una dosis tiene un área superficial de 0.83 ctn2 , contiene 2.25 mg de nitroglicerina y libera esta nitroglicerina a un régimen de 0.025 mg/hora (0.75 mg/cm2/24 hors) . Después de 8 horas, el 85% de la nitroglicerina permanece arrastrada en el substrato adhesivo del parche transdermal . Los parches de placebo fueron idénticos en todos los aspectos, excepto que ellos no contienen nitroglicerina. Los resultados de un sujeto en este estudio de la Fase II se muestran en la siguiente Tabla 6. Este sujeto ocupó dos noches consecutivas en una clínica del sueño. La primera noche no se administró tratamiento. En la segunda noche se aplicó un parche GTN transdermal 1 hora antes de ir a la cama. La presión sanguínea no cambió en este estudio en seguida de la administración del parche GTN.

Tabla 5: Resultados del estudio de la Fase II en curso Sin Tratamiento Tratamiento Latericia del sueño (minutos) 26.0 16.5 Latencia de REM (minutos) 116.0 86.5 Eficiencia del Sueño (%) 72.4 83.7 Etapa 1 (minutos) 25.0 25.0 Etapa 2 (minutos) 133.0 186.5 Etapa 3 (minutos) 33.5 49.5 Etapa 4 (minutos) 44.5 12.5 REM (minutos) 53.5 64.5 índice de Despertar (/hr) 14.7 16.3 índice PL S (/hr) 15.3 8.5 Despertar de PLMS //hr) 3.9 4.8 Mientras se ha mostrado y descrito lo que se cree actualmente constituye las modalidades preferidas de la presente invención, será evidente a un experto ordinario en la materia que varias modificaciones se pueden hacer en ellas sin apartase del ámbito de la invención, según se define en las reivindicaciones anexas.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mejorar el sueño en un individuo que sufre de un desorden del sueño o una condición donde el sueño normal es interrumpido o interferido, este método comprende administrar al individuo un producto mimético del óxido nítrico (NO) , en una cantidad efectiva terapéuticamente, para mejorar el sueño en dicho individuo.

2. El método de la reivindicación 1, en que la cantidad del producto mimético del NO administrado es menor que una cantidad efectiva para alterar apreciablemente el tono vascular sistémico.

3. El método de la reivindicación 2 , en que la cantidad del producto mimético del NO administrada es la mitad hasta un cuarentavo de la cantidad del producto mimético del NO, que se sabe altera apreciablemente el tono vascular sistémico en la circulación normal en un humano.

4. El método de la reivindicación 1, en que el producto mimético del NO se administra por medio de un parche transdermal .

5. El método de la reivindicación 1, en que el producto mimético del NO es co-administrado con una droga establecida para desórdenes del sueño o una condición en que el sueño normal es interrumpido o interferido.

6. Un método para disminuir una dosis terapéutica de una droga establecida para desórdenes del sueño o una condición en que el sueño normal es interrumpido o interferido, este método comprende la co-administración de la droga establecida con un producto mimético del NO.

7. Una composición farmacéutica que comprende un producto mimético del NO y una droga establecida para desórdenes del sueño o una condición en que el sueño normal es interrumpido o interferido.