KR20020097182A

KR20020097182A - 수면을 개선시키는 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20020097182A
Application number: KR1020027010974A
Authority: KR
Inventors: 애크만씨브루스; 아담스마이클에이; 히톤제레미피더블유; 라츠조단디
Original assignee: 셀러지 캐나다 인크.
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2002-12-31
Also published as: US20030195140A1; AU2001235284A1; EP1267862A2; WO2001062290A2; MXPA02008101A; CA2400708A1; WO2001062290A3; US20020015740A1; US6586478B2; JP2003523405A

Abstract

NO-모방제의 투여함으로써 수면 장애 또는 정상 수면을 방해하는 상태를 가진 개체에서 수면을 개선시키는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

수면을 개선시키는 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING SLEEP}

수면은 이를 조절하고, 이의 상이한 단계에 영향을 주는 것에 관계된 신경계의 많은 부분과의 복잡한 과정이다. 수면의 단계 및 수준은 졸림, 얕은 수면, 깊은 수면 및 꿈 수면을 포함한다. 뇌(중추 신경계) 및 신체(말초 신경계)의 상이한 활성을 측정함으로써 인간이 수면의 어떤 단계에 있는가 하는 것을 확인할 수 있다.

대부분의 사람에서, 수면에 빠지는 것과 잠든 상태는 자연적인 과정의 일부이다. 숙면자는 건전한 수면을 증진시키는 특정 생활 방식 및 식이 습관을 발전시켜 왔을 것이다. 수면 위생으로 알려진 이들 습관 및 행동은 침대에서 보내는 시간 동안, 그 이전 및 그 이후 수면에 긍정적인 영향을 줄 수 있다. 다른 사람들, 특히 수면 장애를 가진 사람들에 있어서, 수면에 빠지고 수면 상태를 유지하는 문제는 이들의 생활에 매우 부정적인 영향을 준다.

수면 장애(SD)은 다수의 상이한 건강관리자(신경학, 폐의학, 정신병학, 심리학, 소아과 및 기타 분야의 일반적인 숙련가 및 전문가를 포함함)에 의해 진단되고 치료될 수 있다. 수면 장애 국제 분류(ICSD)는 70종 이상의 수면 질환을 목록화하였는데, 수면 이상: 내인성 수면 장애(정신생리학적 불면증, 수면 상태 오인, 특발성 불면증, 기면증, 재발성 과수면증(과다 수면증), 특발성 과수면증, 외상후 과수면증, 장애성 수면 무호흡 증후군, 중추 수면 무호흡 증후군, 중추 폐포 저환기, 지운동 장애(PLM), 하지 불안 증후군(RLS), 및 기타 특정되지 않은 내인성 수면 장애(NOS)), 외인성 수면 장애(불충분한 수면 위생, 환경적 수면 장애, 고도 불면증, 조정 수면 장애, 불충분한 수면 증후군, 한정 상황 수면 장애, 수면-온셋 관련 장애, 음식 알러지 불면증, 야간 식사/음용 증후군, 최면제-의존적 수면 장애, 자극제-의존성 수면 장애, 알코올-의존성 수면 장애, 독소에서 유도된 수면 장애 및 기타 특정되지 않은 외인성 수면 장애(NOS)), 서캐디안 리듬 수면 장애(시간대 변화(시파), 전직 수면 장애 증후군, 불규칙한 수면/각성 패턴, 지연된 수면-상 증후군, 진행성 수면-상 증후군, 비-24시간 수면/각성 장애 및 기타 특정되지 않은 서캐디안 리듬 수면 장애; 및 사건 수면: 수면/각성 변환 장애(리듬성 운동 장애, 수면 시작(Hypnic Jerks), 잠꼬대, 및 야간 하지 저림(야간 간대성 근경련), 각성 장애(혼란스러운 각성(수면 도취), 몽유병, 및 야경증), 일반적으로 REM 수면과 관련된 사건 수면(악몽 수면 마비, 손상된 수면-관련 발기, 수면-관련 통증성 직립, REM 수면-관련 동정지 및 REM 수면 거동 장애), 기타 사건 수면(수면중 이갈이, 수면중 야뇨증, 수면 관련 비정상적 삼킴(swallowing) 증후군, 야간 발작성 근긴장이상,야간 돌연사 증후군, 원발성 코골이 유아 수면 무호흡증, 선천적 중추 저환기 증후군, 유아 돌연사 증후군(SIDS), 양성 신생아 수면 간대성 근경련, 및 기타 특정되지 않은 사건 수면(NOS))을 포함한다. 수면 장애(SD)는 삶의 질 저하 및 개인 건강의 악화를 야기할 수 있다. 이들은 교통 사고 및 산업 재해에 일조를 함으로써 공공의 안전성을 위협한다. 이들 장애는 수면에 빠지고 수면을 유지하는 데의 문제점, 각성 상태의 유지와 규칙적인 수면/각성 주기의 유지, 몽유병, 야뇨증, 악몽 및 수면을 방해하는 기타 문제점에 있어서의 어려움을 야기할 수 있다. 일부 수면 장애자들은 생명을 위협받고 있다.

수면제를 사용하는 것에는 많은 제한 사항이 따른다. 수면제는 예를 들어 밤을 새는 비행 여정시의 수면 또는 위기 상황에서의 수면을 도와서, 급성 수면 문제가 만성 불면증으로 진행되지 않도록 할 것이나, 일반적으로 수면제의 장기 복용은 이점에 비해 더 많은 위험성을 가진다. 현재, 대부분의 불명증 환자들에게는 수면제를 처방하지 않고, 수면제를 복용하는 대부분의 불면증 환자는 이들을 단지 짧게 사용한다. 대신에, 장기 사용자들은 통상 일반화된 불안 장애, 또는 불안에 의해 악화되는 만성 신체 질병, 예를 들어 관절염 또는 심장 질환을 가진다.

졸음을 유도하기 위해 사용되는 약물(최면제 또는 진정제)은 종종 불안을 경감하기 위하여 사용되는 약물(항불안제)과 동일하다. 오늘날, 대부분의 인기있는 항불안제 및 수면 유도제는 벤조디아제핀류이며, 이것은 저해성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)의 효과를 증강시킨다. 수면제로서 사용되는 벤조디아제핀류는 디아제팜(VALIUM) 및 테마제팜(RESTORIL)을 포함한다. 그러나, 이들 효과에대한 내성이 진행되면 수주 이내에 이러한 약물이 효과가 없게 되는 경우가 자주 발생한다. 졸피뎀(AMBIEN)은 유사한 작용 메커니즘을 가지지만 벤조디아제핀이 아닌 단시간 작용성 약물이다. 항히스타민 약물을 함유하는 제제는 NYTOL 및 SOMINEX와 같은 상품명으로서 약반약으로 판매된다. 이들은 매우 안전하고 유용할 수 있으나, 내성은 빠르게 진행될 수 있다. 수면 장애와 관련된 우울증에 대하여, 아미트리프틸린(ELAVIL) 및 트라조돈(DESYREL)과 같은 진정성 항우울제가 처방되는 경우가 많다. 항정신병 약물(항정신병제)는 불안한, 환각성 조증 또는 정신분열증 환자에서 수면을 유도할 수 있다. 레보도파/카비도파, 브로모크립틴 메실레이트(PARLODEL, D₂수용체 효능제) 및 페골라이드(D₁/D₂수용체 효능제)와 같은 도파민 작용성 제제는 하지 불안 증후군(RLS)과 같은 수면 장애에서의 사용에 대하여 권장되어 왔다. 코데인, 프로폭시펜, 옥시코돈, 펜타조크린, 히드록시코돈 및 메타돈과 같은 아편양 제제(opioid)는 RLS의 심각하고 무자비한 징후를 가진 환자에게 처방되어 왔다. 그러나, 불행히도 이들 약물 또한 바람직하기 않은 부작용과 관련되어 있는 경우가 많다. 아편양 제제는 탐닉성일 수 있고, 일반적으로 탐닉 거동의 내력을 가진 사람들에게는 처방되지 않는다. 레보도파 치료를 받는 많은 사람들은 "증가" 효과(징후가 나타나서, 오후 또는 이른 저녁 사이에 강렬해지고, 밤이 되어서야 감소됨)를 경험할 것이다.

그러므로, 과도한 부작용을 나타내지 않으면서, 수면 장애 및 정상적인 수면을 방해하는 기타 상태를 가진 개체에서 수면을 개선시키는 약물 치료에 대한 필요성이 있다.

본 발명은 수면 장애(SD) 및 수면을 방해하는 기타 상태를 가진 개체에서 수면을 개선시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일산화질소(NO) 모방제(mimetic) 저용량을 투여함으로서 개체에서 수면을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

광범위한 측면에서, 본 발명은 수면의 개선 치료를 요하는 개체에게 수면을 개선시키는 치료적 유효량의 NO-모방제를 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 개체에서 수면을 개선시키는 방법을 제공한다. NO-모방제는 수면 장애, 바람직하게는 수면 이상을 치료하기 위하여 개체에 투여될 수 있다. NO-모방제는 또한 하지 불안 증후군 또는 당뇨성 신경병증과 같은 말초 감각 신경원성 증후군 또는 섬유근통과 같은 상태(여기에서, 정상적인 수면은 저해되거나 방해됨)를 가진 개체에서 수면을 향상시킬 목적으로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, NO-모방제는 개체에서 수면을 향상시키는 데 치료적으로 유효하나, 전신적인 혈관긴장을 상당히 변화시키지 않는 양으로 투여된다. 따라서, 본 발명에서, 수면을 향상시키는 데 치료적으로 유효한 NO-모방제의 바람직한 양은 전신 혈관 확장을 유도하거나, 또는 협심증 또는 울혈성 심부전과 관련된 징후를 관리하는 데 사용되는 유효량 이하이다. NO-모방제는 개체에서 전신 혈관 긴장을 상당히 변화시키는 데 유효한 양의 약 1/2 내지 약 1/40의 양으로, 개체에서 전신 혈관 긴장을 상당히 변화시키는 데 유효한 양의 약 1/4 내지 1/40의 양으로, 개체에서 전신 혈관 긴장을 상당히 변화시키는 데 유효한 양의 1/8 내지 1/40의 양으로 투여된다.

NO-모방제는 경구로, 설상, 설하, 경피 또는 협측 투여로 투여될 수 있다. 바람직한 구체예에서, NO-모방제는 경피 패취로 투여된다.

발명의 상세한 설명

수면 장애 또는 수면 방해를 일으키는 상태를 가진 개체에서의 징후는 개체의 감각 인식을 통해 그 징후가 나타나게 되고, 통상 근원적인 신경원성 경로로 여겨지는 것으로부터 기인한다. 수면 장애 및/또는 수면을 방해하는 상태를 가진 개체들은 말초 및 중추 신경계 내의 NO-사이클릭 GMP 신호전달 메커니즘, 및 사이클릭 GMP에 비의존적인 NO 메커니즘에서의 변화와 연관되어 있을 수 있다. 또한, 기타 수면 장애 또는 수면 방해 상태의 일부 징후는, 뉴런 환경 또는 작용이 사이클릭 GMP 수준을 감소시키는 쪽으로 변화되었을 때 발생한다. NO는 말초 신경에서 cGMP를 신호전달하는 것으로 알려져 있다(Aoki E. et al. Brain Res. 1993; 620:142-145). NO-모방제는 사이클릭 GMP 의존적 경로 및/또는 사이클릭 GMP 비의존적 경로에 대한 NO-모방제의 작용인 것으로 여겨지는 것을 통해 수면을 개선시킨다.

본 발명은 수면 장애에 대하여 확립된 약물 또는 추가의 NO-모방제과 함께 또는 단독으로 투여되는 NO-모방제의 투여를 통해 수면 장애 또는 수면을 방해하거나 저해하는 기타 상태를 가진 개체에서 수면을 향상시키는 방법에 관한 것이다. NO-모방제가 수면 장애에 대한 확립된 약물과 함께 투여되는 경우, 정상적으로 권장되는 것에 비해 보다 적은 양의 확립된 약물이 수면을 개선시키기 위해 사용될 수 있고, 따라서 공지의 치료법에 대하여 보고된 원하지 않는 부작용의 다수를 제거할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 또한 NO-모방제과 확립된 약물을 함께 투여함으로써 수면 장애 또는 정상적인 수면이 방해되거나 저해된 상태에대하여 확립된 약물의 치료적 투여량을 감소시키는 방법을 제공한다. 함께 투여하는 것은 확립된 약물이 NO-모방제의 투여와 동시에, 직전에, 또는 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 수면 장애 및 수면이 방해되거나 저해되는 상태에 대하여 확립된 약물 및 NO-모방제를 포함하는 단일 치료 조성물이 제공된다. 본 명세서에 기재된 것과 같은 제제화에 대하여 공지된 방법들은 이들 약학 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용할 수 있는 수면 장애 및 정상 수면이 방해되거나 저해되는 상태에 대하여 확립된 약물의 예로는 최면제, 진정제 및 항불안제, 예컨대 벤조디아제핀(예, 디아제팜 및 테마제팜), 졸디팜, 항히스타민제(예, NYTOL 및 SOMINEX), 진정성 항우울제(예, 아미트리프틸린 및 트라조돈), 도파민성 약제, 예컨데 레보도파/카비도파, 브로모크립틴 메실레이트 및 페르골리드 및 아편양 제제(예, 코데인, 프로폭시펜, 옥시코돈, 펜타조크린, 히드로코돈 및 메타돈)이 포함되나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.

방법 및 조성물은 NO 또는 사이클릭 GMP를 생성시키는 내인성 뉴런 경로를 증강시키고/거나 내인성 NO의 결함을 대체함으로써 수면 장애 또는 정상적인 수면을 방해하는 상태를 가진 개체에게 이를 경감(완화)시키는 것으로 여겨진다. 진정성 최면제와 같이 수면을 유도하는 데 현재 사용되는 약제와 달리, 본 발명은 개체에서 뉴런의 미세환경을 조절함으로써, 수면을 향상시켜 수면에 들게 하고 편안한 수면을 유지하는 능력을 크게 향상시킨다. 이제, 수면 장애 또는 수면이 방해되는 상태를 가진 환자에게 NO-모방제, 예컨대 니트로글리세린의 소량의 조절량은 수면장애 증상에 대한 환자의 지각을 감소시키고 신경에서 NO 수준을 정상 수준으로 회복시키는 데 충분한 것으로 입증되었다. 수면 장애 또는 수면을 방해하는 기타 상태를 가진 개체에서 수면을 향상시키는 데 사용될 수 있는 NO-모방제의 전체 효과는 불면증의 특징적인 증상 세트를 유발하는 신경의 작용을 직간접적으로 저해하는 뉴런 조절제로서 작용하는 것이다. 본 명세서에 기재된 실험은 NO-모방제인 니트로글리세린의 사용을 포함하지만, 이들 신경의 작용을 변화시킬 수 있는 임의의 NO-모방제가 사용되어 수면 장애 또는 수면을 방해하는 기타 상태를 앓고 있는 개체에서 수면을 향상시키는 데 사용될 수 있다고 생각된다.

임의의 NO-모방제를, 다른 NO-모방제 또는 수면 장애를 치료하는 데 있어서 확립된 약물과 함께 또는 단독 투여하는 것은 불면을 담당하는 신경에서 정상화된 생리학적 기능을 유지함으로써 수면 장애 또는 수면이 방해되는 상태와 관련된 불면을 경감시킨다. 그 결과, NO-모방제는 수면 장애 또는 수면을 방해하는 기타 상태의 징후를 예방하고, 수면 장애 및 수면을 방해하는 상태와 연관된 불면증을 치료하고, 이러한 장애 또는 상태를 앓고 있는 개체가 수면 장애 징후를 인식하지 못하도록 하는 데 유용하다. 또한, 수면 장애를 치료하는 데 현재 사용되고 있는 약제와 달리, NO-모방제를 저용량 사용하는 것은 습관성 또는 탐닉성이 아니며, 사용자들이 각성 후 더욱 활발한 기분을 느끼게 할 수 있다. NO-모방제가 수면 장애에 대한 확립된 약물과 함께 사용되는 경우에, 통상적으로 처방되는 것에 비해 보다 저용량의 확립된 약물을 사용할 수 있을 것이므로, 원하지 않는 습관성 또는 탐닉성의 부작용 및 이들 확립된 약물 다수와 관련된 각성 직후의 주의력(alertness)결핍을 완화시킨다. 따라서, NO-모방제 및 수면 장애 및 정상 수면이 방해되거나 저해되는 상태에 대한 확립된 약물을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 통상적으로 처방되거나 투여되는 양에 비해 보다 소량의 확립된 약물을 함유할 수 있다.

이 출원에 인용된 모든 문헌의 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참고로 포함된다.

정의:

본 명세서의 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 사용된 용어 "수면 장애(SD)"는 수면에서의 임의의 불규칙성을 의미하며, 정상 수면을 방해하거나 저해하는 상태 및 수면 장애으로 진단된 것을 포함한다. 수면 장애는 급성 또는 만성일 수 있다. 수면 장애는 그 특성 및 정도에 있어서 다양할 수 있다. 수면 장애는 또한 수면 이상 및 사건 수면(수면시의 비정상적인 행동)을 포함하는 국제 수면 장애 분류(ICSD)에 의해 목록화된 바와 같은 2가지 주된 수면 장애 분류 가운데 임의의 신규한 또는 기존의 수면 장애를 포함하는 의미이다. 본원 명세서 및 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 이 용어는 하지 불안 증후군 및 당뇨성 신경병증과 같은 말초 감각 신경병성 증후군 및 섬유근통과 같은 수면을 방해하는 것으로 공지된 상태를 포함하는 의미로 사용된다. 수면은 2가지의 상이한 단계로 이루어진다: REM(빠른 안구 운동) 수면 및 NREM(비-REM) 수면. 꿈은 REM 수면 중에서 대부분 일어난다. 수면은 전체 밤의 수면의 약 25%에 달하는 밤 시간 동안의 4회 또는 5회의 REM 구간을 가지는 주기적인 현상이다. 이러한 주기적 패턴을 방해하는 물리적 또는 지각된 징후는 본 발명의 목적인 정상 수면이 방해되거나 저해되는 "수면 장애" 또는"정상 수면이 방해되거나 저해되는 상태"에 대하여 고려된다.

본 명세서에 사용된 "불면증"은 상쾌하게 깨어나기에 충분하지 않는 감각을 의미하고, 연간 전체 성인 가운데 20 내지 40%에 영향을 준다. 이 용어는 임의의 및 모든 수면 상실의 유형 및 등급을 의미하는 것으로 널리 사용된다. 불면증은 무수히 많은 원인을 가지고 있지만, 대략적으로 다음의 3가지 카테고리로 분류될 수 있다: 소인성, 촉발성(유발성) 및 지속성.

소인성 인자는 개체를을 약화시키는, 그 개체에 있어서의 고유한 특성이다. 머리가 계획 또는 걱정으로 가득찬, 긴장하거나 혹사된 사람들은 쉽게 수면을 잃어버릴 수 있다. 심한 우울증을 가진 사람들도 종종 밤에 잠들 수 없다. 조증 장애에서, 불면은 양극성 환자에서 임박한 조증의 중요한 초기 신호일 수 있다. 소인성 인자는 또한 불면증과 관련된, 말초 지각 신경원성 징후 또는 섬유근통과 같은 신경학적 상태를 포함한다. 사실상, 하지 불안 증후군이라 불리는 말초 감각 신경원성 징후는 국제 수면 장애 분류 목록에 포함되고, 야간 간대성 근경련이라 불리는 하지 근육의 비자발적인 꼬임과 같이 주로 밤에 개체에게 영향을 미친다.

"말초 감각 신경원성 증후군(PSNS)"은 공통된 근원적인 신경원성 경로로부터 일어나는 신호 및 징후의 특징적인 세트의 징후(증상)를 의미한다. 이 증후군은 당기기, 끌기, 기기, 아림, 따끔따끔함, 및 때때로의 순간적인 고통과 같이 환자에 의해 나타나는 감각 작용을 포함하는 다수의 감각 신경 징후를 특징으로 한다. 이들 감각은 통상적으로 발가락과 하지에서 시작하지만, 손, 팔 및 몸체에까지 퍼질 수 있다. PSNS와 관련하여, 대부분 공통적으로 관찰되는 상태의 2가지는 소위 "하지 불안 증후군"(때로는 "에크봄 증후근"이라 부름) 및 당뇨성 신경병증을 수반하는 사지의 감각이다. 섬유근통 또는 결합조직염은 근육 및 연조직에서 기인하는 전반적인 아림, 강직 및 피로와 연관된 상태를 의미한다. 섬유근통은 또한 류마티스성 통증 조절 장애, 근막통 증후군, 만성 피로 증후군(Buchwald D. Rheum Dis Clin North Am 22(2):219-243, 1996) 및 수면 관련 간대성 근경련과 같은 중복된 상태를 포함한다. 섬유근통의 원인은 알려져 있지 않지만, 섬유근통과 수면 장애 사이에 관련이 있다는 것을 암시하는 증거는 있다. 왜냐하면 대부분의 환자들이 파괴된 수면 패턴을 가지기 때문이다(Harding, S.M. Am J Med Sci 315: 367-376. 1998). 본 발명의 방법은 특히 정상 수면을 방해하거나 저해하는 것과 같은 상태를 가진 개체에서 수면을 개선시키는 데 유용하다.

촉발성 인자는 방해된 수면 기간을 개시하는. 일상에서의 현상이다. 불면증을 촉발시키는 스트레스는 책임감의 증가, 사랑하는 이의 상실, 입원 또는 급성 통증를 포함할 수 있다. 전직 또는 시차병의 변화에 기인하는, 스케쥴의 갑작스러운 변화는 불면증을 일으킬 수 있다.

지속성 인자는 일단 시작된 후, 수면부족을 유지하는 거동이다. 이들은 약물의 사용과 불규칙한 수면 습관을 포함한다. 알코올 중독은 수면 방해를 직접 유발하거나, 수면 방해에 대하여 2차적이다. 심한 흡연자(하루에 1갑 이상)는 잠드는 것이 어렵다. 단기간 또는 일시적인 불면증은 매우 명백한 촉진성 인자를 가지고, 수면 장해의 내력을 가지지 않은 사람들에서 나타난다.

본 명세서에서 수면의 "개선(시킨다)"은 수면 장애 및 정상적인 수면을 방해하는 기타 상태와 관련된 불면 및 기타 징후을 감소시키거나, 방지하거나(예를 들어, 예방), 역전시키거나(예를 들어, 경감시킴), 호전시키거나, 제어하거나 또는 잘 관리하는 것을 의미한다. 본 명세서에서의 "기타 징후"는 공통된 근원적인 감각 신경원성 경로로부터 야기되고, 예를 들어 불면 및 사건수면(수면시의 비정상적인 거동)를 비롯한 수면 장애과 관련되는 특징적인 감각 작용을 의미한다. 수면의 개선은 정량적 및 정성적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 정성적인 경우, 수면 개선은 취침 시간에 더 빨리 잠드는 것, 밤중에 깨어있는 빈도의 감소, 적당한 시간에서의 기상(즉, 아침에 너무 일찍 일어나지 않음), 및 개체가 다음날 상쾌한 기분을 느낄 수 있게 하는 양질의 수면을 취하는 것을 포함하나, 이것만으로 제한되지는 않는 임의의 개수의 인자에 의해 측정될 수 있다. 수면의 정량적인 개선을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 인자는 수면 효율 증가를 나타내는 수면 다원 검사, 단계 1과 상반되는 단계 2-4에서와 같은 수면의 보다 깊은 단계에서 수면 상태로 있는 더 많은 시간, 주기적인 지 운동 회수의 감소를 포함하지만, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 기재된 "무호흡(apnea)"은 호흡이 없는 것을 의미한다. 수면 중에, 우리들의 호흡은 수면의 단계 또는 깊이에 따라 달라진다. 일부 개체들은 짧은 간격을 두고 호흡을 중단하나, 이러한 무호흡 현상이 더욱 자주 그리고, 더욱 오랫동안 유지됨에 따라, 이들은 체내 산소 농도가 감소될 수 있는데, 이것이 수면을 방해할 수 있다. 환자는 완전히 깨지 않지만, 깊은 숙면 단계로부터 깨어난 상태일 수 있고, 따라서 다음날에 피곤함을 느낄 수 있다. 함께 일어날 수 있는 2가지 주된 형태의 수면 무호흡이 있다. 가장 흔한 것은 장해성 수면 무호흡인데, 그 동안에 호흡은 주된 기도, 일반적으로 목의 이면에 있는 주된 기도의 일시적인 방해에 의해 차단된다. 이것은 혀와 목청 근육 이완으로 인해 발생하는데, 이것이 주된 기도를 폐쇄시킨다. 흉곽 및 횡경막의 근육은 호흡을 계속하지만, 이러한 방해로 인해 임의의 공기 흐름이 차단된다. 수초 내지 수분동안 지속되는 짧은 간격 후에, 산소 농도는 떨어지고, 호흡 노력이 더욱 강해지게 되는데, 이것은 결과적으로 방해물을 개방하고, 기도를 되찾게 한다. 이것은 종종 거센(시끄러운) 콧김 및 신체 경련(반사)와 함께 일어나서, 환자들은 깊은 수면으로부터 깨어나게 된다. 수회의 호흡 후, 산소 농도는 정상으로 되돌아오고, 환자는 수면으로 되돌아가며, 주된 기도의 근육은 이완되고, 방해가 또다시 발생한다. 이어서, 수면의 특정 단계에서 이러한 싸이클이 계속적으로 반복된다. 장애성 수면 무호흡을 가진 대부분의 환자들은 주된 기도가 수면시에 이미 부분적으로 방해됨을 나타내는 코를 골지만, 코를 고는 모든 사람들이 장애성 수면 무호흡을 가진 것은 아니다. 수면 무호흡의 보다 드문 형태는 일면 중추 수면 무호흡인데, 그 이유는 호흡의 중추 조절이 비정상적이기 때문이다. 이 조절 중심은 뇌에 존재하며, 이것의 기능은 다수의 인자에 의해 파괴될 수 있다. 공기흐름에 대한 방해는 없다. 수면 무호흡을 가진 환자들은 호흡을 중단하게 되는데, 그 이유는 뇌가 갑자기 흉곽 근육에 신호전달을 못하게 되고, 횡경막이 계속해서 호흡하게 되기 때문이다. 이들 환자는 콧김 및 신체 경련에 의해 호흡을 되찾지 못하지만, 단순히 다양한 간격으로 호흡을 시작하고 중단할 뿐이다. 메커니즘은 장애성 수면 무호흡에 비해 다양하지만, 수면은 산소의 주기적인감소에 의해 더욱 방해되고, 환자는 동일한 낮시간 징후를 경험한다. 일부 환자들은 2가지 원인의 복합적인 무호흡, 혼합 수면 무호흡라 불리는 질병을 가질 수 있다. 과도한 낮시간 수면, 전술한 바와 같은 기타 징후(특히, 개체가 코를 골고 숙면을 취하지 못하는 경우)를 특징으로 하는 개체에 대해서는 수면 무호흡을 의심하여야 한다. 일반적으로, 이들 환자는 수년동안 큰 소리를 내면서 코를 골며, 남성에서 더 자주 발견되고, 낮시간 수면은 몇개월에 걸쳐 진행성 문제가 되는 것임에 주의해야 한다. 그다지 일반적이지는 않지만, 이들은 야뇨증 또는 발기부전에 시달릴 수 있다. 수면 문제는 알코올 또는 진정제 치료에 의해 악화되는 경우가 자주 있다. 이들은 또한 환자의 가족이나 친구, 특히 베드 파트너에 의해 더욱 쉽게 발견된다.

본 명세서에서, "NO" 또는 "일산화질소"는 다양한 산화환원 형태의 NO를 포함하는 의미이다. 생물학적 계내에 일산화탄소(NO)의 존재는 일반적으로 이것의 생리학적 효과에 기초하여 추정된다. 그러나, NO의 몇가지 상이한 산화환원 형태, 예를 들어 NO 자유 라디칼(NO·), 니트로소늄 양이온(NO+), 니트록실 음이온(NO-) 또는 질소의 다른 산화물(NOx)은 생리학적 조건하에서 존재하는 것으로 알려져 있고, 한가지 형태가 다른 것에 비해 양호하다는 것을 암시하는 명확한 근거는 없다. 문헌[Butler et al. Trends Pharmacol. Sci. 16:18-22 (1995); Stamler et al. Science 258:1898-1902 (1992)] 참조. NO는 또한 티올과 반응하여 S-니트로소티올(RS-NO)을 형성하는 것으로 알려져 있고, NO에 대한 장시간 보관형을 대표한다. 그러므로, 본 명세서에 사용된 "NO"는 생리학적 조건하에서 존재하는임의의 형태의 일산화질소를 의미한다.

본 명세서에 사용된 "NO-모방제"는 NO(일산화질소), 또는 그의 작용성 등가물; NO의 효과와 유사하고 생물학적 전환을 통해 NO를 생산하거나 방출하는 임의의 화합물, NO를 자발적으로 생산하는 임의의 화합물, NO를 자발적으로 방출하는 임의의 화합물 또는 포유동물에 투여되었을 때 NO 또는 NO-유사부를 자발적으로 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 또한 "NO 공여체", "NO 프로드럭", "NO 생산제", "MO 전달 화합물", "NO 생성제" 및 "NO 제공자"라고 부를 수 있다. 이러한 화합물의 예는 NO에 대한 대사성 전구체, 예를 들어 L-아르기닌 및 L-시트룰린; 소위 "오르가노나이트레이트", 예컨대 니트로글리세린(GTN), 이소소르비드 5-모노나이트레이트(ISMN), 이소소르비드 디나이트레이트(ISDN), 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트(PETN), 에리트리틸 테트라아나이트레이트(ETN), 아미노산 유도체(예, N-히드록시-L-아르기닌(NOHA), N⁶-(1-이미노에틸)리신) (N-NIL), L-N⁵-(1-이미노에틸)오르니틴(LN-NIO), N^a-메틸-L-아르기닌(L-NMMA), 및 S-니트로소글루타티온(SNOG); 생리학적 조건하에서 NO를 발생시키거나 방출하는 기타 화합물(예, S,S-디니트로소디티올(SSDD), [N-[2-(니트록시에틸)]-3-피리딘카르복스아미드(니코란딜), 나트륨 니트로프루씨드(SNP), S-니트로소-N-아세틸페니실아민(SNAP), 3-모르폴리노-시드논이민(SIN-1), 몰시도민, DEA-NONOate(2-(N,N,3-디에틸아미노)-디아제놀레이트-2-옥사이드), 스페르민 NONOate(N-[4-[1-(3-아미노프로필)-2-히드록시-2-니트로소하이드라지노]부틸-1,3-프로판디아민) 및 NO 가스, 또는이의 작용성 등가물을 포함하나, 반드시 이것만으로 제한되는 것은 아니다. 유기 나이트레이트 GTN, ISMN, ISDN, ETN, 및 PETN뿐 아니라 니코란딜은 약학 제형으로서 상업적으로 이용가능하다(표 3 및 4 참조). SIN-1, SNAP, S-티오글루타티온, L-NMMA, L-NIL, L-NIO, 스페르민 NONOate, 및 DEA-NONOate는 미국 캘리포니아주 리취몬드 쇼어라인 코트 183에 소재하는 바이오티움 인크로부터 상업적으로 이용가능하다. 본 명세서에 사용된 "NO-모방제"이라는 용어는 또한 NO-유사 활성을 가지거나 NO이 효과를 모방하는 NO-경로 유사 물질로서 작용하는 임의의 화합물, 예컨대 CO를 의미한다. 이러한 화합물이 반드시 NO를 방출, 생성 또는 제공할 필요는 없지만, 이들은 NO에 의해 영향을 받는 경로에 대하여 NO와 동일한 작용을 한다. 예를 들어, NO는 사이클릭 GMP-의존적 및 사이클릭 GMP-비의존적 효과 모두를 가진다. NO는 구아닐 사이클라아제의 가용성 형태를 활성화함으로써, 2차 전달자인 사이클릭 GMP의 세포내 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이와 같이, 3-(5'-하이드록시메틸-2'푸릴)1-벤질 인다졸(YC-1)을 직접 활성화시키거나, 8-브로모-사이클릭-GMP(8-Br-cGMP) 및 8-(4-(클로로페닐티오)구아노신 3',5'-시클릭 모노포스페이트(8-PCPT-cGMP)와 같은 구아닐릴 사이클라아제를 직접 활성화시키는 임의의 화합물은 NO-모방제로서 여겨진다. 본 발명의 목적을 위해, 포스포디에스테라아제 저해제 또는 사이클릭 뉴클레오티드의 효소적 분해 과정을 저해하는 임의의 화합물은 NO-모방제로서 간주된다. 이들 NO-모방제는 예를 들어 사이클릭 뉴클레오티드를 분해하는 임의의 효소 작용 또는 생합성을 길항하거나 저해하는 화합물을 포함한다. 이러한 분해는 cGMP 또는 cAMP와 같은 포스포디에스테르을 절단하여 포스포모노에스테르 및 유리 히드록실기를 생성하는 것을 포함할 수 있다. 이들 NO-모방제의 예는 실데나필; 실로스타미드(N-시클로헥실-N-메틸-4-(1,2-디하이드로-2-옥소-6-퀴놀릴옥시)부티르아민; 디피리다몰(2,6-비스(디에탄올-아미노)-4,8-디피펜디노피리미도-[5,4-d]피리미딘); 에리트로-9-(2-하이드록실-3-노닐)아데닌(EHNA); 에타졸레이트(1-에틸-4-[(1-메틸에틸리덴)하이다지노]-1H-피라졸로-[3,4-b]-피리딘-5-카르복실산, 에틸 에스테르); 4-[(3,4-(메틸렌-디옥시)벤질]아미노]-6-클로로퀴나졸린(MBCQ); 8-메톡시메틸-1-메틸-3-(2-메틸프로필)크산틴(MMPX); 1-(3-클로로페닐아미노)-4-페닐-프탈아진(MY-5445); 4-(3-부톡시-4-메톡시페닐)메틸-2-이미다졸리돈(Ro 20-1724); 롤리팜(4-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-온); 빈포세틴(3a,16a)-에부르나메닌-14-카르복실산 에틸 에스테르); 자프리나스트(2-프로필옥시페닐)-8-아자푸린-6-온); 및 자르다베린(6-[4-(디플루오로-메톡시)-3-메톡시페닐]-3-(2H)-피리다진온을 포함하나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다. 이들 NO-모방제는 미국 미주리주 63011 발윈 슈트 200 홀로웨이 로드 114에 소재하는 토크리스 쿡손 인크에서 상업적으로 이용가능하다.

수면을 개선시키는 데 사용하기 위한 본 발명의 범위에 속하는 것으로서, 전술한 임의의 NO-모방제의 약학적 허용염을 생각할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "약학적 허용염"은 인간의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 건전한 의학적 판단의 범위에 속하고, 부적합한 독성 없이 동물에서 자극, 알러지 반응 등을 저하시키는 염을 의미하며, 합리적인 이점/위험 비율과 동량이다. 약학적 허용염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 에스 엠 베르거(S. M. Berge)등은 문헌[J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에서 약학적 허용염을 상세하게 설명하고 있다. 이 염은 최종 분리시 또는 본 발명의 화합물의 정제시에 제조될 수 있거나, 또는 적합한 유기산과 유리 염기 작용기와의 반응에 의해 별도로 제조될 수 있다. 약학적 허용성인, 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약학적 허용염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 팔미테이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트,, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카네이트, 발레레이트염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한, 약학적 허용염은, 필요에 따라 비독성 암모니아, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 대이온을 사용하여 이루어진 아민 양이온을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 고려되는 화합물의 바람직한 산 부가염은 염산염 및 아세테이트염이다.

"프로드럭"이란 용어는 생체내에서 신속히 변환되어 예컨대 혈액내에서의 가수분해 또는 기타 생물학적 전환 메커니즘에 의해 NO를 방출하는 화합물을 의미한다. 디. 히구치 및 브이. 스텔라는 문헌["Prodrugs as Novel Delivery Systems, "Vol. 13 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society 1975)]에서 프로드럭 개념에 대한 완전한 논의를 제공하였다. 카르복실기를 함유하는 화합물에 대한 프로드럭으로서 유용한 에스테르의 예로는 문헌[Bioreversible Carrier in Drug Design: Theory and Application, edited by E. B. Roche, Pergamon Press (1987)]의 제14면 내지 제21면에서 찾을 수 있을 것이다.

"프로드럭 에스테르기"라는 용어는 생리학적 조건하에서 가수분해되는 임의의 몇가지 에스테르-형성기를 의미한다. 프로드럭 에스테르기의 예로는 피보일록시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라, 당업계에 알려진 기를 포함한다.

본 명세서에 사용된 "약학적 허용 에스테르"라는 용어는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는데, 인체 내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 에스테르를 포함한다. 적합한 에스테르기로는 예를 들어 약학적 허용 지방족 카르복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 사이클로알카노산 및 알켄디오산에서 유래된 것을 포함하며, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 기는 6개 이하의 원자수를 가지는 것이 바람직하다. 바람직한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티로네이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트가 있다.

본 명세서에 사용된 "전신 혈관 긴장을 상당히 변화시키지 않고"는 고혈압, 두통 및 홍조와 같은 영향을 가진 부적절한 전신 혈관 확장을 일으키는 평균 동맥압에 영향을 주지 않는다는 것을 의미한다.

약학적 제제

본 발명의 방법에 따라 수면을 개선시키기 위해 NO-모방제를 투여하기 위한 약학 제제는 연고, 경피 패취, 협측 패취, 주사형, 비강 흡입형, 입을 통한 심폐 전달을 위한 스프레이형 및 정제 또는 로젠지, 또는 경구 점막 조직을 통한 투여를 위한 "롤리팝" 제제의 형태를 취할 수 있다. 후자의 제제는 설상 또는 설하, 또는 협측 포우치(pouch) 내 머무르는 동안에 용해되는 정제, 로젠지 등을 포함한다. 약학 제제가 수면 장애 또는 정상 수면을 방해하거나 저해하는 기타 상태를 가진 환자의 개별적인 필요에 따라 선택되는 시간에 걸쳐 지속적으로 바람직한 용량을 제공하는 것이라면 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 목적을 위해서는, "시간에 걸쳐 지속적으로"는 수분 내지 약 12시간일 수 있고, 예를 들어 0.5 내지 10, 2-8, 2-6 및 3-4시간의 즉각적인 범위를 포함하지만, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적 허용 담체와 함께 제제된 NO-모방제를 치료적 유효량을 포함한다. NO-유사물질 이외에, 본 발명의 약학 조성물은 수면 장애 및 정상 서면이 방해되거나 저해되는 상태에 대하여 확립된 약물을추가로 포함할 수 있다. 이들 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 확립된 약물의 예로는 최면제,, 진정제 및 항불안제, 예컨대 항히스타민제, 예를 들어 NYTOL, 및 SOMINEX, 진정성 항우울제, 예를 들어 아미트리프틸린 및 트라조돈, 도파민작용제, 예를 들어 레보도파/카르비도파 브로모크립틴 메실레이트 및 페르골라이드 및 마약양제제, 예컨대 코데인, 프로폭시펜, 옥시코돈, 펜타조크린, 하이드로코돈 및 메타손을 포함하나, 이것만으로 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 "약학적 허용 담체"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 형태의 제제 보조제를 의미한다. 약학적 허용 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇가지 예로서 락토즈, 글루코즈 및 수크로즈와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; 분말화 트라칸트; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예르 들어 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예를 들어 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열물질이 없는 물; 등장염수; 링거 액; 에틸 알코올 및 인산염 완충액뿐 아니라, 기타 비독성 상용성 활택제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 착색제, 방출화제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 제제학자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 뇌내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로(예를 들어, 산제, 연고 또는 점적액으로서), 설상으로(혀 위), 설하로(혀 아래), 협측으로(협측 주머니에 머무름), 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 투여될 수 있다. 경구 스프레이는 경구 흡입에 의해 심폐로 전달되는 분말 또는 안개상의 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적 허용 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 오일 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 담체 이외에, 경구 조성물은 아쥬반트, 예를 들어 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다. 주사 제제는 예를 들어 멸균 주사용수 또는 유성 현탁액이 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용성 비히클 및 용매 가운데, 물, 링거액, U.S.P 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된, 불휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 비롯한 임의의 온화한 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산은 주사용 제제에 사용된다.

주사용 제제는 그 사용전에, 예를 들면 박테리아-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 멸균화제를 포함시킴으로써 멸균용수 또는 기타 멸균성 주사용 매체 중에 분산되거나 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균될 수 있다.

약물의 효과를 지속시키는 것이 바람직한 경우에, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시킬 수 있다. 이것은 수난용성인 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이어서, 약물의 흡수율은 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있는 용출률에 좌우된다. 대안적으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다. 주사용 저장소(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 중합체 중에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출률을 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 저장소 주사용 제제는 또한 리포좀 또는 신체 조직과 상용성인 마이크로에멀젼 내에 약물을 포획함으로써 제조된다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 상온에서 고체이지만 체온에서 액체에서, 직장 또는 질내 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제인 것이 바람직하다.

경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은, 하나 이상의 불활성, 약학적 허용 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 사이트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 연장제(extender), 예컨대 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실리크산(silicic acid), b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아, c) 후멕탄트(humectant), 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 및 타피오카 전분, 알킨산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카보네이트, e) 용해지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4차 암모늄 화합물, g) 습윤화제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 활택제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 및 유당(milk sugar)과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 드라지, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅 및 약학 제제 분야에서 공지된 기타 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고, 이들이 장관의 특정 부위에서, 임의로 서방성으로 활성 성분(들)만을 또는 이것을 우세하게 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

유사한 형태의 고체 조성물은 락토즈 또는 우유 당과 같은 부형제 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전제로서 사용될 수 있다. 활성 화합물은 전술한 하나 이상의 부형제와 함께 캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 드라지, 캡슐제, 환제, 및 과립제의 고체 제형은 코팅 및 외피, 예를 들어 장용 코팅, 서방성 코팅 및 약학 제제 분야에서 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 정상적인 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 활택제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미소결정형 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유하고, 장관의 특정 부분에서 임의로 서방성으로 활성 성분(들)만을 또는 이것을 우세하게 방출하는 조성물일 수 있다.

산제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 탈크, 실리크산, 알루미늄 하이드록사이드와 같은 부형제 또는 이들 물질의 혼합물을 함유한다. 스프레이는 또한 통상의 분사제, 예를 들어 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

본 발명의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔,산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패취를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적 허용 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 완충액(필요한 경우)과 함께 혼합된다. 안과 제제, 귀 점적제, 안연고, 산제 및 용액은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석된다. 경피 패취는 신체에 화합물을 제어 전달하기에 유리하다. 이러한 제형은 적당한 매질 중에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 촉진제는 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시킴으로써 또는 속도 제어 막을 제공함으로써 조절될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리코운, 벤토나이트, 실리크산, 탈크 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

바람직한 전달 형태는 치료제의 합리적인 정상-상태 전달을 제공하여 정상-상태 혈장 농도를 유지하게 하는 것이다. 이러한 전달의 경우 약제의 혈장 농도에서 임의의 실질적인 초기 스파이크가 없는데, 그 이유는 부정적인 부작용을 일으키는 혈장 농도를 피하는 것이 바람직하기 때문이다. 경피 패취 및 펄스화 전달 시스템은 바람직한 전달 방식이다.

니트로글리세린 경피 패취:

본 발명의 바람직한 제제 및 투여 전달 시스템은 니트로글리세린, 이소소르바이드, 5-모노나이트레이트, 이소소르바이드 디나이트레이트, 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트 및 에리트리틸 테트라나이트레이트와 같은 NO-모방제의 경피 전달용 패취를 포함한다.

경피 니트로글리세린 패취(MINITRAN, 미국 미네소타주 세이트 폴에 소재하는 3M 코포레이션)는 3가지 사이즈로 제조되는데, 두가지는 니트로글리세린을 함유하는 형태이고, 약물이 없는 플라시보이다. 패취는 균일하게 1 inch²(6.65 cm²)의 박리지를 가지고, 환형의 약물 함유(또는 플라시보) 패취는 3.33 cm², 1.65 cm²또는 0.825 cm²을 면적을 가진다. 다양한 크기의 약물 함유 패취는 약 2.7 mg의 니트로글리세린/cm²의 니트로글리세린 부하량(loading)을 가졌는데, 총 부하량은 표 1에 제시되어 있다.

10 cm²및 20 cm²면적의 3M MINITRAN 경피 니트로글리세린 패취는 102 pg/mL 및 129 pg/mL 내지 310 pg/mL의 혈장 농도를 각각 전달한다. 각각의 패취당 9 mg의 니트로글리세린 총 부하량을 가진 3.3 cm²패취는 약 0.81 mg/cm²/시의 평균 약물 전달 속도를 가진다. 본 명세서에 기재된 이 연구에 사용된 2가지의 작은 패취(1.65 cm²및 0.825 cm²)는 3.33 cm²패취의 1/2 및 1/4의 면적을 가졌다. 패취 표면적의 비율에 기초하고, 약물 전달 속도에 있어서의 선형 관계를 가정하면, 3가지의 소용량 또는 미소용량 패취에 대하여 예측된 전달 속도 및 외삽된 니트로글리세린의 혈장 농도 수치를 표 1에서 제시한다.

미소용량 패취로부터 전달된 니트로글리세린의 전달 속도 및 혈장 농도 계산치

패취 면적(cm²)	전달 속도 mg/cm²/24시간	혈장 농도(pg/mL)
10.0	0.81	102¹
3.33	0.63-0.81²	34³
1.65	0.63-0.81²	17³
0.825	0.63-0.81²	9³

¹측정치:²예측치;³직선 관계를 고려하여 큰 크기의 패취로부터의 외삽치

본 발명의 방법에 따라 사용하기 위한 저용량 또는 미소용량 경피 니트로글리세린 패취의 안정성은 표 2에 제시된 데이타에 의해 예시된다.

니트로글리세린 패취의 안정성

	니트로글리세린 함량(mg/패취)
로트	패취 크기(cm²)	이론치	초기	25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월간 저장 후	70℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월간 저장 후
ABC	3.331.650.825	9.04.52.25	9.224.632.33	9.244.722.28	9.034.452.17

용량 및 투여

협심증의 급성 발작의 예방용 및 혈관 확장용으로 사용되는 약에 있어서, 전술한 것들과 같이 NO를 발생하거나 방출하는 화합물은 정맥의 전기 용량 및 동맥의 전도성을 확장시킨다. 정맥 전기 용량의 확장은 심실 충전 압력(ventricular filling pressure)을 감소시키는 반면, 동맥 전도성의 확장은 동맥 임피던스를 감소시킨다. 전자는 심장의 아웃풋을 감소시키는 경향이 있는 반면, 후자는 NO의 혈청 수준이 유지되는 경우 심장의 산출물에서의 순수한 증가에 의하여 심장의 아웃풋을 감소시키는 경향이 있다.

이들 화합물은 모두 L-아르기닌의 산화에 의하여 내생적으로 생성되는 내피 유래 이완 인자(EDRF)이기도 한 NO를 발생하기 위하여 생체 내 탈질소화를 포함하는 작용의 일반적인 메카니즘을 갖는다. 구아닐릴 사이클라아제를 자극하는 부가 생성물을 형성하여 민무늬근의 이완을 야기하기 위하여 혈관 내에 설프히드릴 화합물과 어떠한 작용도 하지 않는다.

본 발명에 따르면, 수면을 개선하기 위하여 NO-모방제를 치료적 유효량으로 개체에게 투여한다. 유효량은 개체의 정상 순환시 전신의 혈관 확장을 유도하기 위하여 제공되는 양일 수 있다. 인간의 정상 순환시 전신의 혈관 확장을 유도하는 NO-모방제의 치료적 유효량은 표 3에서 "상업적 제품"이라는 표제의 세로칸아래에 기재되어 있다. 그러나, NO-모방제의 이러한 양의 투여는 종종 NO-모방제의 부정적인 부작용와 관련된다. 본 발명에 있어서 수면 장애가 있는 개체에서 NO-모방제를 인간에서 전신의 긴장을 감지할 수 있을 정도로 변경하거나 협심증 또는 출혈성 심부전과 관련된 증상을 관리하기 위하여 사용되는 것보다 실질적으로 더 소량으로 투여함으로써 수면을 개선할 수 있으므로, 이에 의하여 NO-모방제의 부정적인 부작용을 상당히 피할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 양호한 양상에 따르면, NO-모방제의 통상의 "저투여량"은 표 3에서 "본 발명에 따른 양호한 투여량"이라는 표제의 세로칸 아래에 기재되어 있다.

NO-모방제의 "저투여량" 또는 "미소투여량"이라는 용어는 본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에서 상호 교환하여 사용되며, 인간의 정상 순환시 전신 혈관 긴장을 감지할 수 있을 정도로 변경하는 것으로 알려져 있는 투여량의 약 2분의 1(1/2) 내지 약 40분의 1(1/40)의 범위인 투여량을 의미한다. 본 발명에서 NO-모방제를 사용하기 위한 이 "저투여량" 또는 "미소투여량"의 범위는 상기 범위의 상한 이하, 즉 정상적인 투여량의 약 1/2 이하의 NO-모방제 투여량에서 전신의 혈관 확장이 일반적으로 더 이상 나타나지 않는다는 관찰로부터 유도된다. 상기 범위의 하한 이하, 즉 정상 투여량의 약 1/40 이하의 투여량은 수면에서의 바람직한 개선을 이끌어 내지 못한다. 따라서, 당기술 분야의 숙련자는 본 명세서에 제시된 교시 및 전신 혈관 긴장을 감지할 수 있을 정도로 변경하는 종래 기술에서 확립된 NO-모방제의 투여량에 기초하여 본 발명에서 투여되는 NO-모방제의 적절한 투여량을 통상적으로 선택하고 결정할 수 있다. 개체에게 투여되는 적절한 투여량은 저혈압, 두통 및 홍조와 같은 부적절한 전신 혈관 확장의 증상이 있는 환자를 모니터링함에 의한 본 명세서의 교시 뿐만 아니라 개선된 수면을 결정하기 위하여 본 명세서에서 설명한 매개 변수에 기초하여 정규적으로 선택될 수 있다. 적절한 투여량은 본 명세서에서 설명한 바와 같이 수면의 하나 또는 그 이상의 매개 변수를 개선하게 된다. 대표적인 NO-모방제에 대하여 통상의 바람직한 저투여량 또는 미소투여량 범위의 예는 표 3에 기재되어 있다.

유기 질산염의 통상의 혈관 확장 및 미소투여량

화합물	상업적 제품	혈관 확장 투여량	본 발명에 따른 바람직한 투여량
니트로글리세린[설하정(舌下錠)]	니트로스테트(파크-데이비스); 0.3 mg, 0.4 mg 및 0.6 mg 설하정	급성 협심증 발작의 제1 징후가 나타날 때 설하 또는 협측 포우치(pouch)에 1개의 정제(0.3~0.6 mg)를 용해시킴	필요시 설하 또는 협측 포우치에 약 0.02 내지 약 0.1 mg를 함유하는 1개의 정제를 용해시킴
니트로글리세린[설연무제(lingual aerosol)]	니트로링궐 스프레이(론-폴렌크 로러); 정량식 연무제, 0.4 mg/정량	협십증 발작의 발병시에 혀 위 또는 아래에 1개 또는 2개의 정량(0.4~0.8 mg)을 분사함	필요시 혀 위 또는 아래에 약 0.02 mg 내지 약 0.1 mg를 분사함
니트로글리세린[경피 패취(transdermal patch)]	미니트란(3M 코포레이션); 다음의 특징이 있는 경피 패취 [크기(cm²), 전달 속도(mg/h)];(3.3, 0.1; 6.7, 0.2; 13.3, 0.4; 및 20.0, 0.6)	제안된 투여량은 최소 니트레이트 부재 간격을 10~12 시간으로 하면서 1일 12~14 시간동안 0.2~0.8 mg/h 이다.	필요시 약 0.0125~0.1 mg/h
니트로글리세린(연고)	니트로-비드 오인먼트(호우크스트 마리온 루셀); 라놀린과 백색 바셀린의 기재내에 락토즈와 2% 니트로글리세린. 튜브로부터 짜 낼 때 각 인치(2.5 cm)당 니트로글리세린 약 15 mg를 함유한다.	임상 시험에서 사용되는 투여량은 1/2 in(1.3 cm; 7.5 mg) 내지 2 in(5.1 cm; 30 mg)의 범위이며, 통상 팔이나 다리의 피부 상의 36 in²(232 cm²)에 도포한다.	니트로글리세린 약 0.375 mg 내지 약 3.75 mg를 함유하는 를 연고약 36 in²(232 cm²) 면적에 걸쳐 팔이나 다리에 도포한다.
이소소르비드 5-모노니트레이트	IMSO(예트-아이어스트) 20 mg 정제	1일 2회 20 mg	1일 2회 약 1 내지 약 2.5 mg
에리트리틸 테트라니트레이트	카디레이트(부르프-웰컴); 경구/설하 정제, 5 mg, 10 mg	만성(어른): 1일 4회 경구로 10 mg이고 필요시 점차적으로 20 mg로 증가시키며, 100 mg/1일을 초과하지 않는다.	만성(어른): 1일 4회 경구 약 0.5 내지 약 1.25 mg이고 필요시 약 0.5 내지 약 2.5 mg/1일로 점차 증가시키며, 다만 약 5 내지 약 12.5 mg/1일을 초과하지 않는다.

소듐 니트로프루사이드	닙라이드(로체);니트로프레스(어보트); 정맥 주사 용액	5% 덱스트로스 500~1000 mL 중의 용액 50 mg를 0.5 ㎍/kg/분의 속도로 천천히 주입하고, 단시간의 주입에서 상한은 3.5 mg/kg이다.	5% 덱스트로스 500~1000 mL 중의 용액 50 mg를 0.063 ㎍/kg/분의 속도로 천천히 주입하고, 단시간의 주입에서 상한은 약 0.18 mg/kg 내지 약 0.44 mg/kg이다.
몰시도민	코르바긴장(호우크스트 마리온 루셀); 2 mg, 4 mg 및 6 mg 정제	1일 2회 또는 3회로 나누어서 2 mg/1일 내지 36 mg/1일 투여	1일 2회 또는 3회로 나누어서 0.1 mg/1일 내지 4.5 mg/1일 투여
니코란딜	나코란딜(추가이 파마슈티컬즈, 일본), 단코(머크) 10 mg, 20 mg 정제	협심증 치료용으로 1일 2회 10~20 mg	1일 2회 약 0.5 mg 내지 약 1 mg

예로서 GTN 경피 패취를 사용하여, 표 4는 본 발명에 따라 사용하는 통상의 패취 크기(cm²)와 3M로부터 현재 구입할 수 있는 최소형 패취(3M 미니트란 패취)의 크기(cm²)를 비교한다. 표 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 사용된 패취의 크기는 구입할 수 있는 최소형 패취 크기의 약 1/2 내지 1/40이다. 투여량이 패취 크기와 직선으로 비례한다고 가정하면, 본 발명에서 사용되는 패취 크기는 구입할 수 있는 최소형의 패취에 의하여 제공된 투여량의 약 1/2 내지 1/40의 범위의 투여량을 제공한다.

상업적으로 구입할 수 있는 NO-모방제를 함유하는 이들 제제에 대하여, 본 발명의 방법에서 사용되는 저투여량 또는 미소투여량 제제는 상업적으로 구입할 수 있는 고투여량 제제와 동일한 방법으로 제제되지만, 일반적으로 활성 성분의 약 1/2 내지 약 1/40의 범위의 양을 갖는다. 제제 방법은 약학 제제 화학자의 기술 범위 내에 있으며 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 18^thEdition, Alfonso R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, 1990]에 자세히 기재되어 있다.

3M과 본 발명의 패취 면적의 비교

3M 패취 면적(cm²)	본 발명의 패취 면적(cm²)	3M 패취 면적에 대한 분수로서 본 발명의 패취 면적
3.3	1.65	1/2
3.3	0.825 또는 0.83	1/4
3.3	0.413	1/8
3.3	0.206	1/16
3.3	0.165	1/20
3.3	0.110	1/30
3.3	0.0825	1/40

표 4의 자료에서 볼 수 있는 바와 같이, 전신 혈관 확장을 유도하는 것으로 알려져 있는 GTN 투여량의 약 1/8 또는 그 이하의 투여량을 제공하는 볼 발명에 따른 패취는 상당히 작다. NO-모방제의 이러한 적은 투여량이 요구되는 경우, NO-모방제를 재제제(즉, 희석)하여 저투여량을 유지하면서 크기가 더 큰 패취를 사용할 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 질량 작용의 법칙은 전달 속도를 결정하는 데 중요한 요인이기 때문에, 크기가 더 작은 패취에서 약물 전달의 속도는 직선으로 비례하지 않을 가능성이 있다는 것도 고려하였다(즉, 표 1 및 4에 나타난 바와 같이 패취 면적의 1/40은 패취 3.3 cm²의 투여량의 1/40보다 적은 혈장 수준의 약물을 전달할 수 있다). 전술한 바와 같이, 이들 제제의 방법은 약학 제제 화학자들의 기술수준 내이며, 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 18^thEdition, Alfonso R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA, 1990]에 자세히 기재되어 있다.

본 발명을 예시하기 위하여 하기의 비한정적인 실시예를 더 제공한다.

실시예 1

수면 장애가 있는 4명의 피검체에서의 수면 개선

피검체 1:

상기 피검체는 적어도 4년간 PLMS를 비롯한 수면 장애의 병력을 가진 50세의 남성이었다. 이 기간 동안 피검체는 수면 실험실에 5회 방문하여 PLMS의 진단을 확인하고 각종 처치를 받았다. 이것들에는 PAXIL/WELLBUTRIN, CLOMIPRAMINE, IMOVANE, DESIPRAMINE, ZOLOFT, TEMAZEPAM, TRYPTAN 및 FLUVOXAMINE에 의한 약물 요법을 포함한다. 어떠한 약물 요법도 수면 장애 증상을 치료하는 데 성공하지 못하였고, 회복을 위한 수면의 부족과 부적절한 약물 요법으로 인하여 피검체의 상태는 점점 더 악화되어 추가로 우울증이 생기고 전반적으로 건강이 위태로워져서 그의 커리어가 위험해졌다.

이 때에, 상기 피검체에 표 4와 관련하여 전술한 바와 같이 1.65 cm²의 GTN 패취를 투여하였다. 상기 패취를 밤에 자기 직전에 도포하였다. 이것을 3일 연속된 밤동안 연속하여 반복하였다. 상기 피검체는 실질적으로 수면 장애 증상이 없이 편안한 밤 수면을 취했으며, 약간의 두통은 잠에서 깬 후 1 시간 내에 해소되었다고 기록하였다. 4일째 밤에 상기 피검체는 1.1 cm²의 GTN 패취를 도포하였고, 5일째 밤에는 0.825 cm²의 GTN 패취를 도포하였다. 상기 피검체는 0.825 cm²의 GTN 패취가 수면 장애 증상을 개선시켰고 부정적인 부작용, 즉 두통이 없었다고 기록하였다.

피검체 2:

상기 피검체는 만성적으로 수면에 어려움을 겪고 있는(적어도 10년) 43세의 남성이었다. 상기 피검체는 VENTOLIN의 주기적인 사용(1일 1 내지 3회)만으로 치료되는 천식을 앓고 있다. 상기 피검체는 수면을 취하지 못하거나 편안한 수면을 취하지 못하는 주요한 이유/증상이 (Ⅰ) 현재 또는 미래에 대하여 활발히 생각하는 것을 멈추지 못하는 것(즉, 걱정, 긴장, 스트레스, 창조적인 생각 과정), (ⅱ) 늦은 시간의 운동으로 인하여 전반적으로 쉬지 못하는 것, (ⅲ) 잠자기 전 3시간까지 다리를 쉬지 못하는 것 및/또는 (ⅳ) 외관으로는 나타나지 않지만 잠에 들 수 없는 것으로 보인다고 말하였다. 모든 이들 이유는 불면증의 3가지 범주의 원인, 즉 소인(素因)이 있는 경우, 갑작스러운 경우 및 영속되는 경우에 포함된다.

전술한 임의의 증상의 발병시, 상기 피검체는 표 4와 관련하여 전술한 바와 같이 0.825 cm²경피 GTN 패취를 초기에 4 등분(0.206 cm²) 또는 2 등분(0.413 cm²)으로 나누어서 사용하였다. GTN 함유 패취 물질을 사용하기 전에 가위로 자르고 남은 부분은 사용 중간에 본래의 호일 포장 내에 유지하였다. 사용 첫 주 동안, 상기피검체는 0.825 cm²GTN 패취의 4분의 1 조각(0.206 cm²)을 피부에 도포함으로써 시작하였으나 피검체가 만족한 효과를 얻지 못하였다고 결정하였다면 GTN 패취의 제1 4분의 1 조각 옆에 GTN 패취의 제2 4분의 1 조각(0.206 cm²)을 도포하였다. 초기 평가시, 상기 피검체는 그가 상기 시험의 약 1/2에 총 0.413 cm²의 GTN 패취 면적이 사용되었다는 것을 의미하는 0.825 cm²GTN 패취의 4분의 1 조각 2개(2 ×0.206 cm²)를 도포해야 한다는 것을 알았다. 이 초기 평가 이후에, 상기 피검체는 0.833 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)만을 사용하였다.

일반적으로, 초기 시험에 있어서, 상기 피검체는 "반응"(불면증을 일으키는 증상의 인지되는 경감을 의미한다) 시간이 20~45 분이었음을 나타내었다. 이것은 피검체가 완화 느낌의 증가, 긴장의 감소(특히 상체로부터), 불쾌함이 없이 매우 경미한 두통의 시작과 유사한 머리 속 느낌 및/또는 사지 하부의 자극 감수성의 감소(즉, 다리 움직임의 감소)를 포함하는 변화를 인지함으로써 측정된다.

특정한 경우에 있어서, 상기 피검체는 다른 도시에서 회의에 참석하였고, 저녁 마다 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)의 사용은 그의 가족이 없이 떨어져 있는 호텔에서 머물 때 통상 매우 악화되는 수면 방해를 완전히 경감시켰다는 것을 나타내었다. 이러한 개선된 수면 행동은 이 시험 전에 다수의 기타 회의에서 수면의 어려움을 관찰해왔던 그의 룸메이트(의사)에 의하여 확증되었다.

또 하나의 특정한 경우에 있어서, 상기 피검체는 하루 저녁 동안 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)의 사용은 소인이 있는 불면증의 증상을 경감시켰고 그가 10~15 분 내에 잠들도록 하였다. 그러나, 상기 피검체는 1~1.5 시간 후에 잠들기 전에 발생하였던 유사한 징후 및 증상으로 깨었다. 이 때에 상기 피검체는 2분의 1 조각의 패취가 떨어져 있다는 것을 발견하였다. 0.825 cm²GTN 패취의 새로운 2분의 1 조각(0.413 cm²)을 재도포하자마자 상기 피검체는 다시 잠들 수 있었다.

상기 피검체는 수면을 돕기 위하여 8 주에 걸쳐 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)을 사용하고 있었다. 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)의 사용에 의하여 어떠한 곤란한 효과도 발생하지 않았다. 이 자료를 수집할 당시에, 상기 피검체는 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)을 필요시 매주 3~4회 사용하고 있었고 계속하여 그렇게 할 것을 계획하였다.

피검체 3:

상기 피검체는 긴장, 늦저녁의 물리적 활동 이후의 다수의 경우에 수면의 문제를 겪었던 29세의 남성이었다. 평소와 같이 2시간 동안 하키를 한 후에 4가지의 별개의 경우에 있어서 상기 피검체는 한밤 중 쯤에 활기를 느끼며 집으로 돌아갔으며 잠을 잘 수 없었다. 그러나, 이 때에 상기 피검체는 그의 손목 안쪽 피부에0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm², 표 4와 관련하여 전술한 바와 같다)를 도포하였고 잠자리에 들었다. 0.825 cm²GTN 패취의 2분의 1 조각(0.413 cm²)의 도포 이후에 상기 피검체는 평온해지는 효과, 근육 긴장의 감소 및 완화 능력의 개선을 느꼈음을 기록하였다. 또한, 상기 피검체는 그의 손목에 패취가 있어서 그가 일어나기 전에 기억했던 마지막 것이 남아 있었고 그가 매우 편안한 수면을 취한 것 같은 느낌이 있었다고 기록하였다. 상기 피검체는 깨어날 때의 경미한 두통이 있었으나 패취 제거 후 30분 내에 사라졌다고 기록하였다. 상기 피검체는 이 자료를 수집할 당시 늦저녁의 운동 후에 수면을 촉진하기 위하여 GTN 패취를 계속하여 사용하고 있었다.

피검체 4:

주기적으로 불안한 다리 증후군을 겪고 있는 37세의 남성에게 변형 맹검 연구로 경피 패취에 의하여 니트로글리세린을 투여하였다. 상기 피검체에게 플라시보 또는 전술한 종류의 면적이 0.833 cm²인 니트로글리세린 패취를 투여하였다. 상기 패취는 이들이 플라시보 패취를 나타내는지 니트로글리세린을 함유하는 패취를 나타내는지를 암호화하였다. 패취는 시험 관리자에 의하여 플라시보를 함유하는 패취 또는 활성 패취로부터 임의로 선택되었고 밤에 잠자리에 들기 전에 피검체의 손목 내부에 약 1 시간 내지 1.5 시간 동안 도포하였다.

경피 패취의 도포 후 저녁 늦게 또는 아침에, 상기 피검체는 증상이 완화된 정도에 기초하여 그가 플라시보 패취를 받았는지 니트로글리세린을 함유하는 패취를 받았는지에 대하여 평가하였다. 이 결과는 표 5에 제시되어 있다. 증상이 나타나고 완화되었으며 상기 피검체가 정확하게 니트로글리세린을 함유하는 패취를 확인하였다면 질문에 대한 그 날의 목록에 "+"로 기록하였다. 마찬가지로, 증상이 존재하고 완화되지 않았으며 피검체가 정확하게 이 패취를 플라시보로 확인하였다면, 질문에 대한 그 날의 목록에 "+"로 기록하였다. 상기 피검체가 PSNS 증상을 경험하였고 패취가 니트로글리세린을 함유하였을 때 이것을 플라시보로 잘못 확인하였다면 질문에 대한 그날의 목록에 "-"로 기록하였다. 마찬가지로, 증상이 나타나고 글리세린을 함유하는 패취에 의하여 완화되지 않았으며 상기 피검체가 이 패취를 플라시보로 확인하였다면, 질문에 대한 그날의 목록에 "-"로 기재하였다.

날 짜	기 록
10/28	+
10/29	+
10/31	+¹
11/1	-
11/2	+¹
11/3	-²
11/4	+
11/5	+

¹이들 자료에서, 상기 패취를 플라시보로 정확하게 확인한 후에 니트로글리세린을 함유하는 패취를 요청하였고, 이 패취를 도포한 후에 증상은 신속하게 사라졌다.

²상기 피검체는 니트로글리세린 함유 패취를 플라시보로 잘못 확인하였다.

실시예 2

Ⅱ 단계 임상 연구

인간의 임상 시험은 현재 토론토 웨스턴 병원, 수면과 시간생물학을 위한 센터, 수면 장애 클리닉에서 수행되고 있다. 이 시험은 가망성이 있고, 무작위이며, 이중 맹검이고, 플라시보 대조를 한 단일 센터 연구이다. 포함 및 배제 기준을 만족하는 20명의 피검체가 연속되는 저녁에 2번의 동일한 클리닉 내 평가를 받았는데, 하루밤은 약물처리에 대한 것이었고, 나머지 밤은 플라시보에 대한 것이었다. 상기 연구는 표준 수면 다원 검사 매개 변수, 혈압 및 수면의 질과 RLS/PLMS 증상에 대한 피검체의 평가를 측정하였다.

본 연구에 대한 포함 기준은 피검체가 문헌[Diagnostic and Coding Manual, Rochester Minnesota, 1997]에서 개정된 미국 수면 장애 협회의 수면 장애 국제 분류에 따라 경미하거나 중간 정도의 초기 RLS 및 PLMS로 진단되는 18 내지 65세의 성인이어야 한다는 것을 포함한다. 포함된 피검체는 적어도 3달 동안 1주일에 3일밤 이상 수면의 개시나 수면의 지속성을 방해하는 RLS 증상을 겪었다. 포함된 피검체는 연구 과정 동안 활성적인 RLS/PLMS 증상을 겪었다.

RLS의 진단 기준은 상기 피검체가 밤에 다리의 불쾌한 느낌이나 잠이 드는 것의 어려움 및 캘브(calve) 내에 "기어다니는 것"이 존재하는 것 같은 불쾌한 느낌의 불만이 있는지를 포함하였다. 또한, 이 불쾌함은 사지의 움직임에 의하여 완화된다. 경미한 RLS는 일시적으로 일어나는 것으로, 피검체에게 상당한 고통을 일으키지 않고 수면 개시시의 경미한 방해 이상이 아닌 것으로 정의된다. 중간 정도의 RLS는 1주일에 2회보다 적게 발생하며 수면의 개시를 상당히 지연시키고 수면을적당히 방해하며 낮시간의 기능을 경미하게 손상하는 것으로 정의된다.

PLMS의 진단 기준은 상기 피검체는 불면증이나 과도한 수면의 불만이 있는 것과 피검체가 종종 자각 증상이 없고 상기 움직임이 관찰자에 의하여 인식되는 것을 포함한다. 또한, 반복적이고 매우 정형화된 사지 근육의 움직임이 존재하는데, 다리에서의 이러한 움직임은 관절, 무릎 및 때때로 둔부의 부분적인 굴곡과 함께 큰 발가락의 신장의 특성을 나타낸다. 경미한 PLMS는 통상 PLM 지수가 5 이상 25 미만인 것과 관련된 경미한 불면증 또는 경미한 수면으로 정의된다. 중간 정도의 PLMS는 통상 PLM 지수가 25 이상 50 이하와 관련된 중간 정도의 불면증 또는 중간정도의 수면으로 정의된다.

본 연구로부터 제외된 피검체들은 당시에 임의의 종류의 유기 질산염 요법을 받는 자, 최근 2 주내에 RLS 증상에 대한 약물 치료를 받았던 자, 수면 무호흡과 같은 병적인 수면에 관련된 상태에 있는 자, 파킨슨 병, 다발성 경화증 또는 알츠하이머 병과 같은 신경학적인 상태로 진단받은 자, 니트로글리세린이나 상기 제제의 임의의 성분에 대하여 과민성이거나 특이체질의 반응으로 알려진 자, 정신분열증, 정신분열정동 장애, 양극성 또는 기타의 주요한 우울 장애와 같은 주요한 정신적 장애로 진단받은 자, 당뇨병 환자의 신경장해, 빈혈증 또는 철 결핍증(혈청 페리틴 농도가 남자의 경우 20 ㎍/l 이하이고 여자의 경우 10 ㎍/l 이하), 또는 만성 신부전으로 진단받은 자, 과거 1 년 이내에 약물이나 알콜을 남용한 것으로 알려진 자, 개방각녹내장이나 폐쇄각녹내장을 앓고 있는 자, (치료되거나 치료되지 않은) 고혈압[앙와위(supine) 수축기압(收縮期壓)이 스크리닝에서 ≥160 mmHg이거나 100mmHg임]인 자, 혈압이 < 90/50 mmHg인 것으로 정의되는 저혈압인 자, 지난 6 개월 내에 심근 경색을 앓거나 회복되지 않는 혈액량 감소, 불안정한 협심증 또는 임의의 기타 주요한 활성적인 심장 혈관 손상을 앓고 있는 자, 지난 달 내에 임의의 조사 요법이나 장치로 치료받은 자, 및 상기 연구자에 의견에서 상기 프로토콜의 안전한 완료 및 시험 약물의 안전한 투여를 허용하지 않는 임의의 임상적 상태인 자를 포함하였다.

치료의 효능은 PLMS 지수의 감소, 총 수면 시간의 증가, 수면 효율의 증가, 수면 잠복의 개선, RLS/PLMS 증상의 심각성의 개선에 대한 주관적인 평가, 및 받은 치료에 대한 만족감에 의하여 평가되었다.

안전성은 처리구 대 대조구에서의 혈압 변화, EKG의 변화, EOG, EMG, EEG 기록의 변화, 및 임의의 반작용에 의하여 평가되었다.

RLS, PLMS 및 수면 증상 치료를 위한 니트로글리세린은 개개의 호일 포우치 내에 포장된 1회 투여용 경피 패취로 제공되었다. 개개의 1회 투여용 경피 패취는 표면적이 0.83 cm²이고, 니트로글리세린을 2.25 mg 함유하며, 니트로글리세린을 0.025 mg/시간(0.75 mg/cm²/24시간)의 속도로 방출한다. 8 시간 후에, 85%의 니트로글리세린은 경피 패취의 접착제 기재 내에 혼입된 상태로 남아 있다.

플라시보 패취는 이들이 니트로글리세린을 함유하지 않았다는 것을 제외하고는 모든 점에서 동일하였다.

이러한 Ⅱ 단계 연구에서 하나의 피검체로부터 얻은 결과는 하기의 표 6에기재되어 있다. 이 피검체는 수면 클리닉에서 이틀 연속된 밤을 보냈다. 첫번째 밤은 어떠한 치료도 수행하지 않았다. 두번째 밤에는 잠자리에 들기 전에 1 시간 동안 경피 GTN 패취를 도포하였다.

GTN 패취의 투여 후 이 피검체에서 혈압은 변하지 않았다.

Ⅱ 단계 연구 진행의 결과

	미처리	처리
수면 잠복(분)	26.0	16.5
REM 잠복(분)	116.0	86.5
수면 효율(%)	72.4	83.7
1 단계(분)	25.0	25.0
2 단계(분)	133.0	186.5
3 단계(분)	33.5	49.5
4 단계(분)	44.5	12.5
REM(분)	53.5	64.5
각성(arousal) 지수(/시)	14.7	16.3
PLMS 지수(/시)	15.3	8.5
PLMS 각성(/시)	3.9	4.8

본 발명의 바람직한 실시 상태를 구성하는 것으로 현재 믿어지는 것을 나타내고 설명하였으나, 첨부된 청구범위에 의하여 정의된 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 다양한 변형들이 여기에서 만들어질 수 있다는 것은 당기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다.

Claims

수면 장애 또는 정상 수면이 저해되거나 방해받는 상태를 가진 개체에서 수면을 개선시키는 방법으로서, 개체에서 수면을 개선시키는 데 치료적으로 유효한 양의 NO-모방제(mimetic)를 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 투여된 NO-모방제의 양은 전신 혈관 긴장을 감지할 수 있을 정도로 변화시키는 데 유효한 양에 비해 소량인 것인 방법.
제2항에 있어서, 투여된 NO-모방제의 양은 인간의 정상 순환시 전신 혈관 긴장을 감지할 수 있을 정도로 변화시키는 것으로 알려진 NO-모방제의 양의 1/2 내지 1/40인 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 NO-모방제는 경피 패취로서 투여되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 상기 NO-모방제는, 수면 장애 또는 정상 수면이 저해되거나 방해받는 상태에 대하여 확립된 약물과 함께 투여되는 것인 방법.
수면 장애 또는 정상 수면이 저해되거나 방해받는 상태에 대하여 확립된 약물의 치료 용량을 감소시키는 방법으로서, NO-모방제와 확립된 약물을 함께 투여하는 것을 포함하는 방법.
수면 장애 또는 정상 수면이 저해되거나 방해받는 상태에 대하여 확립된 약물 및 NO-모방제를 포함하는 약학 조성물.