CN1671390A - 用于治疗多动腿综合症或相关疾病的腺苷a2a受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了治疗多动腿综合症或相关疾病的方法，它包括给需要的患者施用有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。更优选地，所述的腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。

Description

用于治疗多动腿综合症或 相关疾病的腺苷A2A受体拮抗剂
技术领域
本发明涉及治疗多动腿综合症或相关疾病的方法。该治疗方法优选地通过施用含有治疗有效量的腺苷A2A受体拮抗剂的药物来实现。更优选地，腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物。最优选地，腺苷A2A受体拮抗剂是这里详细描述的黄嘌呤衍生物。
背景技术
多动腿综合症
多动腿综合症(RLS)是可区别的却又经常被误诊的感觉运动障碍病。RLS的总发生率较高，它在103种与这些症状相关的诊断中是第7种最常确诊的肌肉骨骼疾病[Arch.Intern.Med.， 161，483-484(2001)]。RLS的特征还在于睡眠障碍，且经常被诊断为失眠的原因[Sleep Med.， 2，367-369(2001)；和Sleep， 23，237-241(2000)]。
虽然RLS首次记载于17世纪，定义该综合症的典型特征是在1945年首次提出[The London practice of Physick.London：Bassett etal.Eds.(1962)；和Acta Med.Scand.Suppl.， 158，1-123(1945)]。尽管从RLS首次被认为是医学病症后又经过了数年，其诊断和治疗仍然没有彻底解决。虽然它会影响高达10％的美国人，它仍经常不被认识或误诊。在一些病例中，可以发现原因，例如缺铁性贫血，从而RLS可以被治愈。但是，机动车多动症(motor restlessness)通常难以确诊和治疗[IJCP， 55，320-322(2001)]。
虽然尚不清楚RLS的病因学，RLS的异常机能的基本解剖定位可能是在脊柱系统[Disord.， 13(suppl 2)，294(1998)]。一些新的诊断工具可以辅助识别RLS[J.Neurol.， 249，164-170(2002)；和Clin.Neurophys.， 113，571-578(2002)]。
伴随RLS的特征包括肢端的感觉迟钝，这迫使患者通过运动来缓解这种感觉，并且静止会产生和加重感觉迟钝，这主要发生在晚上和夜间[Health News，Greene，June，10(2001)]。1995年，国际RLS研究组织公布了该疾病的基本的相关特征[Mov.Dis.， 10，634-642(1995)]。关于最近的评论，参见Latorre & Irr(2001)http：//www.emedicine.com/NEURO/topic509.htm；2001 MedicalBulletin，Restless Legs Syndrome Foundation，Inc.；和Am.J.Med.Sci.， 319，397-403(2000)。RLS的其它标准包括无意识的、有节奏的收缩运动，这发生在特别是夜间，尤其是I期和II期睡眠过程中；而睡眠障碍则导致白天疲劳。
虽然RLS是几种疾病的一个组成部分，但它不能指示这些疾病[Sleep， 23，361-367(2000)；Arch.Neurol.， 59，421-424(2002)；J.Neurol.Sci.， 196，33-36(2002)；和J.Neurol.Neurosurg.Psych.， 72，555(2002)]。
根据多动腿综合症基金会(www.rls.org)，患有RLS的成年人典型地具有全部的下面四种基本特征。首先，腿端产生不适的感觉，但是通常没有痛感，产生不可抗拒的运动欲望。第二，当患者静止时，症状更严重或占主要地位(exclusively present)，而患病肢端的主动运动则经常能缓解这种感觉。第三，症状在晚上或夜间更严重，特别当患者躺下时。第四，当患者晚上坐着或躺下时，经常能看到脚趾、脚或腿的运动(已知是多动症)。该多动症被认为是烦躁不安或神经质。
感觉迟钝和伴随的运动欲望最常见于晚上或夜间的早期(下午6点至凌晨4点)[Sleep， 22，901-912(1999)；和Mov.Disord.， 14，102-110(1999)]。患者在白天会受到较少的症状困扰，即使是重度患者，在接近黎明时经常会得到减轻。约三分之二的RLS患者的症状随时间的流逝而发展，可能严重到残疾、睡眠障碍、影响患者的生活和幸福。
患有RLS的成年人几乎总是这样描述在腿上最常见的不适感觉：象电流、水流动、虫子蠕动或发麻、疼痛或抓挠。还有许多其它的描述，并且有些患者根本就不能描述其感觉，只是说会忍不住运动腿[Neurol.， 47，1435-1441(1996)]。
在相当少数(可能20～30％)的RLS患者中，胳膊也有相同的感觉，通常发生在更严重的处于疾病临床晚期的患者身上[Eur.Neurol.， 45，67-74(2001)；和Eur.Neurol.， 44，133-138(2000)]。即使频率较低，这些感觉还会发生在躯干或其它地方。这些感觉一般不会被描述成疼痛，但是如果直接询问，少数(可能20％)患者会描述说感觉疼痛。
RLS的肢体不适感觉会因停止或不活动(例如躺在床上、乘车或飞机、或者坐在影剧院里)而加剧。有些患者描述说，如果他们保持静止则会加重不适和无意识的肢体颤动。他们有运动腿的欲望，因为运动后经常会获得缓解。为了缓解运动欲望，患者经常散步，虽然他们可能会想通过更多方式的运动(例如摇摆、晃动、伸展、原地踏步、踱步或弯腰)来获得缓解。有些病人简单地通过站立来获得缓解。
患者选择的用来减轻症状的这些不同的运动处于有意识的控制下，可以根据指令停止。停止可能急剧增加患者的不适，但是几乎没有严重的患者在发作时能够抑制他们的不停的运动，哪怕只是很短的一段时间。在极少数病例中，主要症状就是发生运动，且很少能意识到这种运动欲望。
在多数病例中，尚不清楚RLS的原因。这种自发病可能是家族性的，并且，如果是这样，还会以常染色体的显性方式传递。在一些家族中已经发现，后代的发病年龄逐渐降低。家族性RLS患者趋向于较早的发病年龄和较慢的发展。除了多巴胺药物在治疗RLS方面的应用外，还发现参与多巴胺能神经传递的基因对RLS没有影响[Neurol.， 57，1304-1306(2001)]。
RLS的相关特征
RLS综合症会造成难以入睡和保持熟睡，这导致清醒时异常疲惫。慢性的睡眠匮乏和由此导致的白天困倦会影响患者的工作、参加社会活动和参与消遣娱乐的能力，还会造成情绪波动，影响他们的人际关系。
RLS也可能是其它疾病的结果，如果存在这些疾病，它们会加重潜在的RLS。这被称作继发性RLS。在怀孕时，特别是在最后的几个月，高达15％的妇女发生RLS。产后，她们的症状经常会消失。其它的原因包括：缺乏铁、叶酸和B-12、或镁。缺乏铁、叶酸、B-12会导致贫血。缺镁很少见，除非是在有不正常的饮食时。RLS的初始症状是缺铁。多发性神经病也会导致RLS。多发性神经病的原因包括：酗酒、淀粉样变性、糖尿病、腰骶神经根病、拉姆病(Lyme disease)、风湿性关节炎、尿毒症或维生素B-12缺乏；胃的手术，它会造成食物的吸收障碍；慢性阻塞性肺病(COPD)，它会造成血液化学的改变，例如酸毒症或碱毒症、低氧饱和度、或二氧化碳潴留，这些血液化学的改变会反过来刺激外周神经并导致RLS；慢性静脉机能不全或静脉曲张；摄入某些药物，例如醇、咖啡因、抗痉挛药、抗抑郁药、β阻断剂、锂或某些主要的安定药；突然停用某些药物，例如血管舒张药、镇静药或抗抑郁药；脊髓病或脊髓炎；甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进；甲状旁腺功能减退或甲状旁腺机能亢进；急性间歇性卟啉症(porphrya)；肝衰竭；癌症。
虽然RLS在中年人中最常确诊，但是许多RLS患者(特别是初期的RLS患者)的症状可以追溯至童年。这些症状可能已经被称作生长疼痛，或者这些儿童被认为多动，因为他们很难安静地坐下来。
没有实验室实验能确认RLS的诊断。但是，全身检查，包括必要的实验室实验的结果，可以揭示可能与RLS相关的暂时疾病，例如缺铁。有些患者需要彻夜的睡眠实验，以检测他们睡眠障碍的其它原因。
治疗
如果发现潜在的缺铁或维生素是患者多动腿的原因，补充铁、维生素或叶酸(如所指示的)可能足以缓解症状。目前的推荐意见包括，检查血清中的铁蛋白水平(以验证储铁状况)，如果铁蛋白水平低于50μg/L，则补充铁。已经发现使用硬化剂对静脉曲张的患者有益。尿毒症患者在肾移植或用促红细胞生成素治疗以后得以缓解。
有些药物的使用似乎会恶化RLS的症状。这些药物包括钙通道阻断剂、大多数止吐药、一些感冒和过敏药、主要的安定药、苯妥英和大多数抗抑郁药。
不幸的是，在许多病例中，通过治疗潜在的疾病和实行生活方式的改变不能从根本上解决RLS症状，而且RLS症状随时间的流逝而发展，结果这些方法不足以缓解。在任何一个病例中，药物的使用都会变成必需的。
美国FDA尚未批准用来治疗RLS的药物，但是一些药物已经通过了RLS的临床研究，并且已经被批准用于其它疾病。这些药物可以分成四大类：多巴胺药物，镇静药，解痛药和抗痉挛药。每一种药或每一类药都有其自己的优点、局限性和副作用。药物的选择取决于时间的选择和症状的严重性。通常，治疗从低剂量开始，睡前一小时或二小时服用。如果出现药物的耐受性，可以用另一类药物代替。
多巴胺药物
治疗RLS的基本的和首要的选择是多巴胺药物[Expert Opin.Investig.Drugs， 11，501-514(2002)；Neurol.， 58(Suppl.1)，S87-S92(2002)；和Danek等人In Neurological Disorders：Course和Treatment Academic Press，pp.819-823(1996)]。多巴胺能间脑脊髓神经元的活性变化发生在所有区域[Brain Res.， 342，340-351(1985)]。
虽然多巴胺药物被用于治疗帕金森病，但是RLS并非一种帕金森病[J.Neurol.Sci.， 196，33-36(2002)]。所有的这些药物都应当从低剂量开始并非常慢的增加，以减少潜在的副作用。由于能阻止与长期多巴胺能活化相关的副作用，这类药物已经被长期用于RLS。
已经记载了多种用于治疗RLS的多巴胺药物。它们包括卡比多巴、左旋多巴、卡比多巴和左旋多巴联用(Sinemet)、罗匹尼罗(ropinerole)、普拉克索、卡麦角林、恩他卡朋和吡贝地尔[Mov.Dis.，17，421(2002)；Mov.Dis.， 16，579-581(2001)；Eur.Neurol.，46(suppl 1)，24-26(2001)；美国专利号6,194,445；6,114,326；6,001,861；5,945,424；和美国专利申请号2001/0029262]。
多巴胺药物会导致副作用，已知为加重或反弹。加重包括：症状在晚上的发作时间比治疗前更早、在白天也表现出症状、其它身体部分也发作以及症状恶化。这时能做的只有停止用药。其它的副作用包括恶心、眩晕、恍惚、失眠、便秘、体位(postural)低血压、乏力和幻觉。
镇静药
镇静药用于缓解RLS的夜间症状最有效。它们在睡觉时与多巴胺药物一起使用，或者用于主要有夜间症状的患者。最常用的镇静药是氯硝安定(Klonopin)。其它建议的药物(例如抗组胺剂、NK1-受体拮抗剂)可以通过它们的镇静效果起作用。
解痛药
解痛药最常用于RLS的严重多动症状。这类药物的实例包括可待因、Darvon(达尔丰)或Darvocet(丙氧吩)，Dolophine(美沙酮)，Percocet(氧可酮)，Ultram(曲马多)和Vicodin(氢可酮)。已经发现鸦片样物质在缓解症状方面最有效，已经发现鞘内输送吗啡或丁哌卡因会缓解[Acta Anaesthesiol.Scand.， 46，114-117(2002)]。鸦片样物质是RLS和PLMS的有效抑制剂，但是滥用和成瘾的风险限制了它们的使用。副作用和负反应包括眩晕、镇静、恶心、呕吐、便秘、幻觉和头痛。
抗痉挛药
这些药物对于一些(但不是全部)具有显著的白天症状的患者特别有效，特别是对于那些有与RLS相关的疼痛症状的患者。加巴喷丁(Gabapentin，Neurontin)是在治疗RLS症状方面显示出最好前景的抗痉挛药[Neurol.， 57，1717-1719(2001)]。
其它治疗
其它建议的治疗包括经皮的电神经刺激、症状(conditioning)治疗和各种减少静脉机能不全的方法。但是这些辅助治疗都尚未被清楚的公认为有效[Health Technol.Assess.， 1，1-135(1997)；Sleep，19，442-444(1996)；和Dermatol.Surg.， 21，328-332(1995)]。
特别是，Edinburgh静脉研究表明，大多数下肢症状(包括RLS)可能具有非静脉的原因，而外科手术(即硬化疗法或“静脉拆除”)好像能够减轻症状[Brit.Med.J.， 318，353-35(1999)]。有些人拥护他们称作“低渗phlebopathy”(轻度的静脉机能不全)的药物疗法，但是它们的临床描述跟RLS的症状几乎完全吻合[MinervaCardioangiol.， 48，277-285(2000)]。
已经提出建议用其它的药物治疗RLS。它们包括5HT拮抗剂，α2拮抗剂例如米氮平，NK1-受体拮抗剂，抗组胺剂，缬草的药草提取物[Neurol.， 53，1154(1999)；美国专利号6,346,283；6,329,401；6,319,927；6,281,207；6,214,837；和美国专利申请号2002/0035057；2001/0034320；2002/0010201]。但是，米氮平会导致RLS[Psych.Clin.Neurosci.， 56，209-210(2002)]。
儿童
最近的文献也指出RLS和注意力不集中的多动症之间的联系[Sleep， 25，213-218(2002)]。少数病例报告和一个病例系列具有验证过的针对儿童的治疗。这些病例报告已经记载了对实施儿童睡眠计划中的严格界限设定、限制咖啡因摄入和使用药物(例如氯硝安定、卡比多巴/左旋多巴、培高利特或吡可乐定)的个体反应[PicchiettiIn Wilson，ed.Sleep thief：restless legs syndrome.Orange Park，FL：Galaxy Books pp.82-94(1996)；Pediatr.Neurol.， 22，182-186(2000)；Sleep Res.， 22，70(1993)；Pediatr Neurol.， 11，241-245(1994)；和Sleep， 22，297-300(1999)]。
苯二氮草、抗痉挛药、α-肾上腺素能药和鸦片样物质已经广泛地用于患有除了RLS以外的疾病的儿童，就象左旋多巴长期用于治疗多巴反应性张力障碍[J.Am.Acad.Child Adoles c.Psych.， 33，424-426(1994)；和Neurol.， 41，174-181(1991)]。培高利特用于五个患有RLS的儿童来治疗RLS的开放标记实验表明，不只是睡眠参数，连儿童的注意力和冲动的分数也得到了提高[Pediatr.Neurol.，22，182-186(2000)]。
PLMS
约80％的RLS患者有单侧的或双侧的周期性睡眠肢体运动(PLMS)，也称作夜间肌阵挛。没有RLS的患者也有PLMS。这些运动是睡眠早期肢体(只是腿，或腿和胳膊一起)的定型的、重复的缓慢弯曲。这些运动半有节奏地发生，间隔5至60秒，持续约1.5至2.5秒。在下肢，观察到随着踝、膝和大腿的屈曲，伴有足大趾的重复性背侧屈曲和足小趾的展开。胳膊的运动通常由前臂和手腕的弯曲组成。运动的数量可能在不同的夜晚有所变化。
在患者清醒时也会发生PLMS，这称作运动障碍。这种运动障碍不常见，但是在RLS患者中的发生率高达50％。
PLMS随着年龄而增加。有35％或更多的65岁和年龄更大的人有PLMS。PLMS也在年轻人中发生，虽然普遍性较低。男人和女人有同等的发生几率。PLMS的准确原因尚不清楚。其潜在的机理可能包括神经系统的因素，虽然研究尚未揭示任何异常的一致性。
PLMS在医学上认为并不严重。但是，它们能作为影响因素参与慢性失眠和/或白天疲惫，因为它们能造成夜间失眠。有时，PLMS可以作为严重医学疾病(例如肾病、糖尿病或尿毒症)的指征。
已经证明许多药物在治疗PLMS时有效，但是治疗只有在PLMS伴有多动腿(RLS)、失眠或白天疲惫时才是必需的。
腺苷A 2A 受体
已知腺苷通过四种主要的受体亚型A1、A2A、A2B、A3起作用，这些受体亚型的特征在于它们的基本序列[Pharmacol.Rev.， 46，143-156(1994)]。腺苷A2A受体在不同生物的尾状壳核(caudate-putamen)、阿肯伯氏核(nucleus accumbens)、嗅结节(olfactory tubercle)中都很丰富[Brain Res.， 519，333-337(1990)]。已经合成了多种A2A受体拮抗剂(美国专利号6,262,106；6,222,035；6,197,788；5,756,735；5,703,085；5,670,498；5,565,460；和5,484,920)。
在尾状壳核中，腺苷A2A受体位于几个神经元上，已经证明它们用于调节γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱和谷氨酸酯的神经传递[J.Neurochem.， 66，1882-1888(1996)；J.Neurosci.， 16，605-611(1996)；Neuroscience， 100，53-62(2000)；Trends Pharmacol.Sci.，18，338-344(1997)；和Biosci.Biotechnol.Biochem.， 65，1447-1457(2001)]。这些A2A受体的作用有助于控制运动行为，因为A2A受体激动剂能抑制啮齿类动物的运动行为和减少强直性昏厥[Adv.Neurol.， 80，121-123(1999)；和Psychopharmacology， 147，90-95(1999)]。相反，腺苷A2A受体拮抗剂能阻止裸鼠的多巴胺D2受体的运动干扰[J.Neurosci.， 20，5848-5852(2000)]。
已经用帕金森猴子验证了A2A受体拮抗剂，表明它们对治疗帕金森病的症状有效[Ann.Neurol.， 43，507-513(1998)；NeuroReport，9，2857-2860(1998)；和Exp.Neurol.， 162，321-327(2000)]。还证明了腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002表现出抗帕金森活性，并且不会产生多动症和造成运动障碍[Neurology， 52，1673-1677(1999)]。
最近，已经证明在MPTP-诱导的多巴胺能神经变性中证明了腺苷A2A受体拮抗剂KW-6002的神经保护作用[J.Neurochem.， 80，262-270(2002)；和J.Neurosci.， 21，RC143(1-6)(2001)]。
发明内容
本发明涉及治疗多动腿综合症或相关疾病的方法，该方法通过给需要的患者施用含有治疗有效量的腺苷A2A受体拮抗剂的药物来实现。本发明还涉及腺苷A2A受体拮抗剂在制备用于治疗多动腿综合症的治疗性药物中的应用，以及用于治疗多动腿综合症的含有腺苷A2A受体拮抗剂的治疗性药物。
腺苷A2A受体拮抗剂优选地是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。更优选地，腺苷A2A受体拮抗剂是这里详细描述的黄嘌呤衍生物或其可药用盐。
具体实施方式
本发明涉及下面的(1)至(26)。
(1)一种治疗多动腿综合症的方法，它包括给需要的患者施用治疗有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
(2)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。
(3)根据上面(2)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物由下式(I)代表：
其中R1，R2和R3独立地代表氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；且n是0～4的整数)或
{其中Y1和Y2独立地代表氢、卤素或低级烷基；且Z代表取代的或未取代的芳基，或
(其中R6代表氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；且m代表1～3的整数)}；且X1和X2独立地代表O或S。
(4)根据上面(2)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物由下式(I-A)代表：
Figure A0381800000141
其中R1a和R2a独立地代表甲基或乙基；R3a代表氢或低级烷基；且Za代表
Figure A0381800000142
(其中R7、R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，且其它的代表氢；R10代表氢或低级烷基)或
Figure A0381800000143
(其中R6和m分别具有与上面定义相同的含义)。
(5)根据上面(2)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物由下式(I-B)代表：
Figure A0381800000144
其中R1b和R2b独立地代表氢、丙基、丁基、低级链烯基或低级炔基；R3b代表氢或低级烷基；Zb代表取代的或未取代的萘基，或
(其中R6和m分别具有与上面定义相同的含义)；且Y1和Y2分别具有与上面定义相同的含义。
(6)根据上面(2)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
(7)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(II)所代表的化合物：
Figure A0381800000152
其中R11代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；R12代表氢、卤素、低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；R13代表氢、卤素或X2R14(其中X2代表O或S；且R14代表取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、或取代的或未取代的芳烷基)；且Q2代表氢或3，4-二甲氧基苄基{如5-氨基-7-(4-苯甲酰哌嗪基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}，或其可药用盐。
(8)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(III)所代表的化合物：
其中R15代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R16代表氢、卤素、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；m3和n3独立地为0～4的整数；Q3代表氢或3，4-二甲氧基苄基；R20代表氢、卤素、羟基、或取代的或未取代的低级烷基；R17代表羟基、羟基取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烷氧基或咪唑并[1，2-a]吡啶基；且R18和R19独立地代表氢、取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的芳基；或R18和R19与相邻的碳原子一起形成取代的或未取代的环烷基{如5-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶}，或其可药用盐。
(9)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(IV)所代表的化合物：
其中Z4代表O或S；且R21代表Ph-(CH2)n4Y4(其中Ph代表未取代的或被卤素或低级烷基取代的苯基；Y4是单键、O或S；且n4是0～5的整数){如7-氨基-2-(2-呋喃基)-5-苯氧基[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶}，或其可药用盐。
(10)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(V)所代表的化合物：
Figure A0381800000162
其中R22代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级烷酰基；R23代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的杂环基；R24代表取代的或未取代的杂环基；X5代表单键、O、S、S(O)、S(O)2或NR25(其中R25代表氢、或取代的或未取代的低级烷基)；且A代表N或CR26(其中R26代表氢、或取代的或未取代的低级烷基)，或其可药用盐。
(11)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(VI)所代表的化合物：
Figure A0381800000171
其中R27代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；Y6代表O、S或NR29(其中R29代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的芳基)；R28代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、或取代的或未取代的杂环基；且B和相邻的两个碳原子一起形成取代的或未取代的碳环或杂环，或其可药用盐。
(12)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(VII)所代表的化合物：
Figure A0381800000172
其中R30代表取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的芳基；W代表CH2CH2、CH＝CH或CC；R31代表氢、羟基、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的氨基、或取代的或未取代的杂环基；R32代表氢、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的低级链烯基；且R33代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的低级链烯基、或取代的或未取代的低级炔基{如4-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-2-芴基]-2-甲基-3-丁炔基-2-醇}，或其可药用盐。
(13)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(VIII)所代表的化合物：
Figure A0381800000181
其中R35代表氢或低级烷基；R36和R37独立地代表氢、取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的芳基；且R38、R39、R40、R41、R42和R43独立地代表氢、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基，或其可药用盐。
(14)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(IX)所代表的化合物：
Figure A0381800000182
其中X9代表CH或N；R44代表低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；R45代表取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的杂环基；且R46代表羟基、卤素、或取代的或未取代的低级烷基{如3-[2-(噻唑-2-基甲基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶}，或其可药用盐。
(15)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(X)所代表的化合物：
其中X10代表O或S；R47和R48独立地代表氢、低级烷基、芳基、羟基、烷氧基、氰基或硝基，或一起形成羰基、肟、亚氨基或腙基；R49代表低级烷基或芳基；且R50、R51和R52独立地代表羟基、卤素、取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、硝基、氰基或烷氧基{如(2R)-2-(1-羟基-2-丙基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基2-噻吩基甲酮}，或其可药用盐。
(16)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XI)所代表的化合物：
Figure A0381800000192
其中R53代表氢、羟基、卤素、取代的或未取代的氨基、或取代的或未取代的低级烷基；R54代表氢、卤素、取代的或未取代的氨基、取代的或未取代的低级炔基、取代的或未取代的低级链烯基、取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的低级烷氧基；R55代表取代的或未取代的低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；Ar代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；且Q11和W11独立地代表N或CH{如5-[6-氨基-8-(3-氟苯基)-9H-9-嘌呤基]-1-甲基-1，2-二氢-2-嘧啶}，或其可药用盐。
(17)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XII)所代表的化合物：
Figure A0381800000201
其中R56代表取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烯基、或取代的或未取代的杂芳基；X12代表单键或C(O)；且R57代表取代的或未取代的低级烷基，或其可药用盐。
(18)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XIII)所代表的化合物：
Figure A0381800000202
其中A13代表单键、-S-、-N(R63)-(其中R63代表氢或低级烷基)、-(CH2)2-、-CH＝CH-、-CC-或-O-；X13和Y13独立地代表N或CH；R58代表氢，取代的或未取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基，卤素、氰基或环烷基；R59代表氢、卤素、氰基、硝基，取代的或未取代的低级烷基、低级链烯基，或取代的或未取代的芳基；R60代表低级烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；且R61和R62独立地代表氢、或取代的或未取代的芳基，或其可药用盐。
(19)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XIV)所代表的化合物：
其中R64代表取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；R65和R67独立地代表氢、氰基或S(O)2苯基；R66代表氢、卤素、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的氨基；且R68代表取代的或未取代的氨基{如2-(4，5-二氢-呋喃-2-基)-7-m-甲苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基胺}，或其可药用盐。
(20)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XV)所代表的化合物：
Figure A0381800000212
其中A15代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；B15代表取代的或未取代的杂芳基；R69和R70独立地代表氢、或取代的或未取代的氨基，或其可药用盐。
(21)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XVI)所代表的化合物：
其中R71代表氰基、羧基、或取代的或未取代的氨基甲酰基；R72代表氢、羟基、取代的或未取代的低级烷氧基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；且R73和R74独立地代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基，或其可药用盐。
(22)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是式(XVII)所代表的化合物：
Figure A0381800000222
其中R75代表氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、苄氧基或OCF3；R76和R77独立地代表羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；R78代表氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、(CH2)n17-OH(其中n17是0～4的整数)、取代的或未取代的苯基、2，3-二氢-1H-吲哚基、氮杂环庚-1-基或1，4-氧杂氮杂环庚-4-基；R79代表取代的或未取代的苯基；且X17代表O、S或2H{如4-羟基甲基-N-(4-甲氧基-7-苯基-苯并噻唑-2-基)苯甲酰胺}，或其可药用盐。
(23)根据上面(1)的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是(-)-(11S，2’R)-α-2-哌啶基-2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，或其可药用盐。
(24)上面(1)至(23)中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂在制备用于多动腿综合症的治疗性药物中的应用。
(25)用于多动腿综合症的治疗性药物，它含有上面(1)至(23)中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂。
(26)一种治疗夜间肌阵挛的方法，它包括给需要的患者施用治疗有效量的上面(1)至(23)中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂。
在本发明的方法中使用的腺苷A2A受体拮抗剂没有限制，只要它具有A2A受体拮抗活性即可。A2A受体拮抗活性包括通过例如结合到腺苷A2A受体上、妨碍或阻止腺苷与受体的结合来抑制、阻止或减小至少一种腺苷介导的生物活性的活性。腺苷A2A受体拮抗剂的实例包括US5,484,920、US5,703,085、WO92/06976、WO94/01114、US5,565,460、WO98/42711、WO00/17201、WO99/43678、WO99/26627、WO01/92264、WO99/35147、WO00/13682、WO00/13681、WO00/69464、WO01/40230、WO01/02409、WO01/02400、EP1054012、WO01/62233、WO01/17999、WO01/80893、WO02/14282、WO01/97786等所公开的化合物。更具体地说，实例包括上述的式(I)、(I-A)、(I-B)或(II)至(XVII)所代表的化合物、(-)-(11S，2’R)-α-2-哌啶基-2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醇，和其可药用盐。
在本发明的方法中使用的腺苷A2A受体拮抗剂优选地是下面显示的(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤(在下文中称作化合物A)。
Figure A0381800000231
在式(I)、(I-A)、(I-B)或(II)至(XVII)的每一组的定义中，低级烷基和低级烷氧基、羟基取代的低级烷基、低级烷酰基和低级烷氧基羰基中的低级烷基包括直链的或分支的具有1～8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。低级链烯基包括直链的或分支的具有2～8个碳原子的链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丁烯基、丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-辛烯基。低级炔基包括直链的或分支的具有2～8个碳原子的炔基，例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基和2-辛炔基。环烷基包括具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烯基包括具有4～8个碳原子的环烯基，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。芳基包括具有6～14个碳原子的那些，例如苯基和萘基。芳烷基包括具有7～15个碳原子的那些，例如苄基、苯乙基、二苯甲基和萘基甲基。杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、硫代吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪酰基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基和苯并噻唑基。杂环基的实例是吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉代、硫代吗啉基、高哌啶子基、高哌啶基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、咪唑烷基、噻唑烷基和噁唑烷基以及作为杂芳基的实例所列出的基团。卤素包括氟、氯、溴和碘。B和相邻的两个碳原子形成的碳环包括具有4～8个碳原子且至少有一个双键的那些，例如环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。B和相邻的两个碳原子形成的杂环的实例是吡咯、吡喃、噻喃、吡啶、噻唑、咪唑、嘧啶、三嗪、吲哚、喹啉、苯并噻唑、吡咯啉、四氢吡啶、四氢吡嗪、四氢喹啉和四氢异喹啉。
取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烷酰基和取代的低级链烯基中的每一个都有，例如，1～3个独立地选出的取代基。取代基的实例是羟基、取代的或未取代的低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、苯基和苯氧基。低级烷基和低级烷氧基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基中的烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义。卤素具有与上面定义的卤素相同的含义。取代的低级烷氧基的取代基实例是羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、叠氮基、羧基和低级烷氧基羰基。低级烷氧基和低级烷氧基羰基中的低级烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义，卤素具有与上面定义的卤素相同的含义。
取代的芳基、取代的萘基、取代的苯基、取代的芳烷基、取代的杂环、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、取代的B和相邻的两个碳原子形成的碳环、和取代的B和相邻的两个碳原子形成的杂环中的每一个都有，例如，1～4个独立地选出的取代基。取代基的实例是低级烷基、羟基、取代的或未取代的低级烷氧基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、苯基和苯氧基。低级烷基和低级烷氧基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基中的烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义。卤素具有与上面定义的卤素相同的含义。取代的低级烷氧基的取代基实例是羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、叠氮基、羧基和低级烷氧基羰基。低级烷氧基和低级烷氧基羰基的低级烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义，卤素具有与上面定义的卤素相同的含义。
取代的氨基和取代的氨基甲酰基中的每一个都有1或2个独立地选出的取代基。取代基的实例是取代的或未取代的低级烷基、或取代的或未取代的低级烷氧基。低级烷基和低级烷氧基中的烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义。取代的低级烷基和取代的低级烷氧基的取代基实例是羟基、低级烷氧基、卤素、氨基、叠氮基、羧基和低级烷氧基羰基。低级烷氧基和低级烷氧基羰基的低级烷基具有与上面定义的低级烷基相同的含义，卤素具有与上面定义的卤素相同的含义。
在下文中，式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)代表的化合物分别是指化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)。
化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)的可药用盐包括可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐和氨基酸加成盐。
可药用的酸加成盐包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，和有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐和柠檬酸盐；可药用的金属盐包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如镁盐和钙盐、铝盐和锌盐；可药用的铵盐包括铵和四甲基铵；可药用的有机胺加成盐包括吗啉或哌啶的加成盐；可药用的氨基酸加成盐包括赖氨酸、甘氨酸或苯丙氨酸的加成盐。
化合物(I)、(I-A)、(I-B)和(II)至(XVII)及其可药用盐可以按照US5,484,920、US5,703,085、WO92/06976、WO94/01114、US5,565,460、WO98/42711、WO00/17201、WO99/43678、WO99/26627、WO01/92264、WO99/35147、WO00/13682、WO00/13681、WO00/69464、WO01/40230、WO01/02409、WO01/02400、EP1054012、WO01/62233、WO01/17999、WO01/80893、WO02/14282、WO01/97786等所述的方法来制备。
用于本发明施用的药物组合物含有作为活性成分的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂，它任选地与可药用载体组合。这些组合物可以通过任何能够实现其目的的方式施用。本发明的组合物的给药量和方式可以由本领域的普通技术人员在治疗RLS患者时很容易地决定。
这里描述的药物组合物可以通过任何合适的方法来施用，包括但不限于：口服，鼻内，肺内，肠胃外，例如皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内，十二指肠内，透皮，或含服。
给药剂量是有效量，这取决于：患者的年龄、健康和体重，以前的或同时进行治疗的类型(如果有的话)，治疗的频率，和要达到的效果的性质。在决定合适的剂量时通常要考虑几个因素。这些因素包括：患者的年龄、性别和体重，要治疗的疾病，疾病的严重性和施用的药的形式。
“有效量”是足以产生有益的或需要的临床结果的量。有效量可以通过一个或几个剂量来给药。在治疗方面，有效量是足以减轻、改善、稳定、逆转或减慢疾病或紊乱的发展，或者减少疾病或紊乱的病理后果的量。有效量通常由医生根据个案的情况决定，这在本领域人员的技术范围内。
除了活性成分外，本发明的药物组合物还可以含有合适的可药用的载体，例如促进活性成分进入可药用制剂中的赋形剂。优选地，这些制剂，特别是能够口服的和能够用于优选的给药类型的那些，例如片剂、锭剂和胶囊，和能够直肠给药的制剂，例如栓剂，以及合适的通过注射给药或口服给药的溶液，含有约0.1～99％、优选约20～85％的活性成分，还含有赋形剂。液体制剂可以，例如，通过把这里所述的化合物溶解或分散到液体赋形剂中来制备，液体赋形剂例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇。药物组合物还可以含有其它的药剂、药物、载体或辅料，例如润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。
本发明的药物组合物通过适合于组合物形式的模式给药。典型的途径包括皮下、肌肉内、腹膜内、皮内、口服、鼻内和肺内(即通过气雾剂)。给人用的本发明的药物组合物典型地口服给药。
用于口服、鼻内或局部施用的药物组合物可以制成固体、半固体或液体的形式，包括片剂、胶囊、粉末、液体和悬浮液。用于注射的药物组合物可以制成液体溶液或悬浮液、乳状液、或适合在注射前分散或悬浮到液体中的固体形式。对于呼吸道给药，优选的药物组合物是这样的，它在使用合适的气雾装置时能提供固体、粉末或液体气雾。尽管没有要求，药物组合物优选地制成适合以精确的量给药的单位剂量形式。本发明还预见到缓释或持续释放的形式，从而可以在延长的时间内提供相对一致的活性成分水平。
腺苷A2A受体拮抗剂可以优选地以约0.001～约20.0mg/kg体重的量施用。更优选约0.01～约10.0mg/kg体重的剂量范围。由于本发明中施用的腺苷A2A受体拮抗剂最终将从血液中清除，建议并优选再次施用药物组合物。
腺苷A2A受体拮抗剂可以以能够与剂型相兼容的方式、以治疗有效量施用。全身剂量取决于患者的年龄、体重和状况以及给药途径。
在本发明的方法中可以使用的药物制剂是由已知的方式制备的。药物组合物的制备按照普遍接受的制备药物制剂的方法来操作[例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)，E.W.Martin ed.，Mack Publishing Co.，Pa]。根据目的用途和给药方式，在制备药物组合物的过程中可能需要进一步处理活性成分。适当的处理可能包括灭菌、与适当的无毒的且无干扰的组分混合、分装成剂量单位、装入输送装置。
口服的药物制剂可以这样获取：将活性成分与固体赋形剂相组合，任选地磨碎得到的混合物，处理颗粒的混合物，加入合适的辅料后，如果需要或必须的话，以得到片剂。
合适的赋形剂包括：填充剂，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纤维素衍生物，锌化合物，和/或磷酸钙，例如磷酸三钙、磷酸氢钙；粘合剂，例如淀粉糊，它使用，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉；明胶；黄芪胶；和/或聚乙烯吡咯烷酮。
辅料包括流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐、和/或聚乙二醇。如果需要，片剂、囊片或胶囊心带有合适的包衣，它在需要时能耐受胃液。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备能够耐受胃液的包衣，即肠衣，使用了适宜的纤维素制品(例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的溶液。也可以向片剂或包衣中加入染料或颜料，例如，为了识别或为了标记活性化合物剂量的组合。
可以口服的其它药物制剂包括用明胶制成的推进式胶囊、用明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。推进式的胶囊可以含有颗粒形式的活性成分，它可以与下述物质混合：填充剂如乳糖，黏合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选地溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。另外，还可以加入稳定剂。
本发明的腺苷A2A受体拮抗剂还可以在与可生物降解的缓释载体掺合后以植入物的方式施用。或者，将活性成分制成用于连续释放活性成分的透皮贴剂。制备植入物和贴剂的方法是本领域熟知的[Remington’s Pharmaceutical Sciences 18th Edition(1990)，E.W.Martin ed.，Mack Publishing Co.，Pa；and Kydonieus ed.(1992)Treatise on controlled drug delivery Marcel Dekker，NY]。
下面的非限制性的实施例进一步解释了本发明。这里引用的所有参考文献都合并在此作为参考。
实施例1动物模型，用A2A 受体拮抗剂治疗RLS
已经在动物模型和高度帕金森病的患者的II期早期研究中证明了新型的有效的腺苷A2A受体拮抗剂化合物A在改善帕金森症状方面是有效的。化合物A与中脑多巴胺能系统和GABA能系统相互作用的能力提供了治疗RLS的基础。
已经报导，A11神经核双侧的6-OHDA病变导致与RLS的临床状况相似的行为关联，即增加了站立行为的平均数量(standingepisodes)和增加了总站立时间[Ondo et al.，Mov.Dis.，15，154-158(2000)]。值得注意的是，用多巴胺激动剂普拉克索治疗病变的动物会导致更少的站立行为和更短的总站立时间。这些发现与将在RLS的动物模型中发生的现象相一致。
为了确定A2A受体拮抗剂在RLS动物模型系统中的有效性，使用了Ondo等人(2000)的方法。给麻醉的大鼠的右侧和左侧A11神经核立体定位地注射约8μg 6-OHDA，所述的6-OHDA溶解在含有0.01-0.05w/v％抗坏血酸的磷酸盐缓冲液(PBS)中。对照大鼠类似的注射不含有6-OHDA的载体。
在注射6-OHDA或载体以后的2～12周，观察动物30～120分钟，根据它们用两腿站立的次数和两腿站立的总时间量，对它们的行为打分。也可以测定总的睡眠持续时间。引入脑电图法或肌电描记法有助于进一步阐明动物的行为特征，发生了病变还是没有。随后评价对病变动物的药理学治疗效果。在病变动物中观察到施用腺苷A2A受体拮抗剂能够抵消改变的行为。用载体或普拉克索治疗的病变动物分别作为阴性或阳性对照。
完成了行为实验和药物治疗或对照治疗后，处死大鼠并取出它们的全脑。在低温恒温器中切割含有A11群的间脑区的冠状面，随后用酪氨酸羟化酶(TH)免疫组织化学处理得到的切片。在光学显微镜下观察染色的切片，以确认适当的A11神经核病变。参考病变结果，对比与A2A受体拮抗剂的对照组的结果。
实施例2人临床实验，用A2A 拮抗剂治疗RLS
该实验评价了化合物A在RLS中的功效。将共计45位诊断为患有中度至重度先天性RLS和PLMS的患者分成3组。对一种治疗或者组合治疗都没有反应的患者不适用于该研究。通过给药患者的视觉模糊评分表、临床医生的临床整体评估表(CGI)和多导睡眠记录仪评价原始的RLS和PLMS症状。第一组中的患者接受5mg化合物A，第二组接受20mg，第三组接受80mg，每日一次，共8周。在治疗过程中，每周进行评价。用统计分析，将第8周的评价值与原始值进行对照。
实施例3人临床实验，用A2A 拮抗剂治疗RLS
为了评价代表性的A2A拮抗剂在治疗RLS中的功效，根据标准方法启动并进行了临床实验。简单地说，测定了患者在国际RLS等级表(IRLSRS)中的总分数和总PLMS指数(多导睡眠记录仪；PLMS指数代表在睡眠时每小时肢体周期性运动的次数)，以评价化合物A在RLS中的功效[Understanding and Diagnosing Restless Legs Syndrome(2003)，Restless Legs Syndrome Foundation，819 Second Street，SW Rochester，MN 55902]。
根据对主持者的下述指令为IRLSRS打分(最高的IRLSRS总分为40)。
指示主持者让患者根据下面的问题对他/她的症状进行评价。患者(而不是主持者)进行评价，但是主持者可以澄清患者可能有的关于问题的任何误解。主持者或者患者在表格上标记答案。在问题1、2、4、5、6、9和10中，使用下面的分数：(4)非常严重；(3)严重；(2)中等；(1)较轻；和(0)无。
1.总体上，你如何评价你的腿或胳膊的RLS不适？
2.总体上，你如何评价运动欲望？
3.总体上，通过运动你能多大程度地缓解RLS胳膊或腿的不适？
(4)没有缓解；
(3)稍微缓解；
(2)中等缓解；
(1)完全或者几乎完全缓解；
(0)没有RLS症状，因而该问题不适用；
4.总体上，你的RLS症状对睡眠的影响有多严重？
5.RLS症状使你疲惫或困倦到多严重？
6.总体上，你的RLS整体有多严重？
7.你经常有RLS症状吗？
(4)非常严重(指6～7天/周)；
(3)严重(指4～5天/周)；
(2)中等(指2～3天/周)；
(1)较轻(指1天/周或更少)；
(0)没有症状；
8.当你有RLS症状时，它们平均每天有多严重？
(4)非常严重(指8小时/24小时或更久)；
(3)严重(指3～8小时/24小时)；
(2)中等(指1～3小时/24小时)；
(1)较轻(指低于1小时/24小时)；
(0)没有症状；
9.总体上，RLS症状对你处理日常事务(例如处理令人满意的家族、家庭、社会、学校或工作生活)的能力的冲击有多严重？
10.RLS症状对你情绪(例如生气、沮丧、忧愁、忧虑或急躁)的影响有多严重？
从开始筛选到治疗结束，诊断为原发RLS的患者停止用药。逐渐减少所有的RLS药物后，筛选适用的患者。在第2周，患者在观察日的前夜进入实验场所来适应实验室的睡眠环境。筛选后，在第1天测量患者的IRLSRS总分数和总PLMS指数，以建立基准并评价RLS的波动范围。只有中度至重度RLS(IRLSRS总分数为15和更高)的患者参与该研究。在第1周观察和第1天观察(基线)之间，在IRLSRS和/或多导睡眠记录仪中显示出超过35％波动的患者不再进一步研究。
在第1天观察后，开始用化合物A(80mg，每日一次)治疗，持续进行6周。化合物A的最终剂量在第6周的观察日确定。在第8周，对患者进行RLS评价(IRLSRS总分数和总PLMS指数)。根据下面的方程计算每一分数的抑制比例。
抑制比例(％)＝{[(第1天的分数)-(第8周的分数)]/(第1天的分数)}×100
结果如下面的表1所示。
表1
基线(第1天)平均(SD) 第8周平均(SD) 抑制比例(％)
IRLSRS总分数 32.5(4.39) 23(8.04) 29.2
总PLMS指数 45(15.41) 24.67(23.89) 45.2
N＝4
如表1所示，IRLSRS总分数和总PLMS指数在第8周分别比基线值有所降低。即，80mg化合物A(每日一次，持续6周)会减轻和改善中度至重度RLS患者的RLS症状。
本发明的某些实施方案在下面的实施例中予以描述。
实施例1片剂
以常规方法制备具有下述组分的片剂。
将化合物A(40g)与286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉混合，然后加入120g 10％的羟丙基纤维素水溶液。用常规方法对得到的混合物揉捏、造粒并干燥。把颗粒精制成用于制备片剂的颗粒。将颗粒与1.2g硬脂酸镁混合后，用带有8mm直径的杵棒的制片机(型号RT-15，Kikusui)将混合物制成片剂，每一片含有20mg活性成分。
配方如表2所示。
表2
化合物A             20mg
乳糖                143.4mg
马铃薯淀粉          30mg
羟丙基纤维素        6mg
硬脂酸镁            0.6mg
                    200mg
实施例2胶囊
以常规方法制备具有下述组分的胶囊。
将化合物A(200g)与995g微晶纤维素(Avicel)和5g硬脂酸镁混合。用胶囊填充机(型号LZ-64，Zanashi)将混合物装入容量为120mg的4号硬胶囊中制成胶囊，每一粒含有20mg活性成分。
配方如表3所示。
表3
化合物A           20mg
微晶纤维素        99.5mg
硬脂酸镁          0.5mg
                  120mg
实施例3注射剂
以常规方法制备具有下述组分的注射剂。
将化合物A(1g)溶解到100g纯化的豆油中，然后加入12g纯化的蛋黄卵磷脂和25g注射用甘油。用蒸馏过的注射用水将得到的混合物补齐到1000ml，彻底混合，用常规方法乳化。用0.2μm的一次性膜过滤器对得到的混合物过滤除菌，然后无菌地每份2ml装入玻璃瓶中制成注射剂，每瓶含有2mg活性成分。
配方如表4所示。
表4
化合物A                 2mg
纯化的豆油              200mg
纯化的蛋黄卵磷脂        24mg
注射用甘油              50mg
蒸馏过的注射用水        1.72ml
                        2.00ml

Claims (8)

1.一种治疗多动腿综合症的方法，它包括给需要的患者施用治疗有效量的至少一种腺苷A2A受体拮抗剂。
2.根据权利要求1的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的腺苷A2A受体拮抗剂是黄嘌呤衍生物或其可药用盐。
3.根据权利要求2的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物由下式(I)代表：
其中R1，R2和R3独立地代表氢、低级烷基、低级链烯基或低级炔基；R4代表环烷基、-(CH2)n-R5(其中R5代表取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂环基；且n是0～4的整数)或
Figure A038180000002C2
{其中Y1和Y2独立地代表氢、卤素或低级烷基；且Z代表取代的或未取代的芳基，或
Figure A038180000002C3
(其中R6代表氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、硝基或氨基；且m代表1～3的整数)}；且X1和X2独立地代表O或S。
4.根据权利要求2的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物由下式(I-A)代表：
其中R1a和R2a独立地代表甲基或乙基；R3a代表氢或低级烷基；且Za代表
Figure A038180000003C2
(其中R7、R8和R9中的至少一个代表低级烷基或低级烷氧基，且其它的代表氢；R10代表氢或低级烷基)或
Figure A038180000003C3
(其中R6和m分别具有与上面定义相同的含义)。
5.根据权利要求2的治疗多动腿综合症的方法，其中所述的黄嘌呤衍生物是(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二乙基-7-甲基黄嘌呤。
6.权利要求1至5中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂在制备用于多动腿综合症的治疗性药物中的应用。
7.用于多动腿综合症的治疗性药物，它含有权利要求1至5中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂。
8.一种治疗夜间肌阵挛的方法，它包括给需要的患者施用有效量的权利要求1至5中的任意一项所述的腺苷A2A受体拮抗剂。
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