JP2005539050A - レストレスレッグス症候群または関連疾患の治療のためのアデノシンａ２ａ受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明により、少なくとも１種のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とするレストレスレッグス症候群（restless legs syndrome）またはその関連疾患の治療方法が提供される。より好ましくは、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である。

Description

本発明は、レストレスレッグス症候群（restless legs syndrome）または関連疾患の治療方法に関する。その治療方法としては、治療上有効な量のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有する薬剤を投与することによるものが好ましい。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体である場合がより好ましい。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストがここで詳細に説明されるキサンチン誘導体である場合が最も好ましい。

レストレスレッグス症候群
レストレスレッグス症候群（RLS）は、特徴的ではあるがよく誤診される感覚運動疾患である。RLSは、一般発生率が高く、これらの病状に関連する103の診断の中で7番目に頻繁に診断される筋骨格疾患である［アーカイブズ・オブ・インターナル・メディシン (Arch. Intern. Med.), 161, 483-484 (2001)］。RLSは、睡眠疾患としても特徴付けられ、不眠症の原因として診断されることがよくある［スリープ・メディシン (Sleep Med.), 2, 367-369 (2001);およびスリープ (Sleep), 23, 237-241 (2000)］。

RLSは、17世紀に初めてその記載がなされたが、その症候群を定義する古典的な特徴は、1945年に初めて提示された［ザ・ロンドン・プラクティス・オブ・フィジック・ロンドン (The London Practice of Physick. London): バセット (Bassett) et al. Eds.(1962);およびアクタ・メディカ・スカンジナビア・サプラメンタム (Acta Med. Scand. Suppl.), 158, 1-123 (1945)］。RLSが医学的症状として最初に認識されてから何年も経過しているにもかかわらず、診断および治療は次善のままである。たとえ米国人口の10%までがRLSに冒されたとしても、RLSは認識されなかったり誤診されたりすることが多い。場合によっては、例えば鉄欠乏性貧血等の原因が見出されることがあり、そのRLSについては治療することができる。しかしながら、一般には、運動性不穏状態（motor restlessness）の診断および治療は不十分である［インターナショナル・ジャーナル・オブ・クリニカル・プラクティス (IJCP), 55, 320-322 (2001)］。

RLSの病因は知られていないが、RLSにおける異常機能の主要な解剖学的定位は、脊髄系である可能性がある［ディスオーダー (Disord.), 13 (suppl 2), 294 (1998)］。いくつかの新しい診断ツールが、RLSの識別において助けになりることがある［ジャーナル・オブ・ニューロロジー (J. Neurol.), 249, 164-170 (2002); およびクリニカル・ニューロフィジオロジー (Clin. Neurophys.), 113, 571-578 (2002)］。

RLSに関連する特徴としては、四肢深部のジセスセジア（dysesthesias）等「があげられ、このジセスセジアのために、人はその感覚を軽減する目的で、動かずにはいられなくなり、主に夕方および夜間に、休息によって発生し悪化する［ヘルス・ニュース (Health News), グリーン (Greene), June, 10 (2001)］。1995年に、国際RLS研究グループ（International RLS Study Group）は、この疾患の主要なおよび関連する特徴を発表した［ムーブメント・ディスオーダーズ (Mov. Dis.), 10, 634-642 (1995)］。最近の総説については、ラトル＆イル (Latorre & Irr) (2001) http://www.emedicine.com/NEURO/topic509.htm; 2001 メディカル・ブルティン (Medical Bulletin), レストレス・レッグス・シンドローム・ファンデーション社 (Restless Legs Syndrome Foundation, Inc.); およびアメリカン・ジャーナル・オブ・ザ・メディカル・サイエンス (Am. J. Med. Sci.), 319, 397-403 (2000) を参照されたい。RLSの補足的基準としては、特に夜間におよび特に睡眠段階IおよびIIの間に発生する不随意で律動性の収縮運動、睡眠障害による昼間の疲労等があげられる。

RLSは、いくつかの疾病の1つの構成要素として生じるが、これらの疾病を示すものではない［スリープ (Sleep), 23, 361-367 (2000); アーカイブス・オブ・ニューロロジー (Arch. Neurol.), 59, 421-424 (2002); ジャーナル・オブ・ザ・ニューロロジカル・サイエンシズ (J. Neurol. Sci.), 196, 33-36 (2002); およびジャーナル・オブ・ニューロロジー・ニューロサージェリー・サカイアトリー (J. Neurol. Neurosurg. Psych.), 72, 555 (2002)］。

レストレスレッグス財団（www.rls.org）によれば、RLSを呈する成人は一般に、以下の典型的な4つの特徴を全部有している。第１に、脚深部の煩わしいが普通は苦痛ではない感覚により、動きたくてたまらない衝動が引き起こされる。第２に、症状は、罹患している人が休息している場合に悪化するかまたは限定的に出現するが、その感覚は症状のある四肢を随意に動かすことにより軽減されることが典型的である。第３に、症状は夕方および夜間にかけて、特に人が横になったときに悪化する。第４に、足の指、足または脚の動き（レストレスネス（restlessness）として知られている）は、罹患した人が夕方に座ったり横たわったりした場合に見られることが典型的である。このレストレスネスは、そわそわした動き（fidgetiness）または神経過敏（nervousness)として見られることもある。

ジセスセジアおよびそれに伴って生じる動きたいという衝動は、夕方または夜の早いうち（午後6時から午前4時の間）に生じることが最も一般的である［スリープ (Sleep)，22, 901-912 (1999); およびムーブメント・ディスオーダーズ (Mov. Disord.), 14, 102-110 (1999)］。患者は、昼間は症状に悩まされることはより少なく、たとえひどく患っていたとしても、多くの場合、夜明け近くにはある程度の軽減が得られる。RLS患者の約2／3において、その症状は時間の経過とともに進行し、睡眠をとれなくしたり、睡眠を中断させたり、患者の生活および安寧（well-being）に影響を及ぼしたりするほどひどくなることもある。

RLSを呈する成人は、脚部に生じることが最も一般的であるこれらの不快な感覚またはparenthesisを、たいていの場合、電流（electric current）、水の動き（water moving）もしくは虫の這い回り（insect crawling）のようなものとして、または刺痛（tingling）、疼痛（aching）またはつかむような感覚（grabbing）として描写する。その他の多種多様な描写が提供されており、脚を動かしたい衝動として描写する以外にはその感覚を全く描写できない患者もいる［ニューロロジー (Neurol.), 47, 1435-1441 (1996)］。

RLSを呈する人のごく少数（おそらく20%〜30%）において、たいていは重症の患者において、彼らの疾患の臨床経過の後期に、同様の感覚が腕に生じる。［ユーロピアン・ニューロロジー (Eur. Neurol.), 45, 67-74 (2001); およびユーロピアン・ニューロロジー (Eur. Neuro.l), 44, 133-138 (2000)］。頻度はいっそう低いが、これらの感覚は体幹またはその他の部位で生じる。それらの感覚は一般には疼痛性として描写されないが、もし直接問われれば、少数の患者（おそらく20%）は、その感覚を疼痛性と描写するであろう。

RLSの不快な四肢感覚は、例えばベッドで横になっている、車もしくは飛行機に乗っている、劇場で座っている等の休息または静止した状態により突然引き起こされる。患者によっては、患者が静止したままでいる場合、不快感および不随意の四肢の急な動きが増大すると描写する。動いた後に軽減が得られることがよくあるので、脚を動かしたいという衝動がある。動かしたい衝動を軽減するために、患者は歩き回るのが典型的であるが、患者は、例えば体を揺らす、揺さぶる、伸ばす、その場で足踏みする、ゆっくり歩く、体を曲げる等の様々な動きを行うことにより、軽減を得ようとすることがある。患者によっては、単に立っているだけで軽減が得られる。

患者が自分の症状を低減するために選ぶこれらの様々な動きは、随意の制御下にあり、自由に抑制できる。しかしながら、抑制することにより患者の不快感を大きく増加させることがあり、症状が出ている場合には、重症の人では、自分の落ち着かない動きを束の間しか押し殺すことができない人がほとんどである。まれに、それらの動きは、動きたいという非常に限られた自覚を伴う主要な症状として生じることがある。

ほとんどの場合、RLSの原因は知られていない。そのような特発性疾患は家族性である可能性があり、もしそうであれば、常染色体優性に伝達される。後の世代になるにつれての発病年齢の進行的な低下が、いくつかの家系において報告されている。家族性RLSを呈する患者は、発病年齢がより早く、進行がより遅い傾向がある。RLSを治療するためにドーパミン作動薬を使用しているにもかかわらず、ドーパミン作動性神経伝達に関係のある遺伝子は、RLSに対する影響が皆無であることが見出された［ニューロロジー (Neurol.), 57, 1304-1306 (2001)］。

RLSの関連した特徴
RLS症状は、入眠および熟睡障害を引き起こし、その結果、覚醒時間の間の異常な疲労をもたらすことがある。慢性的な睡眠不足およびその結果としての日中の眠気は、働くため、社会活動に参加するためおよびレクリエーション娯楽を共にするための患者の能力に悪影響を及ぼすことがあり、また気分のむらを生じさせることがあり、このことが患者の人間関係に悪影響を及ぼすことがある。

RLSは、別の病状の結果として生じることもあり、その場合、この病状が潜在的なRLSを悪化させる。これは、二次性RLSと呼ばれる。妊娠中、特に最後の数ヶ月の間に、最高で15%の女性にRLSがみられる。出産後、多くの場合、それらの女性の症状は消滅する。他の原因としては、以下のもの等があげられる。鉄、葉酸塩、B-12またはマグネシウムの不足。鉄、葉酸塩およびB-12不足は、貧血の原因となり得る。マグネシウム不足は、異常な節食をしている場合以外ではまれである。RLSは、鉄不足の初期症状であることがある。多発性神経障害（polyneuropathy）も、RLSにつながることがある。多発性神経障害は、また、アルコール乱用（alcohol abuse）、アミロイド症（amyloidosis）、真性糖尿病（diabetes mellitus）、腰仙髄神経根障害（lumbosacral radiculopathy）、ライム病（Lyme disease）、関節リウマチ（rheumatoid arthritis）、尿毒症（uremia）またはビタミンB-12不足により引き起こされることがある。食物の吸収不良につながることがある胃の手術。例えばアシドーシスもしくはアルカローシス、低酸素飽和または二酸化炭素の保持等のような血液化学における変化を引き起こすことがある慢性閉塞性肺疾患（COPD）。血液化学におけるこれらの変化が、次々に末梢神経を刺激して結果的にRLSを生じさせることがある。慢性静脈不全もしくは静脈瘤症。例えばアルコール、カフェイン、抗痙攣薬、抗鬱薬、ベータブロッカー、リチウム、特定の主要な精神安定薬等の特定薬物の摂取。例えば血管拡張薬、鎮静薬、抗鬱薬等の特定薬剤の投薬の急激な中止。脊髄症または脊髄炎。甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症。上皮小体機能低下症または上皮小体機能亢進症。急性間欠性ポルフィリン症。肝不全。癌。

RLSは、中年期の人々において診断される場合が大半であるが、RLSを呈する多くの人々、特に一次性RLSを呈する人々は、彼らの症状を幼年期にまで遡ることができる。これらの症状は成長痛（growing pains）と呼ばれていたかもしれないし、または、子どもは静かに座っているのが苦手であるからその子どもは多動性であると考えられていたかもしれない。

RLSの診断を裏付ける検査室試験（laboratory test）は全く存在しない。しかしながら、必要な検査室検査の結果を含む詳細な理学的検査は、RLSと関連することがある例えば鉄不足等の一時的疾患を明らかにできる。患者によっては、それらの患者の睡眠障害の他の原因を判断するために、一泊して睡眠状態を診る試験（an overnight testing of sleep）を必要とするであろう。

治療
潜在的な鉄またはビタミン不足が、患者のレストレスレッグスの原因であることが分かれば、（指示に従って）鉄、ビタミンB12または葉酸塩を補給すれば、十分症状が軽減されることがある。現時点で勧められていることとしては、（鉄蓄積状態を評価するために）血清フェリチンレベルをチェックし、フェリチンレベルが50μg/L未満であれば、鉄を補給すること等があげられる。静脈瘤症がある患者は、硬化剤の使用の恩恵を受けることが分かっている。尿毒症がある患者は、腎臓移植またはエリスロポエチンによる貧血矯正の後に症状が軽減されることがある。

ある種の薬物の使用によって、RLSの症状が悪化することがあると思われる。これらの薬物としては、カルシウムチャンネル遮断薬、ほとんどの抗嘔吐薬、ある種の風邪およびアレルギー薬、主要な精神安定薬、フェニトイン、ほとんどの抗鬱薬等があげられる。
残念ながら、RLSの症状が、まず初めに潜在的な疾患の治療およびライフスタイル変更を行っても良くならなかったりすることが多くある。または時とともにむしろ症状が進行するため、これらの方法によって十分な症状の軽減が得られなくなる。どちらの場合も、薬物の使用が必要になることがある。

米国食品医薬品局によって、RLSの治療用として承認された薬剤は存在しないが、いくつかの薬剤についてRLSにおける臨床研究がなされており、他の病状について承認されている。これらの薬物は、4つの主要な種類、すなわちドーパミン作動薬、鎮静剤、鎮痛薬および抗痙攣薬に分類される。どの薬剤または薬剤の種類にも、それぞれ特有の利点、限界および副作用の側面がある。どの薬物を選択するかは、症状の出現するタイミングおよびその重症度に依存する。一般に、治療は、就寝時刻の1または2時間前に服用される低用量から始める。1つの薬剤に対する耐性が生じた場合は、別の種類の薬剤で代替すればよい。

ドーパミン作動薬
RLSの主要かつ第一選択としての治療は、ドーパミン作動薬を用いるものである［エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス (Expert Opin.Investig.Drugs), 11, 501-514 (2002); ニューロロジー (Neurol.), 58 (Suppl.1), S87-S92 (2002); およびダンク (Danek) et al. イン・ニューロロジカル・ディスオーダーズ (In Neurological Disorders): コース・アンド・トロートメント・アカデミック・プレス (Course and Treatment Academic Press), pp.819-823 (1996)］。A11領域（A11 region）に由来するドーパミン作動間脳脊髄神経細胞（dopaminergic diencephalic spinal neurons）の改変された活性の関与［ブレイン・リサーチ (Brain Res.), 342, 340-351 (1985)］。

ドーパミン作動薬はパーキンソン病の治療に使用されているが、RLSはパーキンソン病の1形態ではない［ジャーナル・オブ・ザ・ニューロロジカル・サイエンシズ (J. Neurol. Sci.), 196, 33-36 (2002)］。これらの薬剤はすべて、潜在的副作用を低減するために、低用量から始めて、非常に緩やかに増量すべきである。長期のドーパミン作動活性化と関連する副作用をなくすために、RLSにおいてこの種の薬物の長期投与は採用されていない。

RLSを治療するために、種々のドーパミン作動薬が報告されてきた。これらの薬物としては、カルビドパ、レボドパ、レボドパを伴うカルビドパ（シネメット）、ロピニロール、プラミペキソール、カベルゴリン、エンタカポン、ピリベジル等があげられる［ムーブメント・ディスオーダーズ (Mov. Dis.), 17, 421 (2002); ムーブメント・ディスオーダーズ (Mov. Dis.), 16, 579-581 (2001); ユーロピアン・ニューロロジー (Eur. Neurol.), 46 (suppl 1), 24-26 (2001) ;米国特許第6,194,445号; 同第6,114,326号; 同第6,001,861号; 同第5,945,424号および米国特許出願第2001/0029262号］。

ドーパミン作動薬は、強化効果（augmentation）またはリバウンドとして知られる副作用を引き起こすことがある。強化効果は、治療開始前よりも夕方の早い時間帯における症状の発症、日中の症状の発生、体の他の部分の関与および症状の発病度の増大を含む。唯一の頼みの綱は、その薬の服用を停止することである。他の副作用としては、吐き気、めまい、傾眠、不眠症、便秘、起立性低血圧、無力症、幻覚等があげられる。

鎮静剤
鎮静剤は、RLSの夜間症状を軽減するのに最も効果的である。これらの鎮静剤は、ドーパミン作動薬に加えて就寝時に用いられるか、主に夜間症状がある人のために用いられる。最も一般的に用いられる鎮静剤は、クロナゼパム（クロノピン）である。例えば抗ヒスタミン薬、びNK1−受容体アンタゴニスト等の他の推奨される薬物は、鎮静効果を介して機能することがある。

鎮痛薬
鎮痛薬は、RLSの酷く厳しい症状がある人々に用いられることが最も多い。このカテゴリーの薬物のいくつかの例としては、コデイン、ダルボンもしくはダルボセット（プロポキシフェン）、ドロフィン（メタドン）、パーコセット（オキシコドン）、ウルトラム（トラマドール）、ヴィコディン（ヒドロコドン）等があげられる。オピオイドは、症状の軽減に最も効果的であることが見出されており、緩和は、モルヒネまたはブピバカインの髄腔内送達と共に見出されている［アクタ・アナセジオロジカ・スカンジナビア (Acta Anaesthesiol. Scand.), 46, 114-117 (2002)］。オピオイドは、RLSおよびPLMSの強力なサプレッサであるが、乱用および嗜癖のリスクによりその使用が限定される。副作用および有害事象としては、めまい、鎮静、吐き気、嘔吐、便秘、幻覚、頭痛等があげられる。

抗痙攣薬
これらの薬剤は、すべての患者ではないが一部の顕著な日中の症状がある患者、特にRLSに関連する痛みの症候群がある人々に対して特に効果的である。ガバペンチン（ニューロンチン）は、RLSの症状の治療において最大の可能性を示した抗痙攣薬である［ニューロロジー (Neurol.), 57, 1717-1719 (2001)]。

その他の療法
提唱された他の療法としては、経皮電気神経刺激、条件づけ療法、機能不全静脈を減らすための種々の治療等があげられるが、これらの補助的治療のどれも明らかに効果的であるとは立証されてはいない［ヘルス・テクノロジー・アセスメント (Health Technol. Assess.), 1, 1-135 (1997); スリープ (Sleep), 19, 442-444 (1996); およびダーマトロジック・サージェリー (Dermatol. Surg.), 21, 328-332 (1995)］。

特に、エジンバラの静脈研究（Edinburgh vein study）は、ほとんどの下肢症状（RLSを含む）は非静脈性の原因を有しており、外科的介入（すなわち、硬化療法または“静脈剥離（vein stripping）”）は症状を軽減する見込みがないことを見出した［ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル (Brit. Med. J.), 318, 353-35 (1999)］。1つのグループが、彼らが“低張性静脈症（hypotonic phleopathy）”（静脈不全の軽度の形態）と呼ぶものについての医学療法を提唱しているが、彼らの臨床記述はRLSの症状とほぼ合致する［ミネルバ・カルジオアンジオロジカ (Minerva Cardioangiol.), 48, 277-285 (2000)］。

RLSを治療するために付加的な薬剤が提案されている。これらの薬剤としては、5HTアンタゴニスト、例えばミルタザピン等のα_２アンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、バレリアナ（Valeriana）の植物抽出物等があげられる［ニューロロジー (Neurol.), 53, 1154 (1999); 米国特許第6,346,283号; 同第6,329,401号; 同第6,319,927号; 同第6,281,207号; 同第6,214,837号; および米国特許出願第2002/0035057号; 同第2001/0034320号; 同第2002/0010201号］。しかしながら、ミルタザピンは、RLSを引き起こすことがある［サカイアトリー・アンド・クリニカル・ニューロサイエンシズ (Psych. Clin. Neurosci.), 56, 209-210 (2002)］。

小児
最近の文献では、またRLSと注意欠陥多動性障害の症状との間の関連も指摘している［スリープ (Sleep), 25, 213-218 (2002)］。いくつかの症例報告および1つのケースシリーズが、小児特有の治療について評価している。これらの症例の報告は、小児の睡眠スケジュールの強制、カフェインの消費の制限、および例えばクロナゼパム、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、クロニジン等の薬物の使用における厳格な限界設定（limit-setting）に対する個別の反応を示した［Picchietti In Wilson, ed. スリープ・シーフ：レストレス・レッグス・シンドローム (Sleep thief: restless legs syndrome.) Orange Park, FL: Galaxy Books pp.82-94 (1996); ペディアトリック・ニューロロジー (Pediatr. Neurol.), 22, 182-186 (2000); スリープ・リサーチ (Sleep Res.), 22, 70 (1993); ペディアトリック・ニューロロジー (Pediatr. Neurol.), 11, 241-245 (1994); およびスリープ (Sleep), 22, 297-300 (1999)］。JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF CHILD AND ADOLESCENT PSYCHIATRY

ドーパ反応性ジストニアのためのレボドパの長期投与のように、ベンゾジアゼピン、抗痙攣薬、アルファアドレナリン作動薬およびオピオイドが、RLS以外の疾患がある小児において広範囲にわたって使用されてきた［ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・アカデミー・オブ・チャイルド・アンド・アドレッセント・サカイアトリー (J. Am. Acad. Child Adolesc. Psych.), 33, 424-426 (1994);およびニューロロジー (Neurol.), 41, 174-181 (1991)］。RLSがある小児5人のRLS治療におけるペルゴリドのオープンラベルトライアルにより、睡眠パラメータだけでなく小児の注意力および衝動性の評点もまた改善されることが見出された［ペディアトリック・ニューロロジー (Pediatr. Neurol.), 22, 182-186 (2000)］。

PLMS
RLSがある患者の約80%には、夜間ミオクローヌスとも呼ばれる片側または両側における睡眠中の周期性四肢運動（PLMS）が見られる。RLSのない患者もPLMSを経験する。これらの運動は、睡眠初期段階における典型的で反復性の四肢（脚だけまたは腕よりも脚）の緩やかな屈曲である。これらの動きは、5〜60秒間隔で半周期的に生じ、約1.5〜2.5秒間続く。下肢において、足首、膝および腿の屈曲と共に、親指以外の足指の開扇現象を伴う足親指の反復性の背屈が見られる。通常、腕の動きは手首と組み合った前腕の屈曲から成る。動きの回数は、夜ごとに変動することがある。
PLMSは、患者が覚醒している間に生じることがあり、ジスキネジアと呼ばれる。そのようなジスキネジアはまれであるが、RLS患者の最高50%において生じ得る。
PLMSは年齢と共に増大する。65歳以上の人々の35パーセント以上はPLMSを経験する。PLMSはそれほど一般的ではないが、より若い人々においても生じる。男女は等しく罹患する。PLMSの正確な原因は未だに知られていない。研究により、どのような整合性のある異常も明らかにされてはいないが、潜在的な機構が神経系における因子をおそらく伴っている。

PLMSは医学的に深刻であるとは考えられていない。しかしながら、PLMSが夜間に覚醒を引き起こすことがあるので、PLMSは、慢性の不眠症および／または日中疲労をもたらす要因として考えることができる。ときとして、PLMSは例えば腎臓病、糖尿病、貧血等のような深刻な医学的症状の指標になり得る。
多くの薬物がPLMSの治療に効果的であることが示されてきたが、治療は、PLMSがレストレスレッグス（RLS）、不眠症または日中疲労を伴う場合にのみ必要であるにすぎない。

アデノシンA _2A 受容体
アデノシンは、4つの主要な受容体サブタイプ、A₁、A_2A、A_2B、A₃を介して作用することが知られており、これらはそれらの一次配列に従って特徴付けられている［ファーマコロジカル・レヴュー (Pharmacol. Rev.), 46, 143-156 (1994）］。アデノシンA_2A受容体は、いくつかの種において、尾状核−被殻（caudate-putamen）、側坐核（nucleus accumbens）、および嗅結節（olfactory tubercle）において豊富に存在する［ブレイン・リサーチ (Brain Res.), 519, 333-337 (1990)］。各種のA_2A受容体アンタゴニストが合成されている（米国特許第6,262,106号; 同第6,222,035号; 同第6,197,788号; 同第5,756,735号; 同第5,703,085号; 同第5,670,498号; 同第5,565,460号; および同第5,484,920号）。

尾状核−被殻において、アデノシンA_2A受容体はいくつかのニューロン上に位置し、γ−アミノ酪酸（GABA）、アセチルコリンおよびグルタメートの神経伝達を調整することが明らかにされている［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー (J. Neurochem.), 66, 1882-1888 (1996); ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス (J. Neurosci.), 16, 605-611 (1996); ニューロサイエンス (Neuroscience), 100, 53-62 (2000); トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンシズ (Trends Pharmacol. Sci.), 18, 338-344 (1997); およびバイオサイエンス・バイオテクノロジー・アンド・バイオケミストリー (Biosci. Biotechnol. Biochem.), 65, 1447-1457 (2001)］。A_2A受容体のこれらの作用は、運動行動の制御に寄与している。なぜならば、A_2A受容体アゴニストは、齧歯類において自発運動を抑制しカタレプシーを引き起こすからである［アドバンシズ・イン・ニューロロジー (Adv. Neurol.), 80, 121-123 (1999); およびサイコファーマコロジー (Psychopharmacology), 147, 90-95 (1999)］。それに対し、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、ドーパミンD₂受容体ヌルマウスの運動障害を防止する［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー (J. Neurochem.), 20, 5848-5852 (2000)］。

A_2A受容体アンタゴニストは、パーキンソン病猿において評価されており、パーキンソン病の症状の治療に効果的であることが見出されている［アナルス・オブ・ニュロロジー (Ann. Neurol.), 43, 507-513 (1998); ニューロレポート (NeuroReport), 9, 2857-2860 (1998); およびエクスペリメンタル・ニューロロジー (Exp. Neurol.), 162, 321-327 (2000)］。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストであるKW-6002が、活動亢進を引き起こしたりジスキネジアを引き起こしたりすることなく抗パーキンソン病活性を示すことが実証された［ニューロロジー (Neurology), 52, 1673-1677 (1999)］。

より最近になって、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストKW-6002の神経保護効果が、MPTP誘発のドーパミン作動性神経変性において実証されている［ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー (J. Neurochem.), 80, 262-270 (2002); およびジャーナル・オブ・ニューロサイエンス (J. Neurosci.), 21, RC143 (1-6) (2001)］。

本発明は、治療上有効な量のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有する薬剤を、それを必要とする患者に投与することにより、レストレスレッグス症候群または関連疾患を治療する方法に関する。本発明は、また、レストレスレッグス症候群の治療のための治療剤の製造のためのアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの使用およびアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有するレストレスレッグス症候群の治療剤に関する。

アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが、キサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である場合が好ましい。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、ここで詳細に説明されるキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である場合がより好ましい。

発明の詳細な説明
本発明は、以下の（１）〜（２６）に関する。
（１） 少なくとも１種のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とするレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（３） キサンチン誘導体が以下の式（I）：

式中、R¹、R²およびR³は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R⁴はシクロアルキル、−(CH₂)_n−R⁵（式中、R⁵は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または

｛式中、Y¹およびY²は独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは

（式中、R⁶は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X¹およびX²は独立してOまたはSを表す
で表される上記（２）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（４） キサンチン誘導体が以下の式（I-A）：

式中、R^1aおよびR^2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R^3aは水素または低級アルキルを表し、Z^aは、

（式中、R⁷、R⁸およびR⁹のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素を表し、R¹⁰は水素または低級アルキルを表す）または

（式中、R⁶およびmはそれぞれ前記と同義である）
で表される上記（２）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（５） キサンチン誘導体が、以下の式（I-B）：

式中、R^1bおよびR^2bは独立して水素、プロピル、ブチル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R^3bは水素または低級アルキルを表し、Z^bは置換もしくは非置換のナフチルまたは

（式中、R⁶およびmはそれぞれ前記と同義である）を表し、Y¹およびY²はそれぞれ前記と同義である
で表される、上記（２）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（６） キサンチン誘導体が（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである上記（２）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（７） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（II）：

式中、R¹¹は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R¹²は水素、ハロゲン、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R¹³は水素、ハロゲンまたはX²R¹⁴（式中、X²はOまたはSを表し、R¹⁴は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表し、Q²は水素または３，４−ジメトキシベンジルを表す
で表される化合物｛例えば、５−アミノ−７−（４−ベンゾイルピペラジニル）−２−（２−フリル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（８） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（III）：

式中、R¹⁵は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R¹⁶は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、m3およびn3は独立して0〜4の整数であり、Q³は水素または３，４−ジメトキシベンジルを表し、R²⁰は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R¹⁷はヒドロキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルを表し、R¹⁸およびR¹⁹は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはR¹⁸とR¹⁹が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換のシクロアルキルを形成する
で表される化合物｛例えば、５−アミノ−２−（２−フリル）−７−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（９） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（IV）：

式中、Z⁴はOまたはSを表し、R²¹はPh−(CH₂)_n4Y⁴（式中、Phは非置換のまたはハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたフェニルを表し、Y⁴は単結合、OまたはSであり、n4は0〜5の整数である）を表す
で表される化合物｛例えば、７−アミノ−２−（２−フリル）−５−フェノキシ［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１０） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（V）：

式中、R²²は水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表し、R²³は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R²⁴は置換もしくは非置換の複素環基を表し、X⁵は単結合、O、S、S(O)、S(O)₂またはNR²⁵（式中、R²⁵は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、AはNまたはCR²⁶（式中、R²⁶は水素または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１１） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（VI）：

式中、R²⁷は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Y⁶はO、SまたはNR²⁹（式中、R²⁹は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）を表し、R²⁸は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、Bと隣接する2つの炭素原子が一緒になって置換もしくは非置換の炭素環または複素環を形成する
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１２） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（VII）：

式中、R³⁰は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、WはCH₂CH₂、CH＝CHまたはCCを表し、R³¹は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R³²は水素、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、R³³は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す
で表される化合物｛例えば、４−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９−メチル−９Ｈ−２−フルオレニル］−２−メチル−３−ブチン−２−オール｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１３） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（VIII）：

式中、R³⁵は水素または低級アルキルを表し、R³⁶およびR³⁷は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹、R⁴²およびR⁴³は独立して水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１４） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（IX）：

式中、X⁹はCHまたはNを表し、R⁴⁴は低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R⁴⁵は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、R⁴⁶はヒドロキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す
で表される化合物｛例えば、３−［２−（チアゾール−２−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１５） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（X）：

式中、X¹⁰はOまたはSを表し、R⁴⁷およびR⁴⁸は独立して水素、低級アルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノまたはニトロを表すか、あるいは一緒になってカルボニル、オキシム、イミノまたはヒドラゾン基を形成し、R⁴⁹は低級アルキルまたはアリールを表し、R⁵⁰、R⁵¹およびR⁵²は独立してヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、ニトロ、シアノまたはアルコキシを表す
で表される化合物｛例えば、（２Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−２−プロピルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル ２−チエニルメタノン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１６） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XI）：

式中、R⁵³は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、R⁵⁴は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、R⁵⁵は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、Arは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、Q¹¹およびW¹¹は独立してNまたはCHを表す
で表される化合物｛例えば、５−［６−アミノ−８−（３−フルオロフェニル）−９Ｈ−９−プリニル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−２−ピリミジン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１７） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XII）：

式中、R⁵⁶は置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、X¹²は単結合またはC(O)を表し、R⁵⁷は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記(１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１８） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XIII）：

式中、A¹³は単結合、−S−、−N(R⁶³)−（式中、R⁶³は水素または低級アルキルを表す）、−(CH₂)₂−、−CH＝CH−、−CC−または−O−を表し、X¹³およびY¹³は独立してNまたはCHを表し、R⁵⁸は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノまたはシクロアルキルを表し、R⁵⁹は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、低級アルケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、R⁶⁰は低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R⁶¹およびR⁶²は独立して水素または置換もしくは非置換のアリールを表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（１９） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XIV）：

式中、R⁶⁴は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R⁶⁵およびR⁶⁷は独立して水素、シアノまたはS(O)₂フェニルを表し、R⁶⁶は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のアミノを表し、R⁶⁸は置換もしくは非置換のアミノを表す
で表される化合物｛例えば、２−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−７―ｍ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］イリジン−５−イルアミン｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２０） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XV）：

式中、A¹⁵は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、B¹⁵は置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R⁶⁹およびR⁷⁰は独立して水素または置換もしくは非置換のアミノを表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２１） アデノシンＡ_２Ａ受容体アンタゴニストが式（XVI）：

式中、R⁷¹はシアノ、カルボキシまたは置換もしくは非置換のカルバモイルを表し、R⁷²は水素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを表し、R⁷³およびR⁷⁴は独立して置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２２） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが式（XVII）：

式中、R⁷⁵は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシまたはOCF₃を表し、R⁷⁶およびR⁷⁷は独立してヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、R⁷⁸は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、(CH₂)_n17−OH（式中、n17は0〜4の整数である）、置換もしくは非置換のフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、アゼパン−１−イルまたは１，４−オキサゼパン−４−イルを表し、R⁷⁹は置換もしくは非置換のフェニルを表し、X¹⁷はO、Sまたは2Hを表す
で表される化合物｛例えば、４−ヒドロキシメチル−Ｎ−（４−メトキシ−７−フェニルベンゾチアゾール−２−イル）ベンズアミド｝またはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２３） アデノシンA_2A受容体アンタゴニストが（−）−（１１Ｓ，２’Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールまたはその薬理学的に許容される塩である上記（１）記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
（２４） レストレスレッグス症候群の治療剤の製造のための上記（１）〜（２３）のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの使用。
（２５） 上記（１）〜（２３）のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有するレストレスレッグス症候群の治療剤。
（２６） 上記（１）〜（２３）のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする夜間ミオクローヌスの治療方法。

本発明の方法において用いられるアデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、A_2A受容体アンタゴニスト活性を有している限り限定されない。A_2A受容体アンタゴニスト活性としては、例えばアデノシンA_2A受容体に結合する、または該受容体へのアデノシンの結合を干渉もしくは妨害することにより、少なくとも1つのアデノシンで媒介される生物活性を阻害する、抑制するまたはその停止を引き起こす活性等があげられる。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストとしては、米国特許第5,484,920号、米国特許第5,703,085号、国際公開第92/06976号、国際公開第94/01114号、米国特許第5,565,460号、国際公開第98/42711号、国際公開第00/17201号、国際公開第99/43678号、国際公開第99/26627号、国際公開第01/92264号、国際公開第99/35147号、国際公開第00/13682号、国際公開第00/13681号、国際公開第00/69464号、国際公開第01/40230号、国際公開第01/02409号、国際公開第01/02400号、欧州特許第1054012号、国際公開第01/62233号、国際公開第01/17999号、国際公開第01/80893号、国際公開第02/14282号、国際公開第01/97786号等に開示されている化合物が例示される。より具体的には、上記の式（I）、（I-A）、（I-B）または（II）〜（XVII）で表される化合物、（−）−（１１Ｓ，２'Ｒ）−α−２−ピペリジニル−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−４−キノリンメタノールおよびそれらの薬理学的に許容される塩等が例示される。

本発明の方法において用いられる好ましいアデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、以下に示される（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチン（以下、化合物Ａという）である。

式（I）、（I-A）、（I-B）および（II）〜（XVII）の各基の定義において、低級アルキルならびに低級アルコキシ、ヒドロキシで置換された低級アルキル、低級アルカノイルおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分としては、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキル基等、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。低級アルケニルとしては、2〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルケニル基等、例えばビニル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等があげられる。低級アルキニルとしては、2〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状のアルキニル基等、例えばエチニル、プロパルビル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル等があげられる。シクロアルキルとしては、3〜8個の炭素原子を有するシクロアルキル基等、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。シクロアルケニルとしては、4〜8個の炭素原子を有するシクロアルケニル基等、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等があげられる。アリールとしては、6〜14個の炭素原子を有するもの等、例えばフェニル、ナフチル等があげられる。アラルキルとしては、7〜15個の炭素原子を有するもの等、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。ヘテロアリールとしては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピリダジノイル、トリアジニル、インドリル、キノリル、プリニル、ベンゾチアゾリル等が例示される。複素環基としては、ヘテロアリールの例としてあげた基に加えて、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル等が例示される。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげられる。Bと隣接する2つの炭素が一緒になって形成される炭素環としては、4〜8個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するもの等、例えばシクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等があげられる。Bと隣接する2つの炭素が一緒になって形成される複素環としては、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、トリアジン、インドール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が例示される。

置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルカノイルおよび置換低級アルケニルは、例えば、独立して選ばれる1〜3個の置換基をそれぞれ有している。該置換基としては、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ等が例示される。低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ（低級アルキル）アミノのアルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義である。ハロゲンは、上記で定義されたハロゲンと同義である。置換低級アルコキシの置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義であり、ハロゲンは、上記で定義されたハロゲンと同義である。

置換アリール、置換ナフチル、置換フェニル、置換アラルキル、置換複素環、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、Bと隣接する2つの炭素が一緒になって形成される置換された炭素環およびBと隣接する2つの炭素が一緒になって形成される置換された複素環は、例えば、独立して選ばれる1〜4個の置換基をそれぞれ有している。該置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ等が例示される。低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ（低級アルキル）アミノのアルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義である。ハロゲンは、上記で定義されたハロゲンと同義である。置換低級アルコキシの置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義であり、ハロゲンは、上記で定義されたハロゲンと同義である。

置換アミノおよび置換カルバモイルは、独立して選ばれる1または2個の置換基をそれぞれ有している。該置換基としては、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ等が例示される。低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義である。置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置換基としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アジド、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が例示される。低級アルコキシおよび低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、上記で定義された低級アルキルと同義であり、ハロゲンは、上記で定義されたハロゲンと同義である。

以下、式（I）、（I-A）、（I-B）および（II）〜（XVII）で表される化合物を、それぞれ化合物（I）、（I-A）、（I-B）および（II）〜（XVII）と称する。
化合物（I）、（I-A）、（I-B）および（II）〜（XVII）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。

薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸付加塩等があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリンまたはピペリジンとの付加塩等があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、リジン、グリシンまたはフェニルアラニンとの付加塩等があげられる。

化合物（I）、（I-A）、（I-B）および（II）〜（XVII）ならびに薬理学的に許容されるそれらの塩は、米国特許第5,484,920号、米国特許第5,703,085号、国際公開第92/06976号、国際公開第94/01114号、米国特許第5,565,460号、国際公開第98/42711号、国際公開第00/17201号、国際公開第99/43678号、国際公開第99/26627号、国際公開第01/92264号、国際公開第99/35147号、国際公開第00/13682号、国際公開第00/13681号、国際公開第00/69464号、国際公開第01/40230号、国際公開第01/02409号、国際公開第01/02400号、欧州特許第1054012号、国際公開第01/62233号、国際公開第01/17999号、国際公開第01/80893号、国際公開第02/14282号、国際公開第01/97786号等に記載された方法論に従って製造できる。

本発明の投与するための医薬組成物は、活性成分として少なくとも1種のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有し、薬理学上許容される担体との任意の組み合わせからなる。これらの組成物は、それらの意図される目的を達成するために、任意の手段で投与することができる。本発明に従う組成物の投与のための量および投与計画は、RLS患者の治療の分野の当業者により容易に決定できる。

ここで記載された医薬組成物は、制限なしで、経口；経鼻；経肺；例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内等の非経口；十二指腸内；経皮；または口腔内等の適切であればどのような方法によっても投与することができる。
投与量は有効量であり、患者の年齢、健康状態および体重これまでに治療または並行して行っている治療がある場合には、その種類、処置の頻度および望む効果の性質に依存する。適切な用量を決定する場合には、通常、いくつかの因子を配慮する。これらの因子としては、患者の年齢、性別および体重、治療状態、状態の重篤度および投与されている薬剤の形態等があげられる。

“有効量”は、有益なまたは所望の臨床結果を達成するのに十分な量である。有効な量は、1以上の用量で投与することができる。治療の観点から言えば、有効な量は、疾病または疾患の進行を軽減する、改善する、安定させる、回復させるもしくは遅らせる、または疾病または疾患の病理学的影響を減少させるのに十分な量である。有効な量は、一般に医師によって個別に判断され、当業者の技量の範囲内である。

本発明の医薬組成物は、また、活性成分に加えて、薬理学的に許容される製剤への活性成分の加工を容易にする例えば賦形剤等の薬理学的に許容される適切な坦体を含有することができる。好ましくは、製剤、特に経口投与が可能で、好ましい投与形態に用いることができる製剤、例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤、および例えば坐剤等の直腸投与が可能な製剤等、ならびに注射剤による投与に適当な溶液は、約0.1〜99%、好ましくは約20〜85%の活性成分を賦形剤とともに含有する。液体組成物は、例えば、本明細書で実施された化合物を、例えば水、生理食塩水、水溶性デキストロース、グリセロール、エタノール等の液体賦形剤に溶解または分散させることによって調製することができる。組成物は、また、その他の薬剤（medicinal agents）、医薬品（pharmaceutical agents）、担体、例えば湿潤剤、乳化剤等の補助剤、pH緩衝剤等を含有することができる。

本発明の医薬組成物は、組成物の形態に適当な様式で投与する。一般的な経路としては、皮下、筋肉内、腹腔内、皮内、経口、経鼻および経肺（すなわち、エアロゾールによる）が等があげられる。ヒトに用いるための本発明の医薬組成物は、通常、経口的に投与される。
経口、経鼻または局所投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤および懸濁剤等といった固体、半固体または液体の形態で提供することができる。注射剤用の組成物は、液状溶液もしくは懸濁液として、エマルションとして、または注射剤とするために液体へ溶解または懸濁するのに適当な固体形態として提供することができる。気道を経由する投与には、適当なエアロゾール化装置を用いる場合には、固体、粉末または液体のエアロゾールを提供する組成物が好ましい。必ずしも必要ではないが、医薬組成物は、正確な量を投与するのに適当な単位投与形態で提供されることが好ましい。また、本発明は徐放性または持続性形態も開示するものであり、これによって、比較的一貫したレベルの活性化合物が長期間にわたって提供される。

アデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、体重1キログラム当たり約0.001〜約20.0mgの量で投与できることが好ましい。投与量が、体重1キログラム当たり約0.01〜約10mgの範囲であることがより好ましい。本発明で用いられるアデノシンA_2A受容体アンタゴニストは最終的に血中から除かれるため、この医薬組成物を再投与することが指示され、またそうすることが好ましい。

アデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、投与製剤に応じて、かつ治療上有効であるような量で投与することができる。全身投与量は、患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路に応じて変わる。
本発明の方法に有用な医薬製剤は、公知の方法で製造される。医薬組成物の調製は、一般的に認められた医薬製剤の調製方法に従って実施される［例えば、レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンシス（Remington’s Pharmaceutical Sciences）第18版（1990）、マーチン（Martin）編、マック・パブリッシング・コーポレーション（Mack Publishing Co.）、ペンシルバニア（PA）］。意図する用途および投与様式に応じて、医薬組成物の調製において有効成分をさらに加工することが望ましいこともある。適当な加工法としては、例えば滅菌、適当な非毒性および非干渉成分との混合、投与単位への分割ならびに送達容器への封入等があげられる。

経口用医薬製剤は、活性化合物を固形賦形剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望または必要に応じて、適当な助剤を添加した後、顆粒混合物を加工することにより、錠剤を得ることができる。
適切な賦形剤としては、例えばラクトースまたはスクロース、マンニトールまたはソルビトール等の糖類；セルロース誘導体；亜鉛化合物；および／またはリン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム等のリン酸カルシウム等の充填剤；例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン等を用いたデンプンペースト；ゼラチン；トラガカント；および／またはポリビニルピロリドン等の結合剤等があげられる。

助剤としては、流動調節剤およびシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、および／またはポリエチレングリコール等の滑沢剤等があげられる。錠剤、カプレット剤またはカプセル剤の核部は、所望により、胃液に耐えるような適当なコーティングが施される。この目的には、濃縮糖類溶液を用いることができ、場合によって、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒もしくは混合溶媒を含有することができる。胃液に耐えるコーティング、すなわち腸溶性コーティングを施すためには、例えばアセチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の適当なセルロース調製物の溶液が用いられる。色素または顔料を、例えば識別のためにまたは活性化合物用量の組み合わせを明示するために、錠剤またはコーティングに添加することができる。

経口的に用いることができるその他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、ならびにゼラチンと例えばグリセロール、ソルビトール等の可塑剤とでできた密閉型軟カプセル剤等があげられる。押し込み型カプセル剤は、活性化合物を顆粒の形態で含むことができ、この顆粒は例えばラクトース等の充填剤、例えばデンプン等の結合剤、および／例えばまたはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、および場合によって安定化剤と混合することができる。軟カプセル剤では、活性化合物を例えば脂肪油または流動パラフィン等の適当な液体に溶解するかまたは懸濁することが好ましい。さらに、安定化剤を添加してもよい。

本発明のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストは、また生物分解性の徐放性担体と混合する場合にはインプラント剤の形態で投与することもできる。また、有効成分の持続放出を目的として、有効成分を経皮パッチとして製剤することもできる。インプラント剤およびパッチ剤の製造方法は、当技術分野では周知である［レミングトンズ・ファーマシューティカル・サイエンス（Remington’s Pharmaceutical Sciences） 第18版（1990）；およびキドニュウズ（Kydonieus）編（1992）トゥリータス・オン・コントロールド・ドラッグ・デリバリー（Treatise on controlled drug delivery）、マーセル・デッカー（Marcel Dekker）、ニューヨーク（NY）］。

本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、本発明は実施例によって何ら限定されない。本明細書に記載した全ての参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。

動物モデル、A _2A 受容体アンタゴニストを用いたRLS治療
新規で強力なアデノシンA_2A受容体アンタゴニストである化合物Aは、動物モデルおよびパーキンソン病が進行した患者における前期第II相臨床試験において、パーキンソン症状の改善に有効であることが証明されている。中脳ドーパミン作動性およびGABA作動性システムと相互作用する化合物Aの効力が、RLS治療の根拠となる。

両側のA11核における6-OHDA障害が、RLSの臨床状態に類似する行動上の相関現象、すなわち立ち上がりエピソード（standing-episodes）の平均数増加および総立ち上がり時間（total standing time）の増加を誘導することが報告されている［オンド (Ondo) ら、ムーブメント・ディスオーダーズ (Mov. Dis.), 15, 154-158 (2000)］。とりわけ、障害処置した動物を、ドーパミン作動薬であるプラミペキソールを用いて処置すると、その後立ち上がりエピソードがより少なくなり、総立ち上がり時間がより少なくなるという結果になった。これらの知見は、RLSの動物モデルにおいて期待されるものと一致する。

RLS動物モデル系におけるA_2Aアンタゴニストの有効性を確認するために、オンド (Ondo) ら (2000)による方法が用いられる。0.01-0.05w/v%アスコルビン酸を含有するリン酸緩衝食塩水（PBS）に溶解させた6-OHDA約8μgを、麻酔を施されたラットの左右のA11核中に定位的に注射する。対照ラット群には、6-OHDAを含まない基剤（vehicle）を同様に注射する。

6-OHDAまたはvehicleの注射から2〜12週後、動物を30〜120分間観察し、それらの動物が2本足で立った回数および2本足で立っている総時間に関して、それらの動物の行動を得点化する。総睡眠時間も測定されることがある。脳波記録法または筋電図記録法を導入することは、障害処置したまたはしていない動物の行動特徴を解明するのにさらに役立つ。続いて、障害処置動物に対する薬理学的手技の効果を評価する。アデノシンA_2A受容体アンタゴニストの投与は、障害処置動物において観察される変化した行動を抑制する。vehicle処置またはプラミペキソール処置した障害処置動物を、それぞれ陰性対照群または陽性対照群とする。

行動テストおよび薬剤処置もしくは対照としての処置が完了した後、ラットを解剖に付して、そられの全脳を摘出する。A11グループを含む間脳領域の冠状断面を低温保持装置中で切り分け、続いて、得られた切片をチロシンヒドロキシラーゼ（TH）免疫組織化学処理する。染色された切片を光学顕微鏡下で観察し、A11核が適切に損傷されていることを確認する。A_2Aアンタゴニストと比較される対照群の結果は、損傷結果に照らして比較される。

ヒト臨床試験、A _2A アンタゴニストを用いたRLS治療
この試験は、化合物AのRLSにおける効力を評価する。中等度から重度の特発性RLSおよびPLMSと診断された総数45人の患者を3つの群に振り分ける。単独または併用処置が効かなかった患者は、この試験の対象とならない。基準となるRLSおよびPLMS症状は、患者により管理される視覚アナログ尺度（visual analog scale）、臨床医の全体的印象尺度（CGI）および睡眠ポリグラフにより評価される。第1群の患者には化合物Aが5mg、第2群には20mg、第3群には80mgが毎日1回、8週間にわたって投与される。毎週の評価は、治療期間の間に行われる。8週目における評価の値が、統計解析を用いて基準値と比較される。

ヒト臨床試験、A _2A アンタゴニストを用いたRLS治療
代表的なA_2AアンタゴニストのRLS治療における効力を評価するため、臨床試験が開始され、標準手法に従って行われた。すなわち、国際RLS評価尺度（IRLSRS: International RLS Rating Scale）および総PLM指数（睡眠ポリグラフ；PLMS指数は、睡眠時間当たりの患者の周期的な四肢運動の回数を表す）が、RLSにおける化合物Aの効力を評価するために測定された［アンダースタンディング・アンド・ダイアゴノージング・レストレス・レッグス・シンドローム (Understanding and Diagnosing Restless Legs Syndrome) (2003), レストレス・レッグス・シンドローム・ファンデーション(Restless Legs Syndrome Foundation), 819 二番街 (Second Street), サウスウエスト・ロチェスター (SW Rochester), ミネソタ (MN) 55902］。

IRLSRSについての評定（scoring）は、以下に示す評価者のための指示書に従ってなされた（最大IRLSRS総評点は40点である）。
評価者は、以下の10の質問について患者に自己の症状を評価させるように指示された。評価者ではなく、患者が評価を行ったが、評価者は、患者がそれらの質問について持ち得たいかなる誤解に対しても、それをはっきると説明することが許されていた。評価者か患者かどちらか一方が、回答を用紙に記入した。質問１、２、４、５、６、９および１０において、以下のスコアリング、すなわち、（４）非常に重度；（３）重度；（２）中等度；（１）軽度；および（０）なし、を用いた。

１．全体的に見て、脚または腕のRLS不快感をどのように評価しますか？
２．全体的に見て、動き回りたいという欲求をどのように評価しますか？
３．動き回ることにより、腕または脚のRLS不快感の緩和がどの程度得られますか？
（４） 全く緩和されない
（３） 若干緩和される
（２） 中程度に緩和される
（１） 完全またはほとんど完全に緩和される
（０） RLS症状はなく、従ってこの質問はあてはまらない
４．全体的に見て、RLS症状に起因する睡眠障害はどの程度深刻ですか？
５．RLS症状に起因する疲労または眠気はどの程度深刻ですか？
６．全体的に見て、あなたのRLSはどの程度深刻ですか？
７．どのような頻度でRLS症状が出ますか？
（４） 非常に重度（これは、1週間に6〜7日を意味する。）
（３） 重度（これは、1週間に4〜5日を意味する。）
（２） 中等度（これは、1週間に2〜3日を意味する。）
（１） 軽度（これは、1週間に1日以下を意味する。）
（０） なし
８．RLS症状が出る場合、平均的な日でその症状はどの程度深刻ですか？
（４） 非常に重度（これは、1日24時間当たり8時間以上を意味する。）
（３） 重度（これは、1日24時間当たり3〜8時間を意味する。）
（２） 中等度（これは、1日24時間当たり1〜3時間を意味する。）
（１） 軽度（これは、1日24時間当たり1時間未満を意味する。）
（０） なし
９．全体的に見て、日々の業務、例えば満足のゆく家族、家庭、社会、学校または仕事生活を実行するための能力に対するRLS症状の影響はどの程度深刻ですか？
１０．RLSによる気分障害−例えば怒り、意気消沈、悲しみ、不安または短気はどの程度深刻ですか？。

特発性RLSと診断された患者は、スクリーニング時点から処置の終わりまで、投薬治療を控えた。RLSのためのすべての投薬を漸減させた後、患者の適格性についてスクリーニングした。2週前、検査室の睡眠環境に適応させるため、訪問日前夜に患者を来院させた。スクリーニング後、基準（base line）を設定するためおよびRLS変動範囲を評価するために、患者のIRLSRS総評点および総PLMS指数を1日前に測定した。中等度から重度のRLS患者(IRLSRS総評点が15以上）のみを該臨床試験において登録した。さらに、1週間前の訪問と1日前の訪問（基準）との間でIRLSRSおよび／または睡眠ポリグラフにおいて35%を超える変動を示した患者は、それ以上の臨床試験の対象とはされなかった。

化合物Aを用いた処置（80mg、1日1回）は、1日前の訪問の次の日から始まり、その後6週間継続した。化合物Aの最後の服用は、6週目の訪問日になされた。8週目、患者はRLS評価（IRLSRS総評点および総PLMS指数）を受けた。各評点についての抑制比率を以下の数式により計算した。
抑制比率（％）＝｛［1日前の評点）−（8週目の評点）］／（1日前の評点）｝×100
その結果を以下の表１に示す。

表１に示されるように、IRLSRS総評点および総PLMS指数は両方とも、8週目にはそれぞれの基準値から減少した。すなわち、化合物A 80mgを1日1回6週間投与することにより、RLS症状の緩和および中等度〜重度のRLS患者における改善という結果になった。これらの結果は、アデノシンA_2A受容体アンタゴニストがRLSの処置において効果的であることを初めて示すものである。

本発明のいくつかの実施の形態を以下の例において説明する。
実施例１：錠剤
次の組成の錠剤を従来の方法で調製する。
KW-6002（40g）を286.8gのラクトースおよび60gのジャガイモデンプンと混合し、続いて、120gの10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の添加を行う。得られた混合物を混練し、造粒した後、従来の方法により乾燥させる。この顆粒を精製し、錠剤を作製するのに用いる顆粒を得る。顆粒を1.2ｇのステアリン酸マグネシウムと混合した後、混合物を、8mm径の乳棒を備えた錠剤製造機（RT-15型，菊水）を用いて、それぞれが20mgの有効成分を含む錠剤に成形する。

この処方を表２に示す。
表２
化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
ラクトース １４３．４ｍｇ
ジャガイモデンプン ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：カプセル剤
次の組成のカプセル剤を従来の方法で調製する。

KW-6002（200g）を995gのアビセル（Avicel）および5gのステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を、カプセル充填機（LZ-64型，Zanashi）を用いて、それぞれが120mgの容量を有する硬カプセルNo.4の中に入れ、それぞれの有効成分を含むカプセル剤を得る。
この処方を表３に示す。

表３
化合物（Ｉ） ２０ ｍｇ
アビセル ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
１２０ ｍｇ
実施例３：注射剤
次の組成の注射剤を従来の方法で調製する。

KW-6002（1g）を100gの精製大豆油に溶かし、続いて、12gの精製卵黄レシチンおよび25gの注射用グリセリンの添加を行う。得られた混合物を注射用蒸留水で最大1,000mlにし、十分に混合し、従来の方法により乳化させる。得られた分散液を0.2μmの使い捨て薄膜フィルター を用いて、無菌濾過に付した後、2ml分量で、ガラスバイアル中に無菌状態で入れ、各バイアルが2mgの有効成分を含む注射剤を得る。

この処方を表４に示す。
表４
化合物（Ｉ） ２ ｍｇ
精製大豆油 ２００ ｍｇ
精製卵黄レシチン ２４ ｍｇ
注射用グリセリン ５０ ｍｇ
注射用蒸留水 １．７２ｍｌ
２．００ｍｌ

Claims (8)

1. 少なくとも１種のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とするレストレスレッグス症候群（restless legs syndrome）の治療方法。
2. アデノシンA_2A受容体アンタゴニストがキサンチン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
3. キサンチン誘導体が以下の式（I）：
   

   

   
   式中、R¹、R²およびR³は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表し、R⁴はシクロアルキル、−(CH₂)_n−R⁵（式中、R⁵は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、nは0〜4の整数である）または
   

   

   
   ｛式中、Y¹およびY²は独立して水素、ハロゲンまたは低級アルキルを表し、Zは置換もしくは非置換のアリールまたは
   

   

   
   （式中、R⁶は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはアミノを表し、mは1〜3の整数を表す）を表す｝を表し、X¹およびX²は独立してOまたはSを表す
   で表される請求項２記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
4. キサンチン誘導体が以下の式（I-A）：
   

   

   
   式中、R^1aおよびR^2aは独立してメチルまたはエチルを表し、R^3aは水素または低級アルキルを表し、Z^aは、
   

   

   
   （式中、R⁷、R⁸およびR⁹のうち少なくとも1つは低級アルキルまたは低級アルコキシを表し、その他は水素を表し、R¹⁰は水素または低級アルキルを表す）または
   

   

   
   （式中、R⁶およびmはそれぞれ前記と同義である）
   で表される請求項２記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
5. キサンチン誘導体が（Ｅ）−８−（３，４−ジメトキシスチリル）−１，３−ジエチル−７−メチルキサンチンである請求項２記載のレストレスレッグス症候群の治療方法。
6. レストレスレッグス症候群の治療剤を製造するための請求項１〜５のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの使用。
7. 請求項１〜５のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストを含有するレストレスレッグス症候群の治療剤。
8. 請求項１〜５のいずれかに記載のアデノシンA_2A受容体アンタゴニストの有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする夜間ミオクローヌス（nocturnal myoclonus）の治療方法。