EA008339B1 - Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями - Google Patents

Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями Download PDF

Info

Publication number
EA008339B1
EA008339B1 EA200500427A EA200500427A EA008339B1 EA 008339 B1 EA008339 B1 EA 008339B1 EA 200500427 A EA200500427 A EA 200500427A EA 200500427 A EA200500427 A EA 200500427A EA 008339 B1 EA008339 B1 EA 008339B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
adenosine
receptor antagonist
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200500427A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500427A1 (ru
Inventor
Хироси Касе
Наоки Сено
Акихиса Мори
Дайао Дзао
Original Assignee
Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31978389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008339(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Киова Хакко Когио Ко., Лтд. filed Critical Киова Хакко Когио Ко., Лтд.
Publication of EA200500427A1 publication Critical patent/EA200500427A1/ru
Publication of EA008339B1 publication Critical patent/EA008339B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способам лечения синдрома усталых ног или связанных с ним расстройств, включающим введение эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора Aаденозина нуждающемуся в этом пациенту. Более предпочтительно антагонистом рецептора Aаденозина является производное ксантина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где значения R, R, R, R, Xи Xраскрыты в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к способам лечения синдрома усталых ног или связанных с ним заболеваний. Способ лечения предпочтительно представляет собой введение фармацевтического агента, содержащего терапевтически эффективное количество антагониста рецептора Л2А аденозина. Более предпочтительно антагонист рецептора Л2А аденозина представляет собой производное ксантина. Еще более предпочтительно антагонист рецептора Л2Л аденозина представляет собой производное ксантина, описанное подробно в данном описании.
Уровень техники
Синдром усталых ног
Синдром усталых ног (КЕ8) является характерным, но часто ошибочно диагностируемым сенсорнодвигательным заболеванием. Процент заболеваемости КЕ8 является высоким и занимает седьмое место среди наиболее часто диагностируемых скелетно-мышечных заболеваний из 103 диагнозов, относящихся к такого рода состояниям [АгсЬ. 1и1еги. Меб., 161, 483-484 (2001)]. Синдром КЬ8 часто характеризуется как расстройство сна и диагностируется как причина бессонницы [81еер Меб., 2, 367-369 (2001); и 81еер, 23, 237-241 (222)].
Хотя ВБ8 был описан впервые в XVII веке, классические признаки, которые определяют синдром, первый раз были представлены в 1945 г. |ТНе Ьопбоп ртасбсе о£ Рйузюк. Ьопбоп: Ваззеб е! а1. Ебз. (1962); и Ас!а Меб. 8сапб. 8ирр1., 158, 1-123 (1945)]. Несмотря на годы, прошедшие с тех пор как синдрому ВБ8 было впервые дано медицинское определение, диагностика и лечение его остаются недостаточно оптимальными. Даже при том, что это заболевание может поражать до 10% населения СШЛ, оно часто не распознается или ошибочно диагностируется. В некоторых случаях обнаруживают, что причиной может являться железо-дефицитная анемия, и тогда КЕ8 излечивают. Однако в целом, двигательная усталость плохо диагностируется и лечится [НСР, 55, 320-322 (2001)].
Несмотря на то, что этиология КЕ8 неизвестна, основная анатомическая локализация функциональной патологии при КЕ8 по всей вероятности располагается в спинальной системе |0|8огб.. 13 (зирр1 2), 294 (1998)]. Несколько новых диагностических методов могут помочь в идентификации КЕ8 [1.Кеито1., 249, 164-170 (2002); и С1ш. Ыеигорбуз., 113, 571-578 (2002)].
Признаки, присущие КБ8, включают дизестезию в глубине конечности, которая вынуждает человека двигаться для того, чтобы уменьшить это ощущение, которое возникает и усиливается при отдыхе, прежде всего в вечернее время и ночные часы [НеаИйЫетез, Отеепе, 1ипе, 10 (2001)]. В 1995 г. Международная группа исследования ВБ8 (1п1етпа1юпа1 ВБ8 81ибу Отоир) опубликовала основные и сопутствующие признаки этого заболевания [Моу. Όίδ., 10), 634-642 (1995)]. В качестве недавних публикаций см. Ьа1отге & 1гг 2001 1Шр://\\л\лу.етеб1с1пе.сот/КЕиВО/1ор1с509.1ит; 2001 Мебюа1 Ви11ебп, Везбезз Ьедз 8упбготе Боипбабоп, 1пс.; и Ат.ЕМеб.Зск, 319, 397-403 (2000). Дополнительные критерии ВБ8 включают непроизвольные ритмичные сократительные движения, появляющиеся особенно в ночные часы, и, в частности, во время I и II стадий сна; и расстройство сна, которое вызывает дневную усталость.
Хотя синдром ВЕ8 встречается как компонент некоторых заболеваний, он не является показательным признаком этих заболеваний [81еер, 23, 361-367 (2000); АгсЬ. №ито1., 59, 421-424 (2002); 1. №ито1. 8ск, 196, 33-36 (2002); и 1. Кеиго1. Кеигозигд РзусЬ., 72, 555 (2002)].
Согласно данным организации Вез!1езз Ьедз 8упбтоте Боипбабоп (те^^.г1з.огд), взрослые больные ВЕ8 обычно имеют все четыре основных признака, описанных ниже. Первое, беспокоящее, обычно безболезненное, ощущение глубоко в ногах, вызывающее непреодолимую потребность в движении. Второе, симптомы усиливаются или появляются исключительно тогда, когда страдающий пациент находится в состоянии покоя, и эти ощущения обычно уменьшаются при произвольном движении пораженной конечности. Третье, симптомы усиливаются в вечернее и ночное время, особенно, когда больной принимает лежачее положение. И, четвертое, движения пальцев ноги, ступней или самих ног (называемые усталостью ног), как правило, проявляются тогда, когда больной сидит или ложится в вечернее время. Эта усталость может восприниматься как беспокойство или нервозность.
Дизестезия и сопутствующая ей потребность двигаться возникают наиболее часто вечером или в первой половине ночи (между 6 часами вечера и 4 часами утра) [81еер, 22, 901-912 (1999); и Моу. П1зотб., 14, 102-110 (1999)]. Пациентов меньше беспокоят симптомы в дневное время, и, даже в случае тяжелого состояния, часто испытывают облегчение ближе к рассвету. У более двух третей больных ВБ8 эти симптомы со временем прогрессируют и могут оказаться настолько тяжелыми, что приводят к потере дееспособности, нарушению сна и оказывают негативное влияние на жизнь пациентов и его благополучие.
Взрослые больные ВБ8 почти всегда описывают эти неприятные ощущения или скованность, которые происходят главным образом в ногах, как напоминающие воздействие электрического тока, движение воды, ползание насекомых или покалывание, боль или хватание. Было предложено много других разнообразных описаний, но некоторые больные не могут описать вообще свои ощущения, кроме ощущения потребности двигать ногой [№иго1., 47, 1435-1441 (1996)].
Существенно меньшее количество больных с синдромом ВЕ8 (приблизительно 20-30%) испытывают аналогичные ощущения в руках, но это характерно обычно для больных с более тяжелой степенью поражения на поздней клинической стадии этого заболевания [Еиг. №ито1., 45, 67-74 (2001); и Еиг.
- 1 008339
ΝοιιιόΙ.. 44, 133-138 (2000)]. Реже эти ощущения испытывают по всему туловищу или где-либо в другом месте. Как правило, ощущения не описываются как болезненные. но если непосредственно спросить больных, то меньшинство (приблизительно 20%) опишет свои ощущения как болезненные.
Появлению этих неприятных ощущений при КТ8 способствует бездействие или отдых, такое как лежание в кровати, поездка в автомашине или перелет в самолете или пребывание в театре. Некоторые больные жалуются на увеличивающееся чувство дискомфорта и непроизвольное подергивание конечности, когда они находятся в неподвижном состоянии. Появляется потребность переместить ноги, потому что часто приходит облегчение после перемещения. Чтобы удовлетворить потребность в движении, больные, в типичных случаях, начинают ходить, хотя они могут попытаться получить облегчение посредством выполнения разнообразных движений, таких как раскачивание, встряхивание, вытягивание, шаг на месте, расхаживание или сгибание. Некоторые больные получают облегчение просто когда они стоят.
Эти разнообразные движения, которые больной выбирает для облегчения симптомов, находятся под его собственным контролем и могут быть прекращены по команде. Однако прекращение движений может сильно увеличить чувство дискомфорта больного и некоторые тяжело больные пациенты в состоянии остановить эти повторяющиеся движения за более короткий период времени, если они являются симптоматическими. В редких случаях, движения могут возникать как доминирующие симптомы, только при этом степень понимания необходимости двигаться очень низка.
В большинстве случаев, причина возникновения КТ8 неизвестна. Такая идиопатическая болезнь может быть наследственной болезнью и в этом случае она передается аутосомно-доминантным путем. В некоторых семьях отмечается постепенное уменьшение возраста начала заболевания в последующих поколениях. Больные с наследственной болезнью КТ8 имеют тенденцию к наступлению болезни в более раннем возрасте и к более медленному ее развитию. Несмотря на использование допаминергических агентов для лечения КТ8, гены, вовлеченные в допаминергическую нейротрансмиссию, как оказалось, не оказывают никакого влияния на РБ8 [№иго1., 57, 1304-1306 (2001)].
Признаки, связанные с РБ8
Симптомы РБ8 могут привести к проблемам засыпания и сна, что приводит к значительной усталости в дневное время. Хроническое недосыпание и, как следствие, сонливость в течение дня, могут сказаться на работоспособности пациентов, на участии их в общественной жизни, на том, как они проводят время на отдыхе и могут быть причиной изменения настроения, что может сказаться на их личных взаимоотношениях.
Заболевание КТ8 может стать причиной другого состояния, которое, когда оно есть, ухудшает основной РБ8. Это называется вторичным РБ8. Во время беременности, особенно в течение последних нескольких месяцев, у 15% женщин развивается КТ8. После родов симптомы его исчезают. Другими причинами могут быть следующие: дефицит железа, фолатов, витамина В12 или магния. Дефицит железа, фолатов и В12 может привести к анемии. Дефицит магния встречается редко, за исключением случаев, когда придерживаются необычных диет. Синдром КТ8 может быть начальным симптомом дефицита железа. Полиневропатия также может привести к КТ8. Полиневропатия может быть вызвана злоупотреблением алкоголя, амилоидозом, сахарным диабетом, пояснично-крестцовой радикулопатией, болезнью Лайма, ревматоидным артритом, уремией или дефицитом витамина В12. Операция на желудке, которая приводит к плохому усвоению пищи. Хроническая обструктивная болезнь легких (СОРЭ) может привести к изменению химического состава крови, такому как ацидоз или алкалоз, низкая насыщенность кислородом или задержка диоксида кремния.
Эти химические изменения в крови могут в свою очередь раздражать периферические нервы и привести к заболеванию РБ8.
Хроническая венозная недостаточность или варикозная болезнь вен. Потребление некоторых наркотиков, таких как алкоголь, кофеин, противосудорожные агенты, антидепрессанты, бета-блокаторы, литиевые препараты или основные транквилизаторы. Синдром отмены некоторых лекарств, таких как сосудорасширяющие средства, седативные или антидепрессантные средства. Миелопатия или миелит. Гипотиреоз или гипертиреоз. Гипопаратиреоз или гиперпаратиреоз. Острая перемежающаяся порфирия. Печеночная недостаточность. Рак.
Хотя КТ8 диагностируют наиболее часто у людей среднего возраста, многие больные с РБ8. в частности, с первичным КТ8, могут отследить свои симптомы начиная с детского возраста. Эти симптомы возможно назывались возрастными болями конечностей у ребенка или, как считали, у ребенка была гиперактивность, потому что он с трудом мог сидеть спокойно.
Не существует какого-либо лабораторного теста, который мог бы подтвердить диагноз КТ8. Однако, тщательное обследование больного, включающее результаты необходимых лабораторных исследований, может обнаружить временные нарушения, такие как дефицит железа, который может быть связан с заболеванием КТ8. Некоторым больным может потребоваться проведение ночного мониторинга для того, чтобы определить другие причины нарушения сна.
- 2 008339
Лечение
Если выясняется, что дефицит основного железа или витамина является причиной синдрома усталых ног у больного, то дополнительное введение железа, витамина В12 или фолата (как указано) может оказаться достаточным для облегчения симптомов. Современные рекомендации включают анализ уровня ферритина в сыворотке (чтобы определить статус накопления железа) и дополнительное введение железа, если уровень ферритина ниже 50 мкг/л. У больных с варикозным заболеванием вен отмечалось улучшение вследствие применения склерозирующих агентов. Больные с уремией могут почувствовать облегчение после трансплантации почек или коррекции анемии с помощью эритропоетина. Оказалось, что применение некоторых лекарственных средств усиливает симптомы КЕ8. Такими лекарственными средствами являются блокаторы кальциевых каналов, большинство противорвотных средств, некоторые средства против простуды и аллергии, основные транквилизаторы, фенитоин и большинство антидепрессантов.
К сожалению в большинстве случаев симптомы РБ8 либо изначально не устраняются в результате лечения основных заболеваний и изменения образа жизни, либо через некоторое время прогрессируют так, что улучшение становится незначительным с помощью этих методов. В обоих случаях может возникнуть необходимость в применении лекарственных средств.
Ни одно лекарство для лечения РБ8 не было одобрено Администрацией США по Продуктам питания и Лекарствам (Еооб апб Эгид АбтйикШШоп). однако, некоторые лекарственные средства прошли клинические испытания на больных КБ8 и были одобрены для лечения других болезней. Эти лекарственные средства делятся на четыре основных класса: допаминергические агенты, седативные средства, болеутоляющие средства и противосудорожные средства. Каждое лекарственное средство или класс лекарственных средств имеет свои преимущества, ограничения и профиль побочного эффекта. Выбор лекарственного средства зависит от продолжительности и серьезности симптомов. Обычно лечение начинают с низкой дозы за час или два до сна. Если появляется привыкание к какому-либо лекарству, то его можно заменить лекарством другого класса.
Допаминергические агенты
Основным и первоочередным в лечении КБ8 является использование допаминергических агентов [Ехрег! Ορίη. 1пуек11д. Эгидк. 116 501-514 (2002); №ито1., 58. (8ирр1.1), 887-892 (2002); и Эапек е! а1. 1и №ито1од1са1 Эбогбегк: Соигке апб Ттеа1шеп1 Асабеш1е Ргекк, рр. 819-823 (1996)]; вовлечение измененной активности допаминергических диэнцефальных спинальных нейронов, которое возникает в области А11 мозга [Вташ Век., 342, 340-351 (1985)].
Хотя допаминергические агенты используются для лечения болезни Паркинсона, синдром КЕ8 не считается проявлением болезни Паркинсона [1.№ито1. 8с1., 196, 33-36 (2002)]. Все эти препараты начинают принимать в малых дозах и увеличивают их очень медленно, чтобы уменьшить возможные побочные эффекты. Из-за побочных эффектов, ухудшающих состояние пациента, вызванных продолжительной допаминергической активацией, постоянный прием этого класса лекарственных средств для лечения РБ8 не был одобрен.
Для лечения КЕ8 описаны разнообразные допаминергические агенты. В их числе находятся карбидопа, леводопа, карбидопа с леводопой (8шеше1), ропинирол, прамипексол, каберголин, энтакапон и пирибедил [Моу. ϋΚ, 17, 421 (2002); Моу., ϋΚ, 16, 579-581 (2001); Еиг. Ыеиго1., 46 (кирр1 1), 24-26 (2001); патент И8 6194445; 6114326; 6001861; 5945424; и описание к патенту И8 2001/0029262].
Допаминергические агенты могут быть причиной побочного эффекта известного как аугментация или появление обратного эффекта. Аугментация обозначает более раннее проявление симптомов в вечернее время, чем это было до начала лечения, появление симптомов в течение дня, в других частях тела и усиление симптомов. Единственное средство состоит в прекращении приема лекарства. Другие побочные эффекты включают тошноту, головокружение, сонливость, бессоницу, запор, постуральную гипотонию, астению и галлюцинацию.
Седативные средства
Седативные средства наиболее эффективны для уменьшения проявлений симптомов КБ8 в ночное время. Их применяют или на ночь перед сном в дополнение к допаминергическому агенту, или для лиц, которые страдают в основном проявлениями симптомов в ночное время. Наиболее распространенным успокоительным средством является клонозепам (К1опорш). Другие предложенные препараты, такие как антигистаминные и антагонисты рецепторов ΝΚ1, могут действовать благодаря их седативному эффекту. Болеутоляющие средства
Болеутоляющие средства принимаются наиболее часто больными, которые страдают тяжелыми повторяющимися симптомами КЕ8. Некоторые примеры лекарственных средств этого класса включают кодеин, Дарвон или Дарвосет (пропоксифен); Долофин (метадон); Перкосет (оксикодон); Ультрам (трамадол); и Викодин (гидрокодон). Было обнаружено, что наиболее эффективными для облегчения симптомов являются спиоидные средства, и такое смягчение было достигнуто путем внутриоболочечного введения морфина или бупивакаина [Ас!а Аиаек1йекю1. 8сапб., 46, 114-117 (2002)]. Опиоидные соединения являются сильнодействующими суппрессорами в отношении КЕ8 и РЬМ8, но риск злоупотребления ими и привыкания к ним ограничивает их применение. Побочными эффектами и неблагоприятными ре
- 3 008339 акциями могут быть головокружение, седативный эффект, тошнота, рвота, запор, галлюцинация и головная боль.
Противосудорожные средства
Эти лекарственные средства особенно эффективны лишь для некоторых, т.е. не для всех больных, у которых отмечаются симптомы в ночное время, в частности, у лиц, имеющих болевые синдромы, связанные с ВБ8. Габапентин (№игоп1ш), являющийся противосудорожным средством, зарекомендовал себя многообещающим средством для лечения симптомов ВБ8 [Νοητοί., 57, 1717-1719 (2001)].
Прочие средства лечения
Другие предложенные методы лечения включают чрескожную электрическую стимуляцию нерва, адаптационную терапию и различные процедуры для уменьшения венозной недостаточности, однако, ни по одному из этих вспомогательных методов не было четко установлено, что они эффективны [Неа11й ТесЬпо1. Аккекк., 1, 1-135 (1997); 81еер, 19, 442-444 (1996); и ОегтаЮ1. 8игд., 21 328-332 (1995)].
В частности, проба Эдинбурга показала, что большинство симптомов в нижних конечностях (включая ВБ8) по всей вероятности имеют не венозное происхождение и хирургическая операция на венах (т.е. склеротерапия или стриппинг вены) вряд ли может облегчить симптомы [Вгй. Меб. 1. 318, 353-35 (1999)]. Одна группа врачей выступает за медицинскую терапию состояния, которое они называют гипотоническая флебопатия (мягкая форма венозной недостаточности), однако, их клиническое описание совпадает практически полностью с симптомами НЬГ [Мшегуа Сагбюапдюк, 48, 277-285 (2000)].
Были предложены дополнительные фармацевтические агенты для лечения ВЬ8. Они включают антагонисты 5НТ; α2 антагонисты, такие как Миртазапин; антагонисты ΝΚί-рецептора; антигистаминные агенты и экстракт травы валерьяны [№иго1., 53, 1154 (1999); патенты И8 6346283; 6329401; 6319927; 6281207; 6214837; и описание к патентам И8 2002/0035057; 2001/0034320; 2002/0010201]. Однако Миртазапин может быть причиной ВБ8 [Ркусй. С1т. №игоксг, 56, 209-210 (2002)].
Дети
Последние публикации также указывают на связь между ВЬ8 и симптомами расстройства внимания и гиперактивности [81еер, 25, 213-218 (2002)]. В ряде сообщений и в одном медицинском случае проведена оценка лечения детей. Эти сообщения содержат конкретные ответы в отношении установления и строгого соблюдения режима сна детей, ограничения приема кофеина и использования таких лекарств как клоназепам, карбидопа/леводопа, перголид или клонидин [РксЫеШ Ιη АПкоп, еб. 81еер 1Ые£: гекбекк 1е§8 купбготе. Огапде Рагк, ЕЬ: Оа1аху Воокк рр. 82-94 (1996); Реб1а1г. №иго1., 22, 182-186 (2000); 81еер Век., 22, 70 (1993); Реб1а1г №иго1., 11, 241-245 (1994); и 81еер, 22, 297-300 (1999)].
Бензодиазепиновые, противосудорожные, альфа-адренергические агенты и опиоидные препараты широко использовались при лечении детей в случае других заболеваний, отличных от ВЕ8, также как постоянно использовалась леводопа в случае допа-реактивной дистонии (1. Ат. Асаб. СЫ1б Або1екс. Ркусй., 33, 424-426 (1994); и №иго1., 41, 174-181 (1991)].
Открытое маркированное испытание перголида для лечения пяти детей с заболеванием ВЕ8 показало, что не только параметры сна, но также и показатели внимания и импульсивности у детей улучшились [Реб1а1г. №иго1., 22, 182-186 (2000)].
ПДКС (РЬМ8)
Приблизительно 80% пациентов, страдающих синдромом ВЕ8, имеют односторонние или двусторонние периодические движения конечностей во время сна (ПДКС), также называемые ночным миоклонусом. У больных, не страдающих ВЕ8, также наблюдаются ИПКС. Эти подергивания стереотипны, повторяющиеся, наблюдается также небольшое сгибание конечностей (только ног или чаще ног, чем рук) на начальных стадиях сна. Движения происходят полуритмично с интервалом от 5 до 60 с и длятся приблизительно от 1,5 до 2,5 с. На нижних конечностях наблюдается повторяемый изгиб назад большого пальца с веерообразным раскрытием маленьких пальцев, при одновременном сгибании щиколоток, колена и бедра. Движения рук обычно состоят в сгибании сустава предплечья вместе с суставом запястья. Число движений может меняться от ночи к ночи.
ППКС может происходить и тогда, когда пациенты бодрствуют, и называют это явление дискинезией. Такая дискинезия является необычной и может наблюдаться у 50% людей больных ВЕ8.
ППКС увеличивается с возрастом. У тридцати пяти и более процентов людей в возрасте 65 лет и старше наблюдаются ПДКС. ПДКС происходят и у более мол:одых людей, хотя это менее характерно. Мужчины и женщины в равной мере подвержены этим симптомам. Точная причина ПДКС до сих пор остается неизвестной. Основные механизмы по всей вероятности вовлекают факторы, лежащие в нервной системе, однако, изучение не обнаружило никакой соответствующей патологии.
Симптомы ПДКС не рассматриваются с медицинской точки зрения как серьезные. Тем не менее, они могут воздействовать как фактор, способствующий хронической бессоннице и/или дневной усталости, поскольку они могут стать причиной пробуждения в ночной период. Иногда, ПДКС может служить показателем серьезного медицинского заболевания, такого как болезнь почек, диабет или анемия.
Ряд лекарственных средств показали себя эффективными для лечения ПДКС, однако, лечение является тогда необходимым, когда ПДКС сопровождается синдромом усталых ног (ВЕ8), бессонницей или усталостью в дневное время.
- 4 008339
Рецепторы Л2Л аденозина
Аденозин, как известно, действует через четыре главных подтипа рецепторов Аь Л2А, Л2В, Л3, которые были охарактеризованы в соответствии с их первичными последовательностями [Рйагтасо1. Кеу., 46, 143-156 (1994)]. Рецепторы Л2А аденозина находятся в избыточном количестве в оболочке хвостатого ядра, прилежащем ядре и обонятельном бугорке у некоторых видов [Βίαιη Кез., 519, 333-337 (1990)]. Были синтезированы различные антагонисты рецептора Л2Л (патент И8 6262106, 6222035, 6197788, 5756735, 5703085, 5670498, 5565460 и 5484920).
В оболочке хвостатого ядра рецепторы Л2Л аденозина локализованы на нескольких нейронах и показали себя способными модулировать нейротрансмиссию γ-аминобутановой кислоты (САБА), ацетилхолина и глутамата [I. Кеигоейеш., 66, 1882-1888 (1996); I. №иго8сг, 16, 605-611 (1996); Кеигозшепсе, 100, 53-62 (2000); Тгепдз Рйагшасо1. 8сг, 13, 338-344 (1997); и Бюзсь Бю1:есйпо1. Бюсйега., 65, 1447-1457 (2001)]. Эти функции рецептора Л2Л способствует регулированию моторного поведения, так как агонисты рецептора Л2Л ингибируют двигательную активность и вызывают оцепенение у грызунов [Аду. №иго1., 80, 121-123 (1999); и Р8усйорйагтасо1оду, 147, 90-95 (1999)]. В отличие от этого, антагонисты рецептора Л2Л аденозина предотвращают нарушение моторной активности рецептора допамина Ό2 у голой мыши [I. Неигозсг, 20, 5848-58852 (2000)].
Лнтагонисты рецептора Л2Л были исследованы на обезьянах, страдающих паркинсонизмом, и показали свою эффективность для лечения симптомов болезни Паркинсона [Апп. №иго1., 43, 507-513 (1998); №игоКерог1, 9, 2857-2860 (1998); и Ехр. №иго1., 162, 321-327 (2000)]. Было показано, что антагонист КА-6002 рецептора Л2Л аденозина усиливает антипаркинсоническую активность без возникновения гиперфункции и без появления дискинезии [Пеиго1о§у, 52, 1673-1677 (1999)].
Согласно последним сведениям нейропротекторное действие антагониста КА-6002 рецептора Л2Л аденозина продемонстрировано на МРТР-наведенной допаминергической нейродегенерации [I. №игосйет., 80, 2620270 (2002); и I. Пеигозсг, 21, КС143 (1-6) (2001)] .
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способам лечения синдрома усталых ног или связанных с ним расстройств путем введения фармацевтического агента, содержащего терапевтически эффективное количество антагониста рецептора Л2Л аденозина, нуждающемуся в этом пациенту. Настоящее изобретение относится также к применению антагониста рецептора Л2Л аденозина для получения терапевтического агента, предназначенного для лечения синдрома усталых ног, а также к терапевтическим агентам для лечения синдрома усталых ног, содержащему антагонист рецептора Л2А аденозина. Предпочтительно, антагонистом рецептора Л2А аденозина является производное ксантина или его фармацевтически приемлемая соль. Более предпочтительно, антагонистом рецептора Л2А аденозина является производное ксантина или его фармацевтически приемлемая соль, описанные ниже.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к следующим объектам (1)-(26).
(1) Способ лечения синдрома усталых ног, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора Л2А аденозина нуждающемуся в этом пациенту.
(2) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора Л2А аденозина представляет собой производное ксантина или его фармацевтически приемлемую соль.
(3) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (2), в котором производное ксантина представляет собой соединение формулы (I)
К2 (I) в которой К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, низший алкил, низший алкенил или низший алкинил; К4 обозначает циклоалкил, группу -(СН2)п-К5 (в которой К5 обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенную, или незамещенную гетероциклическую группу; и η обозначает целое число от 0 до 4); или группу
{в которой Υ1 и Υ2 независимо обозначают водород, галоген или низший алкил; и Ζ обозначает заме- 5 008339 щенныи или незамещенный арил, или группу
(в которой К6 обозначает водород, гидрокси, низший алкил, низший алкокси, галоген, нитро- или аминогруппу; и т обозначает целое число от 1 до 3)}; и X1 и X2 независимо обозначают О или 8.
(4) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (2), в котором производное ксантина представляет собой соединение формулы (Ι-Α)
Н
К2»
(Ι-Α) в которой К1а и К2а независимо обозначают метил или этил; К3а обозначает водород или низший алкил; и Ζα обозначает группу
К7 К8 рро (в которой по меньшей мере один из радикалов К7, К8 и К9 обозначают низший алкил или низший алкокси, а другие обозначают водород; К10 обозначает водород или низший алкил) или группу
(в которой К6 и т соответственно имеют значения, указанные выше).
(5) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (2), в котором производное ксантина представляет собой соединение формулы (Ι-Β)
Р>2Ь в которой К1Ь и К2Ь независимо обозначают водород, пропил, бутил, низший алкенил или низший алкинил; К3Ь обозначает водород или низший алкил; Ζ13 обозначает замещенный или незамещенный нафтил, или группу
(в которой К6 и т имеют соответственно значения, указанные выше); и Υ1 и Υ2 имеют соответственно значения, указанные выше.
(6) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (2), в котором производное ксантина представляет собой (Е)-8-(3,4-диметоксистирил)-1,3-диэтил-7-метилксантин.
(7) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (II)
- 6 008339
в которой К11 обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; К12 обозначает водород, галоген, низший алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; К13 обозначает водород, галоген или Х2К14 (в которой X2 обозначает О или 8; К14 обозначает замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенный или незамещенный аралкил); и О2 обозначает водород или 3,4-диметоксибензил {например, 5-амино-7-(4-бензоилпиперазинил)-2-(2-фурил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин}, или его фармацевтически приемлемую соль.
(8) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (III)
ΝΗΟ
(III) в которой К15 обозначает замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; К16 обозначает водород, галоген, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил; т3 и п3 независимо обозначают целое число от 0 до 4; О3 обозначает водород или 3,4-диметоксибензил; К20 обозначает водород, галоген, гидрокси или замещенный, или незамещенный низший алкил; К17 обозначает гидрокси, гидроксизамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкокси или имидазо[1,2-а]пиридил; К18 и К19 независимо обозначают водород, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный арил; или К18 и К19 вместе с соседним атомом углерода образуют замещенный или незамещенный циклоалкил {например, 5-амино-2-(2-фурил)-7-(4-(2-гидрокси-2-метилпропил) пиперазинил)[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин}, или его фармацевтически приемлемую соль.
(9) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2а аденозина представляет собой соединение формулы (IV)
(IV) в которой Ζ4 обозначает О или 8; К21 обозначает Рй-(СН2)п4¥4 (в которой Рй обозначает фенил, замещенный или незамещенный галогеном или низшим алкилом; Υ4 обозначает простую связь, О или 8; и п4 обозначает целое число от 0 до 5) {например, 7-амино-2-(2-фурил)-5-фенокси[1,2,4]-триазоло[1,5-а]пиримидин}, или его фармацевтически приемлемую соль.
(10) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (V)
ΝΗΚ22 (V) в которой К22 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший алканоил; К23 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; К24 обозначает замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; X5 обозначает простую связь, О, 8, 8(0), 8(О)2 или ΝΡ25 (в которой К25 обозначает водород
- 7 008339 или замещенный или незамещенный низший алкил); и А обозначает N или СК26 (в которой К26 обозначает водород или замещенный или незамещенный низший алкил), или его фармацевтически приемлемую соль.
(11) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (VI)
в которой К27 обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; Υ6 обозначает О, 8 или ΝΚ29 (в которой К29 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замешенный или незамещенный арил), К28 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный аралкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; и В вместе с двумя соседними атомами углерода образует замещенный или незамещенный углеродный цикл или гетероцикл, или его фармацевтически приемлемую соль.
(12) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (VII) .31
(VII) в которой К30 обозначает замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный арил; обозначает СН2СН2, СН=СН или СС; К31 обозначает водород, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенную или незамещенную аминогруппу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; К32 обозначает водород, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный, или незамещенный низший алкенил; К33 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, или замещенный, или незамещенный низший алкенил, или замещенный, или незамещенный низший алкинил {например, 4-[6-амино-8-(3-фторфенил)-9-метил-9Н-2фторфенил]-2-метил-3-бутин-2-ол}, или его фармацевтически приемлемую соль.
(13) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (VIII)
.39
(VIII) в которой К35 обозначает водород или низший алкил; К36 и К37 независимо обозначают водород, замещенный или незамещенный низший алкил, или замещенный, или незамещенный арил; и К38, К39, К40, К41, К42 и К43 независимо обозначают водород, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенную, или незамещенную гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
(14) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (IX)
- 8 008339
в которой X9 обозначает СН или Ν; К44 обозначает низший алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; К45 обозначает замещенный или незамещенный низший алкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; и К46 обозначает гидрокси, галоген или замещенный или незамещенный низший алкил {например, 3-[2-(тиазол-2илметил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил]-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиридин}, или его фармацевтически приемлемую соль.
(15) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (X)
(X) в которой X10 обозначает О или 8; К47 и К48 независимо обозначает водород, низший алкил, арил, гидрокси, алкокси, циано- или нитрогруппу, или вместе образуют карбонильную, оксимную, имино- или гидразоновую группу; К49 обозначает низший алкил или арил; и К50, К51 и К52 независимо обозначают гидрокси, галоген, замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, нитро-, циано- или алкоксигруппу {например, (2К)-2-(1-гидрокси-2-пропиламино)тиено[3,2-б]пиримидин-4-ил-2-тиенилметанон}; или его фармацевтически приемлемую соль.
(16) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XI)
(XI) в которой К53 обозначает водород, гидрокси, галоген, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный низший алкил; К54 обозначает водород, галоген, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный низший алкинил, замещенный или незамещенный низший алкенил, замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший алкокси; К55 обозначает замещенный или незамещенный низший алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; Аг обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; и р11 и ^11 независимо обозначают N или СН {например, 5-[6-амино-8-(3-фторфенил)-9Н-9-пуринил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиримидин}; или его фармацевтически приемлемую соль.
(17) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XII)
в которой К56 обозначает замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, или замещенный или незамещенный гетероарил; X12 обозначает простую связь или С(О); и К57 обозначает замещенный или незамещенный низший алкил; или его фармацевтически приемлемую соль.
(18) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XIII)
- 9 008339
в которой А13 обозначает простую связь, -8-, -Ν(Κ63)- (в которой К63 обозначает водород или низший алкил), -(СН2)2-, -СН=СН-, -СС- или -О-; X13 и Υ13 независимо обозначают N или СН; К58 обозначает водород, замещенный или незамещенный низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, галоген, циано или циклоалкил; К59 обозначает водород, галоген, циано, нитро, замещенный или незамещенный низший алкил, низший алкенил или замещенный или незамещенный арил; К60 обозначает низший алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный, или незамещенный гетероарил; и К61 и К62 независимо обозначает водород, или замещенный или незамещенный арил, или его фармацевтически приемлемую соль.
(19) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XIV)
в которой К64 обозначает замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный арил, или замещенный, или незамещенный гетероарил; К65 и К67 независимо обозначают водород, циано или 8(О)2фенил; К66 обозначает водород, галоген, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил или замещенную или незамещенную аминогруппу; К68 обозначает замещенную или незамещенную аминогруппу {например, 2-(4,5-дигидрофуран-2-ил)-7-м-толил-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-5-иламин}; или его фармацевтически приемлемую соль.
(20) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XV)
(XV) в которой А15 обозначает замещенный или незамещенный арил, или замещенный, или незамещенный гетероарил; В15 обозначает замещенный или незамещенный гетероарил; К69 и К70 независимо обозначает водород или замещенную или незамещенную аминогруппу; или его фармацевтически приемлемую соль.
(21) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XVI)
к74 к73 (XVI) в которой К71 обозначает циано-, карбоксигруппу или замещенный или незамещенный карбамоил; К72 обозначает водород, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, замещенный или незамещенный арил, или замещенный, или незамещенный гетероарил; К73 и К74 независимо обозначают замещенный или незамещенный арил, или замещенную, или незамещенную гетероциклическую группу, или его фармацевтически приемлемую соль.
(22) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (XVII)
- 10 008339
в которой К75 обозначает водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси, бензилокси или ОСР3; К76 и К77 независимо обозначают водород, галоген, низший алкил или низший алкокси; К78 обозначает водород, галоген, низший алкил, низший алкенил, карбокси, низший алканоил, низший алкоксикарбонил, (СН2)п17-ОН (в которой п17 обозначает целое число от 0 до 4), замещенный или незамещенный фенил, 2,3-дигидро-1Н-индолил, азепан-1-ил или 1,4-оксазепан-4-ил; К79 обозначает замещенный или незамещенный фенил; и X17 обозначает О, 8 или 2Н {например, 4-гидроксиметил-Ы-(4-метокси-7-фенилбензотиазол-2-ил)бензамид}; или его фармацевтически приемлемую соль.
(23) Способ лечения синдрома усталых ног согласно вышеуказанному абзацу (1), в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение (-)-(118,2'К)-а-2-пиперидинил-2,8бис(трифторметил)-4-хинолинметанол или его фармацевтически приемлемую соль.
(24) Применение антагониста рецептора А2А аденозина, описанного в любом из абзацев (1)-(23), для получения терапевтического агента для лечения синдрома усталых ног.
(25) Терапевтический агент для лечения синдрома усталых ног, содержащий антагонист рецептора А2А аденозина, описанный в любом из абзацев (1)-(23).
(26) Способ лечения ночного миоклонуса, включающий введение эффективного количества антагониста рецептора А2А аденозина, описанного в любом из абзацев (1)-(23) нуждающемуся в этом пациенту.
Антагонист рецептора А2А аденозина используется в способе согласно изобретению без ограничений пока он обладает антагонистической активностью к рецептору А2А. Антагонистическая активность к рецептору А2А подразумевает ингибирование, подавление или прерывание действия по меньшей мере одного медиатора биологической активности аденозина, путем, например, связывания с А2Ааденозиновым рецептором, или путем влияния на связывание или препятствуя связыванию аденозина с рецептором. Примеры соединений антагониста рецептора А2А аденозина включают соединения, раскрытые в документах И8 5484920, И8 5703085, АО 92/06976, АО 94/01114, И8 5565460, АО 98/42711, АО 00/17201, АО 99/43678, АО 99/26627, АО 01/92264, АО 99/35147, АО 00/13682, АО 00/13681, АО 00/69464, АО 01/40230, АО 01/2409, АО 01/02400, ЕР 1054012, АО 01/62233, АО 01/17999, АО 01/80893, АО 02/14282, АО 01/97786 и др. Более конкретно, примеры включают соединения, представленные выше в общих формулах (I), (Ι-Α), (Ι-В) или (ΙΙ)-(ΧνΐΙ), (-)-(118,2'К)-а-2-пиперидинил-2,8бис(трифторметил)-4-хинолинметанол и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительным антагонистом рецептора А2А аденозина, используемым в способе согласно изобретению, является (Е)-8-(3,4-диметоксистирил)-1,3-диэтил-7-метилксантин (далее называется как соединение А) следующей формулы:
В определении каждой группы формул (Ι), (Ι-Α), (Ι-В) и (ΙΙ)-(ΧνΙΙ) низшие алкилы и алкильные части низшего алкокси, гидрокси-замещенного низшего алкила, низшего алканоила и низшего алкоксикарбонила включают прямые или разветвленные алкильные группы, содержащие 1-8 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор. бутил, трет. бутил, пентил, неопентил, гексил, гептил или октил. Низший алкенил включает прямые или разветвленные алкенильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода, такие как винил, аллил, метакрил, кротил, 3-бутенил, 2-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 5-гексенил, 2-гептенил и 2-октенил. Низший алкинил включает прямые или разветвленные алкинильные группы, содержащие 2-8 атомов углерода, такие как этинил, пропаргил, 2-бутинил, 3бутинил, 2-пентинил, 4-пентинил, 2-гексинил, 5-гексинил, 4-метил-2-пентинил, 2-гептинил и 2-октинил.
Циклоалкил включает циклоалкильные группы, содержащие 3-8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкенил включает циклоалкенильные группы, содержащие 4-8 атомов углерода, такие как циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Арил включает арильные группы, содержащие 6-14 атомов углерода, такие как фенил или нафтил. Аралкил включает группы, содержащие 7-15 атомов углерода, такие как бензил, фенетил, бензгидрил и нафтилметил. Примерами ге
- 11 008339 тероарила являются фурил, тиенил, пирролил, пиранил, тиопиранил, пиридил, тиазолил, имидазолил, пиримидил, пиридазинил, пиридазиноил, триазинил, индолил, хинолил, пуринил и бензотиазолил. Примерами гетероциклической группы являются пирролидинил, пиперидино, пиперидинил, пиперазинил, морфолино, морфолинил, тиоморфолино, тиоморфолинил, гомопиперидино, гомопиперидинил, гомопиперазинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, имидазолидинил, тиазолидинил и оксазолидинил в дополнение к группам, перечисленным в качестве примеров гетероарила. Галогенами являются атомы фтора, хлора, брома и йода. Углеродный цикл, образованный комбинацией В с двумя ближайшими атомами углерода, содержит 4-8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, например, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен. Примерами гетероциклического цикла, образованного комбинацией В с двумя ближайшими атомами углерода, являются пиррол, пиран, тиопиран, пиридин, тиазол, имидазол, пиримидин, триазин, индол, хинолин, бензотиазол, пирролин, тетрагидропиридин, тетрагидропиразин, тетрагидрохинолин и тетрагидроизохинолин.
Каждый из замещенного низшего алкила, замещенного низшего алкокси, замещенного низшего алканоила и замещенного низшего алкенила содержит, например, 1-3 независимо выбранных заместителя. Примерами заместителей являются группы гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, атом галогена, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, фенил и фенокси. Низший алкил и алкильные части низшего алкокси, низшей алкиламиногруппы и ди(низший алкил)аминогруппы имеют те же значения, что указанные выше для низшего алкила. Галоген имеет то же значение, что и галоген, описанный выше. Примерами заместителя в замещенном низшем алкокси являются гидрокси, низший алкокси, галоген, аминогруппа, азидная группа, карбоксильная и низшая алкоксикарбонильная группа. Алкильные части низшего алкокси в группах низший алкокси и низший алкоксикарбонил имеют те же значения, которые указаны выше для низшего алкила и галоген имеет также те же значения, которые указаны выше для галогена.
Каждый из замещенного арила, замещенного нафтила, замещенного фенила, замещенного аралкила, замещенного гетероцикла, замещенного гетероарила, замещенного циклоалкила, замещенного циклоалкенила, замещенного углеродного цикла, образованного комбинацией В с двумя соседними атомами углерода и замещенного гетероцикла, образованного комбинацией В с двумя соседними атомами углерода содержат, например, 1-4 независимо выбранных заместителя. Примерами заместителей являются группы низший алкил, гидрокси, замещенный или незамещенный низший алкокси, галоген, нитро, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, трифторметил, трифторметокси, бензилокси, фенил и фенокси. Низший алкил и алкильные части низшего алкокси, низшего алкиламино и ди(низшего алкил)амино имеют те же значения, что указаны выше для низшего алкила. Галоген имеет те же значения, что указаны выше для галогена. Примерами заместителя в замещенном низшем алкокси являются гидрокси, низший алкокси, галоген, группы амино, азидо, карбокси и низший алкоксикарбонил. Алкильная часть низшего алкила в низшем алкокси и низшем алкоксикарбониле имеют те же самые значения, что указаны выше для низшего алкила, и галоген имеет значения, указанные выше для галогена.
Каждый из замещенной аминогруппы и замещенного карбамоила имеет 1 или 2 независимо выбранных заместителей. Примерами заместителей являются замещенный или незамещенный низший алкил или замещенный или незамещенный низший алкокси. Низший алкил и алкильные части низшего алкокси имеют значения, указанные выше для низшего алкила. Примерами заместителя замещенного низшего алкила и замещенного низшего алкокси являются группы гидрокси, низший алкокси, галоген, амино, азидо, карбокси или низший алкоксикарбонил. Алкильная часть низшего алкила и низшего алкоксикарбонила имеет значения, указанные выше для низшего алкила, и галоген имеет значения, указанные выше для галогена.
В дальнейшем описании соединения, представленные формулами (I), (Ι-Α), (Ι-В) и (ΙΙ)-(ΧνΐΙ) будут обозначены как соединения (Ι), (Ι-Α), (Ι-В) и (ΙΙ)-(ΧνΙΙ) соответственно.
Фармацевтически приемлемыми солями соединений (Ι), (Ι-Α), (Ι-В) и (ΙΙ)-(ΧνΙΙ) являются фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли с металлами, аммониевые соли, аддитивные соли с органическим амином и аддитивные аминокислотные соли.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают аддитивные соли с минеральной кислотой, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, и аддитивные соли с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат и цитрат; фармацевтически приемлемые соли с металлами включают соли со щелочными металлами, такие как натриевая и калиевая соль, со щелочно-земельными металлами, такие как соль магния и кальция, алюминия и цинка; фармацевтически приемлемые соли аммония включают соли аммония и тетраметиламмония; фармацевтически приемлемые аддитивные соли с органическим амином включают соли с морфолином или пиперидином; и фармацевтически приемлемые аддитивные соли с аминокислотой включают аддитивные соли с лизином, глицином или фенилаланином.
Соединения (Ι), (Ι-Α), (Ι-В) и (ΙΙ)-(ΧνΙΙ) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии с методами, описанными в документах И8 5484920, И8 5703085, νϋ 92/06976, νϋ 94/01114, И8 5565460, νϋ 98/42711, νϋ 00/17201, νϋ 99/43678, νϋ 99/26627, νϋ 01/92264, νϋ
- 12 008339
99/35147, АО 00/13682, АО 00/13681, АО 00/69464, АО 01/40230, АО 01/02409, АО 01/02400, ЕР 1054012, АО 01/62233, АО 01/17999, АО 01/80893, АО 02/14282, АО 01/97786 и др.
Фармацевтические композиции для введения в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей мере один антагонист рецептора А2А аденозина в качестве активного ингредиента (ингредиентов), возможно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем (носителями). Такие композиции могут вводиться любым методом, предназначенным для достижения поставленной цели. Количество и схема приема композиции в соответствии с изобретением может быть легко определена обычным специалистом данной области для лечения пациента, который болен КБ8.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, могут быть введены любым подходящим способом, включающим, без ограничения, оральный, интраназальный, внутрилегочный, парентеральный путь, такой как подкожный, внутривенный, внутримышечный, интраперитональный, интрадуоденальный, чрескожный или через рот.
Вводимая доза соответствует эффективному количеству и зависит от возраста пациента, состояния его здоровья и веса, от типа предыдущего или текущего лечения, если они проводились, частоты лечения и от желаемого результата. Обычно учитывают некоторые факторы при определении соответствующей дозы. Такими факторами являются возраст, пол и вес пациента, состояние в момент лечения, тяжесть состояния и форма лекарственного средства, принимаемого пациентом.
Под эффективным количеством понимается количество, достаточное для достижения положительного эффекта или желаемого клинического результата. Эффективное количество может вводиться в одной или более дозах. С точки зрения лечения эффективным количеством является количество, которое достаточно для временного облегчения, улучшения, стабилизации, возвращения к прежнему состоянию или замедления развития болезни или расстройства, или, другими словами, для снижения патологических последствий болезни или расстройства. Обычно эффективное количество определяется врачом в зависимости от случая и доступно специалисту своей области.
В дополнение к активному ингредиенту (ингредиентам) фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут содержать подходящий фармацевтически приемлемый носитель, такой как эксципиент, который облегчает переработку активного ингредиента (ингредиентов) в фармацевтически приемлемый препарат. Предпочтительно, препараты, особенно те, которые могут вводиться орально и которые могут быть использованы для предпочтительной формы введения, такой как таблетки, пастилки и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как свечи, а также подходящие растворы для введения путем инъекций или орально, содержат от приблизительно 0,1 до 99%, предпочтительно, от приблизительно 20 до 85% активного ингредиента (ингредиентов) вместе с эксципиентом. Жидкие препараты можно, например, получить путем растворения или диспергирования активного соединения в жидком эксципиенте, таком как вода, соляной раствор, водный раствор декстрозы, глицерин или этанол. Фармацевтическая композиция может также содержать другой лекарственный агент(агенты), фармацевтический агент(агенты), носитель (носители) или вспомогательное вещество (вещества), такое как смачиватель или эмульгатор, или буферный агент(агенты) для поддержания рН.
Фармацевтические композиции согласно изобретению вводят способом, подходящим для данной формы композиции. Типичный путь введения включает подкожный путь, внутримышечный, интраперитональный, чрескожный, оральный, интраназальный и внутрилегочный (т. е. с помощью аэрозоля). Фармацевтические композиции согласно изобретению, предназначенные для человека, вводятся обычно оральным путем.
Фармацевтические композиции для введения оральным или интраназальным путем, или путем местного нанесения, могут выпускаться в твердой, полутвердой или жидкой формах, включающих таблетки, капсулы, порошки, жидкости и суспензии. Фармацевтические композиции для инъекций могут выпускаться в виде жидких растворов, суспензий, эмульсий или в жидких формах, подходящих для растворения или суспензирования в жидкости перед инъекцией. Для введения через дыхательные пути предпочтительной композицией является та, которая образует твердый, порошкообразный или жидкий аэрозоль с использованием соответствующего аэрозольного устройства. Хотя и необязательно, фармацевтическую композицию предпочтительно выпускают в виде единичной дозы для введения в точном количестве. Настоящее изобретение предусматривает также формы с замедленным высвобождением или с отсроченным высвобождением, когда относительно адекватные уровни активного ингредиента (ингредиентов) предусматривают введение в течение более длительного периода.
Предпочтительно, антагонист рецептора А2А аденозина может вводиться в количестве предпочтительно от 0,001 до предпочтительно 20,0 мг на 1 кг веса больного. Более предпочтительно, интервал доз составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг на 1 кг веса больного. Так как антагонист рецептора А2А аденозина согласно изобретению возможно будет выводиться из кровотока, то повторный прием фармацевтической композиции показан и является предпочтительным.
Антагонист рецептора А2А аденозина может вводиться способом, совместимым с дозировкой композиции и в таком количестве, которое является терапевтически эффективным. Общая доза зависит от возраста, веса и состояния больного и от пути введения.
Фармацевтические композиции, используемые для способов согласно изобретению, получают из
- 13 008339 вестным методом. Получение фармацевтической композиции осуществляют в соответствии с общепринятыми процедурами для получения фармацевтических композиций [например, Яеш1пд!оп'8 Рйагтасеи11са1 8с1епсе5 18411 ЕбШоп (1990), Е.^.Магйп еб., Маск РиЬИкЫпд Со., Ра]. В зависимости от цели применения и способа введения может оказаться желательным обработать далее активный ингредиент при получении фармацевтических композиций. Соответствующий метод может включать стерилизацию, смешивание с соответствующими нетоксичными и безопасными смешивающимися компонентами, разделение на единичные дозы и упаковку.
Фармацевтические препараты для орального введения могут быть получены смешиванием активного ингредиента (ингредиентов) с твердым эксципиентом (эксципиентами), возможно, измельчением полученной смеси и, при желании или необходимости, обработкой смеси гранул после добавления необходимого вспомогательного вещества (веществ) для получения таблеток.
Подходящими эсципиентами могут быть наполнители, такие как сахариды, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит; производные целлюлозы; соединения цинка; и/или фосфаты кальция, такие как трифосфат кальция или гидрофосфат кальция; связующие вещества, такие как крахмальная паста, в которой используется, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал; желатин; трагакант; и/или поливинилпирролидон.
Вспомогательными веществами могут быть регуляторы текучести и смазывающие вещества, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли и/или полиэтиленгликоль. Таблетки, твердые капли или капсулы могут быть покрыты подходящим покрывающим веществом, которое, при желании, придаст стойкость к желудочному соку. С этой целью можно использовать концентрированный раствор сахарида, который может содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лаков и соответствующие органические растворители или смеси растворителей. Для нанесения стойкого к желудочному соку покрытия, т.е. получения энтеросолюбильной оболочки, используются растворы соответствующих соединений целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрывающие вещества могут добавляться красящие вещества или пигменты, например, для идентификации или для характеристики комбинации доз активного соединения.
Другие фармацевтические препараты, которые могут использоваться для орального введения, включают желатиновые капсулы, пригодные для прохождения, а также мягкие герметичные капсулы, выполненные из желатины и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Капсулы, пригодные для прохождения, могут содержать активный ингредиент(ы) в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителем(ями), такими как лактоза, связующие вещества, такие как крахмал, и/или смазывающее вещество(а), такое как тальк или стеарат магния и, возможно, стабилизатор(ы). В мягких капсулах активный ингредиент(ы) предпочтительно растворен или суспендирован в соответствующих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Дополнительно можно вводить стабилизатор(ы).
Антагонисты рецептора А2А аденозина могут также вводиться согласно изобретению в форме имплантата, который смешивают с биодеградируемым носителем, представляющим собой регулятор текучести. В качестве альтернативного варианта, активные ингредиенты могут изготавливаться в виде трансдермального пластыря для непрерывного высвобождения активного ингредиента (ингредиентов). Способы изготовления имплантатов и пластырей хорошо известны в данной области техники |ВеттдЮп'5 Рйагтасеи!1са1 8с1епсе5 18411 Ебйюп (1990), Е.^.МагИп еб., Маск РиЬИкЫпд Со., Ра; и Кубошеик еб. (1992) Тгеайке оп соп!го11еб бгид бейуегу Магсе1 Эеккег, ΝΥ].
Ниже представлены не ограничивающие примеры, иллюстрирующие настоящее изобретение. Все документы, цитированные в описании, включены в него в виде ссылки.
Пример 1. Модель животного: лечение КЕ8 с помощью антагониста рецептора А2А аденозина.
Соединение А, являющееся новым потенциальным антагонистом рецептора А2А аденозина, показало себя эффективным при лечении симптомов болезни Паркинсона на модели животного и при лечении ранней стадии II, проведенном на пациентах с болезнью Паркинсона. Способность соединения А взаимодействовать с допаминергической и САВА-эргической системами среднего мозга является основой для лечения КЕ8.
Было отмечено, что двустороннее поражение с помощью б-ОНЭА ядра А11, вызывающее поведенческую реакцию, коррелирует с клиническим состоянием КЕ8, т.е. увеличивается среднее число эпизодов стояния и увеличивается общее время стояния [Опбо е! а1., Моу. Όίδ., 15, 154-158 (2000)]. Особенно отмечается, что лечение пораженных животных с помощью допаминового агониста, такого как прамипексол, приводит в результате к снижению эпизодов стояния и уменьшению общего времени стояния. Эти данные согласовывались с теми, которые ожидались при лечении ВЬЕ на модели животного.
Для оценки эффективности антагониста рецептора А2А аденозина на модельной системе животного был использован метод Опбо е! а1. (2000). Крысы были анестезированы стереотаксическим методом путем введения инъекции б-ОНЭА в объеме приблизительно 8 мкг, растворенных в рассоле, забуференном фосфатом (РВ8), содержащим 0,01-0,05 вес./об.% аскорбиновой кислоты в правое и левое ядро А11. Контрольной группе крыс также была сделана инъекция носителя, но без б-ОНЭА.
Спустя 2-12 недель после инъекции б-ОНЭА или носителя, за животным наблюдали в течение 30
- 14 008339
120 мин и его поведение оценивалось по числу раз стояния на двух ногах и по общему времени стояния на двух ногах. Измерялась также общая продолжительность сна. Последующее проведение электроэнцефалографии или электромиографии позволило дать объяснения поведению, которое было характерно для пораженного и не пораженного болезнью животного.
Анализировались эффекты, вызванные фармакологическими действиями над пораженным животным. Введение антагониста рецептора А2А аденозина противодействовало изменениям в поведении, наблюдаемым у пораженных животных. Лечение пораженных животных с помощью носителя или прамипексола служило соответственно отрицательным или положительным контролем.
После завершения поведенческих и лекарственных тестов и завершения контрольного лечения, крыс умерщвляли и извлекали целиком их мозг. Венечные срезы диэнцефальных участков мозга, содержащих группы ядер Α11, помещали в криостат и затем полученные срезы обрабатывали тирозингидроксилазой (ТН) по методу иммуногистологической химии. Окрашенные срезы наблюдали под оптическим микроскопом для того, чтобы удостовериться в истинном поражении ядер А11. Результаты контроля сравнивались с антагонистом Α2Α в свете обнаруженного поражения.
Пример 2. Клинические испытания на людях: лечение КЬ8 антагонистом А2А.
В этом исследовании оценивалась эффективность соединения А при лечении КЬ8. Всех пациентов в количестве 45 человек, у которых был диагностирован КЬ8 и РЬМ8 средней и высокой степени тяжести, разделили на 3 группы. Пациенты, которые не поддались какому-то одному или комбинированному методу лечения, не отбирались для этого исследования. Базовая линия симптомов КЬ8 и РЬМ8 устанавливалась самим пациентом, принявшим лекарство, по визуальной аналоговой шкале, клинической шкале оценки впечатления и полисомнографом. Пациенты первой группы получали 5 мг соединения А, второй группы - 20 мг и третьей группы - 80 мг один раз в день в течение 8 недель. Еженедельная оценка проводилась в течение всего периода лечения. Величина оценки на неделе 8 сравнивались с величинами значений базовой линии методом статистического анализа.
Пример 3. Клинические испытания на людях: лечение КЬ8 антагонистом.
С целью оценки эффективности исследуемого антагониста А2А при лечении КЬ8 клиническое испытание начиналось и проводилось в соответствии со стандартными процедурами. Вкратце, для определения эффективности соединения А при лечении КЬ8 измерялось у пациентов общее число баллов по Международной рейтинговой шкале КЬ8 [1и!ета1юиа1 КЬ8 КаИид 8са1е (1КБ8К8)] и общий показатель РЬМ8 (полисомнография; показатель РЬМ8 представляет собой число периодических движений конечности в час во время сна) [иибегк1аибтд аиб П1адиоктд Кекбекк Ьедк 8уибготе (2003), Кекбекк Ьедк 8уибготе Роиибабои, 819 8есоиб 81гее1, 8ν КосБек1ег, МЫ 55902].
Балльная оценка по шкале ГКБ8К8 проводилась в соответствии с Инструкциями для эксперта (максимальный общий балл по ГКБ8К8 составляет 40).
Эксперту предписывалось получить от пациента оценки его/ее симптомов, вытекающие из следующих ниже десяти вопросов. Именно пациент, а не эксперт, должен сделать себе оценку, однако только эксперт должен уточнить любую неясность, возникшую у пациента в связи с вопросами. Один из двух, либо пациент либо эксперт, заносит ответы в соответствии с установленной формой. Для вопросов 1, 2, 4, 5, 6, 9 и 10 используется следующая шкала оценок: (4) очень тяжелое, (3) тяжелое, (2) умеренное, (1) легкое и (0) отсутствие.
1. В целом, как бы вы оценили дискомфорт в руках или ногах, связанный с КЬ8?
2. В целом, как вы оцениваете потребность в движении?
3. В целом, намного ли снижается у вас ощущение дискомфорта в ноге или руке, пораженной КЬ8, когда вы начинаете ходить?
(4) нет облегчения, (3) небольшое облегчение, (2) умеренное облегчение, (1) полное или почти полное облегчение, (2) отсутствие симптомов КЬ8, поэтому вопрос снимается.
4. В целом, насколько серьезны у вас нарушения сна при симптомах КЬ8?
5. Насколько велики у вас усталость и сонливость при симптомах КЬ8?
6. Насколько тяжелым в целом является для вас заболевание КЬ8?
7. Насколько часто возникают у вас симптомы КЬ8?
(4) очень тяжелое (обозначающее 6-7 дней в неделю), (3) тяжелое (обозначающее 4-5 дней в неделю), (2) умеренное (обозначающее 2-3 дня в неделю), (1) легкое (1 день в неделю или меньше), (0) не возникают.
8. Если вы ощущаете симптомы КЬ8, насколько они тяжелы, в среднем?
(4) очень тяжелое (обозначающее 8 ч в сутки и более), (3) тяжелое (обозначающее 3-8 ч в сутки), (2) умеренное (обозначающее 1-3 ч в сутки),
- 15 008339 (1) легкое (означающее менее 1 ч в сутки), (0) отсутствие симптомов.
9. В целом, в какой степени отражаются симптомы 1КР8 на способности к выполнению ваших ежедневных обязанностей, например, удовлетворительно ли выполняются дела в семье, дома, общественные дела, в школе или на работе?
10. Насколько резко происходит смена вашего настроения при симптомах КЬ8, например, сердитесь ли вы, подавлены, опечалены, озабочены или раздражены?
Пациентам с установленным диагнозом идиопатического КЬ8 не давали лекарства с момента скрининга до конца лечения. После того, как прием всех лекарств 1КР8 подошел к концу, пациенты проходили скрининг на переносимость. На неделе 2 пациентов помещали в больницу на ночь, предшествующую дню посещения, для того, чтобы они адаптировались к условиям сна в обстановке лаборатории. После скрининга измеряли общий балл по ПКРР88 и общий показатель РЬМ8 в день-1 для установления базовой линии и определения диапазона отклонения КЬ8. К исследованию были допущены только пациенты со степенью тяжести 1КР8 от умеренной до тяжелой (общий балл по IК^8К8 15 и выше). Пациенты, у которых было отмечено 35% отклонение и выше в баллах по шкале ПКР81К8 и/или согласно полисомнографии от значений в неделю 1 посещения и в день-1 посещения (базовая линия), не участвовали в дальнейшем исследовании.
Лечение с помощью соединения А (80 мг, один раз в день) начиналось на следующий день после посещения в день-1 и продолжалось в течение следующих 6 недель. Последняя доза соединения А принималась в день посещения на неделе 6. В неделю 8 пациентам давались оценки 1КР8 (общий балл по шкале ПКР81К8 и общий показатель РРМ8). Показатель ингибирования по каждому баллу рассчитывался по следующему соотношению:
Показатель ингибирования (%) = {[(Балл в День-1)-(Балл в Неделю 8)]/(Балл в День-1)} х 100.
Результаты сведены в табл. 1.
Таблица 1
Базовая линия (День-1) среднее (8ϋ) Неделя 8 среднее (8ϋ) Показатель ингибирования (%)
Ткьзкз Общий балл ' 32, 5 (4, 39) 23 (8, 04) 29,2
РЬМЗ общий показатель 45 (15,41) 24, 67 (23, 89) 45, 2
N=4
Как показывает табл. 1, общий балл ПКР81К8 и общий показатель РРМ8 уменьшились в неделю 8 по сравнению с соответствующей базовой линией. Так, 80 мг соединения А, принимаемые 1 раз в день в течение 6 недель, вызывали облегчение симптомов 1КР8 и улучшали состояние пациентов, страдающих 1КР8 в умеренной и тяжелой степени. Эти результаты подтверждают, впервые, что антагонист рецептора А2А аденозина является эффективным для лечения 1КР8.
Некоторые способы осуществления изобретения описаны в следующих примерах.
Пример 1. Таблетки.
Таблетки, имеющие следующий ниже состав, получают традиционным способом.
Соединение А (40 г) смешивают с 286,8 г лактозы и 60 г картофельного крахмала с последующим добавлением 120 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Полученную смесь перемешивают, гранулируют и сушат традиционным способом. Гранулы подвергают очистке для получения гранул, используемых для изготовления таблеток. После смешивания гранул с 1,2 г стеарата магния смесь формуют в виде таблеток, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента, с использованием таблетирующих машин (Модель КТ-15, Кткизш), снабженных пестиками диаметром 8 мм.
Состав таблетки представлен в табл. 2.
Таблица 2
Соединение А 2 0 мг
Лактоза 1'43, 4 мг
Картофельный крахмал 30 мг
Гидроксипропилцеллюлоза б мг
Стеарат магния 0, 6 мг
200 мг
- 16 008339
Пример 2. Капсулы.
Капсулы, имеющие следующий ниже состав, получают традиционным способом.
Соединение А (200 г) смешивают с 995 г Ау1се1 и 5 г стеарата магния. Смесь помещают в твердые капсулы Νο 4, каждая из которых имеет объем 12 0 мг, с использованием устройства для наполнения капсул (Модель ΕΖ-64, 2апа§Ы), и получают капсулы, каждая из которых содержит 20 мг активного ингредиента.
Состав капсулы представлен в табл. 3.
Таблица 3
Инъекционные растворы, имеющие следующий ниже состав, получают традиционным способом.
Соединение А (1 г) растворяют в 100 г очищенного соевого масла с последующим добавлением 12 г очищенного лецитина яичного желтка и 25 г глицерина для инъекций. Полученную смесь доводят до объема 1000 мл с помощью дистиллированной воды для инъекций, тщательно смешивают и эмульгируют традиционным способом. Образующуюся дисперсию подвергают асептической фильтрации с использованием одноразовых мембранных фильтров толщиной 0,2 мкм и затем разливают в асептических условиях в стеклянные емкости объемом 2 мл и получают инъекционные растворы, содержащие 2 мг активного ингредиента в каждой емкости.
Состав инъекционного раствора представлен в табл. 4.
Таблица 4
Соединение А 2 мг
Соевое масло очищенное 200 мг
Очищенный лецитин яичного желтка 2 4 мг
Глицерин для инъекции 50 мг
Дистиллированная вода для инъекции 1,72 мл
2,00 мл
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (6)

1. Способ лечения синдрома усталых ног, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества по меньшей мере одного антагониста рецептора А2А аденозина, представленного следующей формулой (I) в которой К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, (С1-С8)алкил, (С2-С8)алкенил или (С2-С8)алкинил; К4 обозначает (С3-С8)циклоалкил, группу -(СН2)П-К5 (в которой К5 обозначает замещенный или незамещенный (С6-С14)арил, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, а η обозначает целое число от 0 до 4) или группу {в которой Υ1 и Υ2 независимо обозначают водород, галоген или (С1-С8)алкил; и Ζ обозначает замещенный или незамещенный (С6-С14)арил, или группу
- 17 008339 (в которой К6 обозначает водород, гидрокси, (С1-С8)алкил, (С 1-С8) алкокси, галоген, нитро- или аминогруппу; и т обозначает целое число от 1 до 3)}; и X1 и X2, независимо, обозначают О или 8.
2. Способ лечения синдрома усталых ног по п.1, в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение формулы (Т-А) (Ι-Α) в которой К1а и К2а независимо обозначают метил или этил; К3а обозначает водород или (С1-С8)алкил; и Ζα обозначает группу к7 к» к10 (в которой по меньшей мере один из К7, К8 и К9 обозначают (С1-С8)алкил или (С1-С8)алкокси, а другие обозначают атом водорода; К10 обозначает водород или (С1-С8)алкил) или группу (в которой К6 и т соответственно имеют значения, указанные выше).
3. Способ лечения синдрома усталых ног по п.1, в котором антагонист рецептора А2А аденозина представляет собой соединение (Е)-8-(3,4-диметоксистирил)-1,3-диэтил-7-метилксантин.
4. Применение антагониста рецептора А2А аденозина, охарактеризованного в любом из пп.1-3, для получения терапевтического средства для лечения синдрома усталых ног.
5. Терапевтическое средство для лечения синдрома усталых ног, содержащее антагонист рецептора А2А аденозина, охарактеризованный в любом из пп.1-3.
6. Способ лечения ночного миоклонуса, включающий введение эффективного количества антагониста рецептора А2А аденозина, охарактеризованного в любом из пп.1-3, нуждающемуся в этом пациенту.
EA200500427A 2002-08-30 2003-08-27 Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями EA008339B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40695502P 2002-08-30 2002-08-30
PCT/US2003/026644 WO2004019949A1 (en) 2002-08-30 2003-08-27 Adenosine a2a receptor antagonists for treating restless legs syndrome or related disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500427A1 EA200500427A1 (ru) 2005-08-25
EA008339B1 true EA008339B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=31978389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500427A EA008339B1 (ru) 2002-08-30 2003-08-27 Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7759355B2 (ru)
EP (1) EP1534289B2 (ru)
JP (1) JP4498140B2 (ru)
KR (1) KR20050058468A (ru)
CN (1) CN1671390A (ru)
AR (1) AR041116A1 (ru)
AT (1) ATE400275T1 (ru)
AU (1) AU2003262860A1 (ru)
BR (1) BR0313503A (ru)
CA (1) CA2496920A1 (ru)
DE (1) DE60322067D1 (ru)
EA (1) EA008339B1 (ru)
ES (1) ES2310258T5 (ru)
MX (1) MXPA05001461A (ru)
TW (1) TW200410698A (ru)
WO (1) WO2004019949A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480469C1 (ru) * 2012-02-03 2013-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ньювак" (Ооо "Ньювак") Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003063876A2 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders
US20060106040A1 (en) * 2002-12-19 2006-05-18 Michael Grzelak Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
US7414058B2 (en) * 2002-12-19 2008-08-19 Schering Corporation Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
WO2005094885A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 慢性筋骨格痛を呈する疾患の予防および／または治療剤
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
WO2010150098A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Ferring International Center Sa Treatment of endometriosis
KR20170013854A (ko) 2014-01-29 2017-02-07 바이옴 바이오사이언스 피브이티. 엘티디. 저항성 여드름을 위한 치료
WO2022167778A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Haiku Therapeutics Ltd Ebselen as adenosine receptor modulator

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0912174B1 (en) 1996-07-17 2004-04-28 MERCK & CO., INC. Alteration of circadian rhythmicity with non-peptidal neurikinin-1 receptor antagonists
US6001861A (en) 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
SE509618C2 (sv) 1997-03-06 1999-02-15 Goeran Blomqvist Farmaceutisk komposition för behandling av s k restless legs
CN1303286A (zh) 1998-03-27 2001-07-11 法玛西雅厄普约翰美国公司 卡麦角林在治疗多动腿综合征中的应用
US20010029262A1 (en) 1998-06-29 2001-10-11 Sethi Kapil Dev Method of treatment or prophylaxis
US5945424A (en) 1998-07-31 1999-08-31 G & H Associates, Inc. Treatment of periodic limb movement syndrome
US6346283B1 (en) * 1999-03-26 2002-02-12 Ancile Pharmaceuticals Use of valeriana for the treatment of restless leg syndrome and related disorders
DE19938825A1 (de) 1999-08-19 2001-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Wirkstoffkombination mit Clonidin
US6281207B1 (en) 1999-09-15 2001-08-28 Reed Richter Treatment of movement disorders by administration of mirtazapine
US20010034320A1 (en) 2000-01-18 2001-10-25 Hans-Michael Brecht NK1-receptor antagonists for treating restless legs syndrome
WO2001062290A2 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cellegy Canada Inc. Methods and compositions for improving sleep
US6258814B1 (en) 2000-10-13 2001-07-10 Schering Corporation Method of using cetirizine and pharmaceutical compositions containing the same for inducing sleep
WO2003063876A2 (en) * 2002-01-28 2003-08-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders
US20080176873A1 (en) * 2004-11-10 2008-07-24 Trinity Laboratories, Inc. Novel Pharmaceutical Compositions for Treating Acquired Chronic Pain and Associated Dysphoria

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484920A (en) * 1992-04-08 1996-01-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agent for Parkinson's disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480469C1 (ru) * 2012-02-03 2013-04-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ньювак" (Ооо "Ньювак") Замещенные 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионы-антагонисты аденозинового a2a рецептора и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
US20050245545A1 (en) 2005-11-03
AU2003262860A1 (en) 2004-03-19
JP4498140B2 (ja) 2010-07-07
AR041116A1 (es) 2005-05-04
EP1534289B1 (en) 2008-07-09
TW200410698A (en) 2004-07-01
EP1534289B2 (en) 2012-02-22
US7759355B2 (en) 2010-07-20
DE60322067D1 (de) 2008-08-21
JP2005539050A (ja) 2005-12-22
CA2496920A1 (en) 2004-03-11
EA200500427A1 (ru) 2005-08-25
EP1534289A1 (en) 2005-06-01
KR20050058468A (ko) 2005-06-16
ES2310258T5 (es) 2012-05-31
CN1671390A (zh) 2005-09-21
BR0313503A (pt) 2005-06-21
WO2004019949A1 (en) 2004-03-11
ES2310258T3 (es) 2009-01-01
ATE400275T1 (de) 2008-07-15
MXPA05001461A (es) 2005-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9737548B2 (en) Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
JPH06508836A (ja) 光学的に純粋なｒ（＋）オンダンセトロンを使用する嘔吐、吐き気および他の障害の治療のための方法および組成物
JP2008519847A (ja) 運動障害の治療方法
JP2015007096A (ja) 運動障害の予防および／または治療剤
EP1738766A1 (en) Preventive and/or therapeutic agent for disease accompanied by chronic muscle/skeleton pain
JP2020513005A (ja) Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法及び組成物
CN112566641A (zh) 治疗和/或预防与年龄相关的神经变性的进展和/或发病的方法和组合物
EA008339B1 (ru) Способы лечения пациентов, страдающих синдромом усталых ног или связанными с ним заболеваниями
TW202308653A (zh) 以神經活性類固醇進行治療的方法
KR102693607B1 (ko) 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제
JP6140825B2 (ja) 性機能不全の治療に使用するためのａ３アデノシン受容体リガンド
JP2008523015A (ja) 薬剤４−（ｓ）−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（ｒ）−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸，［１−（ｒ）−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−メチルアミドの使用