TW200410698A

TW200410698A - Methods of treating patients suffering from restless legs syndrome or related disorders

Info

Publication number: TW200410698A
Application number: TW092123858A
Authority: TW
Inventors: Hiroshi Kase; Naoki Seno; Akihisa Mori; Da-Yao Zhao
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 2002-08-30
Filing date: 2003-08-29
Publication date: 2004-07-01
Also published as: EA200500427A1; ATE400275T1; CN1671390A; MXPA05001461A; EP1534289B1; EP1534289B2; JP2005539050A; CA2496920A1; US7759355B2; EP1534289A1; ES2310258T3; US20050245545A1; KR20050058468A; JP4498140B2; WO2004019949A1; ES2310258T5; AR041116A1; DE60322067D1; BR0313503A; AU2003262860A1

Description

200410698 玖、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明係有關治療無休腿症候群（Restless legs s y n d r 〇 m e)或相關病症之方法。治療方法較佳係經由投予一種藥劑含有治療有效量之腺苷A2a受體拮抗劑。更佳腺：g： A2A 受體拮抗劑爲黃嘌呤衍生物。最佳腺苷A2a受體拮抗劑爲此處詳細說明之黃嘌呤衍生物。 [先前技術] 無休腿症候群無休腿症候群（R L S)是一種獨特但常被誤診的感覺運動病症。RLS之一般發生率局’爲1〇3種此等病症相關診斷中排名第七之最常被診斷的肌肉骨骼病症[內科檔案，丄， 48 3 -484(200 1 )]。RLS也具有睡眠障礙特徵，常被診斷爲失眠起因[睡眠醫學，，367 -3 69 (200 1 );及睡眠 23 ， 237-241(2001)]。雖然於1 7世紀已經首次敘述RLS，但定義該症候群之典型特徵於1 945年才首次呈現[理學倫敦之倫敦實務： Bassett 等人編輯（1962);及 Acta MED. Scand.Suppl. ，158， 1-123 (1 94 5)]。儘管自RLS首次被了解爲醫藥適應症以來已經經過多年，但RLS的診斷及治療仍然未達理想。即使病人數可能高達美國人口的1 0 %，但經常未被認知或被誤診。某些情況下可能發現其起因，例如缺鐵性貧血而可治癒RLS。但通常運動無休止的情況常無法被診斷與作適當的治療 [IJCP，ϋ，320-322(2001)]。 200410698 雖然RLS之病因仍未知，但rlS功能異常的主要解剖所在位置可能係在椎骨系統[病症，(補遺2)，294 ( 1 99 8)]。數種新穎診斷工具可輔助識別RLS [神經期刊，， 1 64- 1 70(2002);及臨床神經物理，，5 7 1 - 5 7 8 (2002)] 〇 RLS之相關特色包括四肢深部的感覺不良，迫使個體移動四肢來緩解該種感覺，該種感覺因休息主要於夜晚之夜間被引發且惡化[醫樂新聞，Greene，（2001年）6月10日]。1995 年，國際RLS硏究團體公開此種疾病之主要特色以及關聯特色[運動疾病’过，634-642(1995)]。有關晚近之綜論可參考Latorre · & Irr(2001) .http://www.emedicine.com/NEURO/topic 509,htm ； 2001 年醫藥公報，無休腿症候群基金會；以及美國醫藥科學期干IJ，111，3 97-403 (2002)。其它RLS的診斷標準包括非自主的節奏性收縮性移動，特別發生於夜間，尤其於睡眠之第I 及II期；以及睡眠障礙，結果導致白晝倦怠。雖然RLS係呈數種疾病的組成元體而出現，但RLS並非代表此等疾病[睡眠，11，3 6 1- 3 6 7 (2 0 0 0);神經檔案，ϋ， 421 -4 2 2(2002);神經科學期刊，过£ ; 3 3 - 3 6(2002);及神經 ® 科學神經手術心理學期刊，II，555(2002)]。根據無休腿症候群基金會(www.rls.org)，患有RLS之成人典型具有全部四種下述主要特色。第一，腿部深部有困擾人，但通常無痛性的感覺，產生一種無法抗拒的活動衝動。第二，當患者於休息時症候惡化或排它地存在，感覺典型藉由患部四肢的隨意移動而減輕。第三，症狀於夜晚及夜間特別當個體躺下時惡化。第四，腳趾、腳或腿的移動（稱作無 -6- 200410698 休腿）典型係出現於患者於夜間坐下或平躺時。此種無休狀態的表現彷彿煩躁不安或神經質。感覺不良以及伴隨的移動衝動最常見於夜晚或夜間前半段（下午6點至上午4點間）[睡眠，II’ 901-9 1 2( 1 999);及運動障礙，II，102-110(1999)]。病人於白晝較少受症狀困擾，即使受到嚴重影響也經常可於接近黎明時獲得緩解。有三分之二RLS病人的症狀隨時間的經過而惡化，可能病情足夠嚴重而失能病廢、睡眠中斷、且影響病人的生活及福址。患有RLS之成人經常描述此種不適感覺或感覺不良，該 # 感覺最常出現於腳，彷彿有電流、有水在流動、或昆蟲爬行或如同刺痛、疼痛或被抓住般。也曾提出多種其它描述，部分病人絲毫也無法描述感覺’只有活動腿的衝動[神經科學，ϋ，1 435- 1 44 1 ( 1 996)]。患有RLS個體（或許20%至30%)之顯著少數病人，於手臂出現類似的感覺，通常出現於較爲嚴重的病人，於其病症之臨床病程的晚期[歐洲神經科學，il，67-74(200 1 );及歐洲神經科學，11，1 3 3 - 1 3 8 (2000)]。儘管此等感覺之出現頻率馨較低，但此等感覺係出現於軀幹或身體其它部位。感覺通常不被描述於疼痛，但若直接被詢問，則有少數病人（或許20%) 將該感覺描述爲會痛。 RLS之不適肢體感覺因休息或不活動例如躺在床上、搭汽車或飛機時、或坐在戲院時被誘發。部分病人描述若病人保持不動，則不適的情況增高，出現四肢的不隨意抽搐。因此有移動雙腿的衝動，原因在於活動之後，常可獲得緩解。一 7 - 200410698 爲了緩和活動的衝動，病人典型走來走去，但也可能嘗試經由進行寬廣多種活動而獲得緩解，該等活動例如搖擺、振搖、伸展、原地踏步、踱步或彎腰而獲得緩解。某些病人單純由站立即可獲得緩解。病人選用來減少之症狀之各項活動係於隨意控制之下，病人活動可接受指令來壓抑。壓抑可能大增病人不適，少數嚴重病患於無休腿活動爲症候性時，可能壓抑其無休活動超過一段短時間。於罕見例症，活動可能出現爲顯性症狀，對活動的衝動知覺極有限。 # 大部分情況下，RLS的起因未知。此種特發性疾病可能爲家族性疾病，如此係以正染色體的顯性方式傳遞。接連各世代的發病開始年齢逐漸下降的現象出現於某些家族。患家族型RLS病人常於早年發病，病程的進行緩慢。儘管使用多巴胺激性劑來治療RLS，但發現涉及多巴鞍激性神經傳遞作用之基因對RLS並無影響[神經科學，^1，1304-1306(2001)]。 RLS的關聯特性 RLS症狀可能造成入睡困難與維持睡眠困難，結果導致 ® 醒著的時間人異常倦怠。長期被剝奪睡眠，以及結果造成白晝的睡意可能影響病人的工作能力、病人的參與社交活動以及占用娛樂休閒時間，造成情緒起伏而影響人際關係。 RLS可能是另一項疾病造成的結果，當存在有該疾病時潛在的RLS惡化。此種RLS稱作繼發性RLS。於懷孕期，特別於懷孕期最末數個月，高達15%孕婦出現RLS。於分娩後，症狀消失。其它RLS起因包括下列：鐵、葉酸、B-12或鎂一8- 200410698 缺乏。鐡、葉酸及B -1 2缺乏可能導致貧血。罕見鎂缺乏，除非有不尋常膳食倂存。R L S爲鐵缺乏的最初症狀。多發性神經病變也導致R L S。多發性神經病變可能因下列疾病所引起；酗酒、類澱粉變性病、糖尿病、腰椎薦神經根病變、萊姆病、類風濕性關節炎、尿毒症或維生素B -1 2缺乏症。胃部手術結果導致食物的吸收不良。慢性阻塞性肺疾（COPD) 可能導致血液化學變化，例如酸中毒或鹼中毒、氧飽和度低或二氧化碳的滯留。此等血液化學的變化又可能刺激周邊神經，結果導致RLS。慢性靜脈功能不全或靜脈瘤。攝食某些 φ 藥物例如酒精、咖啡因、解抽搐劑、抗鬱劑、yS阻斷劑、鋰以及某些重大安神劑。突然戒斷某些藥物例如血管擴張劑、鎭定劑或抗鬱劑。骨髓病變或骨膣炎。甲狀腺機能過低或甲狀腺機能亢進。副甲狀腺機能過低或副甲狀腺機能亢進。急性間歇性吡咯紫質沉著症。肝臟衰竭、癌症。雖然RLS大部分係在病人中年時才被診斷出來，但許多 RLS病人特別患有原發性RLS患者可追蹤其症狀回溯至兒童期。此等病狀稱作生長痛，或病人由於難以安靜坐下而被視馨爲過動。目前並無任何實驗室試驗可證實RLS的診斷。但徹底健康檢查包括需要的檢驗試驗結果可顯示出RLS關聯的暫時性病症，例如缺鐵。某些病人可能需要隔夜睡眠試驗來決定其睡眠障礙之其它起因。治療若發現鐵或缺乏或維生素缺乏爲病人的無休腿起因’則一9 一 200410698 補充鐵、維生素Β· 1 2或葉酸（視何者適用而定）即足以緩解症狀。同時推薦檢驗血淸鐵蛋白濃度（來評估鐵儲存狀態），若鐵蛋白濃度低於5 0微克/升，則補充鐡。患有靜脈瘤病人可經由使用硬化劑而獲益。尿毒症病人於腎臟移植或使用紅血球生成素來矯正貧血之後可獲得緩解。使用某些藥物似乎會造成RLS症狀的惡化。此等藥物包括鈣通道遮斷劑、大部分的止吐劑、某些感冒及過敏用藥、重大安神劑、癲通（p h e n y t 〇 i η)、以及大部分抗鬱劑。不幸於某些情況下，RLS症狀最初無法藉由治療潛在疾病以及改變生活形態解決，或隨著時間的經過病情惡化因而使用此等方法之緩解程度不足。任一種情況下，皆變成需要使用藥物。美國食品藥物管理局尙未核准任何治療RLS之藥物，但有數種藥物正在進行RLS的臨床硏究，且已經核准用於其它病症。此等藥物屬於四大類，亦即多巴胺激性劑、鎭定劑、止痛劑及抗抽搐劑。各別藥物或各類藥物都有其本身的效果、限制、及副作用。藥物的選擇係依據時間及症狀嚴重程度決定。通常，治療係始於睡前1小時或2小時服用低劑量。若出現對一種藥物的耐藥性，則可用另一類藥物取而代之。多巴胺激性劑 RLS之主要第一線治療係使用多巴胺激性劑[硏究藥物之專家意見’辽，501 -5 1 4(2002);神經科學，❿(補遺丨）， S87-S92(2002);及Danek等人，神經病症：病程與治療，學術出版社’ 8 1 9 - 8 23頁（ 1 996年）]。多巴胺激性間腦脊椎神經 200410698 元活性變更係來自於A1 1區[腦硏究，Ml，340- 3 5 1 ( 1 985)]。雖然多巴胺激性劑用於治療帕金森氏病，但RLS非屬帕金森氏病的一種形式[神經學期刊，1M，3 3 - 3 6(2002)]。全部此等藥物皆必須始於低劑量，極爲緩慢增加劑量，來減少可能的副作用。由於長期多巴胺激性活化造成的失能副作用，此類型藥物於長期治療RLS上並未被採用。已經描述多種多巴胺激性劑用來治療RLS。包括卡多巴 (carbidopa)、左多巴（levodopa)、卡多巴與左多巴（辛那梅 (Sinemet)公司）、洛平那羅（ropinerole)、帕米佩索 (pramipexole)、卡柏哥來（cabergoline)、印塔卡朋（entacapone) 及皮利比多（Piribedil)[運動疾病，11，421(2002);運動疾病，过，5 7 9-5 8 1 (2 00 1 );歐洲神經科學，(補遺 1)，24-26(2001 ); 美國專利第6,1 94,445號；及美國專利申請案第200 1/0029262 號]。多巴胺激性劑可能引起稱作爲增強或反彈的副作用。增強作用包含症狀於夜晚出現時間比治療前更早，症狀於白天出現，症狀出現於身體其它部位，以及症狀嚴重程度增加。唯一解決之道係停止藥物的服用。多巴胺激性劑的其它副作用包括噁心、頭昏、嗜眠、失眠、便秘、姿勢性低血壓、全身無力以及幻覺。鎭定劑鎭定劑可最有效緩解RLS的夜間症狀。鎭定劑係於睡前附加於多巴胺激性劑使用，或用於主要爲夜間症狀病人。最常用的鎭定劑爲可納齊潘（clonazepam)(可諾平（Klonopin))。 200410698 其它建議用藥包括抗組織胺類及ΝΚ 1-受體拮抗劑可透過其鎭定效果發揮功能。止痛劑止痛劑最常用於有嚴重RLS無休症狀的病人。此類別之若干藥物包括可待因、達芬（Da^on)或達弗塞（Darvocet)(普洛西芬（propoxyphene));多洛芬（Dolophine)(美沙多 (methadone));波可塞（Percocet)(歐西可東（oxycodone));優查（Ultram)(查馬多（tramadol));維可定（Vicodin)(海左可東 (hydrocodone))。發現鴉片類於緩解症狀最有效，使用鞘內輸送嗎啡或布皮瓦卡因（buphacaine)可獲得RLS的緩解[麻醉入門檔案，丛，1 1 4- 1 1 7(2002)]。鴉片類之RLS及RLMS之強力壓制劑，但由於鴉片類之濫用及成癮風險因而限制其用途。副作用及不良反應包括頭昏、鎭定、噁心、嘔吐、便秘、幻覺與頭痛。抗抽搐劑此種藥物對於若干（但非全部）有明顯白晝症狀的病人特別有效，特別有RLS引發疼痛症候群的病人。噶巴片汀 (Gabapentin)(紐洛汀（Neurontin))是一種治療RLS症狀最具展望之抗抽搐劑[神經科學，il，1 7 1 7 - 1 7 1 9(200 1 )]。其它治療其它提議的治療包括經皮電刺激神經、調理治療、以及多種減少不勝任靜脈之手術，但此等附屬治療皆未明白確定有效[衛生技術評估，h， 1 - 1 3 5 ( 1 997 );睡眠，过，442-444(1 996);及皮膚科手術，2±，3 2 8 -3 32( 1 995)]。 200410698 特別，愛丁堡靜脈硏究發現大部分下肢症狀（包括 R L S )，可能都有非靜脈起因，手術介入（亦即硬化治療或「靜脈通管」）無法改善症狀[英國醫藥期刊，3 1 8, 3 5 3 -35 ( 1 999)] ° 由一硏究小組宣稱可用於其稱作「張力不足性靜脈病變」（靜脈機能不全之輕度形式）之藥物治療，但其臨床描述幾乎完全符合RLS症狀[Minerva心血管學，逆，277-285 (2000)]。也曾經提議其它藥劑用來治療RLS。此等藥劑包括5HT 拮抗劑；α 2拮抗劑如梅他查平（Mirtazapine) ; NK-1受體拮抗劑；抗組織胺；以及纈草（Valeriana)草藥萃取物[神經科學，11，1154(1999);美國專利第 6,346,283; 6,329,401 ; 6,3 1 9,927 ; 6,281，207 ; 6,2 1 4,83 7號；以及美國專利申請案第 2002/003 5057; 200 1 /00343 20; 2002/00 1 020 1 號]。但梅他查平可能引發RLS [精神臨床神經科學，ϋ，209-21 0(2002)]。兒童晚近參考文獻也針對RLS與注意力缺乏過動病症症狀間的關聯[睡眠，H，2 1 3-2 1 8(2002)]。少數病例報告以及一系列病例曾經評估特別用於兒童之治療。此等病例報告指出嚴格限制執行兒童睡眠時程、限制咖啡因的耗用量、以及使用藥物例如可納齊潘、卡多巴/左多巴、波哥來（pergoline)或可尼丁（clonidine)之個別反應[Picchietti In Wilson 編輯，睡眠賊：無休腿症候群。佛羅里達州，橙公園市：格拉西書報公司，82-94 頁（ 1 996 年）；小兒神經科學，11，1 8 2- 1 86(2000); 睡眠硏究，11，70( 1 993);小兒神經科學，U_，24 1 -245( 1 994); 及睡眠，11，297 -300( 1 999)]。 200410698 苯并二氮一烯庚環類、抗抽搐劑、α腎上腺素激性劑及鴉片類廣泛用於患有RLS以外病症兒童，例如已經長期使用左多巴用於多巴反應性肌張力不足[美國學術科學院兒童成人精神科學期刊，424-426(1 994);以及神經科學，11， 174-181(1991)]。波哥來之開放標籤試驗用於五位RLS兒童治療RLS，發現不僅睡眠參數改善，同時兒童的注意力以及衝動性等分數也改進[小兒神經科學，22，182- 1 86(2000)]。

PLMS 約 80%RLS病人有單側或雙側週期性睡眠四肢運動 (PLMS)，也稱作爲夜間肌強直。未患有RLS的病人也會出現 PLMS。此等運動是在睡眠早期階段，刻板模式的、重複出現的四肢（單獨雙腿或雙臂以及還有雙腿）緩慢屈曲。此種運動係以半韻律方式發生，間隔時間5至60秒，持續約1 .5 至2.5秒。於下肢，觀察到大趾反覆向背側方向屈曲，而小趾則扇出，以及踝、膝及大腿皆屈曲。手臂的移動通常是前臂加上手腕的屈曲。運動次數方面可能每個夜晚都有改變。 PLMS可能發生於病人醒來時，被稱作運動困難。此種運動困難不常見，但可能發生於高達50%之RLS病人。 PLMS隨著年齡而增加。35 %或以上的65歲以上的老人曾經出現PLMS。PLMS也可能發生於較年輕病人，但較不常見。男性病人與女性病人的發病率相當。PLMS的確切起因仍然未知。PLMS的潛在機轉可能涉及神經系統的因子，但硏究並未顯示有任何一致的異常。 PLMS於醫療上不算嚴重。但由於造成半夜的醒來，因 200410698 而可能促成慢性失眠及/或白晝倦怠的起因。偶而，plmS可能構成嚴重醫療病症例如腎臟病、糖尿病或貧血的指標。多種藥物顯示可有效用於治療PLMS，但當PLMS伴隨有無休腿（RLS)'失眠或白晝倦怠時才需要治療。腺苷A2A受體已知腺苷係透過四種主要受體亞型A 1、A 2 A、A 2 B、A 3發揮作用，該等受體亞型係根據其初級順序決定特徵[藥理綜論，4五，143- 1 56(1 9 94)]。腺苷A2a受體於數種動物之尾核、前庭耳蝸神經核及嗅結節含量豐富[腦硏究，， 3 33 -3 3 7 ( 1 99 0)]。已經合成多種A2a受體拮抗劑（美國專利第 6,262,106 ； 6,222,035 ； 6,197,788 ； 5,756,735 ； 5,703,085 ； 5,670,49 8 ; 5,565,460 及 5,4 84,920 號）。於尾核，腺苷A2a受體係局限於若干神經元，且顯示可調節7 -胺基丁酸（GABA)、乙醯膽鹼及麩胺酸之神經傳遞作用[神經化學期刊，M，1 8 8 2 - 1 8 8 8( 1 996);神經科學期刊，泣， 605-6 1 1 ( 1 99 6);神經科學，i_Q立，53-62(2000);藥理學趨勢， IL_， 3 3 8 - 344( 1 997 );及生科、生技及生化，&， 1447-1457 (200 1 )]。因An受體激動劑於大鼠可抑制運動活性且誘發強直性昏厥，因此此等A2A受體作用促成對運動行爲的控制[進階神經學，脸，1 2 1- 1 2 3 ( 1 9 9 9);以及精神藥理學， 1AI，90- 95 ( 1 999)]。相反地，腺苷A2a受體拮抗劑可防止裸鼠之多巴胺 D2受體的運動障礙[神經科學期刊，， 5848-5852(2000)]。曾經於帕金森氏病猴評比An受體拮抗劑，發現可有效 -15- 200410698 治療帕金森氏病症狀[神經學年報，4立，507- 5 1 3 ( 1 99 8);神經報告，2 8 5 7 - 2 8 6 0 ( 1 9 9 8 );以及實驗神經學，162， 321-327(2000)]。證實腺苷A2a受體拮抗劑KW-6002具有抗帕金森氏病活性，而不會造成過動，以及觸發運動困難[神經學，， 1673-1677(1999)]。更爲晚近，於MPTP誘生多巴胺激性神經退化驗證腺苷 A2A受體拮抗劑KW-6002具有神經保護功效[神經化學期刊，呈立’ 262-27 0(2002);及神經科學期刊，11，RC 1 43 (1 -6) (200 1 )]。 [發明內容] · 本發明係有關經由投予一種含有治療有效量之腺苷A2A 受體拮抗劑之藥劑給有需要的病人，而治療無休腿症候群或相關病症之方法。本發明亦係關於腺苷A2a受體拮抗劑用於製造無休腿症候群治療用治療劑之用途，以及關於包含腺苷 Am受體拮抗劑之無休腿症候群治療劑。

較佳腺苷A2A受體拮抗劑爲黃嘌呤衍生物或其醫藥上可接受之鹽。更佳腺苷A2a受體拮抗劑爲此處說明其細節之黃嘌呤衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 H 本發明係有關如下（1)至（26)項。 (1) 一種治療無休腿症候群之方法，包含對有需要之病人投予有效量之至少一種腺苷A2A受體拮抗劑。 (2) 根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷A2A受體拮抗劑爲一種黃嘌呤衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 (3) 根據前述（2)項之治療無休腿症候群之方法，其中該 zuu^fiuoyo 下式（I)表示：黃嘌呤衍生物係以 X2

Ri

其中R1、碳炔基；經取代之至4之整 R及R刀別表示氫、低碳烷基、低碳烯基、或低 R表示k基、-(CH2)〃R5(其中r5表示經取代或未

芳基’或經取代或未經取代之雜環基；以及η爲C 數）或

”中γι及γ2分別表示氫、鹵素或低碳烷基；以及ζ表示經耳又代或未經取代之芳基；或

(其中R6表示氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、硝基或胺基；以及m表示1至3之整數）};以及X1及X2分別 _示〇或S。 (4)根據前述（2)項之治療無休腿症候群之方法’其中該 -17- 200410698 黃嘌呤衍生物係以下式（ι_Α)表不：

R2a Η (I-A) za 其中尺13及分別表示甲基或乙基；R3a表示氫或低碳院基以及Za表示 R7 R8

R9 (其中R7、R8及R9中之至少一者表示低碳烷基或低碳烷氧基，以及其它基團表示氫；Rl()表示氫或低碳烷基）或

(其中R6及m分別定義如前）。 (5)根據前述（2)項之治療無休腿症候群之方法，其中該黃嘌呤衍生物係以下式（I-B)表示： 200410698

其中Rlb及R2b分別表示氫、丙基、丁基、低碳烯基或低碳炔基；R3b表示氫或低碳烷基；Zb表示經取代或未經取代之萘基，或

(其中R6及m分別定義如前）；以及γ1及γ2分別定義如前。 (6) 根據前述（2)項之治療無休腿症候群之方法，其中該黃嘌呤衍生物爲（E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基M3 一 7甘 ’ J ·—乙基 -7-甲基黃嘌呤。 (7) 根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中，腺甘A2 A受體拮f几劑爲一種化合物，以式（丨丨）表示：

其中R表示經取代或朱經取代之芳基代之雜環基；RI2表示氫、齒素、低碳鹵素、低碳烷:

一 19- 200410698 取代之芳基或經取代或未經取代之雜環基—一素或x2r14(其中X表示我不m、鹵衣不0或s ;以及rh表示取代之低碳烷基、經取# ^ 、=取代或未經 ^取代或未經取代之芳基取代之雜環基、或經取什$ = 代或未經干二取代或未經取代之芳烷基）；示氫或3,4-二甲氧基苄其表下基（例如5-胺基-7_(4_苯基）-2-(2-呋喃基）[1,2 41二脱土脈哄受之鹽。，〜_[1，5-。]嘧啶或其醫藥上可接 ⑻根據則述⑴項之治療無休腿症候群之腺音A2A受體拮抗劑爲〜種式⑽表示之化合物： μ 、3 NHQ^

n^n^Vr15 Ν’ ·、 :: 經取代或未經取代之芳基，或經取代或未經取之雑U ’ R6表示氫' _素、經取代或未經取代之低碳基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜 :基、…3分別爲0至4之整數；。3表示氫或3,4·二甲铒基苄基；R2。表示氫、鹵素、羥基或經取代或未經取代之低碳烷基；R”表示羥基、經羥基取代之低碳烷基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、或咪唑并山“]吡啶基；以及Ri8 及分別表示氫、經取代或未經取代之低碳烷基、或經取代：未經取代之芳基；m ^與—個赃鄰碳原子共同組〇而形成一個經取代或未經取代之環烷基丨例如5 _胺基 - 20 - 200410698 -2-(2-呋喃基）-7-(4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌畊基）[1,2，4]三唑并[1,5-c]嘧啶}或其醫藥上可接受之鹽。 (9)根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法’其中該腺苷A2a受體拮抗劑爲一種式（IV)表示之化合物：

(IV) 其中Z4表示〇或S;以及R21表示Ph-(CH2)“Y4(其中Ph表示未經取代或經以鹵素或低碳烷基取代之苯基；γ4爲單鍵、〇或S;以及n4爲0至5之整數）{例如7-胺基- 2-(2-呋喃基）_5. 苯氧基[1，2,4]-三唑并[i，5_a]嘧啶}，或其醫藥上可接受之鹽。 (10)根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷Am受體拮抗劑爲一種式（v)表示之化合物·· 22

NHR 人卜N 24

R23X 5, (V) 其中R22表不氫、經取代或未經取代之低碳烷基、或終取、 ; R23^^m ^ 之低碳：C兀基、經取代或未經取代之低碳烯基、經取代弋取代之環院基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未^輕代之芳烷基或經取代或主一輕取 a未經取代之雜環基；R“表示經取或 -21- 200410698 未經取代之雜環基；單鍵、〇、S、s(〇）、s(〇）2或NR25(苴中R25表示氫或經取代琦杰+― r ^ 八 X次未經取代之低碳烷基）；以及A表示 N或 CR26(其中 R26秀$ > — 表不氫或經取代或未經取代之低碳烷基），或其醫藥上可接受之鹽。 (1 1)根據前述（1)項5、一之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷A 2 A受體捨抗劑角 - 叫爲〜種式（VI)表示之化合物：

、包一， (VI) 其中R”表示經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜環基；r表示〇、3或NR29(其中r29表示氫、經取代或未經取代之低碳院基、經取代或未經取代之環院基、或經取代或未經取代之芳基）；R28表示氫、經取代或未經取代之低碳k基、㈣代或未經取代之低碳烯s、經取代或未經取代之低碳炔*、經取代或未經取代之環院基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳烷基、或經取代或未經取代之雜環* ;以S B與田比鄰之翻碳原子共同組合而形成個經取代或未經取代之碳環或雜環系環，或其醫藥上可接受之鹽。 Π2)根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中 0腺甘A2a受體拮抗劑爲一種式（VII)表示之化合物： 2UU41U6^

R30、 W

其中R 3 °表^^ 、^取代或未經取代之低碳烷基、或_ 經取代之芳基；忒糙取代或: r 甘— 我不 CH2CH2、CH = CH 或 cc ; R3丨纪一羥基、經取代或未袠不氫 2未I取代之低碳烷基、經胺基、或經取代或未糙取代; 、代$未經取代之雜環基；r32表示铜 — 或未經取代之環烷甚 "、經取1 冗基、經取代或未經取代之芳基、

未經取代；> 雜τ迎甘 ’挺耳5代] ”— 代之雑㈣、或經取代或未經取代之低碳烯 R表不氫、經取代或未經取代之低碳烷基、經取代取代之環烷基、經取代或t 一、 ' ’工取代或未經取代之芳基'經取代或未代之雜芳基 '經取代或未經取代之低碳烯基、或經取齡經取代之低碳炔基{例如4_[6_胺基_M3_氟苯基广9甲;

•9H·2··]·2·甲基.3m醇）；或其醫藥上可接受之鹽 (13)根據前述⑴項之治療無休腿症候群之方法，其t β腺甘An戋體拮抗劑爲一種式（νιπ)表示之化合物：〇35

(VIII) 其中R35表示氫或低碳烷基·，R36及分別表示氫、經取代一 23- 200410698 驭未經取代之低碳烷基、或样前件十土心以及經取未經其中 j l取代或未經取代之芳其· R38、R39、R4°、R41、R42 及 π 相主— 次，及R么別表不氫、經取代或穿代之低碳烷基、經取代或未經、取π乙方基、或經取代取代之雜環基，或其醫藥上可接受之鹽。一 (14)根據前述⑴項之治療無休腿症候群之方法，該腺苷α2Α受體拮抗劑爲—種式(Ιχ)表示之化合物：

(IX) ^ Μ R44

其中X表不CH $ Ν ; R“表示低碳烷基、經取代或未經取代之方基、或經取代或未經取代之雜環基；r45表示經取代或未經取代之低碳烷基、或經取代或未經取代之雜環基；以及R表示羥基、鹵素或經取代或未經取代之低碳烷基{例如 3-[2-(噻唑基甲基）-3-酮基_2,3-二氫嗒阱-6-基]-2-苯基吡口坐并[1，5-a]吡啶丨，或其醫藥上可接受之鹽。 (15)根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷A2a受體拮抗劑爲一種式（χ)表示之化合物：

(X) -24- 200410698

其中x]° 基、羥基個羰基、以及RW 代之低碳氧基{例Z 2-噻吩基 (16) 該腺苷A 表示0或S ; R47及R48分別表示氫、低碳烷基、芳、1兀串/基、WI基或硝基’或R47與R48共同形成^〜肟基、亞胺基或腙基；R49表示低碳烷基或芳基；、R51及R52分別表示羥基、鹵素、經取代或未經取烷基.、經取代或未經取代之芳基、硝基、氰基或燒 (2R)-2-(l-羥基-2-丙胺基）噻吩并[3,2-d]嘧啶甲酮}，或其醫藥上可接受之鹽。根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中 2A受體拮抗劑爲一種式（ΧΙ)表示之化合物：

其中R53 ；或經取代取代或未取代或未基、或經未經取代或未經取經取代或 C H {例如示氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之胺基、或未經取代之低碳烷基；或R54表示氫、鹵素、經經取代之胺基、經取代或未經取代之低碳炔基、經經取代之低碳烯基、經取代或未經取代之低碳烷取代或未經取代之低碳烷氧基；R55表示經取代或之低碳烷基、經取代或未經取代之芳基、或經取代代之雜芳基；Ar表示經取代或未經取代之芳基、或未經取代之雜芳基；以及〇!1及wn分別表示N或胺基- 8-(3-氟苯基嘌呤基]_〗·甲基 - 25 - 200410698 二氫· 2 -嘧陡} (17)根] 該腺苷A2a受 ’或其醫藥上可接受之鹽。象前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，具中體拮抗劑爲一種式（XII)表示之化合物：

其中R56表示之環烯基、或 C(〇）；以及R 藥上可接受之 (18)根® 該腺苷A2a受 p58

經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代經取代或未經取代之雜芳基；X12表示單_或表不經取代或未經取代之低碳烷基，或其醫鹽。家則述（1)項之治療無休腿症候群之方法，宜中體括.抗劑爲〜種式（XIII)表示之化合物：Z、丫丨？ R62x Λ Ν八 R61 (xiii) 其中A13表示基）、-Π)〗-或CH ； R58表單鍵、-S «、、-CH=CH-、

MK63)-(其中R63表示氫或低碳烷 'CC_^-0-; X13 及 Y13 分別表示 N 示氫經取代或未經取代之低碳烷基、低碳烯 2004106% 基、低碳炔基、鹵素一、氣基或環院基；R59表示氫、鹵素、 3基、硝基、經取代〜未經取代之低碳烷基、低碳烯基、或經取代或未經取代之笑基；R表示低碳烷基、經取代或未不工取代之方基、或_ 62 — ’、"取代或未經取代之雜芳基；以及RH及 R 分別表示氫或經取代1 ± 一 ^ 取代或未經取代之芳基，或其醫藥上可接受之鹽。 (1 9 )根據前述（1 ) ％ ^ ^ ^ 1 )貝之治療無休腿症候群之方法，其中 &^腺甘A 2 A受體捨抗难丨丨佐、 ^ 爲一種式（XIV)表示之化合物： R65

二中R表不經取代或未經取代之低碳烷氧基、經取代或未經取代之芳基、或經取代或未經取代之雜芳基；r65及r6: 分別表不氫、氰基或s(0)2苯基；R66表示氫、鹵素、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜芳基、或經取代或未^取代之胺基；以及R68表示經取代或未經取代之胺基 (例如2-(4,5-一氫.呋喃1基）-7•間·甲苯基-ny三唑并 Π，5-a]吡啶-5-基胺}，或其醫藥上可接受之鹽。 (20)根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷A2a受體拮抗劑爲一種式（χν)表示之化合物： 200410698

代之：芳:不二取：或未經取代之芳基、或經取代或未經取分d:取代或未經取代之雜芳基;〜7。受之鹽：…經取代或未經取代之胺基’或其醫藥上可接 (2 1 )根據前述（1 ) 3：苜>。該一之^療無休腿症候群之方法，宜中 β腺苷a2A受體拮抗劑爲〜s，一一干種式（XVI)表不之化合物：

r72 Y表小氰基、羧基、或經取代或未經取代之胺甲醯基；袠不氫、羥基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、經取 :或未經取代之方基、或經取代或未經取代之雜芳基；以及 R73及R74分別表示經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環基’或其醫藥上可接受之鹽。、 (2 2)根據則述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷An受體拮抗劑爲一種式（χνπ)表示之化合物： 200410698

其中R75表不氫、羥基、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、苄與基或〇CF3; R76及R77分別表示羥基、鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基；R78表示氫、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、羧春基、低碳院酸基、低碳烷氧羰基、（(：：112)1117_〇^[(其中1117爲〇至4之整數）、經取代或未經取代之苯基、2,3_二氫-1H_吲哚基、一氮庚运-l-基或1,4-氧氮雜庚環-4-基；R79表示經取代或未經取代之苯基；以及Xi7表示〇、3或2H丨例如4_羥基甲基- N_(4-甲氧基·7·苯基-苯并噻唑-2_基）苯甲醯胺^或其醫藥上可接受之鹽。 (23) 根據前述（1)項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷八24受體拮抗劑爲（-)_(113,2，1〇-6^-2-哌啶基-2,8-滅 Φ (三氟甲基）-4-喹咐甲醇，或其醫藥上可接受之鹽。 (24) 如上（1)至（23)項中任一項所述之腺苷A2a受體拮抗劑之用途’其係用於製造無休腿症候群治療劑。 (25) 一種無休腿症候群治療劑，包含如上（1)至（23)項中任一項所述之腺苷A〗a受體拮抗劑。 (26) 一種治療夜間肌強直之方法，包含對有需要之病人投予有效量之如上（1)至（23)項中任一項所述之腺苷a2a受 -29 - 200410698 體拮抗劑。本發明方法使用之腺苷A2a受體拮抗劑並無任何限制5 只要其具有Α2Α受體拮抗活性即可。Α2Α受體拮抗活性包括抑制、壓抑或造成至少一種腺苷媒介之生物活性停止之活性，該活性例如係經由結合至腺苷A2A受體，或干擾或防止腺苷結合至受體而產生。腺苷 A2a受體拮抗劑例如包括US 5,484,920、US 5,7 03,0 85、WO 92/06976、WO 94/01114、US 5,5 65,460、WO 98/427 1 1、WO 00/1 720 1、W〇 99/4367 8、WO 99/2662 7、 W〇 0 1 /92264、 W〇 99/3 5 1 4 7、 W〇 00/1 3682、 W〇· 00/ 1 3 68 1 、 W〇 00/69464、 WO 0 1 /4023 0、 WO 0 1 /02409、 WO 01 /02400、EP 1 0540 1 2、WO 0 1 /62233、WO 0 1 /1 7999、W〇 01/80893、W〇 02/14282、WO 01 /97786 等揭示之化合物。特別，例如包括如上式（I)、（I，A)、（I-B)或（II)至（XIII)表示之化合物、（-)-(113,2’幻1-2-哌啶基-2,8-貳（三氟甲基）-4-喹啉甲醇及其醫藥上可接受之鹽。本發明方法使用之較佳腺苷 Α2α受體拮抗劑爲 (E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基）-1,3-二乙基-7-甲基黃嘌呤（後 ® 文稱作化合物A)，顯示如下。

於式（I)、（I-A)、（Ι-B)及（II)至（XVII)之各基團定義中 - 30 - 200410698 低碳烷基及低碳烷氧基之低碳烷基部分對經羥基取代之低碳烷基、低碳烷醯基及低碳烷氧羰基包括含1至8個碳原子之直鏈或分支烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。低碳烯基包括含2至8個碳原子之直鏈或分支烯基例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、巴豆基、3-丁烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基及2-辛烯基。低碳炔基包括含2至8個碳原子之直鏈或分支炔基，例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、5-己炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-庚炔基及 2-辛炔基。環烷基包括含3至8個碳原子之環烷基例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。環烯基包括含4至8個碳原子之環烯基，如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。芳基包括含6至14個碳原子之芳基例如苯基及萘基。芳烷基包括含7至15個碳原子之芳院基例如节基、苯乙基、二苯甲基及萘甲基。雜芳基例如爲呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基、硫吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、嗒阱基、嗒畊醯基、三畊基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基及苯并噻唑基。雜環基例如爲吡咯啶基、哌啶并、哌啶基、哌阱基、嗎啉并、嗎啉基、硫嗎啉并、硫嗎琳基、局脈卩疋并、局脈哄基、四氯啦D定基、四氮卩奎琳基、四氫異喹啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、咪唑啶基、噻唑啶基及噚唑啶基，此外包含列舉爲雜芳基範例之基團。鹵素包括氟、氯、溴及碘。組合B及毗鄰兩個碳原子形成之碳環 - 3 1 - 200410698 包括含4至8個碳原子以及至少一個雙鍵之環，例如環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。組合B及毗鄰兩個原子形成之雑运系ί哀例如爲姐咯、卩ϋ喃、硫批喃、卩比π定、噻唑、咪唑、嘧啶、三阱、吲哚、喹啉、苯并噻唑、批略啉、四氫吡啶、四氫吡胼、四氫喹啉及四氫異喹啉。經取代之低碳烷基、經取代之低碳烷氧基、經取代之低碳院醯基及經取代之低碳燃基各自有例如1至3個經個別選擇之取代基。取代基例如爲羥基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、鹵素、硝基、胺基、低碳烷基胺基、二（低碳烷基）鲁胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基、苯基及苯氧基。低碳烷基及低碳烷氧基之烷基部分、低碳烷基胺基及二（低碳院基）胺基具有前文定義之低碳院基之相同意義。鹵素具有如上定義鹵素之相同意義。經取代之低碳院氧基之取代基例如爲羥基、低碳烷氧基、鹵素、胺基、疊氮基、羧基及低碳烷氧羰基。低碳烷氧基及低碳烷氧羰基之低碳烷基部分具有如前文定義之低碳烷基之相同意義，以及鹵素具有如前文定義之鹵素之相同意義。 Φ 經取代之芳基、經取代之萘基、經取代之苯基、經取代之芳烷基、經取代之雜環系環、經取代之雜芳基、經取代之環烷基、經取代之環烯基、經由組合Β及毗鄰兩個碳原子之經取代之碳環、以及經由組合Β及毗鄰兩個碳原子之經取代之雜環系環各自具有例如1至4個獨立選擇之取代基。取代基例如爲低碳烷基、羥基、經取代或未經取代之低碳烷氧基、鹵素、硝基、胺基、低碳烷基胺基、二（低碳烷基）胺基、 - 32- 200410698 二氟甲基、二氟甲氧基、苄氧基、苯基及苯氧基。低碳烷基及低δ灰丨元羊I基之丨元基部分、低碳院基胺基及二（低碳院基）胺基具有前文定義之低碳烷基之相同意義。鹵素具有如上定義 1¾素之相同思義。經取代之低碳院氧基之取代基例如爲經基、低碳烷氧基、鹵素、胺基、疊氮基、羧基及低碳烷氧羰基。低碳ί元氧基及低碳院氧類基之低碳烷基部分具有如前文定義之低碳院基之相同意義，以及鹵素具有如前文定義之鹵素之相同意義。經取代之胺基及經取代之胺基甲醯基各自有丨或2個獨 φ 立選擇之取代基。取代基例如爲經取代或未經取代之低碳烷基、或經取代或未經取代之低碳烷氧基。低碳烷基及低碳烷氧基之烷基部分具有如前文定義之低碳烷基之相同意義。經取代之低碳烷基及經取代之低碳烷氧基例如爲羥基、低碳烷氧基、鹵素、胺基、疊氮基、羧基及低碳烷氧碳基。低碳烷氧基及低碳烷氧羰基之低碳烷基部分具有如前文定義之低碳院基之相同意義，以及鹵素具有如前文定義之鹵素之相同意義。 φ 後文由式（I)、（卜A)、（Ι-Β)及（II)至（XVII)表示之化合物分別稱作爲化合物（I)、（Ι-Α)、（Ι-Β)及（II)至（XVII)。化合物（I)、（Ι-Α)、（Ι-Β)及（II)至（XVII)之醫藥上可接受之鹽包括醫藥上可接受之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽及胺基酸加成鹽。醫藥上可接受之加成鹽包括無機酸加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽；以及有機酸加成鹽如乙酸鹽、順丁 - 33 - 200410698 烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽及檸檬酸鹽；醫藥上可接受之金屬鹽包括鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽如鎂鹽及鈣鹽、鋁鹽及鋅鹽；醫藥上可接受之銨鹽包括銨及四甲基銨；醫藥上可接受之有機胺加成鹽包括與嗎啉與哌啶生成之加成鹽；以及醫藥上可接受之胺基酸加成鹽包括與離胺酸、甘胺酸或苯基丙胺酸生成之加成鹽。化合物（I)、（Ι-Α)、（I-B)及（II)至（XVIII)及其醫藥上可接受之鹽可根據 US 5,484,920、US 5,703,085、WO 92/06976、 W〇 94/01 1 14、 US 5,565,460、W〇 9 8/427 1 1、WO 00/ 1 7 20 1、 · W〇 99/43 67 8、WO 99/26627、WO 0 1 /92264、W〇 99/3 5 1 47、 V/〇 00/ 1 3 682、 W〇 00/1 3 68 1 、W〇 00/69464、W〇 0 1 /40230、 W〇 0 1/02409、W〇 0 1 /02400、EP 1 0540 1 2、W〇 0 1 /6223 3、 W〇 01/17999、W〇 01/80893、W〇 02/14282、WO 01 /97786 等所述方法製造。根據本發明之投藥用醫藥組成物包含至少一種腺苷a2A 受體拮抗劑作爲活性成分，選擇性組合醫藥上可接受之載劑。此等組成物可藉任一種可達成其期望目的之手段投予。· 根據本發明投予組成物之用法及用量方便由熟暗治療RLS 病人之業界人士決定。此處所述醫藥組成物可藉任一種適當方法投予，該等方法包括（但非限制性）經口；鼻內；肺內；腸道外例如皮下、靜脈、肌肉、腹內·，十二指腸內；經皮；或經頰投予。投藥劑量爲有效量，有效量係依據病人年齡、健康及體重、先前治療或同時治療類型（若有）、治療頻次、以及預定一 3 4 - 200410698 之效果之特質決定。當決定適當劑量時典型係考慮若干因素。此等因素包括病人年齡、性別及體重、接受治療病情、病情嚴重程度以及投予之藥物形式。「有效量」爲足夠發揮有利或預定之臨床效果之量。有效量可以一劑或多劑投予。就治療而言，有效量爲足夠緩和、改善、穩定、逆轉或減慢疾病或病症之進行之數量；或以其它方式來降低疾病或病症之病理後果之數量。有效量通常係由醫生以逐一病例爲基準決定，且係屬於熟暗技藝人士之技巧範圍。 φ 除了活性成分外，根據本發明之醫藥組成物也含有適當醫藥上可接受之載劑例如賦形劑，其可輔助將活性成分加工成爲醫藥上可接受之製劑。較佳，該製劑且特別爲可經口投予且可用於較佳投藥形式之製劑例如錠劑'口含錠劑及膠囊劑，也包括可經直腸投予製劑如栓劑以及可藉注射或口服投予以適當溶液劑’含有約0.1至9 9 %，且較佳約2 0至8 5 %活性成分連同賦形劑。液體劑例如可經由將此處範例化合物溶解或分散於液態賦形劑（如水、食鹽水、水性葡萄糖、甘油馨或乙醇）而製備。醫藥組成物也含有其它藥劑、藥物、載劑或賦形劑例如濕潤劑或乳化劑或p Η緩衝劑。根據本發明之醫藥組成物可藉適合該組成物形式之模式投樂。典型途徑包括皮下、肌肉、腹內、皮內、經口、鼻內及肺內（換言之藉噴霧劑投藥）。根據本發明之醫藥組成物供人類使用時典型係經口投藥。經口服、鼻內或局部投藥之醫藥組成物係呈固體、半固 - 3 5 - 200410698 體或液體形式投予，包括錠劑、膠囊劑、散劑、液劑及懸浮液劑。注射用醫藥組成物係呈液態溶液劑或懸浮液劑、呈乳液劑、或呈固體形式供給，該固體形式適合於注射前溶解或懸浮於液體。供呼吸道投藥，較佳醫藥組成物爲可提供固體、粉末或液體噴霧劑之組成物，該劑型係利用適當噴霧器裝置投藥。雖然並非必要，醫藥組成物較佳係呈適合以精確量投藥之單位劑型。本發明也涵蓋緩慢釋放形式或持續釋放形式，因此可長時間提供相當一致的活性成分濃度。腺苷A2a受體拮抗劑較佳係以約0.001至約20.0毫克/ 千克體重之數量投予。以約0.01至約10毫克/千克體重劑量之範圍爲更佳。因用於本發明之腺苷A2a受體拮抗劑最終將由血流中淸除’故以再度投予醫藥組成物爲適合且較佳。腺苷A2a受體拮抗劑可以與該劑量調配物相容之方式且以治療有效量之用量投予。全身性劑量係依據病人年齡、體重及情況以及依據投藥途徑決定。根據本發明方法有用之醫藥製劑係以已知方式製造。醫藥組成物之製備根據一般可接受之醫藥製劑之製備程序進行[例如雷明頓製藥科學，第18版（199〇年），E· W. Martin 編輯’馬克出版公司，賓州]。依據期望用途及投藥模式，希望於醫藥組成物製備時進一步加工處理活性成分。適當加工處理包括滅菌、混合適當無毒及不具干擾作用之成分、平分成爲劑量單位、以包封於輸送的裝置。口服用醫藥組成物可經由組合活性成分與固體賦形劑，選擇性硏磨結果所得之混合物，以及於添加適當賦形劑 -36 - 200410698 (若屬期望或若有所需）後加工處理顆粒混合物而獲得錠劑。適當賦形劑包括塡充劑例如醣類如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素衍生物；鋅化合物；及/或磷酸鈣如磷酸三鈣或磷酸氫鈣；黏結劑如澱粉糊，該澱粉糊係利用玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉或馬鈴薯澱粉；明膠；西黃蓍膠及/或聚乙烯基吡咯啶酮。賦形劑包括流動調節劑及潤滑劑如矽膠、滑石、硬脂酸或其鹽，及/或聚乙二醇。錠劑、小囊劑或膠囊劑之芯可被提供包衣’包衣若有所需可對抗胃液。供此項目的之用，可 · 使用濃縮醣溶液，濃縮醣溶液可選擇性含有阿拉伯膠、滑石、聚乙燃基卩比咯B定酮、聚乙二醇及/或二氧化欽，淸漆溶液及適當有機溶劑或溶劑混合物。爲了製造可耐受胃液之包衣例如腸衣，使用適當纖維素製劑溶液，例如苯二甲酸乙醯基纖維素或苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素。染料及顏料可添加至錠或包衣，例如供識別之用，或決定活性化合物之劑量組合之用。其它可口服使用之醫藥製劑包括明膠製造之推壓嵌合鲁膠囊劑以及明膠及增塑劑（如甘油或山梨糖醇）製造之密封軟膠囊劑。推壓嵌合膠囊劑含有呈粒劑形式之活性成分，其可混合塡充劑如乳糖、黏結劑如澱粉、及/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，以及選擇性地可混合安定劑。軟膠囊劑中，活性成分較佳溶解或懸浮於適當液體如脂肪油類或液體石蠟。此外，可加入安定劑。本發明之腺苷A2A受體拮抗劑當與可生物分解之緩慢釋一 37 - 200410698 放載劑混料時，也可以植入錠形式投藥。另外，活性成分可調配成經皮貼片，供連續釋放活性成分。植入錠及貼片之製造方法爲業界眾所周知。[雷明頓製藥科學，第18版（1990 年），E . W . Martiη編輯，馬克出版公司，賓州；及Kydonieus 編輯（ 1 992年）經控制之藥物輸送專論，馬索德克（Marcel Dekker)，紐約]。 [實施方式] 下列非限制性實施例進一步舉例說明本發明。此處引述之參考文獻係以引用方式倂入此處。實施例1

動物硏究模式，使用A2A受體拮抗劑治療RLS 化合物A是一種新穎強力腺苷A2A受體拮抗劑，於動物硏究模式以及於患有惡化之帕金森氏病病人的第II期早期硏究中，已經證實對改善帕金森氏病症狀有效。化合物A與中腦多巴胺激性系統以及GABA激性系統交互作用之能力，提供RLS的治療基礎。據報告All核之雙側6-0HDA病變，提引出類似RLS臨床病情之相關行爲，換言之平均站立次數增加、以及總站立時間增加[〇ndo等人，運動疾病，U，154-158(2000)]。値得注意地，使用多巴胺激性劑帕米佩索（pramipexole)治療帶有病變之動物，結果導致站立次數減少、以及總站立時間減少。此等發現係與與RLS動物模式預期之情況符合一致。爲了測定A2a拮抗劑用於RLS動物硏究模式系統之效果，使用根據〇ndo等人（2000)之方法。麻醉大鼠以立體定位 200410698 方式於右及左 All核注射約 8微克 6-OHDA溶解於含 0.010.05 w/v %抗壞血酸之磷酸鹽緩衝食鹽水（PBS)。對照大鼠以類似方式注射不含6-OHDA之媒劑。於6-OHDA或媒劑注射後2至12周，觀察動物3(M20 分鐘，以雙腿站立次數以及雙腿站立總時間對其行爲評分。也測定總睡眠時間。腦電圖及肌電圖更進一步輔助說明動物之行爲特性、病灶之有無。隨後對病變動物評比藥理操控效果。投予腺苷An受體拮抗劑可於帶有病灶動物對抗所觀察得的行爲改變。經過媒劑處理或帕米佩索處理之有病灶動物馨分別係作爲陰性對照組或陽性對照。於行爲試驗以及藥物治療或對照治療完成後，犧牲大鼠，取出其全腦。含A 1 1族群之間腦區的冠狀切面係於低溫恆溫器切面，隨後所得切面接受酪胺酸羥基酶（TH)免疫組織化學處理。染色後切面於光學顯微鏡下觀察來證實A丨丨核之適當切面。對照組比較A2a拮抗劑所得結果係就病灶作比較。實施例2 人臨床試驗，使用A2A拮抗劑進行RLS處珲 # 本硏究評比化合物A用於RLS之效果。共4 5位診斷患有中度至重度特發RLS及PLMS之病人分配成爲3組。對於一種或多種處理無反應病人不適合用於本項硏究。基準線 RLS及PLMS症狀係藉病人投藥視覺類比尺、臨床醫師通用印象尺（CGI)、以及多形態描記器進行評比。第一組病人接受5毫克化合物A，第二組20毫克，及第三組80毫克，每曰一次共計8周。處理期間每周進行評比。第8周之評比結 -39- 200410698 果與基準線値作比較且進行統計分析。實施例3 人臨床試驗，使用A2A拮抗劑進行RLS_處理爲了評比代表性An拮抗劑用於治療RLS之效果，根據標準程序開始進行臨床試驗。簡言之，測定病人之國際r L s 評級標度之總分（IRLSRS)以及總PLMS指數（多形態描記術·’ PLMS指數表示睡眠中每小時之周期性四肢運動次數），來評估化合物A用於RLS之效果[了解與診斷無休腿症候群 (2003年），無休腿症候群基金會，明尼蘇達州5 5 9〇2，西南馨羅徹斯特，第二街8 1 9號]。 IR L S R S之評分係根據如下檢查者指南評分（最高 IR L S R S總分爲4 0分）。指示檢查者讓病人讓對如下十項問題評級病人本身的症狀。由病人而非檢查者來評分，但檢查者輔助病人澄淸對各項問題的誤解。檢查者或病人將答案勾在表格上。於問題 1、2、4、5、6、9及10，採用下列分數··（4)極嚴重；（3)嚴重；（2)中度；（1)輕度；以及（〇)無。 · 1 ·總體言之，你給你腿部或手臂的R L s不適作何種評分？ 2 ·總體言之，你給自己需要四處走動的需求何種評分？ 3 ·總體言之，你的RLS手臂或腿部的不適由四處走動可獲得多少緩解？ (4)無緩解 (3)略緩解 (2)中等緩解一 40 200410698 (1) 完全或幾乎完全緩解 (0) 無RLS症狀因此不適用本問題 4.總體言之，你睡眠受到RLS的障礙有多嚴重？ 5 .由於RLS造成你的疲憊或睡意有多嚴重？ 6. 總體言之，你的RLS整個有多嚴重？ 7. 你多常出現RLS症狀？ (4)極爲嚴重（表示每周6至7天） (3) 嚴重（表示每周4至5天） (2) 中等（表示每周2至3天） (1) 輕度（表示每周1日或以下） (0) 無 8. 當你出現RLS症狀時，普通的曰子症狀有多嚴重？ (4) 極爲嚴重（表示每日24小時有8小時或以上） (3 )嚴重（表不每日2 4小時有3至8小時） (2) 中等（表示每日24小時有1至3小時） (1) 輕度（表示每日2 4小時少於1小時） (〇)無 9 ·總體言之，你的RLS症狀對你從事日常事務的影響有多嚴重，例如對你實現滿意的家庭生活、家居生活、社交生活、學校生活或工作生活影響有多嚴重？ 10.你受到RLS症狀帶來的情緒障礙有多嚴重-例如憤怒、憂鬱、悲傷、焦慮或煩噪？由篩檢開始至處理結束，被診斷患有特發性RLS的病人停藥。於遞減全部RLS用藥之後，篩檢病人是否適任。於第 200410698 -2周，病人於訪視當日的前夕住進診所，來適應檢驗室的睡眠環境。篩檢後，於第· 1日測定病人的IRLSRS總分及總 PLMS指數，俾建立基準線，且評估RLS的起伏波動範圍。唯有患中度至重度RLS (IRLSRS總分15分及15分以上）的病人才接受用於硏究。於訪視之第-1周與訪視之第-1日（基準線）間之IRLSRS及/或多形態描記術之起伏波動顯示大於 35 %之病人未接受進一步硏究。使用化合物A之治療（8 0毫克每日一次）係始於訪視後第 -1日該曰，且持續6周。於第6周訪視該日服用末劑化合物 A。於第8周，病人接受RLS評比（IRLSRS總分及總PLMS 指數）。各分數之抑制比係以下式計算。抑制比％ = {[(第-1日分數）-(第8週分數）]/(第-1日分數））χ100 結果示於下表1。表1 基準線（第-1曰）第8周平均抑制比平均（標準差） (標準差） (%) IRLSRS總分 32.5(4.39) 23(8.04) 29.2 總PLMS指數 45(15.41) 24.67(23.89) 45.2 N 二4 如表1所示，第8周時IRLSRS總分及總PLMS指數皆比個別的基準線値降低。換言之，每日一次服用80毫克化合物A連續6周，可獲得RLS症狀的緩解，且可讓患有中度至重度RLS病人病情改善。此項結果首次顯示腺苷A2A受體拮抗劑可有效用於治療RLS。 -42- 200410698 若干本發明之具體實施例係屬於下列實施例。實施例1 :錠劑以習知方式製備具下述組成之錠劑。化□初A (4 0克）混合2 8 6.8克乳糖及6 0克馬鈴馨源粉，接著加入120克10%羥基丙基纖維素水溶液。所得混合物經混練、造粒，然後藉習知方法乾燥。顆粒經細化來獲得可製造錠劑用的顆粒。於顆粒混合1 · 2克硬脂酸鎂後，混合物使用打錠機（型號RT-15，菊水公司），（打錠機具有直徑8毫米之杵）成形爲錠劑，每錠含20毫克活性成分。處方顯示於表2。表2 化合物A 乳糖馬鈴薯澱粉羥基丙基纖維素硬脂酸鎂

20毫克 143.4毫克 30毫克 6毫克 0.6毫克 200毫克實施例2 :膠囊劑以習知方式製備具下述組成之膠囊劑。化合物A(200克）混合9 9 5克亞維西（Av1Cel)及5克硬脂酸鎂。混合物使用膠囊塡充機（型號LZ-64，查納西（Zanashi)) 置於4號硬明膠膠囊，膠囊容量丨2〇毫克，獲得每顆膠囊含 2 〇毫克活性成分。 - 43 - 200410698 處方顯示於表3。表3 化合物A 20毫克亞維西 9 9.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克 120毫克實施例3 :注射劑以習知方式製備具如下組成之注射劑。化合物A(1克）溶解於 l〇0g經純化之大豆油，接著加入 1 2克經純化之卵黃磷脂及 25克注射用甘油。所得混合物以注射用水調整至1，000毫升，藉習知方法乳化。所得分散液使用0.2微米拋棄式膜片過濾器接受無菌過滤，然後以每份 2毫升以無菌方式放置於玻璃小瓶內，獲得每小瓶含2毫克活性成分之注射劑。處方顯示於表4。表4 化合物A 2毫克純化大豆油 200毫克純化卵黃磷脂 24毫克注射用甘油 50毫克注射用無菌水 1.72毫克 2.00毫升

[圖式簡單說明]無。一 44-

Claims

200410698 拾、申請專利範圍： 1 · 一種治療無休腿症候群之方法，包含對有需要之病人投予有效量之至少一種腺苷a2A受體拮抗劑。 2.如申請專利範圍第1項之治療無休腿症候群之方法，其中該腺苷A 2 A受體拮抗劑爲一種黃嘌呤衍生物或其醫藥上可接受之鹽。 3 .如申請專利範圍第2項之治療無休腿症候群之方法，其中該黃嘌呤衍生物以下式⑴表示：

(I)

其中R】、R2及R3分別李你表7^氫、低碳烷基、低碳烯基、或低碳炔基；R4表示環烷其、 "•(Cl^n-R5(其中R5表示經取代或未經取代之芳基，或 n _ 取代或未經取代之雜環基；以及

爲0至4之整數）或

{其中γ1及Y2分別表示氫、鉍取代或未經取代之芳基； ^素或低碳院基；以及Ζ表示或 200410698

(其中R6表示氫、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素、硝基或胺基；以及m表示1至3之整數）};以及X1及X2 分別表示◦或S。 4.如申請專利範圍第2項之治療無休腿症候群之方法，其中該黃嘌呤衍生物係以下式（Ι-A)表示：鲁

(工-A) 其中Rla及R2a分別表示甲基或乙基；R3a表示氫或低碳烷基；以及Za表示 R7 R8.

(其中R7、R8及R9中之至少一者表示低碳烷基或低碳烷氧基，以及其它基團表示氫；表示氫或低碳烷基）或 -46- 200410698

(其中R6及m分別定義如前）。· 5 .如申請專利範圍第2項之治療無休腿症候群之方法，其中該黃曝哈衍生物爲（E)l(3,4_二甲氧基苯乙烯基）_1;3-二乙基-7-甲基黃嘌呤。 6·—種如申請專利範圍第1茔5項中任一項之腺苷A2a受體拮抗劑之用途，其係用於製造無休腿症候群治療劑。 7 . —種無休腿症候群治療劑，包含如申請專利範圍第1至5 項中任一項所述之腺苷A 2 A受體拮抗劑。 8 · —種治療夜間肌強直之方法，包含對有需要之病人投予有效量之如申請專利範圍第1至5項中任一項之腺苷A2A受體拮抗劑。

一 47- 200410698 柒、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（）圖。 (二）本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：