JPH05132423A - 覚醒の増加および維持をもたらす医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 覚醒の増加および維持をもたらす医薬組成物
を提供する。 【構成】 a）セレン化合物、b）チオール化合物、また
はc）セレン化合物とチオール化合物との混合物を必須
成物とする医薬組成物は、上記目的を達成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セレン化合物、チオー
ル化合物、またはセレン化合物とチオール化合物との混
合物を活性成分とする覚醒の増加および維持をもたらす
医薬組成物に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】いわゆる「覚醒剤」とよ
ばれる諸物質は、神経精神機能の興奮や幻覚・妄想状
態、精神依存、身体依存を引き起こすなど、心身の種々
の副作用を引き起こすため、臨床上、広く使用し難い。
このような副作用を伴わず、生理的な覚醒状態が得られ
る薬物が得られれば、異常あるいは過剰な睡眠や眠気の
ために社会生活に支障をきたしている症例（例えばナル
コレプシー、周期性傾眠症などの過眠症や睡眠・覚醒リ
ズム障害など）や、あるいは、職務上、例えば夜間勤務
などで、覚醒していなければならないがそれが難しい場
合など、に利用することができる。また、動物実験など
において、いわゆる麻酔剤とは逆に、生理的覚醒状態を
維持することができる薬物があれば、便利である場合も
ある。しかしながら、現在かかる薬物は知られていな
い。

【０００３】本発明者らは、プロスタグランジンＤ₂が
睡眠を誘発あるいは促進すること(文献１)(本明細書に
於いて引用する文献は、末尾にまとめて示した)、およ
びプロスタグランジンＤ₂により誘発される睡眠は生理
的な自然な睡眠であると報告されていることから、脳内
でのプロスタグランジンＤ₂の合成を特異的に阻害する
薬物があれば、それは、みるべき副作用を伴うことなく
睡眠の阻害、すなわち覚醒を引き起こすのではないかと
考え、かかる薬物の探求を行ったところ、セレン化合
物、またはセレン化合物とチオール化合物との混合物
が、かかる薬物として極めて有用であることを見い出し
た。さらに実験を積み重ねるうちに、ジチオスレイトー
ルをはじめとするチオール化合物そのものにも、用量に
より覚醒を引き起こす作用があることをも見い出した。

【０００４】四塩化セレンや亜セレン酸などの無機セレ
ン化合物がプロスタグランジンＤ合成酵素の活性を阻害
することは知られているが(文献２)、後述する様に、こ
れらのセレン化合物が生理的な覚醒状態をもたらすこと
は全く知られていない。本発明者らは四塩化セレンある
いは亜セレン酸ナトリウムをラットの脳内にマイクロダ
イアリシスプローブを介して持続的に投与を試みたとこ
ろ、投与後の時間の経過とともにほぼ完全に近い睡眠の
抑制、すなわち持続的な覚醒状態が得られた。これらの
無機セレン化合物の脳内投与により引き起こされた覚醒
状態下では、ラットは活動的で、良く食べ、良く水を飲
み、生理的な活動状態と変わらなかった。このような作
用に関しては、無機セレン化合物自身の作用である可能
性の他に、無機セレン化合物が脳内のグルタチオンなど
のチオール化合物と反応し、できた反応物質がプロスタ
グランジンＤ合成酵素を阻害している可能性もあること
から(文献２〜６)、無機セレン化合物とチオール化合物
との混合溶液を静注あるいは経口投与したところ、同様
の覚醒増加が得られた。さらには、ジチオスレイトー
ル、グルタチオン、２−メルカプトエタノールなどのチ
オール化合物の単独静脈内投与も覚醒を引き起こすこと
も偶然に見い出された。中でもジチオスレイトールは強
く覚醒を引き起こすように思われる。本発明は、かかる
知見に基づき達成されたものである。

【０００５】即ち本発明は、a）セレン化合物、b）チオ
ール化合物、またはc）セレン化合物とチオール化合物
との混合物、を活性成分として含有する覚醒の増加およ
び維持をもたらす医薬組成物を提供するものである。本
発明に係る組成物は、１）異常あるいは過剰な睡眠およ
び眠気を抑制し良好な覚醒状態をもたらす薬剤、２）一
般的な眠気予防薬剤、３）実験動物を一定の覚醒状態に
保つために使用する実験補助薬剤、として使用すること
ができる。

【０００６】本発明に於いて使用し得る代表的なセレン
化合物としては、四塩化セレン(ＳeＣl₄)、亜セレン酸
ナトリウム(Ｎa₂ＳeＯ₃)、二酸化セレン（ＳeＯ₂）など
が挙げられる。その他、Ｈ₂ＳeＯ₃、ＳeＳ₂、ＳeＳ、Ｎ
a₂ＳeＯ₄なども使用し得る。チオール化合物としては、
ジチオスレイトール、グルタチオン、２−メルカプトエ
タノールなどが挙げられるがＤ−ペニシラミン、６−メ
ルカプトプリンなども使用できる。セレン化合物とチオ
ール化合物との混合物は、上記のセレン化合物およびチ
オール化合物のいかなる組合せであってもよい。セレン
化合物とチオール化合物との混合比は通常モル比で１：
４〜１：１００である。ただし、混合比が異なれば、そ
の覚醒作用の作用機序は異なってくることが予想され
る。

【０００７】本発明に係る組成物は、薬学的に許容し得
る担体、希釈剤、および／または賦形剤、その他副作用
予防用のビタミンなど(特にビタミンＥなど:ビタミンＥ
の欠乏があるとセレンの中毒作用が出現しやすい可能性
がある(文献７))を含有し得る。これら担体、希釈剤、
および賦形剤は当分野で通常用いられるものから選択す
ればよく、ビタミンその他の混合は必要に応じ適宜行な
う。本発明組成物の製造も当分野の常法に従って行なえ
ばよい。本発明の医薬組成物は、経口(経胃、経腸管)、
または非経口的に、例えば坐剤、注射(筋肉、皮下、静
脈)あるいは静脈内持続注入、脳室内注入あるいは脳組
織内投与などによって投与することができる。

【０００８】セレン化合物、チオール化合物、またはセ
レン化合物とチオール化合物との混合物の投与量は、投
与ルートや投与される個体により異なるが、セレン化合
物の場合、Ｓeに換算して、静脈内持続注入では、およ
そ２.４×１０^-6g（３０ナノモル）／分／kg体重程度で
およそ６時間以内の持続が適当である。その他の投与ル
ートではこの投与法によるのと同程度の血中濃度が得ら
れるような投与量を選ぶとよい。他方、チオール化合物
単独投与の場合、静脈内持続注入で３００ナノモル／分
／kg体重程度あるいはそれ以上が必要かと思われる。ま
た、これらの脳内投与の場合は、これより数十倍から百
倍低い用量で十分である。ただし、副作用の発現を防止
するために、投与対象の種別、性別、年齢、体重などに
より適当な投与量は注意深く個々に検討されるべきであ
る。なお、セレン化合物とチオール化合物の混合物の投
与の場合、その混合比（モル比）１：４〜１：１００の
間で種々の程度の覚醒状態が得られる可能性がある。本
発明の医薬組成物は、あくまでも、覚醒していることが
必要な時にのみ、その数十分から２時間ぐらい前に投与
されるべきものであり、例えば就寝前などには当然投与
しないようにしなければならない。特殊な疾患の場合な
どで、当医薬組成物の慢性的な投与(例えば１日３回服
用で２週間以上)が有効と考えられる時はこの限りでは
ないが、このような場合、１回投与量を低く抑え中毒症
状の発現を予防すべきである。

【０００９】セレンはラットのみならず種々の家畜やヒ
トにとっても必須の成分と考えられ、その食餌性欠乏は
骨格筋や心筋の障害・肝障害、不妊症など数多くの疾患
の原因となる可能性が示唆されている(文献８〜１２)。
諸外国では、食餌性のセレン欠乏による種々異常に対し
て、セレンを薬剤として補給している。セレンの過剰摂
取は当然種々の中毒作用を引き起こすが、他方、生体内
には、過剰のセレンを排泄する機構もあると考えられて
いる(文献１３,１４)。セレンは自然に摂取しているミ
ネラルのひとつであることから、過剰な摂取をしなけれ
ば、むしろ安全な薬剤として利用することが可能と言え
よう。他方、チオール化合物に関しては、例えばグルタ
チオンが生体内に豊富に存在することは周知のことであ
り、また肝障害等の治療薬としても既に臨床で使用され
ていることから、むしろ安全な覚醒維持・増強薬である
といえる。以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００１０】実施例１ セレン化合物の中枢作用 Ａ．実験方法 スプラーグ−ドウレイ系の雄性ラット(３１０−３８０
g)に対し手術を行ない第三脳室への薬物投与用のガイド
カニューレと脳波・筋電活動記録用の電極、脳温記録用
のサーミスタープローブをそれぞれ埋め込んだ。術後、
十分に回復させガイドカニューレにマイクロダイアリシ
スプローブを挿入固定し、人工脳脊髄液を潅流しつつ、
睡眠・覚醒、体温、摂食量、摂水量などに関するラット
の基本的なデータを２４時間とった。その翌日の日中の
１１時から１７時までの６時間、人工脳脊髄液にＳeＣl
₄あるいはＮa₂ＳeＯ₃を溶かした溶液を人工脳脊髄液に
変えて潅流し、その作用を検討した。

【００１１】Ｂ．結果 ＳeＣl₄を４００ピコモル／分の割合で、第三脳室に埋
め込まれているマイクロダイアリシスプローブ内を持続
的に潅流させると(この方法で実際に第三脳室内に入っ
ていくＳeＣl₄は最大で４００ピコモル／分、おそらく
２００ピコモル／分以下と予想される)、投与開始約２
時間後から睡眠の抑制が生じ、さらにその後ほぼ完全に
近い睡眠抑制状態が持続した。ＳeＣl₄の投与終了後も
２〜３時間睡眠抑制が持続したが、その後は反跳現象が
見られ、睡眠量は増加した(図１)。図１において、横線
(グラフ内上部)はＳeＣl₄の持続投与を示しており、こ
の時、ＳeＣl₄はマイクロダイアリシスプローブ内を４
００ピコモル／分で潅流している。ＳeＣl₄の投与によ
り生じた睡眠抑制の間、ラットは活動的となり、摂食
量、摂水量とも増加し、脳温も軽度上昇した。このよう
な状態はラットの通常の覚醒期の状態と特に変わらない
ものであったことから、ほぼ生理的な覚醒状態と思われ
た。表１に示されているように、Ｎa₂ＳeＯ₃でもＳeＣl
₄とほぼ同じ作用が観察されたが、他方、対応するイオ
ウ化合物Ｎa₂ＳＯ₃にはこのような作用は無く（表
１）、この作用はセレンに特異的なものであると思われ
る。

【表１】

【００１２】実施例２ セレン化合物の静脈内注入によ
る作用 スプラーグ−ドウレイ系の雄性ラット(３１０〜３８０
g)に対し手術を行ない下大静脈へ薬物投与用のカニュー
レを挿入固定し、頭部に脳波・筋電活動記録用の電極、
脳温記録用のサーミスタープローブをそれぞれ埋め込ん
だ。術後、十分に回復させ実験を行なった。下大静脈へ
の薬物投与用のカニューレから、生理食塩液を１マイク
ロリットル／分の速度で注入しつつ、睡眠・覚醒、体
温、摂食量、摂水量などに関するラットの基本的なデー
タを２４時間とった。その翌日の日中の１１時から１７
時までの６時間、生理食塩液にＳeＣl₄を溶かした溶液
を注入し、その作用を検討した。

【００１３】Ｂ．結果 ＳeＣl₄を１０ナノモル／分の速度で静脈内持続注入し
たところ、やはり睡眠量が減少し、覚醒している時間が
増加した(表２)。

【表２】 この時、ラットの状態に特に異常は見られず、脳温や一
日あたりの摂食量、摂水量などにほとんど影響は見られ
なかった。しかしながら、投与量をこの４倍に増加する
と、明らかな中毒作用が生じた。したがって、投与量の
管理は厳重になされねばならないことが示唆された。

【００１４】実施例３ 上記と同様の手術を行ったスプラーグ−ドウレイ系の雄
性ラット（３１０〜３８０g）に対し、ジチオスレイト
ール、グルタチオン、あるいは２−メルカプトエタノー
ルをそれぞれ単独でラット静脈内に６時間（１１時〜１
７時）持続注入した。この間に生じた覚醒状態の総量を
表３に示した。その投与物質や投与量の相違により程度
に差はあるものの、これらのチオール化合物のいずれに
よっても、覚醒時間の増加が認められた。

【表３】 ラット静脈内へのチオール化合物持続注入による覚醒の変化 覚醒 処理 ｎ （分） (％増加) Ｎo.１ ５ 対照(生理食塩水) 126.4±18.0 ジチオスレイトール(500ナノモル／分) 244.8±25.4 (９４％) Ｎo.２ ３ 対照(生理食塩水) 119.5± 7.9 グルタチオン(100ナノモル／分) 136.5± 7.1 (１４％) Ｎo.３ ３ 対照(生理食塩水) 114.7±29.2 ２−メルカプトエタノール(500ナノモル／分) 144.1±17.3 (２６％)

【００１５】実施例４ 上記と同様の手術を行ったスプラーグ−ドウレイ系の雄
性ラット（３１０〜３８０g）に対し、Ｎa₂ＳeＯ₃と２
−メルカプトエタノール（ＣＨ₂(ＳＨ)ＣＨ₂ＯＨ）を
１：４の比率で混合した溶液をつくり、数十分反応させ
て、ラットに経口的に投与したところ、Ｎa₂ＳeＯ₃量に
換算してラットkg体重当たり０.４０〜０.５６mg（２.
３マイクロモル〜３.２マイクロモル）の投与量で投与
４０分後から２時間の間、明らかな睡眠量の低下が生じ
た（対照群平均７５分（n＝３）に対し、実験群平均４
６分（n＝３））。この間、ラットは活動的であり、行
動上異常を認めなかった。

【００１６】毒性データ ヒトでのセレン中毒の症状としては、皮膚炎、脱毛、爪
の脱落などの例が報告されているが、その中毒量は明ら
かではない。ラットにおいては、Ｎa₂ＳeＯ₃の静脈投与
での場合、動物の４０〜５０％を死亡させる最小量は
６.６mg（３８マイクロモル）／kg体重程度と考えられ
ている（文献１５）。本発明者らの行った６時間にわた
る静脈内持続投与実験では、ＳeＣl₄においては、ラッ
トkg体重あたり４.３mg（１９マイクロモル）で軽度の
摂食・摂水量の低下と運動量の減少を認め、８.６mg
（３９マイクロモル）で筋緊張低下を伴う著しい鎮静と
運動失調、けいれん、嘔吐などの症状が出現、死亡例が
生じた。なお、セレン中毒の発現は、投与法や投与物
質、投与される個体などの相違により、異なることはい
うまでもない。チオール化合物については、本発明者ら
の行った実験の範囲内では、明らかな異常、毒性は発現
していない。

【００１７】実施例５ 製剤例１（水薬） 以下の成分を１００mlの水に溶解し経口投与用の水薬を
製造した： なお、これに適当なビタミン、健胃剤などを混合しても
よい。

【００１８】実施例６ 製剤例２（注射薬） 以下の成分を１ｍｌの水に溶解し静注用の製剤を製造し
た。使用にあたっては、これを１００ml以上の容量の生
理食塩液などによく混合し、さらに適当なビタミンなど
を追加混合して点滴注射を行うようにする：

【００１９】実施例７ 製剤例３（錠剤） 以下の成分を用いて錠剤を製造した。

【００２０】参考文献 １．Ｈayaishi,Ｏ.，(１９８８)Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.，２６
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r,Ｈ.Ｊ.，(１９７０)Ｊ.Ａm.Ｖet.Ｍed.Ａssoc.，１５
７，１２０８−１２１９. １３．Ｂlincoe,Ｃ.，(１９６０)Ｎature，１８６，３
９８. １４．Ｓcott,Ｍ.Ｌ．＆ Ｃantor,Ａ.Ｈ.，(１９７１)
Ｆed.Ｐroc.，３０，２３７. １５．Ｓmith,Ｍ.Ｉ．＆ Ｗestfall,Ｂ.Ｂ.(１９３
７)，Ｕ.Ｓ.Ｐublic Ｈealth Ｒep．５２，１３７５〜
１３８４.

【図面の簡単な説明】

【図１】 ＳeＣl₄をラット第三脳室内にマイクロダイ
アリシスを用いて投与した時の、徐波睡眠と逆説睡眠の
変化を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/43 7252−4Ｃ 31/52 7252−4Ｃ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 a）セレン化合物、b）チオール化合物、
   またはc）セレン化合物とチオール化合物との混合物、
   を活性成分として含有する覚醒の増加および維持をもた
   らす医薬組成物。
2. 【請求項２】 セレン化合物が四塩化セレンあるいは亜
   セレン酸ナトリウムである請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 チオール化合物がジチオスレイトール、
   グルタチオン、または２−メルカプトエタノールである
   請求項１または２に記載の組成物。