CN115887448B - 一种治疗失眠用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗失眠用组合物,该治疗失眠用组合物包括质量比1‑32:1‑16的褪黑素和大麻二酚。MLT与CBD配伍协同作用强,显著高于目前研究或临床治疗中常用的其它药物组合。且褪黑素与大麻二酚联合使用时血药浓度显著增加,提升了生物利用度和药物疗效,解决了褪黑素单独使用作用有限的问题。施用适当剂量的本发明的组合物增加慢波眠时间与维持慢波睡眠连续性的作用优于阳性药物地西泮。
Description
技术领域
本申请属于药理学技术领域,具体涉及一种治疗失眠用组合物。
背景技术
国际睡眠障碍分类第三版将失眠症定义为睡眠时间充足,环境适宜的条件下发生入睡或睡眠维持困难,并导致日间功能障碍的神经精神疾病,以入睡困难、频繁觉醒、早醒和非恢复性睡眠为主要症状。世界主要工业国中慢性失眠患者至少占总人口的5%~10%,有5%~7%的人曾经或正在使用处方药治疗失眠。良好的睡眠是保证身体各种机能正常运转的基础,长期失眠可诱发高血压、冠心病、肥胖症等疾病,同时增加抑郁症和焦虑症的患病风险,严重影响患者的身心健康和生活质量,同时也给社会造成沉重负担。
目前对失眠症的治疗主要依靠口服药物,目前常用的镇静催眠药物包括以地西泮、劳拉西泮为代表的苯二氮类和以扎来普隆、佐匹克隆为代表的非苯二氮/>类,以上药物均存在不同程度的头晕、嗜睡、精细运动失调等副作用和成瘾性问题,改善睡眠质量作用有限,且对日间功能造成不良影响,尤其不适用于高风险、高精度特殊作业人员。随着当今社会对生活质量的追求不断提高,高风险职业从业人员数量、作业难度不断增加,研发安全有效,低副作用的新型镇静催眠药物干预策略需求迫切。
褪黑素(MLT)是松果体分泌的吲哚类激素,在体内发挥诱导睡眠、调节生物节律和氧化还原平衡的重要作用,近年来MLT广泛应用于多种睡眠障碍的治疗,并开展了大量临床研究。但是MLT血浆半衰期短,作用效果在不同研究和个体间存在较大差异,口服10mg褪黑素生物利用度仅为33%,极大限制了褪黑素的治疗作用。褪黑素进入血液后快速分布并在肝脏代谢,血药浓度达到吸收峰后迅速下降,限制褪黑素的吸收和利用。
大麻二酚(CBD)是大麻来源的非成瘾性精神活性物质,用于改善睡眠历史悠久。CBD对中枢神经系统影响广泛,目前认为CBD可通过内源性大麻素系统与5-HT系统的相互作用调节睡眠。尽管有一定的临床证据表明CBD对睡眠的改善作用,但缺乏明确的临床前研究结果,其作用机制也不明确。2018年,FDA批准高纯度CBD大麻提取物Epidiolex用于治疗儿童癫痫和难治性癫痫,引起学者对医用大麻的极大关注。越来越多的研究表明CBD的不良反应和药物相互作用是CBD临床应用中无法忽视的问题。CBD最常见的不良反应为嗜睡、疲劳、惊厥、肝功能异常等。临床研究表明,607位接受2-10mg/(kg·d)CBD治疗的癫痫患者中,连续用药48周后有88%患者出现不良反应。另一项针对CBD治疗儿童癫痫的研究发现,每日摄入1-20mg/kg CBD,连续用药3个月以上,不良反应发生率为47%。
发明内容
基于现有技术存在的问题,本发明提供一种治疗失眠用组合物,MLT与CBD配伍协同作用强,显著高于目前研究或临床治疗中常用的其它药物组合。且褪黑素与大麻二酚联合使用时血药浓度显著增加,提升了生物利用度和药物疗效,解决了褪黑素单独使用作用有限的问题。
依据本发明的技术方案,本发明提供了一种治疗失眠用组合物,所述治疗失眠用组合物按质量份计,其包括质量比1-32:1-16的褪黑素和大麻二酚。其中优选地,所述治疗失眠用组合物包括质量比为1-8:1-4的褪黑素和大麻二酚。
优选地,所述治疗失眠用组合物包括质量比为1:1的褪黑素和大麻二酚。所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为2.5mg/kg-20mg/kg。更优选地,所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为5mg/kg。优选地,按质量份计,将褪黑素1-32份与大麻二酚1-16份混合获得治疗失眠用化合物。
进一步地,所述治疗失眠用组合物的剂型为药学上可接受的剂型。所述治疗失眠用组合物的剂型为片剂、胶囊、口服液、注射剂、栓剂、透皮给药、口腔鼻腔喷雾或雾化吸入剂。
与现有技术相比较,本发明的一种治疗失眠用组合物具有以下有益效果:
(1)MLT与CBD配伍协同作用强,显著高于目前研究或临床治疗中常用的其它药物组合。
(2)褪黑素与大麻二酚联合使用时血药浓度显著增加,提升了生物利用度和药物疗效,解决了褪黑素单独使用治疗作用有限的问题。
(3)本发明的组合物能够改善睡眠结构,施用适当剂量的本发明的组合物增加慢波眠时间与维持慢波睡眠连续性的作用优于阳性药物地西泮,说明本发明的组合物提升睡眠时间作用与地西泮相当,而深睡眠片段持续时间则显著优于阳性药物地西泮。
附图说明
图1为MLT-CBD复方与单药在戊巴比妥钠协同催眠实验中的睡眠时间比较图。
图2为MLT-CBD复方协同作用评价图。
图3为药物组合对PCPA小鼠失眠模型的干预作用,其中A为MLT+CBD药物组合对PCPA失眠模型睡眠潜伏期的影响,B为MLT+CBD药物组合对PCPA失眠模型睡眠持续时间的影响;与对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001;与PCPA模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001。
图4为MLT-CBD药物组合对环境诱导失眠的改善作用,其中A为MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h);B为MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h);C为MLT(2.5mg/kg)+CBD(2.5mg/kg)对模型大鼠睡眠时间分布的影响(min/2h);D为DZP与MLT+CBD各剂量组对模型大鼠造模中(08:00-14:00)睡眠总时间的影响;与对照组比较,*p<0.05,*p<0.01,*p<0.001;MLT+CBD组与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001;DZP与模型组比较,$p<0.05,$$p<0.01,$$$p<0.001,n=7。
图5为MLT-CBD(5mg+5mg)对新环境模型睡眠结构的调控作用,其中A为睡眠片段数量,B为睡眠阶段转化次数,C为总转化次数,D为睡眠片段平均持续时间,E为各睡眠阶段总时间;与对照组比较,*p<0.05,*p<0.01,*p<0.001。与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01,###p<0.001,n=7。
图6为大麻二酚对褪黑素血清药物浓度的提升作用,与对照组比较,*p<0.05;与模型组比较,#p<0.05;与MLT+CBD组比较,$$p<0.01,n=7。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明和描述,但所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明和实施例中,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他发明和实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种治疗失眠用组合物,所述组合物包括褪黑素和大麻二酚。具体的,按质量份计,所述组合物包括质量比1-32:1-16的褪黑素和大麻二酚。更具体的,所述组合物包括质量比为1-8:1-4的褪黑素和大麻二酚。通过Bliss协同作用模型分析,结合极差分析法,进一步优选药物组方比例,确定褪黑素和大麻二酚质量比1:1为最优组合配比。药物组方与联合用药可有效降低用单药使用剂量,降低副作用发生率,同时发挥协同作用,提高治疗效果,是治疗多种顽固疾病的有效手段。增效减毒是药物组方的重要优势。同时,将MLT与CBD配伍组合具有极高协同镇静催眠作用。施用适当剂量的本发明的组合物增加慢波眠时间与维持慢波睡眠连续性的作用优于阳性药物地西泮。
所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为2.5mg/kg-20mg/kg。优选的,所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为5mg/kg。将各组分混合即可获得本发明所述的组合物。本发明所述组合物的剂型为药学上可接受的剂型。所述组合物的剂型为片剂、胶囊、口服液、注射剂、栓剂、透皮给药、口腔鼻腔喷雾或雾化吸入剂。
在本发明的优选实施例中,按质量份计,所述组合物包括质量比3:2的褪黑素和大麻二酚。所述组合物包括质量比为6:3的褪黑素和大麻二酚。另一实施例,所述组合物包括质量比为6:3的褪黑素和大麻二酚;或另一实施例,所述组合物包括质量比为18:9的褪黑素和大麻二酚;或另一实施例,所述组合物包括质量比为26:13的褪黑素和大麻二酚。或另一实施例,所述组合物包括质量比为30:15的褪黑素和大麻二酚。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、MLT-CBD复方与单药镇静催眠作用比较
实验动物:ICR小鼠,雄性,SPF级,20g~22g,购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。
受试样品:褪黑素(MLT)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚和褪黑素混合(CBD+MLT)溶液。将蓖麻油聚烃氧酯加热至60℃熔化,取蓖麻油聚烃氧酯加入生理盐水配成20%溶液,混匀后加入相应重量的MLT、CBD或CBD+MLT溶解,进一步使用生理盐水稀释药物溶液至所需浓度,蓖麻油聚烃氧酯终浓度5%。
分组方法如下:
(1)小鼠购入后适应性饲养一周,随机分为4组,每组10只,分别为生理盐水对照组(Control)、大麻二酚各剂量组(5,10,20mg/kg)。
(2)小鼠购入后适应性饲养一周,随机分为5组,每组10只,分别为生理盐水对照组(Control)、褪黑素各剂量组(2.5,5,10,20mg/kg)。
(3)小鼠购入后适应性饲养一周,随机分为5组,每组10只,分别为生理盐水对照组(Control)、褪黑素+大麻二酚药物组合各剂量组(2.5+5,2.5+2.5,1.25+5,1.25+2.5mg/kg)。
(4)小鼠购入后适应性饲养一周,随机分为4组,每组10只,分别为生理盐水对照组(Control)、大麻二酚5mg/kg组,褪黑素5mg/kg组,褪黑素+大麻二酚药物组合2.5+2.5mg/kg组。
实验方法如下:
(1)药物组合不同剂量组分别单次灌胃给予相应药物(20ml/kg),溶剂对照组灌胃给予等体积生理盐水。
(2)灌胃给药30min后,腹腔注射戊巴比妥钠(45mg/kg,10ml/kg),将小鼠置于25℃左右的独立空间,记录给药时间。
(3)观察小鼠睡眠状态,记录翻正反射的消失时间即小鼠保持仰卧位60秒不恢复,则视其进入睡眠;记录小鼠翻正反射恢复时间即60秒内翻转小鼠能自主恢复,连续三次,则视为其睡眠结束。
(4)分别计算睡眠潜伏期与睡眠时间,睡眠潜伏期为翻正反射消失时间-给药时间,睡眠时间为翻正反射恢复时间-翻正反射消失时间。
戊巴比妥钠协同催眠实验是使用阈剂量戊巴比妥钠(45mg/kg)诱导小鼠进入睡眠状态(翻正反射消失),在此基础上,同步给予受试药物MLT、CBD、MLT+CBD等,考察受试药物与戊巴比妥协同作用是否能延长小鼠睡眠时间,从而反映受试药物的镇静催眠作用。
MLT-CBD复方与单药在戊巴比妥钠协同催眠实验中的睡眠时间比较图如图1所示,其中与对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。结果表明:如图1中A、B所示,与对照组比较,CBD和MLT分别在高于20mg/kg和10mg/kg剂量时能够显著延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间,因此CBD 20mg/kg和MLT 10mg/kg是两种药物协同戊巴比妥钠发挥镇静催眠作用的最低有效剂量。而在两药配伍后,以1:1处方比例给药5mg/kg(2.5mg CBD+2.5mg MLT)即可显著延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间(见图1中C),显著低于两药单独使用时的最低有效剂量。图1中D中结果进一步表明,在一次实验中对同等剂量MLT(5mg/kg)、CBD(5mg/kg)和CBD+MLT药物组合(2.5+2.5mg/kg)进行协同催眠作用评价,药物组合镇静催眠作用优于同等剂量药物单独使用。上述结果表明,CBD和MLT联合使用可显著提升单药的镇静催眠作用,降低最低有效剂量。实施例2、MLT-CBD复方协同作用评价及最优组方配比
实验方法:首先设计7×7正交试验表格,通过戊巴比妥协同实验考察药物组合不同配比与剂量的镇静催眠作用。收集数据后,将得到的剂量-反应矩阵上传SynergyFinder2.0在线分析服务器,采用经典的Bliss协同模型对两种药物组合的数据进行交互式分析,得到两药组合的协同作用指数,并结合正交极差分析方法从而进一步确定最优组方配比。实验结果如图2及表1-2所示。
表1MLT-CBD复方多因素方差分析
*p<0.05,**p<0.01
R2=0.910
表2MLT-CBD复方极差分析
Bliss协同作用模型结合多因素方差分析法结果表明,MLT-CBD复方协同作用指数为72.76,协同作用显著(见图2、表1)。目前临床常用的几种药物组合的协同作用指数如下:采用Bliss模型分析氟维司群与三种化疗药物(5-氟尿嘧啶、阿霉素、紫杉醇)在ER阳性乳腺癌细胞系MCF7 P53野生型Y537S中的协同作用分数分别为8.667、11.957、11.61;I型蛋白质精氨酸甲基转移酶(Protein arginine methyltransferase,PRMT)PRMT抑制剂GSK3368715和PRMT5联合用药发挥协同作用抑制胰腺癌细胞的增殖,协同作用指数大于20;在BRCA1/2突变的卵巢癌治疗中,奥拉帕利与ATR抑制剂(ATR(VE-821))联合使用在BRCA突变细胞系UWB1、UWB1-R和UWB1-WT中的Bliss协同作用分数分别为17.2、11.9和4.2。与上述研究比较,CBD+MLT药物组合协同作用指数高于目前临床常用药物组合,协同作用显著。
采用正交实验设计方法得到的极差分析结果表明,MLT-CBD复方的最优配比为1:1的质量比(见表2)。后续实验例将进一步确定MLT-CBD复方治疗失眠的最佳剂量。
实施例3、药物组合对PCPA模型的失眠干预作用
实验动物:ICR小鼠,雄性,SPF级,20g~22g,购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。
受试样品:大麻二酚和褪黑素混合溶液(5%蓖麻油聚烃氧酯):将蓖麻油聚烃氧酯加热至60℃熔化,取蓖麻油聚烃氧酯加入生理盐水配成20%溶液,混匀后按质量比1:1的比例加入CBD和MLT溶解,进一步使用生理盐水稀释药物溶液至所需浓度,蓖麻油聚烃氧酯终浓度5%。地西泮按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量,称取相应质量固体制成生理盐水溶液,供灌胃。
实验方法:小鼠购入后适应性饲养一周,随机分为6组,每组10只,分别为生理盐水对照组(Control)、阳性对照组(DZP,地西泮3mg/kg,i.g.)、PCPA模型组(Model,PCPA400mg/kg,i.p.)、药物组合高剂量组(20mg/kg CBD+20mg/kg MLT)、药物组合中剂量组(10mg/kg CBD+10mg/kg MLT)、药物组合低剂量组(5mg/kgCBD+5mg/kg MLT)。
给药方法如下:
(1)除生理盐水对照组外,各组小鼠腹腔注射PCPA(400mg/kg,10ml/kg)造模,连续给药4天,末次给药12小时后,6组均进行戊巴比妥钠协同催眠实验。PCPA(Parachlorophenylalanine)是5-HT生物合成中限速酶色氨酸羟化酶的的抑制剂,能够抑制5-HT的合成过程。使用PCPA腹腔注射,剥夺中枢5-HT可使小鼠出现失眠,表现为戊巴比妥诱导的睡眠潜伏期增加,睡眠持续时间减少。催眠实验结果表明,与对照组比较,其它5组小鼠睡眠潜伏期(入睡时间)延长,睡眠持续时间显著缩短,提示造模成功。
(2)药物组合不同剂量组分别单次灌胃给予相应药物(20ml/kg),对照组灌胃给予等体积生理盐水。灌胃给药30min后,腹腔注射戊巴比妥钠(45mg/kg,10ml/kg),将小鼠置于25℃左右的独立空间,记录给药时间。
(3)观察小鼠睡眠状态,分别计算睡眠潜伏期与睡眠时间。
实验结果如图3所示。从图3中可以看出,阳性药地西泮以及各剂量药物组合可显著缩短模型小鼠睡眠潜伏期(图3中A)。阳性药地西泮和各剂量药物组合能够显著延长模型小鼠的睡眠持续时间(图3中B)。上述结果提示该药物组合能够改善PCPA引起的小鼠失眠表现,在缩短睡眠潜伏期,延长睡眠时间方面有显著效果。
实施例4、MLT-CBD药物组合对环境诱导失眠的改善作用
PCPA模型结合戊巴比妥钠协同催眠实验是对药物镇静催眠作用的进一步验证和失眠治疗作用的初步考察。由于戊巴比妥钠诱导的睡眠并非动物真实睡眠状态,因此该方法多用于镇静催眠药物及其有效剂量的初步筛选,对于剂量的进一步优选需参考睡眠状态评估的金标准-睡眠中脑电与肌电分析。
实验动物:SD大鼠,雄性,SPF级,200g~220g,购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。
实验仪器:DSI无线生理信号采集系统(Dataquest A.R.T.4.31),HD-S02型小动物无线生理信号遥测植入子,NeuroScore 3.1.1脑电分析软件。
受试样品:大麻二酚和褪黑素混合溶液(5%蓖麻油聚烃氧酯):将蓖麻油聚烃氧酯加热至60℃熔化,取蓖麻油聚烃氧酯加入生理盐水配成20%溶液,混匀后加入相应药物溶解,进一步使用生理盐水稀释药物溶液至所需浓度,蓖麻油聚烃氧酯终浓度5%。地西泮按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量,称取相应质量固体制成生理盐水溶液,供灌胃。
实验方法:
(1)植入子手术
动物购入后适应性饲养一周进行手术,异氟烷吸入麻醉大鼠。头颈部手术区域备皮,剃毛后使用碘伏和酒精棉球消毒皮肤。大鼠以俯卧位置于脑立体定位仪手术台上,调整适配器位置,固定大鼠头部。纵向切开头部皮肤,切口长度2cm,暴露颅骨,刮去骨膜。找到bregma点,在其左右各2mm处用手术刀划定标记,颅骨钻钻孔,剥离植入子导线前端线鞘暴露金属导丝,弯曲后置入颅骨下,但不穿破硬脑膜,用于记录脑电活动。植入子主体部分置于大鼠背部皮下。手术完成后缝合伤口,将大鼠放置于温暖环境中至苏醒,术后连续三天腹腔注射抗生素。
(2)给药与信号采集
大鼠随机分为四组,即对照组(Control)、模型组(Model)、地西泮(Diazepam,DZP)组、MLT-CBD组。除对照组外,其它三组大鼠进行造模,造模方法:将大鼠分别于早上08:00、10:00、12:00换入脏笼(所谓脏笼是已用于饲养其它大鼠1周)给予新环境刺激,在大鼠白天睡眠高峰期改变其生活环境,从而建立新环境失眠模型。造模成功后,地西泮组、MLT-CBD组分别于早上07:30灌胃给予地西泮溶液(3mg/kg)、MLT-CBD复方混合溶液(2.5mg/kg+2.5mg/kg、5mg/kg+5mg/kg或10mg/kg+10mg/kg),灌胃体积为10ml/kg,模型组与对照组灌胃给予等体积5%蓖麻油聚烃氧酯溶剂。
(3)脑电分析
使用NeuroScore 3.1.1脑电分析软件默认的啮齿类动物睡眠分析模块(Rodentsleep scoring model),以10s为单位对脑电信号进行睡眠评分,根据脑电特征将原始信号进行分类,分别为清醒、活动清醒、慢波睡眠、和异相睡眠。
本实施例采用环境诱导大鼠失眠的实验方法,造模开始后,将受试大鼠置于其它陌生大鼠居住7天以上的笼具中,利用陌生同性别动物气味与陌生居住环境刺激诱导大鼠失眠。造模时间为6h(08:00-14:00),期间以2h为时间间隔,将大鼠先后三次置于陌生笼具中。实验结果表明,该方法能够显著抑制大鼠睡眠时间,图4中D中的模型组与对照组比较睡眠时间显著缩短。
本实施例设置了三个MLT-CBD复方剂量组,分别为MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)、MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)、MLT(2.5mg/kg)+CBD(2.5mg/kg)。由图4中A-C可知,三个剂量组在造模时间内(08:00-14:00)均能改善大鼠失眠表现,在08:00时间点与模型组比较睡眠时间显著增加。进一步对08:00-14:00各组睡眠总时间进行统计可见(见图4中D)MLT(2.5mg/kg)+CBD(2.5mg/kg)剂量组虽能在08:00-10:00时间段内增加模型大鼠睡眠时间,但对08:00-14:00时间段内睡眠总时间无改善作用;而MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)和MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)在08:00-14:00时间段内与模型组比较对睡眠总时间提升作用显著。因此MLT(2.5mg/kg)+CBD(2.5mg/kg)剂量作用相对较弱,不作为优选剂量。
大鼠为夜行性动物,在夜间20:00-08:00时间段为大鼠活动高峰期,睡眠时间处于低水平。由图4中A可知,MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)虽然能够在白天08:00-14:00的不良睡眠环境中提升模型大鼠睡眠时间,但在后续夜间活动期后遗效应明显,即显著增加大鼠在活动期的睡眠时间(见图4中A中的0:00,4:00,和6:00三个时间点)。此类后遗作用反映了使用药物后可能造成次日白天嗜睡、头晕、认知功能减退等问题,因此MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)不作为优选剂量。
MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)能够在不良睡眠环境中有效改善模型大鼠睡眠,作用与MLT(10mg/kg)+CBD(10mg/kg)剂量组相当,且不产生后遗作用,对活动期睡眠不造成影响,具有疗效显著且无副作用的特点,因此将MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)作为优选剂量。
为了进一步考察MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)与阳性药物DZP在睡眠结构精细调控中作用的差异,对MLT(5mg/kg)+CBD(5mg/kg)大鼠24h睡眠前6h的睡眠结构进行了具体分析。结果如图5所示,其中,Active wake活动清醒期,即大鼠脑电觉醒状态下伴有自发活动,Wake为清醒期,PS为异相睡眠,SWS为慢波睡眠,W-S为由清醒向慢波睡眠的转换,A-S为由活动清醒向慢波睡眠的转换,S-W为由慢波睡眠向清醒的转换,S-A为由慢波睡眠向活动清醒的转换。图5中A表明,换笼可以显著增加大鼠的清醒片段数量,MLT-CBD复方干预后可以显著增加大鼠的慢波睡眠片段数量,而DZP无此作用。图5中B表明MLT-CBD复方干预后可以显著增加失眠大鼠由清醒向慢波睡眠的转换次数。图5中C显示,随着失眠大鼠觉醒量的增加,与对照相比,模型组和MLT-CBD复方组的总转换次数也显著增加。图5中D表明,换笼后,与对照组相比,模型组大鼠清醒片段持续时间显著增加;与对照组相比,模型组和DZP组慢波睡眠片段持续时间显著缩短,而复方给药组慢波睡眠片段持续时间显著增加。图5中E显示,与对照组相比,模型组慢波睡眠总时间显著缩短,而MLT-CBD复方干预后慢波睡眠总时间显著增加。
慢波睡眠是深度睡眠阶段,是睡眠产生恢复性作用的关键时期,慢波睡眠与异相睡眠相加即为睡眠总时间。虽然图4中D说明DZP与MLT-CBD复方对睡眠总时间的提升作用相当,但DZP与MLT-CBD复方对慢波睡眠的调控作用存在显著差异,首先图5中E说明MLT-CBD对慢波睡眠总时间的作用优于DZP;其次,图5中A说明MLT-CBD增加慢波睡眠片段数量的作用优于DZP;第三,图5中D说明MLT-CBD增加了慢波睡眠片段的平均持续时间,表明本药物组合对慢波睡眠连续性的提升作用同样优于DZP。综上,本药物组合对慢波睡眠时间和连续性的改善作用优于DZP。
实施例5、大麻二酚对褪黑素血清药物浓度的提升作用
实验动物:SD大鼠,雄性,SPF级,200g~220g,购自斯贝福(北京)实验动物有限公司。
实验仪器:多功能酶标仪(美国GE)。
受试样品:将蓖麻油聚烃氧酯加热至60℃熔化,取蓖麻油聚烃氧酯加入生理盐水配成20%溶液,混匀后按1:1比例加入CBD和MLT溶解,进一步使用生理盐水稀释药物溶液至所需浓度,蓖麻油聚烃氧酯终浓度5%。褪黑素以相同方法配置成5%蓖麻油聚烃氧酯溶液。地西泮按照临床使用剂量换算为小鼠给药剂量,称取相应质量固体制成生理盐水溶液,供灌胃。
给药方法:大鼠随机分为四组,即对照组(Control)、模型组(Model)、地西泮(Diazepam,DZP)组、MLT-CBD组。除对照组外,其它三组大鼠于早上08:00进行造模,造模方法:将大鼠分别于早上08:00、10:00、12:00换入脏笼(所谓脏笼已用于饲养其它大鼠1周)给予新环境刺激,在大鼠白天睡眠高峰期改变其生活环境,从而建立新环境失眠模型。造模成功后,地西泮组、MLT-CBD组和MLT分别于早上07:30灌胃给予DZP溶液(3mg/kg)、MLT-CBD复方混合溶液(5mg/kg+5mg/kg)和MLT溶液(5mg/kg),灌胃体积为10ml/kg,对照组和模型组灌胃给予5%蓖麻油聚烃氧酯溶剂。
如图6结果所示,与空白对照组比较,睡眠剥夺后模型组大鼠血清中褪黑素含量显著降低。与模型组相比,MLT-CBD复方给药6h后血清褪黑素含量显著升高。与MLT组比较,MLT-CBD复方组血清褪黑素含量则显著升高。结果表明褪黑素与大麻二酚联合使用可显著提高褪黑素的血药浓度。
通过上述各个实验比对和分析,进一步地的分析显示:治疗失眠效果显著。
上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种治疗失眠用组合物,其特征在于,按质量份计,所述治疗失眠用组合物由质量比为1:1的褪黑素和大麻二酚组成。
2.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物,其特征在于,所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为2 .5mg/kg~20mg/kg。
3.根据权利要求2所述的治疗失眠用组合物,其特征在于,所述褪黑素和大麻二酚的用量分别为5mg/kg。
4.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物,其特征在于,按质量份计,将褪黑素1份与大麻二酚1份混合获得治疗失眠用化合物。
5.根据权利要求1所述的治疗失眠用组合物,其特征在于,所述治疗失眠用组合物的剂型为药学上可接受的剂型。
6.根据权利要求5所述的治疗失眠用组合物,其特征在于,所述治疗失眠用组合物的剂型为片剂、胶囊、口服液、注射剂、栓剂、透皮给药、口腔鼻腔喷雾剂。
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