CN1303996C - 取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途 - Google Patents

取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1303996C
CN1303996C CNB028179285A CN02817928A CN1303996C CN 1303996 C CN1303996 C CN 1303996C CN B028179285 A CNB028179285 A CN B028179285A CN 02817928 A CN02817928 A CN 02817928A CN 1303996 C CN1303996 C CN 1303996C
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
benzopyran
methyl
butyl
dioxide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028179285A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1555259A (zh
Inventor
G·巴托茨克
H·拉斯
C·塞弗里德
H·博特切尔
H-H·博克尔
U·施米德－格罗斯曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1555259A publication Critical patent/CN1555259A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1303996C publication Critical patent/CN1303996C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

用于制备药物的取代的氨甲基苯并二氢吡喃、它们的旋光异构体或药学上可接受的盐之一，该药物用于治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响，和/或治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状(EPS)。优选的化合物是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。

Description

取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍 的药物中的用途
本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800032
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800033
n选自1、2、3、4或5，
特别是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响，和/或治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状(EPS)。
EP-A-0 352 613、EP-A-0 540 914和EP-A-0 749 970描述了氨甲基苯并二氢吡喃衍生物，它们适合于脑梗塞(脑卒中)的预防、神经保护和治疗，例如中风和脑缺血。这份文献所描述的化合物的治疗功效是未知的。EP-A-0 352 613、EP-A-0 540 914和EP-A-0 749 970公开了按照本发明所要使用的氨甲基苯并二氢吡喃的制备原理。
在本发明上下文中优选的化合物是通式I的那些：
Figure C0281792800041
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800042
R3代表邻-苯磺酰亚氨基，
n＝3或4；
和通式I的氨甲基苯并二氢吡喃：
Figure C0281792800043
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3或-OCH(CH3)2基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800044
n＝1，和
R3代表环己基或环庚基。
特别优选的化合物(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物从EP-A-0 352613实施例92可知。本文所提到的化合物在该专利中被描述为5-HT1A受体激动剂。因此，公开了(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)后遗症，例如中风和脑缺血，用于预防和控制脑部病症，例如偏头痛，治疗焦虑、紧张与抑郁状态、由中枢神经系统导致的性功能障碍、睡眠或食物吸收紊乱。在本发明的上下文中，式I氨甲基苯并二氢吡喃化合物可以存在多种立体异构形式，也就是它们的(+)或(-)对映体形式或这些对映体的混合物(外消旋物)。就外消旋物到对映异构形式的分离而言，可以参照有关的已知的专业文献。
在本发明的上下文中，还可以采用生理学上可接受的盐。式I取代的2-氨甲基苯并二氢吡喃的生理学上可接受的盐可以是根据本发明的化合物与适合的有机或无机酸所生成的盐，尤其为矿物酸、羧酸或磺酸。特别优选的盐例如是与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
本发明的目的是提供式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃、特别是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物及其生理学上可接受的盐的新用途。
已经发现，式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃、特别是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐也对锥体束外运动障碍具有治疗活性，例如运动障碍、舞蹈病或张力障碍综合征、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏病，以及由精神抑制药诱发的锥体束外运动原紊乱(同义词为锥体束外症状(EPS))。
另外，还已经发现，式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃、特别是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐对抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响具有治疗活性，特别是抗帕金森药在自发性帕金森氏病或帕金森氏综合征中的拟多巴胺不利影响。
已经发现，(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在逆转僵住症中发挥超常的效力。例如在啮齿动物中，锥体束外运动副作用是借助药物诱发僵住症的能力来测量的。僵住症被定义为这样一种状态，其中动物长时间持续维持不正常的(非生理性“不舒服的”)姿势(M.E.Stanley和S.D.Glick，Neuropharmacology，1996，15：393-394；C.J.E.Niemegeers和P.Janssen，Life Sci.，1979，201-2216)。例如，如果大鼠的后爪被置于抬高的水平上，例如高出地面水平3cm的平台，正常的大鼠立即从平台撤回后爪至地面水平。僵住症大鼠维持这种不自然的姿势甚至达数分钟。
以前已经描述过其他具有5-HT1A激动作用的药物对锥体束外运动系统具有有益效果。例如丁螺酮，它本来是一种抗焦虑药，对晚期帕金森患者也表现适度的抗运动障碍性质(B.Kleedorfer等人，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1991，54：376-377；V.Bonifati等人，ClinNeuropharmacol，1994，17：73-82)。主要作用机理显然是经由黑质缝与纹状体缝途径的5-HT1A受体的刺激作用。在大鼠中，(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐的口服ED50值(也就是逆转僵住症达50％的计算剂量)为0.6mg/kg，这意外地比其他5-HT1A激动剂强30-100倍，例如伊沙匹隆(ED50 23mg/kg)、丁螺酮(ED50 30mg/kg)、吉哌隆(ED5016mg/kg)或坦度螺酮(ED50 60mg/kg)。
因此，本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
Figure C0281792800071
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800073
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗锥体束外运动障碍。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗锥体束外障碍的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在锥体束外运动障碍治疗中的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
可用于治疗锥体束外运动障碍、特别是治疗运动障碍、舞蹈病或张力障碍综合征、精神抑制药的锥体束外运动原不利影响、震颤、图雷特氏综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征或威尔逊氏病和/或可用于治疗在自发性帕金森氏病或帕金森氏综合征中的不利影响的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐、包括如下所定义的药用组合物优选地按0.01至100mg的剂量给药，优选地在大约0.1与10mg之间。组合物可以按每日剂量给药。关于每名患者的具体剂量依赖于各种因素，例如所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与途径、排泄率、药物物质组合和疗法所涉及的特定障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用肠胃外给药途径(例如静脉内或透皮)。
抗帕金森药是常规药，例如l-多巴(左旋多巴)和与苄丝肼或卡比多巴联用的l-多巴；多巴胺激动剂，例如溴隐亭、阿朴吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角隐亭或麦角乙脲加各种经由刺激多巴胺受体而发挥作用的药物；儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋或托卡朋；单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰；和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如金刚烷胺或布地品。
所述抗帕金森药的不利影响是各种类型的运动障碍，例如舞蹈病性、张力障碍性、颤搐性与肌阵挛性运动障碍，以及运动原(响应)波动或精神病状态。
因此，本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
Figure C0281792800091
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800093
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响。
治疗如上所定义的常规抗帕金森药的不利影响可以利用根据P.J.Blanchet等人，Exp.Neurology 1998；153：214-222的帕金森氏病食蟹猴的动物模型的改进方案加以测定。对猴子反复注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，使其患上帕金森氏病。按照P.J.Blanchet等人，Mov.Disord.，1998；13：798-802，将帕金森氏病猴子用标准的l-多巴疗法长期治疗。借助异常的不随意运动标准(P.J.Blanchet等人，Mov.Disord.1998；13：798-802)评估不同的身体部位(面、颈、躯干、四肢)，并且通过观察猴子的注意力、反应性和运动性评价精神病状态，长期l-多巴治疗会定性和定量地诱发锥体束外运动副作用和精神病状态。(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物减少总体的舞蹈病样运动障碍和张力障碍性运动障碍以及精神病状态。
下面描述用于调查根据本发明的化合物对帕金森氏病中的不利影响的功效的典型研究。男女40名患有晚期自发性帕金森氏病伴有“峰剂量”性运动障碍的患者参与双盲交叉研究。主要的准入标准是Hoehn& Yahr阶段≥2.5(Hoehn H.M.等人，Neurology 1967；17：427-442)，年龄为40-75岁，症状持续至少5年，l-多巴治疗持续至少3年。将(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐或安慰剂给药，“添加”于常规的帕金森治疗，这在整个研究期间保持不变。历经3周时间在2.5至10mg b.i.d.范围内滴定双盲药物治疗的剂量。然后保持药物治疗恒定3周。在滴定开始之前和治疗阶段结束时，患者每隔30分钟填写日记卡，持续48小时。日记卡区分5种不同的状态：(1)没有运动障碍的“打开期”，(2)伴有令人讨厌的运动障碍的“打开期”，(3)伴有不令人讨厌的运动障碍的“打开期”，(4)“关闭期”，和(5)睡眠期(Hauser R.A.等人，Clin.Neuropharmacol.，2000，23，75-81)。该方案的主要结果变量是伴有令人讨厌的运动障碍的“打开期”变化。
日记数据的统计学分析证明，在(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐的治疗下，伴有令人讨厌的打开期显著减少，即没有运动障碍的“打开期”显著增加。其他参数没有改变。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗抗帕金森药在自发性帕金森氏病中的不利影响的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
用l-多巴和/或多巴胺激动剂治疗帕金森氏病的限制因素经常是精神病或运动障碍和其他运动原波动的发生。
已经发现，(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐增强如上所定义的抗帕金森药的抗帕金森效果，不会诱发锥体束外副作用。
因此，(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐、特别是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐的添加式疗法现已打开了增加l-多巴和/或多巴胺激动剂和/或所有如上所定义的其他抗帕金森药的剂量的可能性，目的是抵消不充分的运动性阶段(“关闭”期)，不会引起上面提到的副作用。这代表了帕金森氏病的全新治疗方法，为患者带来显著的益处。
因而，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i)(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐，和(ii)至少一种抗帕金森药，结合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
尤其是，本发明涉及药物组合物，包含作为活性成分的(i)(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐，和(ii)l-多巴或与苄丝肼或卡比多巴联用的l-多巴，结合一种或多种药学上可接受的赋形剂。
(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐之一与常规抗帕金森药的用量比例因结果而异。优选地，(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐之一与常规抗帕金森药的重量比为1∶1至1∶100，优选为1∶10至1∶90，进而更好为1∶40至1∶60。
本发明的另一主题另外是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐之一与至少一种抗帕金森药的组合在药用组合制备中的用途，该药用组合用于增强所述抗帕金森药的抗帕金森效果。
按照本发明，术语“药用组合”打算表示如上所定义的药物组合物，其中两种活性成分或化合物是同一组合物的必要成分，或者表示包含两种独立的组合物的试剂盒，第一组合物包含(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐之一作为单一的活性成分，第二组合物包含至少一种抗帕金森药作为活性化合物。
当药用组合是试剂盒的形式时，构成该试剂盒的两种组合物的给药——尽管是分开进行的——就联合疗法而言是同时的。优选的是使用(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的一盐酸盐形式。
如上所定义的抗帕金森药的不利后果另外已知特别是帕金森氏综合征。
帕金森氏综合征例如有多系统萎缩(MSA)、Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质-基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩或Shy Drager综合征。
因此，本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800132
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗抗帕金森药在帕金森氏综合征中的不利影响。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗抗帕金森药在帕金森氏综合征中的不利影响。
典型动物模型是利血平化的大鼠或小鼠(M.S.Starr和B.S.Starr，J.Neural.Transm.-Park.Dis.Dement.Sect.，1994；7：133-142；M.Gossel等人，J.Neural.Transm-Park.Dis.Dement.Sect.，1995；10：27-39；N.R.Hughes等人，Mov.Disord.，1998；13：228-233)。利血平是有力的单胺消耗剂，在这两种动物中产生几乎完全的运动不能。明显在用药24小时后，根据常规活动计的测量，跨越的距离和活动的时间几乎为零。(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地减少运动不能，也就是恢复跨越的距离和活动的时间至大约正常动物的水平。
另一更新的动物模型是根据G.K.Wenning等人，J.Neural.Transm.Suppl.，1999；55：103-113的大鼠纹状体黑质变性法。向大鼠左中前脑束单侧注射6-羟基多巴胺，然后向同侧纹状体注射喹啉酸，诱导黑质纹状体变性。变性导致响应于拟多巴胺药攻击的转体行为，例如阿朴吗啡或苯丙胺。转体行为是利用自动记录器测量的。(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐剂量依赖性地拮抗由阿朴吗啡或苯丙胺诱发的转体行为。
多系统萎缩(MSA)是由于锥体束外与自主神经系统中的广泛性神经变性，这引起运动不能性帕金森氏综合征，伴有植物性紊乱。与自发性帕金森氏病相反，中枢多巴胺受体的密度显著降低，因此，MSA患者对多巴胺能药的响应性很差。由于(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐主要经由血清素受体而作用于锥体束外系统，它们能够提高这些最不可治疗的患者的运动原性能。
用以调查根据本发明的化合物对MSA患者的功效的典型研究涵盖男女30名患者，症状持续至少5年，在正电子发射断层扫描(PET)中中枢多巴胺受体显著减少。研究设计与上述关于帕金森氏病的相似。滴定“添加”于常规治疗的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐或安慰剂(剂量范围1至20mg t.i.d.)。双盲剂量摸索期为3周，在此期间在耐受性和功效的基础上鉴别每名患者的个别剂量，然后剂量维持不变达另外3周。在滴定开始之前和治疗阶段结束时，对每名患者进行完整的UPDRS评估(主要的测量结果)。UPDRS的统计学分析证明，在(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐的治疗下，帕金森症状有显著的临床改善。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗抗帕金森药在帕金森氏综合征中的不利影响的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗抗帕金森药在帕金森氏综合征中的不利影响的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
本发明此外涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800161
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征。
运动障碍和/或舞蹈病综合征例如有亨廷顿氏病、轻微舞蹈病或妊娠舞蹈病。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐特别可用于治疗亨廷顿氏病。
典型动物模型是根据C.V.Borlongan等人，Brain Res.，1995；697：254-257的大鼠的系统性3-硝基丙酸(3-NP)模型。每四天向大鼠i.p.注射选择性纹状体神经毒素3-NP(C.V.Borlongan等人，Brain Res.Protocols，1997；1：253-257)。注射两次3-NP后，大鼠显示夜间活动过多，这反映早期亨廷顿氏病的症状，而经过四次3-NP注射的大鼠显示夜间运动不能(活动减退)，这反映晚期亨廷顿氏病的症状。借助红外光束，在常规的活动笼内自动测量夜间活动。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐减少夜间活动过多和运动不能。
用以建立根据本发明的化合物对亨廷顿氏病患者舞蹈病、随意运动原性能和功能性不能的效果的典型试验涵盖32名遗传上诊断的患者。将(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐或安慰剂“添加”于常规治疗给药，这在整个研究期间保持不变。历经3周时间在2.5至20mgb.i.d.范围内滴定双盲药物治疗的剂量。然后保持药物治疗恒定1周。在这周之前和试验最后一天进行评估。利用异常的不随意运动标准(AIMS，W.Guy，ECDEU assessment manual.Rockville MD：US dept.of health，education and welfare，1976：534-537)、统一的亨廷顿氏病评价标准(UHDRS，Huntington study group，1996，Movement Disord，11：136-42)和视频记录的判断为舞蹈病评分。利用UHDRS运动原标准评估随意运动原性能。患者和他们的陪同人员完成一份关于功能性不能的问卷调查。统计学分析证明，在(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐的治疗下，亨廷顿患者的随意与不随意运动原性能有显著的改善。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征、特别是亨廷顿氏病的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗运动障碍和/或舞蹈病综合征的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
Figure C0281792800181
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800182
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗张力障碍综合征。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗张力障碍综合征。
张力障碍综合征例如有痉挛性斜颈、书写痉挛、睑痉挛、迈热综合征或多巴敏感性张力障碍。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐特别可用于治疗痉挛性斜颈和/或睑痉挛。
典型动物模型是根据A.Richter和W.Lscher，Prog.Neurobiol.，1998；54：633-677的突变型张力障碍仓鼠。在这种遗传性张力障碍的仓鼠中，从笼中取出动物，置于天平上，激起张力障碍发作。张力障碍综合征由一系列异常运动组成，借助评分系统评价单一症状的严重性。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐剂量依赖性地减少张力障碍症状的严重性。
为了证明根据本发明的化合物在张力障碍综合征中的功效，在患有颈张力障碍(痉挛性斜颈)的患者中进行双盲的、安慰剂对照的研究，这些患者不耐受肉毒毒素的注射。如上所述在2.5mg至20mg b.i.d.的范围内滴定(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。使用多伦多西方痉挛性斜颈评价标准(TWSTRS，C.L.Comella等人，1997，Movement Disord，12：570-575)作为主要的测量结果。在用(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐治疗的患者中观察到TWSTRS得分有显著的改善。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗张力障碍综合征、特别是痉挛性斜颈和/或睑痉挛的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗张力障碍综合征的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800202
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800203
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状。
由精神抑制药诱发的锥体束外运动原紊乱例如有早期运动障碍、张力障碍、静坐不能、类帕金森氏病，特别是运动过慢，或迟发性运动障碍。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐特别可用于治疗静坐不能和/或迟发性运动障碍和/或类帕金森氏病。
典型动物模型是根据S.Wolfarth等，Arch.Pharmacol.，1992；345：209-212的精神抑制药诱发的大鼠肌肉僵硬。利用常规的精神抑制药氟哌啶醇攻击大鼠，该药增强肌肉的张力。以机电方式测量肌肉张力，表现为对后肢被动弯曲和伸展的抗性。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐减少由氟哌啶醇增强的肌肉张力。
另一典型动物模型是根据D.E.Casey，Psychopharmacology，1996；124：134-140的精神抑制药致敏的猴子。用常规精神抑制药反复处理过的猴子对随后攻击剂量的精神抑制药是高度敏感的。当被攻击时，猴子立即显示锥体束外运动原副作用，例如张力障碍、运动障碍、静坐不能和运动过慢，借助评分系统评价它们。以常规的精神抑制药氟哌啶醇作为攻击。当发生前述锥体束外运动原副作用时，将(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐给药；(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物剂量依赖性地减少锥体束外运动原副作用。
迟发性运动障碍是用精神抑制药长期治疗的常见不利影响。下面描述用以调查根据本发明的化合物对迟发性运动障碍的功效的典型研究。有32名精神分裂症(DSM-III-R)住院患者参加本研究，他们年龄在25-60岁，已接受长期稳定的抗精神病治疗(持续至少5年)。将(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐或安慰剂“添加”于抗精神病治疗给药，这在整个研究期间保持恒定。历经3周时间在1至20mg b.i.d.范围内滴定双盲药物治疗的剂量。然后保持药物治疗在双盲条件下恒定2周。2周洗刷期后，使供试药物交叉。在处理前后借助异常的不随意运动标准(AIMS，见上)和帕金森氏病锥体束外副作用(UPDRS，见上)进行迟发性运动障碍的评估。在用(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐治疗期间，AIMS得分显著低于安慰剂。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状、特别是静坐不能和/或迟发性运动障碍的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗由精神抑制药诱发的锥体束外症状的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并并噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
Figure C0281792800221
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800232
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗震颤。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗震颤。
震颤包括各种类型的震颤，例如特发性震颤、活动型生理性震颤、小脑性震颤、直立性震颤或药物诱发的震颤。(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐特别可用于治疗特发性震颤和/或药物诱发的震颤。
典型动物模型是遗传突变型动物或者是其中震颤是由药理成分诱发的模型(H.Wilms等人，Mov.Disord.，1999；14：557-571)。
典型的遗传突变型动物模型是根据A.Richter等(Exp.Neurology，1995；134：205-213)的Pietrain猪校园综合征或根据J.R.Simon和B.Ghetti(Mol.Neurobiol.，1994；9：183-189)的Weaver小鼠。在校园综合征模型中，这些突变型猪在站立和运动期间显示高频率的震颤，但在静卧时则没有。借助加速度计的记录进行震颤的评估。在Weaver突变型小鼠中，见到与震颤、步态不稳和走几步后侧倒有关的变性性小脑萎缩。步态不稳和侧倒戏剧性地导致运动活动减少，反映在常规活动笼内跨越的距离和移动所花费的时间上。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐之一改善Pietrain猪的校园综合征，也就是减少站立和运动时的无效震颤，增强Weaver突变型小鼠的运动活动。
药物诱发震颤的典型动物模型是氧化震颤素诱发的震颤(H.Hallberg和O.Almgren，Acta Physiol.Scand.，1987；129：407-13；J.G.Clement和W.R.Dyck，J.Pharmacol.Meth.，1989；22：25-36)。氧化震颤素诱发震颤，借助评价标准加以测量。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药学上可接受的盐之一抑制氧化震颤素诱发的震颤。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗震颤、特别是特发性震颤和/或药物诱发的震颤的药物的用途，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗震颤的用途，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
本发明涉及式I取代的氨甲基苯并二氢吡喃和它们的旋光异构体和药学上可接受的盐在药物制备中的用途，
其中
R1代表氢，
R2代表氢、羟基或式-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2或-CH2C(CH3)2-Cl基团，或者
R1和R2一起形成下式基团：
Figure C0281792800251
R3代表环戊基、环己基、环庚基或下述被称为邻-苯磺酰亚氨基的基团：
Figure C0281792800252
n选自1、2、3、4或5，
该药物用于治疗锥体束外运动障碍，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组。
特别优选的式I化合物是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐。
因此，本发明涉及(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗锥体束外运动障碍，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组。
肌阵挛的典型动物模型是根据D.D.Truong等(Mov.Disord.，1994；9：201-206)由急性缺氧发作诱发的肌阵挛。在这种缺氧后肌阵挛的模型中，大鼠经历心搏停止达8分钟，然后使复苏。自发地发生肌阵挛反射，但是也能由听觉刺激激起，在心搏停止后的日子里恶化。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其药理学上可接受的盐之一剂量依赖性地减少自发性与听觉唤起的肌阵挛反射的次数。
优选的(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的盐是(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
因此，本发明涉及制备治疗锥体束外运动障碍的药物的用途，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组，其中该药理学上可接受的盐是(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物治疗锥体束外运动障碍的用途，选自由图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病组成的组，该组合物含有至少一种(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物的化合物或其生物相容性盐之一。
有些锥体束外运动障碍不太常见，例如Steele-Richardson-Olszewski综合征(＝进行性核上性麻痹)、皮质-基底变性、橄榄体-脑桥性小脑萎缩、Shy Drager综合征、轻微舞蹈病、妊娠舞蹈病、书写痉挛、睑痉挛、迈热综合征、多巴敏感性张力障碍、图雷特综合征、颤搐、肌阵挛、多动腿综合征和威尔逊氏病，不足以进行正式的双盲试验。不过，本领域中的医药需求仍然是迫切的，因为迄今尚无充分的疗法可以利用。因此，在若干所选择的患者中进行开放标记式观察是一种适合于证明(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐的功效的方法。
所有用于治疗锥体束外运动障碍和/或用于治疗抗帕金森药在锥体束外运动障碍中的不利影响的药物制剂、包括药用组合都能够在人类或兽医学中用作药物。
本发明的组合物优选地被肠胃外给药，或者更好口服给药，不过也不排除其他给药途径，例如直肠给药。
适合的赋形剂有有机或无机的物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，并且不与(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物和/或其生物相容性盐之一反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶。用于口服给药的剂型尤其为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、液体剂或滴剂，直肠给药剂型尤其为栓剂，肠胃外给药剂型尤其为溶剂，优选油或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，局部给药剂型有透皮硬膏剂、软膏剂、霜剂或粉剂。(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物和/或其药学上可接受的盐之一还可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备可注射产品。上述制剂可以是经过灭菌的形式，和/或包含助剂，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或其他活性成分，例如一种或多种维生素。如果需要的话，制剂可以被设计为缓慢释放(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生物相容性盐。
下列实施例涉及药物产品：
实施例A：小瓶剂
将100g(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐与5g磷酸氢二钠在3L重蒸馏水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，过滤灭菌，灌装小瓶，在无菌条件下冷冻干燥，以无菌方式密封。每瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，将混合物倒入模具内，自然冷却。每粒栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
制备1g(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵在940ml重蒸馏水中的溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐与99.5g石油凝胶在无菌条件下混合。
实施例E-1：片剂
将1kg(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按惯用方式压制成片，每片包含10mg活性成分。
实施例E-2：片剂
将100g(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐、1kg l-多巴、250g苄丝肼、4kg乳糖、1.6kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按惯用方式压制成片，每片包含5mg(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物一盐酸盐、50mg l-多巴和12.5mg苄丝肼。
实施例F：糖衣片
类似于实施例E将混合物压制成片，随后将片剂按惯用方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐按惯用方式填充硬明胶胶囊，每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在60L重蒸馏水中的溶液过滤灭菌，灌装安瓿，在无菌条件下冷冻干燥，以无菌方式密封。每支安瓿包含10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g(-)-(R)-2-{4-[[3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐溶于10l等渗NaCl溶液，将溶液灌装商业上可得到的泵式喷雾容器。溶液可以喷于口或鼻内。每揿(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。

Claims (5)

1、(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗与抗帕金森药在自发性帕金森氏病治疗中有关的运动障碍，所述抗帕金森药选自L-多巴(左旋多巴)、与苄丝肼或卡比多巴联用的L-多巴、多巴胺激动剂，其中的多巴胺激动剂选自溴隐亭、阿朴吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角隐亭或麦角乙脲。
2、根据权利要求1的用途，特征在于所述运动障碍是运动原波动。
3、根据权利要求1或2的用途，特征在于所述抗帕金森药是L-多巴。
4、药物组合物，包含作为活性成分的(i)(-)-(R)-2-{4-[[(3，4-二氢-2H-苯并吡喃-2-基)甲基]氨基]丁基}-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物或其生理学上可接受的盐，和(ii)至少一种抗帕金森药，选自L-多巴(左旋多巴)、与苄丝肼或卡比多巴联用的L-多巴、多巴胺激动剂，其中的多巴胺激动剂选自溴隐亭、阿朴吗啡、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、培高利特、二氢-α-麦角隐亭或麦角乙脲以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5、根据权利要求4的组合物，其中(i)活性成分是其一盐酸盐的形式，(ii)常规抗帕金森药是L-多巴(左旋多巴)。
CNB028179285A 2001-09-12 2002-08-09 取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途 Expired - Fee Related CN1303996C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01121910.2 2001-09-12
EP01121910 2001-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1555259A CN1555259A (zh) 2004-12-15
CN1303996C true CN1303996C (zh) 2007-03-14

Family

ID=8178618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028179285A Expired - Fee Related CN1303996C (zh) 2001-09-12 2002-08-09 取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040235920A1 (zh)
EP (1) EP1425008B1 (zh)
JP (1) JP2005522410A (zh)
KR (1) KR100886185B1 (zh)
CN (1) CN1303996C (zh)
AR (1) AR036509A1 (zh)
AT (1) ATE341322T1 (zh)
AU (1) AU2002331220B2 (zh)
BR (1) BR0212199A (zh)
CA (1) CA2458628A1 (zh)
CY (1) CY1105868T1 (zh)
DE (1) DE60215203T2 (zh)
DK (1) DK1425008T3 (zh)
ES (1) ES2272771T3 (zh)
HU (1) HUP0401317A3 (zh)
MX (1) MXPA04002304A (zh)
MY (1) MY130522A (zh)
PL (1) PL207146B1 (zh)
PT (1) PT1425008E (zh)
RU (1) RU2320336C2 (zh)
SI (1) SI1425008T1 (zh)
WO (1) WO2003022269A1 (zh)
ZA (1) ZA200402774B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7211590B2 (en) 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
WO2012048710A1 (en) * 2010-10-15 2012-04-19 Concit Pharma Aps Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US6136812A (en) * 1997-09-05 2000-10-24 Pfizer Inc Methods of administering AMPA receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
CN1279604A (zh) * 1997-11-24 2001-01-10 拜尔公司 取代的氨基甲基色原烷应用于预防神经元变性和促进神经元再生

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9303274D0 (sv) 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
DE10101917A1 (de) * 2001-01-16 2002-07-18 Bayer Ag Verwendung von Chromanen

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4983400A (en) * 1986-06-16 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US6136812A (en) * 1997-09-05 2000-10-24 Pfizer Inc Methods of administering AMPA receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
CN1279604A (zh) * 1997-11-24 2001-01-10 拜尔公司 取代的氨基甲基色原烷应用于预防神经元变性和促进神经元再生

Also Published As

Publication number Publication date
EP1425008B1 (en) 2006-10-04
AR036509A1 (es) 2004-09-15
HUP0401317A2 (en) 2004-10-28
SI1425008T1 (sl) 2007-02-28
RU2320336C2 (ru) 2008-03-27
ZA200402774B (en) 2005-01-13
HUP0401317A3 (en) 2007-05-29
US20040235920A1 (en) 2004-11-25
DE60215203D1 (de) 2006-11-16
WO2003022269A1 (en) 2003-03-20
CN1555259A (zh) 2004-12-15
BR0212199A (pt) 2004-10-05
JP2005522410A (ja) 2005-07-28
RU2004111284A (ru) 2005-05-10
PT1425008E (pt) 2007-01-31
KR20040043175A (ko) 2004-05-22
MXPA04002304A (es) 2004-06-29
ES2272771T3 (es) 2007-05-01
CA2458628A1 (en) 2003-03-20
DE60215203T2 (de) 2007-10-18
DK1425008T3 (da) 2007-01-15
MY130522A (en) 2007-06-29
AU2002331220B2 (en) 2007-06-07
PL207146B1 (pl) 2010-11-30
KR100886185B1 (ko) 2009-02-27
CY1105868T1 (el) 2011-02-02
EP1425008A1 (en) 2004-06-09
ATE341322T1 (de) 2006-10-15
PL369827A1 (en) 2005-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1309711C (zh) 3－酰氨基－1,2－苯并异噁唑衍生物、其制备方法及应用
JP7534373B2 (ja) オレキシン－２受容体アンタゴニストを用いてうつ病を治療する方法
CN1671391A (zh) 用于缓解疼痛的新方法及组合物
CN1942179A (zh) 用于治疗不安腿综合征和成瘾症的α－氨基酰胺衍生物
CN1083715C (zh) 胰岛素敏化物治疗肾病的应用
CN1762495A (zh) 含有多巴胺受体激动剂类药物的长效缓释制剂及其制备工艺
CN1960974A (zh) 烷基取代的哌啶衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途
CN1292749C (zh) 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途
CN1762350A (zh) 具有降低刺激性的苄达赖氨酸滴眼剂和制备方法及其应用
CN1332740A (zh) 用于抗抑郁疗法的5－ht1拮抗剂
CN1764460A (zh) 由于睡眠剥夺和应激引起的认知下降的治疗方法
CN1303996C (zh) 取代的氨甲基苯并二氢吡喃在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途
CN1188123C (zh) (r)－(－)－2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲基氨基甲基]－苯并二氢吡喃及其生理可接受盐的新用途
CN1564686A (zh) 8－氨基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺
CN100338060C (zh) 取代的氨甲基苯并二氢吡喃的新用途
CN1108095A (zh) 用于预防和治疗近视的组合物
CN1303085C (zh) C6－和c9－取代的异噁唑啉衍生物和它们作为抗抑郁药的用途
CA2763551A1 (en) Reversal of l-dopa-induced dyskinesia by neuronal nicotinic receptor ligands
CN1956955A (zh) 神经病性疼痛控制剂组合物
CN1498110A (zh) 膀胱功能亢进治疗剂
CN1529600A (zh) Nk-1受体拮抗剂在改变狗、猫和马的不需要行为中的用途
CN1386504A (zh) 用于抑郁症和焦虑的联合治疗
CN1761467A (zh) 2－取代－吡啶－甲胺衍生物在制备用于治疗神经性和心理性慢性疼痛症状的药物的用途
CN1909903A (zh) 用于影响体重减轻的抗惊厥药和抗精神病药的组合物
CN1682735A (zh) 含有氟桂利嗪的软胶囊

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1070276

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1070276

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070314

Termination date: 20110809