KR20040043175A

KR20040043175A - 운동 장애의 치료 및 추체외로 운동 장애의 치료를 위해투여된 약물에 의해 유도된 부작용의 치료를 위한 치환된아미노메틸 크로만의 용도

Info

Publication number: KR20040043175A
Application number: KR10-2004-7001613A
Authority: KR
Inventors: 바르토스지크게르트; 루스헤어만; 자이프리트크리스토프; 뵈트헤르헨닝; 보켈하인츠-헤어만; 슈미트-그로스만우쉬
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2001-09-12
Filing date: 2002-08-09
Publication date: 2004-05-22
Also published as: PT1425008E; WO2003022269A1; CY1105868T1; KR100886185B1; EP1425008A1; AR036509A1; JP2005522410A; ES2272771T3; RU2004111284A; CN1303996C; PL207146B1; HUP0401317A3; DK1425008T3; DE60215203T2; PL369827A1; AU2002331220B2; RU2320336C2; ZA200402774B; MXPA04002304A; ATE341322T1

Abstract

추체외로 운동 장애에서 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제의 제조에 사용되는, 치환된 아미노메틸 크로만, 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나. 바람직한 화합물은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

Description

운동 장애의 치료 및 추체외로 운동 장애의 치료를 위해 투여된 약물에 의해 유도된 부작용의 치료를 위한 치환된 아미노메틸 크로만의 용도{NOVEL USE OF SUBSTITUTED AMINOMETHYL CHROMANS FOR THE TREATMENT OF MOVEMENT DISORDERS AND OF ADVERSE EFFECTS INDUCED BY DRUGS ADMINISTERED TO TREAT EXTRAPYRAMIDAL MOVEMENT DISORDERS}

EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914, EP-A-0 749 970은 발작 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 형성의 예방, 신경보호(neuroprotection) 및 치료에 적합한 아미노메틸 크로만 유도체를 기재한다.

상기 문헌에 기재된 화합물의 치료적 효능은 공지되지 않았다.

본 발명에 따라 사용될 아미노메틸 크로만의 제조 원리는 EP-A-0 352 613, EP-A-0 540 914, EP-A-0 749 970에 개시되어 있다.

본 발명에 관해 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 o-벤젠술피미딜을 나타내고,

n은 3 또는 4이다)

및 화학식 I의 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃또는 -OCH(CH₃)₂의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

n은 1이고,

R³는 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다)

이다.

특히 바람직한 화합물인 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드는 EP-A-0 352 613, 실시예 92로부터 공지되어 있다. 본 명세서에 언급된 화합물은 상기 특허문헌에 5-HT_1A수용체 작용제로 기재되어 있다. 따라서, 발작 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌졸중)의 후유증의 예방 및 치료를 위한, 예를 들어, 편두통과 같은 뇌 장애의 예방 및 치료를 위한, 불안, 긴장 및 우울 상태, 중추신경계에 의해 야기된 성기능부전의 치료를 위한, 수면 또는 음식의 흡수에서의 장애를 위한 약제의 제조를 위한, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 개시되어 있다.

본 발명은 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 관해, 화학식 I의 아미노메틸 크로만 화합물은 다양한 입체이성질체, 즉, 이의 (+) 또는 (-) 거울상이성질체의 형태로 또는 이러한 거울상이성질체의 혼합물(라세미체)로 존재할 수 있다. 라세미체를 거울상이성질체로 분리하는 것에 대해서는 관련된 공지의 전문 문헌을 참조한다.

본 발명에 관해, 생리학적으로 허용가능한 염도 사용될 수 있다. 화학식 I의 치환된 2-아미노메틸 크로만의 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 적합한 유기 또는 무기산, 특히 미네랄산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염이 될 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-디술폰산, 아세트산,프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.

본 발명은 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만, 특히 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 신규한 용도를 제공하고자 하는 목적을 가졌다.

화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만, 특히 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 운동이상, 무도병, 또는 실조증후군, 진전, 질 드 라 투렛증후군(Gilles de la Torette syndrom), 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병, 또한 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애[추체외로 증상(EPS)과 동의어임]과 같은 추체외로 운동 장애에 대해 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

또한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만, 특히 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용에 대해, 특히 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서 항파킨슨증후군 약물의 도파민유사성(dopaminomimetic) 부작용에 대해 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 강직증을 역전시키는 데 특별한 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 설치류에서 약물이 강직증을 유도하는 능력에 의해 추체외로 운동 부작용을 측정한다. 강직증은 동물이 장시간 동안 비정상적인(비생리학적 '불편한') 자세로 유지하는 것이 지속되는 상태로 정의된다(예를 들어, M.E. Stanley and S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers and P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). 예를 들어, 래트의 뒷발바닥을 예를 들어, 바닥면 위로 3 cm 높여진 플랫폼과 같은 상승된 면에 놓을 경우, 정상 쥐는 즉시 뒷발바닥을 플랫폼으로부터 바닥면으로 뺄 것이다. 강직증 래트는 수분간 이러한 부자연스러운 자세를 유지한다.

추체외로운동계에 대한 유익한 효과는 이미 5-HT_1A작용성 작용을 갖는 다른 약물에 대해 설명되어 있다. 예를 들어, 본래 불안완화 약물인 부스피론은 진행된 파킨슨병 환자에서 중간 정도의 항운동이상 특성을 나타낸다(B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991,54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994,17: 73-82). 작용의 주요 메카니즘은 명백히 봉합 흑질 및 봉합 선조체 경로의 5-HT_1A수용체의 자극을 통해 일어난다.

래트에서, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드에 대한 경구적 ED₅₀값(즉, 강직증을 50%만큼 역전시키도록 계산된 투여량)은 예상외로잎사피론(ED₅₀23 mg/kg), 부스피론(ED₅₀30 mg/kg), 제피론(ED₅₀16 mg/kg) 또는 탄도시론(ED₅₀60 mg/kg)과 같은 다른 5-HT_1A작용제에 비해 30 내지 100배 이상 강력한 0.6 mg/kg이다.

따라서, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

따라서, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 바람직한 염은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드이다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

추체외로 운동 장애의 치료, 특히 운동이상, 무도병 또는 실조증후군, 신경이완제의 추체외로 운동 부작용, 진전, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병의 치료에 유용하거나 및/또는 하기에 정의된 바와 같은 약제 조성물을 포함하는 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서의 부작용의 치료에 유용한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 생리학적으로 허용가능한 염은 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 일일 투여량으로 투여될 수 있다. 각 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 물질 조합 및 치료법과 관련된 특정 장애의 경중과 같은 모든 종류의 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 비경구적인 경로의 투여(예를 들어, 정맥내 또는 경피적)도 사용될 수 있다.

항파킨슨증후군 약물은 l-도파(레보도파) 및 벤세라자이드 또는 카르비도파와 조합된 l-도파, 브로모크립틴, 아포모르핀, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골라이드, 디하이드로-α-에르고크립틴 또는 리수라이드와 같은 도파민 작용제 + 도파민 수용체의 자극을 통해 작용하는 모든 약물, 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT)의 저해제, 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제(MAO)의 저해제 및 아만타딘 또는 부디핀과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)이다.

상기 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 무도병, 실조, 발리즘(ballistic) 및 간대성근경련성 운동이상(myoclonic dyskinesia)과 같은 모든 형태의 운동이상, 또한 운동(반응) 방황변이 또는 정신병 상태이다.

따라서, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염이 용도에 관한 것이다.

상기한 바와 같은 통상의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료는 문헌(P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222)에 따른 파킨슨증후군 시노몰구스 원숭이의 동물 모델의 변형법으로 확인된다. 원숭이에 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)을 반복주사하여 파킨슨증후군에 걸리게 한다. 문헌(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998;13: 798-802)에 따른 표준 l-도파 치료법으로 장기간에 걸쳐 상기 파킨슨증후군 원숭이를 치료한다. l-도파를 사용한 장기 치료는 추체외로 운동 부작용 및 정신병 상태를 유도하며, 이는 다른 신체 부분(얼굴, 목, 몸통, 각각의 사지)에 대한 비정상적인 불수의근 운동 저울(Abnormal Involuntary Movement Scale: P.J. Blanchetet al., Mov. Disord. 1998;13: 798-802)에 의해 및 원숭이의 주의력, 반응성 및 운동성을 관찰하여 정신병 상태에 대해 계산함으로써 정성적 및 정량적으로 모두 평가된다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드는 정신병 상태 뿐만 아니라 전체적인 무도병형(choreiform) 운동이상 및 실조성 운동이상을 감소시켰다.

파킨슨병에서의 부작용에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 일반적인 연구는 하기에 설명된다. "최대-투여량" 운동이상 합병증이 있는 진행된 특발성 파킨슨병에 걸린 임의의 성별의 40명의 환자가 이중 맹검(double-blind) 연구에 참여한다. 주요 포함 기준은 Hoehn & Yahr 단계 ≥ 2.5(문헌: Hoehn H.M. et al. Neurology 1967; 17: 427-442)이고, 40 내지 75세의 연령층이며, 증상이 5년 이상 지속되고, 3년 이상 l-도파로 치료를 지속한 것이다. 통상의 파킨슨 치료에 대한 "부가물"로서 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 플라시보를 투여하고, 연구하는 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물(blinded medication)의 투여량은 3주 동안 2.5 내지 10 mg b.i.d.의 범위로 적정된다. 그리고 나서 약물을 3주 동안 일정하게 유지한다. 적정을 시작하기 전 및 치료 기간이 끝나는 시점에, 환자는 48시간 동안 30분 간격으로 다이어리 카드(diary card)를 작성한다. 다이어리 카드는 5가지의 서로 다른 상태: (1) 운동이상이 없는 "온(on)" 상태, (2) 까다로운 운동이상(troublesome dyskinesia)이 있는 "온" 상태, (3) 까다로운 운동이상이 없는 "온" 상태, (4) "오프(off)" 기간, 및 (5) 휴지(asleep) 기간으로 분화된다(Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). 프로토콜의 주요 결과 변수는 까다로운 운동이상을 갖는 "온" 기간의 변화이다. 상기 다이어리 데이터의 통계학적 분석은, 운동이상이 없는 "온" 기간이 상당히 증가하는 동안 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드로 치료할 경우 까다로운 운동이상을 갖는 "온" 시간이 상당히 감소함을 입증한다. 다른 변수들은 변화되지 않는다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

l-도파 및/또는 도파민 작용제를 사용한 파킨슨 치료의 제한 인자는 종종 정신병 또는 운동이상 및 다른 운동 방황변이의 발생이다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 추체외로 부작용을 유도하지 않고 상기 정의한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 현재 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 특히 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드를 사용한 부가물 요법은 상기한 부작용을 일으키지 않고 불충분한 운동성의 기간("오프"기)을 방해하기 위해 l-도파 및/또는 도파민 작용제 및/또는 상기 정의한 바와 같은 모든 다른 항파킨슨증후군 약물의 투여량을 증가시킬 수 있는 가능성을 열었다. 이는 파킨슨병의 치료에서 환자에게 상당한 이점을 제공하는 아주 신규한 접근 방법을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드, 및 (ⅱ) l-도파 또는 벤세라자이드 또는 카르비도파와 조합된 l-도파를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

따라서, 결과적으로 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 및 통상의 항파킨슨증후군 약물의 개별적인 양의 비는 다양하다. 따라서, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나 대 통상의 항파킨슨증후군 약물의 비는 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:10 내지 1:90 및 보다 바람직하게는 1:40 내지 1:60이다.

본 발명은 또한 상기 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, "약제 조합물"이라는 용어는, 두 개의 활성 성분 또는 화합물이 동일 조성물의 필수 구성성분인 상기한 바와 같은 약제학적 조성물, 또는 단독 활성 성분으로 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하여 이루어지는 제 1조성물, 및 활성 성분으로 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 제 2조성물의 두 개의 개별 조성물을 포함하여 이루어지는 키트 중 어느 하나를 말하는 것으로 의도된다.

약제 조합물이 키트의 형태일 경우, 이 키트를 구성하는 두 가지 조성물의 투여가 분리되어 수행되더라도, 조합 요법에 대해서는 동시이다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드를 모노하이드로클로라이드의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.

상기한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 특히 파킨슨증후군에 추가로 알려져 있다.

파킨슨증후군은 예를 들어, 복합계위축(multiple system atrophies(MSA)), 스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축 또는 샤이-드래거증후군이다.

따라서, 본 발명은 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 파킨슨 증후군에서 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

대표적인 동물 모델은 레세르핀을 투여한(reserpinized) 래트 또는 마우스이다(예를 들어, M.S. Starr and B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994;7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park.Dis. Dement. Sect., 1995;10: 27-39; N.R. Hugheset al., Mov. Dosord., 1998; 13: 228-233). 레세르핀은 모노아민의 강력한 고갈제이고 두 가지 종 모두에서 거의 완전한 무운동을 일으킨다. 적용한 지 확실히 24시간이 지난 후, 통상의 활성 측정기로 측정시 이동 거리 및 활성 시간은 거의 0이다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투여량-의존적으로 무운동을 감소시켰으며, 즉, 이동 거리 및 활성 시간을 거의 정상 동물의 수준으로 회복시켰다.

다른 보다 최근의 동물 모델은 문헌(G.K. Wenninget al., J. Neural Transm. Suppl., 1999;55: 103-113)에 따른 래트에서의 흑질 변성 (striatonigral degeneration) 접근이다. 래트에 좌내측전뇌다발(left medial forebrain bundle) 내에 6-하이드록시도파민을 일측(unilateral) 주사한 후 퀴놀린산을 동측선조체(ipsilateral striatum) 내에 주사하여 흑질 변성을 유도한다. 이 변성은 아포모르핀 또는 암페타민과 같은 도파민유사체를 사용한 면역성 테스트로의 전환 행동을 야기한다. 전환 행동은 자동화 기록장치에 의해 측정된다. 아포모르핀 또는 암페타민에 의해 유도된 전환 행동은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 의해 투여량 의존적으로 길항된다.

복합계위축(MSA)은 자율신경 장애를 동반한 무운동 파킨슨증후군을 야기하는 추체외로 및 자율 신경계에서의 팽창성 신경변성에 기인한다. 특발성 파킨슨병과는대조적으로 중심 도파민 수용체의 밀도가 현저히 감소하므로, MSA 환자는 도파민성 약물에 거의 반응하지 않는다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 주로 추체외로계 상의 세로토닌 수용체를 통해 작용하기 때문에, 이들은 이러한 다른 거의 치료불가능한 환자에서 운동 능력을 개선시킬 수 있다.

MSA 환자에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 일반적인 연구에는, 증상이 5년 이상 지속되고 양전자 방출 X선 단층촬영(PET) 스캔에서 중추 도파민 수용체가 상당히 감소된 임의의 성별의 30명의 환자가 포함된다. 연구 설계는 파킨슨병에 대해 상기한 바와 유사하다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드 또는 플라시보는 통상의 치료에 대한 "부가물"로서 적정된다(투여량 범위 1 내지 20 mg t.i.d.). 내성(tolerabilty) 및 효능에 기초하여 각 환자에 대한 개별적 투여량을 확인하는 3주간의 이중 맹검 투여량-발견기 후, 추가 3주 동안 투여량을 그대로 유지한다. 적정 개시 전 및 치료 기간이 끝나는 시점에, 각 환자에서 완전한 UPDRS 평가를 수행한다(1차 결과 측정). UPDRS의 통계학적 분석은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드를 사용하여 치료한 경우의 파킨슨 증후군의 상당한 임상적 개선을 입증한다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 파킨슨 증후군에서 항파킨슨증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 파킨슨 증후군에서 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 도는 이의 생리학적으로 허용가능한 염이다.

따라서, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

운동이상 및/또는 무도병 증후군은 예를 들어, 헌팅턴병, 소무도병 또는 임신 중의 무도병이다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 헌팅턴병의 치료에 유용하다.

대표적인 동물 모델은 문헌(C.V. Borlonganet al., Brain Res., 1995;697: 254-257)에 따른 래트에서의 전신성 3-니트로프로피온산(3-NP) 모델이다. 래트에 4일마다 선택적 선조체 신경독소 3-NP를 i.p. 주사하여 처리한다(C.V. Borlonganet al., Brain Res. Protocols, 1997;1: 253-257). 3-NP를 2회 주사한 후, 래트는 초기 헌팅턴병의 야간 활동항진 반사 증상을 나타내는 반면, 3-NP를 4회 주사하여 처리된 래트는 말기 헌팅턴병의 야간 무운동(활동저하) 반사 증상을 나타낸다. 야간 활동은 통상의 활동 우리에서 적외선빔에 의해 자동으로 측정된다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 야간 활동항진 및 무운동을 모두 감소시켰다.

헌팅턴병에 걸린 환자에서의 무도병, 수의 운동 능력, 및 기능적 불능에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 확립하기 위한 일반적인 시험에는 유전적으로 진단된 32명의 환자가 포함된다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 플라시보를 통상의 치료에 대한 "부가물"로서 투여하고, 연구하는 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물의 투여량은 3주 동안 2.5 내지 20 mg b.i.d.의 범위로 적정된다. 그리고 나서, 상기 약물을 1주 동안 그대로 유지한다. 상기 시험의 전주 및 마지막 날에 평가를 수행한다. 비정상 불수의 운동 저울(abnormal involuntary movement scale; AIMS, W. Guy, in: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US dept. of health, education and welfare, 1976: 534-537), 통합 헌팅턴병 측정 저울(UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord,11: 136-42), 및 비디오 기록의 판정을 사용하여 무도병에 점수를 매긴다. UHDRS 운동 저울을 사용하여 수의 운동 능력을 평가한다. 환자 및 이들의 보호자들은 기능적 불능에 관한 질문서를 완성한다. 통계학적 분석은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염으로 치료한 경우 헌팅턴 환자에서 수의 및 불수의 운동 능력의 상당한 개선을 입증한다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용, 특히 헌팅턴병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

실조 증후군은 예를 들어, 경성사경, 서경, 안검경련, 메이지(Meige) 증후군 또는 도파감작(dopasensitive) 실조이다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료에 유용하다.

대표적인 동물 모델은 문헌(A. Richter and W. Loscher, Prog. Neurol. 1998;54: 633-677)에 따른 돌연변이 실조 햄스터이다. 이러한 유전적 실조 햄스터에서는, 이 동물을 우리(home cage)에서 꺼내 저울 위에 놓음으로써 실조 발작을 일으킨다. 실조 증후군은 일련의 비정상적인 운동으로 구성되고, 점수 기록 시스템에 의해 단일 증상의 경중을 계산한다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 투여량-의존적으로 실조 증상의 심각성을 감소시킨다.

실조 증후군에서 본 발명의 화합물의 효능을 입증하기 위해, 보툴리넘 독소(botulinum toxin)의 주사에 대해 내성이 없는 경부 실조(경성사경)에 걸린 환자에서 이중-맹검, 플라시보-제어 연구를 수행한다. 상기한 바와 같이, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드를 2.5 mg 내지 20 mg b.i.d의 범위로 적정한다. 1차 결과 측정으로 토론토 서부 경성사경 측정 저울(Torontowestern spasmodic torticollis rating scale; TWSTRS, C.L. Comella et al., 1997, Movement Disord,12: 570-575)을 사용한다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료한 환자에 대해 TWSTRS 점수의 상당한 개선이 나타난다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 실조증후군, 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료용 약제의 제조를 위한 용도이다.

또한, 본 발명은 실조증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애는 예를 들어, 초기 운동이상, 실조증, 정좌불능, 파킨슨증(parkinsonoid), 특히 운동완서, 또는 지발성 운동이상이다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 정좌불안 및/또는 지발성 운동이상 및/또는 파킨슨증의 치료에 유용하다.

대표적인 동물 모델은 문헌(S. Wolfarthet al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212)에 따른 래트에서의 신경이완제-유도된 근육 강직이다. 근육 긴장(tone)을 증진시키는 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 사용하여 래트에 면역성 테스트를 하였다. 근육 긴장은 뒷다리의 수동적인 굴곡작용 및 신장에 대한내성으로 전기 기계적으로 측정된다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 할로페리돌에 의해 증진된 근육 긴장을 감소시킨다.

다른 대표적인 동물 모델은 문헌(D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996;124: 134-140)에 따른 신경이완제 감작된 원숭이이다. 통상의 신경이완제로 반복 처리된 원숭이는 신경이완제 약물의 연속적인 면역성 테스트 투여량에 대해 매우 민감하다. 면역성 테스트 시, 상기 원숭이는 점수 기록 시스템에 의해 계산되는 실조증, 운동이상, 정좌불능, 및 안검경련과 같은 추체외로 운동 부작용을 나타낸다. 면역성테스트로서 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 투여하였다. 상기한 추체외로 운동 부작용이 발생할 경우, (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하고; (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드는 투여량-의존적으로 추체외로 운동 부작용을 감소시킨다.

지발성 운동이상은 신경이완제를 사용한 장기 치료에 대한 흔한 부작용이다. 지발성 운동이상에서 본 발명에 따른 화합물의 효능을 조사하기 위한 대표적인 연구를 하기에 기재한다. 장기간의 안정적인 항정신병 치료(5년 이상 지속됨)를 받아온 25 내지 60세의 연령의 32명의 정신분열증(DSM-Ⅲ-R) 입원환자가 연구에 참여하였다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드 또는 플라시보를 항정신병 치료에 대한 "부가물"로 투여하고, 전체 연구 동안 그대로 유지한다. 맹검된 약물의 투여량은 3주 동안 1 내지 20 mg t.i.d.로 적정된다. 그리고 나서, 상기 약물을 이중-맹검 조건 하에서 2주 동안 유지한다. 2주간의 세척 기간 후, 시험 약물을 교차시킨다. 비정상 불수의 운동 저울(상기한 AIMS)에 의해 지발성 운동이상 및 파킨슨증후군 추체외로 부작용(상기한 UPDRS)을 처리전 및 처리후에 평가한다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드로 치료하는 동안의 AIMS 점수는 플라시보 기간 동안 보다 상당히 낮다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상, 특히 정좌불안 및/또는 지발성 운동이상의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료를 위한 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 진전의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 진전의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

진전에는 본태성 진전, 활성화된 생리학적 진전, 소뇌성 진전, 기립성 진전 또는 약물-유도 진전과 같은 모든 형태의 진전이 포함된다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료에 유용하다.

대표적인 동물 모델은 임의의 유전적 돌연변이 동물을 사용하거나, 약리학적약제에 의해 진전이 유도된 동물이다(검토용: H. Wilmset al., Mov. Disord., 1999;14: 557-571).

돌연변이 동물에서 대표적인 유전적 모델은 문헌{A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995;134: 205-213)}에 따른 피어트레인 피그(Pietrain pig) 또는 문헌{J.R. Simon and B. Ghetti(Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)}에 따른 위버(Weaver) 돌연변이 마우스에서의 캠퍼스 증후군(Campus Syndrome)이다. 캠퍼스 증후군 모델에서, 이러한 돌연변이 피그는 서 있을 때 및 운동하는 동안 고주파 진전을 나타내지만, 누워서 쉴 때에는 나타나지 않는다. 진전의 평가는 가속도계 기록에 의해 이루어진다. 위버 돌연변이 마우스에서, 변성소뇌위축은 진전, 걸음 불안정, 및 몇 걸음 후에 옆으로 넘어지는 것과 관련하여 발견된다. 걸음 불안정 및 넘어지는 것은, 이동 거리 및 통상의 활동 우리에서 보행에 걸리는 시간에 의해 측정된 운동 활동을 현저히 감소시킨다.

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 피어트레인 피그에서 캠퍼스 증후군을 개선시키고, 즉, 서 있을 때 및 운동하는 동안 불능 진전을 감소시키고, 위버 돌연변이 마우스에서 운동 활동을 증진시킨다.

약물-유도 진전에 대한 대표적인 동물 모델은 옥소트레모린(oxotremorine)-유도 진전(예를 들어, H. Hallberg and O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987;129: 407-13; J.G. Clement and W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989;22: 25-36)이다. 옥소트레모린은 측정 저울에 의해 측정되는 진전을 유도한다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 옥소트레모린-유도 진전을 저해한다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 진전, 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 진전의 치료를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R¹및 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

따라서, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

간대성근경련에 대한 대표적인 동물 모델은 문헌(D.D. Troung et al., Mov. Disord., 1994;9: 201-206)에 따른 급성 저산소증 에피소드에 의해 유도된 간근대성근경련이다. 이러한 저산소증후의 간대성근경련의 모델에서, 래트는 8분 동안 심장 정지를 겪은 후에 소생된다. 자발적으로 간대성근경련성 경련이 일어나지만, 청각 자극에 의해 일어날 수 있으며, 또한, 심장 정지 후 며칠 간 더 악화될 수 있다. (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염은 투여량-의존적으로 수의 및 청각-유발 간대성근경련성 경련의 횟수를 감소시킨다.

따라서, 본 발명은 약리학적으로 허용가능한 염이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드인, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축, 샤이-드래거증후군, 소무도병, 임신 중의 무도병, 서경, 안검경련, 메이지 증후군, 도파-감작 실조, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군, 및 윌슨병과 같은 추체외로 운동 장애는 규칙적인 이중-맹검 시험을 수행하기에 충분할 만큼 빈번하지는 않다. 그러나, 지금까지 이용가능한 충분한 치료법이 없기 때문에, 이 분야에서 의학적 요구가 절박하다.

따라서, 몇몇 선택된 환자에서의 오픈-라벨(open-label) 관찰은 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 효능을 입증하기 위해 적절한 방법이다.

약제 조합물을 포함하여 모든 추체외로 운동 장애의 치료 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한 모든 약제학적 제제는 인간 또는 동물의 의학에서 약제로 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 예를 들어, 직장내 투여와 같은 다른 투여 경로를 배제하지는 않지만, 바람직하게 비경구적으로, 또는 보다 바람직하게는 경구적으로 투여된다.

적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국부 투여에 적합하고 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 및/또는 이의 생체친화성 염 중 하나와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 경구 투여에 사용되는 형태는 특히, 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제이고, 직장 투여용 형태는 특히, 좌제이고, 비경구 투여용 형태는 특히 용매, 바람직하게는 오일계 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트이고, 국부 투여용 형태는 경피용 고약(transdermal plaster), 연고, 크림제 또는 산제이다. 또한 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 동결건조될 수 있고 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균된 형태로 존재할 수 있거나 및/또는 유동화제(glidant), 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제와 같은 보조제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 다른 활성 성분을 포함할 수 있다.

필요시, 상기 제제는 서방성 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생체친화성 염으로 설계될 수 있다.

하기의 실시예는 약제학적 제품에 관한 것이다:

실시예 A: 바이알

2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ중의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 100 g 및 제2인산수소나트륨 5 g 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 바이알로 옮겨, 멸균 조건 하에서 동결건조하고 멸균 형태로 밀봉한다. 각 바이알은 활성 성분 5 mg을 포함하여 이루어진다.

실시예 B: 좌제

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 20 g의 혼합물을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 함께 용융시키고, 몰드에 부어 냉각시킨다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 함유한다.

실시예 C: 용액제

이차증류수 940 ㎖ 중에 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1 g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38 g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 넣어 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하여 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고제

무균 조건하에서 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 500 mg을 바셀린 99.5 g과 혼합한다.

실시예 E-1: 정제

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1 kg, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트0.1 kg의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 정제화한다.

실시예 E-2: 정제

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 모노하이드로클로라이드 100 g, l-도파 1 kg, 벤세라자이드 250 g, 락토오스 4 kg, 감자 전분 1.6 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 각 정제가 (R/S)-(-/+)-2-[5-(4-플루오로페닐)-3-피리딜메틸-아미노메틸]-크로만 모노하이드로클로라이드 5 mg, l-도파 50 mg 및 벤세라자이드 12.5 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 정제화한다.

실시예 F: 제피정

실시예 E와 유사하게 혼합물을 정제화하고, 이어서 통상의 방법으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 염료로 정제를 코팅하여 피복시킨다.

실시예 G: 캅셀제

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 2 kg을 각 캅셀이 활성 성분 20 mg을 함유하도록 통상의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

실시예 H: 앰플

이차증류수 60 ℓ 중의 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 1 kg의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 충전하고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고 멸균 형태로 밀봉한다. 각 앰플은 활성 성분 10 mg을 함유한다.

실시예 I: 흡입용 스프레이

(-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 14 g을 등장 NaCl 용액 10 ℓ에 용해시키고, 시판 펌프-작동식 분무 용기 내로 충전한다. 상기 용액은 입 또는 코에 분무할 수 있다. 1회 분무량(약 0.1 ㎖)은 약 0.14 mg의 투여량에 대응한다.

Claims

특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 3항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
운동이상 및 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 5항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
실조증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 7항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 9항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
진전의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 11항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
질 드라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 치환된 아미노메틸 크로만:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

및 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 13항에 있어서,

화학식 I의 화합물이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 용도.
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서,

(i) 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

또는 이의 광학이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염,

및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물

을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
제 15항에 있어서,

상기 조성물이 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서,

하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, (i) 상기 활성 성분이 (-)-(R)-2-{4-[[3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-일)-메틸]아미노]부틸}-1,2-벤조이소티아졸-3-(2H)-온-1,1-디옥사이드 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서,

(i) 상기 활성 성분이 이의 모노하이드로클로라이드 형태이고 (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서,

(i) 상기 활성 성분이 이의 모노하이드로클로라이드 형태이고 (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 벤세라자이드와 조합된 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서,

(i) 상기 활성 성분이 이의 모노하이드로클로라이드 형태이고 (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 카르비도파와 조합된 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(상기 식에서,

R¹은 수소를 나타내고,

R²는 수소, 하이드록실 또는 화학식 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂또는 -CH₂C(CH₃)₂-Cl의 라디칼을 나타내거나,

R¹과 R²는 함께 하기의 화학식의 라디칼:

을 형성하고,

R³는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 o-벤젠술피미딜로 명기된 하기의 라디칼:

을 나타내고

n은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다)

또는 이의 광학이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나의 용도.