WO2004100989A1

WO2004100989A1 - いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防・治療剤

Info

Publication number: WO2004100989A1
Application number: PCT/JP2004/007106
Authority: WO
Inventors: Susumu Shibahara; Ryosei Sakai
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2003-05-19
Filing date: 2004-05-19
Publication date: 2004-11-25
Also published as: EP1642589B8; EP1642589B1; US20060128605A1; EP1642589A1; JP3948480B2; CN1791428A; KR20060013410A; JPWO2004100989A1; EP1642589A4; CN100488564C; KR101081757B1

Abstract

いびき又は睡眠時の呼吸障害に有効な予防・治療剤を提供する。いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防・緩和に有効な食品及び飼料を提供する。本発明は、グリシン受容体に対してアゴニスト作用を有する化合物を有効成分とするいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防・治療剤等に関する。本発明は、また、生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を有効成分とするいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防・治療剤等に関する。

Description

明細書

いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤

技術分野

本発明は、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤、また、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和に有効な食品及び飼料に関する。

背景技術

いびきは、睡眠中の咽頭や舌の筋肉の緊張低下により気道が狭窄ないし閉塞されることに伴い、咽頭部などの気道粘膜が振動して発生する。その原因としては、肥満、飲酒、睡眠薬の服用、加齢、アデノイドなどの鼻疾患、咽頭部の障害等が挙げられる。いびきは、同居人の眠りの妨害、つまり他人に迷惑をかけているばかりでなく、熟睡の妨げとなり、 Θ中の眠気、集中力、活力、記憶力低下、精神不安定をもたらすことから、いびきの防止は、同居人及び本人の良質な睡眠をもたらし、日中の活力を増進、良質な健康を維持する上で重要である。

また、ぃぴきをかく人の 1 〜 2割程度には、睡眠時に無呼吸状態が断続的に繰り返される症状を呈するものがあり、このような症状を臨床的に睡眠時無呼吸症候群と称する。日本には推定 200 万人の潜在患者がいると言われている。

睡眠時無呼吸の原因としては、前記した気道の閉塞のほか、呼吸中枢の異常に起因するものがある。

いびきや睡眠時無呼吸は、日中の活動に支障を来すばかりでなく、. 傾眠による交通事故を引き起こしたり、一時的呼吸停止による、体内の酸素不足によって循環器系や中枢系への影響を与え、様々な障害をもたらすことが知られている。例えば、高血圧、脳梗塞、虚血性心疾患、不整脈、突然死との関連が指摘され、予防や治療を要する疾患と捉えられている。いびきや睡眠時無呼吸の治療には、肥満、飲酒、睡眠薬 · 鎮痛薬 · 精神安定剤常用等が関与すると考えられる場合には、減量や禁酒、睡眠薬 · 鎮痛薬 · 精神安定剤服用の中止等、生活習慣の見直しが、第一の治療及び予防となる。より積極的治療としては、口腔内装具の着用や手術による外科的治療が施されるが、無呼吸が改善されない場合もあると言われている。より確実な療法として、鼻マスクを通して空気を送り込み、上気道を常に陽圧に保つ療法、持続陽圧気道（CPAP : Con t i nuou s Po s i t iv e Airway Pre s sure) 療法が近年開発されたが、コンプライアンスは必ずしも良くない。

薬剤を用いた治療法としては、気道の炎症やアレルギーに起因するいびき、睡眠時無呼吸に限れば、ステロイド等の薬物が有効な場合がある。また、降圧利尿剤（ァセタゾラミド）が治療に使用される場合があるものの、治療成績は必ずしも満足し得るものではない。

さらに、中枢のグルタミン酸- ユーロンの活動を抑制する薬剤、すなわち、グルタミン酸受容体又はグリシン受容体の阻害剤、あるいはダルタミン酸又はグリシンの拮抗剤が、睡眠時無呼吸症の治療に有効である可能性が報告され（国際公開第 0 0ノ 5 1 5 9 0号パンフレツト）、ラットを用いた動物実験により、グルタミン酸の拮抗剤であるリルゾールの有効性の確認がなされている。しかし、かかる薬効を持つグルタミン酸ゃグリシンの拮抗薬は臨床現場での使用には至っておらず、またヒトでの有効性も確認されていない。

したがって、いびきや睡眠時無呼吸に対する有効な治療薬、食品等が求められている。

発明の開示

本発明が解決しょうとする課題は、いびきを予防、低減し、睡眠時の呼吸障害を予防ないし治療するための薬剤、いびき又は睡眠時の呼吸障害を予防ないし緩和するための食品及び飼料を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、グリシンの服用によりいびきの発生が抑制されること、さらには、睡眠時無呼吸を抑制し、睡眠時無呼吸による動脈血酸素飽和度（Sp0₂) 低下を抑制することを発見した。該作用は、体内でグリシンを経て代謝される結果、体内グリシン量を増加させるセリンや、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として高比率で含むペプチドないし蛋白質によっても達成することができる。即ち、生体内でグリシンとして存在しうる化合物であれば、いずれも該作用を発現させることができる。また、該作用は、グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物（以下「グリシン受容体ァゴュスト」ともいう。）によっても達成することができる。

該発見に基づき、生体内においてグリシンとして存在しうる化合物（以下「グリシン等」という。）及びグリシン受容体ァゴ-ストが、いびきや睡眠時の呼吸障害に対する予防 ' 治療に使用できること、あるいは、グリシン等及びグリシン受容体ァゴニストが、いびきや睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤の製造に使用できることを確認して本発明を完成した。グリシン等及ぴグリシン受容体ァゴニストは、いびきや睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和の目的で食品あるいは飼料へ添加して利用することができる。

すなわち、本発明は以下の通りである。

( 1 ) ダリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を有効成分とするいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 2 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を有効成分とするいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 3 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、ダリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むぺプチド、並びに、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、上記（ 2 ) 記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 4 ) 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 5 ) 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、上記（ 4 ) 記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤。

( 6 ) 睡眠時無呼吸症の予防 ' 治療剤である、上記（ 1 ) 〜（ 3 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 7 ) 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、上記（ 1 ) ~ ( 3 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ' 治療剤。

( 8 ) ヒト又は動物用であり、摂取量又は投与量が、グリシンの遊離体換算で 0. 0 6 ~ 2 5 0 0 m g ^/k g / d a yである力、、または、セリンの遊離体換算で 0. l A O O O m g Zk g / d a yである、上記（ 2 ) または（ 3 ) に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

( 9 ) グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含有するいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品。

( 1 0 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含有するいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品。

( 1 1 ) 食品が飲料の形態である、上記（ 9 ) または（ 1 0 ) に記載の BO ₀

( 1 2 ) 食品がサプリメントである、上記（ 9 ) ~ ( 1 1 ) のいずれかに記載の食品。

( 1 3 ) 食品が保健機能食品である、上記（ 9 ) 〜（ 1 1 ) のいずれかに記載の食品。

( 1 4 ) グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含有するいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の飼料。

( 1 5 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含有するいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和用の飼料。

( 1 6 ) 上記（ 1 ) ~ ( 8 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤を、該予防 ■ 治療剤の使用に関する事項を記載した記載物とともに包装したパッケジ。

( 1 7 ) グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 1 8 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ' 治療を必要とするヒトまたは動物に投与することを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 1 9 )生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、グリシン及ぴ Z又はセリンを構成ァミノ酸として含むぺプチド、並びに、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、上記（ 1 8 ) 記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 - 治療方法。 -

( 2 0 ) 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、上記（ 1 7 ) 〜 ( 1 9 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 2 1 ) 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、上記（ 2 0 ) 記載のいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 2 2 ) 睡眠時無呼吸症の予防 · 治療方法である、上記（ 1 7 ) 〜（ 1 9 )のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ·治療方法。

( 2 3 ) 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、上記（ 1 7 ) ~ ( 1 9 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 2 4 ) ヒト又は動物に、生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を、グリシンの遊離体換算で 0. 0 6〜 2 5 O 0 m g / k g / d a y、または、セリンの遊離体換算で 0. ：!〜 A O O O m g / k g / d a yを投与することを含む、上記（ 1 8 ) または（ 1 9 ) に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

( 2 5 ) グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含む食品を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和を必要とするヒト又は動物に摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 2 6 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含む食品を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和を必要とするヒト又は動物に摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 2 7 ) 食品が飲料の形態である、上記（ 2 5 ) または（ 2 6 ) に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 2 8 ) 食品がサプリメントである、上記（ 2 5 ) 〜（ 2 7 ) のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 2 9 ) 食品が保健機能食品である、上記（ 2 5 ) 〜. （ 2 7- ) ·のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 3 0 ) グリシン受容体に対してァゴエスト作用を有する化合物を含む飼料を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和を必要とする動物に摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 3 1 ) 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含む飼料を、いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和を必要とする動物に摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

( 3 2 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤の製造のためのグリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物の使用。

( 3 3 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ' 治療剤の製造のための生体内においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。

( 3 4 )生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、グリシン及ぴノ又はセリンを構成アミノ酸として含むペプチド、並びに、ダリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、上記（ 3 3 ) 記載の使用。

( 3 5 ) 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、上記（ 3 2 ) 〜 ( 3 4 ) のいずれかに記載の使用。

( 3 6 ) 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、上記 ( 3 5 ) 記載の使用。

( 3 7 ) 睡眠時無呼吸症の予防 · 治療剤の製造のための、上記 ( 3 2 ) 〜（ 3 4 ) のいずれかに記載の使用。

( 3 8 ) 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、上記（ 3 2 ) ~ ( 3 4 ) のいずれかに記載の使用。

( 3 9 ) ヒト又は動物用であり、摂取量又は投与量が、グリシンの遊離体換算で 0. 0 6〜 2 5 0 0 m g Z k g / d a yであるカまたは、セリンの遊離体換算で 0. 1 ~ 4 0 0 0 m g / k g / d a yであるいびき -又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤の製造のため-の、上記（ 3 3 ) または（ 3 4 ) に記載の使用。

( 4 0 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品の製造のためのダリシン受容体に対してァゴエスト作用を有する化合物の使用。

( 4 1 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品の製造のための生体内においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。

( 4 2 ) 食品が飲料の形態である、上記（ 4 0 ) または（ 4 1 ) に記载の使用。

( 4 3 ) 食品がサプリメントである、上記（ 4 0 ) 〜 ( 4 2 ) のいずれかに記載の使用。

( 4 4 ) 食品が保健機能食品である、上記（ 4 0 ) ~ ( 4 2 ) のいずれかに記載の使用。

( 4 5 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の飼料の製造のためのグリシン受容体に対してァゴ-スト作用を有する化合物の使用。 ( 4 6 ) いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 . 緩和用の飼料の製造のための生体内においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。

図面の簡単な説明

図 1は、典型的無呼吸の観察された 6分間の口鼻呼吸パターン（上段）及び同時に測定した動脈血酸素飽和度（S_P0₂、％飽和）の推移（下段）を示す図である。口鼻部に装着した温度センサーの呼気による温度上昇と吸気による温度低下を口鼻呼吸パターンとして示す。シャドーは、無呼吸（上段）及び S_P0₂降下（下段）を表す。無呼吸の発生後に S_P0₂降下が観察される。

図 2 は、グリシン錠を服用した場合の入眠から起床までわ動脈血酸素飽和度（Sp0₂、％飽和）の推移（下段）及び服用しない対照における Sp0₂ 推移（上段）を示す図である。バーは 80分間を表す。

図 3は、グリシン錠を服用した場合の気管音（いびき音）の典型例（下段）及び服用しない対照における気管音（上段）を示す図である。振幅は気管音の大小を表す。バーは 5分間を表す-。

図 4 は、実施例 2 においてグリシン服用後およびプラセボ服用後の睡眠中の AHI を測定した結果を示すグラフである。図 4左グラフは、全睡眠期間の、レム睡眠期とノンレム睡眠期との全期間（Total)、レム睡眠期 (REM) , ノンレム睡眠期（NREM)における、グリシン服用後の AHI の平均値 (黒棒グラフ）およびプラセボ服用後の AHIの平均値（白抜き棒グラフ）を示す。図 4右グラフは、睡眠初期（3 時間）の、 Tota l、 REM、 NREM における、グリシン服用後の AHI の平均値（黒棒グラフ）およびプラセボ服用後の AHI の平均値（白抜き棒グラフ）を示す。

図 5 は、実施例 2 におけるグリシン服用後おょぴプラセボ服用後の睡眠中の AHI を測定した結果を示すグラフであって、図 5左グラフは、 40 歳以上の被験者における、グリシン服用後の AHIの平均値（黒棒ダラフ）およびプラセボ服用後の AHI の平均値（白抜き棒グラフ）を示し、図 5 右ダラフは、 40歳以上でかつ肥満指数 BMIが 28を超える被験者における、グリシン服用後の AHI の平均値（黒棒グラフ）およびプラセボ服用後の AHIの平均値（白抜き棒グラフ）を示す。図中、 *は有意を示す。

発明の詳細な説明

以下、本発明の実施の形態について説明する。

本発明のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防■治療剤（以下、単に「本発明の予防 ' 治療剤」という。）が適用対象とするいびき又は睡眠時の呼吸障害としては、いびき、いわゆる睡眠時無呼吸症候群にみられる閉塞性あるいは中枢性の低呼吸、無呼吸のほか、喘息など、他の原因疾患に起因する低呼吸や無呼吸が例示される。

グリシン受容体ァゴュストとは、グリシン受容体に結合し、グリシンのもつ作用と同じ、あるいは類似の作用を現わす物質である。

グリシン受容体ァゴニストとしては、例えば、ァミノメタンスルホン酸、 D —ァラ -ン、 Lーァラニン、 β —ァラニン、タウリン、ハイポタゥリン、ドデシ 7レベンゼンスノレホネート、ぺュシリン G、クロロメチアゾーノレ（ Ch l ormeth i azo l e)、ィべノレメクチン ( I vermec t i n ) 等力 S挙け *られる。

生体内においてグリシンとして存在しうる化合物とは、グリシンは勿論のこと、例えば投与後、蛋白質のようにペプチド結合の切断によりグリシンを生成する化合物、また例えばセリンのように代謝によって、グリシンを生成する化合物（代謝の途中でグリシンを生成する化合物であつてもよい）などのように生体内でグリシンを生成する化合物をも包含する概念である。

生体内においてダリシンとして存在しうる化合物としては、例えば、グリシン、セリン、グリシン及び又はセリンを構成アミノ酸として高比率で含むペプチド、グリシン及び又はセリンを構成アミノ酸として高比率で含む蛋白質等が挙げられる。

セリンは、体内でグリシンを経て代謝される結果、体内グリシン量を増加させる。

グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むペプチド、ダリシン及びノ又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質は、消化等によりグリシン、セリンに分解され、体内グリシン量を増加させる。

グリシン及び/又はセリンを構成ァミノ酸として含むぺプチドは、グリシン、セリンを構成ァミノ酸として多く含む程よく、例えばグリシン、セリンの含有量が、グリシン及ぴセリンの総量として◦ . i 〜 i g Z g ペプチド、好ましくは 0 . 3〜 1 g / gペプチドであるペプチドが挙げられる。

グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質は、ダリシン、セリンを構成アミノ酸として多く含む程よく、例えばグリシン、セリンの含有量がグリシン及びセリンの総量として◦ . 1 〜 1 _g Z g 蛋白、好ましくは 0 . 3〜 l g / g蛋白である蛋白質が挙げられる。

ダリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むぺプチド又は蛋白質としては、具体的には、例えばシルク、コラーゲン、ゼラチン、化学合成して得られたペプチド等が挙げられる。 . - グリシン等及ぴグリシン受容体ァゴュストは塩の態様であつてもよく . 本明細書における「グリシン」、「セリン」、「グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むペプチド」、「ダリシン及び Z又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質」及び「グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物（グリシン受容体ァゴニスト）」なる用語は塩をも包含する概念である。

かかる塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限はなく、例えば、無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、マロン酸、メタンスルホン酸等との塩が挙げられる。また、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。

本発明の予防 · 治療剤は、既知医薬製剤又は将来開発される医薬製剤の形態、例えば、経口投与又は非経口投与の形態で投与されるが、経口投与が簡便で好ましい。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、（マイク口）カプセル剤等の固形剤や、シロップ · ジュースなどの溶液剤や乳 ·懸濁剤等が例示される。また、非経口投与剤としては、注射、経腸、経皮、吸入用の製剤が例示される。これらの製剤は、即効性あるいは遅効性（徐放性）の製剤とすることができる。

これらの製剤の製造には、自体公知の方法又は将来開発される方法を適宜に採用することができる。製剤の製造に際しては、各製剤の剤型に応じて、適宜の医薬上許容される担体、例えば通常の製剤用物質を補助剤として使用することができる。製剤用物質としては、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を挙げることが出来る。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラグトース、マンュトール、デキストリン及びその他の糖類、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロース（結晶セルロース）及びその誘導体、動物及び植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、微粒二酸化ケイ素、溶剤、例えば滅菌水及ぴー価アルコール（例えばェタノール等）又は多価アルコール（例えばグリセロール等）、ヮニラ香料等が例示される。

以上に例示した製剤形態にある本発明の予防 ·治療剤中のグリシン等、グリシン受容体ァゴニストの有効成分の含有量は、特に限定されず、薬効を奏するに必要な量を含有するように適宜調製すればよい。

本発明の予防 · 治療剤は、該予防 ■ 治療剤の使用に関する事項を記載した記載物とともに包装した商業パッケージとすることができる。

摂取又は投与対象はヒト及び動物（実験動物を含む）である。グリシン等の摂取量又は投与量は、グリシンの遊離体換算で 0 . 0 6 ~ 2 5 0 0 m g / k gノ d a y程度、より好ましくは 0 . 2 5 〜 6 2 5 m g / k g / d a y程度、さらに好ましくは 1 . 2 5 〜 1 2 5 m g Z k g Z d a y程度である。または、セリンの遊離体換算で 0 . l 〜 4 0 0 0 m g / k g / d a y程度、より好ましくは 0 . 4〜 2 4 0 0 m g / k g / d a y程度、さらに好ましくは 1 . 6 〜 6 0 0 m g / k g / d a y程度である。

グリシン受容体ァゴニストの摂取量又は投与量は、薬剤の種類によつても異なるが、好ましくは 0 . 0 0 1 〜 6 0 0 m g ^/ k g / d a yである。

本発明においては、これらの 1 日量を、 1回、又は 2〜 4回に分割して適宜の間隔をあけて経口的または非経口的に投与する。 1回投与の場合は、就寝前に服用することが好ましい。

本発明の予防 · 治療剤によれば、いびきあるいは睡眠時の低呼吸や無呼吸による睡眠障害を防止し、不眠の苦痛を和らげることができる。また、本発明の予防 · 治療剤によれば、いびきあるいは睡眠時の低呼吸や無呼吸による睡眠障害を防止し、睡眠障害に起因する日中傾眠、注意力散漫、記憶力低下、仕事の能率低下、事故、イライラ、短気、起床時の頭痛、気分の変調、性欲減退、幻覚及び難聴等、また睡眠障害に起因する夜間の異常行動を防止し、さらにはこれらの睡眠障害に起因する各種症状による社会的不適応ゃ不安 · 鬱状態を防止することができる。

さらに、本発明の予防 · 治療剤によれば、睡眠時無呼吸の合併症である脳血管障害、高血圧、多血症、肺高血圧、肺性心、鬱血性心不全、虚血性心疾患、不整脈、呼吸不全、突然死、糖尿病、肥満、認識障害、精神障害及ぴ痴呆の発症を予防することができる。

本発明の予防 · 治療剤は、睡眠開始から覚醒までの全睡眠期間のいびき、呼吸障害（特に、低呼吸無呼吸）の改善に効果があり、特に睡眠初期に効果が大きい特徴を有する。また、本発明の予防 · 治療剤は、 40歳以上、なかでも 40歳以上でかつ肥満（例えば BMI が 28 を超える肥満）の者に対して、いびき、睡眠時の呼吸障害（特に、低呼吸無呼吸）を顕著に改善する効果がある。

本発明の「食品」は、食品全般（飲料を含む）を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにサブリメントも包含される。

本発明において、グリシン等、グリシン受容体ァゴニストは、いびきや睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和の目的で各種の加工食品や飲料のような一般食品や、特定保健用食品、栄養機能食品等の保健機能食品、あるいは飼料へ添加し、あるいはサプリメントとして利用することができる。本発明における食品は、適宜の食品として許容される担体、例えば、各種加工用食材、調味料、香料、甘味料等を使用して自体公知の方法で製造し、また、散剤、錠剤、カプセル剤、ドリンク剤等の製剤とすることができる。食品として許容される担体には、前記の医薬上許容される担体が含まれる。

本発明の食品の製造に際しては、さらに、ビタミン類等、他の栄養補給用添加剤を配合することができる。

本発明における飼料は、適宜の飼料として許容される担体、例えば、通常の飼料材等を使用して自体公知の方法で製造できる。飼料として許容される担体には、前記の医薬上許容される担体が含まれる。動物への投与は、前記したヒトへの投与と同様か、あるいは通常の飼料に添加することによって行うことができる。

本発明の食品に含まれるグリシン等、グリシン受容体ァゴニストの量は、特に限定されないが、 1 日あたりの摂取量が本発明の予防 ' 治療剤における上記の投与量と同様の範囲となるようにするのが好ましい。

実施例

以下に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

グリシン錠剤及びグリシン以外の他のアミノ酸として L—シスチンを含有する錠剤（以下対照錠剤と略す）を、就寝前に服用し、就寝中の被験者のいびきを家人が評価した。また、睡眠時無呼吸及び動脈血酸素飽和度（Sp0₂) をフクダ電子（株）製スリープテスタ LT-200 を用いて評価した。被験者は、 38歳健常男性（体重 82 kg、身長 170 cra、体格指数（BMI) 28.3) であり、就寝中に無呼吸が頻発することが家人により観察されている。被験者は、恒常的な医薬品の投薬は一切受けておらず、また栄養剤や栄養補助剤を服用する習慣も無い。また、試験期間中には、グリシン錠剤と対照錠剤以外の医薬品、栄養剤、栄養補助剤は一切服用していない。被験者はグリシン錠剤又は対照錠剤を適当数（2〜4個）服用し、それら錠剤の種類及び服用の有無に関して家人には知らせることなく、 ' 翌朝いびきの有無及び程度を聞き取り調査した。

(グリシン錠剤の調製） . .

グリシン 3， 67δ g、デキストリン 1, 725 g、グリセリン脂肪酸エステル 375 gを混合し、結晶セルロース 1， 500 gおよび重量比で 22%の 70%ェタノールを加え練合し、押し出し造粒した。得られた造粒品は含水率 2.28%まで乾燥後整粒し、 16メッシュ PASS の粒子を得た後、微粒ニ酸化ケィ素 150 g とヮニラ香料 75 gを加え混合した。得られた混合物は、 11 ηιηιΦ、 500 mg、打錠圧力 2.2 ton、回転数 20 rpm、硬度平均 10 kg の条件で打錠した。以上の操作で、 1錠あたり 245 mgのグリシンを含有する直径 11 ram の錠剤を製造した。

(対照錠剤の調製）

L 一シスチン 2, 625 g、 L—テアニン 1， 050 g、デキストリン 1, 710 g、アスパルテーム 15 gを混合し、結晶セルロース 1, 500 gおよび重量比で 30%の 70%エタノールを加え練合し、押し出し造粒した。得られた造粒品は含水率 1.6%以下まで乾燥後整粒し、 16メッシュ PASSの粒子を得た後、微粒二酸化ケイ素 37.5 g、グリセリン脂肪酸エステル 487.5 g とヮユラ香料 75 g を加え混合した。得られた混合物は、 11 ιηηιΦ、 500 mg、打錠圧力 2.0 ton, 回転数 20 rpm、硬度平均 10 kg の条件で打錠した。以上の操作で、 1錠あたり 175 mgの L—シスチンおよび 70 mgの Lーテァユンを含有する直径 11 ηπηφ の対照錠剤（シスチン · テアニン錠剤）を製造した。

(いびきの評価）

就寝中のいびきの有無を、翌朝、家人が、マイナス（一：いびきが聞かれないもしくは寝息程度）、プラス（+ ：中程度のいびきが聞かれる）、ツープラス（+ + ：極めて耳障りで重度のいびきが聞かれる）の 3 段階に評価した。就寝前にグリシン錠や対照錠を服用した場合、何も服用しなかった場合のいびきの有無を集計した。いびき評価結果及び飲酒頻度の各処理間での比較には % 二乗検定を用い、危険率 pく 0. 05 を統計的有意とした。

(無呼吸の評価）

睡眠中の動脈血酸素飽和度（s_Po₂ ) 及び ΰ鼻部のエアーフローをフクダ電子（株）製スリープテスタ LT-200を用いて測定した。動脈血酸素飽和度（S_P0₂) は左第二指先端部にセンサーを装着して測定し 93 %以下への動脈血酸素飽和度（Sp0₂) の低下が 10秒以上持続した場合を S_P0₂降下として、 1 日あたり及ぴ 1 時間あたりの S_P0₂降下回数、及び、 1 日の最低 Sp0₂を求めた。口鼻部のエアーフローはサーモカプル方式で測定し、 50 % 以下に口鼻部フローが低下した状態が 10秒以上持続した場合を低呼吸と定義した。低呼吸に付随して S_P0₂降下があった場合を無呼吸として力ゥントし、 1 日あたり及ぴ 1時間あたりの無呼吸回数を求めた。同時に睡眠中の気管音を喉頭隆起近傍に装着したマイクより収集した。

(実験 1 )

グリシン錠服用によりいびきが軽減されるか否かを評価するため、就寝中のいびきの有無を、 27 日間に渡り観察した。非服用の観察期間（3 曰間）の後、グリシン錠 2錠（グリシン 4⁹0 mg含有）を 9 日間、グリシン錠 4錠（グリシン 980 mg含有）を 8 日間、毎就寝前に服用していびきの有無を観察し、再びグリシン錠を服用せず 7 日間観察した（表 1 )。 (実験 1結果）

グリシン錠を服用しない場合、極めて耳障りないびき（評価ツーブラス）は 10 日間中 5 日（頻度 50。/₀ ) 観察された（表 1 )。評価ツープラスのいびきが観察された日数は、グリシン錠 2 錠を就寝前に服用した場合には、 9 日間中 2 日（頻度 22 % ) に減少し、グリシン錠 4錠を服用した 8 曰間では観察されず、この減少はグリシン錠を服用しない場合に比較して有意であった（p〈0. 05)。一方、いびきが聞かれない、もしくは寝息程度（評価マイナス）であった日数は、グリシン錠を服用しない場合 10 日間中 3 曰（頻度 30 % ) であったのに対し、グリシン錠 2錠服用で 9 曰間中 4 曰（頻度 44% )、 4錠服用で 8 日間中 6 日（頻度 75 % ) にまで用量に依存して增加した。飲酒がいびき発生を助長することが知られているので、グリシン非服用時、 2錠服用時、 4錠服用時各々の場合の飲酒日数を示した（表 1 )。グリシン 2錠ないし 4錠服用時にはより高頻度に飲酒していることから、飲酒を控えたためにいびき発生が抑制されたのでは無く、グリシン錠の服用がいびき発生を抑制したことが明らかである。

[表 1 ] グリシンいびき評価結果 o

総観察日数 - 飲酒 Π数

(服用錠剤数） + + +

0 10 曰 3 曰 2 曰 5 曰 6 曰

(30%) (20%) (50%) (60%)

2 9 B 4 曰 3 曰 2 曰 9 曰

(44%) (33%) (22%)

4 8 B 6 曰 2 曰 0 Π 7 曰

(75 %) (25%) (88%) グリシン錠を就寝前に 0〜4錠服用し、いびきの有無を、翌朝、家人が評価した。いびき評価結果には、いびきが観察されなかった日数 (評価マイナス（一））、中程度（評価プラス（ + ) ) 及び重度（評価ツープラス（+ + ) ) のいびきが観察された日数を示した。括弧内には、評価が一、 +、 + +であった各日数の、総観察日数に対する百分率を示した。同時に飲酒日数（括弧内は総観察日数に対する百分率）を示した。 a)：グリシン錠を服用しない場合に対して有意（Pく 0. 05)。

(実験 2 ) 対照錠剤にグリシン錠剤と同様ないびき抑制効果が見られるか否かを検討した。いずれの錠剤も服用しない観察期間（5 日間）の後、対照錠 4 錠を 10 日間毎就寝前に服用、再ぴ錠剤を服用せず 5 0間、いびきの有無を観察した。その後、グリシン錠 4錠（グリシン 980rag含有）を毎就寝前に服用し 9 日間いびきの有無を観察した。

(実験 2結果）

表 2に示すように、対照錠を服用した 10 日間の内 4 日間（頻度 40 % ) 重度のいびき（評価ツープラス）がされ、その頻度には錠剤を服用しない場合と差がなかった。一方、グリシン錠を服用した 9 日間では重度のいびきが観察されなかった。逆に、いびき評価結果がマイナスであった日数は、何も服用しなかった 10 3間、対照錠を服用した 10 日間の内各々 3 曰（頻度 30 % )、 2 日（頻度 20 % ) であったのに対し、グリシン錠を服用した場合は 9 日間中 6 日（頻度 ⁶7 % ) にまで増加した。以上の結果より、グリシン服用がいびきを抑制したことは明らかである。

[表 2 ]

いびき評価結果

服用錠剤総観察日数 · - 飲酒日数

+ + +

服用なし 10 曰 3 曰 4 曰 3 B 4 H

(30%) (40%) (30%) (40%)

ク * 錠 9 B 6 曰 3 曰 0 曰 7 曰

(67% a)) (33%) (78%)

対照錠 10 B 2 曰 4 曰曰 7 Θ

(20%) (40%) (40%) (70%) 就寝前にグリシン錠、対照錠服用、非服用の各場合について、翌朝

家人がいびきの有無を評価した。いびき評価結果には、いびきが観察

されなかった日数（評価マイナス（一））、中程度（評価プラス（ + ) ) 及び重度（評価ツープラス（ + + ) ) のいびきが観察された日数を示

した。括弧內には評価が一、 +、 + +であった各数の、総観察 S数

に対する百分率を示した。同時に飲酒 B数（括弧内は総観察 P数に対

する百分率）を示した。 a) ：対照錠服用に対して有意（Pく 0， 05)。実験 1及び実験 2 の飲酒頻度を、グリシン錠服用、非服用で比較すると、服用した場合が高かった。一般に、飲酒はいびきを増強すると言われているので、グリシン錠服用時に飲酒頻度が高かったことは、「グリシンがいびき発生を抑制する」との結論に影響しないと推測される。このことをさらに確認するために、実験 1 及び実験 2 でグリシン錠を服用しなかった全ケースについて、飲酒の有無といびき評価結果の関係を解析した（表 3 )。重度のいびき（評価ツープラス）が観察された曰数は、飲酒をしていない 1 3 日間では 3 曰（頻度 23 % )、であったのに対し、飲酒した 17 日間では 9 日（頻度 53 % ) に達した。逆に、いびきが聞かれない、もしくは寝息程度（評価マイナス）であった数は、飲酒していない 13 日間で 6 日（頻度 46 % )であったのに対し、飲酒した 17 日間では 2 日（頻度 12 % ) へと有意に減少した。以上の如く、飲酒がぃぴきを増強するというこれまでの知見が再確認された。従って、グリシン錠服用効果に関する本試験結果が、飲酒頻度の差によりもたらされたものでは無く「グリシン服用がいびきを抑制した」ことによることは明白である。

[表 3 ] いびき評価結果

飲酒の有無総観察 S数

+ + +

無し 13 曰 6 0 4 曰 3 曰

(46%) (31%) (23%)

有り 17 曰 2 曰 6 曰 9 曰

(12% a)) (35%) (53%) 飲酒した場合としなかった場合のいびき評価結果を示した。いびき評価結果には、いびきが観察されなかった日数（評価マイナス（一））、中程度（評価プラス（+ ) ) 及び重度（評価ツープラス（+ + ) ) のいびきが観察された曰数を示した。括弧内には、評価が一、 +、 + +であった各日数の、総観察 R数に対する百分率を示した。 a)：飲酒無しの場合に対して有意（pく 0. 05)。

(実験 3 )

グリシンの睡眠時無呼吸抑制効果を評価した。就寝前にグリシン錠 4 錠を服用した場合、何も服用しなかった各場合について、睡眠中の口鼻部エアーフ口一及び動脈血酸素飽和度（Sp0₂) を測定し、グリシンの S_P0₂ 降下及び無呼吸発生頻度に及ぼす影響を評価した。いびき音を反映すると考えられる睡眠中の気管音を同時に収集した。

(実験 3の結果）

表 4 に示すように、グリシン錠を服用することにより、一晩の無呼吸数は服用しない場合に比較して 4 割に減少した。一時間あたりの無呼吸数もグリシン錠服用により 4. 5 回から 1. 9 回へと大幅に減少した。図 1 に示すように、無呼吸に付随して動脈血酸素飽和度（Sp0₂) の降下が観察される。グリシン錠の服用により Sp0₂降下は服用しない場合に比較して約 3割まで抑制された（表 4)。図 2に睡眠中の動脈血酸素飽和度の推移を示した。グリシン錠服用により、 S_P0₂ 降下が顕著に抑制され、その結果、動脈血酸素飽和度の最低値も表 4 に示すように上昇した。グリシン服用、非服用時のいびきの発生を比較するため、同時に気管音をモニターし、典型例を図 3 に示した。グリシン錠服用時の気管音は、非服用時の対照群に比較して、抑制される傾向にあった。グリシン錠服用による Sp0₂降下の緩和は、グリシンが睡眠時無呼吸を抑制した結果と考えられ、また、この効果はグリシンのいびき発生の抑制とも関連する効果と考えられる。

[表 4 ]

グリシン服用無呼吸 Sp0₂降下

(4錠） (回 /F1) (回 Z時） (回 Z日） (回 Z時）最低値

27±10 4.5±1.3 46±3 7.8±0.2 80 ±4 %

+ 11±4 1.9±0.9 14±5 a) 2.5±1.2 a) 88土 1 % スリープテスタ LT- 200を用いて睡眠中の口鼻呼吸及び動脈血酸素飽和度（Sp0₂) を測定し、一日あたり及ぴ一時間あたりの無呼吸回数及ぴ Sp0₂降下回数を、錠剤非服用、グリシン錠服用（4錠）の各場合について示した。また、観測した睡眠中 Sp0₂の最低値を、錠剤非服用、グリシン錠服用の各場合について示した。 a) ：グリシン錠を服用しない場合に対して有意（pく 0.0⁵, student' s t検定）。いびきは、本人だけでなく周酔の睡眠を妨げ、日中の倦怠感や集中力の欠如、時には重大事故の原因ともなり得る。睡眠時無呼吸による動脈血酸素飽和度の低下も覚醒刺激となり病的な睡眠障害をもたらす。さらには、この動脈血酸素飽和度の低下が循環器系疾患等の一因にもなると言われている。本実施例は、グリシンがいびきの発生を抑え、睡眠時無呼吸を緩和すること、さらには睡眠中の動脈血酸素飽和度の降下を顕著に抑制することを明らかにした。グリシンのこれらの効果は、良質な睡眠をもたらし、結果として曰中倦怠感の予防と活力増進、集中力の欠如や居眠りによる重大事故発生リスクの低減、さらには睡眠時無呼吸による様々な疾病発生の予防に有効である。また、グリシンの作用は、睡眠中の気道狭窄の抑制と考えられることから、喘息などの疾患に起因する睡眠中の動脈血酸素飽和度の低下の抑制にも有効に使用できる。

実施例 2

グリシンの睡眠時の呼吸障害に対する効果を確認するために二重盲検法クロスオーバーテストを、下記の AHI (1時間あたりの無呼吸低呼吸指数）が 5を超える睡眠時無呼吸症を有する男性成人 10例を対象として実施した。グリシンは就寝 1 時間前に 3 g を服用し、プラセボには味の区別がつかない程度に調整した還元麦芽糖を用いた。

(低呼吸無呼吸の評価）睡眠中の脳波、筋電図、動脈血酸素飽和度などの睡眠ポリグラフデータを米国レスピロ二クス社製の Al i ce システムを用いて測定した。口鼻部のエアーフローを測定し、 50 %以下に低下した状態が 60 %以上に回復するまでに 10秒以上持続した場合を低呼吸と定義した。また低呼吸に付隨して動脈血酸素飽和度が 3 %以上低下した場合を無呼吸とした。 1時間あたりの無呼吸数と低呼吸数を合計したものを無呼吸低呼吸指数（ AHI ) と称し、睡眠時呼吸障害の重症度の指標として用いた。

グリシンあるいはプラセボ服用後の睡眠中における呼吸状態を上記の睡眠ポリグラフ検査により測定したところ、グリシン服用後の AHI の平均値は、レム睡眠期とノンレム睡眠期との全期間（Total )、レム睡眠期 (REM) , ノンレム睡眠期（NREM)のいずれの場合も、プラセボ服用後の AHI の平均値に対して低値を示した。即ち、図 4 左グラフに示すように、グリシン服用後の AHI の平均値 vs.プラセボ服用後の AHIの平均値は、それぞれ、レム睡眠期とノンレム睡眠期との全期間（Total ) ； 13. 4 vs . 15. 0，レム睡眠期（REM)； 26. 8 vs. 33. 5, ノンレム睡眠期（NREM) ； 10. 8 vs . 11. 3 であった。以上の結果より、グリシン服用が睡眠時の呼吸障害を改善したことは明らかである。

また、図 4 右グラフに示すように、プラセボ服用後では睡眠初期（3 時間）に低呼吸無呼吸がとくに多く観察されたが、グリシン服用により睡眠初期の呼吸障害が改善された。

特に 40歳以上の被験者（6例）においては、全睡眠期間においても、グリシン服用により顕著な呼吸障害の改善効果が認められた。即ち、図 5 左グラフに示すように、グリシン服用後の AHI の平均値 vs .プラセボ服用後の AHI の平均値は、 11. 5 vs. 17. 2 (p=0. 062)であった。なかでも、 40歳以上でかつ肥満指数 BMI が 28 を超える被験者（4例）においては、ダリシン服用により有意な呼吸障害の改善効果が認められた。即ち、図 5 右グラフに示すように、グリシン服用後の AHI の平均値 vs .プラセボ服用後の AHIの平均値は、 10. 6 vs. 18. 9 (p=0. 046)であつた。検定方法は、 t検定（対応有）であり、 p値が 0. 05未満を有意とした。

以上の結果から、グリシンは、全睡眠期間における呼吸障害の改善に効果があり、特に睡眠初期において効果が大きいという特徴を有することが示された。また、グリシンは 40歳以上、なかでも 40歳以上でかつ肥満（BMI > 2S) の者に対して、睡眠時の呼吸障害を顕著に改善する効果があることが示された。

一般に睡眠はノンレム睡眠とレム睡眠に分けられ、低呼吸 · 無呼吸状態の出現は、睡眠の状態、すなわち、レム睡眠とノンレム睡眠でその頻度が変化する場合があると言われている。レム睡眠とは、睡眠中に激しく眼球が動いている状態である。レム睡眠、ノンレム睡眠には、各々健康維持のために重要な役割があることが知られている。

本実施例 2の結果（図 4) から明らかなように、全睡眠期間、睡眠初期 ( 3時間）のいずれにおいても、グリシン服用によりレム睡眠期、ノンレム睡眠期の両方の期間において呼吸障害の改善が認められた。

産業上の利用可能性

本発明の予防，治療剤は、いびきを有効に防止し、睡眠時無呼吸を顕著に抑制するため、いわゆる睡眠時無呼吸症候群の予防及び z又は治療に、また、喘息等の他の疾患に起因する呼吸障害の予防 · 治療に有用である。

本発明の予防 · 治療剤による低呼吸 ■ 無呼吸の改善によって良質な睡眠が得られ、睡眠障害に起因する睡眠時の日中傾眠、注意力散漫、記憶力低下、仕事の能率低下、事故、イライラ、短気、起床時の頭痛、気分の変調、性欲減退、幻覚及び難聴等、また睡眠障害に起因する夜間の異常行動を防止し、さらにはこれらの睡眠障害に起因する各種症状による社会的不適応ゃ不安 ■ 鬱状態を防止することができる。

すなわち、結果として日中倦怠感の予防と活力増進、集中力の欠如や居眠りによる重大事故発生リスクを低減し、さらには睡眠時無呼吸によつて誘発される、脳血管障害、高血圧、虚血性心疾患、不整脈、突然死等の様々な疾病の誘発を防止することができる。

本発明の予防 · 治療剤における有効成分であるグリシン等及びグリシン受容体ァゴニストは安全性の確立した物質であることから、本発明の予防 · 治療剤は安全性が高く、したがって、医薬用途に限らず、食品、飼料への利用が可能である。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 3 - 1 4 1 1 2 4を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

I . ダリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を有効成分とするいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

2. 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を有効成分とする 5 いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

3. 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、グリシン及ぴ又はセリンを構成ァミノ酸として含むぺプチド、並びに、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、請求項 2記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療0 剤。

4. 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、請求項 1 ~ 3のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

5. 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、請求項 4記載のいびき又は5 睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤。

' 6. 睡眠時無呼吸症の予防 ' 治療剤である、請求項 1〜 3のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

7. 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、請求項 1〜 3 のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤。

0 8. ヒト又は動物用であり、摂取量又は投与量が、グリシンの遊離体換算で 0. 0 6〜 2 5 0 0 m g Z k g / d a yである力、、または、セリンの遊離体換算で 0. l A O O O m g / k g Z d a yである、請求項 2 または 3に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤。

9. グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含有する5 いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品。

1 0. 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含有するいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品。

I I . 食品が飲料の形態である、請求項 9または 1 0に記載の食品。

1 2 . 食品がサプリメントである、請求項 9 〜 1 1のいずれかに記載の食品。

1 3 , 食品が保健機能食品である、請求項 9 〜 1 1のいずれかに記載の食 PCI

1 4 . グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含有するいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の飼料。

1 5 . 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含有するいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の飼料。

1 6 . 請求項 1 〜 8のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 治療剤を、該予防 · 治療剤の使用に関する事項を記載した記載物とともに包装したパッケージ。

1 7 . グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を投与することを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

1 8 . 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を投与することを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

1 9 . 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むぺプチド、並びに、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、請求項 1 8記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 . 治療方法。

2 0 . 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、請求項 1 7〜 1 9 のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。 2 1 . 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、請求項 2 0記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

2 2 . 睡眠時無呼吸症の予防 ■ 治療方法である、請求項 1 7〜 1 9のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

2 3 . 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、請求項 1 7 〜 1 9のいずれかに記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 . 治療方法。

2 4. ヒト又は動物に、生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を、グリシンの遊離体換算で 0. 0 6〜 2 5 0 0 m g / k g Z d a y、または、セリンの遊離体換算で 0. l 〜 4 0 0 0 m g Z k g / d a yを投与することを含む、請求項 1 8または 1 9 に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療方法。

2 5. グリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物を含む食品を摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

2 6. 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含む食品を摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。 2 7. 食品が飲料の形態である、請求項 2 5または 2 6 に記載のいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

2 8. 食品がサプリメントである、請求項 2 5〜 2 7のいずれかに記載のいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

2 9. 食品が保健機能食品である、請求項 2 5〜 2 7のいずれかに記載のいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

3 0. グリシン受容体に対してァゴ-スト作用を有する化合物を含む飼料を摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和方法。

3 1 . 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物を含む飼料を摂取させることを含むいびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和方法。 3 2. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤の製造のためのダリシン受容体に対してァゴエスト作用を有する化合物の使用。

3 3. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤の製造のための生体内においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。

3 4. 生体内においてグリシンとして存在しうる化合物が、グリシン、セリン、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含むぺプチド、並びに、グリシン及び/又はセリンを構成アミノ酸として含む蛋白質から選ばれる、請求項 3 3記載の使用。

3 5. 睡眠時の呼吸障害が低呼吸又は無呼吸である、請求項 3 2〜 3 4 のいずれかに記載の使用。

3 6. 睡眠時の低呼吸又は無呼吸が閉塞性低呼吸又は閉塞性無呼吸、あるいは中枢性低呼吸又は中枢性無呼吸である、請求項 3 5記載の使用。 3 7. 睡眠時無呼吸症の予防 · 治療剤の製造のための、請求項 3 2〜 3 4のいずれかに記載の使用。

3 8. 睡眠時の呼吸障害が喘息に起因する呼吸障害である、請求項 3 2 〜 3 4のいずれかに記載の使用。

3 9. ヒト又は動物用であり、摂取量又は投与量が、グリシンの遊離体換算で 0. O e S S O O m gZk g Z d a yである力、、または、セリンの遊離体換算で 0. l〜4000mgZk gZd a yであるいぴき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 治療剤の製造のための、請求項 3 3または

3 4に記載の使用。

4 0. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 · 緩和用の食品の製造のためのグリシン受容体に対してァゴエスト作用を有する化合物の使用。

4 1. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和用の食品の製造のための生体內においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。

4 2. 食品が飲料の形態である、請求項 4 0または 4 1に記載の使用。 4 3. 食品がサプリメントである、請求項 4 0 ~ 4 2のいずれかに記载の使用。

4 4. 食品が保健機能食品である、請求項 4 0〜 4 2のいずれかに記載の使用。

4 5. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和用の飼料の製造のためのグリシン受容体に対してァゴニスト作用を有する化合物の使用。

4 6. いびき又は睡眠時の呼吸障害の予防 ■ 緩和用の飼料の製造のための生体内においてグリシンとして存在しうる化合物の使用。