KR101081757B1 - 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제 - Google Patents
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Abstract
코골이 또는 수면시의 호흡 장애에 효과적인 예방·치료제를 제공하였다. 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화에 효과적인 식품 및 사료를 제공하였다. 본 발명은 글리신 수용체에 대해 작용약 작용을 하는 화합물을 유효성분으로 하는 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제 등에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 유효성분으로 하는 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제 등에 관한 것이다.
코골이, 수면시의 호흡 장애, 글리신, 글리신 수용체 작용약
Description
본 발명은 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제, 및 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화에 효과적인 식품 및 사료에 관한 것이다.
코골이는 수면 중의 인두(咽頭)나 혀의 근육의 긴장 저하에 의해 기도가 협착 내지 폐색되는 것에 따라, 인두부 등의 기도 점막이 진동하여 발생한다. 이의 원인으로서는 비만, 음주, 수면제의 복용, 나이가 드는 것, 아데노이드 등의 코 질환, 인두부의 장애 등을 들 수 있다. 코골이는 동거인의 수면 방해로 결국 남에게 폐를 끼칠 뿐만 아니라, 숙면의 방해로 되며, 낮 동안의 졸음, 집중력, 활력 또는 기억력 저하, 정신 불안정을 가져오기 때문에 코골이의 방지는 동거인 및 본인의 양질 수면을 가져오며, 낮 동안의 활력을 증진시켜 양질의 건강을 유지하는 데에 중요하다.
또한, 코를 고는 사람의 1 내지 2할 정도는 수면시에 무호흡 상태가 단속적으로 반복되는 증상을 나타내는 경우가 있으며, 이러한 증상을 임상적으로 수면시 무호흡 증후군이라고 칭한다. 일본에는 추정컨대 200만명의 잠재환자가 있다고 전해지고 있다.
수면시 무호흡의 원인으로서는 상기한 기도의 폐색 이외에 호흡 중추의 이상에 기인하는 것이 있다.
코골이나 수면시 무호흡은 낮 동안의 활동에 지장을 초래할 뿐만 아니라 졸음에 의한 교통사고를 야기하거나 일시적 호흡정지에 의한 체내의 산소 부족에 의해 순환기계나 중추계에 영향을 주며 다양한 장애를 일으키는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 고혈압, 뇌경색, 허혈성 심질환, 부정맥, 돌연사와의 관련이 지적되며, 예방이나 치료를 요하는 질환으로 파악되고 있다.
코골이나 수면시 무호흡의 치료에는, 비만, 음주, 수면제·진통제·정신 안정제 상용 등이 관여한다고 생각되는 경우에는 감량이나 금주, 수면약·진통약·정신 안정제 복용의 중지 등의 생활습관의 재검토가 제1의 치료 및 예방으로 된다. 보다 적극적 치료로서는 구강내 장치구의 착용이나 수술에 의한 외과치료적 치료가 실시되지만, 무호흡이 개선되지 않는 경우도 있다고 말하고 있다. 보다 확실한 요법으로서, 코 마스크를 통해 공기를 보내며 상기도(上氣道)를 항상 포지티브압으로 유지하는 요법, 지속 포지티브압 기도(CPAP: Continuous Positive Airway Pressure) 요법이 최근 개발되었지만, 반응은 반드시 좋지는 않다.
약제를 사용하는 치료법으로서는, 기도의 염증이나 알레르기에 기인하는 코골이, 수면시 무호흡으로 한정하면, 스테로이드 등의 약물이 효과적인 경우가 있다. 또한, 강압(降壓) 이뇨제(아세타졸아미드)가 치료에 사용되는 경우가 있지만 치료성적은 반드시 만족할 수 있는 것이 아니다.
또한, 중추의 글루탐산 뉴런의 활동을 억제하는 약제, 즉 글루탐산 수용체 또는 글리신 수용체의 억제제, 또는 글루탐산 또는 글리신의 길항제가 수면시 무호흡증의 치료에 효과적일 가능성이 보고되어 있으며(국제공개공보 제00/51590호), 래트를 사용하는 동물실험에 의해 글루탐산의 길항제인 릴졸의 유효성의 확인이 이루어지고 있다. 그러나, 이러한 약효를 가지는 글루탐산이나 글리신의 길항제는 임상 현장에서의 사용에는 이르지 않고 있으며, 또한 사람에게의 유효성도 확인되고 있지 않다.
따라서, 코골이 또는 수면시 무호흡에 대한 효과적인 치료약, 식품 등이 요구되고 있다.
발명의 기재
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 코골이를 예방, 감소시키고 수면시의 호흡 장애를 예방 내지 치료하기 위한 약제, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애를 예방 내지 완화하기 위한 식품 및 사료를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 글리신의 복용에 의해 코골이의 발생이 억제되며, 또한 수면시 무호흡이 억제되며, 수면시 무호흡에 의한 동맥혈 산소 포화도(SpO2) 저하가 억제됨을 발견했다. 당해 작용은 체내에서 글리신을 경유하여 대사됨으로써, 체내 글리신량을 증가시키는 세린이나, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 고비율로 함유하는 펩타이드 내지 단백질에 의해서도 달성할 수 있다. 즉, 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물이면, 어떤 것도 당해 작용을 발현시킬 수 있다. 또한, 당해 작용은 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물(이하, 「글리신 수용체 작용약」이라고 함)에 의해서도 달성할 수 있다.
당해 발견에 근거하여, 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물(이하, 「글리신 등」이라고 한다) 및 글리신 수용체 작용약이 코골이 또는 수면시의 호흡 장애에 대한 예방·치료에 사용할 수 있는 것 또는 글리신 등 및 글리신 수용체 작용약이 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제의 제조에 사용될 수 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성했다.
글리신 등 및 글리신 수용체 작용약은 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화의 목적으로 식품 또는 사료에 첨가하여 이용할 수 있다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
(1) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(2) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(3) 생체내에 있어서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물이 글리신, 세린, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드, 및 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질로부터 선택되는, 상기(2)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(4) 수면시의 호흡 장애가 저호흡 또는 무호흡인, 상기(1) 내지 (3)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(5) 수면시의 저호흡 또는 무호흡이 폐색성 저호흡, 폐색성 무호흡, 중추성 저호흡 또는 중추성 무호흡인, 상기(4)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(6) 수면시 무호흡증의 예방·치료제인, 상기(1) 내지 (3)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(7) 수면시의 호흡 장애가 천식에 기인하는 호흡 장애인, 상기(1) 내지 (3)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(8) 사람 또는 동물용이며, 섭취량 또는 투여량이 글리신의 유리체로 환산하여 0.06 내지 2500mg/kg/일이거나 세린의 유리체로 환산하여 0.1 내지 4000mg/kg/일인, 상기(2) 또는 (3)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제.
(9) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 식품.
(10) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 식품.
(11) 식품이 음료의 형태인, 상기(9) 또는 (10)에 기재된 식품.
(12) 식품이 보조식품(supplement)인, 상기(9) 내지 (11)의 어느 하나에 기재된 식품.
(13) 건강 기능식품인, 상기(9) 내지 (11)의 어느 하나에 기재된 식품.
(14) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 사료.
(15) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 사료.
(16) 상기(1) 내지 (8)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제를, 상기 예방·치료제의 사용에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 포장품.
(17) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(18) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(19) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물이 글리신, 세린, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드, 및 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질로부터 선택되는, 상기(18)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(20) 수면시의 호흡 장애가 저호흡 또는 무호흡인, 상기(17) 내지 (19)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(21) 수면시의 저호흡 또는 무호흡이 폐색성 저호흡, 폐색성 무호흡, 중추성 저호흡 또는 중추성 무호흡인, 상기(20)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(22) 수면시 무호흡증의 예방·치료방법인, 상기(l7) 내지 (19)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(23) 수면시의 호흡 장애가 천식에 기인하는 호흡 장애인, 상기(17) 내지 (19)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(24) 사람 또는 동물에게, 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 글리신의 유리체로 환산하여 0.06 내지 2500mg/kg/일 또는 세린의 유리체로 환산하여 0.1 내지 4000mg/kg/일을 투여하는 것을 포함하는, 상기(18) 또는 (19)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료방법.
(25) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 함유하는 식품을 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 섭취시키는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(26) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 함유하는 식품을 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 섭취시키는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(27) 식품이 음료의 형태인, 상기(25) 또는 (26)에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(28) 식품이 보조식품인, 상기(25) 내지 (27)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(29) 식품이 건강 기능식품인, 상기(25) 내지 (27)의 어느 하나에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(30) 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물을 함유하는 사료를 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화를 필요로 하는 동물에게 섭취시키는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(31) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물을 함유하는 사료를 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화를 필요로 하는 동물에게 섭취시키는 것을 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화방법.
(32) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제의 제조를 위한 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물의 용도.
(33) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제의 제조를 위한 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물의 용도.
(34) 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물이 글리신, 세린, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드, 및 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질로부터 선택되는 상기(33)에 기재된 용도.
(35) 수면시의 호흡 장애가 저호흡 또는 무호흡인 상기(32) 내지 (34)의 어느 하나에 기재된 용도.
(36) 수면시의 저호흡 또는 무호흡이 폐색성 저호흡, 폐색성 무호흡, 중추성 저호흡 또는 중추성 무호흡인 상기(35)에 기재된 용도.
(37) 수면시 무호흡증의 예방·치료제의 제조를 위한, 상기(32) 내지 (34)의 어느 하나에 기재된 용도.
(38) 수면시의 호흡 장애가 천식에 기인하는 호흡 장애인 상기(32) 내지 (34)의 어느 하나에 기재된 용도.
(39) 사람 또는 동물용이며, 섭취량 또는 투여량이 글리신의 유리체로 환산하여 0.06 내지 2500mg/kg/일이거나 세린의 유리체로 환산하여 0.1 내지 4000mg/kg/일인 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제의 제조를 위한 상기(33) 또는 (34)에 기재된 용도.
(40) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 식품의 제조를 위한 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물의 용도.
(41) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 식품의 제조를 위한 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물의 용도.
(42) 식품이 음료의 형태인 상기(40) 또는 (41)에 기재된 용도.
(43) 식품이 보조식품인 상기(40) 내지 (42)의 어느 하나에 기재된 용도.
(44) 식품이 보건 기능식품인 상기(40) 내지 (42)의 어느 하나에 기재된 용도.
(45) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 사료의 제조를 위한 글리신 수용체에 대하여 작용약 작용을 하는 화합물의 용도.
(46) 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화용 사료의 제조를 위한 생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물의 용도.
도 1은 전형적 무호흡이 관찰되는 6분 동안의 구비(口鼻) 호흡 패턴(상단) 및 동시에 측정한 동맥혈 산소 포화도(SpO2, %포화)의 추이(하단)를 도시하는 도면이다. 입, 코 부분에 장착한 온도센서의 호기에 의한 온도상승과 흡기에 의한 온도저하를 구비 호흡 패턴으로서 나타낸다. 새도우 부분은 무호흡(상단) 및 SpO2 강하(하단)을 나타낸다. 무호흡의 발생후에 SpO2 강하가 관찰된다.
도 2는 글리신 정제를 복용하는 경우의 입면부터 기상까지 동맥혈 산소 포화도(SpO2, %포화)의 추이(하단) 및 복용하지 않은 대조군에서의 SpO2 추이(상단)을 도시하는 도면이다. 막대는 80분을 나타낸다.
도 3은 글리신 정제를 복용하는 경우의 기관(氣管)음(코를 고는 소리)의 전형적인 예(하단) 및 복용하지 않은 대조군에서의 기관음(상단)을 도시하는 도면이다. 진폭은 기관음의 대소를 나타낸다. 막대는 5분을 나타낸다.
도 4는 실시예 2에서 글리신 복용후 및 플라시보 복용후의 수면중의 AHI(apnea hypopnea index per 1hr; 1시간당 무호흡 저호흡 지수)를 측정한 결과를 도시하는 그래프이다. 도 4의 왼쪽 그래프는 전체 수면기간 중, 렘 수면기와 논렘(nonrem) 수면기의 전체 기간(Total), 렘 수면기(REM), 논렘 수면기(NREM)에서 글리신 복용후의 AHI의 평균치(검정 막대 그래프) 및 플라시보 복용후의 AHI의 평균치(흰색 막대 그래프)를 나타낸다. 도 4의 오른쪽 그래프는 수면 초기(3시간)의 Tota1, REM, NREM에서 글리신 복용후의 AHI의 평균치(검정 막대 그래프) 및 플라시보 복용후의 AHI의 평균치(흰색 막대 그래프)를 나타낸다.
도 5는 실시예 2에서 글리신 복용후 및 플라시보 복용후의 수면중의 AHI를 측정한 결과를 도시하는 그래프이며, 도 5의 왼쪽 그래프는 40세 이상의 피시험자에서 글리신 복용후의 AHI의 평균치(검정 막대 그래프) 및 플라시보 복용후의 AHI의 평균치(흰색 막대 그래프)를 도시한 것이며, 도 5의 오른쪽 그래프는 40세 이상이면서 비만 지수(BMI)가 28을 초과하는 피시험자에서 글리신 복용후의 AHI의 평균치(검정 막대 그래프) 및 플라시보 복용후의 AHI의 평균치(흰색 막대 그래프)를 나타낸다. 도면 중의 *은 유의함(significance)을 나타낸다.
이하, 본 발명의 실시 형태에 관해서 설명한다.
본 발명의 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·치료제(이하, 간단하게 「본 발명의 예방·치료제」라고 한다)가 적용 대상으로 하는 코골이 또는 수면시의 호흡 장애로서는 코골이, 소위 수면시 무호흡 증후군에서 볼 수 있는 폐색성 또는 중추성의 저호흡, 무호흡 외에 천식 등의 다른 원인 질환에 기인하는 저호흡이나 무호흡이 예시된다.
글리신 수용체 작용약이란 글리신 수용체에 결합하여, 글리신이 갖는 작용과 동일하거나 유사한 작용을 나타내는 물질이다.
글리신 수용체 작용약으로서는 예를 들면, 아미노메탄설폰산, D-알라닌, L-알라닌, β-알라닌, 타우린, 하이포타우린, 도데실벤젠설포네이트, 페니실린 G, 클로르메티아졸(chlormethiazole), 이베르멕틴(ivermectin) 등을 들 수 있다.
생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물이란 글리신은 물론, 예를 들면, 투여후, 단백질과 같이 펩타이드 결합의 절단에 의해 글리신을 생성하는 화합물, 또한 예를 들면, 세린과 같이 대사에 의해 글리신을 생성하는 화합물(대사의 도중에 글리신을 생성하는 화합물일 수 있다) 등과 같이 생체내에서 글리신을 생성하는 화합물을 포함하는 개념이다.
생체내에서 글리신으로서 존재할 수 있는 화합물로서는 예를 들면, 글리신, 세린, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 고비율로 함유하는 펩타이드, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 고비율로 함유하는 단백질 등을 들 수 있다.
세린은 체내에서 글리신을 경유하여 대사되는 결과, 체내 글리신량을 증가시킨다.
글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드, 글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질은 소화 등에 의해 글리신, 세린으로 분해되어, 체내 글리신량을 증가시킨다.
글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드는 글리신, 세린을 구성 아미노산으로서 많이 함유할수록 양호하며, 예를 들면, 글리신, 세린의 함유량이 펩타이드 1g당 글리신 및 세린의 총량으로서 0.1 내지 1g, 바람직하게는 0.3 내지 1g인 펩타이드를 들 수 있다.
글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질은 글리신, 세린을 구성 아미노산으로서 많이 함유할수록 양호하며, 예를 들면, 글리신, 세린의 함유량이 단백질 1g당 글리신 및 세린의 총량으로서 0.1 내지 1g, 바람직하게는 0.3 내지 1g인 단백질을 들 수 있다.
글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드 또는 단백질로서는 구체적으로는 예를 들면, 실크, 콜라겐, 젤라틴, 화학합성하여 수득되는 펩타이드 등을 들 수 있다.
글리신 등 및 글리신 수용체 작용약은 염의 형태일 수 있으며, 본 명세서에서 「글리신」,「세린」,「글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 펩타이드」, 「글리신 및/또는 세린을 구성 아미노산으로서 함유하는 단백질」 및 「글리신 수용체에 대하여 작용약 작용를 갖는 화합물(글리신 수용체 작용약)」이란 용어는 염을 포함하는 개념이다.
이러한 염으로서는 약제학적으로 허용되는 것이면, 특별한 제한은 없으며, 예를 들면, 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있으며, 유기산과의 염으로서는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 메탄설폰산 등과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기와의 염을 또한 사용할 수 있다. 염기와의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다.
본 발명의 예방·치료제는 공지 의약 제제 또는 장래에 개발되는 의약 제제의 형태, 예를 들면, 경구투여 또는 비경구 투여의 형태로 투여되지만, 경구투여가 간편하고 바람직하다. 경구 투여제로서는 산제, 과립제, 정제, (마이크로)캡슐제 등의 고형제나, 시럽·쥬스 등의 용액제나 유·현탁제 등이 예시된다. 또한, 비경구 투여제로서는 주사, 경장, 경피, 흡입용의 제제가 예시된다. 이들 제제는 즉효성 또는 지효성(서방성) 제제로 할 수 있다.
이들 제제의 제조에는 자체 공지된 방법 또는 장래에 개발되는 방법을 적당하게 채용할 수 있다. 제제를 제조할 때에는 각 제제의 제형에 따라 적절하게 의약상 허용되는 담체, 예를 들면, 통상적인 제제용 물질을 보조제로서 사용할 수 있다. 제제용 물질로서는 예를 들면, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕해제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 광택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한, 제제용 물질을 구체적으로 예시하면 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨, 덱스트린 및 기타 당류, 활석, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스(결정성 셀룰로스) 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린지방산에스테르, 미립자 이산화규소, 용제, 예를 들면, 멸균수 및 1가 알콜(예: 에탄올 등) 또는 다가 알콜(예: 글리세롤 등), 바닐라 향료 등이 예시된다.
이상에서 예시된 제제 형태인 본 발명의 예방·치료제 중의 글리신 등 및 글리신 수용체 작용약의 유효성분의 함유량은 특별히 한정되지 않으며 약효를 나타내는 데 필요한 양을 함유하도록 적절하게 조제될 수 있다.
본 발명의 예방·치료제는 이러한 예방·치료제의 사용에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 상업 포장품으로 할 수 있다.
섭취 또는 투여대상은 사람 및 동물(실험동물을 포함한다)이다. 글리신 등의 섭취량 또는 투여량은 글리신의 유리체로 환산하여 0.06 내지 2500mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.25 내지 625mg/kg/일 정도, 더욱 바람직하게는 1.25 내지 125mg/kg/일 정도이다. 또는 세린의 유리체로 환산하여 0.1 내지 4000mg/kg/일 정도, 보다 바람직하게는 0.4 내지 2400mg/kg/일 정도, 더욱 바람직하게는 1.6 내지 600mg/kg/일 정도이다.
글리신 수용체 작용약의 섭취량 또는 투여량은 약제의 종류에 따라서도 상이하지만, 바람직하게는 0.001 내지 600mg/kg/일이다.
본 발명에서는 이들의 1일 양을 1회 또는 2 내지 4회에 분할하여 적절한 간격을 두어 경구적 또는 비경구적으로 투여한다. 1회 투여의 경우에는 취침전에 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 예방·치료제에 따르면, 코골이 또는 수면시의 저호흡이나 무호흡에 의한 수면 장애를 방지하여, 불면의 고통을 덜 수 있다.
또한, 본 발명의 예방·치료제에 따르면 코골이 또는 수면시의 저호흡이나 무호흡에 의한 수면 장애를 방지하며, 수면 장애에 기인하는 낮 동안의 졸음, 주의력 산만, 기억력 저하, 일의 능률 저하, 사고, 초조, 급한 성질, 기상시의 두통, 기분의 변조, 성욕 감퇴, 환각 및 난청 등, 또한 수면 장애에 기인하는 야간의 이상행동을 방지하며, 또한 이들 수면 장애에 기인하는 각종 증상에 의한 사회적 부적응이나 불안·우울상태를 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 예방·치료제에 따르면 수면시 무호흡의 합병증인 뇌혈관 장애, 고혈압, 다혈증, 폐고혈압, 폐성심(肺性心), 울혈성 심부전, 허혈성 심질환, 부정맥, 호흡 부전, 돌연사, 당뇨병, 비만, 인식 장애, 정신 장애 및 치매의 발병을 예방할 수 있다.
본 발명의 예방·치료제는 수면 개시로부터 각성까지의 전체 수면기간의 코골이, 호흡 장애(특히, 저호흡 무호흡)의 개선에 효과가 있으며 특히 수면 초기에 효과가 큰 특징을 갖는다. 또한, 본 발명의 예방·치료제는 40세 이상, 이중에서도 40세 이상이면서 또한 비만(예를 들면, BMI가 28을 초과하는 비만)인 사람에 대해 코골이, 수면시의 호흡 장애(특히, 저호흡 무호흡)를 현저하게 개선하는 효과가 있다.
본 발명의 「식품」은 식품 전반(음료 포함)을 의미하지만, 소위 건강식품을 포함하는 일반식품 이외에 일본 후생노동부의 보건 기능 식품제도에 규정된 특정 보건용 식품이나 영양 기능식품을 포함하는 것이며 추가로 보조식품도 포함된다.
본 발명에서 글리신 등 및 글리신 수용체 작용약은 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방·완화의 목적으로 각종 가공식품이나 음료와 같은 일반식품이나, 특정 보건용 식품, 영양 기능식품 등의 보건 기능식품 또는 사료에 첨가하거나 보조식품으로서 이용할 수 있다.
본 발명에서의 식품은 적절한 식품으로서 허용되는 담체, 예를 들면, 각종 가공용 식재, 조미료, 향료, 감미료 등을 사용하여 자체 공지된 방법으로 제조하며 또한, 산제, 정제, 캡슐제, 드링크제 등의 제제로 할 수 있다. 식품으로서 허용되는 담체로는 상기한 의약상 허용되는 담체가 포함된다.
본 발명의 식품을 제조할 때에는 추가로 비타민류 등의 다른 영양보급용 첨가제를 배합할 수 있다.
본 발명에서의 사료는 적절한 사료로서 허용되는 담체, 예를 들면, 통상적인 사료재 등을 사용하여 자체 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 사료로서 허용되는 담체에는 상기한 의약상 허용되는 담체가 포함된다. 동물에서의 투여는 상기한 사람에서의 투여와 동일하거나 통상적인 사료에 첨가함으로써 실시할 수 있다.
본 발명의 식품에 함유되는 글리신 등 및 글리신 수용체 작용약의 양은 특별히 한정되지 않지만, 1일 섭취량이 본 발명의 예방·치료제에서 상기한 투여량과 동일한 범위로 되도록 하는 것이 바람직하다.
하기의 실시예에 따라 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다.
실시예 1
글리신 정제 및 글리신 이외의 다른 아미노산으로서 L-시스틴을 함유하는 정제(이하, 대조군 정제라고 약칭한다)를 취침전에 복용하여, 취침중의 피시험자의 코골이를 가족이 평가하였다. 또한, 수면시 무호흡 및 동맥혈 산소 포화도(SpO2)를 후쿠다덴시(주)제 슬립 테스터 LT-200을 사용하여 평가하였다. 피시험자는 38세 건강한 남성[체중 82kg, 신장 170cm, 체격 지수(BMI) 28.3]이며, 취침중에 무호흡이 빈발하는 것이 가족에 의해 관찰되고 있었다. 피시험자는 항상적인 의약품의 투약은 일체 받고 있지 않으며 또한 영양제나 영양 보조제를 복용하는 습관도 없었다. 또한, 시험 기간중에는 글리신 정제와 대조군 정제 이외의 의약품, 영양제, 영양 보조제는 일체 복용하지 않고 있었다. 피시험자는 글리신 정제 또는 대조군 정제를 적당수(2 내지 4개) 복용하며, 이들 정제의 종류 및 복용의 유무에 관해서 가족에게는 알리지 않고 다음날 아침 코골이의 유무 및 정도를 듣고 조사하였다.
(글리신 정제의 조제)
글리신 3,675g, 덱스트린 1,725g, 글리세린지방산에스테르 375g을 혼합하고, 결정 셀룰로스 1,500g 및 중량비로 22%의 70% 에탄올을 가하여 혼련하고, 압출 과립화하였다. 수득된 과립품은 함수율 2.28%까지 건조후 정립(整粒)하며, 16메쉬 통과 입자를 수득한 다음, 미립자 이산화규소 150g과 바닐라 향료 75g을 가하여 혼합하였다. 수득된 혼합물은 11mmφ, 500mg, 타정 압력 2.2ton, 회전수 20rpm, 경도 평균 10kg의 조건으로 타정하였다. 이상의 조작으로, 1정당 245mg의 글리신을 함유하는 직경 11mmφ의 정제를 제조하였다.
(대조군 정제의 조제)
L-시스틴 2,625g, L-테아닌 1,050g, 덱스트린 1,710g, 아스파르탐 15g을 혼합하고, 결정 셀룰로스 1,500g 및 중량비로 30%의 70% 에탄올을 가하여 혼련하고, 압출 과립화하였다. 수득된 과립품은 함수율 1.6% 이하까지 건조후 정립하여, 16메쉬 통과 입자를 수득한 다음, 미립자 이산화규소 37.5g, 글리세린지방산에스테르 487.5g과 바닐라 향료 75g을 가하여 혼합하였다. 수득된 혼합물은 11mmφ, 500mg, 타정 압력 2.0ton, 회전수 20rpm, 경도 평균 10kg의 조건으로 타정하였다. 이상의 조작으로, 1정당 175mg의 L-시스틴 및 70mg의 L-테아닌을 함유하는 직경 11mmφ의 대조군 정제(시스틴·테아닌 정제)를 제조하였다.
(코골이의 평가)
취침중의 코골이의 유무를 다음날 아침, 가족이 마이너스(-: 코골이가 들리지 않거나 숨소리 정도), 플러스(+: 중간 정도의 코골이가 들린다), 투 플러스(++: 매우 귀에 거슬리고 심한 정도의 코골이가 들린다)의 3단계로 평가하였다. 취침전에 글리신 정제나 대조군 정제를 복용하는 경우, 아무 것도 복용하지 않는 경우의 코골이의 유무를 집계하였다. 코골이의 평가결과 및 음주 빈도의 각 처리간에서의 비교에는 χ 자승 검정을 사용하고, 위험율 p< 0.05을 통계적 유의(statistical significance)로 하였다.
(무호흡의 평가)
수면중의 동맥혈 산소 포화도(SpO2) 및 입, 코 부분의 기류를 후쿠다덴시(주)제 슬립 테스터 LT-200을 사용하여 측정하였다. 동맥혈 산소 포화도(SpO2)는 왼쪽 제 2 손가락 말단부에 센서를 장착하여 측정하며 93% 이하로 동맥혈 산소 포화도(SpO2)의 저하가 10초 이상 지속한 경우를 SpO2 강하로 하여, 1일당 및 1시간 당의 SpO2 강하 회수 및 1일의 최저 SpO2를 구하였다. 입, 코 부분의 기류는 서모 카풀방식으로 측정하여, 50% 이하로 입, 코 부분 기류가 저하된 상태가 10초 이상 지속한 경우를 저호흡이라고 정의하였다. 저호흡에 부수되어 SpO2 강하가 있는 경우를 무호흡으로서 계수하여, 1일당 및 1시간 당의 무호흡 회수를 구하였다. 동시에 수면중의 기관음을 후두 융기 근방에 장착한 마이크에서 수집하였다.
(실험 1)
글리신 정제 복용에 의해 코골이가 경감되는지 여부를 평가하기 위해 취침중의 코골이의 유무를 27일 동안에 걸쳐 관찰하였다. 비복용의 관찰기간(3일 동안) 후, 글리신 정제 2정(글리신 490mg 함유)를 9일 동안, 글리신 정제 4정(글리신 980mg 함유)를 8일 동안, 매 취침 전에 복용하여 코골이의 유무를 관찰하며, 다시 글리신 정제를 복용하지 않고 7일 동안 관찰하였다(표 1).
(실험 1 결과)
글리신 정제를 복용하지 않는 경우, 매우 귀에 거슬리는 코골이(평가 투 플러스)는 10일 중에 5일(빈도 50%)이 관찰되었다(표 1). 평가 투 플러스의 코골이가 관찰되는 일수는 글리신 정제 2정을 취침전에 복용하는 경우에는 9일중에 2일(빈도 22%)로 감소하며, 글리신 정제 4정을 복용하는 8일 동안에는 관찰되지 않으며 이러한 감소는 글리신 정제를 복용하지 않는 경우와 비교하여 유의적이었다(p< 0.05). 한편, 코골이가 들리지 않거나 숨소리 정도(평가 마이너스)인 일수는 글리신 정제를 복용하지 않는 경우, 10일 중에 3일(빈도 30%)인 데 대해 글리신 정제 2정 복용으로 9일 중에 4일(빈도 44%), 4정 복용으로 8일 중에 6일(빈도 75%)로까지 용량에 의존하여 증가하였다. 음주가 코골이의 발생을 조장하는 것이 공지되어 있으므로 글리신 비복용시, 2정 복용시, 4정 복용시 각각의 경우의 음주일수를 기재하였다(표 1). 글리신 2정 내지 4정 복용시에는 보다 고빈도로 음주하고 있는 점으로부터 음주를 삼가했기 때문에 코골이의 발생이 억제되는 것은 아니며 글리신 정제의 복용이 코골이의 발생을 억제하는 것이 분명하였다.
| 글리신 (복용 정제수) |
총 관찰 일수 |
코골이 평가 결과 | 음주 일수 | ||
| - | + | ++ | |||
| 0 | 10일 | 3일 (30%) |
2일 (20%) |
5일 (50%) |
6일 (60%) |
| 2 | 9일 | 4일 (44%) |
3일 (33%) |
2일 (22%) |
9일 (100% a)) |
| 4 | 8일 | 6일 (75%) |
2일 (25%) |
0일 (0% a)) |
7일 (88%) |
| 글리신 정제를 취침전에 0 내지 4정 복용하고, 코골이의 유무를 다음날 아침, 가족이 평가하였다. 코골이의 평가결과에는 코골이가 관찰되지 않는 일수[평가 마이너스(-)], 중간 정도[평가 플러스(+)] 및 심한 정도[평가 투 플러스(++)]의 코골이가 관찰되는 일수를 나타내었다. 괄호내에는 평가가 -, +, ++인 각 일수의 총관찰 일수에 대한 백분률을 나타내었다. 동시에 음주 일수(괄호내는 총관찰 일수에 대한 백분률)을 나타내었다. a): 글리신 정제를 복용하지 않는 경우에 대하여 유의적임(p< 0.05). | |||||
(실험 2)
대조군 정제에 글리신 정제와 동일한 코골이의 억제효과가 보이는지 여부를 검토하였다. 어떤 정제도 복용하지 않은 관찰기간(5일 동안) 후, 대조군 정제 4정을 10일 동안 매 취침전에 복용, 다시 정제를 복용하지 않고 5일 동안, 코골이의 유무를 관찰한 다음, 글리신 정제 4정(글리신 980mg 함유)를 매 취침 전에 복용하며 9일 동안 코골이의 유무를 관찰하였다.
(실험 2 결과)
표 2에 기재된 바와 같이 대조군 정제를 복용하는 10일 중 4일 동안(빈도 40%) 심한 정도의 코골이(평가 투 플러스)가 나타나며, 이의 빈도는 정제를 복용하지 않는 경우와 차이가 없었다. 한편, 글리신 정제를 복용하는 9일 동안에는 심한 정도의 코골이가 관찰되지 않았다. 반대로 코골이의 평가결과가 마이너스인 일수는 아무 것도 복용하지 않은 10일 및 대조군 정제를 복용하는 10일 동안 각각 3일(빈도 30%), 2일(빈도 20%)인 데 대해 글리신 정제를 복용하는 경우에는 9일 중에 6일(빈도 67%)로까지 증가하였다. 이상의 결과에서 글리신 복용이 코골이를 억제하는 것은 분명하였다.
| 복용 정제 |
총 관찰 일수 |
코골이 평가 결과 | 음주 일수 | ||
| - | + | ++ | |||
| 복용하지 않음 | 10일 | 3일 (30%) |
4일 (40%) |
3일 (30%) |
4일 (40%) |
| 글리신 정제 | 9일 | 6일 (67% a)) |
3일 (33%) |
0일 (0% a)) |
7일 (78%) |
| 대조군 정제 | 10일 | 2일 (20%) |
4일 (40%) |
4일 (40%) |
7일 (70%) |
| 취침전에 글리신 정제, 대조군 정제 복용, 비복용의 각 경우에 관해 다음날 아침 가족이 코골이의 유무를 평가하였다. 코골이의 평가결과에는 코골이가 관찰되지 않는 일수[평가 마이너스(-)], 중간정도[평가 플러스(+)] 및 심한 정도[평가 투 플러스(++)]의 코골이가 관찰되는 일수를 기재하였다. 괄호내에는 평가가 -, +, ++인 각 일수의 총관찰 일수에 대한 백분률을 나타내었다. 동시에 음주 일수(괄호내는 총관찰 일수에 대한 백분률)을 나타내었다. a): 대조군 정제 복용에 대하여 유의적임(p< 0.O5). | |||||
실험 1 및 실험 2의 음주 빈도를 글리신 정제 복용, 비복용으로 비교하면, 복용하는 경우가 높다. 일반적으로, 음주는 코골이를 증강하였다고 되어 있으므로 글리신 정제 복용시에 음주 빈도가 높은 것은 「글리신이 코골이의 발생을 억제하였다」라는 결론에 영향을 주지 않는다고 추측되었다. 이러한 점을 다시 확인하기 위해 실험 1 및 실험 2에서 글리신 정제를 복용하지 않은 전체 경우에 관해 음주의 유무와 코골이의 평가결과의 관계를 해석하였다(표 3). 심한 정도의 코골이[평가 투 플러스)가 관찰되는 일수는 음주를 하고 있지 않는 13일 동안에는 3일(빈도 23%)인데 대해 음주한 17일 동안에는 9일(빈도 53%)에 달하였다. 반대로 코골이가 들리지 않거나 숨소리 정도(평가 마이너스)인 일수는 음주하지 않은 13일 동안에 6일(빈도 46%)인데 대해 음주한 17일 동안에는 2일(빈도 12%)로서 유의적으로 감소하였다. 이상과 같이 음주가 코골이를 증강한다고 하는 지금까지의 발견이 재확인되었다. 따라서, 글리신 정제 복용효과에 관한 본 시험결과가 음주 빈도의 차이에 의해 초래되는 것은 아니며 「글리신 복용이 코골이를 억제한다」라는 것에 의한 것은 명백하였다.
| 음주의 유무 |
총 관찰 일수 |
코골이 평가 결과 | ||
| - | + | ++ | ||
| 무 | 13일 | 6일 (46%) |
4일 (31%) |
3일 (23%) |
| 유 | 17일 | 2일 (12% a)) |
6일 (35%) |
9일 (53%) |
| 음주한 경우와 하지 않은 경우의 코골이의 평가결과를 기재하였다. 코골이의 평가결과에는 코골이가 관찰되지 않는 일수[평가 마이너스(-)], 중간 정도[평가 플러스(+)] 및 심한 정도[평가 투 플러스(++)]의 코골이가 관찰되는 일수를 나타내었다. 괄호내에는 평가가 -, +, ++인 각 일수의 총 관찰 일수에 대한 백분률을 나타내었다. a):음주하지 않은 경우에 대하여 유의적임(p< 0.05). | ||||
(실험 3)
글리신의 수면시 무호흡 억제효과를 평가하였다. 취침전에 글리신 정제 4정을 복용하는 경우, 아무 것도 복용하지 않은 각 경우에 관해 수면중의 입, 코 부분에서의 기류 및 동맥혈 산소 포화도(SpO2)를 측정하며, 글리신의 SpO2 강하 및 무호흡 발생빈도에 미치는 영향을 평가하였다. 코를 고는 소리를 반영한다고 생각되는 수면중의 기관음을 동시에 수집하였다.
(실험 3의 결과)
표 4에 기재된 바와 같이 글리신 정제를 복용함으로써 하루밤의 무호흡수는 복용하지 않는 경우와 비교하여 4할로 감소하였다. 한시간 당의 무호흡수도 글리신 정제 복용에 의해 4.5회로부터 1.9회로 대폭적으로 감소하였다. 도 1에 도시된 바와 같이 무호흡에 부수적으로 동맥혈 산소 포화도(SpO2)의 강하가 관찰되었다. 글리신 정제의 복용에 의해 SpO2 강하는 복용하지 않는 경우와 비교하여 약 3할까지 억제되었다(표 4). 도 2에 수면중의 동맥혈 산소 포화도의 추이를 도시하였다. 글리신 정제 복용에 의해 SpO2 강하가 현저하게 억제되며, 그 결과 동맥혈 산소 포화도의 최저치도 표 4에 기재된 바와 같이 상승하였다. 글리신 복용, 비복용시의 코골이의 발생을 비교하기 위해 동시에 기관음을 모니터하여, 전형적인 예를 도 3에 도시하였다. 글리신 정제 복용시의 기관음은 비복용시의 대조군과 비교하여, 억제되는 경향이 있었다. 글리신 정제 복용에 의한 SpO2 강하의 완화는 글리신이 수면시 무호흡을 억제하는 결과라고 생각되며 또한, 이러한 효과는 글리신의 코골이의 발생 억제와도 관련되는 효과라고 생각되었다.
| 글리신 복용 (4정) |
무호흡 | SpO2 강하 | |||
| (회/일) | (회/시간) | (회/일) | (회/시간) | 최저치 | |
| - | 27±10 | 4.5±1.3 | 46±3 | 7.8±0.2 | 80±4% |
| + | 11±4 | 1.9±0.9 | 14±5 a) | 2.5±1.2 a) | 88±1% |
| 슬립 테스터 LT-200를 사용하여 수면중의 구비 호흡 및 동맥혈 산소 포화도(SpO2)를 측정하며, 1일당 및 한시간 당의 무호흡 회수 및 SpO2 강하 회수를 정제 비복용, 글리신 정제 복용(4정)의 각 경우에 관해서 나타내었다. 또한, 관측된 수면중 SpO2의 최저치를 정제 비복용, 글리신 정제 복용의 각 경우에 관해서 나타내었다. a): 글리신 정제를 복용하지 않는 경우에 대하여 유의적임(p< 0.05, student's t 검정) | |||||
코골이는 본인뿐만 아니라 주위의 수면을 방해하여, 낮 동안의 권태감이나 집중력의 결여, 때로는 중대사고의 원인으로 될 수 있다. 수면시 무호흡에 의한 동맥혈 산소 포화도의 저하도 각성 자극으로 되며 병적인 수면 장애를 가져온다. 또한 이러한 동맥혈 산소 포화도의 저하가 순환기계 질환 등의 한가지 원인으로 된다고 되어 있다. 본 실시예는 글리신이 코골이의 발생을 억제하며, 수면시 무호흡을 완화하며, 또한 수면중의 동맥혈 산소 포화도의 강하를 현저하게 억제하는 것을 밝혔다. 글리신의 이들 효과는 양질의 수면을 가져오고, 결과적으로 낮의 권태감의 예방과 활력 증진, 집중력의 결여나 앉아서 조는 것에 의한 중대한 사고발생 위험의 감소, 또한 수면시 무호흡에 의한 다양한 질병 발생의 예방에 효과적이다. 또한, 글리신의 작용은 수면중의 기도 협착의 억제라고 생각되는 점으로부터 천식 등의 질환에 기인하는 수면중의 동맥혈 산소 포화도의 저하의 억제에도 효과적으로 사용할 수 있었다.
실시예 2
글리신의 수면시의 호흡 장애에 대한 효과를 확인하기 위해 이중 맹검(盲檢)법 크로스오버 테스트를 하기의 AHI(apnea hypopnea index per 1hr; 1시간당 무호흡 저호흡 지수)가 5를 초과하는 수면시 무호흡증을 갖는 남성 성인 10명을 대상으로 하여 실시하였다. 글리신은 취침 1시간 전에 3g을 복용하며, 플라시보에는 맛의 구별이 되지 않을 정도로 조정한 환원 맥아당을 사용하였다.
(저호흡 무호흡의 평가)
수면중의 뇌파, 근육전기도, 동맥혈 산소 포화도 등의 수면 폴리그래프 데이터를 미국 레스피로닉스사(Respironics Co., Ltd.)제의 Alice 시스템을 사용하여 측정하였다. 입, 코 부분의 기류를 측정하여, 50% 이하로 저하된 상태가 60% 이상으로 회복될 때까지 10초 이상 지속되는 경우를 저호흡이라고 정의하였다. 또한 저호흡에 부수하여 동맥혈 산소 포화도가 3% 이상 저하되는 경우를 무호흡으로 하였다. 1시간당 무호흡수와 저호흡수를 합계한 것을 무호흡 저호흡 지수(AHI)라고 칭하며, 수면시 호흡 장애의 중증도의 지표로서 사용하였다.
글리신 또는 플라시보 복용후의 수면중의 호흡상태를 상기한 수면 폴리그래프 검사에 의해 측정한 바, 글리신 복용후의 AHI의 평균치는 렘 수면기와 논렘 수면기의 전체 기간(Total), 렘 수면기(REM), 논렘 수면기(NREM)의 어느 경우에도, 플라시보 복용후의 AHI의 평균치보다 낮은 값을 나타낸다. 즉, 도 4의 왼쪽 그래프에 도시된 바와 같이 글리신 복용후의 AHI의 평균치 대 플라시보 복용후의 AHI의 평균치는 각각 렘 수면기와 논렘 수면기의 전체 기간(Total); 13.4 대 15.0, 렘 수면기(REM); 26.8 대 33.5, 논렘 수면기(NREM); 10.8 대 11.3이었다. 이상의 결과에서 글리신 복용이 수면시의 호흡 장애를 개선하는 것은 분명하였다.
또한, 도 4의 오른쪽 그래프에 도시된 바와 같이 플라시보 복용후에는 수면 초기(3시간)에 저호흡 무호흡이 특히 많이 관찰되지만, 글리신 복용에 의해 수면 초기의 호흡 장애가 개선되었다.
특히 40세 이상의 피시험자(6예)에서는 전체 수면기간에 있어서도, 글리신 복용에 의해 현저한 호흡 장애의 개선효과가 확인되었다. 즉, 도 5의 왼쪽 그래프에 도시된 바와 같이 글리신 복용후의 AHI의 평균치 대 플라시보 복용후의 AHI의 평균치는 11.5 대 17.2(p= 0.062)이었다. 이중에서도 40세 이상이며 또한 비만 지수 BMI가 28을 초과하는 피시험자(4예)에서는 글리신 복용에 의해 유의적인 호흡 장애의 개선효과가 확인된다. 즉, 도 5의 오른쪽 그래프에 도시된 바와 같이 글리신 복용후의 AHI의 평균치 대 플라시보 복용후의 AHI의 평균치는 10.6 대 18.9(p= 0.046)이다. 검정방법은 t 검정(대응 있음)이며, p값이 0.05 미만인 경우를 유의한 것으로 하였다.
이상의 결과로부터 글리신은 전체 수면기간에서 호흡 장애의 개선에 효과가 있으며 특히 수면 초기에 효과가 크다는 특징을 갖는 것으로 나타냈다. 또한, 글리신는 40세 이상, 이중에서도 40세 이상이며 또한 비만(BMI> 28)의 사람에 대해 수면시의 호흡 장애를 현저하게 개선하는 효과가 있는 것으로 나타냈다.
일반적으로 수면은 논렘 수면과 렘 수면으로 분류되고, 저호흡·무호흡 상태의 출현은 수면 상태, 즉 렘 수면과 논렘 수면에서 이의 빈도가 변화되는 경우가 있다고 알려져 있다. 렘 수면이란 수면중에 격심하게 안구가 움직이고 있는 상태이다. 렘 수면, 논렘 수면에는 각각 건강 유지를 위해 중요한 역할이 있는 것으로 공지되어 있다.
실시예 2의 결과(도 4)로부터 명백한 바와 같이 전체 수면기간, 수면 초기(3시간)의 어떤 경우에서도, 글리신 복용에 의해 렘 수면기와 논렘 수면기 둘다의 기간에서 호흡 장애의 개선이 확인되었다.
본 발명의 예방·치료제는 코골이를 효과적으로 방지하며, 수면시 무호흡을 현저하게 억제하므로 소위 수면시 무호흡 증후군의 예방 및/또는 치료에, 또한 천식 등의 기타 질환에 기인하는 호흡 장애의 예방·치료에 유용하다.
본 발명의 예방·치료제에 따른 저호흡·무호흡의 개선에 의해 양질의 수면이 얻어지며, 수면 장애에 기인하는 낮 동안의 졸음, 주의력 산만, 기억력 저하, 일의 능률 저하, 사고, 초조, 급한 성질, 기상시의 두통, 기분의 변조, 성욕 감퇴, 환각 및 난청 등, 또한 수면 장애에 기인하는 야간의 이상행동을 방지하며, 또한 이들 수면 장애에 기인하는 각종 증상에 따른 사회적 부적응이나 불안·우울상태를 방지할 수 있다.
즉, 결과적으로 낮의 권태감의 예방과 활력 증진, 집중력의 결여나 졸음에 의한 중대사고 발생 위험을 감소시키며, 또한 수면시 무호흡에 의해 유발되는 뇌혈관 장애, 고혈압, 허혈성 심질환, 부정맥, 돌연사 등의 다양한 질병의 유발을 방지할 수 있다.
본 발명의 예방·치료제에서의 유효성분인 글리신 등 및 글리신 수용체 작용약은 안전성이 확립된 물질인 점으로부터 본 발명의 예방·치료제는 안전성이 높으며, 따라서 의약 용도에 한하지 않으며 식품, 사료에 대해 이용할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허출원 제2003-141124호를 기초로 하고 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
Claims (46)
- 글리신을 유효성분으로 포함하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 수면시의 호흡 장애가 저호흡 또는 무호흡인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 제2항에 있어서, 상기 수면시의 저호흡 또는 무호흡이 폐색성 저호흡, 폐색성 무호흡, 중추성 저호흡 또는 중추성 무호흡인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 수면시 무호흡증의 예방 또는 치료제인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 상기 수면시의 호흡 장애가 천식에 기인하는 호흡 장애인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 제1항에 있어서, 사람 또는 동물용이며, 섭취량 또는 투여량이 글리신의 유리체로 환산하여 0.06 내지 2500mg/kg/일인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제.
- 글리신을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 완화용 식품.
- 제7항에 있어서, 음료의 형태인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 완화용 식품.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 보조식품(supplement)인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 완화용 식품.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 건강 기능식품인, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 완화용 식품.
- 글리신을 함유하는, 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 완화용 사료.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 기재된 코골이 또는 수면시의 호흡 장애의 예방 또는 치료제를, 상기 예방 또는 치료제의 사용에 관한 사항을 기재한 기재물과 함께 포장한 포장품.
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