JPH07324030A - 患者の睡眠質を改善する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ベンゾジアゼピンを使用せずに慢性腎障害患
者の睡眠の質を改善すること。 【構成】 枝分れ鎖アミノ酸を、患者の睡眠の質を改善
するための有効な治療法として使用する。枝分れ鎖アミ
ノ酸の組成は経口的にも非経口的にも投与することが可
能で、単独でも、その他の栄養剤と組にして投与するこ
ともできる。上記組成は、透析時、透析間に投与するこ
とができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は睡眠障害を治療するため
の枝分れ鎖アミノ酸の使用方法に関する。殊に、本発明
は慢性的な腎疾患患者の睡眠の質を改善する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】睡眠障害は異常睡眠パターンの形をと
り、開口睡眠無呼吸と共に治療に対してその要求はます
ます大きくなっている。

【０００３】睡眠時無呼吸は深刻でしばしば生命を脅か
す呼吸パターンの異常であると認められている（ケール
ズ他”睡眠障害：睡眠時無呼吸と睡眠発作”Ａｎ．Ｉｎ
ｔｅｒｎ Ｍｅｄ．、１０６：４３４−４４３、１９８
７年）。睡眠時無呼吸の病態は、動脈血に対する酸素添
加の減少と、肺臓の換気過少により二酸化炭素が停留す
ることによるものである。

【０００４】従来より、睡眠時無呼吸の状態は、少なく
とも１０秒間呼吸が停止することを定義されている。同
状態は７時間の睡眠時間中に少なくとも３０回発生す
る。だが、この定義は睡眠研究所による研究にもとづい
ているため、臨床医学上は適用できない。その代わり、
睡眠中の動脈酸素の脱飽和が睡眠時無呼吸症を判断する
上で重要な要素となっている（ブロック他”正常被験者
における睡眠時無呼吸、呼吸低下、ならびに酸素脱飽
和”ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン、３００：５１３−５１７、１９７９年）。

【０００５】睡眠時無呼吸症は、従来より、その他の点
では健康な被験者の第一次的な病気であると考えられて
きた。無呼吸症は三つの群に分割することができる。即
ち、中枢神経性、障害性、混合性の三つである。

【０００６】変則呼吸の制御は全てのタイプの睡眠時無
呼吸に伴うものであると信じられている。睡眠中の無呼
吸パターンは、病的肥満、冠動脈疾患、うっ血心臓疾患
の如き、その他の一定の状態に関連しても発生する（ウ
オルス他、”睡眠障害と昏蒙を有する肥満症患者の上部
気道障害”、Ａｎｎ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．７６：１
８５−１９２、１９７２；デオラザバル他、”冠動脈疾
患における睡眠時不整呼吸と低酸素症”、チェスト、８
２：５４８−５５２、１９８２；ダーク他、”うっ血性
心臓疾患における睡眠時呼吸パターンの変則性と動脈脱
飽和”、チェスト、９１：８３３−８３６、１９８７
年）。不眠症から回復しつつある患者もまた睡眠中無呼
吸パターンを示すことが多い。

【０００７】睡眠時無呼吸症にかかった患者の大部分は
ひどいいびきをかき、多くの者は深刻な酸素脱飽和を示
す。睡眠中の酸素脱飽和は、肺動脈と組織内の高血圧と
不整脈と関連づけることができる（チルキアン他、睡眠
誘導性無呼吸症、”不整脈の優勢と気管切開後の逆転”
Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．６３（３）：３４８−３５８、１９
７６、チルミアン他、”睡眠誘導性無呼吸症における血
行力学”Ａｍ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．８５（６）：７
１４−７１９、１９７７年）。

【０００８】睡眠時無呼吸症の典型的な管理法は上部気
道の閉塞を除去すると共に呼吸活動を刺激することであ
る。通常の場合、薬理技法を活用してこの目的を達成し
てる。だが、普通の場合、薬物療法だけでは睡眠時無呼
吸症を取り除く上で有効ではない。更に、そのような薬
物療法は、有害な副作用を伴うことが多い。

【０００９】使用される薬物療法の一つは酢酸メドロキ
シプロゲステロン（ＭＰＡ）である。ＭＰＡは人体にと
って穏やかな持続性呼吸刺激剤であることが知られてい
る。ＭＰＡは患者全体の半分以下であるが睡眠時無呼吸
症を軽減している（ストロール他、”プロゲステロン服
用と進行性睡眠時無呼吸症”、Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．、２４
５：１２３０−１２３２、１９８１）だが、ＭＰＡは男
性の性的不能を引き起こすため、この薬の有効性と使用
法は限定されている。

【００１０】ある種の患者について睡眠時無呼吸症を改
善するためにプロチプチリンといもう一つの薬も発見さ
れている。だが、この薬は便秘、残尿症、運動失調症、
錯乱症のような深刻な副作用を伴う（ブラウネル外、”
プロチプチリンの睡眠時無呼吸障害”、ニューイングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディスン、３０７：１０３
７−１０４２、１９８２）。

【００１１】従って、いくつかの例に於いては、薬理処
理は睡眠時無呼吸症の頻度及び継続時間の減少及び患者
の酸素脱飽和の程度に効果的ではあるが、このような薬
物療法の有効性は薬物の有害な副作用のため制限され
る。それゆえ、睡眠時無呼吸症の患者の治療のための改
良された治療法が必要である。

【００１２】睡眠時無呼吸症は慢性的な腎疾患患者の治
療の必要性を増加させている。このことは、いくつかの
文献に記載されている。

【００１３】慢性的な腎疾患患者においては、睡眠時無
呼吸症の二つの違ったタイプが起こる：（ａ）障害呼吸
停止（この場合は空気の流れはないが呼吸活動はあ
る）：（ｂ）全呼吸停止（この場合は空気の流れは無く
また呼吸活動もない）。睡眠時無呼吸症の有害な医療結
果は動脈酸素脱飽和、心臓の不正脈、肺および全身性の
高血圧をもたらす。睡眠時無呼吸症の症状は覚醒状態に
まで及び日中の過度の催眠、気分及び人格的不調並びに
心身の機能障害をもたらす。

【００１４】生理学と症候学の双方について改善が見ら
れることが異なる薬剤について報告されている。（パリ
ッシュ他、”睡眠障害の心臓血管に対する影響”、チェ
スト、１９９０：９７：１２２０−２６；ＮＨＬＢＩワ
ークショップ・サマリー；”睡眠時呼吸障害、病態生理
学、臨床学的含意および治療方法”、Ａｍ Ｒｅｖ．Ｒ
ｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７：１３６：７５５−６
１；ダグラス他、”肺疾患障害を有する患者の睡眠時呼
吸”、Ａｍ．Ｒｅｖ． Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９
０：１４１：１０５５−７０）だが、末梢神経障害、感
覚異常症、アシドーシス、インポテンス、乾口症のよう
な通常の副作用は、これまでこれら薬の長期的服用を制
限してきた。更に、薬物投与は患者の睡眠の質を損なう
のが普通である。

【００１５】睡眠の質が低い時の睡眠パターンの異常性
は、腎疾患の無呼吸を同時に経験するか否かにかかわら
ず慢性腎疾患患者において普通に見られるものである。
事実、血液透析を受けた腎疾患患者には、睡眠障害が６
０〜８０％の割合で発生する。睡眠の質が低いことは慢
性腎疾患患者に睡眠に費やされる時間が短くなり、寝入
るまでの時間が大きくなり、ＲＥＭ睡眠が少なくなると
いう形で表現される。

【００１６】睡眠パターンが異常であったりその質が低
かったりすると、その影響は、日中眠気をもよおしたり
疲れやすかったりして、機能的能力を限定する恐れがあ
る。知性作用が損なわれると共に気分や人格の障害が発
生する。

【００１７】睡眠の質を改善するための試みとして慢性
腎疾患患者は鎮静剤やトランキライザーに訴えるものが
多い。患者を精神安定させ鎮静させるために、この点で
ベンゾジアゼピンが広く使用されている。ベンゾジアゼ
ピンにはジアゼパム、ニトラゼパム、フルラゼパム、ロ
ラゼパム、塩酸ジアゼポキシド、ミダゾラムが含まれ
る。あいにく、鎮静剤は、日中眠気を催したり日中の注
意力が低下するなど副作用がないわけではない（ウイリ
アム・デーマント他”夜間ベンゾジアゼピンを服用する
ことに伴う日中眠気／注意力の変化”、ベンゾジアゼピ
ンの薬理学、マーサ講堂開催会議議事録、国立健康研究
所、ベセスダ、メリーランド、４月、１２−１４、１９
８２）。

【００１８】無呼吸症を罹った慢性腎疾患患者について
は、更に鎮静剤のようなベンゾジアゼピンが、日中の眠
気と注意力の低下の他に関心の的になっている。報告に
よれば肺疾患が予め存在する患者についてベンゾジアゼ
ピンと析出性呼吸疾患との間に関連があることが示され
ている（クラーク他”呼吸障害を有する患者についてニ
トラゼパムがひきおこす呼吸抑制”、パインズ、”慢性
気管支炎障害におけるニトラゼパム”、”Ｂｒｉｔ．Ｍ
ｅｄ．Ｊ．３：３５２（１９７２）；モデル他、”慢性
気管支炎による呼吸障害における塩酸ジアゼポキシドの
影響”）。ランセット ２：８６９−８７０（１９７
３）事実、ギレミノールト外による”ベンゾジアゼピン
と睡眠時呼吸（ベンゾジアゼピンの薬理学（１９８
２）”では以下のように述べられている。

【００１９】「我々の得た結果では、呼吸に対するベン
ゾジアゼピンの影響は単純ではないことが明らかになっ
た。もし被験者が薬の服用前に相当な呼吸上の問題を呈
している場合には、ベンゾジアゼピンはそれを悪化させ
るが、障害のタイプが薬の衝撃度に相当の影響を及ぼ
す。例えば、睡眠時無呼吸症の程度が穏やかであるよう
な被験者は就寝時、同薬を服用することによってその症
状は悪化しやすいように思われる。同様にして、肥満性
呼吸困難症や穏やかなＣＯＰＤ、例えば上部呼吸疾患を
有する急性呼吸障害の既往症を有する患者はベンゾジア
ゼピンを１回服与することにより彼らの問題は更に悪化
する恐れがある。だが、この影響は全てのＣＯＰＤ患者
について一致するものではなっかった。

【００２０】一次肺胞呼吸困難症を有する患者は、薬の
服用によってそれ程悪化することはない。同様にして、
ベンゾジアゼピンは年配被験者の相当な酸素脱飽和と関
連する（ほぼ中心性神経系タイプの）無呼吸量を大きく
するが、その所見はとても首尾一貫したものとはいえな
い。」従って、ベンゾジアゼピンを使用することなく慢
性腎障害患者の睡眠の質を改善する方法に対する必要が
存在する。

【００２１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は睡眠の質を改
善する方法を提供するものである。

【００２２】殊に、本発明は慢性腎障害患者の睡眠の質
を改善する方法を提供するものである。

【００２３】

【課題を解決するための手段】このため、本発明は、睡
眠の質を改善するための有効な治療法として枝分れ鎖ア
ミノ酸を使用する方法を提供するものである。

【００２４】上記枝分れ鎖アミノ酸の組成は経口的、非
経口的の何れの形でも服用することが可能で、単独でも
その他の栄養剤と組み合わせて服用することもできる。
本文で使用する”非経口”の意味は、血管を通しての服
用の他に、腹膜を介して服用することを含む。

【００２５】本発明の方法の実施例の一つでは、上記枝
分れ鎖アミノ酸は透析間に付与される。

【００２６】一例では、枝分れ鎖アミノ酸は、患者に投
与されるアミノ酸溶液の６０〜８５％を構成することが
望ましい。

【００２７】本発明の一例では、同組成は、１００ｍｌ
につき、ほぼ１．３０グラムのイソロイシン、１．３８
グラムのロイシン、および１．２４グラムのバリンより
構成される。

【００２８】本発明の方法の一例では、ほぼ４グラムの
枝分れ鎖アミノ酸を一時間当たりに投与する。

【００２９】本発明の他の特徴および効果が以下の好ま
しい実施例および図面の詳細な説明に記載され、かつそ
れから明かであろう。

【００３０】枝分れ鎖アミノ酸を投与すると、従来のア
ミノ酸溶液と５％のデキストローズと比較して呼吸活動
を促進することが判った。アミノ酸を投与すると二酸化
炭素呼気時に動脈二酸化炭素圧に対する些細な呼気反応
曲線を左へシフトさせることによって呼気を増加させ
る。

【００３１】

【発明の効果】本発明の発明者は、アミノ酸組成を変更
し、枝分れ鎖アミノ酸量を増加させることによって呼気
が増大し、動脈内二酸化炭素の減少が実現される。枝分
れ鎖アミノ酸は、動脈内二酸化炭素圧を大きく低下さ
せ、従来のアミノ酸溶液よりも二酸化炭素に対する静脈
反応を大きく増加させる。枝分れ鎖アミノ酸は、一晩断
食した後に４時間注入した時、従来のアミノ酸溶液より
も動脈二酸化炭素圧を大きく低下させ、二酸化炭素に対
する静脈反応を大きく増大させることが判った。この効
果は、４８時間以上継続した時は、更に劇的となる。

【００３２】また、驚くべきことに本発明の発明者は枝
分れ鎖アミノ酸を使用すると慢性腎障害患者の睡眠の質
を改善するという事実を発見した。枝分れ鎖アミノ酸を
注入すると、ＲＥＭ睡眠の割合、睡眠の長さを相当増加
させると共に、寝つくまでの時を少なくする傾向を有す
る。

【００３３】枝分れ鎖アミノ酸は、従って、鎮静剤を必
要とせず慢性腎障害患者の睡眠の質を改善する方法を提
供するものである。

【００３４】その結果、本発明の方法によれば、腎障害
患者がベンゾジアゼピンのような睡眠促進剤に対する必
要を少なくするか、又は完全に除去することが可能にな
る。例として、本発明の実施例を以下に提示する。

【００３５】

【実施例】例その１ 睡眠障害を有せず、医薬を服用していない５人の男性、
非喫煙志願者（年齢２４〜３２歳）について実験した。
上記被験者は、別々に三夜について実験した。一夜は、
どんな溶液の服用も伴わない実験で、他の二夜には、Ｂ
ＣＡＡ（１００％ＢＣＡＡの３．５％溶液）か、プラシ
ーボ（１／２規定塩水）を連続的に投与した。使用した
ＢＣＡＡ溶液の組成は以下の通りであった。

【００３６】 ＢＣＡＡ／塩水溶液を一回の盲交配法により、全ての患
者内に無作為に割り当てた注入／対照液で注入した。患
者たちは実験期間は午後５時後は食物をとることを許さ
ず、正午１２時後は刺激物（例えば、コーヒー）をとる
ことも許されなかった。

【００３７】被験者たちは午後８時３０分に睡眠／覚醒
室に入室を許された。彼らが投与を受ける予定の夜、カ
ニューレを患者の体内に挿入し注入した。１２チャネル
式ポリソムノグラフィックモニター（グラスＰ７８）を
使用して睡眠段階を調査した。胸の周囲に装着した小円
形のゴムベローズより構成されるニューモグラフによっ
て胸壁の運動を測定した。上記ベローズは容量圧トラン
スジューサに接続した。信号はＤＣ増幅器で増幅され
る。口と鼻の気流は、それぞれの鼻孔と上唇の中心線位
置に配置されたサーミスタにより測定した。耳酸素計
（オーメダ バイオックス３７００）を使用して酸素ヘ
モグロビン飽和を記録した。カプノグラフ（ノーモキャ
ップ、ダテックス、フィンランド）を使用して呼吸終期
のＣＯ_２を測定し、試料管を鼻咽頭内に配置した。夜
中、連続的心電図を採った。

【００３８】注入液を見積り就寝時刻に先立つ１時間前
に開始させた。注入速度は１００ｍｌ／時で、朝の７時
半に注入を中断した。

【００３９】ＢＣＡＡの投与は、０．４４３グラムの窒
素／時を反応させる４グラムのアミノ酸／時であった。

【００４０】ＢＣＡＡ注入した夜間の呼吸終期のＣＯ_２
レベル（４４±５ｍｍＨｇ）は対照夜間よりも低かった
（Ｃ：５２±１ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０１およびＳ：５０
±３ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０５）。Ｏ_２飽和レベルの増加
傾向（ｐ＜０．２）が見られた。その結果を以下の表１
に示す。

【００４１】

【００４２】段階３の睡眠と組合せ段階３，４の睡眠量
は対照夜間よりもＢＣＡＡ夜間の方が大きかった（７．
２±４．６％対４．３±２．８％、ｐ＜０．０５および
１５．９±３．０％対１２．３±３．９％、ｐ＜０．０
２）。睡眠効率は何れの注入についても僅かに低下した
（ＢＣＡＡ：８７±８、ＮａＣｌ：８７±８、Ｃ：９２
±１０）。一人の患者は対照用夜間については１０回の
無呼吸事件、ＮａＣｌでは５回、ＢＣＡＡ注入の場合に
は全くなかった。ポリソムノグラフィックデータを以
下、表２に要約する。

【００４３】 被験者は全て両対照夜間中に呼吸終期時の最大炭酸ガス
値を経験し、同値はＢＣＡＡ注入によって正常呼吸レベ
ルまで低下した（４４〜３６ｍｍＨｇ）。ＢＣＡＡ注入
によっても炭素不足を引き起こさず、従って換気過少と
呼吸アルカローシスをひきおこす危険は僅かであるよう
に思われる。ＢＣＡＡ注入時、患者が全て健康状態にあ
り正常な飽和レベル（最低値の範囲は９３〜９９％であ
った）を有する時に予期されるような酸素ＳａＯ_２の著
しい変化は存在しなかった。ある被験者は、対照夜間中
は無呼吸症を経験したが、ＢＣＡＡ注入時には見られな
かった。

【００４４】若干の研究者らは、低酸素換気運動の方が
炭酸ガス過剰による換気運動よりも睡眠時無呼吸症患者
においてより重要であることを指摘しているが、結果
は、ＢＣＡＡ注入により呼吸運動を向上させることが健
康な被験者における睡眠時の呼吸パターンを正常化する
上で効果があることを示している。

【００４５】睡眠パターンは、ＢＣＡＡを注入する場合
でさえ、大部分無傷のままにとどまる。ＲＥＭ睡眠やＲ
ＥＭ潜伏期の量には著しい変化は見られない。段階３の
睡眠と組合せ段階３，４の睡眠の量は注入しない対照夜
間と比べてＢＣＡＡ夜間に相当増加した。同調査によれ
ば、ＢＣＡＡ注入は、事実、睡眠時の神経生理学的機能
に影響を及ぼすことが実証された。ＢＣＡＡによるアミ
ノ酸の呼吸効果の強調は、感覚消失、投薬、５％のデキ
ストローズの長期投与や、種々の原因による睡眠時無呼
吸症により換気運動が低下した患者にとって重要な臨床
学的重要性を有することがある。

【００４６】例その２ ３１歳の異常肥満性の白人女性で短呼吸性、睡眠障害の
病歴を有する病的肥満に対して二次的な末梢性チアノー
ゼの診断を受けた患者を入室させた（診断：睡眠時無呼
吸対肥満性換気過少）。同患者は以前には家庭で酸素療
法と鼻のＣＰＡＰを受けていた。患者は、半ブロックの
行使による呼吸困難の増加と、４〜５回の起座呼吸と、
頻繁な夜間覚醒と、慢性的周辺浮腫を呈した。同時に、
患者は口周囲と末梢部のチアノーゼを有し、朝に非常に
疲れると訴え、朝に目まいと拡散性の常時慢性麻痺の病
歴をもっていた。

【００４７】入室中、患者の血液中気体を測定した。血
液中気体は動脈ＰＯ２ ６７ｍｍＨｇ、動脈ＰＣＯ２
５０ｍｍＨｇ、およびＰＨ７．３４であった。肺活量は
１．１リットル（予測３．８）、強制呼気容積は０．８
１リットル（予測値２．７）であった。

【００４８】過去の治療歴をとり、８年前セント・ルー
クで実行した胃ステープリングは”ボタンを外され（ｕ
ｎｂｕｔｔｏｎｅｄ）”ている点で重要であった。

【００４９】入室時、患者に与えた薬にはラシックスと
アミノフイリンが含まれていた。また、患者は６００カ
ロリーの食事より開始した。覚醒時、患者の血中気体は
動脈ＰＯ２ ４６、動脈ＰＣＯ２ ５１、ＰＨ７．４２
であった。

【００５０】患者に対して枝分れ鎖アミノ酸非経口栄養
による養生法を開始した。患者に対して病院内で１００
ｍｌ／時の下でクリンテック ニュートリション（デイ
アフイールド、イリノイ）より市販のブランキャミン４
％の注入を開始した。この許容性は十分であった。患者
が病院を去った後、クリンテック ニュートリションよ
り市販の１００ｍｌ／時４％のブランキャミンを毎夜家
庭で注入することを取り決めた。その後まもなく、症状
の改善が見られた。

【００５１】これら９ケ月後、患者は精神的に安定し、
目覚めた時以前より元気で、彼女の朝の症状の多くは完
全に解決されていた。患者の肺活量は１．１７ １にま
で増加し、彼女のＲＥＶ１は、０１８１ １／秒まで増
加していた。先に報告した目まいその他の症状は、患者
が目覚めた時に経験した口周囲と末梢チアノーゼが改善
されたと同様、改善されていた。

【００５２】肺活量とＦＥＶ１の増加は、ブランキャミ
ンが患者の睡眠時無呼吸症を改善することを実証してい
る。

【００５３】例その３ 週に３回血液透析により治療される７名の慢性腎障害患
者（表３参照）は、夜行性ポリソムノグラフィーを経験
し、翌日の血液透析に先立つ三夜に観察した。鎮静剤や
アンチヒスタミンを摂取中の患者は、調査期間中にこれ
らの薬を中断した。６人の患者に対してベータブロッカ
ーを含む、抗高血圧剤を投与した。

【００５４】ポリソムノグラフィによる調査によって一
人の患者しか深刻な睡眠時無呼吸症を経験しないことが
判った。この患者は、睡眠と呼吸パターンの双方につい
て残りの患者と非常に異なっていた。従って、この患者
については別個に述べる。

【００５５】無呼吸症のない６名の患者の平均年齢は、
４３歳（３６〜４８歳の範囲）であった。彼らの平均的
一日の体重は、理想的体重の割合（改訂都市理想体重
表、１９８５年）で表現すると９１％（７６〜１１０％
の範囲）であった。表３は６人の非無呼吸症患者の特徴
を示す。

【００５６】

【００５７】 定義：睡眠効率 ＝ 記録時間全体で除した全睡眠時間 睡眠潜伏期間＝消灯から睡眠開始までの期間 ＲＥＭ睡眠潜伏期＝睡眠開始から最初の画期までの期間 （ＲＥＭ睡眠の３０秒） 実験日夜間には午後５時以降には食物を摂取することは
許されない。動静脈透析側とは反対側の腕に末梢ライン
（２２Ｇ）を挿入した。最初の夜は対照として使用し
た。従って、患者に対して最初の夜は何ら注入しなかっ
た。

【００５８】第一夜の後、患者に対して無作為に実験２
夜について７時間、枝分れ鎖アミノ酸（７０ｋｇ体重の
人間について１００ｍｌ／ｈに相当する６０ｍｇ／ｋｇ
／ｈ＝１．４ｍｌ／ｋｇ／ｈ）か塩水を投与した。注入
したたんぱく質の最大量は一度も患者あたり３５ｇより
も大きくなることはなかった。

【００５９】ＢＣＡＡ溶液（バクスター ヘルスケア
社、ディアフィールド、イリノイ、より市販の４％ブラ
ンキャミン）は、１００ｍｌあたりそれぞれ１．３８ｇ
のイソロイシンとロイシンと１００ｍｌあたり１．２４
ｇのバリンを含んでいた。注入は患者の習慣的な就寝時
刻（全ケースにつき午後１０：００〜１１：００時の範
囲）の一時間前に開始した。一人の患者では、枝分れ鎖
アミノ酸が付与された。実験日夜間の一つを静脈に届く
上での問題があるため繰り返した。

【００６０】表面電極と１２チャネルグラスＰ７８ポリ
ソムノグラフを使用して脳波、おとがい下ミエログラ
ム、脳電図、心電図を継続記録した。呼吸運動を胸と腹
部付近のニューモグラフベローズによりモニターし、ポ
リソムノグラフにより記録した。ニューモグラフベロー
ズは半定量的方法で使用し、障害性ならびに中心性無呼
吸症と呼吸低下の区別を可能にするようにした。

【００６１】フィンガー酸素計（オーメダ・バイオック
ス３７００）とカプノグラフ（ノーマカップ、ダテック
ス）を使用して酸素ヘモグロビン（ＳａＯ_２）とＥＴＣ
Ｏ_２を記録した。ＥＴＣＯ_２を測定するために薄いチュ
ーブ長さを約１ｃｍ患者の鼻孔に差し込み、他端をカプ
ノグラフのサンプルポートに接続した。毎夜の実験に先
立ってカプノグラフを較正した。酸素計とカプノグラフ
を共にポリソムノグラフに接続して継続的に記録した。
気流の存在はＥＴＣＯ_２と、鼻と口の熱電対により推論
した。

【００６２】ポリソムノグラフは、実験の前提を知らさ
れていない登録ポリソムノグラフィー技術者により、睡
眠段階と、無呼吸／呼吸低下の発生、長さ、その程度を
採点した。伝統的な段階法と採点定義に従って、睡眠を
ＲＥＭ（高速眼球運動）睡眠と非ＲＥＭ睡眠（段階１−
４）に分割した。

【００６３】障害性無呼吸症は、肋骨の骨格と腹部偏倚
運動が存在する下で少なくとも１０秒間気流が存在しな
いことを定義した。

【００６４】非障害性（中枢神経性）無呼吸症は、少な
くとも１０秒間、気流と呼吸運動が存在しないことと定
義した。障害性と中心性の特徴を共に有する無呼吸症
（混合型）は、障害性無呼吸症と共に分類した。呼吸低
下は肋骨の骨組みと腹部の換気運動の和の振幅が先の呼
吸の平均振幅の５０％未満であるような少なくとも１０
秒間の出来事として定義した。１時間の睡眠毎に５回も
しくはそれ以上無呼吸作用が発生すると、それは異常と
見做され、５％以上の脱飽和と関連する無呼吸症は深刻
であると見做すことにした。

【００６５】ＥＴＣＯ_２、ＳＡＯ_２と呼吸心拍速度の分
析を一時間の睡眠実験中に記録された睡眠段階全体にお
ける３−５分の安定呼吸（無呼吸無し）区間中に実行し
た。僅かな上昇カーブを有する比較的平坦な台地を有し
鋭い上下行程より成るＣＯ_２ポリグラフ波形がＥＴＣＯ
_２の分析上有効であると考えられた。各時中、分析用に
選択した区間は時間の中心点にできるだけ近くした。か
くして、各時間の睡眠中の呼吸測定は、ポリソムノグラ
フィの夜間中の一時点からのみ呼吸を選択するとに関連
する潜在的バイアスを回避することができた。

【００６６】ベースラインは患者が床に就いた後睡眠開
始前の５分間の安定呼吸区間より構成された。３〜５分
間にわたる全測定値を平均化することによって平均値を
得た。ベースラインからのデータを午前５時までの毎時
深夜測定値と比較した（この特定期間を選んだのは患者
によっては深夜まで寝入らず、彼らの多くが早期透析の
ために午前５時に起床しなければならなかったためであ
る）。非ＲＥＭ期間から分析したデータが段階１と２に
ついてのものであるのは、段階３と４についての十分な
データが多くの患者について得られなかったためである
（患者はまれにＲＥＭ睡眠期間を経験し、同期間は実験
期間の終わりに発生するのが普通であった）。従って、
最後に記録したＲＥＭ期間からのデータを使用してベー
スラインと非ＲＥＭ値を比較した。研究者のＴテスト
（一対）とタキー事後テストに対する一方向離数（ＡＮ
ＯＶＡ）分析を活用して統計的分析を実行した。０．０
５未満のＰ値は統計上有意義であると考えた。

【００６７】７人の患者は三夜の実験を完了した。一人
の患者しか深刻な睡眠時無呼吸を経験しなかった。この
患者は、睡眠と呼吸のパターンの両方について残る患者
とは非常に異なっていたので、別個に論ずる、深刻な睡
眠時無呼吸症を有しない６人の患者についてＲＥＭ睡眠
が増加する他は、睡眠の質と睡眠段階における著しい変
化はＢＣＡＡを注入した夜に何ら発見されなかった。
（以下の表４を参照） 各夜のベースラインＥＴＣＯ_２を夜間各時の値と比較し
た。プラシーボ（塩水）を投与した夜にはＥＴＣＯ_２に
は何らの変化も起きなかった。（図１参照）だが、図１
にも示すとおり、ＢＣＡＡの場合、非ＲＥＭ睡眠（Ｐ＜
０．０５）とＲＥＭ睡眠（Ｐ＜０．０５）の双方につい
て７時間注入する間に平均ＥＴＣＯ_２値には著しい低下
が見られなかった。呼吸速度と酸素飽和は実験の夜全部
についてベースラインから著しく変化もせず、心拍率に
も何ら重要な変化も見られなかった。

【００６８】患者＃７（以下の表５を参照）は深刻な睡
眠無呼吸症を示すと同時に、彼が太り過ぎ（彼の理想的
体重の１５０％）であるという点で他の患者と異なって
いた。患者も全ての夜についてその睡眠効率は著しく低
下した（表５）。

【００６９】無呼吸症に関しては連続覚醒状態にあるた
めに、患者＃７の睡眠は、非ＲＥＭ睡眠とＲＥＭ睡眠の
過渡的睡眠状態として採点された。塩水とＢＣＡＡを投
与した夜と比較するとＲＥＭ睡眠に対する非ＲＥＭ睡眠
に対する比は著しく増加しなかったが、患者はＢＣＡＡ
の方がより長い覚醒状態を示したように思われる（表
５）。また、本患者にＢＣＡＡを投与した夜は、無呼吸
症指数の８５から３１への下落に相当する障害性無呼吸
の数全体の大きな減少とも関連している。（表５）更
に、当夜は中枢神経性無呼吸は発生しなかった。

【００７０】無呼吸の減少は呼吸低下数の低下とは関係
がないので、無呼吸−呼吸低下指数は低下しなかった。
だが、塩水とＢＣＡＡを比較した時、障害性無呼吸と呼
吸低下の両方の平均持続時間は低かった（それぞれ３０
秒対３６秒、３０秒対２０秒）。また無呼吸パターンの
変化は、酸素飽和量の改善とも関連がある（表５）酸素
飽和度の最低測定値の差の他に、７０％未満の酸素飽和
値に費やされる時間もＢＣＡＡを役与した夜では少なか
った。

【００７１】塩水を投与した夜間の無呼吸症は９５％か
らほぼ４０％にまで至るベースラインからの正規脱飽和
と関連があったが、ＢＣＡＡを投与した夜に見られる無
呼吸と呼吸低下の大部分はほぼ７０％までの脱飽和をひ
きおこしただけであった。両方の夜について脱飽和度
は、ＲＥＭ睡眠期間中は低下した。ＢＣＡＡで改善が見
られるにもかかわらず、本患者の無呼吸症の深刻さは、
彼を夜行性連続気道正圧（ＣＰＡＰ）マスクの試験の候
補とし、これに適用した。

【００７２】 ＢＣＡＡは障害性無呼吸の回数の著しい減少と関連す
る。更に、脱飽和より相当少なくはあるが残りの無呼吸
症と呼吸低下とも関連している。使用される酸素計を先
に４０％の酸素飽和レベルまで精度テストし、２〜３％
の範囲で信頼のおけるものであることが判っていた。従
って、患者に対してＢＣＡＡを注入する間のＥＴＣＯ_２
の減少は呼吸運動が向上し換気作用が改善されたしるし
として解釈することができる。

【００７３】ＢＣＡＡは、ＥＴＣＯ_２の減少により反映
される呼吸運動を相当改善するとともに、ＲＥＭ睡眠の
量を増加させることが判った。深刻な障害性睡眠無呼吸
症を有する上記一患者の場合、ＢＣＡＡは、残りの無呼
吸と呼吸低下において無呼吸総回数と脱飽和の深刻性を
共に緩和した。

【００７４】その結果は、ＢＣＡＡが慢性腎障害患者の
睡眠時無呼吸症の治療において有効であることを示す。
更に、ＢＣＡＡは、これら患者の既に攪乱された睡眠パ
ターンを悪化させずに付与できることに注意すべきであ
る。

【００７５】ＢＣＡＡは慢性腎症患者に対して経口的、
非経口的に付与することができるが、ＢＣＡＡは透析的
に付与することが望ましいかもしれない。このことによ
って服用に伴う実際上の問題が除去され、液を過負荷す
る危険も取り除かれる。

【００７６】外来患者の連続的腹膜透析において、ＢＣ
ＡＡは腹膜を介して付与することができる。そのような
場合、最高１００ｇｍｓのＢＣＡＡを投与することがで
きる。

【００７７】データは平均±ＳＤとして提示される。正
常値は年齢と性別とマッチする睡眠研究所により適用さ
れる国際規格に基づいている。

【００７８】 定義：睡眠効率＝全記録時間で除した全睡眠時間。 睡眠待ち時間＝消灯から睡眠開始までの事業。

【００７９】例その４ 本例では、本発明者は、体内透析ＢＣＡＡ（１月につい
て週あたり３回）が対照例と比較して患者の睡眠を改善
することができるかどうかをダブルブラインド無作為法
によって調査した。

【００８０】血液透析を受ける慢性腎障害（ＣＲＦ）を
有する６人の患者を無作為にダブルブラインドクロスオ
ーバー実験で実験した。

【００８１】ベースラインで患者は身体検査と共に完全
な病歴によって評価された。乾燥重量を記録した。臨床
ケアプランに従い、血しょうアミノ酸プロフィールにつ
いて血液サンプルを採取した。尿素運動模型原理を実行
してＫｔ／Ｖを決定することによって透析の適正を評価
し、ＰＣＲにより患者の栄養状態を評価した。

【００８２】被験者はアンケート表に書込み、睡眠障害
と、日中の気分と眠気を評価した。ＢＣＡＡ／プラシー
ボ補充を開始する前に、被験者はモンテフォア病院の睡
眠覚醒障害センターで一夜の検査を受け、彼らの睡眠パ
ターンと睡眠時における呼吸障害の発生を評価した。

【００８３】ベースラインの評価後、患者を無作為に割
り当て１月に週３回各透析期間中に１００％ＢＣＡＡの
うち４％のＢＣＡＡ溶液の１０００ｍｌ（ブランキャミ
ン４％、トラベノール研究所、ディアフィールド、Ｉ
Ｌ）又は１０００ｍｌのプラシーボ溶液（規定塩水）を
摂取させた。最初の１月にＢＣＡＡを付与されたこれら
の患者はプラシーボを注入され、もう１月彼らに対して
ＢＣＡＡ溶液を付与した。第２番目の月の終わりに再び
評価を繰り返した。

【００８４】血液透析の直後の夜に睡眠実験を実施し
た。実験期間中、被験者の腎臓学者は睡眠パターンに影
響を及ぼす医療（催眠剤、精神安定剤、アンチヒスタミ
ン）を含めて患者の医療に対する必要を変更しモニター
することになる。患者に対して治療の必要と頭痛、疲
労、食欲の自己評価に関するアンケートを毎日記入する
ように求めた。

【００８５】睡眠実験センターに費やされた夜中、表面
電極と１２チャネルグラスＰ７８ポリソムノグラフ（Ｐ
ＳＧ）を使用し、脳波、おとがい下エレクトロミエログ
ラム、眼電図、心電図を継続して記録した。ニューモグ
ラフベローズにより胸部と腹部付近で呼吸運動を監視し
てＰＳＧに記録した。半定量的方法でニューモグラフベ
ローズを使用して障害性と中枢神経性の無呼吸症と呼吸
低下を区別できるようにした。

【００８６】±１．５％の精度を有するフィンガー酸素
計（オーメダ・バイオックス３７００、オーメダ、ルイ
スヴィル、ＣＯ、米国）と±２％の精度を有するカプノ
グラフ（ノーモキャップ、ダテックス、ヘルシンキ、フ
ィンランド）を使用して酸素ヘモグロビン飽和度（Ｓａ
Ｏ_２）とＥＴＣＯ_２を記録した。ＥＴＣＯ_２を測定する
ために薄いチューブを約１ｃｍ鼻孔内へ差し込み、他端
をカプトグラフのサンプルポートに接続する。カプノグ
ラフは各夜の実験に先立って較正する。酸素計とカプノ
グラフは共にＰＳＧに接続して連続的に記録した。気流
の存在はＥＴＣＯ_２と、鼻と口許にある熱電対により推
論した。

【００８７】実験の前提に詳しくない登録ポリソムノグ
ラフィ技術者によって睡眠段階と無呼吸症／呼吸低下の
発生、長さ、深刻度についてポリソムノグラムを採点し
た。伝統的な段階分けと採点定義法に従って、睡眠をＲ
ＥＭ睡眠と非ＲＥＭ睡眠（段階（１〜４）に分割した。

【００８８】睡眠実験の各時間に記録された全ての睡眠
段階について安定呼吸（無呼吸無し）の３〜５分区間
中、ＥＴＣＯ_２、ＳａＯ_２、および呼吸と心拍率の分析
を実行した。

【００８９】僅かに上昇カーブを示す比較的平坦な台地
を有する鋭い上下行程より成るＣＯ_２ポリグラフ波形の
みがＥＴＣＯ_２の分析に有効であると考えた。各時間
中、分析用に選択した区間はその時間の中心部にできる
だけ近くした。かくして、各睡眠時間中の呼吸数の測定
は、ポリソムノグラフィを実行する夜間の一時点からの
み呼吸を選択することに伴う潜在的なバイアスを回避す
ることができるはずである。べースラインは、患者が就
寝して眠り始める前の５分間の安定呼吸区間より構成し
た。

【００９０】３〜５分期間にわたる全測定値を平均化す
ることによって平均値を得た。ベースラインからのデー
タを深夜から午前５時までの毎時間の測定値と比較し
た。

【００９１】実験値（透析中のＢＣＡＡ補充）と対照値
（透析中のプラシーボ補充）間の差を一対のＴテストを
使用して一対の変数と比較した。０．０５未満のＰ値は
統計上有意義であると考えた。実験結果を以下表６に示
す。

【００９２】 ＢＣＡＡによる治療中、日々の主観的記録値に基づい
て、全ての患者の睡眠時間（４．３〜６．２時間／毎
夜）に相当の改善（ｐ＜．０５）が見られた。

【００９３】６人の患者のうち２人では、ＲＥＭ睡眠
は、それぞれ０％から２７％と１７％へ増加した。正常
ＲＥＭ睡眠は２６％であった。全睡眠時間は、それぞれ
３３％と５６％だけ増加した。他の患者では塩水とＢＣ
ＡＡによる治療の間にきわだった変化が見られた。

【００９４】同時に、非ＲＥＭ睡眠の深い段階３，４で
は平均値は１５％から２７％へと増加したことが判る。
（正常値は１５％より大きい） 更に、ベースラインでマークした無呼吸（一時間に５回
異常の無呼吸数）を有する６人の患者のうち４人が改善
し、２人がＢＣＡＡで改善した。（１９〜１と１１〜８
の毎時無呼吸数） 以上の如く、透析間にＢＣＡＡを注入すると腎患者の主
観的な睡眠質が改善された。患者の３分の１でもＢＣＡ
Ａ注入後の第２番目の夜についての睡眠研究所の評価に
積極的な効果が認められた。

【図面の簡単な説明】

【図１】 塩水と４％の枝分れ鎖アミノ酸液を夜間注入
した時の呼吸終期ＥｔＣＯ_２のグラフ図である。

【図２】 塩水と４％の枝分れ鎖アミノ酸液を夜間７時
間注入した時の（ａ）呼吸速度と（ｂ）動脈酸素飽和度
（ＳａＯ_２）のグラフ図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スーザン トリンボ アメリカ合衆国、イリノイ州 60202、エ バンストン、リッジ アベニュー ３、 737

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 患者の睡眠質を改善する方法において、
   枝分れ鎖アミノ酸を含むアミノ酸液の治療上有効な量を
   患者に投与する前記方法。
2. 【請求項２】 前記アミノ酸液が非経口的に投与される
   請求項１の方法。
3. 【請求項３】 前記アミノ酸液が非経口的に投与される
   請求項１の方法。
4. 【請求項４】 １時間あたり、ほぼ４グラムの枝分れ鎖
   アミノ酸が投与される請求項１の方法。
5. 【請求項５】 前記アミノ酸液が透析間に投与される請
   求項１の方法。
6. 【請求項６】 前記アミノ酸液がイソロイシン、ロイシ
   ンおよびバリンを含む請求項１の方法。
7. 【請求項７】 患者の睡眠質を改善する方法において、
   ほぼ６０〜８５％の枝分れ鎖アミノ酸を含む治療上有効
   な溶液を患者に投与する前記方法。
8. 【請求項８】 前記溶液が非経口的に投与される請求項
   ７の方法。
9. 【請求項９】 前記溶液が経口的に投与される請求項７
   の方法。
10. 【請求項１０】 ほぼ０．４４３グラムの全窒素が時間
    あたりに投与される請求項７の方法。
11. 【請求項１１】 ほぼ４グラムの枝分れ鎖アミノ酸が時
    間あたり投与される請求項７の方法。
12. 【請求項１２】 前記容器が１００ｍｌにつき、ほぼ
    １．３８グラムのイソロイシンと、ほぼ１．３８グラム
    のロイシンと、ほぼ１．２４グラムのバリンより成る請
    求項７の方法。
13. 【請求項１３】 前記溶液が透析間に投与される請求項
    ７の方法。
14. 【請求項１４】 透析を受ける慢性腎障害患者の睡眠質
    を改善する方法において、透析中、同患者に対して枝分
    れ鎖アミノ酸を透析液中に含む治療上有効なアミノ酸溶
    液を透析間に投与する前記方法。
15. 【請求項１５】 前記溶液がイソロイシン、ロイシン、
    バリンを含む請求項１４の方法。
16. 【請求項１６】 前記アミノ酸溶液が４％の枝分れ鎖ア
    ミノ酸を含む請求項１４の方法。
17. 【請求項１７】 患者が血液透析を受ける請求項１４の
    方法。
18. 【請求項１８】 透析を受ける慢性腎障害患者の睡眠質
    を改善する方法において、透析中の透析間にほぼ６０〜
    ８５％の枝分れ鎖アミノ酸より成る治療上有効な溶液を
    患者に対して投与する前記方法。
19. 【請求項１９】 前記溶液がイソロイシン、ロイシン、
    バリンを含む請求項１８の方法。
20. 【請求項２０】 前記アミノ酸液が４％の枝分れ鎖アミ
    ノ酸を含む請求項１８の方法。