KR20010034728A - 덱스메데토미딘의 중환자실 진정 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중환자실 환자를 진정시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 충분한 시간동안 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 더욱이, 본 발명은 덱스메데토미딘이 단독 활성 약물로서 또는 실질적인 단독 활성 약물로서 중환자실 환자를 진정시키기 위하여 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

덱스메데토미딘의 중환자실 진정 용도{Use of dexmedetomidine for ICU sedation}

중한 병으로부터 회복중에 있는 환자들이 중환자실 입원중에 가장 고통받는 인자들에 대하여 보고한 바 있다(Gibbons, C. R., et al., Clin. Intensive Care 4(1993) 222-225). 가장 지속적인 불쾌한 기억들은 불안, 통증, 피로, 허약, 갈증, 여러가지 도관(導管, catheter)의 부착, 그리고 물리치료와 같은 부수적인 과정 등이다. 중환자실(ICU) 진정작용의 목적은 환자를 안락하게, 편안하게 해주고, 정맥주사관 또는 다른 도관의 교체와 같은 불편한 절차를 참을 수 있게 주는 한편, 여전히 쉽게 각성될 수 있는 상태로 유지하는 것이다.

현재 중한 병을 앓고 있는 환자에게 널리 허용되는 진정요법은 없다. 그러므로, 이 환자들은 중환자실에 체류하는 중에 다양한 약물을, 종종 동시에 여러 가지 약물을 투여 받아야 한다. 가장 일반적으로 사용되는 약물은 환자를 안락하게 해주는 것이다. 불쾌한 절차들을 해소하기 위하여 불안해소(anziolysis)(벤조디아제핀류), 건망증(벤조디아제핀류), 무통요법(오피오이드류), 항우울(항우울제류/벤조디아제핀류), 근이완, 수면(바르비투르산염류, 벤조디아제핀류, 프로포폴) 그리고 마취(프로포폴, 바르비투르산염류, 휘발성 마취제류)를 유도하는 다양한 약물이 투여된다. 이러한 약물들은 집합적으로 중환자실 환자 진정에서는 진정제(sedatives)로 불리며, 물론 진정은 또한 통증과 불안과 같은 환자의 안락에 영향을 미치는 조건들을 치료하는 것을 포함하고, 상기 약물들의 대부분은 중환자실 진정작용의 측면 밖에서는 진정제로서 간주되지 않는다.

현재 이용가능한 진정제는 지속적인 진정 또는 과도진정(프로포폴 그리고 특히 미다졸람(midazolam)의 과소 대사물질류), 지속적인 위닝(weaning)(미다졸람), 호흡곤란(벤조디아제핀류, 프로포폴, 오피오이드류), 저혈압(프로포폴 볼루스(bolus) 투여), 서맥(bradycardia), 장폐색(ileus) 또는 위장관 운동성 감소 (오피오이드류), 면역저하(휘발성 마취제류 그리고 아산화질소), 신장기능저하, 간독성 (바르비투르산염류), 내성(미다졸람, 프로포폴), 과지질혈증(프로포폴), 감염증가(프로포폴), 방향감각 및 협동작용 상실(미다졸람, 오피오이드류, 그리고 프로포폴), 및 잠재적 남용가능성(미다졸람, 오피오이드류, 그리고 프포포폴) 등의 부작용과 관계가 있다.

모든 각각의 진정제의 부작용에 더하여, 이 약물들의 병용 (다제투여 (polypharmacy))이 부작용을 일으킬 수 있다. 예를 들면, 이 약물들은 상승적으로, 예상할 수 없는 작용을 일으킬 수 있다. 즉, 약물들의 독성이 부가될 수 있고, 각 약물의 약물동력학이 예상할 수 없는 양상으로 변화될 수 있다. 또한, 하나 이상의 약물을 사용함으로써 알러지 반응의 가능성이 증가된다. 더욱이, 이러한 부작용들은 이 부작용을 치료하기 위한 또 다른 추가의 약제 사용을 필요하게 만들고, 이 추가의 약물 자체가 또한 부작용을 갖는다.

중환자의 진정작용에서 바람직한 수준은 최근에 상당히 많이 변화되었다. 오늘날, 대부분의 중환자실 중환자 치료 의사들은 그들의 환자가 수면상태에 있고 대신 쉽게 각성될 수 있는 상태이기를 원하며, 진정작용의 수준은 이제 환자의 개인적 요구에 맞춰진다. 근이완제는 종종 중환자치료중에 사용된다. 이러한 고위험 환자집단에서는 심혈관 안정성이 또한 필요하므로, 충분한 진정작용에도 불구하고 적절한 혈류조절을 위하여 혈류역학적으로 활성인 약물이 요구된다.

알파2-아드레노셉터 아고니스트는, 그들의 교감신경차단성(sympatholytic), 진정작용, 마취, 그리고 혈류안정 작용 때문에, 일반 마취 시술에서 효과를 평가받고 있다. 트리바(Tryba) 등은 금단증상을 가진 환자가 중환자실에서 치료를 받을 때 알파2-아고니스트의 유용성에 대하여 연구하였다(Tryba et al, Drugs 45 (3) (1993), 338-352). 거기서 언급된 유일한 알파2-아고니스트는 오피오이드류, 벤조디아제핀류, 케타마인, 그리고 신경이완제와 병용하여 사용되는 클로니딘이었다. 트리바 등은 클로니딘이 금단증상을 가진 중환자실 환자에게 유용할 수 있다고 제안하였지만, 트리바 등은 중환자실 진정작용에 있어서 클로니딘의 용도를 단순히 개략적으로만 언급하였다. 더욱이, 트리바 등은 클로니딘을 다른 중환자실 진정작용용 진정제들에 대한 보조제로서 기술하고 있다.

트리바 등에 따르면, 클로니딘은 예상할 수 없는 혈류에 대한 영향, 즉 서맥과 저혈압 때문에 중환자 진정작용에 있어서의 사용이 제한적이며 각 환자에 따라 적정(titration)되어야 한다. 클로니딘으로 중환자를 장기간 치료하는 것은 빈맥(tachycardia)과 고혈압과 같은 역효과와 관련이 있다고 보고되었다.

알파2-아고니스트는 현재 중환자실 진정치료에 독립적으로 사용되고 있지 않다. 더욱이, 알파2-아고니스트는 다른 진정 약물과 병용하여서도 현재 중환자실 환자 진정치료에 일반적으로 사용되지 않는다. 단지 클로니딘만이 중환자실 진정작용 용도가 평가되었고, 그것도 단지 오피오이드류, 벤조디아제핀류, 케타마인, 그리고 신경이완제와 병용했을 때의 용도만이 평가되었다. 더욱이, 진정작용을 얻기 위하여 중환자실에서 클로니딘을 단독의 활성 약물로서 또는 실질적인 단독의 활성물질로서 환자에게 투여하는 것은 출원인이 아는 한 아직 개시된 바 없다.

중환자용으로 이상적인 진정 약물은 혈류역학적 안정 효과와 함께 쉽게 각성시킬 수 있는 상태로서 쉽게 결정할 수 있는 투여량을 투여하여 진정작용을 제공할 수 있어야 한다. 더욱이, 불안제거와 진통효과가 있어야 하고, 구역질(nausea), 구토(vomiting), 그리고 오한을 방지해야 한다. 그것은 또한 호흡곤란을 일으키지 않아야 한다. 바람직하게, 이상적인 진정약물은 다제투여의 위험을 피하기 위하여 중환자실 진정 치료에서 단독으로 사용되어야 한다.

덱스데토미딘, 즉 (+)-(S)-4-[1-(2,3-디메틸페닐)에틸]-1H-이미다졸은 다음 구조식을 갖는다.

덱스메데토미딘은 미국특허 제 4,910,214호에 일반적인 진정작용/진통작용의 그리고 고혈압 또는 불안의 치료용 알파2-수용체 아고니스트로서 기술된다. 미국특허 제 5,344,840호 및 제 5,091,402호에는 각각 덱스메데토미딘의 수술기주위의 (perioperative) 그리고 경막외(epidural) 용도에 관하여 기술되고 있다. 미국특허 제 5,304,569호에는 녹내장에 대한 덱스메데토미딘의 용도에 대하여 기술하고 있다. 미국특허 제 5,712,301호에는 에탄올 소모(consumption)에 의해 일어나는 신경쇠약을 예방에 대한 덱스메데토미딘의 용도에 대하여 기술하고 있다.

덱스메데토미딘과 레보메데토미딘의 라세미 혼합물인, 메데토미딘은 선택성이 있고 효능있는 알파2-아고니스트로서 알려지며, 미국특허 제 4,544,664호에 항고혈압제로서, 그리고 미국특허 제 4,670,455호에 수의학적 진정-진통제로서 기술되어 있다.

미국특허 제 4,544,664호와 제 4,910,214호에는 비경구, 정맥투여, 그리고 경구투여방법이 기술된다. 미국특허 제 4,670,455호에는 근육내 그리고 정맥내 투여방법이 기술되어 있다. 미국특허 제 5,124,157호와 제 5,217,718호에는 피부를 통하여 덱스메데토미딘을 투여하는 방법 및 장치가 기술된다. 미국특허 제 5,712,301호에는 덱스메데토미딘이 점막을 통하여 투여할 수 있음이 기술되고 있다.

여기서 검토되는 미국특허들은 명확히 참고로서 관련된다.

발명의 요약

본 발명자들은 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 환자를 안락하게 하기 위하여 중환자실에서 환자에게 투여되는 이상적인 진정 약물이라는 놀라운 사실을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 목적은, 원하는 치료학적 효과를 줄 수 있는 충분한 기간동안 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 중환자실 환자를 진정시키는 방법을 제공하는 것이다.

중환자실 환자를 진정시키는 방법은 덱스메데토미딘과 그 약학적으로 허용되는 염의 모든 잠재적으로 가능한 중환자치료 용도를 포괄함을 유의해야 하며, 예를 들면, 저혈압 치료제, 불안제거 약물, 진통제, 진정제 등의 용도와 같은 그 약물의 알파2-아고니스트로서의 활성으로부터 유래하는 모든 잠재적으로 가능한 용도를 포함한다.

본 발명의 다른 목적과 장점은 다음 설명중에 부분별로 기술될 것이며, 부분적으로는 이 상세한 설명으로부터 자명할 것이며, 또는 발명의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 본 발명의 목적과 장점은 첨부된 청구범위에 구체적으로 지적된 요소들과 조합들로부터 실현되고 달성될 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 중환자실 환자에게 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 실질적인 단독 활성 약물로서, 또는 진정제로서 단독 활성 약물로서 투여함으로써 중환자실 환자를 진정시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 중환자실 환자의 진정과 환자의 안락함을 달성하기 위하여 환자에게 단지 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염만을 투여하면 된다는 발견에 기초한다. 다른 추가의 진정 약물은 필요치 않다.

다른 측면에서, 본 발명은 중환자 진정에서 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 측면에서 본 발명은 중환자실 진정용 약제의 생산에서 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

앞에서 한 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명은 모두 단지 예시이고 설명을 위한 것이며 본 발명이 여기에 한정되는 것이 아니다.

본 발명은 중환자실 진정(鎭靜, sedation)에 있어서 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 중환자실 환자의 실제 진정에 더하여, 이 용어, 진정은 중환자실과의 관계에서 환자를 안락하게 만드는 데 영향을 미치는 조건들, 즉 통증과 불안과 같은 상태를 치료하는 것을 포함한다. 또한, 용어, 중환자실(intensive care unit, ICU)은 집중치료(intensive care)를 제공하는 여하한 설비를 포함한다. 따라서, 본 발명은 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 중환자실 환자를 진정시키는 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 중환자실에 있는 환자를 진정시키는 방법에 있어서, 덱스메데토미딘이 상기 목적으로 위하여 투여되는 단독의 활성 약물이거나 실질적으로 단독의 활성물질인 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 중환자실 환자 진정용 약제의 생산에 있어서 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

도 1은 실험 대상에서 진정상태를 평가하기 위하여 개발된 람세척도(Ramsay Scale)를 나타낸다. 이 시스템에서 각성상태(wakefulness)의 수준은 청각적 자극에서 심한 통증까지의 자극에 대한 반응성의 점진적인 상실에 기초하여 척도 1-6(람세진정점수)으로 점수를 메겼다.

도 1에서 임상적 점수(clinical score)와 달성되는 진정수준은 1 : 환자가 불안, 동요 또는 들떠있음., 2: 환자가 협조적이고, 방향감각이 있고 평온함., 3: 환자가 명령에 반응함., 4: 수면중, 그러나 가벼운 글라벨러 천자 또는 시끄러운 청각 자극에 활발히 반응함., 5: 수면중, 가벼운 글라벨러 천자 또는 시끄러운 청각 자극에 나른하게 반응함., 6: 수면중, 반응없음. 이다.

도 2는 실시예 3, 제 13번 경우에 기술된 III상 덱스메데토미딘 연구로부터 투여 기간을 보여준다. 점선은 람세 진정 점수 변화를 나타내고 실선은 덱스메데토미딘 투여량 조절을 나타낸다.

출원인은 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 중환자실 환자의 진정과 환자의 안락함(patient comfort)을 달성하기 위하여 환자에게 투여되는 이상적인 약물이라는 놀라운 사실을 발견하였다. 특히 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 필수적으로 단독 활성 약물로서, 또는 환자를 진정시키기 위한 목적으로 투여되는 단독 활성 약물이라는 사실을 발견하였다.

중환자실 환자를 진정시키는 방법은 덱스메데토미딘 및 그 약학적으로 허용되는 염의 모든 잠재적 중환자실 용도를 포괄하며, 예를 들어 저혈압 치료제, 불안해소제, 진통제, 진정제 등으로서의 용도와 같은 알파2-아고니스트로서의 활성으로부터 유래하는 모든 잠재적인 용도를 포한한다.

용어, 중환자실(intensive care unit, ICU)은 집중 치료(intensive care)를 제공하는 모든 설비를 포괄한다. 용어, 환자는 인간과 동물 모두를 포함한다. 바람직하게, 동물은 포유동물, 특히 개, 고양이, 말 또는 소이다.

덱스메데토미딘을 투여함으로써 달성되는 중환자실 환자 진정의 효과는 고유한 것이다. 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로 진정된 환자는 각성될 수 있는 상태이고 방향감각이 있어서, 환자의 치료를 쉽게 만든다. 환자는 깨울 수 있고 질문에 답할 수 있다. 환자는 의식이 있고, 그러나 불안하지 않고, 기관내 튜브(endotracheal tube)를 잘 참을 수 있다. 더 깊은 진정상태 또는 더 오랜 진정상태가 필요하면 덱스메데토미딘 투여량을 증가시켜 환자를 더 깊은 수준의 진정상태로 부드럽게 옮겨가게 할 수 있다. 덱스메데토미딘 투여는 호흡곤란, 구역질, 지속적인 진정상태, 장폐색 또는 위장관 운동성 감소 또는 면역저하와 같은 다른 진정제들과 관련된 부작용을 일으키지 않는다. 호흡곤란을 일으키기 않으므로, 진정, 불안제거, 진통 그리고 혈류 안정이 필요하며 동시에 방향감각이 있고 쉽게 각성될 수 있는 상태여야 하는, 산소공급기를 부착하지 않은, 심한 중환자에게도 덱스메데토미딘을 사용할 수 있다. 또한, 이 약물은 수용성이며, 그러므로 장기간 진정상태에 있는 환자에게서 지질 부하(load)를 증가시키지 않는다. 중환자실 환자에 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 예측 가능한 약리학적 반응을 달성할 수 있다.

덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 경구투여, 점막투여, 경피투여, 정맥투여 또는 근육내 투여방식으로 투여될 수 있다. 이 분야에 숙련된 이는 본 발명의 방법에 적합한 투여량과 투여형태를 알 수 있을 것이다. 본 발명에 따라 투여되는 약물의 정확한 양은 환자의 일반적 상태, 치료받는 상태, 요구되는 사용기간, 투여경로, 포유동물 종류 등 여러 가지 요소에 의존한다. 덱스메데토미딘의 투여량 범위는 목표 플라스마 농도로서 기술될 수 있다. 중환자실 환자집단에서 진정효과를 제공할 것으로 예상되는 플라스마 농도범위는 원하는 진정상태 수준과 환자의 일반적인 상태에 의존하여 0.1~2ng/ml로서 다양하다. 이 플라스마 농도는 볼루스(bolus) 투여형태로 정맥내 투여하고 안정적으로 유지되는 주입법(infusion)으로 투여하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 인간에서 앞에서 기술한 플라스마 농도범위를 달성하기 위해서는 볼루스 투여량 범위는 약 0.2~2마이크로그람/kg, 바람직하게는 약 0.5~2마이크로그람/kg, 더 바람직하게는 약 1마이크로그람/kg을 약 10분간 또는 더 느리게 투여하고, 이어서 약 0.1~2마이크로그람/kg/h, 바람직하게는 약 0.2~0.7마이크로그람/kg/h를, 더 바람직하게는 약 0.4~0.7마이크로그람/kg/h의 유지 투여량(maintenance dose)을 투여한다. 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 시간은 요구되는 용도의 지속시간에 의존한다.

덱스메데토미딘에 대한 화학적 형태는 유리 염기 또는 산 부가염 형태일 수 있다. 그러한 산 부가염은 예를 들면, 염산, 취화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과, 그리고 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루빈산, 옥살산, 말산(malic acid), 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말덴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 유기산과 형성할 수 있다.

본 발명은 다음 실시예로써 더욱 명료하게 설명하지만 이것은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

중환자실 진정을 필요로 하는, 수술후 관상동맥 바이패스 이식(coronary artery bypass graft) 환자(CABG)에서 덱스메데토미딘의 효능, 안전성 및 적정성(titratability)을 연구하였다. 환자는 8~24시간동안 삽관된(intubated) 상태였다. 모든 환자에게 중환자실로 입원후 1시간 내에 덱스데데토미딘을 투여하고, 발관(extubation)후 6시간이 경과할 때가지 덱스메데토미딘 주입을 계속하였다. 덱스메데토미딘은 0.9% 염화나트륨 용액중의 HCl 염(100마이크로그람/ml, base)의 형태로 사용하였으며, 표준 시린지 펌프와 정맥내(iv) 투여장치를 이용하여 2-단계 주입법(증량 투여(loading dose)후 유지 주입(maintenance infusion)으로 투여하였다.

12 환자를 선택하여 두 군으로 나누었다. 첫 번째 6 환자는 10분간에 걸쳐 덱스메데토미딘 6마이크로그람/kg/h의 증량 투여량을 투여하고, 이어서 0.2마이크로그람/kg/h의 유지 주입을 하였다. 두 번째 6 환자 군은 처음 10분간 덱스메데토미딘 6.0마이크로그람/kg/h의 증량 투여량을 투여하고 이어서 0.4마이크로그람/kg/h의 유지 주입을 시행하였다. 두 군 모두에서 주입 속도는 0.2~0.7마이크로그람/kg/h 사이로 유지하였다. 진정의 임상적 효과가 뚜렷해진 후(대략 15분에서 30분) 유지 주입 속도를 3 또는 그 이상의 람세 진정 점수를 얻을 수 있도록 0.1마이크로그람/kg/h의 증가량 범위에서 조절하였다(도 1 참조).

시험동안 생명징후, 부작용발생, 그리고 진정점수를 기록하였다. 환자는 덱스메데토미딘 투여중에, 진정제, 기관내 튜브의 삽입 경우를 제외한 신경근 차단제, 경막외 또는 척추 진통/마취제와 같은 어떠한 다른 약물도 투여 받지 않았다. 두 환자는 통증 때문에 모르핀을 요구하였다. 한 환자는 두 가지 심각한 부작용, 즉 순환부전(circulatory failure) 및 심근경색이 발생했다. 불완전한 혈관재생(revascularization)에 의한, 심근경색으로 시료 약물 주입을 중지한 후 13일만에 사망하였다. 심근경색은 덱스메데토미딘에 전혀 또는 일과성의 관계도 없다. 사실, 불완전한 혈관재생은 CABG 수술후 가장 흔한 부작용의 하나이며, 때때로 사망에 이르게 한다.

덱스메데토미딘 투여중, 혈압과 심장박동수변화가 감소되었으며, 이것은 베타-차단제와 같은 약물로 고혈압 또는 심장박동수를 조절하기 위한, 또는 벤조디아제핀류 또는 프로포폴로 진정/불안제거 작용을 증가시키기 위한 약리학적 개입의 필요가 없이, 더 안정하고 예측가능한 혈류동태(hemodynamics)를 얻음을 의미한다. 결론적으로, 단 한 가지 약물인, 덱스메데토미딘으로써 환자들은 간단히 진정되었으며, 혈류역학적으로 안정되고, 건강한 개별적인 회복을 위한 처치에 쉽게 각성할 수 있는 상태를 유지했다.

이 실험예는 덱스메데토미딘이 진정과 환자의 안락에 특유의 효과를 제공함으로써, 중환자실의 환자를 진정시키는 이상적인 약물임을 보여준다.

실시예 2

이중맹검법(double-blind)으로, 무작위, 위약-조절(placebo-controlled) 연구를 수행하여 중환자실에서 진정을 필요로 하는 기계적으로 산소공급을 받는 환자에서 덱스메데토미딘의 효능, 안전성 및 적정성(titratibility)을 평가하였다. 이 연구는 중환자실에서 진정을 필요로 하는 수술후 CABG 환자에서 수행하였다. 연구 선택 기준에 부합하는 중환자실에서 기계적 산소공급을 필요로 하는 수술후 CABG 환자 성인 열 두 명이 참여하였다.

선택 기준은 다음과 같다. 환자는 수술후 최소 8시간 동안의 기계적 산소공급을 위한 진정과, 이어서 발관후 6시간의 계속되는 진정이 필요하였다. 환자는 시험에 유용하도록, 24시간 이상 삽관을 하지 않았다. 환자는 시험 약물 투여중 통증을 조절하기 위하여 단지 모르핀만을 투여했고 다음과 같은 약제, 즉 미다졸람을 제외한 다른 진정제, 기관내 튜브의 삽입시를 제외한 신경근 차단제, 경막외 또는 척추 진통/마취제를 투여하지 않았다.

안전성은 부작용 관찰, 심장 관찰, 실험실 시험, 생명징후, 산소포화도, 그리고 동시적 약제투여를 통하여 평가하였다.

임상적으로 지시된 바대로, 미다졸람으로 구급 진정 치료가 필요한 12 명의 환자에게 무작위로 덱스메데토미딘 또는 위약(placebo)을 투여하였다. 덱스메데토미딘을 무작위로 투여한 환자는 10분간 6.0마이크로그람/kg/h의 증량 투여량을 투여하고, 이어 초기 유지 주입량을 투여하였다. 유지 주입 속도는 0.4마이크로그람/kg/h이었다. 유지 주입 속도는 람세 진정 점수 3 이상을 유지하기 위하여 0.1마이크로그람/kg/h의 증가량 내에서 적정하였다. 유지 주입량의 범위는 0.2내지 0.7 마이크로그람/kg/h의 사이로 유지되었다. 중환자실 입원후 1시간내에 덱스메데토미딘 투여를 개시했고, 발관후 6시간까지 계속하였다. 덱스메데토미딘은 0.9% 염화나트륨 용액중의 HCl 염(100마이크로그람/ml, base)의 형태로 사용하였고, 표준 시린지 펌프와 정맥내 투여장치를 이용하여 투여하였다. 위약은 0.9% 염화나트륨 용액으로 덱스메데토미딘과 같은 방식으로 투여하였다.

6명의 덱스메데토미딘으로 진정된 환자는 적절히 진정된 상태로 유지되었고 미다졸람을 필요로 하지 않았다. 반대로, 6명의 위약-처치 환자중 5명은 충분한 진정 수준(람세 진정 점수 3 이상)을 얻기 위하여 미다졸람의 투여를 필요로 하였다(총평균 미다졸람 mg/kg/h±SEM=0.018±0.005). 연구중 투여받은 총 평균 미다졸람 투여량에서 두 처지 군 사이의 차이점은 통계학적으로 유의성이 있었다(p=0.010). 전체적인 진정수준은 두 군 사이에 비교할만 하였지만, 덱스메데토미딘의 투여는, 위약-처치 환자들중의 단속적인 진정(람세 진정 점수 3 이상)과 동요(람세 진정 점수 1)와 비교하여 전시간걸쳐서 최소의 변위를 특징으로 하는, 안정한 람세 진정 점수를 나타내는 결과를 보였다.

또한 덱스메데토미딘은, 연구 지속기간을 통하여 투여된 모르핀의 총 투여량으로 측정하였을 때, 이 환자 집단에서 진통 특성을 가짐을 입증한다. 덱스메데토미딘-처치 환자 6명중 1명이 통증의 조절을 위하여 모르핀 투여를 필요로 하였음에 비하여, 6명의 위약-처치 환자중 5명이 모르핀 투여를 필요로 하였다. 평균 총 모르핀투여량에서 두 처치군 사이의 차이는 통계학적으로 유의성 있다(p=0.040).

결론적으로, 덱스메데토미딘으로 처치받은 환자들은 위약을 받은 환자들에 비하여 진정을 위한 미다졸람 또는 통증 조절을 위한 모르핀을 유의성 있게 적은 양을 필요로 하였다. 덱스메데토미딘 처지 환자들의 진정 수준은 미다졸람을 투여받은 위약-처치 환자들에 비하여 훨씬 안정하였다. 덱스메데토미딘은 안전하고 안정성이 있으며, 치료에 참을성을 갖게 하며, 보조 산소공급의 중지후 임상적으로 뚜렷한 호흡곤란을 전혀 일으키지 않았다.

실시예 3

두 가지로 III상 덱스메데토미딘 다중심적 임상시험(시험 1 그리고 시험 2)를 유럽과 카나다의 중환자실 진정치료에서 수행하였다. 각 시험은 두 부분, 즉 처방인식부분(open-label part)(부분 I)과 이중맹검법의 무작위로 위약-조절된 부분(부분 II)으로 하였다. 시험은 덱스메데토미딘을 투여받은 환자에서 중환자실 진정을 위한 요구(다른 진정제/진통제의 투여로써 측정)의 감소를 평가하도록 설계하였다. 각각 진정과 진통을 위한 프로포폴과 미다졸람의 사용에 대하여 시험 1에서 평가하였고 다른 시험(시험 2)에서는 미다졸람과 모르핀의 사용에 대하여 평가하였다. 시험 1에서는 총 493명의 환자가 참여하여 처치를 받았고, 438명의 환자가 시험 2에 참여하여 처치를 받았다.

시험의 부분 I에서 환자들은 10분간 덱스메데토미딘 6.0마이크로그람/kg/h의 증량 투여를 받았고, 이어서 초기(initial) 유지 주입량 0.4마아크로그람/kg/h를 투여받았다. 연구의 부분 II 시험중, 환자들은 무작위로 위약(0.9% 염화나트륨 용액) 또는 덱스메데토미딘의 어느 하나를 투여받았다. 덱스메데토미딘은 0.9% 염화나트륨 용액중의 HCl 염(100mg/ml, base)의 형태로 사용하였고 표준 시린지 펌프와 정맥내 투여장치를 이용하여 투여하였다. 덱스메데토미딘 투여 처방(protocol)은 연구 부분 I에서와 동일하였다. 연구의 두 부분 모두에서 초기 유지 주입후, 주입속도를 0.1마이크로그람/kg/h 또는 그 이상의 증가량 범위로 하여 조정하였다. 삽관중 주입 속도는 람세 진정 점수 3 이상을 유지하기 위하여 0.2에서 0.7마이크로그람/kg/h의 범위로 유지했다. 발관후 주입 속도는 람세 진정 점수 2 이상을 얻도록 조정하였다.

10-분간의 증량투여중, 필요한 경우에는 시험 1에서 프로포롤(0.2mg/kg IV bolus), 시험 2에서 미다졸람(1 mg 볼루스)을 준 것을 제외하고는 추가의 약물사용은 피하였다. 덱스메데토미딘 주입중, 구급 약물투여는, 진정을 위하여 시험 1에서는 프로포폴(0.2mg/lg IV 볼루스)로 그리고 시험 2에서는 미다졸람(0.2 mg/kg IV 볼루스)으로, 그리고 통증을 다스리는 데는 모르핀(2mg IV 볼루스)으로 제한하였다. 발관후, 임상적으로 지시된 바대로 통증에 파라세타몰을 허용하였다. 프로포폴과 미다졸람은 덱스메데토미딘 주입 속도를 증가시킨 후에만 주었다. 부분 I과 부분 II에서 덱스메데토미딘 투여는 중환자실 이송후 1시간 내에 시작하였으며 발관후 6시간동안 계속하였으며 최대 총 시료 약물 주입은 24시간으로 하였다. 덱스메데토미딘 중지후 추가로 24시간동안 환자를 관찰하고 평가하였다.

시험 1 및 시험 2로부터의 결론은 다음과 같다. 덱스메데토미딘으로 처치된 환자들은 위약을 받은 환자에 비하여, 진정을 위하여 유의성 있게 감소된 량의 프로포폴(시험 1) 또는 미다졸람(시험 2)을, 그리고 통증을 위하여 유의성 있게 감소된 모르핀을 필요로 하였다. 덱스메데토미딘-처치 환자의 진정 수준은 위약-처치된 프로포폴 또는 미다졸람을 투여받은 환자에 비하여 훨씬 빠르게 달성되었다. 덱스메데토미딘은 안전하고 더 안정하였다. 이 연구에서 보고되는 부작용 발행과 실험 변화는 외과수술후 집단에서 당연히 예상되는 것들이다.

부분 I과 부분 II 시험중, 3명의 덱스메데토미딘-처치 환자가 사망하였으며, 한 명의 위약-처치 환자가 사망하였다. 그러나, 사망에 이르게 한 부작용의 어느 것도 덱스메데토미딘 투여와 관련된 것으로 간주되지 않았다. 시험 2의 부분 I과 부분 II의 덱스메데토미딘-처치 환자중에서는 아무도 죽지 않았으나, 5명의 위약-처치 환자가 사망하였다. 덱스메데토미딘은 알파2-아고니스트의 잘 알려진 약리학적 효과와 일치하는 심장수축성(systolic) 혈압, 심장확장성(diastolic) 혈압, 그리고 맥박수의 변화를 일으켰다. 더욱이, 덱스메데토미딘은 보조 산소공급의 중지후 임상적으로 확인되는 호흡곤란을 일으키지 않았다.

다음 16가지 경우는 앞에서 언급한 시험 1 및 시험 2의 부분 II로부터의 것이다. 이 경우들은 덱스메데토미딘이 진통 특성을 가지며 효과적인 전정작용 및 불안제거 효과를 제공하는 동시에 환자가 방향감각과 의사전달능력을 유지한다는 것을 보여준다.

1. 86세 여성 환자가 결장(colon)에 종양으로 인하여 복강 절제술을 시술하였다. 약효가 짧은 진통제(레미펜타닐)로 수술을 수행하였다. 환자는 비-흡연자이고 상승혈압을 제외하고는 심장 병력이 없었다. 중환자실에 도착한 즉시 그녀는 2 투여량의 모르핀과 미다졸람을 요구했다. 덱스메데토미딘을 10분간 6.0마이크로그람/kg/h의 증량 투여를 개시하고, 이어서 30분간 0.4마이크로그람/kg/h의 속도를 유지했고, 그 후 평균 0.5마이크로그람/kg/h의 투여를 했다. 첫 1시간동안 환자의 람세 진정 점수는 6있고, 다음 3으로, 그후 2로 감소했다. 덱스메데토미딘을 투여 받는 동안, 환자는 단지 발관후 5분에 모르핀 1 투여량을 요구했다. 발관은 6.5 시간에 하였고 평온했다.

2. 66세 남성 환자가 오른쪽 폐 엽절제술(lobectomy)을 시술받았다. 환자는 전에는 끽연자(하루 세갑)였지만, 10년전에 금연하였다. 그는 매일 알코올을 섭취하고, 심각한 호흡 부족과 심장마비의 병력을 갖고 있었다. 중환자실에 입원후 바로 그는 10분간 6마이크로그람/kg/h의 덱스메데토미딘 증량 투여를 받았고, 이어 12시간동안 0.2에서 0.7마이크로그람/kg/h의 속도(요구되는 진정수준으로 적정화된 것)로 주입받았다. 주입시작후 2시간동안 환자는 저혈압을 나타냈고(혈압 70/40mmHg), 그러나 이 증세는 승압제(vasopressor drug)의 필요 없이 크리스탈로이드 주입후 해소되었다. 환자는 수술후 6시간에 자발적 호흡을 회복하였고 6시간 15분에 발관하였다. 환자는 12시간 덱스메데토미딘 주입중에 모르핀이나 다른 진통제를 요구하지 않았다. 그는 주입 종료후 통증으로 모르핀을 요구하였다.

3. 68세 남자 환자가 3-혈관질병(three-vessel disease)으로 관상동맥 바이패스 수술후 중환자실로 이송되었다. 그는 비-인슐린-의존성 당뇨병을 갖고 있고 심방세동(atrial fibrillation)과 심근경색(myocardial infarction)의 병력을 갖고 있었다. 그는 비흡연자이고 하루 포도주 한 잔 정도를 마셨다. 덱스메데토미딘을 10분간 6마이크로그람/kg/h의 증량 투여를 하고 이어서 0.2 내지 0.3 마이크로그람/kg/h의 유지 투여량을 투여하였다. 환자는 덱스메데토미딘을 투여받는 동안 미다졸람이나 모르핀을 전혀 요구하지 않았다. 첫 1시간 동안 그의 람세 진정 점수는 6이었고(기저점수(baseline socre), 즉 환자는 수술후 완전히 마취되었다.), 다음 4로 떨어지고 이어서 3에 다다랐다. 수술후 1시간까지 일과성 혈압상승이 일어났다. 환자는 약 6시간에 발관하였고, 덱스메데토미딘 주입 중지후 혈압이 다시 상승하였다.

4. 알코올 남용 병력을 가진 55세 남자 환자가 머리와 목의 암으로 외과수술을 받았다. 환자가 중환자실에 도착했을 때, 덱스메데토미딘 주입(0.5 내지 0.7마이크로그람/kg/h)을 시작하였다. 그는 주입중 혈류역학적 안정성을 유지하였고 금단증상을 보이지 않았다. 그는 발관후 곧 모르핀 2mg과 미다졸람 2mg을 요구하였을 뿐이다.

5. 심한 알코올 섭취의 병력을 가진 47세 남자 환자가 인두암(pharyngeal tumor) 제거와 공장피판(jejunal flap)으로 재구성(reconstruction) 수술을 받았다. 수술은 10시간동안 계속되었고 수술중 환자는 3000ml의 혈액을 손실하여 6단위의 수혈을 필요로 했다. 중환자실에서 덱스메데토미딘을 10분간 6마이크로그람/kg/h의 증량 투여량을 투여하고, 이어서 35분간 0.4마이크로그람/kg/h, 20분간 0.6마이크로그람/kg/h, 그리고 다음 남은 주입액을 0.7마이크로그람/kg/h의 속도로 유지 투여를 하였다. 환자는 덱스메데토미딘을 투여받는 동안 평온하고 협조적이었고 그의 람제 진정 점수는 2와 3 사이에서 잘 유지되었다. 그는 덱스메데토미딘 주입시작후 46분에, 다시 66분에 미다졸람 2mg을 투여받았다. 수술의 특성과 환자의 알코올 소비(consumption)를 고려할 때, 초기 수술후 모르핀 요구량은 중간정도였다(24mg). 그러나, 덱스메데토미딘주입 중지후 모르핀 투여량이 76mg까지 상승하였다.

6. 술을 폭음하던 이력이 있는 35세 남자 환자가 교통사고로 양측 폐좌상(lung contusion), 다수의 늑골 골절, 심한 골반골절을 입었다. 그는 골절된 골반을 수술하는 6시간의 수술동안 평온한 마취상태에 있었다. 혈액 손실은 400ml였고, 6단위량의 수혈이 있었다. 환자는 수술과정중 70mg의 모르핀을 투여받았다. 중환자실에서, 덱스메데토미딘을 10분간 6마이크로그람/kg/h의 증량 투여량으로 투여받았다. 유지주입은 0.4마이크로그람/kg/h의 속도로 개시되었고, 첫 3시간 동안 0.7마이크로그람/kg/h로 증가시켰다. 환자의 람세 진정 점수는 약 4에서 유지되었다. 그는 평온하였고, 모르핀이나 미다졸람을 요구하지 않았다. 환자는 6시간에 발관할 수 있는 상태가 되었다. 그러나, 이 때는 오전 2:00시이어서, 다음날 아침까지 기계적 산소공급을 계속하도록 결정하였다. 덱스메데토미딘 투여량은 대략 주입후 최종 160분동안 0.3에서 0.5마이크로그람/kg/h 사이에서 변화, 유지되었다.

환자가 깨어나, 주위를 살펴보고, 기관내 튜브를 제거해줄 것을 글로 적어 의사소통할 수 있었다. 처방전에 따라, 덱스메데토미딘의 최대 허용치에 도달했을 때, 그리고 환자가 동요(agitation)하고 그의 기관내 튜브의 제거를 계속 요구했을 때, 미다졸람 (총 16mg)을 투여했다. 그의 동요에도 불구하고, 덱스메데토미딘을 투여받는 동안 환자는 통증을 호소하지 않았으며 모르핀을 요구하지 않았다. 발관하고 덱스메데토미딘 주입을 중지한 후 환자는 중환자실로부터 병실로 오기 전에 4mg의 모르핀을 요구하였고 최초 몇시간동안 약 50mg의 모르핀을 요구하였다. 이러한 더 많은 진통제에 대한 필요는 반동(rebound) 작용이라기 보다는, 통증에 대한 생리학적 반응으로서 판정되었다.

7. 60세 남자 알코올 중독자(주마다 지방과 함께 35단위의 술로 인해 간초음파 결과에 변화가 생겼다.)가 복대동맥류(abdominal aortic aneurysm) 수술을 받았다. 그는 40년의 흡연, 고혈압, 협심증, 그리고 폐섬유증(pulmonary fibrosis)의 병력을 갖고 있었다. 수술은 기술적으로 어려웠고 3시간이 걸렸다. 혈액손실은 3100ml이었고, 혈액 6단위를 수혈하였다. 수술중 모르핀(30mg)을 투여하였다. 환자는 중환자실에 도착했을 때 혈류역학적으로 안정하였다. 10분간 6마이크로그람/kg/h의 증량 투여량으로 덱스메데토미딘을 투여하기 시작하여 이어서 0.4마이크로그람/kg/h의 유지 투여량으로, 2번째 시간에는 0.7마이크로그람/kg/h의 투여량으로 적정하였다. 람세 진정 점수는 약 4로 유지되었다. 중환자실에서 처음 6시간동안 환자의 모르핀 요구량에 현저한 변동이 있었다.

환자가 깨어나고, 방향감각을 되찾고, 심한 통증을 받고 있음을 의사전달할 수 있었다. 0.5마이크로그람/kg/h의 덱스메데토미딘을 투여받으며 약 7시간에, 모든 이식편(graft)이 찢어져 붕괴되고 등쪽 복벽(posterior abdominal wall)으로부터 제거된 것으로 판정되었다. 출혈계속으로 모르핀 요구량이 증가하였다. 출혈의 결과로 혈류동력학적 불안정 때문에 덱스데메데토미딘을 증가시키는 것을 제한하였다. 환자는 이어서 수술을 다시 받았다. 덱스데메토미딘을 투여받는 동안 환자가 극심한 통증을 겪고 있다는 것을 의사전달할 수 있었기 때문에 다시 시의적절한 수술을 받을 수 있었다.

8. 환자는 직장 적출수술(rectal extirpation)과 인공항문성형 대체술(colostomy placement)을 받았다. 마취를 유도하기 위하여 프로포폴을 사용하고 이를 유지하기 위하여 산소/아산화질소/이소플루레인을 사용하였다. 마취 유도후 추가로 레미펜타닐 주입을 시작하여 환자가 중환자실에 도착할 때까지 지속하였다. 환자가 중환자실로 이송되었을 때 또 프로포폴 주입액(70mg)을 투여하였다. 환자가 중환자실에 도착할 때 그는 깨어있었지만 동요 상태였고 람세 진정 점수 1로 불안해 하였다. 환자가 도착한 지 수분 안에 프로포폴과 레미펜타닐을 중지하였다. 환자의 동요를 진정시키기 위하여 반복되는 프로포폴 10mg 볼루스 투여가 요구되었다. 중환자실에 도착한 후 약 25분에 프로포폴 20mg과 함께 덱스메데토미딘 증량 투여량(0.4마이크로그람/kg/h)을 투여하였고, 이어서 덱스메데토미딘 0.7마이크로그람/kg/h와 프로포폴 4mg/kg/h를 주입하였다. 덱스메데토미딘 주입후 최초 20분간 다시 모르핀 2mg의 투여가 요구되었다. 환자의 람세 진정 점수는 환자가 점수 6으로 과도진정될(oversedated) 때까지 계속 증가하였다. 중환자실에 도착후 약 2시간에 플로포폴 주입을 2mg/kg/h로 감량시키고 이어서 1mg/kg/h로 감소시켰다. 3시간만에 프로포폴을 중지하고 덱스메데토미딘 주입을 0.2마이크로그람/kg/h로 점차 감소시켰다. 더 이상의 프로포폴이나 모르핀은 요구되지 않았다.

이 경우는 중환자실 전단계에 투여된 진통제가 효과를 잃기 전에 덱스메데토미딘을 투여하는 것이 중요하다는 것을 설명해준다. 이것은 레미펜타닐과 같은 매우 짧은 반감기를 가진 약물을 사용할 때 특히 중요하다. 특히 수술중에 레미펜타닐을 사용한 결과 그 급속한 약효 상실 때문에 수술후 통증이 일찍 인지되고 그에 따라 수술후 진통제 요구량이 증가한다는 것을 보여준다.

9. 신장암이 있는 60세 남자가 복잡하지 않은 3시간의 신장적출술을 받았다. 그는 이전에 심각한 의학적 병력이 없었다. 수술중, 그는 안정된 마취를 유지했다. 수술후, 환자는 평온하였고 호흡곤란이 없었으며, 다음날 중환자실을 나왔다. 덱스메데토미딘을 투여받는 중, 그의 람세 진정 점수는 3이었다. 그는 가스교환문제가 없었으며, 자발적 호흡을 보조하는 기계적 산소공급중, 발관중, 그리고 자발적 호흡중에 PaCO2는 안정하였다. 그의 호흡양상은 수술후 경과기간중에 실질적으로 변화가 없었으며, 한편 보조를 받는 자발적 호흡중 그리고 발관후에도 변화가 없었다. 이 환자의 경우는 덱스메데토미딘을 사용함으로써 호흡곤란이 없다는 것을 예증한다.

10. 58세 여자 환자가 이중 관상동맥 바이패스 수술이 예정되어 있었다. 그녀의 과거 병력은 고혈압, 협심증, 그리고 유형 II의 당뇨병이 밝혀졌다. 수술중 그녀는 수펜타닐, 미다졸람, 판쿠로니움, 그리고 프로포폴을 투여받았다. 그녀는 오후 7:20에 중환자실에 도착했고 10분간 1마이크로그람/kg/h의 덱스메데토미딘 볼루스를 투여 받았으며 이어서 0.4~0.7마이크로그람/kg/h를 주입받았다. 다음날 아침 7:50에 발관을 하고 덱스메데토미딘을 오후 1:40까지 계속 주입하였다. 그녀는 평온한 수술후 경과기간을 가졌다. 삽관시 덱스메데토미딘을 주입할 때 그녀는 람세 진정 점수 4를 보였다. 그녀는 평온하고, 쉽게 각성될 수 있었으며, 방향감각이 좋았다. 그녀는 주변환경(소음, 직원들, 검사장치)에 놀라지 않았다. 발관후, 덱스메데토미딘 주입을 점차 0.3마이크로그람/kg/h로 감소시켰고 그녀의 람세 진정 점수는 2와 3을 오갔다. 그녀는 평온을 유지했고, 협조적이었으며, 호흡곤란이 없었다. 그녀는 추가의 진정제를 요구하지 않았으며 덱스메데토미딘 주입중 극소량의 진통제를 요구했다. 덱스메데토미딘 주입중지후, 그녀는 불안해졌고, 불편해했고, 불평을 많이 하였다. 그녀의 불안 측면은 약제투여시와 투여하지 않을 때가 매우 달랐다. 그녀에게 질문을 했을 때 그녀는 중환자실 체류기간을 잘 기억하였으나, 고통과 불쾌한 기억을 드러내지 않았다.

11. 54세 남자 환자가 4중 관상동맥 바이패스 수술을 받았다. 그는 35년간의 과도한 알코올 섭취 병력이 있고, 수술전 6주간은 음주를 줄였었다. 알코올중독증 환자는 일반적으로 중환자실에서 불안과 동요 수준이 증가하지만 이 사람은 덱스메데토미딘을 투여받으며 양호한 수술후 경과기간을 가졌다. 그는 평온을 유지했고 조용하였으며, 방향감각을 갖고 있었다. 덱스메데토미딘 주입은 03에서 0.7마이크로그람/kg/h 사이로 유지하였으며, 추가의 진정제를 요구하지 않았다. 수술한 날 밤에 발관을 하였으나, 덱스메데토미딘주입은 다음날 아침까지 계속하였다. 질문을 받았을 때, 그는 중환자실에 머무를 때 지극히 만족스러웠다고 하였다.

12. 49세 여성 환자가 로스 시술법(Ross procedure)으로 대동맥판(aortic valve) 교체수술을 받았다. 환자는 그 주까지 그녀의 심장병을 알지 못했으며, 수술과정에 대하여 정신적으로 대비되어 있지 않았으며 수준전에 심각한 정도로 불안해 하였다. 중환자실에 도착했을 때, 그녀는 10분간 1마이크로그람/kg의 덱스메데토미딘 볼루스를 투여받았고 이어서 0.2~0.5마이크로그람/kg/h 사이의 덱스메데토미딘 주입을 받았다. 그녀는 수술한 날 밤에 발관을 하였으며 덱스메데토미딘을 다음날 아침까지 계속 주입하였다. 수술후 경과중에 환자는 평온했고, 공포나 불안을 갖지 않았으며 약간의 건망증이 있었으나 방향감각이 좋았다. 그녀는 훌륭하게 개선되었으며 중환자실 기간중 편안한 상태를 유지했다.

13. 환자는 고혈압이었고 신결석과 왼쪽 신장이 기능을 하지 못하는 51세 남자였다. 그는 신적출술을 받았다. 공존이환(comorbidities)으로서 열공허니아(hiatal hernia), 위궤양과 게실궤양(diverticulum) 그리고 간지방변성을 갖고 있었다. 이러한 비정상 상태외에 다른 물리 검사는 정상치 범위이었다. 그의 수술과정과 마취 과정은 순탄했으며 중환자실에 도착했을 때 기준 람세 진정 점수 4였다. 요구되는 진정의 수준은 도 2에 나타낸 바와 같이 주입하는 덱스메데토미딘을 소량 조정하여 쉽게 달성되었다. 환자는 쉽게 각성될 수 있었고 그의 요구사항을 간호요원에게 전달할 수 있었다. 기관내 튜브가 삽입되어 있어도 그는 평온했고 외부 자극이 없으면 수면을 하였다. 환자는 중환자실에 와서 6시간만에 발관을 하였다. 통증을 자주 확인하고 추가의 진통제를 요청할 기회를 주었으나, 그는 실험 시간 6시간에 모르핀 설페이트 1회 투여량(2mg)을 요구하였을 뿐이다. 그의 수술후 경과는, 덱스메데토미딘 투여 개시후 14시간에 그리고 덱스메데토미딘 주입의 중지후 3시간에 약한 저혈압을 일으킨 것을 제외하고는 무사평온하였다. 환자는 크리스탈로이드 주입에 반응하였고 이러한 증상은 의사에 의해, 모르핀과 아마도 약간의 사용량 부족에 의한 것으로 판정하였다. 시험후 환자는 한 가지 불평은 절개부위의 통증이었다. 면담하였을 때, 환자는 기관내 튜브가 불편하였지만 그가 만약 중환자실에 다시 입원한다면 그는 지금 입원해있던 동안 받은 같은 진정제를 요구할 것이라고 말하였다.

14. 관상동맥 바이패스 수술을 받은 42세 남자가 람세 진정 점수 5로 중환자실에 도착하였다(수면중, 시끄러운 소리 자극이나 가벼운 글라벨라 천자(glabellar tap)에 나른하게 반응하였다.). 6마이크로그람/kg/h의 덱스메데토미딘 증량 투여량을 투여하고 이어서 0.4마이크로그람/kg/h의 유지 주입을 하였다. 환자는 첫 반시간동안 람세 진정 점수 6(수면, 반응 없음)을 나타냈다. 그러나, 환자가 중환자실에 머무르는 나머지 기간동안 점수 2(협조적, 방향감각있음, 평온) 또는 점수 3(환자가 명령에 반응함.)을 달성하도록 주입량은 신속히 그리고 간단하게 적정하였다. 혈류역학적 불안정성이 관찰되지 않았으며 마취제(opiate)를 요구하지 않았다. 환자는 약 6시간만에 발관하였고 나머지 중환자실 경과 기간중 평온하였다. 그는 발관후 참을 만한 통증을 느꼈고 그 통증은 모르핀 2mg으로 간단히 조절되었다.

15. 58세 남자가 대동맥 협착증(aortic stenosis)으로 판막교체술(valve replacement)을 받았다. 중환자실에서 그는 람세 진정 점수 약 3에 이르게 하는 덱스메데토미딘 주입을 받았다. 그는 방향감각이 있었고 협조적이었다. 일시적으로 환자가 통증을 호소하기 시작하여 주입속도를 증가시켰다. 중요하게도 그는 통증 구제에 대한 그의 요구를 의사전달할 수 있었으며 투여량 적정이 신속히 이루어져 그는 안락감을 되찾았다.

16. 환자는 대동맥 역류(aortic regurgitation), 좌심실비대, 확장 상행 대동맥(dilated ascending aorta)을 앓고 있는 뉴욕심장협회 등급 III의 62세된 남자였다. 그는 또한 일반 관상동맥 X선촬영으로 동맥성 고혈압과 극심한 협심증(카나다 등급 III)을 갖고 있었다. 그의 수술전 약물치료요법은 프로프라놀롤이었다. 환자는 대동맥판막 교체술과 벤탈시술법(Bentall procedure)으로 정상체온 심폐 바이패스(normothermic cardiopulmonary bypass)를 시술받았다. 수술 6시간후에 펌프로부터 평온하게 이유식을 받아들였고 수술후 심근수축성 보조를 받지 않았다. 중환자실에서의 경과는 평온하였다. 저혈압이나 서맥(bradycardia)이 없이 혈류역학적 측면은 안정하였다. 환자는 덱스데데토미딘 중지후 혈압이 상승하였으나 일반 고혈압 치료요법을 받았다.

위에서 기술한 경우들은 심각한 중환자에게서 덱스메데토미딘 진정작용의 유익함을 설명한다. 적절하게 진정시켜서, 환자는 방향감각을 유지하며, 생리적으로 안정하며, 최소의 통증, 불편함과 불안만을 겪게 된다. 산소공급중 그리고 발관후 호흡곤란을 피하기 위하여 진정 약물을 중시시키는 것이 현재 실정이다. 그런 조치는 덱스데메토미딘에서는 필요치 않다. 더욱이 덱스메데토미딘은 통증의 공포를 제거함으로써 치료적 조치(예를 들어, 이동 또는 흉부 물리요법)에 순응할 수 있게 만든다. 이것은 단일 약물투여의 효과로서는 놀라운 일이다.

이 분야에 숙련된 이들은 구체적인 실시형태들이 예시되고 설명되었지만 본원 발명의 범위와 기술사상 내에서 다양한 변형과 변화를 시킬 수 있음을 알 것이다.

본 발명의 다른 실시형태들은 여기 개시되는 명세서와 실험예들을 참조하여 이 분야에 숙련된 이들에게는 명백할 것이다. 이 명세서와 실시예들은 단지 예시를 위한 것일 뿐, 본원 발명의 진정한 범위와 기술사상은 다음 청구범위에 의해 표시될 것이다.

Claims (37)

1. 중환자실 환자 진정에 사용되는 약제를 생산하는 데 있어서 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 용도.
2. 제 1항에서, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 단독의 활성 약물이거나 실질적으로 단독의 활성 약물인 용도.
3. 제 1항 또는 2항에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 플라스마 농도 0.1~2ng/ml를 달성하도록 하는 양으로 투여하는 용도.
4. 제 3항에서, 덱스메데토미딘 또는 그 염을 정맥내 투여하는 용도.
5. 제 4항에서, 덱스메데토미딘을 증량 투여량과 유지 투여량으로 투여하는 용도.
6. 제 5항에서, 상기 증량 투여량과 유지 투여량을 인간에게 투여하는 용도.
7. 제 6항에서, 덱스메테도미딘의 증량 투여량이 0.2~2마이크로그람/kg인 용도.
8. 제 7항에서, 증량 투여량을 약 10분간 투여하는 용도.
9. 제 8항에서, 덱스메데토미딘의 증량 투여량이 1마이크로그람/kg인 용도.
10. 제 6항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.1~2.0마이크로그람/kg/h인 용도.
11. 제 10항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.2~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.
12. 제 11항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.4~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.
13. 중환자실 환자를 진정시키는 방법에서, 상기 방법이 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
14. 제 13항에서, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 단독 활성 약물이거나, 실질적으로 단독 활성 약물인 방법.
15. 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 중환자실 환자를 진정시키는 방법에서, 상기 약학적 조성물이 활성 약물과 불활성 물질을 포함하며 상기 활성 약물이 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 그 염으로 이루어지는 방법.
16. 제 13, 14 또는 15항에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 플라스마 농도 0.1~2ng/ml를 달성하도록 하는 양으로 투여하는 방법.
17. 제 16항에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 그 염을 정맥내 투여하는 방법.
18. 제 17항에서, 덱스메데토미딘을 증량 투여량과 유지 투여량으로 투여하는 방법.
19. 제 18항에서, 환자가 인간인 방법.
20. 제 19항에서, 덱스메데토미딘의 증량 투여량이 0.2~2마이크로그람/kg인 방법.
21. 제 20항에서, 증량 투여랑을 10분간 투여하는 방법.
22. 제 21항에서, 덱스메데토미딘의 증량 투여량이 1마이크로그람/kg인 방법.
23. 제 19항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.1~2.0마이크로그람/kg/h인 방법.
24. 제 23항에서, 유지 투여량이 0.2~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.
25. 제 24항에서, 유지 투여량이 0.4~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.
26. 중환자실 진정에 있어서 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
27. 제 26항에서, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염이 단독 활성 약물이거나 또는 실질적으로 단독 활성 약물인 용도.
28. 제 26항 또는 27항에서, 덱스메데토미딘 또는 약학적으로 허용되는 염을 플라스마 농도 0.1~2ng/ml에 도달하도록 하는 양으로 투여하는 용도.
29. 제 28항에서, 덱스메데토미딘 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 정맥내 투여하는 용도.
30. 제 29항에서, 덱스메데토미딘을 증량 투여량과 유지 투여량으로 투여하는 용도.
31. 제 30항에서, 증량 투여량 및 유지 투여량을 인간에게 투여하는 용도.
32. 제 31항에서, 덱스메데토미딘의 증량 투여량이 0.2~2마이크로그람/kg인 용도.
33. 제 32항에서, 상기 증량 투여량을 약 10분간 투여하는 용도.
34. 제 33항에서, 덱스메데토미딘의 증량 투여량이 1마이크로그람/kg인 용도.
35. 제 31항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.1~2.0마이크로그람/kg/h인 용도.
36. 제 35항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.2~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.
37. 제 36항에서, 덱스메데토미딘의 유지 투여량이 0.4~0.7마이크로그람/kg/h인 용도.