CZ301013B6 - Lécivo pro sedaci kriticky nemocného pacienta - Google Patents

Abstract

Použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léciva pro sedaci kriticky nemocného pacienta, kterému je poskytována intenzivní péce, pricemž pacient zustává probuditelný a orientovaný. Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sul jsou s výhodou v podstate jediným úcinným cinidlem nebo výhradne jediným úcinným cinidlem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiva pro sedací kriticky nemocného pacienta, kterému je poskytována intenzivní péče, přičemž pacient zůstává probuditelný a orientovaný. Taková sedace se obvykle provádí na jednotce intenzivní péče (JIP). Kromě vlastní sedace pacienta na JIP slovo „sedace“ zahrnuje také léčení stavů, které narušují pacientův komfort, jako je bolest a úzkost. Pod pojmem ío jednotka intenzivní péče se rozumí jakékoliv uspořádáni poskytující intenzivní péči.

Dosavadní stav techniky

Pacienti zotavující se po příhodě kritického onemocnění uvedli faktory, které je podle jejich názoru nejvíce zatěžovaly při pobytu na JIP (Gibbons, C. R. et al., Clin. Intensive Care 4 (1993), 222 až 225). Nejčastější nepříjemnou vzpomínkou je úzkost, bolest, únava, slabost, žízeň, přítomnost různých katétrů a doprovodné procedury, jako je fyzioterapie. Cílem sedace na JIP je zajištění, aby se pacient cítil pohodlně a uvolněně a aby snášel nepříjemné procedury, jako je zavedení ív-cévek nebo jiných katétrů, ale bylo ho stále možno přivést do bdělého stavu.

V současné době neexistuje žádný universálně přijatý režim sedace pro pacienty s kritickým onemocněním. Tito pacienti tedy během pobytu na JIP dostávají různá léčiva, často různá léčiva souběžně. Nejobvykleji používaná činidla se podávají za účelem dosažení pacientova komfortu.

Různá léčiva se podávají, aby se při nepříjemných procedurách dosáhlo anxiolýzy (benzodiazepiny), amnezie (benzodiazepiny), analgesie (opioidy), antideprese (antidepresiva/benzodiazepiny), myorelaxace, spánku (barbituráty, benzodiazepiny, propofol) a anestezie (propofol, barbituráty, těkavá anestetika). Tato Činidla se v souvislosti se sedací na JIP souhrnně označují jako „sedativa“, ačkoliv sedace také zahrnuje léčení stavů, které narušují pacientův komfort, jako je bolest a úzkost, a řada z výše uvedených léčiv mimo kontext se sedací na JIP považována za sedativa není.

V současnosti dostupná sedativní Činidla jsou spojena s takovými nežádoucími účinky jako je prolongovaná sedace nebo nadměrná sedace (propofol a zvláště Špatné metabolizéry typu midazolamu), prodloužené odvykání (midazolam), respirační deprese (benzodiazepiny, propofol a opioidy), hypotenze (bolus propofolu), bradykardie, ileus nebo snížená gastrointestinální motilita (opioidy), imunosuprese (těkavá anestetika a oxid dusný), poškození funkce ledvin, hepatotoxicita (barbituráty), tolerance (midazolam, propofol), hyperlipidemie (propofol), vzrůst infekcí (propofol), ztráta orientace a kooperace (midazolam, opioidy a propofol) a potenciální abusus (midazolam, opioidy a propofol).

Nádavkem k nežádoucím účinkům jednotlivých sedativ, může ke Škodlivým účinkům docházet při kombinacích těchto činidel (polymedikaci). Činidla například mohou působit synergicky, což nelze předvídat; jejich toxicita může být aditivní; a farmakokinetika každého z činidel se může změnit nepředvídatelným způsobem. Kromě toho s použitím více než jednoho činidla roste pravděpodobnost výskytu alergických reakcí. Nežádoucí účinky mohou také vyžadovat použití dalších Činidel pro jejich léčení, a tato přídavná činidla sama o sobě rovněž mohou mít škodlivé účinky.

Přednostní hladina sedace u pacientů s kritickým onemocněním se v posledních několika letech pozoruhodně změnila. Většina lékařů intenzivní péče na JIP dává přednost tomu, aby pacienti spali, ale byli snadno probudítelní, a hladina sedace se nyní přizpůsobuje potřebám jednotlivého pacienta. Myorelaxantů se během intenzivní peče používá zřídka. Protože je u této vysoce ohrožené populace pacientů také potřebná kardiovaskulární stabilita, je pro odpovídající hemodynaCZ 301013 B6 mickou kontrolu třeba často používat hemodynamicky aktivních činidel navzdory dostatečné sedací.

Agonisté oir-adrenoceptoni jsou vzhledem ke svým sympatolytickým, sedativním, anestetickým a hemodynamicky stabilizujícím účinkům v současné době hodnoceny v obecné anestetické praxi. Tiyba et al. diskutuje užitečnost a₂-agonistů v situacích, kdy jsou na JIP ošetřováni pacienti s abstinenčními symptomy (Tryba et al., Drugs 45 (3), 1993, 338 až 352). Jediným zmiňovaným a?-agonistou, kterého se použilo spolu s opioidy, benzodiazepiny, ketaminem a neuroleptiky, je klonidin. Tryba et al., soudí, že klonidin může být u pacientů s abstinenčními io symptomy na JIP užitečný, ale pouze stručně zmiňuje použití klonidinu pro sedací na JIP. Kromě toho, Tryba et al., uvádějí klonidin pouze jako doplněk jiných sedativ pro sedací na JIP.

Podle Tryba et al. je použití klonidinu pri sedaci pacientů v kritickém stavu omezeno, vzhledem kjeho nepředvídatelným hemodynamickým účinkům, tj. bradykardii a hypotenzi, takže musí být ís titrován pro každého jednotlivého pacienta. O dlouhodobém léčení pacientů s kritickým onemocněním klonidinem se uvádí, že je spojeno s takovými „rebound“ efekty (návratem a zesílením původních projevů po náhlém přerušení léčby) jako je tachykardie a hypertenze.

V současnosti se a₂-agonistů samotných pri sedaci na JIP nepoužívá. Obvykle se jich nepoužívá dokonce ani spolu sjinými sedativními činidly. Pro použití při sedaci na JIP byl hodnocen pouze klonidin, a to pouze spolu s opioidy, benzodiazepiny, ketaminem a neuroleptiky. Podle nejlepšího vědomí přihlašovatelů podávání klonidinu jako v podstatě jediného účinného Činidla nebo jediného účinného činidla za účelem sedace pacientů na JIP nebylo dosud popsáno.

Ideální sedativní činidlo pro pacienty s kritickým onemocněním by mělo umožnit sedaci při snadno stanovitelných dávkách a snadnou probuditelnost spolu s hemodynamicky stabilizujícími účinky. Dále by mělo mít anxiolytické a analgetické účinky bez nausey, zvracení a třasu. Nemělo by vyvolávat respirační depresi. Přednostně by se ideální sedativní činidlo mělo pri sedaci na JIP používat samotné, což by umožnilo vyhnout se nebezpečím plynoucím z polymedikace.

Dexmedetomidin, či (+)-(S)-4-[l-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]--lH-imidazol, odpovídá následujícímu vzorci

Dexmedetomidin je popsán v US patentu 4 910 214 jako agonista a2-receptoru pro obecnou sedaci/analgesii a léčení hypertenze nebo úzkosti. V US patentu 5 344 840 je diskutováno perioperativní použití dexmedetomidinu a v US patentu 5 091 402 jeho epidurální použití. V US patentu 5 304 569 je popsáno použití dexmedetomidinu při glaukomu a v US patentu 5 712 301 jeho použití pro prevenci neurodegenerace vyvolané konzumací ethanolu.

Medetomidin, což je racemická směs dexmedetomidinu a levomedetomidinu, je znám jako selektivní a účinný a2-agonista a byl popsán v US patentu 4 544 664 jako antihypertenzivní činidlo a v US patentu 4 670 455 jako veterinární sedativně analgetické činidlo.

V US patentech 4 544 664 a 4 910 214 jsou popsány parenterální, intravenosní a perorální způsoby podávání. US patent 4 670 455 popisuje intramuskulámí a intravenosní podávání. US patenty 5124 157 a 5217718 popisují způsob a zařízení pro podávání dexmedetomidinu přes kůži.

V US patentu 5 712 301 se uvádí, že dexmedetomidin může být podáván transmukosálně.

. 7 _

Všechny výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Podstata vynálezu

Neočekávaně se zjistilo, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou ideálním sedativním Činidlem pro podávání pacientům na JIP za účelem dosaženi jejich komfortu. Předmě10 tem vynálezu je tedy použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro sedací kriticky nemocného pacienta, kterému je poskytována intensivní péče, přičemž pacient zůstává probuditelný a orientovaný.

Je třeba poznamenat, že způsob sedace kriticky nemocných pacientů například na JIP zahrnuje i$ všechna potenciální použití dexmedetomidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli, jako jsou všechna použití odvozená od jeho aktivity jako aj-agonisty, například jako hypotensivního činidla, anxiolytika, analgetika, sedativa apod. Dále je třeba uvést, že pod pojmem Jednotka intenzivní péče“ se rozumí jakékoliv uspořádání, které poskytuje intenzivní péči.

Další předměty a výhody tohoto vynálezu, jsou zčásti uvedeny v navazujícím popisu a zčásti budou zřejmé z popisu či je lze zjistit při provádění tohoto vynálezu.

Podle jednoho aspektu je dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl v podstatě jediným nebo vůbec jediným účinným činidlem. Zjistilo se totiž, že kriticky nemocnému pacientovi postačí pro dosažení jeho sedace a komfortu podávání v podstatě samotného dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli. Žádná další sedativní činidla nejsou potřebná.

Následuje podrobnější popis vynálezu, který má výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je dán pouze patentovými nároky, v žádném ohledu neomezuje.

Přehled obrázku na výkrese

Na obr. 1 je znázorněno dávkovači období z fáze III dexmedetomidinové studie popsané v příkladu 3, případ č. 13. Přerušovaná čára představuje fluktuaci Ramsayova sedačního skóre a plná čára znázorňuje nastavení dávky dexmedetomidinu. Ramsayova stupnice byla vyvinuta pro stanovení sedace u experimentálních subjektů. V tomto systému se hladina bdělosti hodnotí na stupnici 1 až 6 (Ramsayovo sedační skóre) na základě progresivního úbytku reaktivity na stimuly v rozmezí od stimulů sluchových až po velmi bolestivé.

-3CZ 301013 B6

Ramseyova stupnice

Klinické skóre	Dosažená hladina sedace
1	Pacient je úzkostný, rozrušený nebo neklidný
2	Pacient spolupracuje, je orientovaný a klidný
3	Pacient reaguje na pokyny
4	Pacient spí, ale rychle reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul
5	Pacient spí, pomalu reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul
6	Pacient spí, žádná reakce.

Následuje podrobnější popis vynálezu.

Přihlašovatelé překvapivě zjistili, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl je ideálním činidlem pro podávání pacientům na JIP za účelem dosažení jejich sedace a komfortu.

Zejména se zjistilo, že dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl může být v podstatě jediným nebo jediným účinným činidlem podávaným pacientu na JIP za účelem sedace.

Způsob sedace pacientů na JIP zahrnuje všechna potenciální použití dexmedetomidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli na JIP, jako jsou všechna použití odvozená od jeho aktivity jako ot2— agonisty, například jako hypotensivního činidla, anxíolytika, analgetika, sedativa apod.

Pod pojmem Jednotka intenzivní péče“ se rozumí jakékoliv uspořádání, které poskytuje intenzivní péči. Do rozsahu pojmu „pacient“ spadají jak lidé, tak zvířata. Ze zvířat jsou přednostními pacienty savci, zejména psi, kočky, koně nebo hovězí dobytek.

Kvalita sedace na JIP dosažená podáváním dexmedetomidinu je jedinečná. Pacienta utišeného dexmedetomidinem nebo jeho farmaceuticky vhodnou solí lze probudit, a je orientovaný, což usnadňuje jeho léčení. Pacienty je možno probudit, a jsou schopni odpovídat na otázky. Uvědomují si situaci, ale nejsou úzkostní a dobře snášejí endotracheální trubici. V případě, že je nutná nebo žádoucí hlubší hladina sedace, lze na ni pacienta snadno převést zvýšením dávky dexmedetomidinu. Dexmedetomidin nevykazuje škodlivé účinky, jaké jsou spojeny sjinými sedativními činidly, jako je respirační deprese, nausea, prodloužená sedace, ileus nebo snížená gastrointesti-d CL· juivij ου nalní motilita či imunosuprese. Nepřítomnost respirační deprese by měla umožnit používat dexmedetomidinu také pro neventilované pacienty s kritickou nemocí, kteří potřebují sedací, anxiolýzu, analgezii a hemodynamickou stabilitu, avšak musí zůstat orientovaní a snadno probuditelní. Kromě toho se jedná o látku rozpustnou ve vodě, která tedy nezvyšuje lipidovou zátěž u dlouhodobě tlumených pacientů. Podáváním dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pacientu na JIP je možno dosáhnout předvídatelné farmakologické odpovědi.

Dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl je možno podávat perorálně, transmukosálně, transdermálně, intravenosně nebo intramuskulámě. Odborníku v tomto oboru budou známy dávky a dávkovači formy vhodné pro způsob podle tohoto vynálezu. Přesné množství léčiva podávané podle tohoto vynálezu závisí na řadě faktorů, jako je celkový stav pacienta, stav, který má být léčen, požadovaná doba používání, způsob podávání, druh savce apod. Dávkové rozmezí dexmedetomidinu lze popsat jako cílové koncentrace v plasmě. Koncentrace v plasmě, o níž se přepokládá, že umožní sedací u populace pacientů na JIP kolísá v rozmezí 0,1 až 2 pg/ml v závislosti na požadované hladině sedace a celkovém stavu pacienta. Těchto koncentrací v plasmě je možno dosáhnout pri intravenosním podávání za použití bolu a udržovat ji stálou infúzí. Například dávka pro bolus, kterým se dosáhne výše uvedené koncentrace v plasmě u člověka, je v rozmezí asi 0,2 až 2 pg/kg, přednostně asi 0,5 až 2 pg/kg, a výhodněji je 1,0 pg/kg a má se podávat v průběhu asi 10 minut nebo pomaleji. Po podání bolu následuje udržovací dávka 0,1 až 2,0 pg/kg/h, přednostně asi 0,2 až 0,7 pg/kg/h a výhodněji asi 0,4 až 0,7 pg/kg/h. Doba po kterou se dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl podává závisí na požadované době použití.

Dexmedetomidin může být ve formě volné báze nebo adiční soli s kyselinou. Jako příklady tako25 vých adičních solí s kyselinami, které je možno připravit, lze uvést soli vznikající s anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod., a organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou jablečnou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou jantarovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou salicylovou apod.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Účinnost, bezpečnost a titrovatelnost dexmedetomidinu byla zkoušena u postoperačních pacientů s bypass Štěpy koronární artérie (CABG) vyžadující sedací na JIP. Pacienti byli intubováni po dobu 8 až 24 hodin. Všem pacientům byl v průběhu 1 hodiny po příjmu na JIP podán dexmedetomidin a infuze dexmedetomidinu pokračovala až do doby 6 hodin po extubaci. Dexmedetomidin byl použit ve formě hydrochloridové soli (100 pg/ml, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného a byl podáván jako dvoufázová infuze (uváděcí dávka a poté udržovací infúze) za použití standardní infúzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání.

Bylo vybráno 12 pacientů, kteří byli rozděleni do dvou skupin. Prvním 6 pacientům byla podávána uváděcí dávka 6 pg/kg/h dexmedetomidinu po dobu 10 minut a poté udržovací infúze 0,2 pg/kg/h. Druhým 6 pacientům byla nejprve podávána uváděcí dávka 6,0 pg/kg/h dexmedetomidinu po dobu 10 minut a poté udržovací infuze 0,4 pg/kg/h. Rychlost infúze u obou skupin byla udržována v rozmezí od 0,2 do 0,7 pg/kg/h. Poté, co se klinické účinky sedace projeví

-5CZ 301013 B6 (v průběhu asi 15 až 30 minut) je rychlost udržovací infúze možno nastavit zvyšováním o 0,1 pg/kg/h nebo výše, aby se dosáhlo skóre Ramseyovy sedační stupnice 3 nebo vyšší (viz výše) a toto skóre se udrželo.

Během zkoušky se zaznamenávají základní životní funkce, škodlivé účinky a sedační skóre. Pacientům během podávání dexmedetomidinu nebylo podáváno žádné z následujících léčiv: sedativní činidla, neuromuskulámí blokující činidla s výjimkou zavedení endotracheální trubice, epidurální nebo lumbální analgetická/anestetická činidla. Dvěma pacientům byl z důvodů bolesti podán morfin. Jeden pacient prodělal dvě závažné příhody: oběhové selhání a infarkt myokardu, ío Tento infarkt vzhledem k neúplné revaskularizaci vedl ke smrti 13 dní po ukončení infúze studovaného léčiva. Infarkt myokardu měl jen malý nebo neměl žádný časový vztah k dexmedetomidinu. Neúplná revaskularizace je ve skutečnosti nejobvyklejší nepříznivou příhodou po operaci

CABG a někdy vede ke smrti.

Krevní tlak a srdeční frekvence byly během podávání dexmedetomidinu sníženy, což znamená stabilnější a předvídatelnější hemodynamické parametry bez nutnosti farmakologické intervence za účelem léčení vysokého krevního tlaku nebo srdeční frekvence například beta-blokátory, nebo za účelem prohloubení sedace/anxiolýzy za použití benzodiazepinů nebo propofolu. Závěrem lze říci, že pacienti byly účelně utlumeni, byli hemodynamicky stabilní a bylo možno je snadno probudit, a zkontrolovat jejich subjektivní pohodu za použití pouze jediného léčiva, dexmedetomidinu.

Tento příklad ukazuje, že dexmedetomidin je ideálním činidlem pro sedací pacientů na JIP, jímž se dosáhne jedinečné kvality sedace a pacientova komfortu.

Příklad 2

Za účelem stanovení účinnosti, bezpečnosti a titrovatelnosti dexmedetomidinu u mechanicky ventilovaných pacientů vyžadujících sedací na JIP se provede dvojitě slepá, randomizovaná zkouška kontrolovaná placebem. Zkouška se provádí na pacientech po operaci CABG vyžadujících sedací na JIP. Pro účast na zkoušce přicházelo v úvahu 20 dospělých pacientů po operaci CABG, kteří potřebovali mechanickou ventilaci na JIP a splnili výběrová kritéria pro zkoušku.

Výběrová kritéria byla tato: Pacienti potřebovali sedací z důvodů mechanické ventilace minimálně po dobu 8 hodin po operaci a poté sedací po dobu 6 hodin po extubaci. Pro vyhodnocení zkoušky pacienti nemuseli být intubováni déle než 24 hodin. Pacientům byl během zkoušky podán pouze morfin pro zvládnutí bolesti, a dále již žádné z následujících léčiv: sedativní činidla odlišná od midazolamu, neuromuskulámí blokující činidla s výjimkou při zavádění endotracheál40 ní trubice, epidurální nebo lumbální analgetická/anestetická činidla.

Bezpečnost byla hodnocena na základě monitorování nepříznivých jevů, monitorování srdeční činnosti, laboratorních testů, sledování životních funkcí, saturace kyslíkem a souběžné medikace,

Dvanácti náhodně označeným pacientům byl podán buď dexmedetomidin nebo placebo s pojistným ošetřením midazolamem za účelem sedace, podle klinické indikace. Pacienti náhodně vybraní pro podání dexmedetomidinu obdrželi lOminutovou uváděcí dávku 6,0 pg/kg/h a poté počáteční udržovací infúzi. Rychlost udržovací infúze byla 0,4 pg/kg/h. Rychlost udržovací infúze bylo možno titrovat v přírůstcích o 0,1 pg/kg/h, aby se dosáhlo Ramseyova sedačního skóre 3 nebo vyššího a tato hodnota se udržela. Rozmezí pro udržovací infúzi se udržovalo mezi 0,2 a 0,7 g/kg/h. Podávání dexmedetomidinu bylo zahájeno během 1 hodiny po příjmu na JIP a pokračovalo po dobu 6 hodin po extubaci. Dexmedetomidin byl podáván ve formě hydrochloridové soli (100 pg/ml, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného za použití standardní infúzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání. Placebem byl 0,9% roztok chloridu sodného, který byl podáván stejným způsobem jako dexmedetomidin.

-ή.

CZ. JU1UU DO

Šest pacientů, jimž byl podán dexmedetomidin, zůstalo odpovídajícím způsobem utlumených a nebylo třeba jim podat žádný midazolam. Oproti tomu pěti z šesti pacientů ošetřených placebem bylo nutno midazolam podat, aby se dosáhlo dostatečné hladiny sedace (Ramsayovo sedační skóre >3) (celková střední hodnota midazolamu [mg/kg/h] ± střední chyba = 0,018 ± 0,005). Tento rozdíl mezi dvěma ošetřovanými skupinami ve střední celkové dávce midazolamu podané během zkoušky je statisticky významný (p = 0,010). Celková hladina sedace byla u obou skupin srovnatelná, ale podání dexmedetomidinu vedlo ke stabilnímu Ramseyovu sedačnímu skóre charakterizovanému minimální variabilitou v čase, na rozdíl od intermitentní sedace (Ramseyovo io sedační skóre >3) a neklidu (Ramseyovo sedační skóre 1) u pacientů ošetřených placebem.

Dexmedetomidin u této skupiny pacientů také prokázal analgetické vlastnosti, měřené jako celková dávka morfinu podaná v průběhu zkoušky. Podání morfínu z důvodů zvládnutí bolesti potřeboval jeden ze šesti pacientů ošetřených dexmedetomidinem, zatímco u pacientů ošetřených placebem to bylo pět ze šesti. Rozdíl mezi ošetřovanými skupinami ve střední celkové dávce morfinu byl statisticky významný (p = 0,040).

Lze shrnout, že pacienti léčení dexmedetomidinem potřebovali pro sedací významně méně midazolamu a pro zvládnutí bolesti významně méně morfinu než pacienti, kterým bylo podáno placebo. Hladina sedace byla u pacientů ošetřovaných dexmedetomidinem stabilnější než u pacientů ošetřovaných placebem, kterým byl podán midazolam. Dexmedetomidin je bezpečný, je dobře snášen a po přerušení asistované ventilace nedochází k žádné klinicky zjevné respirační depresi.

Příklad 3

Dvě klinické zkoušky fáze III prováděné v několika centrech (zkouška 1 a zkouška 2) byly provedeny při sedací na JIP v Evropě a Kanadě. Každá ze zkoušek má dvě části, tj. otevřenou část (část I) a dvojitě slepou randomizovanou část kontrolovanou placebem (část Π). Tyto zkoušky slouží pro hodnocení snížení potřeby sedace na JIP (měřeno podáváním jiného sedativa/analgetického činidla) u pacientů, kterým byl podán dexmedetomidin. Jednou zkouškou (zkouškou 1) se hodnotí použití propofolu pro sedací a morfinu pro analgesii a při druhé zkoušce se hodnotí použití midazolamu a morfinu (zkouška 2). Při zkoušce 1 bylo zaregistrováno a ošetřováno celkem 493 pacientů a při zkoušce 2438 pacientů.

V části I zkoušek pacientům byla po dobu 10 minut podávána uváděcí dávka 6,0 pg/kg/h dexmedetomidinu, po níž následovala počáteční udržovací infuze 0,4 pg/kg/h. Během části II zkoušky byli náhodně určeni pacienti, kterým se podá buď placebo (0,9% roztok chloridu sodného) nebo dexmedetomidin. DexmedetomÍdin byl podáván ve formě hydrochloridové soli (100 pg/ml, báze) v 0,9% roztoku chloridu sodného za použití standardní infuzní pumpy a souprav pro intravenosní podávání. Dávkovači protokol dexmedetomidinu byl stejný jako v části I zkoušky. Při obou částech zkoušky po počáteční udržovací infúzi bylo rychlost inťuze možno nastavit zvyšováním o 0,1 pg/kg/h nebo více. Rychlost infuze byla během intubace udržována v rozmezí 0,2 až

0,7 pg/kg/h, aby se dosáhlo a udrželo Ramseyovo sedační skóre 3 nebo vyšší. Po extubaci byla rychlost infúze nastavena tak, aby se dosáhlo a udrželo Ramseyovo sedační skóre 2 nebo vyšší.

Během lOminutové uváděcí dávky bylo třeba se vyhnout další medikaci, až na propofol (0,2 mg/kg bolus) při zkoušce 1 a midazolam (1 mg bolus) při zkoušce 2, které mohly být podány v případě potřeby. Během dexmedetomidinové iníuze byla při zkoušce 1 pojistná medikace omezena na propofol (0,2 mg/kg IV boly) a při zkoušce 2 na midazolam (0,2 mg/kg IV boly) za účelem sedace a morfin (2 mg/kg V boly) za účelem potlačení bolesti, Po extubaci je z důvodů potlačení bolesti povolen paracetamol v souladu s klinickou indikací. Propofol a midazolam byly podávány pouze po zvýšení rychlosti infuze dexmedetomidinu. Podávání dexmedetomidinu v části I a II započalo během 1 hodiny po přijetí na JIP a pokračovalo 6 hodin po extubaci až

-7CZ 301013 B6 maximálně 24 hodin celkové infúze zkoušeného léčiva. Pacienti byli pozorováni a hodnoceni po dobu dalších 24 hodin po ukončení ošetřování dexmedetomidinem.

Závěry ze zkoušek 1 a 2 jsou následující: Pacienti léčení dexmedetomidinem potřebovali pro sedací významně méně propofolu (zkouška 1) nebo midazolamu (zkouška 2) a pro potlačení bolesti významně méně morfinu než pacienti, kterým bylo podáno placebo. Pacienti léčení dexmedetomidinem dosáhli požadované hladiny sedace rychleji než pacienti léčení placebem, kteří obdrželi propofol nebo midazolam. Dexmedetomidin je bezpečný a je dobře snášen: nepříznivé jevy a laboratorní změny uváděné v těchto zkouškách lze očekávat u celé populace io pacientů po operaci.

V průběhu části I zkoušky 1 zemřeli tři pacienti ošetřovaní dexmedetomidinem a během části II zkoušky 1 zemřeli tři pacienti ošetřovaní dexmedetomidinem a jeden pacient ošetřovaný placebem. Žádnou z těchto nepříznivých příhod, které vedly ke smrti, však nelze dávat do souvislosti s podáváním dexmedetomidinu. V Části I a II zkoušky 2 nedošlo k úmrtí žádného z pacientů ošetřovaných dexmedetomidinem, ale pět pacientů ošetřovaných placebem zemřelo. Změny systolického krevního tlaku, diastolického krevního tlaku a srdeční frekvence vyvolané dexmedetomidinem jsou v souladu se známým farmakologickým účinkem a2-agonistů. Dexmedetomidin po ukončení asistované ventilace nevyvolal žádnou klinicky zjevnou respirační depresi.

Dále je popsáno 16 případů z výše uvedené části II zkoušek 1 a 2. Tyto případy ukazují, že dexmedetomidin má analgetické vlastnosti a poskytuje účinnou sedací a anxiolýzu, přičemž pacienti zůstávají orientovaní a komunikativní.

1) 86Ietá pacientka prodělala abdominální resekci nádoru tlustého střeva. Operace byla provedena pod krátkodobou analgesii (remífentanil). Pacientka byla nekuřácká a kromě zvýšeného krevního tlaku neměla žádnou srdeční anamnézu. Po přijetí na JIP potřebovala dvě dávky morfinu a dvě dávky midazolamu. Podávání dexmedetomidinu bylo zahájeno uváděcí dávkou 6 gg/kg/h po dobu 10 minut a dále byla podávána udržovací dávka 0,4 gg/kg/h po dobu

30 minut. Poté následovala střední dávka 0,5 gg/kg/h. Během první hodiny bylo pacientčino

Ramsayovo sedační skóre 6, poté se snížilo na 3 a později na 2. Po podání dexmedetomidinu pacientce bylo nutno podat pouze jednu dávku morfinu, a to 5 minut před extubací. Extubace byla provedena v době 6,5 hodiny a proběhla bez událostí.

2) 66letý pacient prodělal lobektomii pravé plíce. Pacient býval těžkým kuřákem (tři krabičky denně), ale před deseti lety přestal kouřit, V anamnéze měl denní požívání alkoholu, vážnou respirační insuficienci a srdeční selhání. Po příjmu na JIP mu byla podávána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 gg/kg/h po dobu 10 minut a poté po dobu 12 hodin infúze rychlostí 0,2 až 0,7 gg/kg/h (titrovaná na požadovanou hladinu sedace). Dvě hodiny po zahájení infúze pacient vykazoval hypotenzi (krevní tlak 70/40 mm Hg), která však po infúzi krystaloidu pominula bez nutnosti podat vasopresiva. U pacienta se obnovilo spontánní dýchání 6 hodin po operaci a v čase 6 hodin 15 minut byl extubován. Pacientu během 12hodinové infúze dexmedetomidinu nebylo nutno podat morfin ani jiná analgetika. Z důvodů bolesti po ukončení infúze vyžadoval podání morfinu,

3) 681etý pacient byl na JIP přijat po bypass operaci koronární artérie z důvodu postižení tří tepen. Trpěl non-insulin-dependentní diabetes mellitus a v anamnéze měl atriální fibrilací a infarkt myokardu. Byl nekuřákem, který pil jednu sklenku vína denně. Dexmedetomidin byl podáván v uváděcí dávce 6 gg/kg/h po dobu 10 minut, po níž následovala udržovací dávka 0,2 až

0,3 gg/kg/h. Jakmile pacient obdržel dexmedetomidin, nebylo třeba mu podávat ani midazolam ani morfin. Během první hodiny bylo skóre 6 (základní skóre, tj. pacient byl po operaci plně anestetizován), poté se skóre snížilo na 4 a dále na 3. Během první hodiny postoperačního průběhu došlo k přechodnému zvýšení krevního tlaku. Pacient byl extubován v čase asi 6 hodin a jeho krevní tlak se znovu zvýšil po přerušení infuze dexmedetomidinu.

_ o _

VZ. DU1U1J DO

4) 551etý pacient s abúzem alkoholu v anamnéze prodělal operaci z důvodu rakoviny hlavy a krku. Infúze dexmedetomidinu (0,5 až 0,7 pg/kg/h) byla zahájena po příchodu pacienta na J1P. Během infítze si pacient udržel hemodynamickou stabilitu a nevykazoval žádné abstinenční symptomy. Potřeboval pouze 2 mg morfinu a 2 mg midazolamu bezprostředně po extubací.

5) 471etý pacient se silným pijáctvím v anamnéze prodělal odstranění nádoru hltanu a rekonstrukci s transplantátem z jejuna. Zákrok trval 10 hodin, během nichž pacient ztratil 3000 ml krve a potřeboval transfúzi za použití Šesti standardních 450 ml krevních sáčků. Na JIP mu byla podávána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 pg/kg/h po dobu 10 minut a poté udržovací dávka io 0,4 pg/kg/h po dobu 35 minut, 0,6 pg/kg/h po dobu 20 minut a po zbývající dobu infuze dávka 0,7 pg/kg/h. Pacient po dobu, kdy dostával dexmedetomidin zůstal klidný, spolupracoval a jeho Ramseyovo sedační skóre bylo snadno udržováno na 2 až 3. 46 minut a znovu 66 minut po zahájení infúze dexmedetomidinu dostal 2mg dávku midazolamu. Vzhledem k charakteru zákroku a pacientově anamnéze alkoholika, byly počáteční postoperační požadavky na morfín vcelku nízké (24 mg). Po přerušení infuze dexmedetomidinu však bylo třeba dávku morfinu zvýšit na 76 mg.

6) 351etý pacient s nemírným pijáctvím v anamnéze při dopravní nehodě utrpěl oboustranné pohmoždění plic, zlomeniny několika žeber a rozsáhlou zlomeninu pánve. Jeho celková anestézie při óhodinové operační reparaci zlomeniny pánve proběhla bez potíží. Ztráta krve byla 400 ml, což sí vyžádalo transfuzi. Bylo použito zařízení Cell Saver™ a celkem 6 jednotkových krevními náplní pro toto zařízení. Pacientu bylo během operace podáno 70 mg morfinu. Na JIP mu byl podáván dexmedetomidin v uváděcí dávce 6 pg/kg/h po dobu 10 minut. Udržovací infuze byla zahájena při rychlosti 0,4 pg/kg/h a během prvních 3 hodin se zvýšila na 0,7 pg/kg/h.

Pacientovo Ramseyovo sedační skóre se udržovalo na asi 4. Pacient byl klidný, neměl potíže a nepotřeboval žádný morfín nebo midazolam. V čase 6 hodin přicházela v úvahu extubace, ale vzhledem k tomu, že se tak mělo stát ve 2.00, bylo rozhodnuto mechanickou ventilaci provádět dále, až do následujícího rána. Během posledních asi 160 minut infuze dávka dexmedetomidinu kolísala mezi 0,3 a 0,5 pg/kg/h.

Pacient se probral, byl při vědomí a písemně byl schopen sdělit, že chce odstranit endotracheální trubici. Když podle protokolu dostal maximální možnou dávku dexmedetomidinu, byl rozrušený a tvrdošíjně trval na odstranění endotracheální trubice, byl mu podán midazolam (celkem 16 mg). Přestože byl pacient rozrušený, nepociťoval bolest a po dobu podávání dexmedetomidinu nepotřeboval žádný morfín. Po extubací a ukončení infuze dexmedetomidinu bylo pacientu před propuštěním z JIP nutno podat 4 mg morfinu a dalších 50 mg morfinu během prvních několika hodin po jeho návratu na oddělení. Tato zvýšená potřeba analgesie je přičítána na vrub fyziologické reakci na bolest a nikoliv rebound efektu.

7) 60Ietý pacient, alkoholik (35 jednotek týdně, tukové změny na ultrazvuku jater) prodělal operaci aneurysmatu abdominální aorty. V jeho anamnéze bylo 401eté kuřáctví, hypertenze, angína pectoris a plicní fíbróza. Zákrok byl po technické stránce obtížný a trval 3 hodiny. Ztráta krve dosáhla 3100 ml a byla provedena transfuze 6 jednotek krve. Během operace mu byl podáván morfín (30 mg). Při příchodu na JIP byl pacient hemodynamicky stabilní. Dexmedetomidin mu byl podáván nejprve v uváděcí dávce 6 pg/kg/h po dobu 10 minut, poté v udržovací dávce 0,4 pg/kg/h, která se do druhé hodiny zvýšila na 0,7 pg/kg/h. Ramseyovo sedační skóre se udržovalo na asi 4. Prvních 6 hodin pobytu pacienta na JIP potřeba podávání morfinu značně kolísala.

Pacient byl bdělý, orientovaný a byl schopen sdělit, že pociťuje značnou bolest. V čase asi so 7 hodin, kdy mu byl podáván dexmedetomidin v dávce 0,5 pg/kg/h, bylo zjištěno, že se celý štěp odtrhl a spodní část se rozpadá a odtahuje se od zadní břišní stěny. Kvůli nastoupivšímu krvácení se potřeba morfinu neustále zvyšovala. Použití vyšších dávek dexmedetomidinu bylo omezeno hemodynamickou nestabilitou následkem krvácení. Pacient byl vrácen na chirurgii. Včasná chirurgická intervence byla usnadněna tím, že pacient byl v době podávání dexmedetomidinu schopen sdělit, že pociťuje prudký nárůst bolesti.

-9CZ 301013 B6

8) Pacient prodělal extirpaci rekta a byla mu provedena kolostomie. Pro uvedení do anestézie bylo použito propofolu a pro její udržení kyslíku/oxidu dusného/isofluranu, Kromě toho ihned po uvedení bylo zahájeno podávání remifentanilu, které pokračovalo dokud pacient nebyl přijat na

JIP. Když byl pacient převážen na JIP byla mu také podávána infúze propofolu (70 mg). Při příjmu na JIP byl pacient při vědomí, ale byl rozrušený a neklidný s Ramseyovým sedačním skóre 1. V prvních minutách po jeho příjmu bylo podávání propofolu a remifentanilu zastaveno. Zvládnutí pacientova neklidu si vyžádalo opakované podání bolu propofolu (10 mg). Asi 25 minut po příchodu na JIP byla podána uváděcí dávka (0,4 pg/kg/h) dexmedetomidinu s propoio folem (20 mg) a poté infúze dexmedetomidinu 0,7 pg/kg/h a propofolu 4mg/kg/h. Během prvních 20 minut infúze dexmedetomidinu bylo nutno opakovaně podat morfín (2 mg). Pacientovo Ramseyovo sedační skóre se postupně zvýšilo natolik, že pacient byl příliš utlumený (skóre 6). Asi 2 hodiny po jeho přijetí na JIP byla infúze propofolu snížena na 2 mg/kg/h a poté na 1 mg/kg/h. Po 3 hodinách bylo podávání propofolu přerušeno a infúze dexmedetomidinu byla postupně snížena na 0,2 pg/kg/h, Nebylo již nutné podávat ani propofol ani morfín.

Tento příklad ilustruje důležitost podávání dexmedetomidinu předtím, než přestanou účinkovat analgetika podaná před přijetím na JIP. To je zvláště důležité, když se použije činidla s velmi krátkým poločasem, jako je remifentanil. Konkrétně zkušenost s remifentanilem při operaci ukázala, že vlivem jeho velmi rychlému ústupu je pooperační bolest pociťována brzy, čímž se zvyšuje potřeba pooperační analgesie.

9) óOletý pacient s karcinomem ledviny prodělal nekomplikovanou 3hodinovou radiální nefrektomii. Neměl žádnou významnou předchozí lékařskou anamnézu. Během zákroku dostával vyváženou anestezii. Po operaci se cítil dobře, nepociťoval žádné dýchací obtíže a z JIP byl propuštěn následující den. Při podávání dexmedetomidinu vykazoval Ramseyovo sedační skóre

3. Neměl žádné velké problémy s výměnou plynů a parciálním tlakem oxidu uhličitého v arteriální krvi (PaCO₂) během mechanické ventilace, asistovaného spontánního dýchání, extubace a spontánního dýchání byl stabilní. V období bezprostředně po operaci, během asistovaného spontánního dýchání a po extubaci zůstal profil pacientova dýchání v podstatě nezměněn. Tento příklad ilustruje absenci respirační deprese při podávání dexmedetomidinu.

10) 58leté pacientce byla plánována dvojitá koronární bypass operace. Její anamnéza zahrnovala vysoký krevní tlak, angínu pectoris a diabetes typu II. Během operace jí byl podáván sufentanil, midazolam, pankuronium a propofol. Na JIP byla přijata v 19.20 a byl podán bolus 1 pg/kg dexmedetomidinu během 10 minut a poté infúze 0,4 až 0,7 pg/kg/h. Extubace byla provedena v 7.50 následující ráno a v podávání dexmedetomidinu se pokračovalo do 13.40. Pooperační průběh pacientky byl bez obtíží. V době kdy byl podáván dexmedetomidin a pacientka byla intubována, vykazovala Ramseyovo sedační skóre 4. Byla klidná, snadno probuditelna a dobře orientovaná. Její okolí ji neděsilo (zvuky, personál a monitorovací zařízení). Po extubaci se infúze dexmedetomidinu progresivně snížila na 0,3 pg/kg/h a Ramseyovo sedační skóre oscilovalo mezi 2 a 3. Pacientka zůstala klidná, spolupracovala a neměla žádnou respirační depresi. Během infuzního podávání dexmedetomidinu jí nebylo nutno podávat žádná další sedativa a jen velmi malé množství analgetik. Poté co byla infúze dexmedetomidinu zastavena, stala se pacientka neklidnou, přestala se cítit dobře a začala si slovně stěžovat. Profil její úzkosti se v období medikace a období bez medikace výrazně lišil. Dotazováním bylo zjištěno, že při jejím pobytu na JIP nedošlo k amnézii, nebyla stresovaná, ani nemá nepříjemné vzpomínky.

11) 541etý pacient prodělal čtyřnásobnou operaci bypass. V anamnéze měl 35leté období nadměrné konzumace alkoholu, ale 6 týdnů před operací pití omezil. I když alkoholici obvykle na

JIP vykazují zvýšenou úzkost a rozrušení, měl tento pacient při podávání dexmedetomidinu vynikající pooperační průběh. Zůstal klidný a pokojný, ale byl dobře orientovaný. Infúze dexmedetomidinu se udržovala mezi 0,3 a 0,7 pg/kg/h a nebylo nutno podávat žádná další sedativa. Byl extubován večer v den operace, avšak infúze dexmedetomidinu pokračovala až do následujícího rána. Při dotazování uvedl, že se svým pobytem na JIP byl velmi spokojen.

_ in _

CZ JU1U1J BO

12) 49létá pacientka prodělala náhradu aortální chlopně Rossovým postupem. Pacientka si nebyla vědoma stavu svého srdce až do posledního týdne před operací, nebyla psychologicky připravena a vykazovala vysoký stupeň předoperaění úzkosti. Po příchodu na JIP ji byl podán bolus dexmedetomidinu 1 gg/kg během 10 minut a poté infúze dexmedetomidinu 0,2 až 0,5 pg/kg/h. Byla extubována večer v den operace a v podávání dexmedetomidinu se pokračovalo až do následujícího rána. V pooperačním období byla pacientka klidná, neměla žádné obavy Či předtuchy, dobře se orientovala, ačkoliv měla malou amnézii. Její stav se vyvíjel výborně a na JIP se cítila dobře.

13) Pacientem byl hypertenzní 521etý muž s nefrolitiázou a „tichou“ levou ledvinou, Byl přijat na provedení nefrektomie. Dále trpěl hiátovou hemií, žaludečními vředy a divertikuly a tukovou metamorfózou jater. Až na tyto abnormality byly výsledky jeho lékařského vyšetření v normálních mezích. Operace i anestezie proběhly bez potíží. Pacient byl přijat na JIP s výchozím

Ramseyovým sedačním skóre 4. Požadované hladiny sedace se dosáhlo malou úpravou 4 dávky, jak je to znázorněno na obr, 1. Pacienta bylo možno snadno probudit a byl schopen personálu sdělit svoje potřeby. Přes přítomnost endotracheální trubice zůstal klidný a bez vnějších podnětů usnul. Byl extubován 6 hodin po příjmu na JIP. Přes časté vyšetřování jeho bolesti a možnost požádat o další analgesii, požádal pouze o jedinou dávku (2 mg) morfinsulfátu 6 hodin od začát20 ku studie. Jeho pooperační průběh byl bez potíží až na jednu epizodu mímé hypotenze 14 hodin po zahájení podávání dexmedetomidinu a téměř 3 hodiny po ukončení infuze dexmedetomidinu. Pacient reagoval na infuzí krystaloidu a tuto epizodu lékař přičítal účinkům morfinu a mírnému objemovému deficitu. Po zkoušce si pacient stěžoval pouze na somatickou bolest v místě řezu. Při rozhovoru uvedl, že ačkoliv je přítomnost endotracheální trubice nepříjemná, kdyby byl zno25 vu přijat na JIP, požadoval by stejné sedativum, jaké mu bylo právě podáváno.

14) 421etý muž, který prodělal bypass operaci koronární artérie byl na JIP přijat s Ramseyovým aeračním skóre 5 (pacient spí, pomalu reaguje na lehké poklepání na glabellu nebo hlasitý sluchový stimul). Byla mu podána uváděcí dávka dexmedetomidinu 6 gg/kg/h a poté udržovací infúze v dávce 0,4 gg/kg/h. Pacient první půlhodinu vykazoval Ramseyovo sedační skóre 6 (pacient spí, žádná reakce). Avšak infuze byla rychle a snadno titrována tak, že se dosáhlo skóre 2 (pacient spolupracuje, je orientovaný a klidný) nebo 3 (pacient reaguje na pokyny) a toto skóre se udrželo po zbytek jeho pobytu na JIP. Nebyl pozorován žádný příznak hemodynamické nestability a nebylo třeba podávat žádný opiát. Pacient byl extubován v čase asi 6 hodin a zbývající průběh na JIP byl bez událostí. Po extubaci pociťoval mírnou bolest, kterou šlo snadno potlačit jedinou injekci morfinu (2 mg).

15) 581etému pacientovi byla operativně nahrazena chlopeň v důsledku stenosy aorty. Na JIP dostával inťuzi dexmedetomidinu, která byla titrována pro dosažení Ramseyova sedačního skóre asi 3. Pacient byl orientován a spolupracoval. V jednom okamžiku byla rychlost infúze zvýšena, poněvadž pacient začal pociťovat bolest. Důležité je, že byl schopen sdělit svou potřebu úlevy od bolesti a titrací dávky byl rychle obnoven jeho komfort.

16) Pacientem byl 621etý muž, který svou diagnosou spadal do třídy III New York Heart

Association (regurgitace aorty, hypertrofie levého ventrikula a dilatovaná ascendentní aorta).

Také trpěl arteriální hypertenzí a námahovou angínou (Kanadská třída II) s normálním koronárním arteriogramem. Před operací mu byl podáván propranolol. Pacient podstoupil normotermický kardiopulmonámí bypass s náhradou chlopně aorty a Bentallův postup. Po óhodinové operaci byl bez potíží odstaven od pumpy a nebyla mu podána žádná pooperační inotropní podpora. Průběh so na JIP byl bez událostí. Hemodynamicky profil byl hladký bez hypotenze nebo bradykardických epizod. Pacient po vysazení dexmedetomidinu vykazoval zvýšený krevní tlak - avšak s prokázanou hypertenzí již do zkoušky vstoupil.

Výše uvedené případy ilustrují přínos dexmedetomidinu při sedací pacientů s kritickým onemoc55 něním. Pokud jsou pacienti dobře utlumeni, dobře se orientují, jsou fyziologicky stabilní a poci-11CZ 301013 B6 ťují minimální bolest, dyskomfort či úzkost. Podle současné praxe se během odstavení ventilátoru a po extubaci přestávají podávat sedativa, aby nedošlo k respirační depresi. Taková praxe za použití dexmedetomidinu neni nutná. Kromě toho, dexmedetomidin, tím že pacienty zbavuje obav z bolesti, zvyšuje jejich ochotu k terapeutickým intervencím (například mobilizaci nebo ťyzioterapii hrudníku). To je při jediné medikaci pozoruhodná konstelace.

Odborníku v tomto oboru je zřejmé, že v tomto textu jsou popsána a ilustrována specifická provedení, která je možno různé modifikovat a měnit, aniž by došlo k odklonu od ducha vynálezu a úniku z rozsahu jeho ochrany.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro sedací kriticky nemocného pacienta, kterému je poskytována intensivní péče, přičemž pacient zůstává probuditelný a orientovaný.
2. 2. Použití podle nároku 1, při němž dexmedetomidin nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl jsou v podstatě jediným účinným činidlem nebo výhradně jediným účinným činidlem.
3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž léčivo je pro podávání dexmedetomidinu nebo jeho 25 farmaceuticky vhodné soli v množství, jimž se dosáhne koncentrace v plasmě 0,1 až 2 ng/ml.
4. 4. Použití podle nároku 3, při němž léčivo je pro intravenosní podávání dexmedetomidinu nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.

   30
5. 5. Použití podle nároku 4, pri němž léčivo je pro podávání uváděcí dávky a udržovací dávky dexmedetomidinu.
6. 6. Použití podle nároku 5, pri němž léčivo je pro podávání uváděcí dávky a udržovací dávky člověku.
7. 7. Použití podle nároku 6, kde uváděcí dávka dexmedetomidinu je 0,2 až 2 pg/kg.
8. 8. Použití podle nároku 7, kde uváděcí dávka je pro podání během 10 minut.

   40
9. 9. Použití podle nároku 8, kde uváděcí dávka dexmedetomidinu je 1 pg/kg.
10. 10. Použití podle nároku 6, pri němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,1 až 2,0 pg/kg/h.

    H. Použití podle nároku 10, při němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,2 až 0,7 pg/kg/h. 45
11. 12. Použití podle nároku 11, při němž je udržovací dávka dexmedetomidinu 0,4 až 0,7 pg/kg/h.