BG64540B1 - Използване на дексмедетомидин за постигане на седативен ефект в отделение за интензивна терапия - Google Patents

Abstract

Изобретението се отнася до използване на дексмедетомидин или фармацевтично приемлива негова сол за постигане на седативен ефект при пациенти в отделение за интензивна терапия. а

Description

Област на приложение

Изобретението се отнася до използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол за постигане на седативен ефект в отделение за интензивна терапия (ОИТ). В допълнение на действителен седативен ефект на пациент в ОИТ, седативен ефект в контекста на ОИТ също включва използване при състоянията, които нарушават комфорта у пациента, като например болка и безпокойство. Така нареченото отделение за интензивна терапия включва всяка обстановка, която предлага интензивна терапия. Следователно настоящото изобретение се отнася до използване за постигане на седативен ефект върху пациент в ОИТ чрез прилагане на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол. В частност, настоящото изобретение се отнася до въздействие чрез седативни средства върху пациент, докато е в ОИТ чрез прилагане на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол, като дексмедетомидин е съществено единствено активно лекарствено средство или единствено активно лекарствено средство за тази цел. Настоящото изобретение също се отнася до използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива негова сол за производство на медикамент за постигане на седативен ефект в интензивно терапевтично отделение.

Пациенти, възстановени след епизоди на критични болестни състояния, съобщават за фактори, които те намират за изключително разстройващи по време на техния престой в отделенията за интензивна терапия (Gibbons, С. R., et al., Clin. Intensive Care 4 (1993) 222-225). Най-тежко протичащи неприятни спомени са безпокойството, болката, умората, безсилието, жаждата, присъствието на различни катетри и малки процедури като физиотерапия. Седативен ефект в интензивно терапевтично отделение се използва за това, пациентът да се чувства комфортно, да релаксира и понася неприятните процедури като поставяне на различни видове катетри и системи, но е все пак възбуден.

В настоящия момент няма универсално приемлив седативен режим за критично болни пациенти. Така тези пациенти получават различни медикаменти през техния престой в ОИТ, често получаващи множество лекарства едновременно. Лекарствените средства използвани наймного, най-общо се приемат да осигурят комфорта на пациента. Различни лекарства се прилагат при успокояване (бензодиазепини), амнезия (бензодиазепини), обезболяване (опиати), антидепресия (антидепресанти/бензодиазепини), мускулна релаксация, сън (барбитурати, бензодиазепини, пропофол) и анестезия (пропофол, барбитурати. различни анестетици) за неприятни процедури. Тези средства общо се наричат седативи в контекста на седативния ефект в ОИТ, като този седативен ефект също включва лечение на състояния, които нарушават комфорта на пациента, като например болка, патологично безпокойство и много от лекарствата, споменати погоре, не се считат за седативи извън контекста.

Понастоящем подходящите седативни агенти се свързват с такива неблагоприятни ефекти като продължителен седативен ефект или повишена сънливост (пропофол и по-специално лошо метаболизиране на мидазолам), продължително отвикване (мидазолам), респираторна депресия (бензодиазепини, пропофол и опиати), хипотензия (пропофол дозиране), брадикардия, илеус или понижаване на гастроинтестиналния мотилитет (опиати), имуносупресия (променящи анестетици и азотни оксиди), ренална функционална недостатъчност, хепатотоксичност (барбитурати), поносимост (мидазолам, пропофол), хиперлипидемия (мидазолам, опиати и пропофол) и потенциално привикване (мидазолам, опиати и пропофол).

В допълнение към неблагоприятните ефекти на всяко индивидуално седативно средство, комбинацията от тези средства (полифармация) може да предизвика неблагоприятни ефекти. Например, средствата могат да действат синергистично, което не е предвидено, токсичността на средствата може да бъде сумарна; фармакокинетиката на всяко средство може да се променя в непредвидим модел. В допълнение, възможността от алергични реакции да се повишава с използването на повече от едно средство. Освен това неблагоприятните ефекти могат да направят задължително използването на допълнителни средства за лечение на страничните ефекти, като от своя страна допълнителните средства да предизвикат нови странични неблагоприятни ефекти.

Предпочитаното ниво на седация за критично болни пациенти се променя значително през последните години. Днес, повечето лекари в ОИТ предпочитат техните пациенти да бъдат заспали, но лесно да се събуждат, като нивото на седация сега е променливо във връзка с индивидуалните предписания за пациентите. Мускулните релаксанти се използват често през интензивното лечение. Тъй като кардиоваскуларната стабилност също е желана при такава висока рискова група пациенти, хемодинамично активните средства са често необходими за адекватен хемодинамичен контрол по време на достатъчната седация.

а₂- адренорецептор агонисти са оценени в общата практика по анестезия заради техните симпатиколитичен, седативен, анестетичен и хемодинамично стабилизиращ ефекти. Tryba et al. Дискутират полезността на Oj- агонисти в ситуации, когато пациенти със симптоми на абстиненция се лекуват в ОИТ (Tryba et al. , Лекарства 45 (3)) 1993), 338-352). Посочен е само един а₂- агонист - клонидин, който се използва в комбинация с опиати, бензодиазепини, кетамин и невролептици. Tryba et al. предполагат, че клонидин може да бъде използван в ОИТ за пациенти със симптоми на абстиненция, но те само накратко споменават за използването на клонидин за седативен ефект в ОИТ. Освен това Tryba et al. само споменават клонидина като допълнително средство към други седативни средства в ОИТ.

Според Tryba et al., клонидинът има граници в постигане на седативен ефект при критично болни пациенти, заради неговити непредвидими хемодинамични ефекти, например брадикардия и хипотензия, както и че трябва да бъде титриран при всеки отделен пациент. Съобщава се за дълъг период на лечение на критично болни пациенти с клонидин, свързан с такива странични реакции като тахикардия и хипертензия.

а₂- агонисти не се използват по настоящем в ОИТ за седативен ефект. Освен това о^агонисти не са използвани най-общо в ОИТ, дори в комбинация с други седативни ефекти. Са мо клонидин е бил оценен като възможен за използване и то само в комбинация с опиати, бензодиазепини, кетамин и невролептици. Прилагане на клонидин като съществено единствено активно средство или единствено активно средство при пациенти в ОИТ за постигане на седативен ефект не е било разкрито в степента на знанията на заявителя.

Идеалното седативно средство за критично болен пациент трябва да предлага седативен ефект при лесно определими дози с бързо реагиране заедно с хемодинамично стабилизиращи ефекти. Освен това, трябва да бъде анксиолитик и аналгетик, като и да предпазва от повдигане, повръщане и втрисане. Той трябва да не предизвиква респираторна депресия. За предпочитане е идеалното седативно средство да се използва самостоятелно за седация в ОИТ, за да се избегнат опасности от полифармация.

Дексмедетомидин или (+)-(S)-4-[ 1-(2,3диметилфенил)етил]-Н-имидазол има следната формула

Дексмедетомидин е описан в US 4,910,214 като α-рецепторен агонист за обща седация и лечение на хипертензия или болестно безпокойство. Патенти US 5,344,840 и US 5,091,402 разглеждат дексмедетомидин при периоперативна и съответно епидурална употреба. Патент US 5,304,569 разглежда използването на дексмедетомидин при глаукома. ПатентШ 5,712,301 разглежда използването на дексмедетомидин за предпазване от невродегенерация, предизвикана от алкохолна злоупотреба.

Медетомидин, който е рацемична смес от дексмедетомидин и левомедетомидин, е известен като селективен и силенос α-агонист и е описан в US 4,544,664 като антихипертензивно средство, а в патент US 4,670,455 като ветеринарно седативно-аналгетично средство.

В US 4,544,644 и 4,910,214 са описани парантерална, интравенозна и орална употреба. US 5,124,157 и 5,217,718 описва метод и устройство за прилагане на дексмедетомидин през ко жата. US 5,712.301 сочи, че дексмедетомидин може да бъде прилаган трансмукозно.

Разгледаните US 5 патенти са включени чрез отпратка към тяхното съдържание.

Същност на изобретението

Установено е, че дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол е идеално седативно средство за прилагане при пациенти в ОИТ за постигане на комфорт у пациента. Обект на изобретението е метод за постигане на седативен ефект в ОИТ, който включва прилагане на дексмедетомидин или фармацевтично приемлива негова сол за достатъчно време, необходимо за постигане на терапевтичен ефект.

Трябва да бъде отбелязано, че използването при седация на пациенти в ОИТ обхваща всяка потенциална употреба на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол; включва всяка потенциална употреба, която произтича от тяхната активност като - агонисти, например тяхното използване като хипотензивни средства, анксиолитици, аналгетици, седативи и други подобни. Трябва да се отбележи също, че така нареченото отделение за интензивна терапия (ОИТ) обхваща всяка процедура, която води до интензивна терапия.

Допълнителни обекти и предимства съгласно изобретението са отразени в частта на описанието, която следва и в част, която е очаквана в резултат на описанието или може да бъде резултат от практиката на изобретението. Обектите и предимствата съгласно изобретението ще бъдат реализирани и достигнати чрез елементите и комбинациите, частично отбелязани в патентните претенции.

Съгласно един от аспектите на изобретението се отнася до използване за постигане на седативен ефект върху пациент, докато е в ОИТ чрез прилагане на дексмедетомидин, или негова фармацевтично приемлива сол, където дексмедетомидин е същественото самостоятелно активно средство или самостоятелното активно средство. Методът е предпоставка към откритието, че по същество само дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол са достатъчни за прилагане върху пациент в ОИТ за достигане на седативен ефект и комфорт на пациента. Не са необходими допълнителни седативни средства.

В следващ аспект изобретението се отнася до използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол в ОИТ.

Следващ аспект на изобретението се отнася до използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол в производството на медикамент за седация в ОИТ.

Трябва да се има предвид, че и двете следващи описания - общо и подробно описание са само примерни и не ограничават изобретението съгласно патентните претенции.

Кратко описание на фигурите

Фигура 1 показва скалата на Рамзи, която е усъвършенствана за изследване на седацията в експериментални субекти. В тази система степента на пълното събуждане се отчита на скала от 1-6 (Ramsey Sedation Score), базирана на прогресивната загуба на реакция към дразнители от скалата от аудиторията до дълбоки болестни дразнители.

Фигура 2 показва дозираният период от Фаза III дексмедетомидиновото проучване, описано в Пример 3, случай № 13. Пунктираната линия означава Ramsey Sedation Score флуктуациите и непрекъсната линия означава уточнената доза на дексмедетомидин.

Подробно описание на изобретението

Установено е, че дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол е идеално средство за прилагане при пациенти в ОИТ за постигане на седативен ефект и комфорт на пациента. По-специално е установено, че дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол може да бъде съществено единствено активно средство или единствено активно вещество, приложено на пациента в ОИТ за предизвикване на седативен ефект.

Използването за седация при пациент в ОИТ обхваща всяко потенциално използване на дексмедетомидин или негово фармацевтично приемлива сол в ОИТ , включващ всяка потенциална употреба, която произхожда от тяхната активност като α-агонисти, например тяхното използване като хипотензивни средства, анксиолитици, аналгетици, седативи и подобни.

Така нареченото отделение за интензивна терапия обхваща всяка процедура, която предизвиква интензивна терапия. Пациенти са както хора, така и животни. За предпочитане животно пациент е бозайник, по- специално куче, котка, кон или крава.

Качеството на седативния ефект в ОИТ, постигнато чрез прилагане на дексмедетомидин, е уникално. Пациентите, приспани с дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол, са събудими и ориентируеми, което прави лечението на пациента по-лесно. Пациентите могат да бъдат събудени и те са способни да отговарят на въпроси. Те са осведомени, но не тревожни и понасят ендотрахиалните тръби добре. Трябва да има нужда или желание от дълбока степен на седативен ефект или по-дълга седация, за да се повиши дозата на дексмедетомидин постепенно до постигане на дълбока степен на седация. Дексмедетомидин няма странични ефекти, свързани с други седативни ефекти, като например респираторна депресия, гадене, продължителна седация, илеус или намаляване на гастроинтестиналния мотилитет или имуносупресия. Липсата на респираторна депресия може да позволи прилагането на дексмедетомидин също при невентилируеми, критично болни пациенти, които изискват седация, анксиолиза, аналгезия и хемодинамична стабилизация и вече трябва да получат ориентация и бързо събуждане. Той е водно разтворим и също не повишава липидното натоварване при пациенти, седирани за дълъг период от време. Предполагаем фармакологичен отговор може да бъде постигнат чрез прилагане на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол при пациент в ОИТ.

Дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол могат да бъдат прилагани орално, трансмукозно, трансдермално, интравенозно или интрамускулно. Специалист в областта може да предложи дозите и дозираните форми, които са подходящи, в метода съгласно изобретението. Прецизираното количество от лекарството, прилагано съгласно изобретението, зависи от множество фактори, като общо състояние на пациента, състояние на лечението, желаната продължителност на използване, пътят на прилагане, вида бозайник и др. Дозовият диапазон на дексмедетомидин може да бъде описан като целева плазмена концентрация. Плазменото концентрационно ниво, необходимо за постигане на седация в пациенти в ОИТ, варира от 0.1 -2 ng/ml, зависещо от желаната степен на седация и общото състояние на пациента. Такива плазмени концентрации могат да бъдат постигнати чрез интравенозно прилагане чрез използване на болус доза и продължаващо чрез постоянна поддържаща инфузия. Например дозовият диапазон за болуса, за да се стигне на по-горе споменатата плазмена концентрация при хора, е около 0.22 pg/kg, за предпочитане 0.5-2 pg/kg, най-добре

1.0 pg/kg, да бъде приложен за около 10 min или по-бавно, последвано от поддържаща доза от 0.1-2.0 pg/kg/h, препоръчително 0.2-0.7 pg/ kg/h, най- добре 0.4-0.7 pg/kg/h. Продължителността на прилагане на дексмедетомидин или негова фармацевтична сол зависи от желаната продължителност на използване.

Химическата форма на прилагане на дексмедетомидин може да бъде свободната база или киселинна допълнителна сол. Такива киселинни допълнителни соли могат да се образуват, например с неорганични киселини като солна, бромна, сярна, азотна, фосфорна киселина и други подобни, и с органични киселини като оцетна, пропионова, гликонова, оксалова, малова, малонова, захарна, малеинова, метансулфонова, етансулфонова, р-толуенсулфонова, салицилова киселина и други.

Изобретението може да бъде изяснено със следващия пример, който е най- ясното представяне на изобретението.

Пример 1.

Изследвана е ефикасността, безопасността и способността за титриране на дексмедетомидин в постоперативни пациенти след сърдечна артериална байпас операция (САБО), изискваща седация в ОИТ. Пациентите са интубирани за

8-24 h. Всички пациенти приемат дексмедетомидин 1 h след приемането в ОИТ, и инфузионното прилагане на дексмедетомидин продължава 6 h след прекъсване на интубацията. Дексмедетомидинът се използва под формата на НС1 сол (100, база) в 0.9% разтвор на натриев хлорид , като двустепенна инфузия (водеща доза, последвана от поддържаща инфузия), използваща стандартна помпа-спринцовка и i.v. постановка.

Дванадесет пациента са избрани и разделени в две групи. Първите 6 пациента приемат водеща доза дексмедетомидин от 6 pg/kg/h за

10-минутен период, след което от поддържаща инфузия 0.2 pg/kg/h. Втората група от 6 пациента първоначално приема водеща доза от 6.0 pg/ kg/h дексмедетомидин за над 10 min, след което поддържаща инфузия - 0.4 pm/kg/h. Инфузионният диапазон при двете групи се поддържа между 0.2 до 0.7 pg/kg/h. След клиничните седативни ефекти започва явление (приблизително след 15 до 30 min), като поддържащият диапазон на инфузията може да бъде увеличен с 0.1 pg/kg/h или повече до постигане и поддържане на Ramsey Score ниво от 3 или повече (виж Фигура 1).

По време на изследването се следят виталните знаци, страничните ефекти и резултатите от седативния ефект Пациентите не получават никаква медикация по време на прилагането на дексмедетомидин: седативни средства, невромускулни блокиращи средства освен при поставяне на ендотрахеална туба, епидурални или спинални аналгетични/анастетични средства. Два пациента изискват морфин за болка. Един пациент има сериозни странични ефекти: циркулаторни нарушения и миокарден инфаркт. Миокардиалният инфаркт вследствие нарушена реваскуларизация, довежда до смърт 13 дни, след като изследването на лекарствената инфузия е прекъснато. Миокардиалният инфаркт има малка, несвързана със смъртта връзка към дексмедетомидина. В същност нарушена реваскуларизация е едно от най-общите странични ефекти след САБО-операция и понякога води до смърт.

По време на прилагането на дексмедетомидин, кръвното налягане и степента на сърдечна изменчивост се намаляват, показващи по-стабилни и предвидими хемодинамични показатели, без необходимостта от фармакологични интервенции за всяко лекувано високо кръвно налягане или сърдечна степен, например с β-блокери или за повишена седация/анксиолиза с бензодиазепини или пропофол. В заключение, пациентите са подходящо приспани, хемодинамично стабилни и лесно събудими за субективен контрол само с едно фармацевтично средство дексмедетомидин.

Примерът показва, че дексмедетомидин е идеално средство за постигане на седативен ефект върху пациент в ОИТ, предлагащ уникално качество на седация и комфорт на пациента.

Пример 2.

Проведено е двойно сляпо, производно из брано плацебо изследване за сравняване на ефикасността, безопасността и титруемостга на дексмедетомидин в механично вентилирани пациенти, изискващи седация в ОИТ. Изследването е проведено при постоперативни САБО пациенти, изискващи седация в ОИТ. Дванадесет възрастни постоперативни САБО пациенти, изискващи механична вентилация в ОИТ, се оказаха подходящи за селекционните критерии на изследването.

Селекционните критерии са следните. Изискваната седация е механичната вентилация за минимум 8 h след хирургическата намеса, последвана от продължителна седация за 6 h след прекъсване на интубацията. Пациентите не бива да бъдат интубирани по-дълго от 24 h, за да бъдат сравними за теста. Пациентите получават само морфин за водене на болката и не получават нито един от следващите медикаменти по време на изследването: седативни средства, различни от мидазолам, невромускулни блокиращи агенти, освен при поставяне на ендотрахеалната тръба, епидуралната или спинална аналгезия/анестетични средства.

Безопасността се сравнява посредством мониторинг на страничните ефекти, сърдечен мониторинг, лабораторни тестове, витални знаци, кислородна сатурация и съпътстващи медикаменти.

Дванадесет пациента са определени случайно да получават дексмедетомидин или плацебо с помощта на лечение за седация с мидазолам, като клинически определено. Пациентите, избрани за дексмедетомидин, получават, 10 min водеща доза от 0.6 mg/kg/h, последвана от определена поддържаща инфузия. Нивото на поддържащата инфузия е 0.4 pg/kg/h. Поддържащото ниво на инфузия може да бъде титрирано с увеличения от 0.1 pg/kg/h до достигане на седативния резултат на Ramsey от 3 или повече. Нивото на поддържащата инфузия трябва да бъде пазено в диапазона от 0.2 до 0.7 mg/kg/h. Прилагането на дексмедетомидин трябва да започва един час след приемането в ОИТ и да продължава до 6 h след прекъсване на интубацията. Дексмедетомидин се използва под формата на НС1 сол (100 pg/ml, основа) в 0.9% разтвор на натриев хлорид, който се прилага по обичайна техника със стандартна спринцовка и iv прилагане. Плацебото е 0.9% разтвор на натриев хло рид и се прилага по същия начин като дексмедетомидин.

При шестте седирани с дексмедетомидин пациенти се постига необходимата седация и не се изисква мидазолам. Обратно, при пет от шестте плацебо третирани пациенти е необходимо прилагане на мидазолам до постигане на достатъчни нива на седация (седативен резултат по Ramsey > 3) (общо количество мидазолам mg/ kg/h ± SEM = 0.18 ± 0.005). Разликата между двете третирани групи по отношение на общата доза на мидазолам, получена по време на изследването, е статистически значима (р = 0.010). Общото ниво на седация е сравнимо между двете групи, но прилагането на дексмедетомидин се отразява в стабилен седативен резултат по Ramsey, който се характеризира чрез минимално различаващо се над време, сравнено със скокообразен седативен ефект (седативен резултат по Ramsey > 3) и вълнение (седативен резултат по Ramsey =1) между плацебо третирани пациенти.

Дексмедетомидинът проявява също аналгетични свойства при тези пациенти, както е измерено чрез общата доза на морфин, приложен по време на проведеното изследване. Един от шест третирани с дексмедетомидин пациенти изисква прилагане на морфин за купиране на болката, в сравнение с пет от шест плацебо третирани пациенти. Разликата между третираните групи по отношение на морфиновата доза е статистически значима (р = 0.040).

В заключение пациентите, лекувани с дексмедетомидин, изискват значително по-малко мидазолам за постигане на сънотворен ефект или морфин за болка, отколкото пациентите, които получават плацебо. Седативните нива за третираните с дексмедетомидин пациенти са по-стабилни, отколкото тези, третирани с плацебо, които получават мидазолам. Дексмедетомидинът е безопасен и добре поносим и не предизвиква никаква видима респираторна депресия след прекъсване на помощна вентилация.

Пример 3.

Две Фази III дексмедетомидинов мултицентров клиничен опит (Опит 1 и Опит 2) се провежда в ОИТ седация в Европа и Канада. Всеки опит има две части, например отворена-означена част (Част I) и двойно сляп опит, случайно избани, плацебо контролирана част (Част II).

Опитите са определени за изчисляване на редукцията в предписанията за ОИТ седация (като мерки за прилагане на други седативни/аналгетични средства) при пациенти, получаващи дексмедетомидин. Използването на пропофол и морфин за седация и аналгезия, съответно се изчисляват в единия опит (Опит 1) и мидазолам и морфин в другия опит (Опит 2). Общо 493 пациента участват и се лекуват в Опит 1 и 438 пациента участват и се лекуват в Опит 2.

В Част I на изследваните пациенти се прилага 6.0 mg/kg/h от дексмедетомидин за над 10минутен период, след което начална поддържаща инфузия от 4 mg/kg/h. През Част П на изследването пациентите са подбрани случайно да получават плацебо ( 0.9% разтвор на натриев хлорид) или дексмедетомидин. Дексмедетомидин се използва като НС1 сол (100 mg/ml, основа) в 0.9% разтвор на натриев хлорид и се прилага чрез обикновена стандратна спринцовка и iv система за прилагане. Дексмедетомидиновият начин на прилагане е същият като в Част I от изследването. За двете части на изследването, следващи началната поддържаща инфузия, нормата на инфузия е уточнена до увеличение от 0.1 mg/kg/h или повече. Инфузионната норма по време на интубацията е поддържана в обхват от 0.2 до 0.7 mg/kg/h, за да бъде достигнат поддържан седативен резултат по Ramsey от 3 или повече. Следващото прекъсване на интубацията изисква постигане на седативен резултат по Ramsey от 2 и повече.

По време на десетминутното водещо дозиране се избягва допълнителна медикация, но може да бъде приеман пропофол (0.2 mg/kg болус) в Опит 1 и мидазолам (1- mg болус) в Опит 2, ако е необходимо. По време на дексмедетомидинова инфузия, останалите медикаменти се ограничават до пропофол (0.2 mg/kg IV болуси) в Опит 2 за седация и морфин за болка (1- mg IV болуси). След прекъсване на интубацията се разрешава парацетамол за болка, като клинически приложим. Пропофол и мидазолам се дават само след повишаваща дексмедетомидинова инфузионна норма. Прилагането на дексмедетомидин в Част I и II започва един час след приемането в ОИТ и продължава до 6 h след прекъсване на интубацията до максимум 24 h общо изследване с лекарствената инфузия. Пациентите се наблюдават и определят допълнителн 24 h след прекъсване на дексмедетомидин.

Заключенията от Опит 1 и Опит 2 са следните. Пациентите, третирани с дексмедетомидин, изискват значително по- малко пропофол (Опит

1) или мидазолам (Опит 2) за постигане на седативен ефект или морфин за болкоуспокояване, отколкото пациентите, получавали плацебо. Седативните нива на третираните с дексмедетомидин пациенти се постигат по-бързо, отколкото при тези, третирани с плацебо пациенти, които получават пропофол или мидазолам. Дексмедетомидинът е безвреден и добре поносим: страничните действия и лабораторните промени, установени при тези изследвания, следва да бъдат очаквани в постоперативни пациенти.

По време на Опит 1, Част I, умряха трима пациента, третирани с дексмедетомидин и по време на Опит 1, Част II умряха трима третирани с дексмедетомидин пациенти и един третиран с плацебо пациент. Въпреки това, нито едно странично действие, водещо до смърт не е считано , че е свързано с прилагането на дексмедетомидин. Не е наблюдавана смърт при третираните с дексмедетомидин пациенти в Част I и Част II на Опит 2, но са умрели пет пациента, третирани с плацебо. Дексмедетомидинът предизвиква промени в систоличното кръвно налягане, диастоличното кръвно налягане и постоянна сърдечна норма с добре известният фармакологичен ефект на α-агонистите. Освен това дексмедетомидинът не предизвиква никаква клинично значима респираторна депресия след прекъсване на вентилацията.

Следващите 16 случая са от по-горе споменатата Част П опити 1 и 2. Случаите показват; че дексмедетомидинът има аналгетични свойства и предизвиква ефективна седация и транквилизиране, докато се позволи на пациентите да възстановят ориентацията си и комуникативностга си.

1.86-годишна пациентка след излизане от абдоминална резекция, вследствие от тумор на дебелото черво. Хирургическата намеса е проведена с краткосрочна аналгезия (ремифентанил). Пациентката не е пушачка и няма история на кардиологични заболявания вследствие от повишено кръвно налягане. При пристигане в ОИТ, тя е изисквала две дози от морфин и от мидазолам. Дексмедетомидинът е назначен като водеща доза от 6 mg/kg/h за 10 min и е поддържан при норма от 4 mg/kg/h за 30 min, след което при доза от 0.5 mg/kg/h. Седативният резултат по Ramsey на пациента е 6 в продължение на 1 h, след което се намалява до 3 , а по-късно до 2. Докато получава дексмедетомидин, пациентът е получил само една доза морфин 5 min преди прекъсване на интубацията. Прекъсването е проведено на 6.5 h без произшествия.

2. 66-годишен пациент след лобектомия на дясния бял дроб. Пациентът е бивш страстен пушач (три пакета на ден), но е прекъснал пушенето преди 10 години. История на заболяването включва ежедневна алкохолна употреба, силна респираторна недостатъчност и сърдечни нарушения. При приемане в ОИТ, той получава водеща доза от дексмедетомидин от 6 mg/kg/h за 10 min, след което инфузия при норма от 0.2 до 0.7 gg/kg/h (титрирани до желаното ниво на седация) за 12 h. 2 h след началото на инфузията пациентът проявява хипотензия (кръвно налягане 70/40 mm Hg), но състоянието се нормализира след кристалоидна инфузия без необходимост от прилагане на вазопресорни средства. Пациентът възвръща спонтанно дишането си 6 h след операцията и интубацията е прекратена на 6-тия час и 15 min. Пациентът не изисква прилагане на морфин или други аналгетици по време на 12-часовото прилагане на дексмедетомидиновата инфузия. Не му е приложен морфин за болка след прекъсване на инфузията.

3.68-годишен пациент е приет в ОИТ след извършване на коронарно артериална байпас операция за тройно съдово заболяване. Той е бил не-инсулин зависим диабетик и е имал артериална фибрилация и миокарден инфаркт. Не е бил пушач, пиел е чаша вино през ден. Приложен е дексмедетомидин при водеща доза от 6 за 10 min, след което поддържаща доза от 0.2 до 0.3 gm/kg/h. Пациентът не е получавал мидазолам или морфин по време на приема на дексмедетомидин. Неговият седативен резултат по Ramsey е бил 6 през първия час (базов резултата, например пациентът е напълно анастезиран след операцията), след което се намалил до 4 и постепенно достига 3. Временно повишаване на кръвното налягане е наблюдавано 1 h в постоперативния период. Пациентът е екстубиран на приблизително 6-тия час и неговото кръвно налягане, повишено отново след дексмедетомидиновата инфузия, се понижава.

4.55-годишен пациент с история на заболяването алкохолно пристрастяване, след операция на рак на главата и на врата. Дексмедетомидинова инфузия (0.5 до 0.7 pm/kg/h) е започната веднага след приемането в ОИТ. Той е поддържал хемодинамична стабилност по време на инфузията и не е проявил симптоми на невъзприемане. Изисквал е само 2 mg морфин и 2 mg мидазолам непосредствено след екстубацията.

5.47-годишен пациент с история на заболяването висока алкохолна употреба, възстановяване от фарингиален тумор и реконструкция с еунална клапа. Операцията е продължила 10 h, през които пациентът е загубил 3000 ml кръв и е подложен на трансфузия от шест единици кръв. В ОИТ е приложен дексмедетомидин в поддържаща доза от 6 pg/kg/h за 10 min, след което при поддържащи дози от 0.4 pg/kg/h за 35 min, 0.6 pg/kg/h за 20 min и след това 0.7 pg/kg/h за остатъка на инфузията. Пациентът е останал спокоен и общителен, докато е получавал дексмедетомидин и неговият седативен резултат по Ramsey е бил лесно поддържан между 2 и 3. Получил е 2 mg мидазолам на 46-тата минута и отново на 66-тата минута след започване на дексмедетомидиновата инфузия. Отчитайки спецификата на операцията и историята на заболяването на пациента на алкохолно пристрастяване, началните постоперативни предписания са били твърде умерени (24 mg). Даже предписаната морфинова доза може да бъде повишена до 76 mg след прекъсването на инфузията на дексмедетомидин.

6. 35-годишен пациент с история на болестта “binge” пийване, пострадал от двустранна контузия на белите дробове, няколко пукнати ребра и обширна тазова фрактура при катастрофа. Получил е обичайна обща анестезия в продължение на 6-часовата операция за възстановяване на тазовата фрактура. Загубата му на кръв е била400 ml, изискваща 6-единици кръвна трансфузия с клетъчни елементи. Пациентът е получил 70 mg морфин вътреоперативно. В ОИТ дексмедетомидинът е приложен при водеща доза от 6 pg/kg/h за 10 min. Поддържащата инфузия е започнала при норма от 0.4 g/kg/k и се повишава до 0.7 pg/kg/h през първите 3 h.

Пациентът е бил спокоен, чувстващ се добре и не е изисквал морфин или мидазолам. Пациентът е бил подходящ за екстубация на 6-тия \, било е взето решение да се продължи механична вентилация до следващата сутрин. Дексмедетомидиновата доза варира между 0.3 до 0.5 pg/kg/h за приблизително окончателни 160 min на инфузията.

Пациентът е бил буден, напрегнат и способен за комуникация писмено, желаещ да му бъде отстранена ендотрахиалната тръба. Когато е достигната максималната допустима доза дексмедетомидин, и когато пациентът е започнал да се вълнува и изисква сваляне на ендотрахиалната тръба, са приложени дози мидазолам (общо 16 mg). Въпреки вълнението, пациентът е нямал болки и не е поискал морфин по време на дексмедетомидин. След екстубацията и прекъсването на Дексмедетомидиновата инфузия, пациентът е изискал 4 mg морфин преди връщането му в отделението. Тази негова по-голяма нужда от аналгетици е считана за отговор поскоро на болката, отколкото за страничен ефект.

7. 60-годишен мъж алкохолик (35 единици за седмица с промени върху черния дроб при ултразвуково изследване), подлежащ на възстановяване от абдоминален аортен аневризъм. Той е пушил 40 години, повишено кръвно налягане, ангина пекторис и пулмонарна фиброза. Операцията отнема 3 h, поради технически трудности. Загуба на кръв 3100 ml и 6 единици кръв се трансфузират. Морфин (30 mg) е приложен интраоперативно. Пациентът е бил хемодинамично стабилен при постъпване в ОИТ. Дексмедетомидинът е приложен с начална водеща доза от 6 pg/ kg/h за 10 min, последвано от поддържаща доза от 0.4 pg/kg/h до 0.7 mg/kg/h през втория час. Седативният резултат на Ramsey е поддържан около 4. Морфинови приеми са маркирани през първите 6 h на престоя на пациента в ОИТ.

Пациентът е буден, ориентиран и отговарящ, че чувства силна болка. В продължение на 7 h с дексмедетомидин в доза 0.5 g/kg/h е било установено, че цялата система е изтекла и дъното, разрушено и изхвърлено от предната стомашна стена. Морфиновите приложения са продължени до повишаване в резултат на продължаващото кървене. Използването на повишена норма на инфузия на дексмедетомидин се ограничава чрез присъствие на хемодинамична нестабилност като следствие на кървенето. Пациентът е връщан последващо в хирургията. Временна хирургична интервенция е облекчена от спо собностга на пациента да комуникира по време на болката, която усеща при приемането на дексмедетомидин.

8. Пациент след ректална екстирпация и преместване на колостома. Използван е пропофол за провокиране на анестезия и кислород/ азот/изофуран за поддържане. В допълнение е започнато с ремифентанил, веднага след индукция и продължено до приемането на пациента в ОИТ. Пропофол-инфузия (70 mg) се прилага също, докато пациентът се транспортира до ОИТ. До времето на пристигане в ОИТ, той е буден, но развълнуван и тревожен, седативен резултат по Ramsey от 1. Спрени са пропофолът и ремифентанилът, веднага след приемането. Повторените болус дози от пропофол 10 mg са назначени за овладяване на вълнението на пациента. Приложена е водеща доза на дексмедетомидин (0.4 ng/kg/h) с пропофол 20 mg за приблизително 25 min след пристигането в ОИТ. Последвано е от инфузии на дексмедетомидин 0.7 μg/kg/h и пропофол μg/kg/h. Повторните дози от морфин 2 mg са необходими през първите 20 min на дексмедетомидиновото инфузиране. Седативният резултат на Ramsey постоянно се повишавал, докато пациентът се стабилизира до резултат 6. Приблизително 2 h след пристигането в ОИТ се редуцира пропофоловата инфузия до 2 μg/kg/h и постепенно до 1 μg/kg/h. На третия час е прекъснато приемането на пропофол и дексмедетомидиновата инфузия постепенно е намалена до 0.2 μg/kg/h. Не е назначаван морфин или пропофол.

Този случай илюстрира важността на прилагане на дексмедетомидин преди аналгетиците, приложени в пре-ОИТ да са загубили своя ефект. Това е важно в частност, когато е използвано средство с много кратък полуживот, като например ремифентанил. Опит с интраоперативно приложен ремифентанил, в частност показва, че в резултат на неговото бързо действие, постоперативнната болка се появява бързо, което от своя страна повишава изискванията за постоперативна аналгезия.

9. 60-годишен пациент с ренална карцинома, претърпял некомплицирана 3-часова радикална нефректомия. Имал е значими предишни заболявания. По време на операцията е получил балансирана анастезия. Постоперативно пациентът е бил добре, без респираторни труднос ти и преместен от ОИТ на следващия ден. Докато получава дексмедетомидин, той е бил със седативен резултата по Ramsey 3. Нямал е проблеми с газоотделянето и РаСО2 е бил стабилен по време на механичната вентилация, придружавано спонтанно дишане, екстубация и спонтанно издишване. Неговият начин на дишане е бил специфично непроменен в непосредствения постоперативен период, като по време на придружаваното дишане и екстубацията. Експериментът с този пациент показва отсъствие на респираторно депресиращ ефект с дексмедетомидин.

10. 58-годишна жена, изчакваща двойна байпас хирургия. Историята на заболяването отразява високо кръвно налягане, ангина пекторис и диабет тип II. Интраоперативно тя е получавала суфентанил, мидазолам, панкурониум и пропофол. Тя е пристигнала в ОИТ в 7.20 pm и е получила болус от 1 μg/kg/h дексмедетомидин за над 10 min, последвано от инфузия от 0.40.7 μg/kg/h. Екстубацията е извършена в 7.50 ат следващата сутрин и дексмедетомидина е продължен до 1.40 pm. Тя е имала безпроблемен постоперативен период. Докато е била под действието на дексмедетомидин и интубация, тя е имала седативен резултат по Ramsey 4. Тя е била спокойна, бързо събудима и добре ориентирана. Не е била притеснена от обкръжаващата среда (шум, персонал и наблюдаващи устройства). След екстубацията дексмедетомидиновата инфузия прогресивно е намалявана до 0.3 μg/ kg/h и нейният седативен резултат по Ramsey е бил 2 и 3. Тя е останала спокойна, общителна и без респираторна депресия. Не е изисквала допълнителни седативи и много малко аналгезия по време на инфузията с дексмедетомидин. След спирането на инфузията с дексмедетомидин тя става неспокойна, чувства се некомфортно и прекадено разговорлива. Нейният анксиетичен профил се разделя значимо на с медикация и без медикация. При въпроси тя е нямала амнезия за престоя си в ОИТ, дори не е чувствала стрес или неприятни спомени.

11. 54-годищен пациент, подложен на коронарна четвъртична байпас хирургия. Историята на заболяването му включва постоянен 35-годишен алкохолизъм, което е намалил през последните 6 седмици преди операцията. При пациенти алкохолици, обикновено се показват повишени нива на неспокойствие и вълнение в ОИТ, докато е имал отличен постоперативен период по време на приемане на дексмедетомидин. Той е останал спокоен и тих, дори добре ориентиран. Дексмедетомидиновата инфузия е била поддържана между 0.3 и 0.7 и без допълнителни седативи. Той е екстубиран след обеда на същия ден на операцията, въпреки, че е била продължена Дексмедетомидиновата инфузия до следващата сутрин. На въпроси той е отговорил, че е безкрайно доволен от престоя си в ОИТ.

12. 49-годишна пациентка подложена на смяна на сърдечна клапа посредством Ross процедура. Пациентката не е била осведомена за нейното сърдечно заболяване до седмица преди операцията, не е била психологически подготвена и е изразявала висока степен безпокойство преди операцията. При пристигането в ОИТ тя получава дексмедетомидин болус от 1 gg/kg/h за над 10 min период, последвано от дексмедетомидинова инфузия с норма между 0.2-0.5 gg/kg/h. Тя е екстубирана вечерта след операцията и дексмедетомидина е продължен до следващата сутрин. През нейния постоперативен период тя е била спокойна, нямала е страх и безпокойство, добре ориентирана, дори вероятно е имала малка амнезия. Тя е имала отлични изследвания и се е чувствала много комфортно в ОИТ.

13. Пациент с хипертензия, 51 -годишен с нефролитиаза и “тихо” отстранен бъбрек. Приет е за нефректомия. Анамнезата включва хиатална херния, стомашна язва и дивертикул мастна метаморфоза на черния дроб. Другите, извън абнормалите, са физикални изследвания в нормални граници. Оперативният период и курса на анестезия са били в нормата и в ОИТ той е постигнал базов седативен резултат по Ramsey 4. Постигането на желаното ниво на седация е било много лесно с малка доза на инфузиран дексмедетомидин, както е показано на Фигура 2. Пациентът е лесно събудим и контактен със сестринския състав. Въпреки ендотрахеалната тръба, той е бил спокоен и е заспал без външно влияние. Пациентът е екстубиран 6 h след приемането му в ОИТ. Въпреки честото усещане на болка и възможността да приема допълнителни аналгетични средства, той е изискал само единична доза (2 mg) морфинов сулфат на 6-тия час по време на изследването. Неговият постоперативен период е безпроблемен с изключение на един епизод на променлива хипотензия, 14 h след началото на прилагане на дексмедетомидин и близо 3 h след прекъсването на дексмедетомидиновата инфузия. Пациентът реагират на кристалоидната инфузия и епизодът е отнесен от лекаря към ефектите на морфина и възможен средностепенен дефицит. Следващо изследване показва оплакване от пациента от обща болка на мястото на инцизията. При интервю пациентът е посочил, че въпреки присъствието на ендотрахеалната тръба е бил добре и когато повторно е приет в ОИТ, е пожелал същите седативни средства, получавани през лечението, обект на изследването.

14.42-годишен пациент, подложен на коронарно артериална байпас операция, пристигнал в ОИТ със седативен резултат по Ramsey по 5 (спящ, забавени реакции към лека глаберална туба или силно влияние на аудиторията). Водеща доза дексмедетомидин 6 gg/kg/h, последвано от поддържаща инфузия в доза от 0.4 gg/kg/

h. Пациентът е имал седативен резултат по Ramsey от 6 (заспал, неконтакген) за първия половин час. Въпреки това инфузията бързо и лесно е титрирана до постигане на поддържащ резултат от 2 (общителен, ориентиран, успокоен) или резулта 3 (пациентът отговаря на команди) по време на остатъка от престоя в ОИТ. Не са били наблюдавани прояви нахемодинамична нестабилност и не са предписвани опиати. Пациентът е екстубиран на приблизително 6-тия час и остатъкът в ОИТ е бил безпроблемен. Той е усещал умерена болка след екстубацията и болката е била лесно контролируема с единична инжекция от морфин 2 mg.

15.58-годишен пациент, подложен на смяна на клапа за стеноза на аортата. В ОИТ той е получил дексмедетомидинова инфузия, титрирана до достигане на седативен резултат по Ramsey приблизително 3. Той е бил ориентируем и общителен. От една страна инфузионната норма е повишавана, поради получаване на болка от пациента. Важното е, че той е могъл да комуникира и изисква болкоуспокояващи и дозата чрез титриране бързо е възстановявала неговия комфорт.

16. Пациент, 62-годишен от New Yoric Heart Association class III c пропадане на аортата, лява вертрикуларна хипертрофия и разширена повдигаща се аорта. Също с артериална хипертензия и екзертониална ангина (Canadian class II) с нормална коронална артериограма. Неговата предоперативна медикация е бил пропранолол. Пациентът е подложен на нормотермичен кардиопулмонарен байпас със смяна на клапа на аортата и процедура на Bentall. Той е отделен от помпата без проблеми след 6-часова процедура и не е получил постоперативна инотропна поддръжка. Курсът в ОИТ е безпроблемен. Хемодинамичният профил е гладък без хипотензия или епизоди на брадикардия. Освен това пациентът не е показал повишаване на кръвното налягане след прекъсване на дексмедетомидина, изследването е продължило при стабилизирана хипертензия.

Случаите, описани по-горе илюстрират предимствата на дексмедетомидинова седация при критично болни пациенти. Подходящо седирани, пациентите са били ориентирани, физиологично стабилни и чувстващи минимална болка, дискомфорт и безпокойство. Това е текуща практика за спиране на седативните средства по време на отслабване на вентилацията и след екстубация за избягване на респираторна депресия. Такава практика не е необходима при дексмедетомидин. Освен това дексмедетомидинът повишава търпимостта на пациента към терапевтичните интервенции (например мобилизация или гръдна физиотерапия) чрез отстраняване на страх или болка. Това е значима костелация на ефектите за единична медикация.

Специалистите в областта ще различат, че докато специфичните изпълнения са илюстрирани и описани, различни модификации и промени могат да бъдат направени, без да се излиза от смисъла и обхвата на изобретението. Други превъплъщения съгласно изобретението ще бъдат представени към специалистите в областта от заключенията на описанията и практиката съгласно изобретението, разкрито тук. Трябва да се има предвид, че описанието и примерите са считани само като екземпляри, като с истинския обхват и смисъла на изобретението се определят от следващите патентни претенции.

Claims (25)

1. Използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол за производството на медикамент за използване в отделение за интензивна терапия за постигане на седа тивен ефект.

2. Използване съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че дексмедетомидинът или негова фармацевтично приемлива сол е съществено самостоятелно активно средство или самостоятелно активно средство.

3. Използване съгласно претенция 1 и 2, характеризиращо се с това, че дексмедетомидинът или негова фармацевтично приемлива сол се прилага в количество до постигане на плазмена концентрация от 0.1 до 2 ng/ml.

4. Използване съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че дексмедетомидинът или негова фармацевтично приемлива сол се прилага интравенозно.

5. Използване съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че се прилагат водеща и поддържаща дози на дексмедетомидина.

6. Използване съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че водещата доза и поддържащата доза са приложени на хора.

7. Използване съгласно претенция 6, при което водещата доза дексмедетомидин е от 0.2 до 2 pg/kg.

8. Използване съгласно претенция 7, при което водещата доза се прилага за около 10 min.

9. Използване съгласно претенция 8, при което водещата доза дексмедетомидин е 1 pg/kg.

10. Използване съгласно претенция 6, при което поддържащата доза дексмедетомидин е от 0.1 до 2.0 pg/kg/h.

11. Използване съгласно претенция 10, при което поддържащата доза дексмедетомидин е от 0.2 до 0.7 pg/kg/h.

12. Използване съгласно претенция 10, при което поддържащата доза дексмедетомидин е от 0.4 до 0.7 pg/kg/h.

13. Използване съгласно претенция 1, при което пациентът остава лесен за събуждане и е ориентиран.

14. Използване на дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол в отделението за интензивна терапия за постигане на седативен ефект.

15. Използване съгласно претенция 14, при което дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол е съществено самостоятелно активно средство или самостоятелно активно средство.

16. Използване съгласно претенции 14 или

15, при което дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол е приложен в количество до достигане на плазмена концентрация от 0.1-2 ng/ml.

17. Използване съгласно претенция 16, при което дексмедетомидин или негова фармацевтично приемлива сол са приложени интравенозно.

18. Използване съгласно претенция 17, при което се прилагат водеща и поддържаща доза дексмедетомидин.

19. Използване съгласно претенция 18, при което водещата и поддържаща доза дексмедетомидин се прилагат на човек.

20. Използване съгласно претенция 19, при което водещата доза дексмедетомидин е 0.22 pg/kg.

21. Използване съгласно претенция 20, при което водещата доза дексмедетомидин се прилага за около 10 min.

22. Използване съгласно претенция 21, при 5 което водещата доза дексмедетомидин е 1 pg/kg.

23. Използване съгласно претенция 22, при което поддържащата доза дексмедетомидин е 0.1 2.0 pg/kg/h.

24. Използване съгласно претенция 23, при 10 което поддържащата доза дексмедетомидин е 0.2-

0.7 pg/kg/h.

25. Използване съгласно претенция 24, при което поддържащата доза дексмедетомидин е 0.40.7 pg/kg/h.