ES2847936T3 - Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina - Google Patents

Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina Download PDF

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Abstract

Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en una composición de dexmedetomidina para el tratamiento terapéutico de un sujeto no sedado, en donde la composición de dexmedetomidina comprende: dexmedetomidina; un potenciador de la solubilidad y un adhesivo sensible a la presión de acrilato con grupos funcionales hidroxilo colgantes; y una capa de soporte en contacto con la composición de dexmedetomidina, en donde la composición de dexmedetomidina se formula para administrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina al sujeto no sedado, y cuyo dispositivo de administración transdérmica está configurado para administrar pasivamente la cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina al sujeto no sedado.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina
Introducción
La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina y es un agonista de receptores adrenérgicos a2 que se utiliza como medicamento sedante en unidades de cuidados intensivos y por anestesistas para pacientes intubados y no intubados que requieren sedación para intervenciones quirúrgicas o procedimientos de corta duración. El receptor adrenérgico a2 es un receptor acoplado a proteína G asociado con la proteína G heterotrimérica Gi que incluye tres subtipos altamente homólogos, que incluyen los receptores adrenérgicos a2a, a2b y a2c. Los agonistas de los receptores adrenérgicos a2 están implicados en la sedación, relajación muscular y analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central.
La dexmedetomidina se usa en entornos clínicos como sedante por administración parenteral, intravenosa y oral y, por lo tanto, requiere una estrecha supervisión por parte de un profesional de la salud en un entorno hospitalario. La dexmedetomidina se emplea actualmente para la sedación de sujetos intubados o con respiración mecánica en un entorno clínico (p. ej., hospital), así como para la sedación de sujetos no intubados como parte de la anestesia monitorizada durante procedimientos quirúrgicos, radiográficos o de diagnóstico. La dexmedetomidina también está aprobada para infusión intravenosa continua en sujetos no intubados, ya que no afecta negativamente a la respiración.
Resumen
Aspectos de la invención incluyen métodos para aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica configurado para administrar una cantidad no sedante de una composición de dexmedetomidina. En la práctica de métodos de acuerdo con ciertas realizaciones, se aplica una cantidad no sedante de una composición de dexmedetomidina por vía transdérmica a un sujeto y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. También se proporcionan dispositivos de administración transdérmica que tienen una cantidad no sedante de dexmedetomidina suficiente para practicar los métodos objeto, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina con adhesivo de poliisobutileno/polibuteno y polivinilpirrolidona reticulada según una realización.
La figura 2A muestra un ejemplo de cantidad acumulada de dexmedetomidina administrada con el tiempo según una realización. La figura 2B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización. La figura 2C muestra un ejemplo de utilización de dexmedetomidina con el tiempo según una realización.
La figura 3 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización.
La figura 4 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según una realización.
La figura 5 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo según otra realización.
La figura 6 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según otra realización.
Las figuras 7A-7B muestran un ejemplo de un gráfico de flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para composiciones transdérmicas de dexmedetomidina que tienen un adhesivo de acrilato no funcionalizado, un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo de acuerdo con a una encarnación.
La figura 8 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La figura 9 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrílico con grupo carboxilo y grupo hidroxilo como grupo funcional que contiene acetato de vinilo según otra realización.
La figura 10 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La figura 11 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de solubilidad ácido levulínico según una realización.
La figura 12 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de solubilidad lactato de laurilo según una realización.
La figura 13 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de solubilidad monolaurato de propilenglicol según una realización.
La figura 14A muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido levulínico según una realización.
La figura 14B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con polivinilpirrolidona según una realización.
La figura 14C muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La figura 15 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrilato sensible a la presión en ausencia y presencia de ácido levulínico, ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según a una realización.
La figura 16 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico de acuerdo con otra realización.
La figura 17 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La figura 18 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con potenciadores de la solubilidad tales como adhesivos de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico, lactato de laurilo o ácido oleico según otra realización.
La figura 19 muestra el flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo de varias formulaciones.
Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes de diversas formulaciones.
Descripción detallada
Aspectos de la invención incluyen métodos para aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica configurado para administrar una cantidad no sedante de una composición de dexmedetomidina. En la práctica de los métodos según ciertas realizaciones, se aplica una cantidad no sedante de una composición de dexmedetomidina por vía transdérmica a un sujeto y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. También se proporcionan dispositivos de administración transdérmica que tienen una cantidad no sedante de dexmedetomidina suficiente para practicar los métodos objeto, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
En la descripción adicional de varias realizaciones de la invención, primero se revisan con mayor detalle métodos para aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina y mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. A continuación, se describen dispositivos de administración transdérmica adecuados para practicar los métodos objeto. Después se revisan los kits que incluyen dispositivos de administración transdérmica de interés.
Métodos para aplicar dispositivos de administración transdérmica configurados para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina
Como se ha resumido anteriormente, aspectos de la invención incluyen métodos para aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. En la práctica de métodos según las realizaciones de la invención, se aplica a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. El término "transdérmico" se usa en su sentido convencional para referirse a la vía de administración en la que se administra un agente activo (es decir, un fármaco) a través de la piel (p. ej., administración tópica) o la membrana mucosa para distribución sistémica. Así pues, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica como se describen en el presente documento incluyen composiciones que se administran al sujeto a través de una o más de la hipodermis, dermis y epidermis, incluyendo el estrato córneo, estrato germinativo, estrato espinoso y estrato basal. Por consiguiente, los dispositivos de administración transdérmica prolongada que contienen una composición de dexmedetomidina transdérmica se pueden aplicar en cualquier lugar conveniente, tal como por ejemplo, los brazos, piernas, glúteos, abdomen, espalda, cuello, escroto, vagina, cara, detrás de la oreja, también vía bucal así como sublingual. Cuando se describen los métodos de la presente invención, el término "sujeto" se refiere a la persona u organismo al que se aplica y se mantiene en contacto la composición transdérmica. Así pues, los sujetos de la invención pueden incluir, pero no se limitan a mamíferos, p. ej. seres humanos y otros primates, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; y similares, donde en determinadas realizaciones el sujeto son seres humanos. El término sujeto también pretende incluir una persona u organismo de cualquier edad, peso u otra característica física, donde los sujetos pueden ser un adulto, un niño, un bebé o un recién nacido.
La administración transdérmica de dexmedetomidina puede ser pasiva o activa. Por transporte "pasivo" se entiende que la composición de dexmedetomidina se administra a través de la piel o la membrana mucosa en ausencia de energía aplicada (p. ej., fricción o calor) y depende principalmente de la permeabilidad de la barrera (p. ej., piel o membrana mucosa) y por la entropía de la administración. Sin embargo, la administración transdérmica de acuerdo con ciertas realizaciones también puede incluir el transporte activo de la composición de dexmedetomidina a través de la piel o la membrana mucosa. El transporte activo puede ser cualquier protocolo conveniente suficiente para transportar la composición a través de la piel o la membrana mucosa junto con energía aplicada y puede incluir, pero no se limita a administración con microagujas, difusión facilitada, gradientes producidos de forma electroquímica, sistemas iontoforéticos, entre otros protocolos.
En realizaciones de la invención, los métodos incluyen aplicar un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto y mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. Por "no sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce una sedación completa del sujeto. En otras palabras, un sujeto permanece consciente y receptivo durante todo el tiempo que se le administra dexmedetomidina por vía transdérmica. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y es capaz de responder a las órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas). En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto se encuentra en un estado alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas).
Los protocolos adecuados para determinar el nivel de sedación pueden incluir, entre otros, la escala de sedación de Ramsay, la escala de recuperación de la sedación de Vancouver, la escala de coma de Glasgow modificada por Cook y Palma, la escala Comfort, la escala de sedación New Sheffield, la escala de sedación-agitación y la escala de evaluación de la actividad motora, entre otros protocolos convenientes para determinar el nivel de sedación.
En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir además evaluar el nivel de sedación del sujeto para determinar si la administración de un dispositivo de administración transdérmica formulado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina ha dado como resultado alguna reducción en la reactividad o en la actividad cognitiva o motora. El nivel de sedación puede evaluarse por cualquier protocolo conveniente, tal como los mencionados anteriormente. En determinadas realizaciones, el nivel de sedación se evalúa utilizando la escala de sedación de Ramsey (como se describe en Ramsay et al. "Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone", British Med Journal 1974; 2: 656-659, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia). Por ejemplo, cada sujeto puede ser evaluado por un profesional sanitario cualificado y se le puede asignar una puntuación para el nivel de sedación de acuerdo con la escala de sedación de Ramsey, que se resume a continuación.
Escala de sedación de Ramsay
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En algunas realizaciones, durante la administración de composiciones transdérmicas de dexmedetomidina a un sujeto, se evalúa el nivel de sedación de un sujeto y al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 4 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluyendo cuando al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta rápida a un ligero toque glabelar o estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a las órdenes orales. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto es cooperativo, está orientado y tranquilo. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
El nivel de sedación de un sujeto puede evaluarse en cualquier momento durante los métodos. En algunos casos, el nivel de sedación se evalúa mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica prolongada en contacto con el sujeto a intervalos regulares, p. ej., cada 0.25 horas, cada 0.5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas o algún otro intervalo. Por ejemplo, el nivel de sedación se puede evaluar mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, incluyendo 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica.
El nivel de sedación del sujeto puede evaluarse una o más veces durante un intervalo de administración, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de administración. Un límite superior para el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de administración es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de administración varía de 2 veces a 10 veces, tal como de 3 veces a 9 veces, tal como de 4 veces a 8 veces e incluyendo de 5 veces a 7 veces.
En determinadas realizaciones, el nivel de sedación se puede vigilar durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como por medio de monitores de frecuencia cardíaca, monitores de respiración o por observación visual, incluyendo con la ayuda de un monitor de vídeo.
En algunas realizaciones, el sujeto que se está tratando se encuentra en un estado no sedado y está despierto, alerta, orientado, coherente y capaz de responder a órdenes orales o escritas, incluyendo preguntas o peticiones. Por ejemplo, el sujeto puede estar en un estado no sedado cuando comienza la administración. En otras realizaciones, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante uno o más intervalos de administración (es decir, el período de tiempo que los dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina de interés se mantienen en contacto con el sujeto). En otras realizaciones más, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante todo el protocolo de tratamiento.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen la administración transdérmica prolongada de dexmedetomidina al sujeto. Por "administración transdérmica prolongada" se entiende que la administración transdérmica está formulada para proporcionar la administración de la composición de dexmedetomidina a lo largo de un período de tiempo prolongado, tal como en el transcurso de horas, días e incluyendo semanas, incluyendo 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo 168 horas o más. Para los intervalos anteriores, un período de tiempo límite superior es, en algunos casos, 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como como 48 horas o menos e incluyendo 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, la administración transdérmica prolongada varía de 0.5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1.5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas a 96 horas, tal como de 2.5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3.5 horas a 24 horas, tal como de 4 horas a 12 horas e incluyendo de 5 horas a 8 horas.
En algunas realizaciones, la administración transdérmica de liberación sostenida de la composición de dexmedetomidina incluye la administración de varios días de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo dexmedetomidina que se aplica en la piel de un sujeto. Por administración de varios días se entiende que la composición transdérmica se formula para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto cuando el dispositivo de suministro transdérmico se aplica a la piel de un sujeto durante un período de tiempo que es de 1 día o más, tal como 2 días o más, tal como 4 días o más, tal como 7 días o más, tal como 14 días e incluyendo 30 días o más. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un periodo de 10 días o más. Para la administración de varios días, un límite superior de periodo de tiempo es, en algunos casos, 30 días o menos, tal como 28 días o menos, tal como 21 días o menos, tal como 14 días o menos, tal como 7 días o menos e incluyendo 3 días o menos. En ciertas realizaciones, la administración transdérmica de varios días varía tal como de 2 días a 30 días, tal como de 3 días a 28 días, tal como de 4 días a 21 días, tal como de 5 días a 14 días e incluyendo de 6 días a 10 días.
En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de administración. Por "múltiples intervalos de administración" se entiende que se aplica más de un dispositivo de administración transdérmica y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Así pues, un dispositivo de administración transdérmica se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de administración, tal como tres o más intervalos de administración, tal como cuatro o más intervalos de administración, tal como cinco o más intervalos de administración, incluyendo diez o más intervalos de administración.
La duración entre intervalos de administración en un protocolo de tratamiento de intervalos de administración múltiples puede variar, dependiendo de la fisiología del sujeto o del protocolo de tratamiento según lo determine un profesional sanitario. Por ejemplo, la duración entre intervalos de administración en un protocolo de tratamiento de dosificación múltiple puede estar predeterminada y seguir a intervalos regulares. Así pues, el tiempo entre los intervalos de administración puede variar y puede ser 1 día o más, tal como 2 días o más, tal como 3 días o más, tal como 4 días o más, tal como 5 días o más, tal como 6 días o más, tal como 7 días o más, tal como 10 días o más, incluidos 30 días o más. Un período de tiempo límite superior entre los intervalos de administración es, en algunos casos, 30 días o menos, tal como 28 días o menos, tal como 21 días o menos, tal como 14 días o menos, tal como 7 días o menos e incluyendo 3 días o menos. En ciertas realizaciones, el tiempo entre intervalos de administración varía tal como de 2 días a 30 días, por ejemplo, tal como de 3 días a 28 días, tal como de 4 días a 21 días, tal como de 5 días a 14 días e incluyendo de 6 días a 10 días.
En ciertos casos, la duración entre los intervalos de administración puede depender de la concentración plasmática de dexmedetomidina durante el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica no está en contacto con el sujeto entre los intervalos de administración. Por ejemplo, puede comenzar un intervalo de administración subsiguiente cuando la concentración plasmática de dexmedetomidina llegue por debajo de un umbral particular.
En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica proporcionan una cantidad no sedante terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días.
Los métodos para aplicar y mantener una composición de dexmedetomidina en contacto con un sujeto según los métodos de la presente invención encuentran uso en cualquier aplicación en la que un sujeto se beneficiaría de la administración transdérmica de una cantidad no sedante de dexmedetomidina, tal como una dolencia, enfermedad, mal o afección que se puede tratar con la estimulación de la actividad agonista del receptor adrenérgico a. Por ejemplo, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina configurada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina pueden emplearse de acuerdo con ciertas realizaciones para tratar o gestionar síndromes de dolor, que incluyen dolor neuropático, dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado simpáticamente, dolor regional complejo, dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor posoperatorio, neuralgia postherpética, síndrome del intestino irritable y otros dolores viscerales, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor mantenido simpáticamente, dolor de cabeza que incluye migrañas, dolor alodínico, dolor inflamatorio, tal como dolor asociado con artritis, dolor gastrointestinal, tal como síndrome del intestino irritable (SII) y enfermedad de Crohn, adicción a opioides, síndrome de Tourette, depresión y otros trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, hipertensión ocular, glaucoma, espasticidad, depresión atípica, trastorno de pánico, fobia social, enuresis en niños, trastorno obsesivo compulsivo, bulimia, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, isquemia, epilepsia, neuropatías tales como la retinopatía diabética e isquémica, entre otros tipos de dolencias y afecciones donde el sujeto se beneficiará de la estimulación de la actividad agonista del receptor aadrenérgico con una cantidad no sedante de dexmedetomidina. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina configurada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina se pueden emplear de acuerdo con realizaciones de la invención para tratar síndromes de abstinencia, tales como adicción a opioides. En otras realizaciones, se pueden emplear dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina configurada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina para controlar el dolor.
El término "tratamiento" se usa en el presente documento en su sentido convencional para referirse a que se logra al menos una mejora de los síntomas asociados con la afección que aflige al sujeto, donde la mejora se usa en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, síntoma, asociado con la afección que se está tratando. Así pues, el tratamiento también incluye situaciones donde la afección patológica, o al menos síntomas asociados a la misma, se eliminan por completo, de modo que el sujeto ya no padece la afección, o al menos los síntomas que caracterizan la afección. El término "manejar" se usa en el presente documento en su sentido convencional para referirse a que los síntomas asociados con la afección que padece el sujeto se mantienen al menos bajo control (es decir, la magnitud del síntoma se mantiene dentro de un nivel predeterminado), donde en algunos casos los síntomas mejoran sin eliminar la afección subyacente.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar antes, junto con o después de otros agentes terapéuticos para tratar la misma afección o una afección no relacionada. Si se proporciona al mismo tiempo que otro agente terapéutico, las composiciones de dexmedetomidina objeto pueden administrarse en la misma composición o en una diferente. Por tanto, las composiciones de dexmedetomidina de interés y otros agentes terapéuticos pueden administrarse al sujeto mediante terapia concurrente. Por "terapia concurrente" se entiende la administración a un sujeto de manera que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de las sustancias en el sujeto que se somete a la terapia. Por ejemplo, la terapia concurrente puede lograrse administrando composiciones de dexmedetomidina de la invención con una composición farmacéutica que tenga al menos otro agente, tal como un analgésico (tal como un opioide), anestésico, antihipertensivo, quimioterapéutico, entre otros tipos de agentes terapéuticos, que en combinación constituyen una dosis terapéuticamente eficaz, de acuerdo con una pauta posológica particular. La administración de las composiciones farmacéuticas separadas se puede realizar simultáneamente o en diferentes momentos (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, el mismo día o en días diferentes), siempre que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de estas sustancias en el sujeto sometido a terapia.
Cuando se administra dexmedetomidina simultáneamente con un segundo agente terapéuti
afección, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede variar entre 1:2 y 1:2.5; 1:2.5 y 1:3; 1:3 y 1:3.51:3.5 y 1:4; 1:4 y 1:4.5; 1:4.5 y 1:5; 1:5 y 1:10; y 1:10 y 1:25 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede variar entre 1:1 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:15; o 1:15 y 1:25. Alternativamente, la relación en peso del segundo agente terapéutico a la dexmedetomidina varía entre 2:1 y 2.5:1; 2.5:1 y 3:1; 3:1 y 3.5:1; 3.5:1 y 4:1; 4:1 y 4.5:1; 4.5:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; y 10:1 y 25:1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la proporción del segundo agente terapéutico dexmedetomidina puede variar entre 1:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 15:1; o 15:1 y 25:1.
Dependiendo del protocolo específico empleado y la afección que se esté tratando, los métodos pueden incluir uno o más intervalos de administración. Los intervalos de administración pueden durar aproximadamente 0.5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 16 horas o más, tal como 20 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como aproximadamente 48 horas o más, tal como aproximadamente 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo aproximadamente 168 horas o más. Un período de tiempo límite superior para la duración de los intervalos de administración es, en algunos casos, 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos e incluyendo 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, la duración de los intervalos de administración varía tal como de 0.5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1.5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas a 96 horas, tal como de 2.5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3.5 horas a 24 horas, tal como de 4 horas a 12 horas e incluyendo de 5 horas a 8 horas.
Los protocolos de tratamiento pueden incluir uno o más intervalos de administración, según se desee, tal como dos o más intervalos de administración, tal como cinco o más intervalos de administración, incluyendo diez o más intervalos de administración. Dependiendo de la fisiología del sujeto y del efecto terapéutico deseado, la duración de los intervalos de administración y los protocolos de tratamiento de acuerdo con las realizaciones de la presente invención pueden variar, como se describe a continuación.
Como se describió anteriormente, aspectos de la invención incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición de dexmedetomidina en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con un sujeto de una manera suficiente para administrar una dosis objetivo de dexmedetomidina al sujeto, tal como por ejemplo administrar una dosis objetivo no sedante determinada por la exposición total al fármaco o por la exposición diaria promedio al fármaco. Dependiendo del efecto terapéutico deseado de la composición de dexmedetomidina transdérmica, el protocolo de tratamiento y la fisiología del sujeto (p. ej., masa corporal), la exposición al fármaco objetivo puede variar. En determinadas realizaciones, la exposición al fármaco objetivo de la dexmedetomidina es una cantidad que se encuentra en la ventana terapéutica no sedante del sujeto. En ciertas realizaciones de la invención, una cantidad terapéuticamente eficaz no sedante proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que permite el tratamiento deseado mientras se mantiene una puntuación de Ramsay de 4 o menos en el sujeto. Por ejemplo, la dosis objetivo de dexmedetomidina puede variar de 5 gg/día a 500 gg/día, tal como de 25 gg/día a 475 gg/día, tal como de 50 gg/día a 450 gg/día, tal como de 100 gg/día a 425 gg/día, tal como de 125 gg/día a 400 gg/día, tal como de 150 gg/día a 375 gg/día, tal como de 175 gg/día a 350 gg/día, tal como de 200 gg/día a 325 gg/día e incluyendo de 200 gg/día a 300 gg/día en el transcurso de un intervalo de administración (p. ej., un intervalo de administración de 168 horas). En ciertas realizaciones, la dosis objetivo de dexmedetomidina varía de 147 gg/día a 290 gg/día en el transcurso de un intervalo de administración (p. ej., un intervalo de administración de 168 horas o más).
En algunas realizaciones, la dosis objetivo es una cantidad que proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que da una concentración plasmática media deseada de dexmedetomidina en momentos específicos durante el tratamiento. En otras realizaciones, la dosis objetivo es una cantidad que, cuando se aplica a un sujeto, proporciona una concentración plasmática media en estado estacionario de la dexmedetomidina a lo largo de un intervalo de administración o protocolo de tratamiento. En otras realizaciones, la dosis objetivo es una cantidad que cuando se aplica a un sujeto proporciona una velocidad de administración particular de dexmedetomidina al sujeto in vivo.
En algunas realizaciones, aplicar y mantener un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina en contacto con un sujeto incluye la administración de una cantidad objetivo de dexmedetomidina, tal como, por ejemplo, una cantidad promedio acumulada de dexmedetomidina administrada en el transcurso de un intervalo de administración (p. ej., 7 días o más). La expresión "cantidad acumulada objetivo" se refiere a la cantidad total de dexmedetomidina que se administra al sujeto a través de la piel y puede variar debido a la permeabilidad de la piel o de las membranas mucosas y a la actividad metabólica del sitio de aplicación. En algunas realizaciones, la cantidad acumulada promedio de dexmedetomidina puede ser de 5 gg/cm2 o más, tal como 25 gg/cm2 o más, tal como 50 gg/cm2 o más a lo largo de un intervalo de administración de 7 días, tal como 75 gg/cm2 o más, tal como 100 gg/cm2 o más, tal como 125 gg/cm2 o más e incluyendo 200 gg/cm2 o más a lo largo del intervalo de administración. Para la cantidad acumulada promedio de administración de dexmedetomidina a lo largo de un intervalo de administración, un límite superior es, en algunos casos, 500 gg/cm2 o menos, tal como 400 gg/cm2 o menos, tal como 300 gg/cm2 o menos, tal como 200 gg/cm2 o menos, tal como 100 gg/cm2 o menos e incluyendo 50 gg/cm2 o menos. En ciertas realizaciones, la cantidad acumulada promedio de administración de dexmedetomidina a lo largo de un intervalo de administración varía de 5 gg/cm2 a 500 gg/cm2, tal como de 25 gg/cm2 a 400 gg/cm2 e incluyendo de 50 gg/cm2 a 300 gg/cm2.
Los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía de 0.05 ng/ml a 0.5 ng/ml en el transcurso de un intervalo de administración, tal como de 0.1 ng/ml a 0.45 ng/ml, tal como de 0.15 ng/ml a 0.4 ng/ml, tal como de 0.2 ng/ml a 0.35 ng/ml e incluyendo de 0.25 ng/ml a 0.3 ng/ml. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía entre 0.16 ng/ml y 0.36 ng/ml en el transcurso de un intervalo de administración (p. ej., 168 horas o intervalo de administración más largo). En otras realizaciones, los métodos incluyen mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía de 0.05 ng/ml a 0.5 ng/ml en el transcurso de todo el protocolo de tratamiento (es decir, a lo largo de uno o más intervalos de administración), tal como de 0.1 ng/ml a 0.45 ng/ml, tal como de 0.15 ng/ml a 0.4 ng/ml, tal como de 0.2 ng/ml a 0.35 ng/ml e incluyendo de 0.25 ng/ml a 0.3 ng/ml en el transcurso de todo el protocolo de tratamiento. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que varía entre 0.16 ng/ml y 0.36 ng/ml en el transcurso de todo el protocolo de tratamiento.
En determinadas realizaciones, los métodos también pueden incluir determinar la concentración plasmática de dexmedetomidina en el sujeto. La concentración plasmática se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, tal como por ejemplo por cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS). La concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento que se desee. En algunas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede controlar durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como mediante la recogida de datos en tiempo real. En otros casos, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto recogiendo datos a intervalos regulares, p. ej., la recogida de datos cada 0.25 horas, cada 0.5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluso cada 72 horas, o algún otro intervalo. En otros casos más, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto recogiendo datos de acuerdo con un programa de tiempo particular después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto. Por ejemplo, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 2 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 96 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 120 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto e incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto.
En determinadas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se determina antes de que se aplique el dispositivo de administración transdérmica a un sujeto, tal como por ejemplo, para determinar la concentración plasmática basal de la dexmedetomidina. Por ejemplo, la concentración plasmática se puede determinar 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 10 minutos antes, tal como 30 minutos antes, tal como 60 minutos antes, tal como 120 minutos antes, tal como 240 minutos antes e incluyendo 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. Como se describe en detalle a continuación, los métodos pueden incluir intervalos de administración múltiples en los que se puede repetir la aplicación y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto. En estas realizaciones, la concentración plasmática se puede determinar después de que se retire un primer dispositivo de administración transdérmica y antes de que se aplique un segundo dispositivo de administración transdérmica.
La concentración de dexmedetomidina en el plasma sanguíneo se puede determinar una o más veces en cualquier periodo de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada periodo de medición. Un límite superior para el número de veces que se determina la concentración de dexmedetomidina en el plasma sanguíneo en cualquier periodo de medición dado es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En determinadas realizaciones, el número de veces que se determina la concentración de dexmedetomidina en el plasma sanguíneo en cualquier periodo de medición dado varía de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
Los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo transdérmico de dexmedetomidina que esté dentro de 30% o más del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. Así pues, una vez que los dispositivos de administración transdérmica de interés alcanzan el flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para mantener un flujo de dexmedetomidina en el sujeto que es al menos 30% del flujo máximo en el transcurso de cualquier intervalo de administración dado, tal como al menos 35%, tal como al menos 40% e incluyendo al menos 50% del flujo máximo durante el curso de cualquier intervalo de administración dado. En otras palabras, una vez que el dispositivo de administración transdérmica alcanza el flujo máximo según estas realizaciones particulares, el flujo transdérmico de dexmedetomidina en el sujeto no cae por debajo de 30% o más del flujo máximo en ningún momento durante el intervalo de administración.
Por ejemplo, la composición transdérmica de dexmedetomidina puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener el flujo transdérmico de dexmedetomidina que esté dentro de 80% o más del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina, tal como dentro de 85% o más, tal como dentro de 90% o más, tal como dentro de 95% e incluyendo dentro de 99% del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. En ciertas realizaciones, el flujo transdérmico de dexmedetomidina no disminuye en absoluto después de alcanzar el flujo máximo y mantiene una tasa de 100% del flujo máximo de dexmedetomidina desde el momento en que alcanza el flujo máximo hasta el final de un intervalo de administración dado.
El flujo de un agente activo por administración transdérmica es la velocidad de penetración del agente activo a través de la piel o la membrana mucosa del sujeto. En algunos casos, el flujo de la dexmedetomidina se puede determinar mediante la ecuación:
(1) Jflujo cutáneo = P x C
donde J es el flujo cutáneo, C es el gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa y P es el coeficiente de permeabilidad. El flujo cutáneo es el cambio en la cantidad acumulada de fármaco que entra en el cuerpo a través de la piel o la membrana mucosa con respecto al tiempo.
En algunos casos, la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 0.05 pg/cm2/h o más, tal como 0.1 pg/cm2/ h o más, tal como 0,5 pg/cm2/h o más, tal como 1 pg/cm2/h, tal como 2 pg/cm2/hora, tal como 3 pg/cm2/h o más, tal como 5 pg/cm2/h más, tal como 7.5 pg/cm2/h o más e incluyendo mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 10 pg/cm2/h o más. Para el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina, un límite superior es, en algunos casos, 10 pg/cm2/h o menos, tal como 9 pg/cm2/h o menos, tal como 8 pg/cm2/h o menos, tal como 7 pg/cm2/h o menos, 6 pg/cm2/h o menos, tal como 5 pg/cm2/h o menos e incluyendo 2 pg/cm2/h o menos. En ciertas realizaciones, el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina varía tal como de 0.05 pg/cm2/h a 10 pg/cm2/h, tal como de 1 pg/cm2/hora a 9 pg/cm2/h e incluyendo de 2 pg/cm2/h a 8 pg/cm2/h.
Así pues, cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de al menos 30% del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina, la composición transdérmica de una sola capa puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo que es de 0.15 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0.5 pg/cm2/h, tal como 0.18 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0.6 pg/cm2/ h, tal como 0.225 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0.75 pg/cm2/h, tal como 0.27 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo máximo de 0.9 pg/cm2/h, tal como 0.3 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo máximo de 1.0 pg/cm2/h, tal como 1.5 pg/cm2/h después de alcanzar un flujo máximo de 5 pg/cm2/h o mayor e incluyendo mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo que es de 3.0 pg/cm2/h o mayor después de alcanzar un flujo máximo de 10.0 pg/cm2/h.
Dependiendo de la cantidad de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica, la fisiología del sujeto, el sitio objetivo de aplicación, el tiempo requerido para alcanzar el flujo máximo de dexmedetomidina puede variar. En algunos casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza 2 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, tal como 4 horas o más, tal como 6 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 18 horas o más e incluyendo a las 24 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto. En otros casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 168 horas o antes, tal como 144 horas o antes, tal como 120 horas o antes, tal como 96 horas o antes, tal como 72 horas o antes, tal como 48 horas o antes, tal como 24 horas o antes, tal como 12 horas o antes, tal como 8 horas antes, tal como 4 horas o antes e incluyendo 2 horas o antes. En algunas realizaciones, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto.
En determinadas realizaciones, la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente para proporcionar al sujeto un flujo promedio en el estado estacionario de dexmedetomidina. Así pues, el flujo de dexmedetomidina de los dispositivos de administración transdérmica de interés aumenta o disminuye en un 30% o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como 20% o menos, tal como 15% o menos, tal como 12% o menos, tal como 10% o menos, tal como 6% o menos, tal como 5% o menos, tal como 4% o menos, e incluyendo 1% o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto.
Cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente como para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina en el estado estacionario, el flujo promedio de dexmedetomidina en el estado estacionario se puede mantener desde durante 0.5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 3 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 36 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo 168 horas o más. Para mantener un flujo promedio de dexmedetomidina en el estado estacionario, un límite superior es, en algunos casos, durante 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos, tal como 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos, tal como 4 horas o menos e incluyendo 2 horas o menos. En estas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para proporcionar un flujo constante, tal como introduciendo un gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa o proporcionando un exceso en la cantidad de dosis de dexmedetomidina. Por ejemplo, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir una dosis de dexmedetomidina que está en un exceso de 5% o mayor de la dosis normal, tal como 10% o mayor, tal como 15% o mayor, tal como 20% o mayor, e incluyendo un exceso de 25% o mayor de la cantidad de dosis normal. Para la cantidad en exceso de dexmedetomidina presente en el dispositivo de administración transdérmica para proporcionar un flujo constante, un límite superior es, en algunos casos, 50% o menos de exceso, tal como 45% o menos de exceso, tal como 25% o menos de exceso, tal como 20% o menos de exceso e incluyendo 10% o menos de exceso de la cantidad de dosis normal. Si bien las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir un exceso con el fin de proporcionar un flujo constante, la cantidad de dosis en exceso no se absorbe como parte del intervalo de administración y no es suficiente para dar como resultado una dosis que sea completamente sedante (es decir, la dosis de dexmedetomidina administrada al sujeto sigue siendo una cantidad no sedante). Así pues, en algunas realizaciones donde la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene de una manera suficiente para proporcionar un flujo constante, es posible que no se utilice el 25% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica, tal como 20% o menos, tal como 15% o menos, tal como 10% o menos, tal como 5% o menos e incluyendo 1% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica puede no utilizarse durante el intervalo de administración.
Los métodos según ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina configurada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina y mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 4 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 3 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 pg/cm2 h e incluyendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h en cualquier momento después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. En algunas realizaciones, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto y mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 2.0 pg/cm2 h 24 horas después de la aplicación, tal como de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.75 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 1.5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.25 pg/cm2 h e incluyendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h 24 horas después de la aplicación. En otras realizaciones más, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto y mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 2.0 pg/cm2 h 168 horas después de la aplicación, tal como de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.75 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 1.5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1.25 pg/cm2 h e incluyendo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h 168 horas después de la aplicación.
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen determinar el flujo transdérmico de dexmedetomidina. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, tal como por ejemplo mediante protocolos que emplean piel de cadáver humano con capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis) en una celda de Franz que tiene lados donador y receptor sujetos entre sí y solución receptora que contiene tampón de fosfato. La cantidad de dexmedetomidina permeada se puede caracterizar además por cromatografía líquida. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento durante los métodos de la invención. En algunas realizaciones, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede controlar durante todo el tiempo que la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con la barrera de permeación (p. ej., piel de cadáver humano), tal como mediante recogida de datos en tiempo real. En otros casos, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se controla mediante la recogida de datos a intervalos regulares, p. ej., recogiendo datos cada 0.25 horas, cada 0.5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluyendo cada 72 horas, o en algunos otros intervalos regulares o irregulares. En otros casos más, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se controla recogiendo datos de acuerdo con un programa de tiempo particular. Por ejemplo, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 96 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 120 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica e incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica.
El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier periodo de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada periodo de medición. Un límite superior para el número de veces que se determina el flujo transdérmico de dexmedetomidina es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se determina el flujo transdérmico de dexmedetomidina varía tal como de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
En algunas realizaciones, al mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto, la cantidad acumulada promedio de dexmedetomidina permeada aumenta a una velocidad sustancialmente lineal en el transcurso del intervalo de administración (p. ej., 7 días o más). Por "sustancialmente linealmente" se entiende que la cantidad acumulada de dexmedetomidina liberada de la composición transdérmica aumenta a una velocidad sustancialmente constante (es decir, definida por cinética de orden cero). Así pues, el cambio en la tasa de dexmedetomidina permeada acumulada aumenta o disminuye en 10% o menos en cualquier momento dado mientras se mantiene la composición transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 8% o menos, tal como 7% o menos, tal como 6% o menos, tal como 5% o menos, tal como 3% o menos, tal como 2.5% o menos, tal como 2% o menos, e incluyendo 1% o menos en cualquier momento mientras se mantiene la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto.
Como se describió anteriormente, los aspectos de la invención incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición de dexmedetomidina en contacto con el sujeto durante un periodo de tiempo suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto. Cuando los protocolos incluyen la administración de una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés puede variar de 0.001 mg a 50 mg, tal como de 0.005 a 40 mg, tal como de 0.01 mg a 30 mg, tal como de 0.05 a 20 mg, tal como de 0.1 mg a 15 mg, tal como de 0.5 mg a 12.5 mg e incluyendo de 0.5 mg a 10 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada al sujeto puede ser un porcentaje de la cantidad total de dexmedetomidina presente en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina. Por ejemplo, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada al sujeto puede ser 1% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina, tal como 2% o más, tal como 5% o más, tal como 10% o más, tal como 25% o más e incluyendo 50% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina. En otras palabras, los métodos pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 5% o más de la dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto en el transcurso de un único intervalo de administración. En estas realizaciones, el porcentaje de utilización de dexmedetomidina es de 5% o mayor durante el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto. Así pues, el 95% o menos de la cantidad original de dexmedetomidina permanece en la composición transdérmica de dexmedetomidina después de un intervalo de administración. Como se describe con mayor detalle a continuación, los dispositivos de administración transdérmica objeto son capaces de un alto porcentaje de utilización. En otras palabras, los dispositivos de administración transdérmica objeto son capaces de administrar dexmedetomidina al sujeto dejando poca dexmedetomidina residual en el dispositivo de administración transdérmica después de un intervalo de administración dado. El porcentaje de utilización puede ser de 5% o mayor en el transcurso de un intervalo de administración, tal como 10% o mayor, tal como 25% o mayor, tal como 40% o mayor, tal como 45% o mayor e incluyendo 50% o mayor, de la dexmedetomidina en el transcurso de un intervalo de administración. Para el porcentaje de utilización, un límite superior en el transcurso de un intervalo de administración es, en algunos casos, 90% o menor, tal como 50% o menor, tal como 25% o menor e incluyendo 5% o menor en el transcurso de un intervalo de administración.
Por ejemplo, cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina objeto contiene 1 mg de dexmedetomidina, los métodos pueden incluir mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0.05 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina en el transcurso del intervalo de administración (p. ej., 7 días o más), tal como 0.1 mg o más, tal como 0.25 mg o más, tal como 0.4 mg o más, tal como 0.45 mg o más e incluye mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0.5 mg o más de dexmedetomidina en la composición de dexmedetomidina. Así pues, permanecen 0.95 mg o menos de dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina después de 7 días o más, tal como 0.9 mg o menos, tal como 0.75 mg o menos, tal como 0.6 mg o menos e incluyendo 0.5 mg o menos de dexmedetomidina permanecen en la composición transdérmica de dexmedetomidina después del intervalo de administración.
Como se describe con mayor detalle a continuación, en ciertas realizaciones los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa que está configurada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. Así pues, los métodos según cierto caso incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa y mantener la composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto.
En determinadas realizaciones, cada uno de los métodos objeto descritos con mayor detalle a continuación puede incluir además la etapa de retirar el dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto al finalizar un intervalo de administración. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede retirarse del contacto con el sujeto después de mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto durante 0.5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas. o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 36 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 60 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, incluyendo 144 horas o más, e incluyendo 168 horas o más. Un límite superior para la cantidad de tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con un sujeto antes de retirarlo es, en algunos casos, 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos, tal como 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos, tal como 4 horas o menos e incluyendo 2 horas o menos.
Por "retirar" el dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto se entiende que ninguna cantidad de dexmedetomidina de la composición transdérmica permanece en contacto con el sujeto, incluyendo cualquier cantidad residual de dexmedetomidina que quedara en la superficie de la piel o la membrana mucosa cuando se aplicó el dispositivo de administración transdérmica. En otras palabras, cuando se retira el dispositivo de administración transdérmica, ya no queda ningún rastro de dexmedetomidina en la superficie de la piel o la membrana mucosa en el sitio de aplicación, lo que da como resultado un flujo transdérmico nulo de dexmedetomidina en el sujeto.
Como se describió anteriormente, un intervalo de administración es una administración única de aplicación y mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto que comienza con la aplicación de la composición transdérmica de dexmedetomidina en la piel o la membrana mucosa del sujeto y termina con la retirada del dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto. En determinadas realizaciones, los protocolos para ello pueden incluir múltiples intervalos de administración. Por "múltiples intervalos de administración" se entiende que se aplica más de un dispositivo de administración transdérmica y se mantienen en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Así pues, un dispositivo de administración transdérmica se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de administración, tal como tres o más intervalos de administración, tal como cuatro o más intervalos de administración, tal como cinco o más intervalos de administración, incluyendo diez o más intervalos de administración.
La ubicación en el sujeto para volver a aplicar los dispositivos de administración transdérmica subsiguientes en regímenes de tratamiento de dosis múltiples puede ser la misma o diferente de la ubicación en el sujeto donde se retiró el dispositivo de administración transdérmica previo. Por ejemplo, si un primer dispositivo de administración transdérmica se aplica y se mantiene en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de administración transdérmica subsiguientes en la misma posición en la pierna del sujeto. Por otro lado, si un primer dispositivo de administración transdérmica se aplicó y se mantuvo en la pierna del sujeto, uno o más dispositivos de administración transdérmica subsiguientes se pueden volver a aplicar en una posición diferente, tal como el abdomen o la espalda del sujeto. Las dosis subsiguientes aplicadas en regímenes de intervalos de administración múltiples pueden tener la misma o diferente formulación de dexmedetomidina. En ciertos casos, un intervalo de administración subsiguiente en un régimen de tratamiento puede contener una concentración mayor o menor de dexmedetomidina que el intervalo de administración previo. Por ejemplo, la concentración de dexmedetomidina se puede aumentar en intervalos de administración subsiguientes en 10% o más, tal como 20% o más, tal como 50% o más, tal como 75% o más, tal como 90% o más e incluyendo 100% o más. Un límite superior para el aumento en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación subsiguientes es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0.5 veces o menos e incluyendo 0.25 veces o menos.
Por otro lado, la concentración de dexmedetomidina puede reducirse en intervalos de dosificación subsiguientes, tal como en 10% o más, tal como en 20% o más, tal como en 50% o más, tal como en 75% o más, tal como en 90% o más e incluyendo 100% o más. Un límite superior para la disminución en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación subsiguientes es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0.5 veces o menos e incluyendo 0.25 veces o menos.
En otros casos, un intervalo de administración subsiguiente puede contener una formulación de dexmedetomidina diferente a la del intervalo de administración previo, tal como un adhesivo sensible a la presión diferente o la presencia o ausencia de un potenciador de la permeación, como se ha descrito antes.
Los métodos para aplicar y mantener en contacto con un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina formulada para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto de acuerdo con la presente invención encuentran uso en cualquier aplicación donde un sujeto se beneficiaría de la administración transdérmica de dexmedetomidina, tal como una dolencia, enfermedad, mal o afección que se puede tratar con la estimulación de la actividad agonista del receptor adrenérgico a. Por ejemplo, los métodos según la presente invención pueden emplearse para tratar o gestionar síndromes de dolor, que incluyen pero no se limitan a dolor neuropático, dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado simpáticamente, dolor regional complejo, dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor posoperatorio, neuralgia postherpética, síndrome del intestino irritable y otros dolores viscerales, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional complejo (CRPS), dolor mantenido simpáticamente, dolor de cabeza que incluye migrañas, dolor alodínico, dolor inflamatorio, tales como dolor asociado con artritis, dolor gastrointestinal, tal como síndrome del intestino irritable (SII) y enfermedad de Crohn, adicción a opioides, hipertensión, síndrome de Tourette, depresión y otros trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, hipertensión ocular, glaucoma, espasticidad, depresión atípica, trastorno de pánico, fobia social, enuresis en niños, trastorno obsesivo-compulsivo, bulimia, narcolepsia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, isquemia, epilepsia, neuropatías tales como la retinopatía diabética e isquémica, entre otros tipos de dolencias y afecciones en las que el sujeto se beneficiará de la estimulación de la actividad agonista del receptor a-adrenérgico según métodos de la invención con una cantidad no sedante de dexmedetomidina.
En ciertas realizaciones, se pueden emplear métodos de acuerdo con las realizaciones de la presente invención para gestionar el dolor, tales como por ejemplo, como se describe de forma más completa en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos N° de Serie. 61/887,870, titulada "Métodos y composiciones para controlar el dolor que comprenden composiciones transdérmicas de dexmedetomidina no sedantes" (N° de expediente del apoderado TEIK-067PRV) presentada el 7 de octubre de 2013,
En otras realizaciones, los métodos de acuerdo con las realizaciones de la presente invención pueden emplearse para tratar el síndrome de abstinencia, tal como por ejemplo, como se describe de forma más completa en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos N° de Serie. 61/887,871, titulada "Métodos y composiciones para el tratamiento de los síndromes de abstinencia que comprenden composiciones transdérmicas de dexmedetomidina no sedantes" (N° de expediente del apoderado TEIK-068PRV) presentada el 7 de octubre de 2013,
Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina que contienen una composición de dexmedetomidina
Aspectos de la invención también incluyen dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto adecuada para la práctica de los métodos objeto.
Los dispositivos de administración transdérmica de interés incluyen una composición que tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina descrito por la fórmula:
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La dexmedetomidina según realizaciones de la invención puede estar en forma de base libre, sal, solvato, hidrato o complejo. Por ejemplo, la dexmedetomidina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable que incluye, pero no se limita a una sal de mesilato, maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato, ptoluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. La dexmedetomidina según algunas realizaciones puede ser una base libre. En otros casos, la dexmedetomidina puede formar un complejo.
Dependiendo del sitio de aplicación y la fisiología del sujeto (p. ej., masa corporal), la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de interés puede variar, en algunos casos, la cantidad de dexmedetomidina varía de 0.001 mg a 50 mg, tal como de 0.005 mg a 40 mg, tal como de 0.01 a 30 mg, tal como de 0.05 a 20 mg, e incluyendo de 0.1 mg a 10 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en la composición transdérmica varía de 0.1% a 20% p/p, tal como de 0.5% a 18% p/p, tal como de 1% a 15%, tal como de 2% a 12.5% p/p e incluyendo de 3% a 10% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones transdérmicas objeto es 10% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica, tal como 9% en peso o menos, tal como 8% en peso o menos, tal como 7 % en peso o menos, tal como 6% en peso o menos, tal como 5% en peso o menos e incluyendo 3% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica. En determinadas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad que está por debajo del punto de saturación de la dexmedetomidina. En otras realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad saturada de dexmedetomidina. En otras realizaciones más, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad sobresaturada de dexmedetomidina.
En realizaciones de la invención, las composiciones de dexmedetomidina descritas en el presente documento se formulan para que no sean sedantes. Como se describió anteriormente, por no sedante se entiende que la composición de dexmedetomidina se formula para administrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce la sedación completa del sujeto. En otras palabras, un sujeto permanece consciente y receptivo durante todo el tiempo que se administran por vía transdérmica al sujeto las composiciones de dexmedetomidina de interés. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y es capaz de responder a las órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas). En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto se encuentra en un estado alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas).
Como se describe con mayor detalle a continuación, en algunas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés se formulan de manera que durante la administración transdérmica se puede evaluar al sujeto de acuerdo con la escala de sedación de Ramsey y asignarle una puntuación de Ramsey de 4 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluyendo cuando al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta rápida a un ligero toque glabelar o un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a órdenes orales. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto es cooperativo, está orientado y tranquilo. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
En realizaciones de la presente invención, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina también incluyen un adhesivo sensible a la presión. Los adhesivos sensibles a la presión pueden incluir, pero no se limitan a, adhesivos de poliisobuteno, adhesivos de poliisobutileno, mezclas de adhesivos de poliisobuteno/poliisobutileno, polímeros carboxilados, copolímeros acrílicos o de acrilato, tales como copolímeros de acrilato carboxilado.
Cuando el adhesivo sensible a la presión incluye polibuteno, el polibuteno puede ser polibuteno saturado. Alternativamente, el polibuteno puede ser polibuteno insaturado. Además, el polibuteno puede ser una mezcla o combinación de polibuteno saturado y polibuteno insaturado. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es o es sustancialmente la misma que la composición de Indopol® L-2, Indopol® L-3, Indopol® L-6, Indopol® L-8, Indopol ® L-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H-300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® L-14E, Panalane® H-300E y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Indopol® H-1900. En otras realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Panalane® H-300E.
Los copolímeros de acrilato de interés incluyen copolímeros de varios monómeros, tales como monómeros "blandos", monómeros "duros" o monómeros "funcionales". Los copolímeros de acrilato pueden estar compuestos de un copolímero que incluye bipolímero (es decir, elaborado con dos monómeros), un terpolímero (es decir, elaborado con tres monómeros) o un tetrapolímero (es decir, elaborado con cuatro monómeros), o copolímeros que tienen un mayor número de monómeros. Los copolímeros de acrilato pueden estar reticulados o no reticulados. Los polímeros se pueden reticular por métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. Los monómeros de los copolímeros de acrilato pueden incluir al menos dos o más componentes de ejemplo seleccionados del grupo que incluye ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los monómeros (monómeros "blandos" y "duros") pueden ser acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilonitrilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo y similares. Se describen ejemplos adicionales de monómeros adhesivos acrílicos en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology 2a ed., Págs. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989), cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente la misma que, la composición de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak®87-2353, Duro -Tak®87-2100, Duro-Tak®87-2051, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak ®87-2979, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro-Tak®87-387, Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287 y Duro-Tak® 87-2074 y combinaciones de los mismos. La expresión "sustancialmente igual" como se usa en el presente documento se refiere a una composición que es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo en una solución de disolvente orgánico. En determinadas realizaciones, el adhesivo acrílico sensible a la presión es Duro-Tak® 87-2054.
En determinadas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de acrilato que es un acrilato no funcionalizado, un acrilato funcionalizado con hidroxilo o un acrilato funcionalizado con ácido. Por ejemplo, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -OH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -OH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 y Duro-Tak® 87-2516 y combinaciones de los mismos. El adhesivo de acrilato puede ser alternativamente un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -COOH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -COOH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es o es sustancialmente la misma que la composición de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-2979 y Duro-Tak® 87-2353 y combinaciones de los mismos. Además, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico no funcionalizado. Cuando el adhesivo acrílico no está funcionalizado, en algunos casos el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es o es sustancialmente la misma que la composición de Duro-Tak® 87-9301.
La cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés puede variar, la cantidad de adhesivo sensible a la presión varía de 0.1 mg a 2000 mg, tal como de 0.5 mg a 1500 mg, tal como de 1 a 1000 mg, tal como de 10 a 750 mg, e incluyendo de 10 mg a 500 mg. Así pues, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en la composición transdérmica varía de 1% a 99% p/p, tal como de 5% a 95% p/p, tal como de 10% a 95%, tal como de 15% a 90% p/p e incluyendo de 20% a 85% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas objeto es 70% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 75% en peso o más, tal como 80% en peso o más, tal como 85% en peso o más, tal como 90% en peso o más, tal como 95% en peso o más e incluyendo 97% en peso o más del peso total de la composición transdérmica.
La relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en las composiciones objeto puede variar entre 1:2 y 1:2.5; 1:2.5 y 1:3; 1:3 y 1:3.5 1:3.5 y 1:4; 1:4 y 1:4.5; 1:4.5 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75; y 1:75 y 1:99 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en composiciones de interés puede variar entre 1:1 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:15; 1:15 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75 o 1:75 y 1:99. Alternativamente, la relación en peso de dexmedetomidina al adhesivo sensible a la presión en las composiciones objeto varía entre 2:1 y 2.5:1; 2.5:1 y 3:1; 3:1 y 3.5:1; 3.5:1 y 4:1; 4:1 y 4.5:1; 4.5:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75:1; y 75:1 y 99:1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación de dexmedetomidina al adhesivo sensible a la presión en composiciones de interés puede variar entre 1:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 15:1; 15:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75:1; o 75:1 y 99:1.
En algunas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina pueden incluir además uno o más polímeros hidrófilos reticulados. Por ejemplo, el polímero reticulado puede ser un polímero hidrófilo que contiene amina. Los polímeros que contienen amina pueden incluir, pero no se limitan a polietilenimina, poli(óxido de etileno) terminado en amina, polietileno/poli(óxido de propileno) terminado en amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y vinilpirrolidona. En determinadas realizaciones, el polímero reticulado es polivinilpirrolidona reticulada, como por ejemplo PVP-CLM.
La matriz puede contener otros aditivos dependiendo del adhesivo utilizado. Por ejemplo, materiales tales como PVP-CLM, PVP K17, PVP K30, PVP K90, que inhiben la cristalización del fármaco, tienen propiedades higroscópicas que mejoran la duración del uso y mejoran las propiedades físicas, p. ej., flujo en frío, pegajosidad, fuerza cohesiva, del adhesivo.
La cantidad de polímero reticulado en las composiciones de dexmedetomidina de interés puede variar, variando la cantidad de polímero reticulado de 0.1 mg a 500 mg, tal como de 0.5 mg a 400 mg, tal como de 1 a 300 mg, tal como de 10 a 200 mg, e incluyendo de 10 mg a 100 mg. Así pues, la cantidad de polímero reticulado en la composición transdérmica varía de 2% a 30% p/p, tal como de 4% a 30% p/p, tal como de 5% a 25%, tal como de 6% a 22.5% p/p e incluyendo de 10% a 20% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de polímero reticulado en las composiciones transdérmicas objeto es 8% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 10% en peso o más, tal como 12% en peso o más, tal como 15% en peso o más, tal como 20% en peso o más, tal como 25% en peso o más e incluyendo 30% en peso de polímero reticulado o más del peso total de la composición transdérmica.
En determinadas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina objeto incluyen además un potenciador de la solubilidad de la dexmedetomidina. Por "potenciador de la solubilidad" se entiende un compuesto o composición que aumenta la solubilidad de la dexmedetomidina en las composiciones objeto, tal como, por ejemplo, para evitar cualquier cristalización no deseada de dexmedetomidina en la composición. El potenciador de la solubilización de dexmedetomidina se incorpora a la composición de dexmedetomidina en una cantidad que varía de 0.01% a 20% (p/p), tal como de 0.05% a 15% (p/p), tal como de 0.1% a 10% (p/p), tal como de 0.5% a 8% (p/p) e incluyendo de 1% a 5% (p/p).
Los potenciadores de la solubilidad de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ácidos que incluyen ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico. (es decir, ácido esteárico), N-lauroil-sarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentanocarboxílico; aminoácidos acilados. Otros potenciadores de la solubilidad de interés pueden incluir, pero no se limitan a, alcoholes alifáticos, tales como alcoholes superiores saturados o insaturados que tienen de 12 a 22 átomos de carbono (p. ej., alcohol oleílico o alcohol laurílico); ésteres de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, lactato de laurilo, laurato de propilo, oleato de etilo y palmitato de isopropilo; alcoholaminas, tales como trietanolamina, hidrocloruro de trietanolamina y diisopropanolamina; éteres de alquilo y alcohol polihídrico, tales como éteres de alquilo y alcoholes polihídricos tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, monolaurato de polipropilenglicol, sorbitán, sorbitol, isosorbida, metilglucósido, oligosacáridos y oligosacáridos reductores, donde el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo en los éteres de alquilo y alcohol polihídrico es preferiblemente de 6 a 20; éteres de alquilo y polioxietileno, tales como éteres de alquilo y polioxietileno en los que el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo es de 6 a 20, y el número de unidades que se repiten (p. ej., -O-CH2CH2-) de la cadena de polioxietileno es de 1 a 9, tal como, pero no limitado a, polioxietilen lauril éter, polioxietilen cetil éter, polioxietilen estearil éter y polioxietilen oleil éter; glicéridos (es decir, ésteres de ácidos grasos y glicerol), tales como ésteres de glicerol de ácidos grasos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono, donde los glicéridos pueden ser monoglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a una cadena de ácido graso a través de un enlace éster), diglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a dos cadenas de ácidos grasos a través de enlaces éster), triglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a tres cadenas de ácidos grasos a través enlaces éster) o combinaciones de los mismos, donde los componentes del ácido graso que forman los glicéridos incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (es decir, ácido esteárico) y ácido oleico; ésteres de ácidos grasos de cadena media de alcoholes polihídricos; ésteres de alquilo de ácido láctico; ésteres de alquilo de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona y combinaciones de los mismos. Otros tipos de potenciadores de la solubilidad pueden incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bencílico, lanolina, hidróxido de potasio (KOH), tris(hidroximetil)aminometano, monooleato de glicerol (OMG), monolaurato de sorbitán (SML), monooleato de sorbitán (SMO), laureth-4 (LTH) y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción de la solubilidad es ácido levulínico, lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol.
La formulación de la composición transdérmica de dexmedetomidina objeto puede variar. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden estar en forma de una solución o suspensión líquida, jarabe, gel, espuma o cualquier combinación de los mismos para su aplicación mediante el dispositivo de administración transdérmica.
En algunas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para incluir una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa. Por "una sola capa" se entiende que el dispositivo de administración transdérmica incluye solamente una sola capa de composición de dexmedetomidina dispuesta sobre la superficie de un sustrato del dispositivo de administración transdérmica y no incluye capas distintas separadas para el adhesivo sensible a la presión, la composición transdérmica de dexmedetomidina o si está presente algún potenciador de la solubilidad. Asimismo, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de la presente invención no incluyen además un depósito de dexmedetomidina separado (es decir, depósito de agente activo) separado del adhesivo sensible a la presión. Así pues, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de la presente invención pueden incluir en una sola matriz una cantidad de cada uno de los componentes de las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina necesarias para la práctica de los métodos objeto, como se describe con mayor detalle a continuación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión que se configura para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un potenciador de la solubilidad que está configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un éster de ácido graso que está configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de una sola capa que solo tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. Dependiendo de la duración del intervalo de administración y de la dosis objetivo deseada, el espesor de las matrices de una sola capa de interés puede variar, en algunos casos variando en espesor de 10 a 260 micrómetros, tal como de 15 a 250 micrómetros, tal como de 25 a 225 micrómetros, tal como de 50 a 200 micrómetros, tal como de 75 a 175 micrómetros e incluyendo de 20 a 130 micrómetros tal como de 35 a 110 micrómetros.
El tamaño de los dispositivos de administración transdérmica objeto puede variar, en algunos casos son del tamaño para cubrir todo el sitio de aplicación en el sujeto. Así pues, el dispositivo de administración transdérmica puede tener una longitud que varía de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm y una anchura que varía de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm. Así pues, el área del dispositivo de administración transdérmica puede variar de 4 cm2 a 10000 cm2, tal como de 5 cm2 a 1000 cm2, tal como de 10 cm2 a 100 cm2, tal como de 15 cm2 a 50 cm2 e incluyendo de 20 cm2 a 40 cm2. En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica tiene un tamaño para tener un área de 30 cm2. En ciertos casos, el dispositivo de administración transdérmica es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que el dispositivo de administración transdérmica puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, tal como 1 semana o más, incluyendo 1 mes o más, y presenta poca o ninguna disolución, p. ej., disolución no observable.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica como se describe anteriormente incluye además una capa de soporte superpuesta. El soporte superpuesto puede ser flexible, de modo que pueda ponerse en contacto cercano con el sitio de aplicación deseado en el sujeto. El soporte superpuesto puede estar fabricado con un material que no absorba la dexmedetomidina y no permita que la dexmedetomidina lixivie de la matriz. Las capas de soporte superpuestas de interés pueden incluir, pero no se limitan a telas no tejidas, telas tejidas, películas (incluidas hojas), cuerpos porosos, cuerpos espumados, papel, materiales compuestos obtenidos laminando una película sobre una tela o tela no tejida y combinaciones de los mismos.
La tela no tejida puede incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas de poliéster tales como poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno) y poli(naftalato de etileno); rayón, poliamida, poli(éster éter), poliuretano, resinas poliacrílicas, poli(alcohol vinílico), copolímeros de estireno-isopreno-estireno y copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y combinaciones de los mismos. Las telas pueden incluir algodón, rayón, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, poli(alcohol vinílico) y combinaciones de los mismos. Las películas pueden incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas poliacrílicas tales como poli(metacrilato de metilo) y poli(metacrilato de etilo); resinas de poliéster tales como poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno) y poli(naftalato de etileno); y además celofán, poli(alcohol vinílico), copolímeros de etileno-alcohol vinílico, poli(cloruro de vinilo), poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrilo, fluororresinas, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, caucho de estireno-butadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamida y polisulfona; y combinaciones de los mismos. Los papeles pueden incluir papel impregnado, papel estucado, papel sin madera, papel Kraft, papel japonés, papel glassine, papel sintético y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del intervalo de administración y de la dosificación objetivo deseada, el tamaño del soporte superpuesto puede variar y, en algunos casos, tiene el tamaño para cubrir todo el sitio de aplicación en el sujeto. Así pues, la capa de soporte puede tener una longitud que varía de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm y una anchura que varía de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm. En ciertos casos, la capa de soporte superpuesta puede ser insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa de soporte puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, tal como 1 semana o más, incluyendo 1 mes o más, y presentan poca o ninguna disolución, por ejemplo, disolución no observable.
Los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina según realizaciones de la invención no son irritables para la piel del sujeto en el sitio de aplicación. La irritación de la piel se menciona en el presente documento en su sentido general para referirse a efectos adversos, decoloración o daño a la piel, tal como por ejemplo, enrojecimiento, dolor, hinchazón o sequedad. Así pues, al practicar métodos con los dispositivos de administración transdérmica objeto, la calidad de la piel permanece normal y la administración transdérmica es constante durante todo el intervalo de administración.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel para determinar la calidad y el color de la piel en el sitio de aplicación y para determinar si se ha producido algún daño, dolor, hinchazón o sequedad al mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto. Se puede evaluar la irritación de la piel mediante cualquier protocolo conveniente, tal como por ejemplo utilizando la escala de Draize, como se describe en Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, págs. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texas, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia. En particular, la piel puede evaluarse en el sitio de aplicación transdérmica para detectar eritema o edema. Por ejemplo, los grados de eritema y edema se pueden asignar en función de la observación visual o la palpación:
Eritema: 0= sin enrojecimiento visible; 1 = enrojecimiento muy leve (apenas perceptible); 2 = enrojecimiento leve pero definido; 3 = enrojecimiento moderadamente intenso; 4 = eritema grave (coloración rojo oscuro de la piel)
5 = formación de escaras
Edema: 0= sin reacciones ni hinchazón visibles; 1 = edema muy leve (solo hinchazón perceptible); 2 = edema leve (las esquinas del área están bien definidas debido a la hinchazón); 3 = edema moderado (hinchazón de hasta 1 mm); 4 = edema grave (hinchazón de más de 1 mm).
En el sitio de aplicación se puede evaluar la irritación de la piel en cualquier momento durante los métodos objeto. En algunos casos, se evalúa en la piel la irritación mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto observando o palpando la piel a intervalos regulares, p. ej., cada 0.25 horas, cada 0.5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluyendo cada 72 horas, o algún otro intervalo. Por ejemplo, se puede evaluar en el sitio de aplicación la irritación de la piel mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 24 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 96 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 120 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica.
En otras realizaciones, se evalúa en el sitio de aplicación transdérmica la irritación de la piel después de que el dispositivo de administración transdérmica se haya retirado del contacto con el sujeto. Por ejemplo, se puede evaluar en el sitio de aplicación la irritación de la piel 30 minutos después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 1 hora después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 2 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 4 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 8 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 12 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 24 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 48 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, incluyendo 72 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel en el sitio de aplicación transdérmica antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica a un sujeto, tal como para registrar el color y la textura de la piel antes de comenzar un intervalo de administración. Por ejemplo, se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 10 minutos, tal como 30 minutos, tal como 60 minutos, tal como 120 minutos, tal como 240 minutos e incluyendo 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. Cuando los métodos incluyen múltiples intervalos de administración aplicados secuencialmente, se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación después de retirar cada dispositivo de administración transdérmica y antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmico subsiguiente. Por ejemplo, cuando se retira un primer dispositivo de administración transdérmica, se puede evaluar la irritación cutánea en el sitio de aplicación 2 horas, 24 horas y 48 horas después de la retirada y antes de la aplicación de un segundo dispositivo de administración transdérmica. Se puede aplicar un dispositivo de administración transdérmica subsiguiente en el sitio de aplicación previo inmediatamente después de evaluar en la piel la irritación o se puede aplicar después de un tiempo predeterminado después de evaluar la irritación en la piel, tal como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas o 168 horas después de evaluar la irritación en la piel.
Se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación una o más veces antes, durante o después de un intervalo de administración, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de administración. Un límite superior para el número de veces que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de administración es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de administración varía de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 veces a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces. En determinadas realizaciones, la irritación de la piel se puede controlar durante todo el tiempo que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como por vigilancia por vídeo.
Kits
También se proporcionan kits para usar en la práctica de ciertos métodos descritos en el presente documento. En determinadas realizaciones, los kits incluyen uno o más dispositivos de administración transdérmica que contienen una composición de dexmedetomidina que tiene una cantidad de dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión como se ha descrito anteriormente. En determinadas realizaciones, los kits incluyen una capa adhesiva como se ha descrito anteriormente. En un kit dado que incluye dos o más de los dispositivos de administración transdérmica objeto, las composiciones se pueden envasar individualmente o presentar dentro de un recipiente común.
En ciertas realizaciones, los kits incluirán además instrucciones para practicar los métodos objeto o medios para obtener los mismos (p. ej., una URL del sitio web que dirija al usuario a una página web que proporciona las instrucciones), donde estas instrucciones pueden imprimirse en un sustrato, donde el sustrato puede ser uno o más de: un prospecto, el envase, los contenedores de reactivos y similares. En los kits objeto, el uno o más componentes están presentes en el mismo o en recipientes diferentes, según sea conveniente o deseable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Específicamente, los siguientes ejemplos son de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, se deben permitir algunos errores y desviaciones experimentales.
Parte experimental
Materiales y métodos
Preparación de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina de ejemplo
Las formulaciones se prepararon mezclando dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión en disolventes orgánicos (p. ej., 30-60% en peso de contenido de sólidos en acetato de etilo, alcohol isopropílico, hexano o heptano), seguido de mezclamiento. Una vez formada una mezcla homogénea, la solución se moldeó en un forro desprendible (láminas de poliéster siliconizado o de poliéster recubiertas de fluoropolímero de 0.051-0.076 mm (2-3 milésimas de pulgada)) y se secó a 60°- 802C durante 10-90 minutos. A continuación, las películas adhesivas de una sola capa se laminaron sobre un soporte de PET, se cortaron al tamaño deseado y se embolsaron. En algunos casos, se añadió a la composición adhesiva polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), polivinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (LA), ácido oleico (OA), lactato de laurilo (LL) y monolaurato de propilenglicol (PGML).
Ensayos de flujo transdérmico
Se utilizó piel de cadáver humano y las capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis viable) se separaron de la piel de espesor total como membrana cutánea. Las muestras se troquelaron con un punzón de arco hasta un diámetro final de aproximadamente 2,0 cm2. Se retiró el forro desprendible y el sistema se colocó encima de la epidermis/estrato córneo con la capa adhesiva de dexmedetomidina mirando hacia la superficie exterior del estrato córneo. Se aplicó una presión suave para lograr un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato córneo. Los lados donador y receptor de la celda de Franz se sujetaron juntos y se añadió a la celda de Franz la solución receptora que contenía un tampón de fosfato a pH 6.5 y gentamicina al 0.01%. Las celdas se mantuvieron a 322C-352C durante la duración del experimento. Se tomaron muestras de la solución receptora a intervalos regulares y se midió la concentración de agente activo por HPLC. La solución receptora separada se reemplazó con solución nueva para mantener las condiciones de inmersión. El flujo se calculó a partir de la pendiente de la gráfica de la cantidad acumulada de fármaco permeado en el compartimento receptor frente al tiempo.
Ejemplos
Ejemplo 1
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de PIB/PB
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos de PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% de Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, p. ej., Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%) en disolvente orgánico, p. ej., heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla fue homogénea. En las Tablas 1 y 2 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina.
Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tienen diferentes concentraciones de dexmedetomidina como se muestra en la Tabla 1. El flujo cutáneo promedio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 1. Como se muestra en la Figura 1, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina era alto en las horas iniciales en el caso de la formulación al 1% (Formulación 1) en comparación con una mayor carga de fármaco (Formulaciones 2 y 3). Se encontró que las formulaciones 2 y 3 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja, por lo que el perfil de flujo es constante y no cambia con la carga del fármaco. Sin embargo, no se observaron cristales en la Formulación 1. La Formulación 1 incluye una cantidad saturada o sobresaturada de dexmedetomidina.
La formulación transdérmica de dexmedetomidina también se preparó utilizando PIB producido a partir de Indopol H1900 como se muestra en la Tabla 2. Los resultados de la permeación in vitro de dexmedetomidina a partir de una formulación de dexmedetomidina al 1% preparada con PVP-CLM al 20% en adhesivo de PIB/PB (Formulación 4) a través de pieles que tienen diferente permeabilidad de la piel se ilustran en la Figura 2. La Figura 2(A) muestra la cantidad de dexmedetomidina administrada acumulada con el tiempo. La permeación in vitro de la dexmedetomidina se desvió según la permeabilidad de la piel. La cantidad administrada de dexmedetomidina in vitro podría variar de 4­ 35 ug/cm2 a las 8 h y 15-67 ug/cm2 a las 24 h. La Figura 2(B) muestra el flujo o derivado de la cantidad de fármaco administrada acumulada con respecto al tiempo. La velocidad de administración de dexmedetomidina de la Formulación 2 alcanzó el máximo aproximadamente a las 5-7 h, luego se mantuvo constante durante al menos 24 h. En caso de piel muy permeable (Piel n° 14), el flujo puede disminuir debido al agotamiento. La Figura 2(C) muestra el % de fármaco que permanece en el parche con el tiempo. Como se representa en la Figura 2(C), la utilización de la dexmedetomidina obtenida de la Formulación 4 era de 20 a 70% después de aplicar el parche durante 24 h.
Tabla 1
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Tabla 2
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Ejemplo 2
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato no funcionalizados
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando un adhesivo de acrilato no funcionalizado. Un ejemplo de un adhesivo de acrilato no funcionalizado usado experimentalmente incluye el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-9301 no funcional. Las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina se muestran en la Tabla 3. El flujo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 3. Como se representa en la Figura 3, una mayor carga de dexmedetomidina proporcionaba mayor flujo cutáneo in vitro.
Tabla 3
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Ejemplo 3
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió usando adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH). Ejemplos de un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo utilizados experimentalmente incluyen los polímeros de acrilato funcionalizado con hidroxilo, p. ej., Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 y Duro-Tak 387/87-2516. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describió anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina con diferentes adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo.
Las Tablas 4 y 5 muestran las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-acetato de vinilo) o Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 4 y 5. Como se representa en las Figuras 4 y 5, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentaba con la carga de dexmedetomidina en la formulación.
Tabla 4
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Tabla 5
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Las tablas 6 muestran las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen dexmedetomidina al 1% en otros polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo que contienen acetato de vinilo, p. ej., Duro-Tak 87-2287 (polímero sin agente de reticulación añadido) y Duro-Tak 87-2516 (polímero con agente de reticulación añadido). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en la Figura 6. Como se representa en la Figura 6, el flujo in vitro obtenido de Duro-Tak 387/87-2287 era ligeramente mayor que el de Duro-Tak 387/87-2516, posiblemente como resultado de las propiedades de adhesión más altas de Duro-Tak 387/87-2287 en comparación con Duro-Tak 387/87-2516.
Tabla 6
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Ejemplo 4
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina al 1% en polímeros de acrilato no funcionalizados o funcionalizados con hidroxilo (-OH)
Otro conjunto de ejemplos de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina son las composiciones transdérmicas que incluyen dexmedetomidina al 1% p/p con polímero de acrilato no funcionalizado (Duro-Tak 87-9301, Formulación 5), polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (Duro-Tak 387/87-2510, Formulación 11) y polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo (Duro-Tak 87-4287, Formulación 8). Se realizaron experimentos de flujo in vitro durante 3 días y 1 día y los resultados se muestran en la Figura 7A y 7B, respectivamente. Como se representa en la Figura 7A y 7B, el flujo in vitro de dexmedetomidina era menor en adhesivos no funcionales en comparación con adhesivos funcionalizados con hidroxilo con la misma carga de fármaco.
Ejemplo 5
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o ácido/hidroxilo (-COOH/OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). Ejemplos de adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) usado en este estudio es Duro-Tak 387/87-2353 (polímero de acrilato sin agente de reticulación añadido). El adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido/hidroxilo (-COOH/OH) utilizado en este estudio es Duro-Tak 87-2979 (polímero de acrilato-acetato de vinilo con agente de reticulación añadido).
Las tablas 7 y 8 muestran las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o ácido/hidroxilo (-COOH/OH). La concentración de dexmedetomidina en las formulaciones se seleccionó basándose en la solubilidad de la dexmedetomidina en cada adhesivo. Se encontró que la solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 387/87-2353 era aproximadamente de 10-15%, mientras que en Duro-Tak 87-2979 se encontró que era menor de 2%. La solubilidad del fármaco en adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido era mayor que la de los adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo o no funcionalizados.
El estudio de flujo cutáneo in vitro se realizó como se describe anteriormente. Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 8 y 9.
Tabla 7
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Tabla 8
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Ejemplo 6
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de PIB/PB que contienen pV p -CLM y Duro-Tak 387/87-2353
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 9. Con el fin de aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo de PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900), se usaron PVP-CLM y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353). Las formulaciones 18 a 21 se prepararon con diferentes cargas de Duro-Tak 387/87-2353.
Como se representa en la Figura 10, las formulaciones que contienen polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353), Formulaciones 19, 20 y 21, parecen tener flujo inicial más bajo en comparación con las formulaciones sin Duro-Tak 2353 (Formulación 18). El flujo in vitro de dexmedetomidina no cambiaba con 3% y 6% de adhesivo funcionalizado con ácido, sin embargo, con 9% de adhesivo funcionalizado con ácido, se observa una ligera disminución en el flujo in vitro.
Tabla 9
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Ejemplo 7
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de PIB/PB que contienen PVP-CLM y ácido levulínico
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 10. Con el fin de aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo de PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900) en presencia de PVP-CLM al 20%, se utilizaron varias concentraciones de un ácido para ensayar el aumento de solubilidad de la dexmedetomidina. Las formulaciones 22 a 25 se prepararon con diferentes cargas de ácido levulínico.
Tabla 10
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Como se muestra en la Figura 11, el flujo in vitro de dexmedetomidina se redujo drásticamente cuando la formulación incluía 6.9% de ácido levulínico. Sin embargo, en una concentración de ácido levulínico de 1.75%, el flujo in vitro era comparable a concentraciones más bajas de ácido levulínico (es decir, 0.6% y 0.9%). El flujo inicial obtenido de las formulaciones que contenían ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) era menor que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 18) Sin embargo, después de 24 horas, el flujo obtenido de las formulaciones que contenían ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) parece ser más alto que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 17). Se observaron cristales de dexmedetomidina en concentraciones de ácido levulínico de 1.75% e inferiores.
Ejemplo 8
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de PIB/PB que contienen PVP-CLM y lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol
En las Tablas 11 y 12 se muestra otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La dexmedetomidina tiene una solubilidad de 5 a 10% en lactato de laurilo y monolaurato de propilenglicol. Tanto el lactato de laurilo como el monolaurato de propilenglicol aumentan la solubilidad de la dexmedetomidina en el adhesivo de PIB/PB en las formulaciones objeto. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 26 a 28 se muestran en la Figura 12. Los perfiles de flujo in vitro de las Formulaciones 29 a 31 se muestran en la Figura 13. Se encontró que las formulaciones 26 a 31 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja,
Tabla 11
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Tabla 12
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Ejemplo 9
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 387/87-2287 que contienen ácido levulínico, PVP K90 o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% p/p con un solubilizante para mejorar la estabilidad física de la composición. En estas formulaciones, se emplearon ácido levulínico, PVP K90 y Duro-Tak 87-2353. Las composiciones de las formulaciones se muestran en las Tablas 13, 14 y 15. Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con ácido levulínico al 0.3% y 0.6% se muestran en la Figura 14(A). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con PVP K90 al 5% y 10% se muestran en la Figura 14(B). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1% con Duro-Tak 387/87-2353 al 2% o 3% se muestran en la Figura 14(C). A partir de los perfiles de flujo in vitro, el ácido levulínico mejoraba la permeación después de la aplicación durante 15 h, PVP K90 retrasaba el flujo transdérmico de dexmedetomidina mientras que Duro-Tak 2353 reducía ligeramente el flujo transdérmico.
Tabla 13
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Tabla 14
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Tabla 15
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Ejemplo 10
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 87-9301 que contienen ácido levulínico, ácido oleico o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluyen composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 3% p/p y polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 en combinación con ácido levulínico al 3.3%, ácido oleico al 5% o Duro-Tak 387/87-2353 al 15%. Las composiciones de la formulación se muestran en la Tabla 16. Los perfiles de flujo in vitro para estas formulaciones (Formulaciones 38, 39 y 40), comparados con dexmedetomidina al 3% en el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 sin aditivo (Formulación 7) se ilustran en la Figura 15. Las composiciones que tenían solo dexmedetomidina al 3% y polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 estaban sobresaturadas. El ácido levulínico y el ácido oleico se utilizaron como solubilizante y potenciador de la permeación y aumentaban el flujo al comienzo del flujo in vitro, pero disminuían con el tiempo. Al igual que con las composiciones de dexmedetomidina al 1%, Duro-Tak 87-2353 reducía el flujo.
Tabla 16
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Ejemplo 11
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de dexmedetomidina al 1%, 2%, 3% y 4% en la mezcla de adhesivos (Duro-Tak2353 al 15% en Duro-Tak 2287)
Las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen la mezcla de polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (p. ej., Duro-Tak 87-2287) y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (p. ej., Duro-Tak 87-2353) se resumen en la Tabla 17. Las formulaciones 41 a 44 se prepararon con diferentes cargas de dexmedetomidina.
Tabla 17
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Como se muestra en la Figura 16, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentaba al aumentar el porcentaje de carga de dexmedetomidina.
Ejemplo 12
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido oleico
Otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina se resume en la Tabla 18. Con el fin de aumentar la solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (p. ej., Duro-Tak 87-2287), se utilizó ácido oleico. Las formulaciones 45 a 47 se prepararon con diferentes cargas de ácido oleico y dexmedetomidina.
Tabla 18
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Como se muestra en la Figura 17, la dexmedetomidina en formulaciones que contienen ácido oleico tiene un flujo más alto que una composición de dexmedetomidina (p. ej., Formulación 43) que no contiene ácido oleico. El ácido oleico mejoraba la permeación de la dexmedetomidina a través de la piel. Un aumento de ácido oleico del 5% al 7% (p. ej., Formulación 46) no mostraba un efecto de mejora en comparación con la formulación que contenía ácido oleico al 5% (p. ej., Formulación 45). Esto puede ser el resultado de la contribución del ácido oleico al aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina en la composición. Una comparación de la Formulación 45 y la Formulación 47 muestra que el flujo in vitro aumenta al aumentar el porcentaje de carga de fármaco.
Ejemplo 13
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido levulínico
También se prepararon formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina con ácido levulínico. La composición se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19
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Como se muestra en la Figura 18, el flujo in vitro de dexmedetomidina en formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 48 y 49) aumentaba con el porcentaje de carga de dexmedetomidina. El efecto potenciador del ácido levulínico sobre la penetración de la dexmedetomidina a través de la piel era mayor que el del ácido oleico.
Los resultados del porcentaje de penetración in vitro de dexmedetomidina en las formulaciones 43, 45 y 48 respecto a la cantidad de dexmedetomidina en el parche se resumen en la Tabla 20. Las formulaciones 45 y 48, que contienen ácido levulínico y ácido oleico, demuestran una mejora sustancial en la permeación de dexmedetomidina en condiciones in vitro.
Tabla 20
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La solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo era inferior a 1%. Con el fin de aumentar la dexmedetomidina, se usaron un polímero de acrilato funcionalizado con ácido (p. ej., Duro-Tak2353), ácido oleico y ácido levulínico. La solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak2353, ácido oleico y ácido levulínico era de aproximadamente 10-15%, 40% y 60% respectivamente. La cantidad de ácido añadido en la formulación se ajustó de acuerdo con la solubilidad de cada componente en la formulación.
Después de la preparación, se examinó la presencia de cristales usando un microscopio. Los resultados obtenidos de este examen con microscopio indicaron que ninguna de las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) contenía cristales.
Ejemplo 14
Flujo in vitro obtenido a partir de diferentes soportes
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% de Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, p. ej., Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%), en un disolvente orgánico, p. ej., heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla era homogénea. En la Tabla 21 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. Se recubrió con la misma formulación el forro desprendible pero se laminó con tres materiales de soporte diferentes: el soporte 1 tiene un valor de MVTR (g/m2/24 h) de aproximadamente 10, el soporte 2 tiene un valor de MVTR de aproximadamente 50 (g/m2/24 h), y el soporte 3 tiene un valor de MVTR de aproximadamente 150 (g/m2/24 h).
El flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 19. Como se representa en la Figura 19, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina era similar para el soporte 1 y 2. Pero es significativamente menor con el soporte 3.
Tabla 21
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Ejemplo 15
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones con lactato de laurilo como potenciador
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 2-4% p/p con un potenciador para mejorar la permeabilidad de la piel. En estas formulaciones, se emplearon lactato de laurilo (LL) y Duro-Tak 87-2287. Las composiciones de las formulaciones se muestran en la Tabla 22. Perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas. Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes. A partir de los perfiles de flujo in vitro, el LL muestra su efecto de mejora de la permeabilidad de la piel. El flujo también es proporcional a la carga de API.
Tabla 22
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El perfil de flujo de todas las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) mostraba una clara tendencia creciente en el flujo con el tiempo durante las primeras 24 horas (Figuras 16 a 18). A esto le sigue una disminución gradual del flujo con el tiempo. Así pues, el aumento del flujo durante las primeras 24 horas puede, en ciertos casos, ser útil para lograr una concentración terapéutica inicial más alta en el cuerpo. Cuando hay una disminución del flujo con el tiempo, la disminución del flujo podría deberse a la cristalización del fármaco en el adhesivo inducida por el agua absorbida en el parche.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en
una composición de dexmedetomidina para el tratamiento terapéutico de un sujeto no sedado, en donde la composición de dexmedetomidina comprende:
dexmedetomidina;
un potenciador de la solubilidad y
un adhesivo sensible a la presión de acrilato con grupos funcionales hidroxilo colgantes; y
una capa de soporte en contacto con la composición de dexmedetomidina,
en donde la composición de dexmedetomidina se formula para administrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina al sujeto no sedado, y cuyo dispositivo de administración transdérmica está configurado para administrar pasivamente la cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina al sujeto no sedado.
2. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, configurado para administrar pasivamente una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto durante 1 día o más, preferiblemente durante 3 días o más, más preferiblemente durante 7 días o más.
3. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, configurado para administrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto de manera suficiente para mantener una puntuación de Ramsay no mayor de 3 en el sujeto no sedado, preferiblemente no mayor de 2 en el sujeto no sedado.
4. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, que se puede utilizar cuando el sujeto está alerta y es capaz de responder a órdenes orales.
5. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento del dolor del sujeto no sedado.
6. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento del dolor posquirúrgico del sujeto no sedado.
7. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de migrañas en el sujeto.
8. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, para usar en el tratamiento de la adicción a opioides del sujeto.
9. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en donde la composición de dexmedetomidina está configurada para administrar pasivamente dexmedetomidina al sujeto a una velocidad que varía de aproximadamente 5 pg/día a aproximadamente 500 pg/día.
10. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en donde el adhesivo sensible a la presión comprende un polímero de vinilo.
11. Un kit que comprende un dispositivo de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en donde el potenciador de la solubilidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lactato de laurilo, monolaurato de propilenglicol, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido esteárico, N-lauroilsarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico y ácido ciclopentanocarboxílico.
13. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 12, en donde el compuesto es lactato de laurilo.
14. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 12, en donde el compuesto es ácido levulínico.
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