ES2856189T3 - Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina - Google Patents

Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina Download PDF

Info

Publication number
ES2856189T3
ES2856189T3 ES14852895T ES14852895T ES2856189T3 ES 2856189 T3 ES2856189 T3 ES 2856189T3 ES 14852895 T ES14852895 T ES 14852895T ES 14852895 T ES14852895 T ES 14852895T ES 2856189 T3 ES2856189 T3 ES 2856189T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dexmedetomidine
transdermal delivery
delivery device
subject
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14852895T
Other languages
English (en)
Inventor
Adchara Pongpeerapat
Amit Jain
Bret Berner
Jianye Wen
Jutaro Shudo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Pharma USA Inc
Original Assignee
Teikoku Pharma USA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Pharma USA Inc filed Critical Teikoku Pharma USA Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2856189T3 publication Critical patent/ES2856189T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en: una composición de dexmedetomidina para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad o insomnio, cuya composición de dexmedetomidina consiste en dexmedetomidina, un potenciador de la solubilidad y un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos hidroxilo colgantes, y una capa de refuerzo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina
Introducción
El trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) es un trastorno neuroconductual que se caracteriza principalmente por falta de atención, distracción fácil, desorganización, procrastinación y olvido. El trastorno por déficit de atención con hiperactividad es una condición que típicamente se manifiesta en los niños en los años preescolares y escolares, lo que dificulta que estos niños controlen su comportamiento o presten atención. Se estima que entre el 3 y el 5 por ciento de los niños tienen trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), o aproximadamente 2 millones de niños en los Estados Unidos. Se cree que, en un aula con 24 a 30 niños, es probable que al menos un niño tenga TDAH. El TDAH se caracteriza por falta de atención, hiperactividad e impulsividad. La Asociación Estadounidense de Psiquiatría en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales ha establecido tres subtipos de TDAH. El TDAH del tipo predominantemente inatento (TDAH-PI) presenta síntomas que incluyen distracción fácil, olvido, soñar despierto, desorganización, falta de concentración y dificultad para completar tareas. El TDAH de tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo se presenta con exceso de nerviosidad, inquietud, hiperactividad, dificultad para esperar y permanecer sentado, comportamiento inmaduro, y también pueden observarse comportamientos destructivos. El TDAH de tipo combinado es una combinación de TDAH de tipo predominantemente inatento y TDAH de tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo.
El trastorno de ansiedad es un trastorno psiquiátrico que se caracteriza por rumiación excesiva, preocupación, malestar, aprensión y miedo ante futuras incertidumbres basadas en hechos reales o imaginarios, que pueden afectar tanto la salud física como psicológica. La Asociación Estadounidense de Psiquiatría ha establecido que el término ansiedad incluye cuatro aspectos o experiencias que puede tener una persona con trastorno de ansiedad: aprensión mental, tensión física, síntomas físicos y ansiedad disociativa.
El insomnio es un trastorno del sueño en el que hay una incapacidad para conciliar el sueño o permanecer dormido durante el tiempo deseado. El insomnio se considera a menudo tanto un signo como un síntoma de trastornos acompañantes del sueño, médicos y/o psiquiátricos caracterizados por una dificultad persistente para conciliar el sueño, permanecer dormido o sueño de mala calidad. El insomnio suele ir seguido de un deterioro funcional en la vigilia. El insomnio puede ocurrir a cualquier edad, pero es particularmente común en los ancianos. El insomnio puede ser persistente durante un período breve (p. ej., de menos de tres semanas de duración) o durante un período prolongado (p. ej., de más de 3-4 semanas de duración), lo que a menudo conduce a problemas de memoria, depresión, irritabilidad y a un mayor riesgo de enfermedades cardiacas y accidentes automovilísticos.
La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina y es un agonista de receptores a2-adrenérgicos que se utiliza como medicamento sedante en unidades de cuidados intensivos y por anestesistas para pacientes intubados y no intubados que requieren sedación para intervenciones quirúrgicas o procedimientos a corto plazo. El receptor a2-adrenérgico es un receptor acoplado a proteína G asociado a la proteína G heterotrimérica G i que incluye tres subtipos altamente homólogos, entre ellos los receptores a2a-, a2b- y a2c-adrenérgicos. Los receptores a2-adrenérgicos están implicados en la sedación, relajación muscular y analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central.
La dexmedetomidina se usa en entornos clínicos como sedante por administración parenteral, intravenosa y oral y, por lo tanto, requiere una estrecha supervisión por parte de un profesional de la salud en un entorno hospitalario. La dexmedetomidina se emplea actualmente para la sedación de sujetos intubados o ventilados mecánicamente en un entorno clínico (por ejemplo, en un hospital), así como para la sedación de sujetos no intubados como parte de la anestesia monitorizada durante procedimientos quirúrgicos, radiográficos o de diagnóstico. La dexmedetomidina también está aprobada para infusión intravenosa continua en sujetos no intubados, ya que no afecta negativamente la respiración.
Compendio
Entre los aspectos de la invención se incluyen métodos para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio mediante la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina a un sujeto diagnosticado con TDAH, ansiedad o insomnio. En la puesta en práctica de métodos de acuerdo con ciertas realizaciones, se aplica en un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en el sujeto. También se proporcionan dispositivos de administración transdérmica configurados para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para practicar los métodos de la invención, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina con poliisobutileno/polibuteno y adhesivo de polivinilpirrolidona reticulada según una realización.
La Figura 2A muestra un ejemplo de cantidad acumulada de dexmedetomidina administrada con el tiempo según una realización. La Figura 2B muestra un ejemplo de un gráfico de flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización. La Figura 2C muestra un ejemplo de utilización de dexmedetomidina con el tiempo según una realización.
La Figura 3 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización.
La Figura 4 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según una realización.
La Figura 5 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo según otra realización.
La Figura 6 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según otra realización.
Las Figuras 7A-7B muestran un ejemplo de un gráfico de flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para composiciones transdérmicas de dexmedetomidina que tienen un adhesivo de acrilato no funcionalizado, un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo de acuerdo con una realización.
La Figura 8 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 9 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrílico con grupo carboxilo y grupo hidroxilo como grupo funcional que contiene acetato de vinilo según otra realización.
La Figura 10 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 11 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de solubilidad ácido levulínico según una realización.
La Figura 12 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de la solubilidad lactato de laurilo según una realización.
La Figura 13 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de la solubilidad propilenglicolmonolaurato según una realización.
La Figura 14A muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido levulínico según una realización.
La Figura 14B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con polivinilpirrolidona según una realización.
La Figura 14C muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 15 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene adhesivo acrilato sensible a la presión en ausencia y presencia de ácido levulínico, ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 16 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico de acuerdo con otra realización.
La Figura 17 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 18 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de administración transdérmica para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con potenciadores de la solubilidad tales como adhesivos de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico, lactato de laurilo u oleico ácido según otra realización.
La Figura 19 muestra el flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo de varias formulaciones.
Las Figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes de diversas formulaciones.
Descripción detallada
Los aspectos de la invención incluyen métodos para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio mediante la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina en un sujeto diagnosticado con TDAH, ansiedad o insomnio. En la puesta en práctica de métodos de acuerdo con ciertas realizaciones, se aplica en un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que tiene una composición de dexmedetomidina y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en el sujeto. También se proporcionan dispositivos de administración transdérmica configurados para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para practicar los métodos de la invención, así como kits que contienen los dispositivos de administración transdérmica.
En la descripción adicional de varias realizaciones de la invención, se revisan primero con mayor detalle métodos para aplicar en un sujeto diagnosticado con TDAH, ansiedad o insomnio un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomodina para el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio en el sujeto. A continuación, se describen los dispositivos de administración transdérmica adecuados para la puesta en práctica de los métodos de la invención. Seguidamente se proporciona una revisión de kits que incluyen dispositivos de administración transdérmica de interés.
Métodos para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH), ansiedad o insomnio con dispositivos de aplicación transdérmica de dexmedetomidina
Los aspectos de la invención incluyen métodos para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio mediante la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina en un sujeto diagnosticado con TDAH, ansiedad o insomnio. En la puesta en práctica de métodos de acuerdo con ciertas realizaciones, se aplica en un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en el sujeto. El término "transdérmico" se usa en su sentido convencional para referirse a la vía de administración en la que se administra un agente activo (es decir, un fármaco) a través de la piel (por ejemplo, administración tópica) o de una membrana mucosa para la distribución sistémica. De esta manera, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica indicadas en el presente documento incluyen composiciones que se administran en el sujeto a través de una o más de entre la subcutis, la dermis y la epidermis, incluyendo el estrato córneo, estrato germinativo, estrato espinoso y estrato basal. Por consiguiente, los dispositivos de administración transdérmica prolongada que contienen una composición de dexmedetomidina transdérmica se pueden aplicar en cualquier lugar conveniente, como por ejemplo, brazos, piernas, glúteos, abdomen, espalda, cuello, escroto, vagina, cara, detrás de la oreja, así como por vía bucal o sublingual. Al describir los métodos de la presente invención, el término "sujeto" se refiere a la persona u organismo en el que se aplica la composición transdérmica y se mantiene en contacto. De esta manera, los sujetos de la invención pueden incluir, aunque sin limitarse a ellos, mamíferos, por ejemplo, seres humanos y otros primates, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; y similares, donde en determinadas realizaciones el sujeto son seres humanos. El término sujeto también incluye una persona u organismo de cualquier edad, peso u otra característica física, donde los sujetos pueden ser un adulto, un niño, un bebé o un recién nacido. Entre los métodos para tratar el TDAH o un trastorno asociado, ansiedad o insomnio de acuerdo con ciertas realizaciones se incluyen el tratamiento de un sujeto juvenil. En estas realizaciones, el sujeto puede ser un niño menor de 8 años, tal como un niño menor de 5 años.
La administración transdérmica de dexmedetomidina puede ser pasiva o activa. Por transporte "pasivo" se entiende que la composición de dexmedetomidina se administra a través de la piel o membrana mucosa en ausencia de energía aplicada (p. ej., frotamiento o calor) y depende principalmente de la permeabilidad de la barrera (p. ej., piel o membrana mucosa) y la entropía de la administración. Sin embargo, la administración transdérmica de acuerdo con ciertas realizaciones también puede incluir el transporte activo de la composición de dexmedetomidina a través de la piel o la membrana mucosa. El transporte activo puede ser mediante cualquier protocolo conveniente que resulte suficiente para transportar la composición a través de la piel o la membrana mucosa junto con la energía aplicada y puede incluir, entre otros, la administración con microaguja, la difusión facilitada, los gradientes producidos electroquímicamente, y los sistemas iontoforéticos, entre otros protocolos.
Tal como se ha resumido anteriormente, al poner en práctica los métodos de acuerdo con las realizaciones de la invención, se aplica en un sujeto un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y se mantiene en contacto con el mismo de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina para tratar el TDAH, la ansiedad o insomnio en el sujeto. El término "TDAH" se refiere al trastorno psiquiátrico o trastorno neuroconductual caracterizado por dificultades significativas de falta de atención o hiperactividad e impulsividad o una combinación de las mismas. El término ‘TDAH’, tal como se usa en el presente documento, incluye la designación del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (DSM-V) de los tres subtipos del trastorno, entre los que se encuentran el tipo predominantemente inatento (ADHD-PI o ADHD-I), el tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo (ADHD-HI o ADHD-H), o el tipo combinado (ADHD-C). En determinadas realizaciones, los trastornos asociados con el TDAH también pueden tratarse mediante los métodos de la invención; los trastornos asociados incluyen, entre otros, el síndrome de piernas inquietas, el trastorno negativista desafiante y de conducta, el trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivocompulsivo, así como trastornos del sueño, entre los que se incluyen el insomnio y el síndrome de apnea obstructiva del sueño. El término "trastorno de ansiedad" se utiliza en el presente documento en su sentido convencional para referirse al trastorno psiquiátrico caracterizado por una excesiva rumiación, preocupación, inquietud, aprensión y miedo a incertidumbres futuras basadas en eventos reales o imaginarios, que pueden afectar tanto la salud física como psicológica (por ejemplo, según la Asociación Americana de Psiquiatría, la instauración de ansiedad que incluye aprensión mental, tensión física, síntomas físicos y ansiedad disociativa) y puede incluir los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada (TAG), el trastorno de pánico, las fobias y el trastorno de ansiedad de separación. Además, el término "insomnio" se usa en el presente documento en su sentido convencional para referirse al trastorno caracterizado por la incapacidad para conciliar el sueño o permanecer dormido durante el tiempo deseado. El insomnio puede incluir cualquiera de entre varios trastornos del sueño, médicos y psiquiátricos que se caracterizan por una dificultad persistente para conciliar el sueño o permanecer dormido, o sufrir un sueño de mala calidad.
En las realizaciones de la invención, se diagnostica que un sujeto tiene uno o más de entre TDAH, ansiedad e insomnio. Un profesional de la salud cualificado puede diagnosticar que un sujeto tiene TDAH, ansiedad o insomnio mediante la utilización de cualquier protocolo adecuado, tal como, por ejemplo, los protocolos establecidos por la Asociación Estadounidense de Psiquiatría. En ciertos casos, el TDAH, la ansiedad y el insomnio se diagnostican de acuerdo con los criterios proporcionados por el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (por ejemplo, DSM-V, publicado en mayo de 2013).
En ciertos casos, a un sujeto se le diagnostica uno de los tres subtipos de TDAH designados por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (por ejemplo, DSM-V, publicado en mayo de 2013): el tipo predominantemente inatento (ADHD-PI o ADHD-I), el tipo predominantemente hiperactivo-impulsivo (ADHD-HI o ADHD-H), o el tipo combinado (ADHD-C). En determinadas realizaciones, también pueden diagnosticarse en el sujeto trastornos asociados con el TDAH, entre los que se incluyen, entre otros, el síndrome de piernas inquietas, el trastorno negativista desafiante y de conducta, el trastorno bipolar, el trastorno depresivo mayor, los trastornos de ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo, así como trastornos del sueño entre los que se incluyen el insomnio y el síndrome de apnea obstructiva del sueño.
En otros casos, a los sujetos se les diagnostica insomnio según la Escala de somnolencia de Epworth, el Cuestionario de trastornos del sueño, el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh, el Índice de severidad del insomnio, el uso del diario del sueño para rastrear los patrones de sueño, un polisomnograma para medir la actividad durante el sueño, actigrafía para evaluar patrones de sueño-vigilia, entre otros protocolos convenientes para el diagnóstico de insomnio.
En otros casos más, a un sujeto se le diagnostica ansiedad de acuerdo con el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (por ejemplo, DSM-V, publicado en mayo de 2013), por ejemplo, según los criterios de diagnóstico en la evaluación del trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de ansiedad de separación en niños.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen, además, el diagnóstico de que un sujeto tiene uno o más de entre TDAH, ansiedad e insomnio. En ciertos casos, el diagnóstico de TDAH, ansiedad e insomnio puede incluir la realización de un examen médico para descartar otras causas de los síntomas observables. Por ejemplo, el diagnóstico de TDAH puede incluir la recolección de información del sujeto, a través de una entrevista, un cuestionario o mediante la revisión de afecciones médicas anteriores, diarios de sueño, actividad nocturna, antecedentes familiares y registros de comportamiento. Esto puede incluir la recolección de información que puede incluir la observación de síntomas de falta de atención en el sujeto, hiperactividad, impulsividad o inquietud.
El diagnóstico de insomnio puede incluir un examen médico, una entrevista, un cuestionario y pruebas de sueño de acuerdo con la Escala de somnolencia de Epworth, el Cuestionario de trastornos del sueño, el Índice de calidad del sueño de Pittsburgh, el Índice de gravedad del insomnio, así como el uso de un diario de sueño para rastrear los patrones de sueño, un polisomnograma para medir la actividad durante el sueño, la actigrafía para evaluar los patrones de sueño-vigilia, entre otros protocolos convenientes para el diagnóstico del insomnio.
El diagnóstico de la ansiedad puede incluir la recolección de información del sujeto a través de una entrevista, un cuestionario o mediante la revisión de las condiciones médicas previas, antecedentes familiares y registros de comportamiento. En estas realizaciones, un sujeto diagnosticado con ansiedad puede evaluarse adicionalmente para determinar si el sujeto tiene uno o más de entre trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático o trastorno obsesivo-compulsivo. Cuando el sujeto es un niño, el diagnóstico puede incluir la determinación de si el sujeto presenta un trastorno de ansiedad de separación.
Tal como se ha comentado anteriormente, entre los métodos se incluyen aplicar un dispositivo de administración transdérmica en la superficie de la piel de un sujeto diagnosticado con TDAH, ansiedad o insomnio que tiene una composición de dexmedetomidina que contiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión y mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto en una manera suficiente para administrar dexmedetomidina durante un período de tiempo para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en el sujeto. Por "tratar" o "tratamiento" se entiende al menos la supresión o mejora de los síntomas asociados con la condición que afecta al sujeto, donde supresión y mejora se usan en un sentido amplio para referirse a al menos una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo un síntoma, asociado con el TDAH, ansiedad o insomnio. De esta manera, el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio incluye situaciones en las que el TDAH, la ansiedad o el insomnio se inhiben por completo, p. ej., se evita que aparezca, o se detiene, p. ej., se termina, de modo que el sujeto ya no experimenta TDAH, ansiedad o insomnio.
En realizaciones de la invención, los métodos incluyen aplicar un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina en un sujeto y mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en el paciente. En ciertas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad sedante de dexmedetomidina. Por "sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto que provoca al menos una sedación parcial. Por ejemplo, en algunos casos los métodos incluyen administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto de manera que el sujeto se caracterice por estar en un estado en el que el sujeto puede mostrar una respuesta rápida a un ligero toque glabelar o a un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, los métodos incluyen administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto de manera que el sujeto se caracterice por estar en un estado en el que el sujeto muestra una respuesta lenta a un ligero toque glabelar o a un estímulo auditivo fuerte. En ciertos casos, las composiciones de dexmedetomidina de interés se formulan para administrar una cantidad de dexmedetomidina que resulta completamente sedante y el sujeto se caracteriza por estar en un estado en el que el sujeto no muestra respuesta al tacto o al estímulo auditivo.
Entre los protocolos adecuados para determinar el nivel de sedación se pueden incluir, entre otros, la Escala de sedación de Ramsay, la Escala de recuperación de sedación de Vancouver, la Escala de coma de Glasgow modificada por Cook y Palma, la Escala de confort, la Escala de sedación New Sheffield, la Escala de agitación y sedación y la escala de evaluación de la actividad motora, entre otros protocolos convenientes para determinar el nivel de sedación.
En algunas realizaciones, los métodos pueden incluir, además, la evaluación del nivel de sedación del sujeto a fin de determinar si la administración de un dispositivo de administración transdérmica ha resultado en alguna reducción de la capacidad de respuesta o de la actividad cognitiva o motora. El nivel de sedación puede evaluarse mediante cualquier protocolo conveniente, tales como los mencionados anteriormente. En determinadas realizaciones, el nivel de sedación se evalúa mediante la utilización de la Escala de sedación de Ramsey (tal como se describe en Ramsay et al., Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone, British Med Journal 1974; 2: 656-659, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia). Por ejemplo, cada sujeto puede ser evaluado por un profesional de la salud cualificado y se le puede asignar una puntuación para el nivel de sedación de acuerdo con la Escala de sedación de Ramsey, que se resume a continuación.
Escala de sedación de Ramsay
Figure imgf000007_0001
En algunas realizaciones, durante la administración de las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina en un sujeto, se evalúa el nivel de sedación del mismo y se le asigna una puntuación de Ramsey de 2 o superior, tal como de 3 o superior, tal como de 4 o superior, e incluyendo una puntuación de Ramsey de 5. Por ejemplo, los métodos pueden incluir la administración de una cantidad de dexemedetomidina en el sujeto de manera suficiente para mantener una puntuación de Ramsay de entre 2 y 5 en el sujeto, tal como de entre 3 y 5, e incluyendo una puntuación de Ramsay de entre 4 y 5.
En ciertos casos, a lo largo de la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta rápida a un ligero golpe glabelar o a un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, a lo largo de la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta lenta a un ligero golpe glabelar o a un estímulo auditivo fuerte. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está completamente sedado y no muestra respuesta al tacto o al estímulo auditivo.
El nivel de sedación de un sujeto puede evaluarse en cualquier momento durante los métodos. En algunos casos, el nivel de sedación se evalúa mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica prolongada en contacto con el sujeto a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas o algún otro intervalo. Por ejemplo, el nivel de sedación se puede evaluar mientras se mantiene el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, incluyendo 8 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
El nivel de sedación del sujeto puede evaluarse una o más veces durante un intervalo de dosificación, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluidas 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. Un límite superior para el número de veces en que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces en que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación varía de 2 a 10 veces, de 3 a 9 veces, de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
En determinadas realizaciones, el nivel de sedación puede monitorizarse durante todo el tiempo en que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto, tal como mediante monitores de frecuencia cardíaca, monitores de respiración o mediante observación visual, incluso con la ayuda de un monitor de vídeo.
Dependiendo del protocolo específico empleado, el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio de acuerdo con las realizaciones de la invención puede incluir uno o más intervalos de dosificación. Los intervalos de dosificación pueden durar aproximadamente 2 horas o más, tal como 3 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 6 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más e incluyendo 16 horas o más. Los límites superiores para los intervalos de dosificación son, en algunos casos, 24 horas o menos, tal como 16 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos e incluyendo 4 horas o menos. En ciertas realizaciones, los intervalos de dosificación varían de 4 horas a 24 horas, por ejemplo de 6 horas a 24 horas, por ejemplo de 8 horas a 14 horas, e incluyendo de 12 horas a 16 horas.
En ciertas realizaciones, los intervalos de dosificación pueden ser intervalos de dosificación durante la noche en los que el intervalo de dosificación comienza antes de que el sujeto se duerma y concluye con el despertar del mismo. Según la fisiología y edad del sujeto y el efecto terapéutico deseado, la duración de los intervalos de dosificación y los protocolos de tratamiento pueden variar, tal como se describe con mayor detalle a continuación. En algunas realizaciones, al comienzo del intervalo de dosificación, el sujeto bajo tratamiento se encuentra en un estado no sedado y está despierto, alerta, orientado, coherente y es capaz de responder a órdenes orales o escritas, incluidas las preguntas o peticiones. La administración de dexmedetomidina en el sujeto de acuerdo con ciertos métodos da como resultado la sedación parcial o total del sujeto.
En algunas realizaciones, la administración transdérmica de liberación sostenida de la composición de dexmedetomidina incluye la administración durante varios días de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo de dexmedetomidina que se aplica a la piel de un sujeto. Por suministro de varios días se entiende que la composición transdérmica se formula para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto en el caso de que el dispositivo de suministro transdérmico se aplique en la piel de un sujeto durante un período de tiempo que es de 1 día o más, tal como de 2 días o más, tal como de 4 días o más, tal como de 7 días o más, tal como de 14 días, e incluyendo de 30 días o más. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días o más. Para la administración durante varios días, un período de tiempo límite superior es, en algunos casos, de 30 días o menos, tal como de 28 días o menos, tal como de 21 días o menos, tal como de 14 días o menos, tal como de 7 días o menos, e incluyendo de 3 días o menos. En ciertas realizaciones, la administración transdérmica de varios días varía, por ejemplo, de 2 días a 30 días, por ejemplo, de 3 días a 28 días, por ejemplo, de 4 días a 21 días, por ejemplo, de 5 días a 14 días e incluso de 6 días a 10 días.
El término "protocolo de tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a uno o más intervalos de dosificación secuenciales que resultan suficientes para producir el efecto terapéutico deseado de la composición de dexmedetomidina transdérmica. En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. Por "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se aplica y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera secuencial más de un dispositivo de administración transdérmica. De esta manera, se retira del contacto con el sujeto un dispositivo de administración transdérmica y se vuelve a aplicar en el sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, tal como tres o más intervalos de dosificación, tal como cuatro o más intervalos de dosificación, tal como cinco o más intervalos de dosificación, incluyendo diez o más intervalos de dosificación.
La duración entre intervalos de dosificación en un protocolo de tratamiento de intervalo de dosificación múltiple puede variar, según la fisiología del sujeto o el protocolo de tratamiento según lo determine un profesional de la salud. Por ejemplo, la duración entre intervalos de dosificación en un protocolo de tratamiento de dosificación múltiple puede estar predeterminada y seguir intervalos regulares. De esta manera, el tiempo entre los intervalos de dosificación puede variar y puede ser de 1 día o más, tal como de 2 días o más, tal como de 3 días o más, tal como de 4 días o más, tal como 5 días o más, tal como 6 días o más, tal como 7 días o más, tal como 10 días o más, incluyendo 30 días o más. Un período de tiempo límite superior entre los intervalos de dosificación es, en algunos casos, de 30 días o menos, como 28 días o menos, tal como de 21 días o menos, tal como de 14 días o menos, tal como de 7 días o menos e incluyendo 3 días o menos. En ciertas realizaciones, el tiempo entre los intervalos de dosificación varía, por ejemplo, de 2 días a 30 días, por ejemplo, de 3 días a 28 días, por ejemplo, de 4 días a 21 días, por ejemplo, de 5 días a 14 días e incluso de 6 días a 10 días.
En ciertos casos, la duración entre los intervalos de dosificación puede depender de la concentración plasmática de dexmedetomidina durante el tiempo en que el dispositivo de administración transdérmica no está en contacto con el sujeto entre los intervalos de dosificación. Por ejemplo, puede iniciarse un intervalo de dosificación posterior cuando la concentración plasmática de dexmedetomidina baje por debajo de un umbral particular.
Los métodos para tratar el TDAH, la ansiedad y el insomnio en un sujeto según algunas realizaciones pueden incluir la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contenga una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar dexmedetomidina en el sujeto a una velocidad media de entre 1 gg/hora y 10 gg/hora durante el transcurso del intervalo de dosificación (por ejemplo, un intervalo de dosificación de 8 horas), tal como de entre 1,5 gg/hora y 9,5 gg/hora, tal como de entre 2 gg/hora y 9 gg/hora, tal como de entre 2,5 gg/hora y 8,5 gg/hora, tal como de entre 3 gg/hora y 8 gg/hora e incluyendo de entre 3,5 gg/hora y 7,5 gg/hora durante el transcurso del intervalo de dosificación.
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una tasa máxima de administración de dexmedetomidina en momentos específicos durante el tratamiento. Por ejemplo, los métodos pueden incluir la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para lograr una tasa máxima de administración de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 0,5 horas o más después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, tal como aproximadamente 1 hora o más después, tal como aproximadamente 1,5 horas o más después, tal como aproximadamente 2 horas o más después, tal como aproximadamente 2,5 horas o más después, tal como aproximadamente 3 horas o más después, tal como aproximadamente 3,5 horas o más después e incluyendo el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para lograr una tasa máxima de administración de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 4 horas o más después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto. En algunos casos, el método incluye la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para lograr una tasa máxima de administración de dexmedetomidina en el sujeto entre 0,5 horas y 4 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, tal como aproximadamente 0,75 horas a 3,75 horas después, tal como aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3,5 horas después, tal como aproximadamente 1,25 horas a aproximadamente 3,25 horas después, e incluyendo aproximadamente 1,5 horas a aproximadamente 3 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto.
En algunas realizaciones, se alcanza una concentración máxima de administración de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 3 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el mismo. En otras realizaciones, se alcanza una concentración máxima de administración de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el mismo.
La tasa máxima de administración puede variar según la fisiología del sujeto y el protocolo de tratamiento deseado y puede ser de 0,1 pg/cm2/ hora o superior, tal como de 0,2 pg/cm2/hora o superior, tal como de 0,3 pg/cm2/h o superior, tal como de 0,5 pg/cm2/h, tal como de 0,9 pg/cm2/ hora, tal como de 1,5 pg/cm2/h o superior, tal como de 2,5 pg/cm2/hora o superior, tal como de 1,75 pg/cm2/h o superior e incluyendo 4,5 pg/cm2/hora o superior. Para el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina, un límite superior es, en algunos casos, de 10 pg/cm2/h o inferior, tal como de 9 pg/cm2/hora o inferior, tal como de 8 pg/cm2/hora o inferior, tal como de 7 pg/cm2/ hora o inferior, de 6 pg/cm2/hora o inferior, tal como de 5 pg/cm2/h o inferior e incluyendo 2 pg/cm2/hora o inferior. En ciertas realizaciones, el flujo máximo de administración transdérmica de dexmedetomidina varía entre 0,5 pg/cm2/hora y 10 pg/cm2/h, tal como entre 1 pg/cm2/hora y 9 pg/cm2/h e incluyendo entre 2 pg/cm2/hora y 8 pg/cm2/hora.
Entre los métodos de acuerdo con ciertas realizaciones se pueden incluir la aplicación en el sujeto de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento de la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo de dexmedetomidina transdérmico que no sea inferior al máximo flujo transdérmico de dexmedetomidina en 30% o más una vez se ha alcanzado el pico de flujo transdérmico. De esta manera, una vez que los dispositivos de administración transdérmica de interés han alcanzado el flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para mantener un flujo de dexmedetomidina en el sujeto que es al menos de 30% del flujo máximo durante el transcurso de cualquier intervalo de dosificación dado, tal como de al menos 35%, tal como de al menos 40% e incluyendo al menos 50% del flujo máximo durante el curso de cualquier intervalo de dosificación dado. En otras palabras, una vez que el dispositivo de administración transdérmica alcanza el flujo máximo según las presentes realizaciones particulares, el flujo transdérmico de dexmedetomidina en el sujeto no cae por debajo del 30% o más del flujo máximo en ningún momento durante el intervalo de dosificación.
Por ejemplo, la composición de dexmedetomidina transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo de dexmedetomidina transdérmica que es 80% o más del flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, tal como 85% o más, tal como 90% o más, tal como 95%, e incluso 99% del flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. En ciertas realizaciones, el flujo de dexmedetomidina transdérmico no disminuye en absoluto después de alcanzar el flujo máximo y mantiene una tasa del 100% del flujo máximo de dexmedetomidina desde el momento en que se alcanza el flujo máximo hasta el final de un intervalo de dosificación dado.
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen determinar el flujo de dexmedetomidina transdérmico. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar mediante la utilización de cualquier protocolo conveniente, como, por ejemplo, mediante protocolos que emplean piel de cadáver humano con capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis) en una célula de Franz que tiene los lados donante y receptor unidos y solución receptora que contiene tampón fosfato. En algunos casos, el flujo de la dexmedetomidina se puede determinar mediante la ecuación:
(1) Jflujo en la piel = P x C
donde J es el flujo cutáneo, C es el gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa y P es el coeficiente de permeabilidad. El flujo cutáneo es el cambio en la cantidad acumulada de fármaco que entra en el cuerpo a través de la piel o la membrana mucosa con respecto al tiempo.
La cantidad de dexmedetomidina permeada se puede caracterizar adicionalmente mediante cromatografía líquida. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento durante los métodos de la invención. En algunas realizaciones, el flujo de dexmedetomidina transdérmica se puede controlar durante todo el tiempo en que la composición de dexmedetomidina transdérmica se mantiene en contacto con la barrera de permeación (por ejemplo, piel de cadáver humano), por ejemplo mediante la recolección de datos en tiempo real. En otros casos, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se controla mediante la recolección de datos a intervalos regulares, por ejemplo, la recolección de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora e incluso cada 2 horas o algún otro intervalo. En otros casos más, el flujo de dexmedetomidina transdérmico se controla mediante la recolección de datos de acuerdo con un programa de tiempo particular. Por ejemplo, el flujo transdérmico de dexmedetomidina puede determinarse 15 minutos después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 30 minutos después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica, e incluyendo 3 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada período de medición. Un límite superior para el número de veces en que se determina el flujo de dexmedetomidina transdérmico es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos, e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces en que se determina el flujo de dexmedetomidina transdérmico varía de 2 a 10 veces, de 3 a 9 veces, de 4 a 8 veces, e incluso de 5 a 7 veces.
De esta manera, en el caso de que la composición de dexmedetomidina transdérmica se mantenga en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo de dexmedetomidina transdérmico que sea de 30% o más del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina, la composición transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo de 0,15 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,5 pg/cm2/hora, tal como de 0,18 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,6 pg/cm2/h, tal como de 0,225 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,75 pg/cm2/hora, tal como de 0,27 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo máximo de 0,9 pg/cm2/h, tal como de 0,3 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo máximo de 1,0 pg/cm2/hora, tal como de 1,5 pg/cm2/h después de alcanzar un flujo máximo de 5 pg/cm2/h o superior, e incluyendo mantener la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo de 3,0 pg/cm2/hora o superior después de alcanzar un flujo máximo de 10,0 pg/cm2/hora.
En ciertas realizaciones, durante el tratamiento, la composición transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente para proporcionar un flujo promedio de dexmedetomidina en estado estacionario en el sujeto. La expresión "estado estacionario" se usa en su sentido convencional para referirse a que la cantidad de dexmedetomidina liberada a partir de la composición transdérmica mantiene un flujo promedio sustancialmente constante de dexmedetomidina. De esta manera, el flujo de dexmedetomidina de los dispositivos de administración transdérmica de interés aumenta o disminuye en un 30% o menos en cualquier tiempo durante el contacto del dispositivo de administración transdérmica con el sujeto, tal como en 20% o menos, tal como en 15% o menos, tal como en 12% o menos, tal como en 10% o menos, tal como en 6% o menos, tal como en 5% o menos, tal como en 4% o menos, e incluyendo 1% o menos en cualquier tiempo durante el contacto del dispositivo de administración transdérmica con el sujeto.
En las presentes realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para proporcionar un flujo constante, tal como mediante la introducción de un gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa o mediante la provisión de un exceso en la cantidad de dosis de dexmedetomidina. Por ejemplo, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir una dosis de dexmedetomidina que es superior en 5% o más a la dosis normal, tal como en 10% o más, tal como en 15% o más, tal como en 20% o más, e incluyendo 25% o más superior a la dosis normal. Para que la cantidad en exceso de dexmedetomidina presente en el dispositivo de administración transdérmica proporcione un flujo constante, un límite superior es, en algunos casos, de 50% o menos en exceso, tal como de 45% o menos en exceso, tal como de 25% o menos en exceso, tal como de 20% o menos en exceso e incluyendo de 10% o menos en exceso respecto a la cantidad de dosificación normal. Si bien las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir un exceso para proporcionar un flujo constante, la cantidad de dosis en exceso no se absorbe como parte del intervalo de dosis. De esta manera, en algunas realizaciones en las que la composición de dexmedetomidina transdérmica se mantiene de una manera suficiente para proporcionar un flujo constante, resulta posible que no se utilice el 25% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica, tal como 20% o menos, tal como 15 % o menos, tal como 10% o menos, tal como 5% o menos, e incluyendo 1% o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica puede no utilizarse durante el intervalo de dosificación.
En algunas realizaciones, al mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto, la cantidad acumulada promedio de dexmedetomidina permeada aumenta a una velocidad sustancialmente lineal durante el transcurso del intervalo de dosificación (por ejemplo, 7 días o más). Por "de manera sustancialmente lineal" se entiende que la cantidad acumulada de dexmedetomidina liberada a partir de la composición transdérmica aumenta a una velocidad sustancialmente constante (es decir, definida por cinética de orden cero). De esta manera, el cambio en la tasa acumulada de dexmedetomidina permeada aumenta o disminuye en un 10% o menos en un momento dado durante el contacto de la composición transdérmica con el sujeto, tal como en 8% o menos, tal como en 7% o menos, tal como en 6% o menos, tal como en 5% o menos, tal como en 3% o menos, tal como en 2,5% o menos, tal como en 2% o menos, e incluyendo en 1% o menos en cualquier momento durante el contacto de la composición transdérmica de dexmedetomidina con el sujeto.
Los métodos para tratar el TDAH, la ansiedad y el insomnio en un sujeto de acuerdo con ciertas realizaciones también pueden incluir la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento de la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina en un sujeto que proporcione una concentración plasmática media comprendida entre 0,01 ng/ml y 0,4 ng/ml durante el transcurso del intervalo de dosificación, tal como, por ejemplo, entre 0,05 ng/ml y 0,35 ng/ml, tal como entre 0,15 ng/ml y 0,4 ng/ml, tal como entre 0,2 ng/ml y 0,35 ng/ml, e incluso de entre 0,25 ng/ml y 0,3 ng/ml durante el transcurso del intervalo de dosificación. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media comprendida entre 0,16 ng/ml y 0,36 ng/ml durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., un intervalo de dosificación de 8 horas o más largo).
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática deseada de dexmedetomidina en tiempos específicos durante el tratamiento. Por ejemplo, los métodos pueden incluir la aplicación en el sujeto de un dispositivo de administración transdérmica que contenga una composición de dexmedetomidina y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para alcanzar una concentración plasmática máxima de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 2 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, tal como aproximadamente 2,5 horas o más después, tal como aproximadamente 3 horas o más después, tal como aproximadamente 3,5 horas o más después, tal como aproximadamente 4 horas o más después, tal como aproximadamente 4,5 horas o más después, incluyendo el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con un sujeto de una manera suficiente para alcanzar una concentración plasmática máxima de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 5 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto. En algunas realizaciones, se alcanza una concentración plasmática máxima de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 3 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto. En otras realizaciones, se alcanza una concentración plasmática máxima de dexmedetomidina en el sujeto aproximadamente 5 horas o más después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto.
En determinadas realizaciones, los métodos también pueden incluir la determinación de la concentración plasmática de dexmedetomidina durante el tratamiento. La concentración plasmática se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, tal como, por ejemplo, mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS). La concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento que se desee. En algunas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede controlar durante todo el tiempo de contacto del dispositivo de administración transdérmica con el sujeto, por ejemplo mediante la recolección de datos en tiempo real. En otros casos, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla durante el contacto del dispositivo de administración transdérmica con el sujeto mediante la recolección de datos a intervalos regulares, por ejemplo, la recolección de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, incluso cada 2 horas, o algún otro intervalo. En otros casos más, la concentración plasmática de dexmedetomidina se controla durante el contacto del dispositivo de administración transdérmica con el sujeto mediante la recolección de datos de acuerdo con un régimen temporal particular después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto. Por ejemplo, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, 30 minutos después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, 1 hora después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, 2 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, e incluyendo 3 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica en el sujeto.
En determinadas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se determina antes de que se aplique el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, tal como, por ejemplo, para determinar la concentración plasmática basal de dexmedetomidina. Por ejemplo, la concentración plasmática se puede determinar 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 10 minutos antes, tal como 30 minutos antes, tal como 60 minutos antes, e incluyendo 120 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. Tal como se ha indicado anteriormente, los métodos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación en los que se puede repetir la aplicación y el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto. En estas realizaciones, la concentración plasmática se puede determinar después de que se retire un primer dispositivo de administración transdérmica y antes de que se aplique un segundo dispositivo de administración transdérmica.
La concentración en plasma sanguíneo de la dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada período de medición. Un límite superior para el número de veces en que se determina la concentración en plasma sanguíneo de dexmedetomidina en cualquier período de medición dado es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En determinadas formas de realización, el número de veces en que se determina la concentración de dexmedetomidina en plasma sanguíneo en cualquier intervalo de medición dado se encuentra comprendido entre 2 y 10 veces, tal como entre 3 y 9 veces, tal como entre 4 y 8 veces e incluyendo entre 5 y 7 veces.
Tal como se ha indicado anteriormente, entre los aspectos de la invención se incluyen tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto mediante la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina y manteniendo la composición de dexmedetomidina transdérmica en contacto con el sujeto. En algunas realizaciones, los métodos para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto pueden incluir el mantenimiento de la composición transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar una cantidad predeterminada de dexmedetomidina en el sujeto. En el caso de que los protocolos incluyan la administración de una cantidad predeterminada de dexmedetomidina en el sujeto, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de interés puede variar de 0,001 mg a 10 mg, tal como de 0,005 a 9,5 mg, tal como de 0,01 mg a 8,5 mg, tal como de 0,05 a 8 mg, tal como de 0,1 mg a 7,5 mg, tal como de 0,5 mg a 7 mg e incluyendo de 1 mg a 5 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada en el sujeto puede ser un porcentaje de la cantidad total de dexmedetomidina presente en las composiciones. Por ejemplo, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada en el sujeto puede ser de 5% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición, tal como 10% o más, tal como 25% o más, tal como 40% o más, tal como 45% o más, e incluyendo 50% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición. Respecto al porcentaje de utilización, un límite superior durante el transcurso del intervalo de dosificación es, en algunos casos, de 90% o inferior, tal como de 75% o inferior, tal como de 50% o inferior, e incluyendo de 25% o inferior, durante el transcurso de un intervalo de dosis.
Por ejemplo, en el caso de que la composición de dexmedetomidina transdérmica contenga 10 mg de dexmedetomidina, entre los métodos se pueden incluir el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de manera suficiente para administrar 0,5 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica durante el transcurso del intervalo de dosificación, tal como 1,0 mg o más, tal como 2,5 mg o más, tal como 4,5 mg o más, tal como 5,5 mg o más, e incluyendo el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 5 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica.
En ciertas realizaciones, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada en el sujeto puede ser un porcentaje de la cantidad total de dexmedetomidina presente en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina. Por ejemplo, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina administrada en el sujeto puede ser el 1% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina, tal como 2% o más, tal como 5% o más, tal como 10% o más, tal como 25% o más, e incluyendo 50% o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina. En otras palabras, los métodos pueden incluir el mantenimiento de la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar el 5% o más de la dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina en el sujeto durante el transcurso de un único intervalo de dosificación. En estas realizaciones, el porcentaje de utilización de dexmedetomidina es del 5% o más durante el tiempo en que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto. De esta manera, se mantiene en la composición transdérmica de dexmedetomidina el 95% o menos de la cantidad original de dexmedetomidina después del intervalo de dosificación. Tal como se indica con mayor detalle a continuación, los dispositivos de administración transdérmica objeto permiten un alto porcentaje de utilización. En otras palabras, los dispositivos de administración transdérmica del sujeto son capaces de administrar dexmedetomidina en el sujeto dejando poca dexmedetomidina residual en el dispositivo de administración transdérmica después del intervalo de dosificación dado. El porcentaje de utilización puede ser del 5% o superior durante el transcurso del intervalo de dosificación, tal como del 10% o superior, tal como del 25% o superior, tal como del 40% o superior, tal como del 45% o superior, e incluyendo del 50% o superior de la dexmedetomidina en el transcurso de un intervalo de dosificación. Respecto al porcentaje de utilización, el límite superior durante el transcurso de un intervalo de dosificación es, en algunos casos, de 90% o inferior, tal como de 50% o inferior, tal como de 25% o inferior, e incluyendo de 5% o inferior, durante el transcurso de un intervalo de dosificación.
Por ejemplo, en el caso de que la composición transdérmica de dexmedetomidina del sujeto contenga 1 mg de dexmedetomidina, los métodos pueden incluir el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0,05 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina durante el transcurso del intervalo de dosificación (p.ej., 7 días o más), tal como 0,1 mg o más, tal como 0,25 mg o más, tal como 0,4 mg o más, tal como 0,45 mg o más e incluyendo el mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0,5 mg o más de dexmedetomidina en la composición de dexmedetomidina. De esta manera, se mantienen 0,95 mg o menos de dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina después de 7 días o más, tal como 0,9 mg o menos, tal como 0,75 mg o menos, tal como 0,6 mg o menos, e incluyendo 0,5 mg o menos de dexmedetomidina. en la composición transdérmica de dexmedetomidina después del intervalo de dosificación.
Tal como se indica con mayor detalle a continuación, en determinadas realizaciones los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa que está configurada para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para tratar el TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto. De esta manera, entre los métodos de acuerdo con cierto caso se incluyen la aplicación de un dispositivo de administración transdérmica que contiene una composición de dexmedetomidina de matriz de una sola capa y el mantenimiento de la composición de dexmedetomidina de una sola capa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para el tratamiento de TDAH, ansiedad e insomnio en el sujeto.
En determinadas realizaciones, cada uno de los métodos de la invención descritos con mayor detalle a continuación puede incluir, además, la etapa de separar el dispositivo de administración transdérmica respecto del sujeto al final del intervalo de dosificación. Por ejemplo, el dispositivo de administración transdérmica puede separarse del sujeto tras mantener el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto durante 0,5 horas o más, tal como durante 1 hora o más, tal como durante 2 horas o más, tal como durante 4 horas o más, tal como durante 8 horas o más, tal como durante 12 horas o más, e incluyendo 24 horas o más. Un límite superior del tiempo en que el dispositivo de administración transdérmica se mantiene en contacto con un sujeto antes de la extracción es, en algunos casos, 24 horas o menos, tal como 20 horas o menos, tal como 16 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos, tal como 4 horas o menos, tal como 3 horas o menos, tal como 2 horas o menos e incluyendo 1 hora o menos.
El término "retirar" el dispositivo de administración transdérmica respecto del contacto con el sujeto se refiere a que ninguna cantidad de dexmedetomidina de la composición transdérmica permanece en contacto con el sujeto, incluida cualquier cantidad residual de dexmedetomidina que quede en la superficie de la piel o en la membrana mucosa al aplicar el dispositivo de administración transdérmica. En otras palabras, cuando se retira el dispositivo de administración transdérmica, ya no queda ningún rastro de dexmedetomidina en la superficie de la piel o de la membrana mucosa en el sitio de aplicación, dando como resultado un flujo transdérmico nulo de dexmedetomidina en el sujeto.
Tal como se ha indicado anteriormente, un intervalo de dosificación es una administración única de aplicación y mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto que inicia la aplicación de la composición de dexmedetomidina transdérmica en la piel o membrana mucosa del sujeto y termina con la retirada del dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto. En determinadas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. La expresión "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se refiere a que se aplica y se mantiene más de un dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto de una manera secuencial. De esta manera, se retira del contacto con el sujeto un dispositivo de administración transdérmica y se vuelve a aplicar en el sujeto un nuevo dispositivo de administración transdérmica. Al poner en práctica los métodos de la invención, los regímenes de tratamiento pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, tal como tres o más intervalos de dosificación, tal como cuatro o más intervalos de dosificación, tal como cinco o más intervalos de dosificación, incluyendo diez o más intervalos de dosificación.
La ubicación en el sujeto para la reaplicación de posteriores dispositivos de administración transdérmica en regímenes de tratamiento de dosis múltiples puede ser la misma o diferente de la ubicación en el sujeto donde se retiró el dispositivo de administración transdérmica anterior. Por ejemplo, si se aplica un primer dispositivo de administración transdérmica y se mantiene en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de administración transdérmica posteriores en la misma posición en la pierna del sujeto. Por otro lado, si se aplicó un primer dispositivo de administración transdérmica y se mantuvo en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de administración transdérmica posteriores en una posición diferente, tal como el abdomen o la espalda del sujeto. Las dosis posteriores aplicadas en regímenes de intervalos de múltiples dosis pueden tener la misma o diferente formulación de dexmedetomidina. En ciertos casos, un intervalo de dosificación posterior en un régimen de tratamiento puede contener una concentración mayor o menor de dexmedetomidina que el intervalo de dosificación anterior. Por ejemplo, la concentración de dexmedetomidina se puede aumentar en intervalos de dosificación posteriores en un 10% o más, tal como en un 20% o más, tal como en un 50% o más, tal como en un 75% o más, tal como en un 90% o más, e incluyendo en 100 % o más. Un límite superior para el aumento de la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0,5 veces o menos, e incluyendo 0,25 veces o menos.
Por otro lado, la concentración de dexmedetomidina puede reducirse en intervalos de dosificación posteriores, tal como en un 10% o más, tal como en un 20% o más, tal como en un 50% o más, tal como en un 75% o más, tal como en un 90% o más, e incluyendo 100% o más. Un límite superior para la disminución de la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0,5 veces o menos, e incluyendo 0,25 veces o menos.
En otros casos, un intervalo de dosificación posterior puede contener una formulación de dexmedetomidina diferente a la del intervalo de dosificación anterior, tal como un adhesivo sensible a la presión diferente o la presencia o ausencia de un potenciador de la permeación, tal como se describe con mayor detalle a continuación.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar antes, junto con o después de otros agentes terapéuticos en el tratamiento de la misma condición o una condición no relacionada. Si se proporciona al mismo tiempo que otro agente terapéutico, las composiciones de dexmedetomidina en cuestión pueden administrarse en la misma composición o en una diferente. Por tanto, las composiciones de dexmedetomidina de interés y otros agentes terapéuticos pueden administrarse en el sujeto mediante terapia concurrente. La expresión "terapia concurrente" se refiere a la administración en un sujeto de manera que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de sustancias en el sujeto que se somete a la terapia. Por ejemplo, la terapia concurrente puede lograrse administrando composiciones de dexmedetomidina de la invención junto con una composición farmacéutica que contenga al menos otro agente, tal como un analgésico (tal como un opioide), anestésico, antihipertensivo, quimioterapéutico, entre otros tipos de terapéuticos, que, en combinación, constituyen una dosis terapéuticamente eficaz, de acuerdo con un régimen de dosificación particular. La administración de las composiciones farmacéuticas separadas se puede realizar simultáneamente o en diferentes tiempos (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, el mismo día o en días diferentes), siempre que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de estas sustancias en el sujeto sometido a terapia.
En el caso de que se administre dexmedetomidina concurrentemente con un segundo agente terapéutico para tratar la misma condición, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede estar comprendida entre 1:2 y 1:2,5; entre 1:2,5 y 1:3; entre 1:3 y 1:3,5; entre 1:3,5 y 1:4; entre 1:4 y 1:4,5; entre 1:4,5 y 1:5; entre 1:5 y 1:10, y entre 1:10 y 1:25, o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede oscilar entre 1:1 y 1:5; entre 1:5 y 1:10; entre 1:10 y 1:15, o entre 1:15 y 1:25. Alternativamente, la relación en peso del segundo agente terapéutico a la dexmedetomidina varía entre 2:1 y 2,5:1; entre 2,5:1 y 3:1; entre 3:1 y 3,5:1; entre 3,5:1 y 4:1; entre 4:1 y 4,5:1; entre 4,5:1 y 5:1; entre 5:1 y 10:1, y entre 10:1 y 25:1, o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la proporción del segundo agente terapéutico dexmedetomidina puede estar comprendida entre 1:1 y 5:1; entre 5:1 y 10:1; entre 10:1 y 15:1, o entre 15:1 y 25:1.
Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina que contienen una composición de dexmedetomidina para el tratamiento de un sujeto para TDAH, ansiedad o insomnio
Entre los aspectos de la invención también se incluyen dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina para la administración de una cantidad de dexmedetomidina en un sujeto adecuado para la puesta en práctica de los métodos de la invención. Entre los dispositivos de administración transdérmica de interés se incluyen una composición que contiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina descrito por la fórmula:
Figure imgf000014_0001
La dexmedetomidina según realizaciones de la invención puede encontrarse en forma de base libre, sal, solvato, hidrato o complejo. Por ejemplo, la dexmedetomidina puede encontrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, incluyendo, aunque sin limitación, una sal mesilato, maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato, p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. La dexmedetomidina según algunas realizaciones puede ser una base libre. En otros casos, la dexmedetomidina puede formar un complejo.
Dependiendo del sitio de aplicación y la fisiología del sujeto (por ejemplo, la masa corporal), la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de interés puede variar, en algunos casos, la cantidad de dexmedetomidina está comprendida entre 0,001 mg y 50 mg, tal como entre 0,005 mg y 40 mg, tal como entre 0,01 y 30 mg, tal como entre 0,05 y 20 mg, e incluyendo entre 0,1 mg y 10 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en la composición transdérmica está comprendida entre 0,1% y 20% p/p, tal como entre 0,5% y 18% p/p, tal como entre 1% y 15%, tal como entre 2% y 12,5% p/p, e incluyendo entre 3% y 10% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en las presentes composiciones transdérmicas es de 10% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica, tal como de 9% en peso o menos, tal como de 8% en peso o menos, tal como de 7% en peso o menos, tal como de 6% en peso o menos, tal como de 5% en peso o menos, e incluyendo 3% en peso o menos del peso total de la composición transdérmica. En determinadas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad que es inferior al punto de saturación de la dexmedetomidina. En otras realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad saturada de dexmedetomidina. En otras realizaciones más, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad sobresaturada de dexmedetomidina.
En determinadas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina indicadas en el presente documento se formulan para administrar una cantidad sedante de dexmedetomidina. Tal como se ha indicado anteriormente, por sedante se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto que provoca una sedación al menos parcial. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica incluyen composiciones de dexmedetomidina formuladas para administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto de manera que el sujeto se caracteriza por estar en un estado en el que el sujeto puede mostrar una respuesta rápida a un ligero golpe glabelar o a un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, los dispositivos de administración transdérmica incluyen composiciones de dexmedetomidina formuladas para administrar una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto de tal manera que el sujeto muestra una respuesta lenta al ligero golpe glabelar o al estímulo auditivo fuerte. En ciertos casos, los dispositivos de administración transdérmica incluyen una composición de dexmedetomidina formulada para administrar una cantidad de dexmedetomidina que es completamente sedante y el sujeto se caracteriza por estar en un estado en el que el sujeto no muestra respuesta al tacto o al estímulo auditivo.
Tal como se describe con mayor detalle a continuación, en algunas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés se formulan de tal manera que a lo largo de la administración transdérmica, el sujeto puede ser evaluado de acuerdo con la Escala de Sedación de Ramsey y se le puede asignar una puntuación de Ramsey de 2 o más, tal como de 3 o más, tal como como de 4 o más e incluyendo una puntuación de Ramsey de 5. Por ejemplo, los métodos pueden incluir la administración de una cantidad de dexmedetomidina en el sujeto de manera suficiente para mantener una puntuación de Ramsay de entre 2 y 5 en el sujeto, tal como de entre 3 y 5, e incluyendo una puntuación de Ramsay de entre 4 y 5.
En realizaciones de la presente invención, entre las composiciones de dexmedetomidina transdérmica también se incluye un adhesivo sensible a la presión. Entre los adhesivos sensibles a la presión se pueden incluir, aunque sin limitación, adhesivos de poliisobuteno, adhesivos de poliisobutileno, mezclas de adhesivos de poliisobuteno/poliisobutileno, polímeros carboxilados, copolímeros acrílicos o de acrilato, tales como copolímeros de acrilato carboxilado.
En el caso de que el adhesivo sensible a la presión incluya polibuteno, el polibuteno puede ser polibuteno saturado. Alternativamente, el polibuteno puede ser polibuteno insaturado. Además, el polibuteno puede ser una mezcla o combinación de polibuteno saturado y polibuteno insaturado. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente igual a la composición de Indopol® L-2, Indopol® L-3, Indopol® L-6, Indopol® L-8, Indopol ® L-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H-300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® L-14E, Panalane® H-300E y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Indopol® H-1900. En otras realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Panalane® H-300E.
Entre los copolímeros de acrilato de interés se incluyen copolímeros de varios monómeros, tales como monómeros "blandos", monómeros "duros" o monómeros "funcionales". Los copolímeros de acrilato pueden estar compuestos por un copolímero que incluye un bipolímero (es decir, constituido de dos monómeros), un terpolímero (es decir, constituido de tres monómeros) o un tetrapolímero (es decir, constituido de cuatro monómeros), o copolímeros que tienen un mayor número de monómeros. Los copolímeros de acrilato pueden estar reticulados o no reticulados. Los polímeros se pueden reticular mediante métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. Los monómeros de los copolímeros de acrilato pueden incluir al menos dos o más componentes ejemplares seleccionados del grupo que incluye ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los monómeros (monómeros "blandos" y "duros") pueden ser acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, metacrilato de 2-etilacrilato, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilonitrilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo y similares. Se describen ejemplos adicionales de monómeros adhesivos acrílicos en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., págs. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989), cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente igual a, la composición de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak®87-2353, Duro -Tak®87-2100, Duro-Tak®87-2051, Duro-Tak®87-2052, Duro-Tak®87-2194, Duro-Tak®87-2677, Duro-Tak®87-201A, Duro-Tak ®87-2979, Duro-Tak®87-2510, Duro-Tak®87-2516, Duro-Tak®87-387, Duro-Tak®87-4287, Duro-Tak®87-2287 y Duro-Tak® 87-2074 y combinaciones de los mismos. El término "sustancialmente igual" tal como se usa en el presente documento se refiere a una composición que es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo en una solución de disolvente orgánico. En determinadas realizaciones, el adhesivo acrílico sensible a la presión es Duro-Tak® 87-2054.
En determinadas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de acrilato que es un acrilato no funcionalizado, un acrilato funcionalizado con hidroxilo o un acrilato funcionalizado con ácido. Por ejemplo, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -OH. En el caso de que el adhesivo acrílico tenga uno o más grupos funcionales -OH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente igual a, la composición de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 y Duro-Tak® 87-2516, y combinaciones de los mismos. El adhesivo de acrilato puede ser alternativamente un adhesivo acrílico que tenga uno o más grupos funcionales -COOH. En el caso de que el adhesivo acrílico tenga uno o más grupos funcionales -COOH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es o es sustancialmente igual a, la composición de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-2979 y Duro-Tak® 87-2353, y combinaciones de los mismos. Además, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico no funcionalizado. En el caso de que el adhesivo acrílico no esté funcionalizado, en algunos casos el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente igual a, la composición de Duro-Tak® 87-9301.
La cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones de dexmedetomidina transdérmica de interés puede variar; la cantidad de adhesivo sensible a la presión está comprendida entre 0,1 mg y 2000 mg, tal como entre 0,5 mg y 1500 mg, tal como entre 1 y 1000 mg, tal como entre 10 y 750 mg, e incluyendo entre 10 mg y 500 mg. De esta manera, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en la composición transdérmica está comprendida entre 1 % y 99% p/p, tal como entre 5% y 95% p/p, tal como entre 10% y 95%, tal como entre 15% y 90% p/p, e incluyendo entre 20% y 85% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas en cuestión es 70% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 75% en peso o más, tal como 80% en peso o más, tal como como 85% en peso o más, como 90% en peso o más, como 95% en peso o más, e incluyendo 97% en peso o más del peso total de la composición transdérmica.
La relación en peso entre adhesivo sensible a la presión y dexmedetomidina en las composiciones de la invención puede estar comprendida entre 1:2 y 1:2,5; 1:2,5 y 1:3; 1:3 y 1:3,5; 1:3,5 y 1:4; 1:4 y 1:4,5; 1:4,5 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75; y 1:75 y 1:99, o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso entre adhesivo sensible a la presión y dexmedetomidina en composiciones de interés puede estar comprendida entre 1:1 y 1:5; 1:5 y 1:10; 1:10 y 1:15; 1:15 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75 o 1:75 y 1:99. Alternativamente, la relación en peso entre dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión en las composiciones de la invención está comprendida entre 2:1 y 2,5: 1; 2,5:1 y 3:1; 3:1 y 3,5:1; 3,5:1 y 4:1; 4:1 y 4,5:1; 4,5:1 y 5:1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75:1; y 75:1 y 99:1, o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación entre dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión en composiciones de interés puede estar comprendida entre 1:1 y 5: 1; 5:1 y 10:1; 10:1 y 15:1; 15:1 y 25:1; 25:1 y 50:1; 50:1 y 75:1; o 75:1 y 99:1.
En algunas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica pueden incluir, además, uno o más polímeros hidrófilos reticulados. Por ejemplo, el polímero reticulado puede ser un polímero hidrófilo que contiene amina. Entre los polímeros que contienen amina se pueden incluir, aunque sin limitación, polietilenimina, poli(óxido de etileno) terminado en amina, poli(óxido de etileno/polipropileno) terminado en amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y vinilpirrolidona. En determinadas formas de realización, el polímero reticulado es polivinilpirrolidona reticulada, tal como por ejemplo PVP-CLM.
La matriz puede contener otros aditivos, según el adhesivo utilizado. Por ejemplo, materiales tales como PVP-CLM, PVP K17, PVP K30, PVP K90, que inhiben la cristalización del fármaco, tienen propiedades higroscópicas que mejoran la duración frente al desgaste y mejoran las propiedades físicas, por ejemplo, la fluencia en frío, la pegajosidad y la fuerza cohesiva del adhesivo.
La cantidad de polímero reticulado en las composiciones de dexmedetomidina de interés puede variar; la cantidad de polímero reticulado puede estar comprendida entre 0,1 mg y 500 mg, tal como entre 0,5 mg y 400 mg, tal como 1 entre 300 mg, tal como entre 10 y 200 mg, e incluyendo entre 10 mg y 100 mg. De esta manera, la cantidad de polímero reticulado en la composición transdérmica está comprendida entre 2% y 30% p/p, tal como entre 4% y 30% p/p, tal como entre 5% y 25%, tal como entre 6% y 22,5% p/p, e incluyendo entre 10% y 20% p/p. En otras realizaciones, la cantidad de polímero reticulado en las presentes composiciones transdérmicas es 8% en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 10% en peso o más, tal como 12% en peso o más, tal como 15% en peso o más, tal como 20% en peso o más, tal como 25% en peso o más, e incluyendo 30% en peso de polímero reticulado o más del peso total de la composición transdérmica.
En determinadas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina transdérmica de la invención incluyen, además, un potenciador de la solubilidad de la dexmedetomidina. Por "potenciador de la solubilidad" se entiende un compuesto o composición que aumenta la solubilidad de la dexmedetomidina en las composiciones de la invención, de manera que, por ejemplo, evita cualquier cristalización no deseada de la dexmedetomidina en la composición. El potenciador de la solubilización de dexmedetomidina se incorpora en la composición de dexmedetomidina en una cantidad comprendida entre 0,01% y 20% (p/p), tal como entre 0,05% y 15% (p/p), tal como entre 0,1% y 10% (p/p), tal como entre 0,5% y 8% (p/p), e incluyendo entre 1% y 5% (p/p).
Entre los potenciadores de solubilidad ejemplares se incluyen, aunque sin limitación, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico. (es decir, ácido esteárico), N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentano carboxílico; aminoácidos acilados. Entre otros potenciadores de la solubilidad de interés se pueden incluir, aunque sin limitación, alcoholes alifáticos, tales como alcoholes superiores saturados o insaturados que tienen de 12 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, alcohol oleílico o alcohol laurílico); ésteres de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, lactato de laurilo, laurato de propilo, oleato de etilo y palmitato de isopropilo; aminas alcohólicas, tales como trietanolamina, clorhidrato de trietanolamina y diisopropanolamina; éteres de alquilo de alcohol polihídrico, tales como éteres de alquilo de alcoholes polihídricos tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, polipropilenglicolmonolaurato, sorbitán, sorbitol, isosorbida, metilglucósido, oligosacáridos y oligosacáridos reductores, donde el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo en los alquiléteres de alcohol polihídrico es preferiblemente de 6 a 20; éteres de alquilo de polioxietileno, tales como éteres de alquilo de polioxietileno en los que el número de átomos de carbono del resto grupo alquilo es de 6 a 20, y el número de unidades repetidas (por ejemplo, -O-CH2CH2-) de la cadena de polioxietileno es de 1 a 9, tal como, aunque sin limitación, polioxietilén lauril éter, polioxietilén cetil éter, polioxietilén estearil éter y polioxietilén oleil éter; glicéridos (es decir, ésteres de ácidos grasos de glicerol), tales como ésteres de glicerol de ácidos grasos con 6 a 18 átomos de carbono, donde los glicéridos pueden ser monoglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a una cadena de ácido graso mediante un enlace éster), diglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a dos cadenas de ácidos grasos mediante enlaces éster), triglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a tres cadenas de ácidos grasos mediante enlaces éster) o combinaciones de los mismos, donde entre los componentes del ácido graso que forman los glicéridos se incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (es decir, ácido esteárico) y ácido oleico; ésteres de ácidos grasos de cadena media de alcoholes polihídricos; ésteres de alquilo de ácido láctico; ésteres de alquilo de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona y combinaciones de los mismos. Entre otros tipos de potenciadores de la solubilidad se pueden incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bencílico, lanolina, hidróxido de potasio (KOH), tris (hidroximetil) aminometano, monooleato de glicerol (OMG), monolaurato de sorbitán (SML), monooleato de sorbitán (SMO), laureth-4 (LTH) y combinaciones de los mismos. En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción de la solubilidad es ácido levulínico, lactato de laurilo o monoolaurato de propilenglicol.
La formulación de la composición de dexmedetomidina transdérmica de la invención puede variar. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden presentar la forma de una solución o suspensión líquida, jarabe, gel, espuma o cualquier combinación de los mismos, para su aplicación mediante el dispositivo de administración transdérmica.
En algunas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica está configurado para incluir una composición de dexmedetomidina de matriz de capa única. Por "capa única" se entiende que el dispositivo de administración transdérmica incluye solo una sola capa de composición de dexmedetomidina dispuesta sobre la superficie de un sustrato del dispositivo de administración transdérmica y no incluye capas distintas separadas para el adhesivo sensible a la presión, la composición de dexmedetomidina transdérmica o, si está presente, algún potenciador de solubilidad. Asimismo, los dispositivos de administración transdérmica de capa única de la presente invención pueden incluir, además, un depósito de dexmedetomidina independiente (es decir, un depósito de agente activo) separado del adhesivo sensible a la presión. De esta manera, los dispositivos de administración transdérmica de capa única de la presente invención pueden incluir en una única matriz una cantidad de cada uno de los componentes de las composiciones de dexmedetomidina transdérmica necesarias para practicar los métodos de la invención, tal como se indica en mayor detalle a continuación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de capa única de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión, que está configurada para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de una sola capa de interés incluyen una matriz de capa única de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un potenciador de solubilidad que está configurado para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto. En otra realización, los dispositivos de administración transdérmica de capa única de interés incluyen una matriz de una sola capa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un éster de ácido graso, que está configurada para administrar una cantidad de dexmedetomidina suficiente para el tratamiento del TDAH, la ansiedad o el insomnio en un sujeto. En determinadas realizaciones, los dispositivos de administración transdérmica de capa única de interés incluyen una matriz de una sola capa que solo contiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. Según la duración del intervalo de dosificación y de la dosis objetivo deseada, el grosor de las matrices de capa única de interés puede variar, en algunos casos estando comprendido entre 10 y 260 micras, tal como entre 15 y 250 micras, tal como entre 25 y 225 micras, tal como entre 50 y 200 micras, tal como entre 75 y 175 micras, e incluyendo entre 20 y 130 micras, tal como entre 35 y 110 micras.
El tamaño de los dispositivos de administración transdérmica del sujeto puede variar, en algunos casos se dimensionan para cubrir todo el sitio de aplicación en el sujeto. De esta manera, el dispositivo de administración transdérmica puede tener una longitud comprendida entre 1 y 100 cm, tal como de entre 1 y 60 cm, y una anchura comprendida entre 1 y 100 cm, tal como de entre 1 y 60 cm. De esta manera, la superficie del dispositivo de administración transdérmica puede estar comprendida entre 4 cm2 y 10.000 cm2, tal como de entre 5 cm2 y 1000 cm2, tal como de entre 10 cm2 y 100 cm2, tal como de entre 15 cm2 y 50 cm2, e incluyendo de entre 20 cm2 y 40 cm2. En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica se dimensiona para que presente una superficie de 30 cm2. En ciertos casos, el dispositivo de administración transdérmica es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que el dispositivo de administración transdérmica puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, tal como de 1 semana o más, incluido 1 mes o más, y mostrar poca o ninguna disolución, por ejemplo, ninguna disolución observable.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración transdérmica tal como se ha indicado anteriormente incluye adicionalmente una capa de refuerzo superpuesta. El refuerzo superpuesto puede ser flexible, de modo que pueda ponerse en contacto estrecho con el lugar de aplicación deseado en el sujeto. El refuerzo superpuesto puede fabricarse con un material que no absorba la dexmedetomidina y no permita que ésta se desprenda a partir de la matriz. Entre las capas de refuerzo superpuestas de interés se pueden incluir, entre otras, tejidos no tejidos, tejidos tejidos, películas (incluidas hojas), cuerpos porosos, cuerpos espumados, papel, materiales compuestos obtenidos laminando una película sobre una tela no tejida o tejido y combinaciones de los mismos.
El tejido no tejido puede incluir resinas de poliolefina, tales como polietileno y polipropileno; resinas de poliéster, tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; rayón, poliamida, poli(éster éter), poliuretano, resinas poliacrílicas, alcohol polivinílico, copolímeros de estireno-isopreno-estireno y copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y combinaciones de los mismos. Los tejidos pueden incluir algodón, rayón, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Las películas pueden incluir resinas de poliolefina, tales como polietileno y polipropileno; resinas poliacrílicas, tales como polimetilmetacrilato y polietilmetacrilato; resinas de poliéster, tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno y naftalato de polietileno; y además de celofán, poli(alcohol vinílico), copolímeros de etileno-alcohol vinílico, cloruro de polivinilo, poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrilo, fluororesinas, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, caucho de estirenobutadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamida y polisulfona; y combinaciones de los mismos. Los papeles pueden incluir papel impregnado, papel estucado, papel sin madera, papel Kraft, papel japonés, papel glassine, papel sintético y combinaciones de los mismos.
Según el intervalo de dosificación y de la dosificación objetivo deseada, el tamaño del refuerzo superpuesto puede variar y, en algunos casos, se dimensiona para cubrir la totalidad del sitio de aplicación en el sujeto. De esta manera, la capa de refuerzo puede tener una longitud comprendida entre 2 y 100 cm, tal como de entre 4 y 60 cm, y una anchura comprendida entre 2 y 100 cm, tal como de entre 4 y 60 cm. En ciertos casos, la capa de refuerzo superpuesta puede ser insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa de refuerzo puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, tal como 1 semana o más, incluido 1 mes o más, y mostrar poca o ninguna disolución, por ejemplo, ninguna disolución no observable.
Los dispositivos de administración transdérmica que tienen una composición de dexmedetomidina según formas de realización de la invención no son irritantes de la piel del sujeto en el sitio de aplicación. La irritación de la piel se denomina aquí en su sentido general para referirse a efectos adversos, decoloración o daño a la piel, tal como, por ejemplo, enrojecimiento, dolor, hinchazón o sequedad. De esta manera, en la puesta en práctica de los métodos con los dispositivos de administración transdérmica de la invención, la calidad de la piel se mantiene dentro de la normalidad y la administración transdérmica es constante durante todo el intervalo de dosificación.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel para determinar la calidad y el color de la piel en el sitio de aplicación y para determinar si se ha producido algún daño, dolor, hinchazón o sequedad al mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto. Se puede evaluar la irritación de la piel mediante cualquier protocolo conveniente, tal como, por ejemplo, mediante la utilización de la escala de Draize, tal como se describe en Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, págs. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texcomo, cuya descripción se incorpora en el presente documento como referencia. En particular, la piel puede evaluarse en el sitio de aplicación transdérmica para detectar eritema o edema. Por ejemplo, pueden asignarse un grado al eritema y edema a partir de la observación visual o la palpación:
Eritema: 0=sin enrojecimiento visible; 1 =enrojecimiento muy leve (apenas perceptible); 2=enrojecimiento leve pero definido; 3=enrojecimiento moderadamente intenso; 4=eritema severo (coloración roja oscura de la piel) 5=formación de escaras
Edema: 0=sin reacciones ni hinchazón visibles; 1 =edema muy leve (hinchazón apenas perceptible); 2=edema leve (las bordes de la zona están bien definidos debido a la hinchazón); 3=edema moderado (hinchazón de hasta 1 mm); 4=edema severo (hinchazón de más de 1 mm).
El sitio de aplicación puede evaluarse para irritación de la piel en cualquier momento durante los métodos de la invención. En algunos casos, la piel se evalúa para irritación manteniendo el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto y observando o palpando la piel a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluso cada 72 horas, o algún otro intervalo. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse para irritación de la piel manteniendo el dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, por ejemplo, 15 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 1 hora después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 2 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 4 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 8 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 12 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 24 horas después de aplicar la administración transdérmica dispositivo, 48 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 72 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 76 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 80 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 84 horas después de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 96 horas después aplicar el dispositivo de administración transdérmica, 120 horas después de la aplicación, incluyendo 168 horas después de la aplicación del dispositivo de administración transdérmica.
En otras realizaciones, el sitio de aplicación transdérmica se evalúa para irritación de la piel después de la retirada del dispositivo de administración transdérmica del contacto con el sujeto. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse para irritación de la piel 30 minutos después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 1 hora después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 2 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 4 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 8 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 12 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 24 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 48 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica, incluyendo 72 horas después de retirar el dispositivo de administración transdérmica.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel en el sitio de aplicación transdérmica antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica en el sujeto, a fin de registrar el color y la textura de la piel antes de iniciar un intervalo de dosificación. Por ejemplo, el sitio de aplicación puede evaluarse en busca de irritación de la piel 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica, tal como 10 minutos, tal como 30 minutos, tal como 60 minutos, tal como 120 minutos, tal como 240 minutos e incluyendo 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmica. En el caso de que los métodos incluyan múltiples intervalos de dosificación aplicados secuencialmente, el sitio de aplicación puede evaluarse para irritación de la piel después de retirar cada dispositivo de administración transdérmica y antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmico posterior. Por ejemplo, al retirar un primer dispositivo de administración transdérmica, el sitio de aplicación puede evaluarse para irritación cutánea 2 horas, 24 horas y 48 horas después de la extracción y antes de la aplicación de un segundo dispositivo de administración transdérmica. Se puede aplicar un dispositivo de administración transdérmica posterior en el sitio de aplicación anterior inmediatamente después de evaluar la piel para irritación o se puede aplicar después de un tiempo predeterminado posterior a la evaluación de la piel para irritación, tal como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas o 168 horas después de la evaluación de la piel para irritación.
El sitio de aplicación puede evaluarse para irritación de la piel una o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluidas 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. Un límite superior para el número de veces en que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos, e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces con que se puede evaluar la irritación de la piel en el sitio de aplicación antes, durante o después de un intervalo de dosificación está comprendido entre 2 y 10 veces, entre 3 y 9 veces, entre 4 y 8 veces, e incluyendo entre 5 y 7 veces. En determinadas realizaciones, la irritación de la piel se puede controlar durante todo el tiempo de mantenimiento del dispositivo de administración transdérmica en contacto con el sujeto, por ejemplo, mediante la monitorización por vídeo.
KITS
También se proporcionan kits para la puesta en práctica de ciertos métodos descritos en el presente documento. En determinadas realizaciones, los kits incluyen uno o más dispositivos de administración transdérmica que contienen una composición de dexmedetomidina que contiene una cantidad de dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión, tal como se ha indicado anteriormente. En determinadas formas de realización, los kits incluyen una capa adhesiva tal como se ha indicado anteriormente. En un kit dado que incluye dos o más de los dispositivos de administración transdérmica de la invención, las composiciones pueden envasarse individualmente o presentarse dentro de un recipiente común.
En ciertas realizaciones, los kits incluirán además instrucciones para la puesta en práctica de los métodos de la invención o medios para obtenerlas (por ejemplo, una URL del sitio web que dirija al usuario a una página web que proporciona las instrucciones), donde estas instrucciones pueden imprimirse en un sustrato, donde el sustrato puede ser uno o más de: un prospecto, el envase, los contenedores de reactivos y similares. En los kits de la invención, el componentes o componentes están presentes en el mismo recipiente o en recipientes diferentes, según resulte conveniente o deseable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Específicamente, los siguientes ejemplos son de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente invención. Los ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no pretenden ser limitativos del alcance de la presente invención en modo alguno. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), aunque, evidentemente, debe considerarse la presencia de cierto error y desviación experimental.
Sección experimental
Materiales y métodos
Preparación de formulaciones transdérmicas ejemplares de dexmedetomidina
Las formulaciones se prepararon mezclando dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión en disolventes orgánicos (por ejemplo, 30-60% en peso de contenido sólido de acetato de etilo, alcohol isopropílico, hexano o heptano), seguido de mezcla. Una vez se había formado una mezcla homogénea, la solución se vertió sobre un papel soporte (láminas de poliéster recubiertas de poliéster siliconizado o fluoropolímero de 0,051 a 0,076 mm) y se secó a 60°C-80°C durante 10 a 90 minutos. A continuación, las películas adhesivas de una sola capa se laminaron sobre un soporte de PET, se cortaron al tamaño deseado y se embolsaron. En algunos casos, se añadió a la composición adhesiva, polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), polivinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (LA), ácido oleico (OA), lactato de laurilo (LL) y monolaurato de propilenglicol (PGML).
Pruebas de flujo transdérmico
Se utilizó piel de cadáver humano y se separaron las capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis viable) de la piel de grosor total como membrana cutánea. Las muestras se troquelaron con un punzón de arco a un diámetro final de aproximadamente 2,0 cm2. Se retiró el papel soporte y el sistema se aplicó sobre la epidermis/estrato córneo con la capa adhesiva de dexmedetomidina orientada hacia la superficie exterior del estrato córneo. Se aplicó una presión suave para lograr un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato córneo. Los lados donante y receptor de la célula de Franz se sujetaron juntos y se añadió a la célula de Franz la solución receptora que contenía un tampón fosfato a pH 6,5 y gentamicina al 0,01%. Las células se mantuvieron a 32°C-35°C durante la totalidad del experimento. Se extrajeron muestras de la solución receptora a intervalos regulares y se midió la concentración de agente activo mediante HPLC. La solución receptora extraída se reemplazó por solución nueva para mantener las condiciones de inmersión. El flujo se calculó a partir de la pendiente del gráfico de cantidad acumulada de fármaco permeado al compartimento receptor frente al tiempo.
Ejemplos
Ejemplo 1
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB
Los adhesivos sensibles a la presión usados en el presente ejemplo eran adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos de PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%) en disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta homogeneizar la mezcla. En las Tablas 1 y 2 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina.
Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro tal como se ha indicado anteriormente con dispositivos de administración transdérmica que presentaban diferentes concentraciones de dexmedetomidina, tal como se muestra en la Tabla 1. El flujo cutáneo promedio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 1. Tal como se muestra en la Figura 1, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina fue alto en las horas iniciales en el caso de la formulación al 1% (Formulación 1) en comparación con una mayor carga de fármaco (Formulaciones 2 y 3). Se encontró que las formulaciones 2 y 3 presentaban cristales de dexmedetomidina en forma de aguja, por lo que el perfil de flujo era constante y no cambiaba según la carga del fármaco. Sin embargo, no se observaron cristales en la Formulación 1. La Formulación 1 incluía una cantidad saturada o sobresaturada de dexmedetomidina.
También se preparó una formulación transdérmica de dexmedetomidina utilizando PIB preparado a partir de Indopol H1900, tal como se muestra en la Tabla 2. Los resultados de permeación in vitro de dexmedetomidina a partir de una formulación de dexmedetomidina al 1 % preparada con PVP-CLM al 20% en adhesivo PIB/PB (Formulación 4) a través de pieles que presentaban diferente permeabilidad de la piel se ilustran en la Figura 2. La Figura 2(A) muestra la cantidad acumulada de dexemedetomidina administrada con el tiempo. La permeabilidad in vitro de la dexmedetomidina variaba según la permeabilidad de la piel. La cantidad administrada de dexmedetomidina in vitro podía variar entre 4 y 35 pg/cm2 a las 8 h y entre 15 y 67 pg/cm2 a las 24 h. La Figura 2(B) muestra el flujo o derivada de la cantidad acumulada de fármaco administrada con respecto al tiempo. La velocidad de administración de dexmedetomidina de la Formulación 2 alcanzó el máximo aproximadamente a las 5-7 horas; después se mantuvo constante durante al menos 24 horas. En caso de piel muy permeable (Piel n° 14), el flujo podía disminuir por agotamiento. La Figura 2(C) muestra el % de fármaco que queda en el parche con el tiempo. Tal como se ilustra en la Figura 2(C), la utilización de la dexmedetomidina obtenida de la Formulación 4 fue de 20% a 70% después de aplicar el parche durante 24 horas.
Tabla 1
Figure imgf000020_0001
Tabla 2
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 2
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato no funcionalizados
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió mediante la utilización de un adhesivo de acrilato no funcionalizado. Un ejemplo de un adhesivo de acrilato no funcionalizado usado experimentalmente incluye el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro tal como se ha indicado anteriormente, con dispositivos de administración transdérmica que presentaban diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-9301 no funcional. Las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina se muestran en la Tabla 3. El flujo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 3. Tal como se muestra en la Figura 3, una mayor carga de dexmedetomidina proporcionó un aumento del flujo cutáneo in vitro.
Tabla 3
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 3
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió mediante la utilización de adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH). Entre los ejemplos de un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo utilizado experimentalmente se incluyen polímeros de acrilato funcionalizado con hidroxilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 y Duro-Tak 387/87-2516. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro tal como se ha indicado anteriormente, con dispositivos de administración transdérmica que presentaban diferentes concentraciones de dexmedetomidina con diferentes adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo.
Las tablas 4 y 5 muestran las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-lacetato de vinilo) o Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 4 y 5. Tal como se muestra en las Figuras 4 y 5, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentó con la carga de dexmedetomidina en la formulación.
Tabla 4
Figure imgf000021_0002
Tabla 5
Figure imgf000021_0003
La tabla 6 muestra las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen dexmedetomidina al 1% en otros polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo que contienen acetato de vinilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-2287 (polímero sin reticulante añadido) y Duro-Tak 87-2516 (polímero con reticulante añadido). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en la Figura 6. Tal como se muestra en la Figura 6, el flujo in vitro obtenido de Duro-Tak 387/87-2287 fue ligeramente mayor que el de Duro-Tak 387/87-2516, posiblemente como resultado de las propiedades de adhesión más altas de Duro-Tak 387/87-2287 en comparación con Duro-Tak 387/87-2516.
Tabla 6
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 4
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina al 1% en polímeros de acrilato no funcionalizados o funcionalizados con hidroxilo (-OH)
Otro conjunto de ejemplos de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina son las composiciones transdérmicas que incluyen dexmedetomidina al 1% p/p con polímero de acrilato no funcionalizado (Duro-Tak 87-9301, Formulación 5), polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (Duro-Tak 387/87-2510, Formulación 11) y polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contenía acetato de vinilo (Duro-Tak 87-4287, Formulación 8). Se realizaron experimentos de flujo in vitro durante 3 días y 1 día y los resultados se muestran en las Figuras 7A y 7B, respectivamente. Tal como se muestra en las Figuras 7A y 7B, el flujo in vitro de dexmedetomidina fue menor en adhesivos no funcionales en comparación con adhesivos funcionalizados con hidroxilo con la misma carga de fármaco.
Ejemplo 5
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o ácido/hidroxilo (-COOH/OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). Un ejemplo de adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) usado en el presente estudio es Duro-Tak 387/87-2353 (polímero de acrilato sin adición de reticulante). El adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido/hidroxilo (-COOH/OH) utilizado en el presente estudio eras Duro-Tak 87-2979 (polímero de acrilato de vinilo-acetato con adición de reticulante).
Las tablas 7 y 8 muestran las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes polímeros de acrilato de unión funcionalizados con ácido (-COOH) o ácido/hidroxilo (-COOH/OH). La concentración de dexmedetomidina en las formulaciones se seleccionó basándose en la solubilidad de la dexmedetomidina en cada adhesivo. Se encontró que la solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 387/87-2353 era aproximadamente del 10-15%, mientras que en Duro-Tak 87-2979 se encontró que era inferior a 2%. La solubilidad del fármaco en adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido fue mayor que la de los adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo o no funcionalizados.
El estudio de flujo cutáneo in vitro se realizó tal como se ha indicado anteriormente. Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 8 y 9.
Tabla 7
Figure imgf000022_0002
Tabla 8
Figure imgf000022_0003
Ejemplo 6
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y Duro-Tak 387/87-2353
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 9. Con el fin de aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900), se utilizó PVP-CLM y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353). Las formulaciones 18 a 21 se prepararon con diferentes cargas de Duro-Tak 387/87-2353.
Tal como se ilustra en la Figura 10, las formulaciones que contenían polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353), las formulaciones 19, 20 y 21, aparentemente presentaban un flujo inicial más bajo que las formulaciones sin Duro-Tak 2353 (formulación 18). El flujo in vitro de dexmedetomidina no cambió con 3% y 6% de adhesivo funcionalizado con ácido; sin embargo, con 9% de adhesivo funcionalizado con ácido, se observó una ligera disminución del flujo in vitro.
Tabla 9
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 7
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y ácido levulínico
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 10. Para aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900) en presencia de PVP-CLM al 20%, se utilizaron varias concentraciones de un ácido para someter a ensayo el aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina. Las formulaciones 22 a 25 se prepararon con diferentes cargas de ácido levulínico.
Tabla 10
Figure imgf000023_0002
Tal como se muestra en la Figura 10, el flujo in vitro de dexmedetomidina se redujo drásticamente en el caso de que la formulación incluyese un 6,9% de ácido levulínico. Sin embargo, con una concentración de ácido levulínico de 1,75%, el flujo in vitro fue comparable al observado con concentraciones más bajas de ácido levulínico (es decir, 0,6% y 0,9%). El flujo inicial obtenido de las formulaciones que contenían ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) fue menor que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 18) Sin embargo, después de 24 horas, el flujo obtenido de las formulaciones que contenían ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) aparentemente era más alto que el observado en la formulación sin ácido levulínico (Formulación 17). Se observaron cristales de dexmedetomidina con concentraciones de ácido levulínico de 1,75% e inferiores.
Ejemplo 8
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol
En las Tablas 11 y 12 se muestra otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La dexmedetomidina tiene una solubilidad del 5 al 10% en lactato de laurilo y monolaurato de propilenglicol. Tanto el lactato de laurilo como el monolaurato de propilenglicol aumentaron la solubilidad de la dexmedetomidina en el adhesivo PIB/PB en las formulaciones de la invención. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 26 a 28 se muestran en la figura 12. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 29 a 31 se muestran en la figura 13. Se encontró que las formulaciones 26 a 31 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja.
Tabla 11
Figure imgf000024_0001
Tabla 12
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 9
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 387/87-2287 que contienen ácido levulínico, PVP K90 o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen 1% p/p de dexmedetomidina con un solubilizante para mejorar la estabilidad física de la composición. En estas formulaciones, se emplearon ácido levulínico, PVP K90 y Duro-Tak 87-2353. Las composiciones de formulación se muestran en las Tablas 13, 14 y 15. Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que contenían 1% de dexmedetomidina, con 0,3% y 0,6% de ácido levulínico se muestran en la Figura 14 (A). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que contenían 1% de dexmedetomidina con PVP K90 al 5% y al 10% se muestran en la Figura 14(B). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que contenían 1% de dexmedetomidina con Duro-Tak 387/87-2353 al 2% o al 3% se muestran en la Figura 14(C). A partir de los perfiles de flujo in vitro, el ácido levulínico mejoró la permeabilidad después de la aplicación durante 15 horas, PVP K90 retrasó el flujo transdérmico de dexmedetomidina, mientras que Duro-Tak 2353 redujo ligeramente el flujo transdérmico.
Tabla 13
Figure imgf000024_0003
Tabla 14
Figure imgf000025_0001
Tabla 15
Figure imgf000025_0002
Ejemplo 10
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 87-930l que contienen ácido levulínico, ácido oleico o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluyen composiciones transdérmicas que tienen 3% p/p de dexmedetomidina y polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 en combinación con 3,3% de ácido levulínico, 5% de ácido oleico o 15% de Duro-Tak 387/87-2353. Las composiciones de la formulación se muestran en la Tabla 16. Los perfiles de flujo in vitro para estas formulaciones (Formulaciones 38, 39 y 40), comparados con 3% de dexmedetomidina en el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 sin aditivo (Formulación 7) se ilustran en la Figura 15. Las composiciones que contenían solo un 3% de dexmedetomidina y el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 estaban sobresaturadas. El ácido levulínico y el ácido oleico se utilizaron como solubilizante y potenciador de la permeación y aumentaron el flujo al inicio del flujo in vitro, aunque disminuyó con el tiempo. Al igual que con las composiciones de 1% de dexmedetomidina, Duro-Tak 87-2353 redujo el flujo.
Tabla 16
Figure imgf000025_0003
Ejemplo 11
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de 1%, 2%, 3% y 4% de dexmedetomidina n la mezcla de adhesivos (15% Duro-Tak2353 en Duro-Tak 2287)
Las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contenían la mezcla de polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287) y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak 87-2353) se resumen en la Tabla 17. Las formulaciones 41 a 44 se prepararon con diferentes cargas de dexmedetomidina.
Tabla 17
Figure imgf000026_0001
Tal como se muestra en la Figura 16, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentó al incrementar el porcentaje de carga de dexmedetomidina.
Ejemplo 12
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido oleico
Otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina se resume en la Tabla 18. Para aumentar la solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287), se utilizó ácido oleico. Las formulaciones 45 a 47 se prepararon con diferentes cargas de ácido oleico y dexmedetomidina.
Tabla 18
Figure imgf000026_0002
Tal como se muestra en la Figura 17, la dexmedetomidina en formulaciones que contenían ácido oleico presentaba un flujo más alto que una composición de dexmedetomidina (por ejemplo, la Formulación 43) que no contenía ácido oleico. El ácido oleico mejoró la penetración de la dexmedetomidina a través de la piel. Un aumento de ácido oleico del 5% al 7% (por ejemplo, la Formulación 46) no mostró ningún efecto de mejora en comparación con la formulación que contenía un 5% de ácido oleico (por ejemplo, la Formulación 45). Esto puede ser el resultado de la contribución del ácido oleico al aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina en la composición. Una comparación de la Formulación 45 y la Formulación 47 muestra que el flujo in vitro aumenta al incrementar el porcentaje de carga de fármaco.
Ejemplo 13
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido levulínico
También se prepararon formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina con ácido levulínico. La composición se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19
Figure imgf000027_0001
Tal como se muestra en la Figura 18, el flujo in vitro de dexmedetomidina en formulaciones que contenían ácido levulínico (Formulaciones 48 y 49) aumentó con el porcentaje de carga de dexmedetomidina. El efecto potenciador del ácido levulínico de la penetración de la dexmedetomidina a través de la piel fue mayor que el del ácido oleico.
Los resultados del porcentaje de penetración in vitro de dexmedetomidina en las formulaciones 43, 45 y 48 en relación con la cantidad de dexmedetomidina en el parche se resumen en la Tabla 20. Las formulaciones 45 y 48, que contenían ácido levulínico y ácido oleico, demostraron una mejora sustancial de la permeación de la dexmedetomidina bajo condiciones in vitro.
Tabla 20
Figure imgf000027_0002
La solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo fue inferior al 1%. Para aumentar la dexmedetomidina, se utilizó un polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak2353), ácido oleico y ácido levulínico. La solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak2353, ácido oleico y ácido levulínico fue de aproximadamente 10-15%, 40% y 60%, respectivamente. La cantidad de ácido añadido a la formulación se ajustó de acuerdo con la solubilidad de cada componente en la formulación.
Después de la preparación, se examinó la presencia de cristales con un microscopio. Los resultados obtenidos de este examen de microscopía indicaron que ninguna de las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) contenía cristales.
Ejemplo 14
Flujo in vitro obtenido a partir de diferentes soportes
Los adhesivos sensibles a la presión usados en el presente ejemplo eran adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5% Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25% Oppanol B12) y un agente de pegajosidad de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20%), en un disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50%). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla fue homogénea. En la Tabla 21 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La misma formulación se utilizó para recubrir papel de soporte, aunque laminado con tres materiales de refuerzo diferentes: el refuerzo 1 presentaba un valor MVTR (g/m2/24 h) de aproximadamente 10, el refuerzo 2 presentaba un valor MVTR de aproximadamente 50 (g/m2/24 h), y el refuerzo 3 presentaba un valor MVTR de aproximadamente 150 (g/m2/24 h).
El flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 19. Tal como se muestra en la Figura 19, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina era similar con los refuerzos 1 y 2. Sin embargo, era significativamente inferior con el refuerzo 3.
Tabla 21
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 15
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones con lactato de laurilo como potenciador
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que contenían 2-4% p/p de dexmedetomidina con un potenciador para mejorar la permeabilidad de la piel. En estas formulaciones, se emplearon lactato de laurilo (LL) y Duro-Tak 87-2287. Las composiciones de formulación se muestran en la Tabla 22. Perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas. Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes. A partir de los perfiles de flujo in vitro, LL muestra su efecto de mejora de la permeabilidad de la piel. El flujo también era proporcional a la carga de API.
Tabla 22
Figure imgf000028_0001
El perfil de flujo de todas las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) mostró una clara tendencia creciente del flujo con el tiempo durante las primeras 24 horas (Figuras 16 a 18). Seguidamente se produjo una disminución gradual del flujo con el tiempo. De esta manera, el aumento del flujo durante las primeras 24 horas puede, en ciertos casos, resultar útil para alcanzar una concentración terapéutica inicial más alta en el cuerpo. En el caso de que se produzca una disminución del flujo con el tiempo, la disminución del flujo podría deberse a la cristalización del fármaco en el adhesivo inducida por el agua absorbida en el parche.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de administración transdérmica que consiste en:
una composición de dexmedetomidina para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), ansiedad o insomnio, cuya composición de dexmedetomidina consiste en dexmedetomidina, un potenciador de la solubilidad y
un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos hidroxilo colgantes, y
una capa de refuerzo.
2. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que se diagnostica que el sujeto presenta TDAH.
3. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que se diagnostica que el sujeto presenta ansiedad.
4. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que se diagnostica que el sujeto presenta insomnio.
5. El dispositivo de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el dispositivo de administración transdérmica se puede mantener en contacto con el sujeto durante un período de 4 horas a 24 horas.
6. El dispositivo de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un niño menor de 8 años.
7. El dispositivo de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el adhesivo sensible a la presión comprende un polímero de vinilo.
8. El método de dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la composición de dexmedetomidina es una matriz de una única capa.
9. El dispositivo de administración transdérmica configurado para administrar 30% o más de la dexmedetomidina en la composición de dexmedetomidina.
10. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que la cantidad de dexmedetomidina en la composición es del 3% p/p o inferior.
11. Un kit, que comprende:
dos o más dispositivos de administración transdérmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
12. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el potenciador de la solubilidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lactato de laurilo, monolaurato de propilenglicol, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico., ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido esteárico, N-lauroil sarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico y ácido ciclopentano carboxílico.
13. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 12, en el que el potenciador de la solubilidad es lactato de laurilo.
14. El dispositivo de administración transdérmica según la reivindicación 12, en el que el potenciador de la solubilidad es ácido levulínico.
ES14852895T 2013-10-07 2014-10-03 Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina Active ES2856189T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361887862P 2013-10-07 2013-10-07
PCT/US2014/059053 WO2015054059A2 (en) 2013-10-07 2014-10-03 Methods and compositions for treating attention deficit hyperactivity disorder, anxiety and insomnia using dexmedetomidine transdermal compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2856189T3 true ES2856189T3 (es) 2021-09-27

Family

ID=52777135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14852895T Active ES2856189T3 (es) 2013-10-07 2014-10-03 Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20150098997A1 (es)
EP (1) EP3054935B1 (es)
JP (2) JP6310070B2 (es)
KR (1) KR101831290B1 (es)
CN (1) CN106456561B (es)
CA (1) CA2924233C (es)
ES (1) ES2856189T3 (es)
RU (1) RU2658463C2 (es)
TW (2) TWI629066B (es)
WO (1) WO2015054059A2 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI629066B (zh) * 2013-10-07 2018-07-11 帝國製藥美國股份有限公司 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物
EP3087985B1 (en) * 2013-12-18 2018-10-17 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrous adhesive patch
US9826232B2 (en) * 2014-01-08 2017-11-21 Qualcomm Incorporated Support of non-HEVC base layer in HEVC multi-layer extensions
MA41689A (fr) * 2014-10-15 2017-08-22 Bioxcel Corp Prévention ou traitement de troubles du sommeil au moyen d'une formulation de dexmédétomidine
EP4371554A2 (en) 2016-12-31 2024-05-22 BioXcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
CN115154440A (zh) 2018-06-27 2022-10-11 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
CN111346072B (zh) * 2018-12-21 2022-05-27 宜昌人福药业有限责任公司 一种透皮给药的药物组合物及其制备方法
CA3145388A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
EP3839959A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-23 Koninklijke Philips N.V. Transdermal sedative release control in autonomous imaging
US20230104666A1 (en) * 2020-02-19 2023-04-06 Nitto Denko Corporation Patch preparation
EP4238563A1 (en) * 2020-10-29 2023-09-06 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ropinirole-containing patch and method for improving skin permeability of ropinirole
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2101114B (en) 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
JPS60163811A (ja) 1984-02-06 1985-08-26 Watanabe Yakuhin Kogyo Kk プロプラノロ−ル含有外用貼付剤
FI844786A0 (fi) 1984-12-04 1984-12-04 Farmos Oy Terapeutiskt utnyttjbar foerening.
FI864570A0 (fi) * 1986-11-11 1986-11-11 Farmos Oy Terapeutiskt anvaendbar foerening.
GB2206880B (en) 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
GB2215206B (en) 1988-02-29 1991-07-03 Farmos Oy 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4994267A (en) 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
US5217718A (en) 1989-08-18 1993-06-08 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
FI894911A0 (fi) 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
US5304569A (en) 1989-11-13 1994-04-19 Orion-Yhtyma Oy Compositions and their use in lowering intraocular pressure
US5070084A (en) 1990-02-26 1991-12-03 Campbell James N Treatment of sympathetically maintained pain
US5447947A (en) 1990-02-26 1995-09-05 Arc 1 Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
JP2849937B2 (ja) 1990-04-18 1999-01-27 日東電工株式会社 医療用貼付剤
GB9111732D0 (en) * 1991-05-31 1991-07-24 Orion Yhtymae Oy The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs
US5352456A (en) * 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
AU2782592A (en) * 1991-10-15 1993-05-21 Cygnus Therapeutic Systems Thermal enhancement of transdermal drug administration
US5459133A (en) 1992-06-05 1995-10-17 Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. Methods and products for treating presbyopia
GB2281206A (en) 1993-08-25 1995-03-01 Orion Yhtymae Oy Use of dexmedetomidine
JPH0776526A (ja) 1993-09-06 1995-03-20 Sansei Seiyaku Kk 乳酸エステルを含有する経皮吸収製剤
GB2290964A (en) 1994-07-08 1996-01-17 Arto Olavi Urtti Transdermal drug delivery system
AU702593B2 (en) 1994-09-14 1999-02-25 Minnesota Mining And Manufacturing Company Matrix for transdermal drug delivery
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
WO2000023066A2 (en) 1998-10-20 2000-04-27 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation
US5886122A (en) 1995-03-31 1999-03-23 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing solvent-type acrylic pressure-sensitive adhesives and medical pressure-sensitive adhesive
NZ311304A (en) 1995-06-07 1999-03-29 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen
US5891461A (en) 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
GB9521680D0 (en) 1995-10-23 1996-01-03 Orion Yhtymo Oy New use of imidazole derivatives
US7150881B2 (en) * 1997-06-26 2006-12-19 Mylan Technologies, Inc. Adhesive mixture for transdermal delivery of highly plasticizing drugs
NZ504108A (en) 1997-09-26 2002-06-28 Noven Pharma Bioadhesive compositions comprising a polyvinylpyrrolidone polymer and methods for topical administration of active agents
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
US20020177592A1 (en) 1998-02-25 2002-11-28 Olney John W. Combination of adrenergic agonist and tricyclo-alkylamine for relieving chronic pain without adverse side effects
US20020068754A1 (en) 1998-02-25 2002-06-06 Olney John W. Combination of adrenergic agonist and aryl-cyclo-alkanolamine for relieving chronic pain without adverse side effects
US20020016319A1 (en) 1998-02-25 2002-02-07 Olney John W. Combined adamantane derivative and adrenergic agonist for relief of chronic pain without adverse side effects
AR015744A1 (es) * 1998-04-01 2001-05-16 Orion Corp Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva
US7001609B1 (en) 1998-10-02 2006-02-21 Regents Of The University Of Minnesota Mucosal originated drug delivery systems and animal applications
DE69919554T2 (de) 1998-10-02 2005-09-01 3M Innovative Properties Co., Saint Paul Systeme zur arzneistoffabgabe an schleimhäute
US20030170195A1 (en) 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19918106A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern
GB9913677D0 (en) 1999-06-11 1999-08-11 Imperial College Formulation
DE19938823A1 (de) 1999-08-19 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms
WO2001047512A2 (en) 1999-12-08 2001-07-05 Fluoro Probe, Inc. Method for relieving pain associated with an internal disease site
WO2001089448A2 (en) 2000-03-28 2001-11-29 Olney John W Combination of adrenergic agonist and nmda antagonist for relieving chronic pain without adverse side effects
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US20020016334A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)
US7635488B2 (en) 2001-03-13 2009-12-22 Dbv Technologies Patches and uses thereof
FR2832311B1 (fr) 2001-11-21 2004-04-16 Besins Int Belgique Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations
AR033748A1 (es) 2002-05-15 2004-01-07 Thalas Group Inc Un dispositivo para la administracion transdermica de sustancias farmacologicamente activas que comprende dos capas adhesivas superpuestas y un procedimiento para prepararlo
KR100511492B1 (ko) 2002-10-11 2005-08-31 주식회사 태평양 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제
PL377933A1 (pl) 2003-01-23 2006-02-20 Shire Holdings Ag Formulacja i sposoby leczenia trombocytemii
DE10305137A1 (de) 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid
US20040214215A1 (en) 2003-03-07 2004-10-28 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
US7439241B2 (en) 2003-05-27 2008-10-21 Galderma Laboratories, Inc. Compounds, formulations, and methods for treating or preventing rosacea
US20050059664A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Novel methods for identifying improved, non-sedating alpha-2 agonists
US20050020600A1 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Scherer Warren J. Methods of treating cutaneous flushing using selective alpha-2-adrenergic receptor agonists
JP4694967B2 (ja) 2003-07-31 2011-06-08 久光製薬株式会社 貼付剤
JP5165242B2 (ja) 2003-09-12 2013-03-21 アラーガン、インコーポレイテッド 疼痛およびα２アドレナリン受容体が関与する他の状態の処置のための方法および組成物
US20050058696A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
CN100457064C (zh) 2003-10-28 2009-02-04 诺芬药品公司 透皮递药装置
MXPA06013649A (es) 2004-05-25 2007-07-09 Sansrosa Pharmaceutical Dev In Compuestos, formulaciones, y metodos para tratar o prevenir desordenes inflamatorios de la piel.
CA2580694A1 (en) 2004-09-23 2006-03-30 Alexander Michalow Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations
US20060166901A1 (en) 2005-01-03 2006-07-27 Yu Ruey J Compositions comprising O-acetylsalicyl derivatives of aminocarbohydrates and amino acids
WO2006099541A2 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Richard Daniel Carliss Therapeutic wound care product
US20070134310A1 (en) 2005-09-23 2007-06-14 Nedberge Diane E Transdermal risperidone delivery system
US8383149B2 (en) 2005-09-23 2013-02-26 Alza Corporation High enhancer-loading polyacrylate formulation for transdermal applications
JP5128483B2 (ja) 2005-10-24 2013-01-23 テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタナミドの局所用疼痛緩和組成物並びにその使用法
TWI389709B (zh) 2005-12-01 2013-03-21 Novartis Ag 經皮治療系統
CN1994290B (zh) 2006-01-04 2011-03-16 上海医药工业研究院 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法
EP1979366A4 (en) 2006-01-10 2011-05-25 Ruey J Yu N- (PHOSPHONOALKYL) -AMINOACES, DERIVATIVES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2007209380B2 (en) * 2006-01-27 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for CNS disorders
JP2009528289A (ja) 2006-02-27 2009-08-06 ミシャロウ、アレクサンダー 対抗適応を誘発することにより神経伝達物質系を調節する方法
WO2007103687A2 (en) 2006-03-01 2007-09-13 Tristrata, Inc. Composition and method for topical treatment of tar-responsive dermatological disorders
GB0611241D0 (en) 2006-06-07 2006-07-19 Daniolabs Ltd The treatment of increased sebum production
WO2008032718A1 (fr) 2006-09-11 2008-03-20 Sekisui Chemical Co., Ltd. Préparation adhésive
US20090098191A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-16 Anderson Christopher G Use of bases to stabilize transdermal formulations
EP2207424B1 (en) 2007-11-16 2014-06-04 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating purpura
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
EP2286814B1 (en) * 2008-05-15 2013-10-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal preparation containing palonosetron
US20110263542A1 (en) 2008-07-28 2011-10-27 Engogenx Methods to treat pain using an alpha-2 adrenergic agonist and an endothelin antagonist
US20100202979A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US20100197694A1 (en) 2008-08-01 2010-08-05 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of diseases and conditions with increased vascular permeability
US20110244058A1 (en) 2008-08-01 2011-10-06 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of pulmonary diseases and conditions
US20120156244A1 (en) 2008-08-01 2012-06-21 Alpha Synergy Development Inc. Nasal Compositions and Uses Thereof
US20110257188A1 (en) 2008-08-01 2011-10-20 Gerald Horn Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
EP2165706A1 (en) 2008-09-18 2010-03-24 BioAlliance Pharma Treating Inflammatory Pain in Mucosa of the Oral Cavity Using Mucosal Prolonged Release Bioadhesive Therapeutic Carriers.
US9308203B2 (en) 2008-10-01 2016-04-12 Taiwan Biotech Co., Ltd. Pressure sensitive adhesive matrix device or system for the treatment or prevention of onychomycosis or tinea pedis
US8603497B2 (en) 2008-10-30 2013-12-10 National University Corporation Okayama University Composition for local anesthesia
US20120095104A1 (en) 2008-11-30 2012-04-19 Oron Zachar Use of vasoconstrictors
CN102300566A (zh) 2008-11-30 2011-12-28 O·扎查尔 血管收缩剂的皮肤应用
WO2010065547A1 (en) * 2008-12-01 2010-06-10 Map Pharmaceuticals, Inc. Inhalation delivery methods and devices
FR2942138A1 (fr) 2009-02-16 2010-08-20 Galderma Res & Dev Association de composes pour le traitement ou la prevention des affections dermatologiques
JP2012158521A (ja) 2009-04-17 2012-08-23 Kureha Corp 外用剤
CA2762107A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8410140B2 (en) 2009-06-01 2013-04-02 The Regents Of The University Of Michigan Anesthetic methods and compositions
CN102753532B (zh) 2009-12-09 2015-05-13 I-技术有限公司 美托咪定的制备方法
AU2011204315A1 (en) 2010-01-08 2012-08-02 Recro Pharma, Inc. Topical transdermal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US9327105B2 (en) 2010-03-26 2016-05-03 Itrace Biomedical Inc. Active transdermal drug delivery system and the method thereof
US20130029989A1 (en) 2010-04-15 2013-01-31 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Topical treatments for pain
US9023788B2 (en) 2010-04-20 2015-05-05 New York University Methods compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
CA2815898C (en) * 2010-11-17 2018-12-18 Hexal Ag Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine
TWI433904B (zh) 2011-01-12 2014-04-11 Taiwan Biotech Co Ltd 多奈哌齊經皮貼片
US20120202864A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Alpha Synergy Development Inc. Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
US20120309720A1 (en) 2011-02-03 2012-12-06 Alpha Synergy Development Inc. Compositions and methods for treatment of glaucoma
EP2688561B1 (en) * 2011-03-24 2018-08-22 Teikoku Pharma USA, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
JP5698837B2 (ja) 2011-04-18 2015-04-08 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法及び貼付剤
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
CA2850277A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Galderma S.A. Method for treating capillary hemangiomas
WO2013072763A2 (en) 2011-11-16 2013-05-23 Nometics Inc. Non-sensitizing transdermal clonidine patch
RU2692245C2 (ru) 2011-12-11 2019-06-24 Рекро Фарма, Инк. Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
WO2013113690A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Grünenthal GmbH Pharmaceutical patch for transdermal administration of (1r,4r)-6'-fluoro-n,n-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4-b]indol]-4-amine
WO2013173317A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Prospire, Llc TREATMENT OF OBSTRUCTIVE SLEEP APNEA WITH α2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
CN110354267A (zh) 2012-08-31 2019-10-22 法尔麦兹公司 用于低血压复苏的方法和组合物
US20150366821A1 (en) 2012-11-13 2015-12-24 Ucl Business Plc Adrenergic agonists for use in treating liver damage
WO2015054063A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods and compositions for treating withdrawal syndromes using non-sedative dexmedetomidine transdermal compositions
RU2646512C2 (ru) 2013-10-07 2018-03-05 ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. Устройства для трансдермальной доставки дексмедетомидина и способы их применения
ES2847936T3 (es) * 2013-10-07 2021-08-04 Teikoku Pharma Usa Inc Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina
TWI629061B (zh) 2013-10-07 2018-07-11 美商帝國製藥美國股份有限公司 包含右美托嘧啶（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）經皮組成物之疼痛處理用方法及組成物
TWI629066B (zh) * 2013-10-07 2018-07-11 帝國製藥美國股份有限公司 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物
EP3087985B1 (en) 2013-12-18 2018-10-17 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrous adhesive patch
WO2016105449A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Seth Lederman Compounds for use as pain therapeutics

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160058956A (ko) 2016-05-25
CA2924233A1 (en) 2015-04-16
EP3054935A4 (en) 2017-04-05
TWI629066B (zh) 2018-07-11
US10874642B2 (en) 2020-12-29
CN106456561A (zh) 2017-02-22
US20150098997A1 (en) 2015-04-09
RU2016109634A (ru) 2017-11-16
BR112016006971A2 (pt) 2017-08-01
WO2015054059A2 (en) 2015-04-16
EP3054935A2 (en) 2016-08-17
CA2924233C (en) 2018-10-23
JP6494818B2 (ja) 2019-04-03
RU2658463C2 (ru) 2018-06-21
TWI709417B (zh) 2020-11-11
KR101831290B1 (ko) 2018-02-22
JP2016532641A (ja) 2016-10-20
TW201900156A (zh) 2019-01-01
CN106456561B (zh) 2020-02-28
JP6310070B2 (ja) 2018-04-11
US20200093800A1 (en) 2020-03-26
EP3054935B1 (en) 2020-12-09
TW201517937A (zh) 2015-05-16
JP2018087209A (ja) 2018-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2856189T3 (es) Métodos y composiciones para el tratamiento del trastorno de hiperactividad por déficit de atención, ansiedad e insomnio utilizando composiciones transdérmicas de dexmedetomidina
ES2856748T3 (es) Dispositivos de administración transdérmica de dexmedetomidina y métodos para el uso de los mismos
ES2855103T3 (es) Dispositivo de suministro transdérmico para el control del dolor que comprende composiciones transdérmicas de dexmedetomidina
JP6522061B2 (ja) 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物
KR20160055934A (ko) 비진정성 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 금단 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
JP6208859B6 (ja) デクスメデトミジン経皮送達デバイス及びその使用法
BR112016006971B1 (pt) Uso de dispositivo de distribuição transdérmica no tratamento de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (tdah), ansiedade ou insônia
BR112016007327B1 (pt) Uso de dispositivo de distribuição transdérmica para controlar dor
BR112016006842B1 (pt) Dispositivo de distribuição transdérmica de dexmedetomidina, método que compreende sua aplicação e kit