TWI629061B - 包含右美托嘧啶（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）經皮組成物之疼痛處理用方法及組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明之態樣包括處理個體疼痛的方法，該方法係藉由施用含有被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至經歷疼痛的個體。在實行根據某些具體例的方法時，具有右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送有效於處理個體疼痛之份量的右美托嘧啶的方式維持和該個體接觸。亦提供的是被構形成遞送足以實行標的方法之右美托嘧啶的經皮遞送裝置，以及含有該經皮遞送裝置的套組。
Description
本發明之態樣包括處理個體疼痛的方法，該方法係藉由施用含有被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至經歷疼痛的個體。在實行根據某些具體例的方法時，具有右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送有效於處理個體疼痛之份量的右美托嘧啶的方式維持和該個體接觸。亦提供的是被構形成遞送足以實行標的方法之右美托嘧啶的經皮遞送裝置，以及含有該經皮遞送裝置的套組。
疼痛在美國是最常見的醫師會診原因。疼痛是和實際或潛在的組織、骨骼、神經或細胞損傷有關的不愉快感官和情感體驗。一旦疼痛刺激被移除且身體已經痊癒，大部分的疼痛會及時解決，但有時疼痛仍會持續，儘管移除了刺激且身體明顯痊癒。它是許多醫療情況的主要症狀，並可能顯著干擾個人的生活品質與一般功能。疼痛亦可能在無任何可檢測的刺激、損傷或疾病時出現。疼痛通常是短暫的，僅持續直到有害刺激被移除或底層損傷或病變已經痊癒為止，但有些痛苦的情況可能會持續數年。
右美托嘧啶(Dexmedetomidine)是美托嘧啶(medetomidine)的
S-鏡像異構物並為α2-腎上腺能受體的促效劑，右美托嘧啶係用作加護病房的鎮靜藥物以及由麻醉醫師用於因手術或短期程序需要鎮靜的插管與未插管病患。α2-腎上腺能受體為和Gi異三聚體G-蛋白有關的G-蛋白偶合受體，包括三個高度同源亞型，包括α2a、α2b與α2c-腎上腺能受體。a2-腎上腺能受體的促效劑係透過作用在中樞神經系統上而牽涉到鎮靜、肌肉鬆弛與痛感缺失。
右美托嘧啶係用於臨床環境，透過腸胃外、靜脈內和口服投予作為鎮靜劑且於是需要在醫院環境受到醫療保健專業人員嚴密監督。右美托嘧啶目前係運用於在診療(譬如醫院)環境中的插管或藉機械換氣之個體的鎮靜，以及在手術、放射性攝影或診斷程序期間作為監視麻醉的一部分用於非插管個體的鎮靜。右美托嘧啶還被批准用於非插管個體的連續靜脈輸注，因為它不會不利地影響呼吸。
本發明之態樣包括處理個體疼痛的方法，該方法係藉由施用含有被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至經歷疼痛的個體。在實行根據某些具體例的方法時，具有右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送有效量之右美托嘧啶的方式維持和該個體之接觸，以處理該個體的疼痛。亦提供的是被構形成遞送足以實行標的方法的有效量之右美托嘧啶的經皮遞送裝置，以及含有該經皮遞送裝置的套組。
本發明之態樣包括處理個體疼痛的方法，該方法係藉由施用含有被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至經歷疼痛的個體。在實行根據某些具體例的方法時，具有右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送有效量之右美
托嘧啶的方式維持和該個體的接觸，以處理該個體的疼痛。亦提供的是被構形成遞送足以實行標的方法的有效量之右美托嘧啶的經皮遞送裝置，以及含有該經皮遞送裝置的套組。
在更詳細地說明本發明之前，欲被理解的是本發明並不限於所述特定具體例，因為此等具體例可能-當然-有所異動。亦欲被理解的是本案使用的詞彙係僅為了說明特定具體例，而非意圖設限，因為本發明範疇將僅受限於隨附之請求項。
在提供數值的範圍時，可理解到的是在該範圍的上下限之間的每個中介值-至下限單位的十分之一，除非上下文另有明確說明-以及在該所述範圍內的任何其他所述或中介值係涵蓋於本發明以內。如果所述範圍內有任何被明確排除的界限，則該等較小範圍的上下限可獨立地被包括在該較小範圍內且亦涵蓋於本發明以內。在該所述範圍包括一或兩個界限時，排除該等被包括界限之一或二者的範圍亦包括在本發明以內。
某些範圍在本案中以數值前面加術語"約"來呈現。術語"約"在本案中係用於提供在它之後的一確切數字以及接近或近似在該術語之後的一數字的字面支持。在決定一數字是否接近或近似一明確列舉的數字時，該接近或近似的未列舉數字-在出現它的上下文中-可為提供明確列舉數字之實質等效物的數字。
除非另有定義，否則本案使用的所有技術和科學術語係具有本發明所屬領域中通常技術人士所普遍理解的相同意義。儘管亦可使用類似或等效於本案所述者的任何方法和材料來實行或測試本發明，現在說明代表性的例示方法和材料。
本說明書所引用的所有公開案和專利係以參照方式併入本案，猶如各件個別公開案或專利被明確地且個別地指示以參照方式併入且
以參照方式併入本案，以揭示與說明針對所引用公開案的方法及/或材料。任何公開案的引用係為了其於申請日期前之揭示且不應被解讀為承認本發明無權憑藉先前發明而居先於此等公開案。再者，所提供的公開日期可能異於確實的公開日期，該等日期可能需要獨立地證實。
要注意到的是，如本案及隨附請求項中所使用的，單數形式“一(a)”、“一(an)”、與“該(the)”包括複數指涉物，除非上下文另有明確說明。另要注意到的是，請求項可撰寫成排除任何任擇元素。因此，此聲明係意圖作為針對列舉請求項元素時使用諸如“僅(solely)”、“只(only)”之類的此等排他性詞彙或使用“負面(negative)”限制的先行基礎。
對本領域技術人員而言將顯而易見的是-在閱讀本揭示內容後-本案所說明與例示的個別具體例各者係具有分別的組分與特性，該等可輕易地有別於或結合任何其他數個具體例的特性，而無逸離本發明的範疇或精神。任何所列舉的方法可以所列舉的事件順序或以邏輯上可行的任何其他順序來進行。
在進一步說明本發明各式具體例時，首先更詳細地審視一種將具有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置施用至經歷疼痛的個體並使該經皮遞送裝置維持和該個體的接觸以遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體的方法。下一步，說明適用於實行標的方法的經皮遞送裝置。隨後審視包括感興趣之經皮遞送裝置的套組。
藉由具有被調配成遞送有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置處理疼痛的方法
本發明之態樣包括處理疼痛的方法，該方法係藉由施用含有被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至經歷疼痛的個體。在實行根據本發明具體例的方法時，具有右美
托嘧啶組成物的經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶至個體的方式維持和該個體的接觸。術語“經皮”在其傳統意義上係用於指稱活性劑(即藥物)跨過皮膚(譬如局部投藥)或黏膜遞送以供全身性分佈的投藥途徑。因此，本案所述經皮右美托嘧啶組成物包括透過皮下組織、真皮和表皮之一或多者，包括角質層、生髮層、棘層和基底層遞送至個體的組成物。據此，含有經皮右美托嘧啶組成物的延長經皮遞送裝置可施用於任何便利的位置，例如，舉例來說，手臂、腿部、臀部、腹部、背部、頸部、陰囊、陰道、臉部、耳後、頰內還有舌下。在說明本發明方法時，術語“個體”係意指被施用經皮組成物並維持接觸的個人或生物體。因此，本發明的個體可包括但不限於哺乳動物，譬如人類和其他靈長類動物，例如黑猩猩和其他猿類和猴類物種；以及類似物種，其中，在某些具體例中，個體為人類。術語個體亦意指包括具任何年齡、體重或其他體格特徵的個人或生物體，其中，該個體可為成人、兒童、嬰兒或新生兒。
右美托嘧啶的經皮投藥可為被動或主動。“被動”輸送意指右美托嘧啶組成物係在無外加能量(譬如摩擦或熱)之下遞送且主要依賴屏障(譬如皮膚或黏膜)的滲透性及藉由遞送熵跨過皮膚或黏膜。然而，根據某些具體例的經皮投藥亦可包括右美托嘧啶組成物主動輸送跨過皮膚或黏膜。主動輸送可為連同施加能量而足以輸送組成物透過皮膚或黏膜的任何習用流程，可包括但不限於微針遞送、促進式擴散、以電化學方式製造的梯度、離子導入系統等等諸多其他流程。
在本發明具體例中，方法係包括將具有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置施用至經歷疼痛的個體並使該經皮遞送裝置以足以遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶至個體的方式維持和該個體的接觸。疼痛緩解有效量係意指提供個體所經歷之至少若干-假使無實質地-疼痛緩解的份
量，其中在一些情況下，疼痛緩解的份量為完全停止感覺或感知疼痛。疼痛緩解的份量可使用任何便利的流程定量或以其他方式評估。
在一些情況下，遞送至個體的右美托嘧啶份量為非鎮靜量。“非鎮靜(non-sedative)”係意指右美托嘧啶組成物被調配成遞送不會導致個體完全鎮靜之右美托嘧啶份量至該個體。換言之，該個體在經皮投予右美托嘧啶至個體的整段時間內皆保持清醒、有回應。在某些情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆保持在會合作、可導向且平靜的狀態。在其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆保持警覺且能夠回應指令(譬如口語或書面指令)。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆處於有警覺、會合作、可導向且平靜的狀態，並能夠回應指令(譬如口語或書面指令)。
用於測定鎮靜位準的適宜流程可包括但不限於拉姆齊鎮靜量表(Ramsay Sedation Scale)、溫哥華鎮靜復甦量表(Vancouver Sedative Recovery Scale)、經Cook與Palma修改的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale)、舒適度量表(Comfort Scale)、新式謝菲爾德鎮靜量表(New Sheffield Sedation Scale)、鎮靜躁動量表(Sedation-Agitation Scale)、及運動活性評估量表(Motor Activity Assessment Scale)等等諸多用於測定鎮靜位準的其他便利流程。
在一些具體例中，方法可再包括評估個體的鎮靜位準，以測定投予被調配成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶的經皮遞送裝置是否已造成回應性或認知或運動活性的任何減少。鎮靜位準可藉由任何便利的流程，例如以該等上述提及者評估。在某些具體例中，鎮靜位準係使用拉姆齊鎮靜量表評估(如Ramsay,et al.Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone,British Med Journal1974；2：656-659所揭示者，其揭示內容以參照方式併入
本案)。舉例來說，各別個體可由合格保健專業人員評估並根據整理於下方的拉姆齊鎮靜量表對鎮靜位準指派評分。
在一些具體例中，在右美托嘧啶經皮組成物投至個體的期間，評估了個體鎮靜位準且該個體被指派4或更少的拉姆齊評分，例如3或更少的拉姆齊評分，例如2或更少的拉姆齊評分並包括其中該個體被指派1的拉姆齊評分。在某些情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體對輕微眉間點擊或響亮聽覺刺激展現明快回應。在其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體對口語指令有回應。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體會合作、可導向且平靜。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體焦慮、煩躁或坐立不安。
個體的鎮靜位準可在方法期間的任何時間評估。在一些情況下，鎮靜位準係在該延長經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時於固定間隔，譬如每隔0.25小時、每隔0.5小時、每隔1小時、每隔2小時、每隔4小時或若干其他間隔評估。舉例而言，鎮靜位準可在該經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時，例如施用經皮遞送裝置至個體15分鐘後、施用經皮遞送裝
置30分鐘後、施用經皮遞送裝置1小時後、施用經皮遞送裝置2小時後、施用經皮遞送裝置4小時後，包括施用經皮遞送裝置8小時後評估。
個體的鎮靜位準可在劑量間隔期間評估一或更多次，例如2或更多次，例如3或更多次，包括在劑量間隔之前、期間或之後的5或更多次。個體可在劑量間隔期間評估的次數上限為，在一些情況下，10次或更少，例如7次或更少，例如5次或更少，例如3次或更少並包括2次或更少。在某些具體例中，個體可在劑量間隔期間評估的次數係介於例如2次至10次，例如3次至9次，例如4次至8次並包括5次至7次之間。
在某些具體例中，鎮靜位準可在該經皮遞送裝置維持和個體接觸的整段時間始末被監測，例如藉由心率監視器、呼吸監視器或藉由目視觀察，包括藉助錄影監視器。
在一些具體例中，受處理的個體係處於非鎮靜狀態且清醒、有警覺、可導向、相干並能夠回應口頭或書面的指令，包括問題或請求。舉例來說，該個體在開始投藥時可處於非鎮靜狀態。在其他具體例中，該個體在開始投藥時可處於非鎮靜狀態，並在一或更多個劑量間隔始末仍然保持非鎮靜狀態(即感興趣的右美托嘧啶經皮遞送裝置維持和個體接觸的時間期)。在又其他具體例中，該個體在開始投藥時係處於非鎮靜狀態，並在整個處理流程始末仍然保持非鎮靜狀態。
在又其他具體例中，遞送至該個體的右美托嘧啶份量為鎮靜量。“鎮靜(sedative)”係意指右美托嘧啶組成物被調配成遞送導致個體鎮靜之右美托嘧啶份量至該個體。在此類具體例中，病患可具有5或更多，包括6的拉姆齊評分。
如上文所匯整的，在實行根據本發明具體例之方法時，具有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置係施用至個體並以足以遞送有效量之右
美托嘧啶的方式和該個體維持接觸，以處理個體疼痛。術語“疼痛”在其傳統意義上係用於指稱與實際或潛在組織損傷有關、或以此類損傷描述的不愉快的感官和情感體驗(譬如由疼痛研究國際協會(International Association for the Study of Pain)所定義者)。疼痛亦可能涉及其中傷害不能明白定位或無法顯示存在的不愉快的感官和情感體驗。在某些情況下，疼痛包括導致個體受苦的任何感官體驗(生理、心理、情感、心智等等)。根據本發明具體例之疼痛適應症可包括，但不限於神經痛，例如三叉神經痛、肌肉痛、痛覺過敏、痛覺過度、神經炎、神經病變、神經性疼痛、特發性疼痛、急性疼痛、交感神經介導的疼痛、複雜區域性疼痛、慢性疼痛，例如癌症疼痛、術後疼痛、帶狀皰疹後神經痛、腸易激症候群及其他內臟痛、輻射痛、糖尿病性神經病、與肌肉痙攣有關的疼痛、複雜區域疼痛症候群(CRPS)、交感維持性疼痛、頭痛，包括偏頭痛、異常性疼痛(allodynic pain)、發炎性疼痛，例如與關節炎有關的疼痛、胃腸疼痛，例如腸易激症候群(IBS)和克隆氏症。根據一些具體例的疼痛可能是潛在生理異常的徵兆，例如癌症、關節炎、病毒感染，例如帶狀皰疹、或身體創傷，例如燒傷、受傷或手術、化療引起的疼痛、痛苦慢性化療引起的周邊神經病變(CCIPN)、放射治療疼痛。
在某些具體例中，該疼痛病況為神經性疼痛。術語“神經性疼痛”在其傳統意義上係用於指稱損傷或疾病所造成的影響軀體感覺系統的疼痛。神經性疼痛可和感覺異常、感覺遲鈍、感覺減退、感覺過敏、痛覺減退、痛覺過敏、異常性疼痛或其他或相關現象有關。神經性疼痛可為連續或偶發。適用於以標的方法處理的神經性疼痛可為任何類型的神經性疼痛，包括但不限於皰疹後神經痛、三叉神經痛、HIV-遠端感覺多發性神經病變、糖尿病性神經病變、外傷性神經損傷、手術後疼痛、化療引起的疼痛、痛苦慢性化療引起的周邊神經病變(CCIPN)、放射治療疼痛、運動傷
害；和中風、多發性硬化症、脊髓空洞、癲癇、脊髓傷害、癌症相關的疼痛；幻肢痛、腕骨隧道症候群、坐骨神經痛、陰部神經痛、中樞性疼痛症候群、頭痛、偏頭痛、背痛、慢性背部疼痛、纖維肌痛等等諸多其他類型的神經性疼痛。
如上文所討論的，在一些情況下，方法係包括將具有含有右美托嘧啶與壓敏黏著劑之右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置施用至可為非鎮靜、經歷疼痛之個體的皮膚表面，並使該經皮遞送裝置以足以遞送有效量之右美托嘧啶的方式維持和該個體接觸一段時間，以處理個體的疼痛。如上文所討論的，該份量可視需要為非鎮靜或鎮靜。非鎮靜量可容許病患有回應或警覺且可關於拉姆齊鎮靜量表上不大於3，包括2或更少的評分。“處理疼痛(managing pain)或“疼痛的處理(management of pain)”係意指至少抑制或改善疼痛，其中抑制或改善指的是至少減少疼痛強度。
在一些具體例中，方法包括延長經皮遞送右美托嘧啶至個體。“延長經皮遞送”係意指經皮投藥係調配成提供遞送右美托嘧啶組成物達一段延長時間，例如達數小時、數日並包括數週、包括1小時或更長，例如2小時或更長，例如4小時或更長，例如8小時或更長，例如12小時或更長，例如24小時或更長，例如48小時或更長，例如72小時或更長，例如96小時或更長，例如120小時或更長，例如144小時或更長並包括168小時或更長的時程。就上述範圍而言，時間期的上限為，在一些情況下，168小時或更短，例如144小時或更短，例如120小時或更短，例如96小時或更短，例如72小時或更短，例如48小時或更短並包括24小時或更短。在某些具體例中，延長經皮遞送範圍係介於例如0.5小時至168小時，例如1小時至144小時，例如1.5小時至120小時，例如2小時至96小時，例如2.5小時至72小時，例如3小時至48小時，例如3.5小時至24小時，例如4小時至12小時並包括5小時至8
小時之間。
在一些具體例中，持續釋放經皮投予右美托嘧啶組成物包括多日遞送治療有效量之施用至個體皮膚的右美托嘧啶活性劑。多日遞送係意指經皮組成物係調配成-當經皮遞送裝置係施用至個體皮膚，為期1日或更久，例如2日或更久，例如4日或更久，例如7日或更久，例如14日並包括30日或更久的時間時-提供治療有效量至個體。在某些具體例中，經皮遞送裝置提供治療有效量之右美托嘧啶至個體，為期10日或更久。就多日遞送而言，時間期的上限為，在一些情況下，30日或更短，例如28日或更短，例如21日或更短，例如14日或更短，例如7日或更短並包括3日或更短。在某些具體例中，多日經皮遞送範圍係介於例如2日至30日，例如3日至28日，例如4日至21日，例如5日至14日並包括6日至10日之間。
取決於運用的特定流程，根據本發明具體例的疼痛處理可包括一或多個處理劑量間隔。術語“劑量間隔”在其傳統意義上係用於意指單次施用投藥並使經皮遞送裝置維持和個體接觸的歷時。換言之，劑量間隔係開始於施用經皮右美托嘧啶組成物至個體皮膚或黏膜並結束於移除個體和經皮右美托嘧啶組成物的接觸。因此，劑量間隔為右美托嘧啶份量和個體皮膚或黏膜接觸的那段時間並可持續約0.5小時或更長，例如1小時或更長，例如2小時或更長，例如4小時或更長，例如8小時或更長，例如12小時或更長，例如16小時或更長，例如20小時或更長，例如24小時或更長，例如約48小時或更長，例如約72小時或更長，例如96小時或更長，例如120小時或更長，例如144小時或更長並包括約168小時或更長。劑量間隔歷時的時間期上限為，在一些情況下，168小時或更短，例如144小時或更短，例如120小時或更短，例如96小時或更短，例如72小時或更短，例如48小時或更短並包括24小時或更短。在某些具體例中，劑量間隔歷時係介於例如0.5小時
至168小時，例如1小時至144小時，例如1.5小時至120小時，例如2小時至96小時，例如2.5小時至72小時，例如3小時至48小時，例如3.5小時至24小時，例如4小時至12小時並包括5小時至8小時之間。
本案所用的術語“處理流程”係指足以產生經皮右美托嘧啶組成物之所欲治療效果的一或多個依序劑量間隔。在某些具體例中，流程可包括多重劑量間隔。“多重劑量間隔”係意指多於一個經皮遞送裝置以依序方式施用並維持和個體接觸。因此，移除一經皮遞送裝置和個體的接觸並再施用一新的經皮遞送裝置至該個體。在實行本發明方法時，處理方案可包括二或更多個劑量間隔，例如三或更多個劑量間隔，例如四或更多個劑量間隔，例如五或更多個劑量間隔，包括十或更多個劑量間隔。
取決於個體生理或保健專業人員所決定的處理流程，多重劑量間隔處理流程的劑量間隔之間的歷時可有所不同。舉例來說，多重劑量間隔處理流程的劑量間隔之間的歷時可被預定並遵循固定間隔。因此，劑量間隔之間的時間可有所不同並可為1日或更久，例如2日或更久，例如3日或更久，例如4日或更久，例如5日或更久，例如6日或更久，例如7日或更久，例如10日或更久，包括30日或更久。劑量間隔之間的時間期上限為，在一些情況下，30日或更短，例如28日或更短，例如21日或更短，例如14日或更短，例如7日或更短並包括3日或更短。在某些具體例中，劑量間隔之間的時間係介於例如2日至30日，例如3日至28日，例如4日至21日，例如5日至14日並包括6日至10日之間。
在某些情況下，劑量間隔之間的歷時可取決於在劑量間隔之間，經皮遞送裝置未和個體接觸的期間內的右美托嘧啶血漿濃度。舉例來說，後續劑量間隔可在右美托嘧啶血漿濃度達到低於特定臨界值時啟始。
在某些具體例中，經皮遞送裝置提供治療有效量之右美托嘧
啶至個體，為期10日。
如上所述，本發明態樣包括藉由施用調配成含有遞送有效量之右美托嘧啶的右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝置至個體來處理個體疼痛。在一些具體例中，方法係包括以足以遞送目標劑量之右美托嘧啶的方式使經皮遞送裝置維持和個體接觸，以處理個體疼痛，例如舉例來說，遞送由將處理疼痛的總藥物暴露量或平均每日藥物暴露量所決定之目標劑量。術語目標劑量係意指所欲的滲透右美托嘧啶份量。取決於經皮右美托嘧啶組成物之所欲治療效果、處理流程、個體生理及個體於投藥當時的鎮靜位準，用於處理疼痛的目標藥物暴露量可有所不同。在某些具體例中，右美托嘧啶的目標藥物暴露量為個體治療窗口之份量，在一些具體例中，治療窗口為非鎮靜治療窗口。
術語“非鎮靜治療窗口”在本案係用於指稱治療上有效地處理個體疼痛的右美托嘧啶劑量範圍，其導致-若有的話-極少鎮靜現象。換言之，就經處理疼痛之特定個別個體而言的右美托嘧啶非鎮靜治療窗口係定義成在被視為“完全鎮靜”或“引致完全鎮靜”之份量以下及在被視為處理個體疼痛“無效”之份量以上的右美托嘧啶濃度範圍。在本發明某些具體例中，非鎮靜治療有效量提供致使所欲處理並同時維持4或更少的個體拉姆齊評分的右美托嘧啶全身份量。舉例來說，在處理個體疼痛時，在劑量間隔(譬如168小時劑量間隔)時程期間的右美托嘧啶的目標非鎮靜劑量可介於50μg/日至350μg/日，例如100μg/日至340μg/日，例如145μg/日至330μg/日，例如155μg/日至320μg/日，例如165μg/日至310μg/日，例如175μg/日至300μg/日，例如185μg/日至290μg/日，例如195μg/日至280μg/日並包括50μg/日至250μg/日之間。在某些具體例中，在劑量間隔(譬如168小時或更長的劑量間隔)時程期間的右美托嘧啶的目標劑量係介於147μg/日至290μg/日。
在一些具體例中，目標劑量為-當施用至個體時-提供於疼痛處理期間之特定時間給予所欲平均血漿濃度的右美托嘧啶的右美托嘧啶全身份量之份量。在其他具體例中，目標劑量為-當施用至個體時-在劑量間隔或處理流程始末，提供穩定態平均血漿濃度的右美托嘧啶之份量。在其他具體例中，目標劑量為-當施用至個體時-提供以特定速率體內遞送右美托嘧啶至個體之份量。
在一些具體例中，施用並維持含有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置和個體接觸係包括遞送目標份量之右美托嘧啶，例如舉例來說，在劑量間隔(譬如7日或更久)時程期間所遞送的右美托嘧啶平均累積量。術語“目標累積量”係意指透過皮膚遞送至個體的右美托嘧啶總量並可因皮膚或黏膜滲透性與施用部位代謝活性而有所不同。在一些具體例中，右美托嘧啶的平均累積量在7日遞送間隔期間可為5μg/cm2或更大，例如25μg/cm2或更大，例如50μg/cm2或更大，例如75μg/cm2或更大，例如100μg/cm2或更大，例如125μg/cm2或更大並包括在劑量間隔期間200μg/cm2或更大。就劑量間隔期間所遞送的右美托嘧啶平均累積量而言，上限為，在一些情況下，500μg/cm2或更少，例如400μg/cm2或更少，例如300μg/cm2或更少，例如200μg/cm2或更少，例如100μg/cm2或更少並包括50μg/cm2或更少。在某些具體例中，在劑量間隔範圍期間所遞送的右美托嘧啶平均累積量係介於例如5μg/cm2至500μg/cm2，例如25μg/cm2至400μg/cm2並包括50μg/cm2至300μg/cm2之間。
根據某些具體例的方法可包括將含有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置施用至個體並以足以在劑量間隔時程期間提供介於0.05ng/mL至0.5ng/mL，例如0.1ng/mL至0.45ng/mL，例如0.15ng/mL至0.4ng/mL，例如0.2ng/mL至0.35ng/mL並包括0.25ng/mL至0.3ng/mL之間的平
均血漿濃度的方式使該經皮右美托嘧啶組成物維持和該個體接觸。舉例來說，該經皮遞送裝置可以足以在劑量間隔(譬如168小時或更長的劑量間隔)的時程期間提供介於0.16ng/mL至0.36ng/mL之間的平均血漿濃度的方式維持和該個體接觸。在其他具體例中，方法包括使該經皮右美托嘧啶組成物以足以在整個處理流程(即歷經一或多個劑量間隔)的時程期間提供介於0.05ng/mL至0.5ng/mL，例如0.1ng/mL至0.45ng/mL，例如0.15ng/mL至0.4ng/mL，例如0.2ng/mL至0.35ng/mL，並包括在整個處理流程的時程期間提供介於0.25ng/mL至0.3ng/mL之間的平均血漿濃度的方式維持和該個體接觸。舉例來說，該經皮遞送裝置可以足以在整個處理流程的時程期間提供介於0.16ng/mL至0.36ng/mL之間的平均血漿濃度的方式維持和該個體接觸。
在某些具體例中，方法亦可包括在處理個體疼痛期間測定個體內的右美托嘧啶血漿濃度。血漿濃度可使用任何習用流程測定，例如，舉例來說，藉由液相層析-質譜(LCMS)。右美托嘧啶的血漿濃度可在任何所欲時間測定。在一些具體例中，右美托嘧啶的血漿濃度可於經皮遞送裝置維持和個體接觸的整段時間監測，例如藉由即時資料收集。在其他情況下，右美托嘧啶的血漿濃度係於經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時藉由在固定間隔收集資料來監測，譬如每隔0.25小時，每隔0.5小時，每隔1小時，每隔2小時，每隔4小時，每隔12小時，每隔24小時，包括每隔72小時，或若干其他間隔收集資料。又在其他情況下，右美托嘧啶的血漿濃度係於經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時藉由根據施用經皮遞送裝置至個體的特定時間排程後收集資料來監測。舉例而言，右美托嘧啶的血漿濃度可在施用經皮遞送裝置至個體15分鐘後，施用經皮遞送裝置至個體30分鐘後，施用經皮遞送裝置至個體1小時後，施用經皮遞送裝置至個體2小時後，施用經
皮遞送裝置至個體4小時後，施用經皮遞送裝置至個體8小時後、施用經皮遞送裝置至個體12小時後，施用經皮遞送裝置至個體24小時後，施用經皮遞送裝置至該個體48小時後，施用經皮遞送裝置至個體72小時後，施用經皮遞送裝置至個體76小時後，施用經皮遞送裝置至個體80小時後，施用經皮遞送裝置至個體84小時後，施用經皮遞送裝置至個體96小時後，施用經皮遞送裝置120小時後並包括施用經皮遞送裝置至個體168小時後測定。
在某些具體例中，右美托嘧啶的血漿濃度係於經皮遞送裝置施用至個體前測定，例如舉例來說，以測定右美托嘧啶的基底血漿濃度。舉例來說，血漿濃度可在施用經皮遞送裝置5分鐘前，例如10分鐘前，例如30分鐘前，例如60分鐘前，例如120分鐘前，例如240分鐘前並包括施用經皮遞送裝置480分鐘前測定。如下文詳細說明，方法可包括多重劑量間隔，其中可重複施用與維持經皮遞送裝置和個體接觸。在該等具體例中，血漿濃度可在第一經皮遞送裝置被移除後及施用第二經皮遞送裝置前測定。
右美托嘧啶的血漿濃度可於任何給定測量期間測定一或更多次，例如於各測量期間2或更多次，例如3或更多次，包括5或更多次。於任何給定測量期間的右美托嘧啶血漿濃度測定次數上限為，在一些情況下，10次或更少，例如7次或更少，例如5次或更少，例如3次或更少並包括2次或更少。在某些具體例中，於任何給定測量期間的右美托嘧啶血漿濃度測定次數上限為，例如2次至10次，例如3次至9次，例如4次至8次並包括5次至7次。
根據某些具體例的處理疼痛用方法可包括將含有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置施用至個體，並使該經皮右美托嘧啶組成物在達到峰值經皮通量後以足以維持經皮右美托嘧啶通量落於30%或更多之峰值經皮右美托嘧啶通量以內的方式維持和該個體接觸。因此，一旦感興趣的
經皮遞送裝置達到峰值經皮右美托嘧啶通量，該經皮遞送裝置被構形成在任何給定劑量間隔時程期間維持右美托嘧啶至個體的通量為至少30%峰值通量，例如在任何給定劑量間隔時程期間至少35%，例如至少40%並包括至少50%峰值通量。換言之，一旦根據該等特定具體例的經皮遞送裝置達到峰值通量，右美托嘧啶至個體的經皮通量在劑量間隔期間的任何時間不落於30%或更多峰值通量以下。
舉例來說，經皮右美托嘧啶組成物可以足以使經皮右美托嘧啶通量在達到峰值經皮通量後維持落於80%或更多之經皮右美托嘧啶通量以內，例如落於85%或更多以內，例如落於90%或更多以內，例如落於95%以內並包括落於99%峰值經皮右美托嘧啶通量以內的方式維持和該個體接觸。在某些具體例中，經皮右美托嘧啶通量在達到峰值通量後完全沒減少並從達到峰值通量的時刻直到給定劑量間隔結束皆維持100%峰值右美托嘧啶通量之比率。
經皮投予的活性劑通量為活性劑透過個體皮膚或黏膜的穿透率。在一些情況下，右美托嘧啶通量可由下式決定：(1)J皮膚通量=P x C
其中J為皮膚通量，C為跨過皮膚或黏膜的濃度梯度且P為滲透係數。皮膚通量為藥物跨過皮膚或黏膜進入身體就時間而言的累積量變化。
在一些情況下，經皮右美托嘧啶組成物係以足以提供0.05μg/cm2/hr或更大，例如0.1μg/cm2/hr或更大，例如0.5μg/cm2/hr或更大，例如1μg/cm2/hr，例如2μg/cm2/hr，例如3μg/cm2/hr或更大，例如5μg/cm2/hr或更大，例如7.5μg/cm2/hr或更大之峰值通量的方式維持和個體接觸並包括使單層經皮右美托嘧啶組成物以足以提供10μg/cm2/hr或更大之峰值通量的方式維持和個體接觸。就經皮右美托嘧啶遞送峰值通量而言，上限為，在
一些情況下，10μg/cm2/hr或更少，例如9μg/cm2/hr或更少，例如8μg/cm2/hr或更少，例如7μg/cm2/hr或更少，6μg/cm2/hr或更少，例如5μg/cm2/hr或更少並包括2μg/cm2/hr或更少。在某些具體例中，經皮右美托嘧啶遞送範圍的峰值通量係介於例如0.05μg/cm2/hr至10μg/cm2/hr，例如1μg/cm2/hr至9μg/cm2/hr並包括2μg/cm2/hr至8μg/cm2/hr。
因此，當經皮右美托嘧啶組成物係以足以提供落於至少30%峰值經皮右美托嘧啶通量以內之經皮右美托嘧啶通量的方式維持和個體接觸時，單層經皮組成物可以足以提供在達到0.5μg/cm2/hr之峰值經皮通量後呈0.15μg/cm2/hr或更大之通量，例如在達到0.6μg/cm2/hr之峰值經皮通量後呈0.18μg/cm2/hr或更大之通量，例如在達到0.75μg/cm2/hr之峰值經皮通量後呈0.225μg/cm2/hr或更大之通量，例如在達到0.9μg/cm2/hr之峰值通量後呈0.27μg/cm2/hr或更大之通量，例如在達到1.0μg/cm2/hr之峰值通量後呈0.3μg/cm2/hr或更大之通量，例如在達到5μg/cm2/hr或更大之峰值通量後呈1.5μg/cm2/hr之通量的方式維持和個體接觸，並包括使經皮右美托嘧啶組成物以足以提供在達到10.0μg/cm2/hr峰值通量後呈3.0μg/cm2/hr或更大之通量的方式維持和個體接觸。
取決於存在於經皮組成物內的右美托嘧啶份量、個體生理、目標施用部位，達到峰值右美托嘧啶通量所需要的時間可有所不同。在一些情況下，峰值右美托嘧啶通量係於經皮遞送裝置施用至個體2小時或更多後，例如4小時或更多，例如6小時或更多，例如12小時或更多，例如18小時或更多並包括經皮遞送裝置施用至個體24小時或更多後達到。在其他情況下，峰值右美托嘧啶通量係於168小時或更早，例如144小時或更早，例如120小時或更早，例如96小時或更早，例如72小時或更早，例如48小時或更早，例如24小時或更早，例如12小時或更早，例如8小時或更早，例如4
小時或更早並包括2小時或更早達到。在一些具體例中，峰值右美托嘧啶通量係於施用經皮遞送裝置至個體24小時後達到。
在某些具體例中，在處理個體疼痛期間，經皮組成物係以足以提供穩定態平均通量之右美托嘧啶至個體而維持和個體接觸。術語“穩定態”在其傳統意義上係用於意指從經皮組成物釋放右美托嘧啶的份量係維持實質上恒定的平均通量之右美托嘧啶。因此，來自感興趣經皮遞送裝置的右美托嘧啶通量在經皮遞送裝置維持和個體接觸同時的任何時間係增加或減少30%或更少，例如20%或更少，例如15%或更少，例如12%或更少，例如10%或更少，例如6%或更少，例如5%或更少，例如4%或更少，並包括在經皮遞送裝置維持和個體接觸同時的任何時間增加或減少1%或更少。
當右美托嘧啶經皮組成物係以足以提供穩定態平均通量之右美托嘧啶而維持和個體接觸時，穩定態平均右美托嘧啶通量可維持0.5小時或更長，例如1小時或更長，例如2小時或更長，例如3小時或更長，例如4小時或更長，例如8小時或更長，12小時或更長，例如24小時或更長，例如36小時或更長，例如48小時或更長，例如72小時或更長，例如96小時或更長，例如120小時或更長，例如144小時或更長並包括168小時或更長。就維持穩定態平均右美托嘧啶通量而言，上限為，在一些情況下，168小時或更短，例如144小時或更短，例如120小時或更短，例如96小時或更短，例如72小時或更短，例如48小時或更短，例如24小時或更短，例如12小時或更短，例如8小時或更短，例如4小時或更短並包括2小時或更短。
在該等具體例中，經皮遞送裝置係被構形成提供恒定通量，例如藉由引進跨過皮膚或黏膜的濃度梯度或提供超出右美托嘧啶劑量的份量。舉例來說，感興趣的右美托嘧啶經皮組成物可包括超出正常劑量份量5%或更大，例如10%或更大，例如15%或更大，例如20%或更大，並包括超
出正常劑量份量25%或更大之右美托嘧啶劑量。為提供恒定通量而存在於經皮遞送裝置內的過量右美托嘧啶，上限為，在一些情況下，過量50%或更少，例如過量45%或更少，例如過量25%或更少，例如過量20%或更少並包括超出正常劑量份量10%或更少。在感興趣的右美托嘧啶經皮組成物可包括過量以提供恒定通量的同時，超出的劑量份量不被吸收為劑量間隔的一部分且不足以產生完全鎮靜劑量(即遞送至個體的右美托嘧啶劑量仍保持非鎮靜量)。因此，在一些具體例中，在經皮右美托嘧啶組成物係以足以提供恒定通量的方式維持時，在劑量間隔期間，經皮組成物內25%或更少的可得右美托嘧啶可不被利用，例如20%或更少，例如15%或更少，例如10%或更少，例如5%或更少並包括經皮組成物內1%或更少的可得右美托嘧啶可不被利用。
根據某些具體例的處理個體疼痛用方法可包括將含有右美托嘧啶組成物被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶之經皮遞送裝置施用至個體並使該經皮右美托嘧啶組成物以足以提供右美托嘧啶體內平均通量在施用經皮遞送裝置的任何時間後為約0.005至約5μg/cm2.hr，例如自約0.01至約4μg/cm2.hr，例如自約0.02至約3μg/cm2.hr，例如自約0.05至約2.5μg/cm2.hr，例如自約0.1至約2μg/cm2.hr並包括自約0.1至約1μg/cm2.hr的方式維持和該個體接觸。在一些具體例中，方法包括將經皮右美托嘧啶組成物施用至個體並使該經皮組成物以足以提供右美托嘧啶體內平均通量在施用24小時後為約0.005至約2.0μg/cm2.hr，例如約0.01至約1.75μg/cm2.hr，例如約0.02至約1.5μg/cm2.hr，例如約0.05至約1.25μg/cm2.hr並包括施用24小時後為約0.1至約1μg/cm2.hr的方式維持和該個體接觸。在又其他具體例中，方法包括將經皮右美托嘧啶組成物施用至個體並使該經皮組成物以足以提供右美托嘧啶體內平均通量在施用168小時後為約0.005至約2.0μg/cm2.hr，例
如約0.01至約1.75μg/cm2.hr，例如約0.02至約1.5μg/cm2.hr，例如約0.05至約1.25μg/cm2.hr並包括在施用168小時後為約0.1至約1μg/cm2.hr。
在某些具體例中，方法包括測定經皮右美托嘧啶通量。經皮右美托嘧啶通量可使用任何便利的流程，例如，舉例來說，運用在具有夾在一起的供體與受體側與含有磷酸鹽緩衝液的受體溶液的法蘭茲胞室(Franz cell)內以具表皮層(角質層和表皮)的人類屍皮的流程來測定。已滲透的右美托嘧啶份量可再藉由液相層析定性。經皮右美托嘧啶通量可在本發明方法期間的任何時間測定。在一些具體例中，經皮右美托嘧啶通量可於經皮右美托嘧啶組成物維持和滲透屏障(譬如人類屍皮)接觸的整段時間監測，例如藉由即時資料收集。在其他情況下，經皮右美托嘧啶通量係藉由於固定間隔收集資料來監測，譬如每隔0.25小時，每隔0.5小時，每隔1小時，每隔2小時，每隔4小時，每隔12小時，每隔24小時，包括每隔72小時，或若干其他固定或不定間隔。在再其他情況下，經皮右美托嘧啶通量係根據特定時間排程收集資料來監測。舉例而言，經皮右美托嘧啶通量可在施用經皮遞送裝置15分鐘後，施用經皮遞送裝置30分鐘後，施用經皮遞送裝置1小時後，施用經皮遞送裝置2小時後，施用經皮遞送裝置4小時後，施用經皮遞送裝置8小時後、施用經皮遞送裝置12小時後、施用經皮遞送裝置24小時後、施用經皮遞送裝置48小時後，施用經皮遞送裝置72小時後，施用經皮遞送裝置76小時後，施用經皮遞送裝置80小時後，施用經皮遞送裝置84小時後，施用經皮遞送裝置96小時後，施用經皮遞送裝置120小時後並包括施用經皮遞送裝置168小時後測定。
經皮右美托嘧啶通量可在任何給定測量期測定一或多次，例如2或多次，例如3或多次，包括各測量期測定5或多次。經皮右美托嘧啶通量的測定次數上限為，在一些情況下，10次或更少，例如7次或更少，例如
5次或更少，例如3次或更少並包括2次或更少。在某些具體例中，經皮右美托嘧啶通量的測定次數上限係介於例如2次至10次，例如3次至9次，例如4次至8次並包括5次至7次之間。
在一些具體例中，在右美托嘧啶經皮組成物維持和個體接觸時，已滲透右美托嘧啶平均累積量係隨著劑量間隔(譬如7日或更久)時程期間以實質上線性的比率增加。“實質上線性”係意指從經皮組成物釋放的右美托嘧啶累積量係以實質上恒定的比率(即定義為零級動力學)增加。因此，累積已滲透右美托嘧啶的比率變化在經皮組成物維持和個體接觸同時的任何給定時間係增加或減少10%或更少，例如8%或更少，例如7%或更少，例如6%或更少，例如5%或更少，例如3%或更少，例如2.5%或更少，例如2%或更少、並包括在右美托嘧啶經皮組成物維持和個體接觸同時的任何給定時間增加或減少1%或更少。
如上所述，本發明態樣包括處理個體疼痛，其係藉由施用含有右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置並使右美托嘧啶組成物維持和個體接觸足以遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶至該個體的一段時間。在一些具體例中，用於處理疼痛的方法可包括使右美托嘧啶經皮組成物以足以遞送預定量的右美托嘧啶至個體的方式維持和該個體接觸。在流程包括遞送預定量的右美托嘧啶至個體時，在感興趣右美托嘧啶經皮組成物內的右美托嘧啶份量可介於0.001mg至50mg，例如0.005至40mg，例如0.01mg至30mg，例如0.05至20mg，例如0.1mg至15mg，例如0.5mg至12.5mg並包括0.5mg至10mg之間。
在某些具體例中，遞送至個體的右美托嘧啶預定量可佔存在於右美托嘧啶經皮組成物內的右美托嘧啶總量的一個百分比。舉例而言，遞送至個體的右美托嘧啶預定量可佔存在於右美托嘧啶經皮組成物內的右
美托嘧啶總量的1%或更大，例如2%或更大，例如5%或更大，例如10%或更大，例如25%或更大並包括佔存在於右美托嘧啶經皮組成物內的右美托嘧啶總量的50%或更大。換言之，用於處理疼痛的方法可包括使右美托嘧啶經皮組成物以足以在單次劑量間隔時程期間遞送右美托嘧啶經皮組成物中的5%或更大之右美托嘧啶至個體的方式維持和該個體接觸。在該等具體例中，在經皮遞送裝置維持和個體接觸的時間期間的右美托嘧啶利用率百分比為5%或更大。因此，在劑量間隔後，95%或更少的右美托嘧啶原始量仍餘留在右美托嘧啶經皮組成物內。如下文更詳細地說明的，標的經皮遞送裝置能夠有高利用率百分比。換言之，標的經皮遞送裝置能夠遞送右美托嘧啶至個體，在給定劑量間隔後餘留極少殘餘右美托嘧啶在經皮遞送裝置內。在劑量間隔時程期間的利用率百分比可為5%或更大，例如10%或更大，例如25%或更大，例如40%或更大，例如45%或更大並包括在劑量間隔時程期間為50%或更大的右美托嘧啶。就利用率百分比而言，在劑量間隔時程期間的上限為，在一些情況下，90%或更少，例如50%或更少，例如25%或更少並包括在劑量間隔時程期間為5%或更少。
舉例而言，當標的右美托嘧啶經皮組成物含有1mg右美托嘧啶時，用於處理疼痛的方法可包括在劑量間隔(譬如7日或更久)時程期間使經皮遞送裝置以足以遞送右美托嘧啶經皮組成物中的0.05mg或更多，例如0.1mg或更多，例如0.25mg或更多，例如0.4mg或更多，例如0.45mg或更多右美托嘧啶的方式維持和個體接觸並包括使經皮遞送裝置以足以遞送右美托嘧啶組成物中的0.5mg或更多右美托嘧啶的方式維持和個體接觸。因此，0.95mg或更少右美托嘧啶在7日或更久之後餘留在右美托嘧啶經皮組成物，例如0.9mg或更少，例如0.75mg或更少，例如0.6mg或更少並包括0.5mg或更少右美托嘧啶在劑量間隔之後餘留在右美托嘧啶經皮組成物。
如下文更詳細地說明的，在某些具體例中，經皮遞送裝置包括單層基質右美托嘧啶組成物，其被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體。因此，根據某些情況的方法包括將具有單層基質右美托嘧啶組成物之經皮遞送裝置施用至個體並使該單層右美托嘧啶組成物維持和個體接觸達足以遞送有效量之右美托嘧啶至該個體的一段時間。
在某些具體例中，下文更詳細地說明的各個標的方法可再包括在劑量間隔結束時從和個體之接觸移除經皮遞送裝置的步驟。舉例來說，經皮遞送裝置可在該經皮遞送裝置和個體維持接觸0.5小時或更多，例如1小時或更多，例如2小時或更多，例如4小時或更多，例如8小時或更多，例如12小時或更多，例如24小時或更多，例如36小時或更多，例如48小時或更多，例如60小時或更多，例如72小時或更多，例如96小時或更多，例如120小時或更多，包括144小時或更多，並包括168小時或更多之後從和個體之接觸移除。經皮遞送裝置在移除前和該個體維持接觸的時間量上限為，在一些情況下，168小時或更短，例如144小時或更短，例如120小時或更短，例如96小時或更短，例如72小時或更短，例如48小時或更短，例如24小時或更短，例如12小時或更短，例如8小時或更短，例如4小時或更短並包括2小時或更短。
從和個體之接觸“移除”經皮遞送裝置係意指沒有來自經皮組成物的右美托嘧啶份量仍和個體接觸，包括任何殘餘量的右美托嘧啶餘留在經施用經皮遞送裝置的皮膚或黏膜表面上。換言之，當經皮遞送裝置被移除時，施用部位的皮膚或黏膜表面上不再有右美托嘧啶的所有痕跡，造成右美托嘧啶進入該個體為零經皮通量。
如上所述，劑量間隔為單次施用投藥並使經皮遞送裝置維持和個體接觸，其開始於施用經皮右美托嘧啶組成物至個體皮膚或黏膜並結
束於移除經皮遞送裝置和個體的接觸。在某些具體例中，流程可包括多重劑量間隔。“多重劑量間隔”係意指多於一個經皮遞送裝置以依序方式施用並維持和個體接觸。因此，移除一經皮遞送裝置和個體的接觸並再施用一新的經皮遞送裝置至該個體。在實行本發明方法時，處理方案可包括二或更多個劑量間隔，例如三或更多個劑量間隔，例如四或更多個劑量間隔，例如五或更多個劑量間隔，包括十或更多個劑量間隔。
在多重劑量處理方案中用於再施用後續經皮遞送裝置的個體位置可相同或不同於先前經皮遞送裝置被移除的個體上位置。舉例來說，假使第一經皮遞送裝置被施用並維持在個體腿上，則一或多個後續經皮遞送裝置可再施用至個體腿上的相同處。另一方面，假使第一經皮遞送裝置被施用並維持在個體腿上，則一或多個後續經皮遞送裝置可再施用至不同處，例如個體的腹部或背部。在多重劑量間隔方案中所施用的後續劑量可具有相同或不同的右美托嘧啶調配物。在某些情況下，在處理方案中的後續劑量間隔可含有比起先前劑量間隔更高或更低濃度的右美托嘧啶。舉例來說，在後續劑量間隔的右美托嘧啶濃度可增加10%或更大，例如20%或更大，例如50%或更大，例如75%或更大，例如90%或更大並包括100%或更大。在後續劑量間隔的右美托嘧啶濃度的增加上限為，在一些情況下，10倍或更少，例如5倍或更少，例如2倍或更少，例如1倍或更少，例如0.5倍或更少並包括0.25倍或更少。
另一方面，在後續劑量間隔的右美托嘧啶濃度可減少，例如10%或更大，例如20%或更大，例如50%或更大，例如75%或更大，例如90%或更大並包括100%或更大。在後續劑量間隔的右美托嘧啶濃度的減少上限為，在一些情況下，10倍或更少，例如5倍或更少，例如2倍或更少，例如1倍或更少，例如0.5倍或更少並包括0.25倍或更少。
在其他情況下，後續劑量間隔可含有異於先前劑量間隔的不同右美托嘧啶調配物，例如不同壓敏黏著劑或有或無滲透增強劑，如上所述。
在某些具體例中，用於處理神經性疼痛的右美托嘧啶組成物可在用於治療或處理疼痛的其他治療劑之前、同步、或之後投予。假使在同一時間提供作為另一治療劑，標的右美托嘧啶組成物可以相同或不同組成物投予。於是，感興趣的右美托嘧啶組成物及其他治療劑可藉由同步療法投至個體。“同步療法”係意圖投至個體，俾使該經歷療法之個體內產生物質組合的治療效果。舉例來說，根據特定的給藥方案，同步療法可藉由投予本發明右美托嘧啶組成物與下列具有一個其他藥劑之藥學組成物來實現，例如疼痛治療組成物，包括但不限於NSAIDS(阿司匹靈、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、塞來考昔(celecoxib)；乙醯胺酚(acetaminophen))；環氧化酶抑制劑類鴉片，例如可待因(codeine)、羥考酮(oxycodone)、嗎啡(morphine)、美沙酮(methadone)、丁丙諾啡(buprenorphine)和芬太尼(fentanyl)；麻醉劑(anesthetics)、抗抑鬱劑(antidepressants)、抗驚厥劑(anticonvulsants)、局部藥劑、大麻素類(cannabinoids)、N-甲基-D-天門冬胺酸、神經調節劑等等諸如此類合併製成治療有效藥量。分別藥學組成物的投予可同時或於不同時間(即依序地，順序不拘，在同一日、或在不同日)進行，只要該經歷療法之個體內產生該等物質組合的治療效果即可。
在同時投予右美托嘧啶和一第二治療劑以治療疼痛時，右美托嘧啶對第二治療劑的重量比可介於1：2與1：2.5；1：2.5與1：3；1：3與1：3.5；1：3.5與1：4；1：4與1：4.5；1：4.5與1：5；1：5與1：10；以及1：10與1：25或彼等範圍之間。舉例來說，右美托嘧啶對第二治療劑的重量比可介於1：1與1：5；1：5與1：10；1：10與1：15；或1：15與1：25之間。另擇地，第二治療劑對右美托嘧啶
的重量比可介於2：1與2.5：1；2.5：1與3：1；3：1與3.5：1；3.5：1與4：1；4：1與4.5：1；4.5：1與5：1；5：1與10：1；以及10：1與25：1或彼等範圍之間。舉例來說，第二治療劑對右美托嘧啶的重量比可介於1：1與5：1；5：1與10：1；10：1與15：1；或15：1與25：1之間。
取決於欲投予的第二治療劑與適應症，連同右美托嘧啶同步投藥可降低第二治療劑的必需投藥量。舉例來說，連同右美托嘧啶同步投藥可降低有效地治療或處理疼痛所需的類鴉片或其他鎮痛劑份量，例如術後疼痛、化療引起的疼痛、或放射治療引起的疼痛。連同右美托嘧啶同步投藥可降低第二治療劑必需投藥量達10%或更多，例如25%或更多，例如35%或更多並包括降低第二治療劑必需投藥量達50%或更多。
含有右美托嘧啶組成物之個體疼痛處理用右美托嘧啶經皮遞送裝置
本發明態樣亦包括適用於實行標的方法之右美托嘧啶經皮遞送裝置，其遞送有效(譬如鎮靜或非鎮靜量)量的右美托嘧啶至個體。感興趣的經皮遞送裝置包括具有右美托嘧啶與壓敏黏著劑的組成物。右美托嘧啶為以下式描述的美托嘧啶(medetomidine)的S-鏡像異構物：
根據本發明具體例的右美托嘧啶可呈游離鹼、鹽類、溶劑合物、水合物或錯合物的形式。舉例來說，右美托嘧啶可呈藥學上可接受之鹽類的形式，包括但不限於甲磺酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽。根據一些具體例的右美托嘧啶可為游離鹼。在其他情況下，
右美托嘧啶可形成錯合物。
取決於施用部位、所處理的疼痛類型與個體生理(譬如體重)，感興趣組成物內的右美托嘧啶份量可有所不同，在一些情況下，右美托嘧啶份量係介於0.001mg至50mg，例如0.005mg至40mg，例如0.01至30mg，例如0.05至20mg，並包括0.1mg至10mg之間。在一些具體例中，經皮組成物內的右美托嘧啶份量係介於0.1%至20% w/w，例如0.5%至18% w/w，例如1%至15%，例如2%至12.5% w/w並包括3%至10% w/w之間。在其他具體例中，標的經皮組成物內的右美托嘧啶份量係佔經皮組成物總重量的10重量%或更少，例如9重量%或更少，例如8重量%或更少，例如7重量%或更少，例如6重量%或更少，例如5重量%或更少並包括佔經皮組成物總重量的3重量%或更少。在某些具體例中，右美托嘧啶組成物包括低於右美托嘧啶飽和點的份量。在其他具體例中，右美托嘧啶組成物包括飽和量的右美托嘧啶。在又其他具體例中，右美托嘧啶組成物包括超飽和量的右美托嘧啶。
在本發明一些具體例中，本案所述右美托嘧啶組成物係被調配成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶。如上所述，非鎮靜係意指右美托嘧啶組成物被調配成遞送不會導致個體完全鎮靜之右美托嘧啶份量至該個體。換言之，該個體在經皮投予感興趣右美托嘧啶組成物至個體的整段時間內皆有意識及回應。在某些情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆保持在會合作、可導向且平靜的狀態。在其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆保持警覺且能夠回應指令(譬如口語或書面指令)。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體皆處於有警覺、會合作、可導向且平靜的狀態，並能夠回應指令(譬如口語或書面指令)。
如下文更詳細地說明的，在一些具體例中，感興趣的右美托
嘧啶經皮組成物係被調配成俾使在經皮投藥始末，該個體可根據拉姆齊鎮靜量表評估並被指派4或更少的拉姆齊評分，例如3或更少的拉姆齊評分，例如2或更少的拉姆齊評分，並包括其中個體被指派為1的拉姆齊評分。在某些情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體對輕微眉間點擊或響亮聽覺刺激展現明快回應。在其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體對口語指令有回應。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體會合作、可導向且平靜。在再其他情況下，在投予右美托嘧啶經皮組成物始末，該個體焦慮、煩躁或坐立不安。
在本發明的具體例中，經皮右美托嘧啶組成物亦包括壓敏黏著劑。壓敏黏著劑可包括但不限於聚異丁烯黏著劑、聚-異丁烯黏著劑、聚-異丁烯/聚異丁烯(poly-isobutene/polyisobutylene)黏著劑混合物、羧酸化聚合物、丙烯酸系或丙烯酸酯共聚物，例如羧酸化丙烯酸酯共聚物。
在壓敏黏著劑包括聚丁烯時，該聚丁烯可為飽和聚丁烯。另擇地，該聚丁烯可為不飽和聚丁烯。再更進一步地，該聚丁烯可為飽和聚丁烯與不飽和聚丁烯的混合物或組合。在一些具體例中，壓敏黏著劑可包括一組成物，其為或實質上等同於Indopol® L-2、Indopol® L-3、Indopol® L-6、Indopol® L-8、Indopol® L-14、Indopol® H-7、Indopol® H-8、Indopol® H-15、Indopol® H-25、Indopol® H-35、Indopol® H-50、Indopol® H-100、Indopol® H-300、Indopol® H-1200、Indopol® H-1500、Indopol® H-1900、Indopol® H-2100、Indopol® H-6000、Indopol® H-18000、Panalane® L-14E、Panalane® H-300E以及彼等之組合的組成物。在某些具體例中，聚丁烯壓敏黏著劑為Indopol® H-1900。在其他具體例中，聚丁烯壓敏黏著劑為Panalane® H-300E。
感興趣的丙烯酸酯共聚物包括各式單體的共聚物，例如“軟
質”單體、“硬質”單體或“官能化”單體。丙烯酸酯共聚物可由下列共聚物組成，包括雙聚物(即由兩種單體製成)、三聚物(即由三種單體製成)、或四聚物(即由四種單體製成)、或具有更多單體數量的共聚物。該丙烯酸酯共聚物可為交聯或非交聯。該聚合物可以習知方法交聯，以提供所欲聚合物。來自丙烯酸酯共聚物的單體可包括選自下列群組的至少二或更多個例示組分：包括丙烯酸、烷基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、可共聚化二級單體或帶有官能基的單體。單體(“軟質”與“硬質”單體)可為甲氧基乙基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、丁基丙烯酸酯、丁基甲基丙烯酸酯、己基丙烯酸酯、己基甲基丙烯酸酯、2-乙基丁基丙烯酸酯、2-乙基丁基甲基丙烯酸酯、異辛基丙烯酸酯、異辛基甲基丙烯酸酯、2-乙基己基丙烯酸酯、2-乙基己基甲基丙烯酸酯、癸基丙烯酸酯、癸基甲基丙烯酸酯、十二基丙烯酸酯、十二基甲基丙烯酸酯、十三基丙烯酸酯、十三基甲基丙烯酸酯、丙烯腈、甲氧基乙基丙烯酸酯、甲氧基乙基甲基丙烯酸酯、及類似物。丙烯酸系黏著劑單體的額外例子係說明於Satas,"Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,2nd ed.,pp.396-456(D.Satas,ed.),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)，其揭示內容以參照方式併入本案。在一些具體例中，該壓敏黏著劑為丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。在一些具體例中，該壓敏黏著劑可包括一組成物，其為或實質上等同於Duro-Tak® 87-9301、Duro-Tak® 87-200A、Duro-Tak®87-2353、Duro-Tak®87-2100、Duro-Tak®87-2051、Duro-Tak®87-2052、Duro-Tak®87-2194、Duro-Tak®87-2677、Duro-Tak®87-201A、Duro-Tak®87-2979、Duro-Tak®87-2510、Duro-Tak®87-2516、Duro-Tak®87-387、Duro-Tak®87-4287、Duro-Tak®87-2287、與Duro-Tak®87-2074以及彼等之組合的組成物。本案所用的術語“實質上等同(substantially the same)”係指溶
於有機溶劑溶液的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物的組成物。在某些具體例中，丙烯酸系壓敏黏著劑為Duro-Tak® 87-2054。
在某些具體例中，壓敏黏著劑為丙烯酸酯黏著劑，其為未官能化丙烯酸酯、羥基-官能化丙烯酸酯或酸官能化丙烯酸酯。舉例來說，該丙烯酸酯黏著劑可為具有一或多個-OH官能基的丙烯酸系黏著劑。在丙烯酸系黏著劑具有一或多個-OH官能基時，在一些情況下，壓敏黏著劑可為一組成物，其為或實質上等同於Duro-Tak® 87-4287、Duro-Tak® 87-2287、Duro-Tak® 87-2510與Duro-Tak® 87-2516以及彼等之組合的組成物。該丙烯酸酯黏著劑可另擇地為具有一或多個-COOH官能基的丙烯酸系黏著劑。在丙烯酸系黏著劑具有一或多個-COOH官能基時，在一些情況下，壓敏黏著劑可為一組成物，其為或實質上等同於Duro-Tak® 87-387、Duro-Tak® 87-2979與Duro-Tak® 87-2353以及彼等之組合的組成物。再更進一步地，丙烯酸酯黏著劑可為未官能化丙烯酸系黏著劑。在丙烯酸系黏著劑係未官能化時，在一些情況下，壓敏黏著劑可為一組成物，其為或實質上等同於Duro-Tak® 87-9301的組成物。
感興趣的經皮右美托嘧啶組成物內的壓敏黏著劑份量可有所不同，壓敏黏著劑份量係介於0.1mg至2000mg，例如0.5mg至1500mg，例如1至1000mg，例如10至750mg，並包括10mg至500mg之間。因此，經皮組成物內的壓敏黏著劑份量係介於1%至99% w/w，例如5%至95% w/w，例如10%至95%，例如15%至90% w/w並包括20%至85% w/w之間。在其他具體例中，標的經皮組成物內的壓敏黏著劑份量係佔經皮組成物總重量的70重量%或更大，例如75重量%或更大，例如80重量%或更大，例如85重量%或更大，例如90重量%或更大，例如95重量%或更大並包括佔經皮組成物總重量的97重量%或更大。
標的組成物內的壓敏黏著劑對右美托嘧啶的重量比例可介於1：2與1：2.5；1：2.5與1：3；1：3與1：3.5；1：3.5與1：4；1：4與1：4.5；1：4.5與1：5；1：5與1：10；1：10與1：25；1：25與1：50；1：50與1：75；以及1：75與1：99或彼等範圍之間。舉例來說，感興趣組成物內的壓敏黏著劑對右美托嘧啶的重量比例可介於1：1與1：5；1：5與1：10；1：10與1：15；1：15與1：25；1：25與1：50；1：50與1：75或1：75與1：99之間。另擇地，標的組成物內的右美托嘧啶對壓敏黏著劑的重量比例係介於2：1與2.5：1；2.5：1與3：1；3：1與3.5：1；3.5：1與4：1；4：1與4.5：1；4.5：1與5：1；5：1與10：1；10：1與25：1；25：1與50：1；50：1與75：1；以及75：1與99：1或彼等範圍之間。舉例來說，感興趣組成物內的右美托嘧啶對壓敏黏著劑的比例可介於1：1與5：1；5：1與10：1；10：1與15：1；15：1與25：1；25：1與50：1；50：1與75：1；或75：1與99：1之間。
在一些具體例中，經皮右美托嘧啶組成物可又包括一或多個交聯親水聚合物。舉例來說，該交聯聚合物可為含胺親水聚合物。含胺聚合物可包括，但不限於，聚乙烯亞胺、胺封端聚乙烯氧化物、胺封端聚乙烯/聚丙烯氧化物、二甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯的聚合物、二甲基胺乙基甲基丙烯酸酯與乙烯系吡咯烷酮的共聚物。在某些具體例中，該交聯聚合物為交聯聚乙烯吡咯烷酮，例如，舉例來說，PVP-CLM。
取決於使用的黏著劑，該基質可含有其他添加劑。舉例來說，抑制藥物結晶、具有改善磨損進程的吸濕性質並改善黏著劑的物理性質，譬如低溫流動性、黏著性、黏結強度的材料，例如PVP-CLM、PVP K17、PVP K30、PVP K90。
感興趣的右美托嘧啶組成物內的交聯聚合物份量可有所不同，交聯聚合物的份量係介於0.1mg至500mg，例如0.5mg至400mg，例如1至300mg，例如10至200mg，並包括10mg至100mg之間。因此，經皮組
成物內的交聯聚合物份量係介於2%至30% w/w，例如4%至30% w/w，例如5%至25%，例如6%至22.5% w/w並包括10%至20% w/w之間。在其他具體例中，標的經皮組成物內的交聯聚合物份量係佔經皮組成物總重量的8重量%或更大，例如佔經皮組成物總重量的10重量%或更大，例如12重量%或更大，例如15重量%或更大，例如20重量%或更大，例如25重量%或更大並包括30重量%交聯聚合物或更大。
在某些具體例中，標的經皮右美托嘧啶組成物又包括右美托嘧啶增溶劑。“增溶劑(solubility enhancer)”係意指增加標的組成物內的右美托嘧啶溶解度的化合物或組成物，例如，舉例來說，以避免組成物內的右美托嘧啶任何不必要的結晶。右美托嘧啶溶化增強劑(solubilization enhancer)係以介於0.01%至20%(w/w)，例如0.05%至15%(w/w)，例如0.1%至10%(w/w)，例如0.5%至8%(w/w)並包括1%至5%(w/w)之間的份量併入右美托嘧啶組成物。
例示增溶劑包括，但不限於酸，包括亞麻油酸、油酸、次亞麻油酸、硬脂酸、異硬脂酸、乙醯丙酸、棕櫚酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)、N-月桂醯肌胺酸、L-焦麩胺酸、月桂酸、琥珀酸、丙酮酸、戊二酸、癸二酸、環戊烷羧酸；醯化胺基酸。其他感興趣增溶劑可包括但不限於脂族醇，例如具有12至22個碳原子的飽和或不飽和高級醇(譬如油醇或月桂醇)；脂肪酸酯，例如肉荳蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、月桂酸丙酯、油酸乙酯、與棕櫚酸異丙酯；醇胺，例如三乙醇胺、三乙醇胺氫氯酸鹽、和二異丙醇胺；多元醇烷基醚，例如多元醇的烷基醚類，例如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、雙甘油聚甘油、二甘醇、聚乙烯甘醇、二丙烯甘醇、聚丙烯甘醇、聚丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇、山梨糖醇、異山梨糖醇、甲基葡糖苷、寡醣、與
還原寡醣，其中多元醇烷基醚之烷基部分的碳原子數目較佳為6至20；聚氧乙烯烷基醚，例如烷基部分的碳原子數目為6至20、且聚氧乙烯的重複單元(譬如-O-CH2CH2-)數目為1至9的聚氧乙烯烷基醚，例如但不限於聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂醚、和聚氧乙烯油醚；甘油酯(即甘油的脂肪酸酯)，例如具有6至18個碳原子的脂肪酸甘油酯，其中該甘油酯可為單甘油酯(即甘油分子經由酯聯結共價地鍵結至一個脂肪酸鏈)、二甘油酯(即甘油分子經由酯聯結共價地鍵結至兩個脂肪酸鏈)、三甘油酯(即甘油分子經由酯聯結共價地鍵結至三個脂肪酸鏈)，或彼等之組合，其中形成甘油酯的脂肪酸組分包括辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)與油酸；多元醇的中鏈脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；醯化胺基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物以及彼等之組合。另外種類的增溶劑可包括乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氫氧化鉀(KOH)、參(羥甲基)胺基甲烷、單油酸甘油酯(GMO)、脫水山梨糖醇單月桂酸(SML)、脫水山梨糖醇單油酸(SMO)、月桂醇聚醚-4(LTH)、以及彼等之組合。在某些具體例中，吸附增溶劑(solubility absorption enhancer)為乙醯丙酸、乳酸月桂酯或丙二醇單月桂酸酯。
標的經皮右美托嘧啶組成物的調配物可有所不同。舉例來說，本發明組成物可呈液體溶液或懸浮液、糖漿、凝膠、泡沫或其任何組合之形式，以供經皮遞送裝置施用。
在一些具體例中，經皮遞送裝置係被構形成包括單層基質右美托嘧啶組成物。“單層”係意指經皮遞送裝置僅包括單層的右美托嘧啶組成物配置在經皮遞送裝置基材表面上且不包括分別不同層的壓敏黏著劑、經皮右美托嘧啶組成物、或-若有的話-任何增溶劑。同樣地，本發明的單層經皮遞送裝置不另包括有別於壓敏黏著劑的分別右美托嘧啶貯庫(即活性劑
貯庫)。因此，本發明的單層經皮遞送裝置可在單一基質內包括實行標的方法所必要的經皮右美托嘧啶組成物的各組分份量，如下文更詳細地說明者。舉例來說，在一些具體例中，感興趣的單層經皮遞送裝置包括由右美托嘧啶與壓敏黏著劑構成的單層基質，其被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體。在另一具體例中，感興趣的單層經皮遞送裝置包括由右美托嘧啶、壓敏黏著劑與增溶劑構成的單層基質，其被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體。在另一具體例中，感興趣的單層經皮遞送裝置包括由右美托嘧啶、壓敏黏著劑與脂肪酸酯構成的單層基質，其被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體。在某些具體例中，感興趣的單層經皮遞送裝置包括僅具有右美托嘧啶與壓敏黏著劑的單層基質。取決於劑量間隔長度與所欲目標劑量，感興趣單層基質的厚度可有所不同，在一些情況下，介於10至260微米，例如15至250微米，例如25至225微米，例如50至200微米，例如75至175微米並包括20至130微米，例如35至110微米之間的厚度。
標的經皮遞送裝置的尺寸可有所不同，在一些情況下，尺寸係製成覆蓋個體上的整個施用部位。因此，經皮遞送裝置可具有介於1至100cm，例如1至60cm之間的長度以及介於1至100cm，例如1至60cm之間的寬度。因此，經皮遞送裝置的面積可介於4cm2至10,000cm2，例如5cm2至1000cm2，例如10cm2至100cm2，例如15cm2至50cm2並包括20cm2至40cm2之間。在某些具體例中，經皮遞送裝置係製成具有30cm2的面積。在某些情況下，經皮遞送裝置不溶於水。不溶於水係意指經皮遞送裝置可浸於水中，達1日或更久，例如1週或更長，包括1個月或更長的時期，並展現-若有的話-極少溶解，譬如沒有觀察到溶解。
在某些具體例中，如上所述的經皮遞送裝置又包括疊加背襯層。該疊加背襯可具撓性，例如以便使其可和個體上的所欲施用部位緊密
接觸。該疊加背襯可由不吸收右美托嘧啶、且不容許右美托嘧啶從基質浸出的材料製成。感興趣的疊加背襯層可包括，但不限於，不織布、機織物、膜(包括薄片)、多孔體、發泡體、紙類、將不織布或織物層疊在膜上所獲得的複合材料，以及彼等之組合。
不織布可包括聚烯烴樹脂，例如聚乙烯與聚丙烯；聚酯樹脂，例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯與聚萘二甲酸乙二酯；嫘縈、聚醯胺、聚(酯醚)、聚胺基甲酸酯、聚丙烯酸系樹脂、聚乙烯醇、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、與苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；以及彼等之組合。織物可包括棉、嫘縈、聚丙烯酸系樹脂、聚酯樹脂、聚乙烯醇，以及彼等之組合。膜可包括聚烯烴樹脂，例如聚乙烯與聚丙烯；聚丙烯酸系樹脂，例如聚甲基甲基丙烯酸酯與聚乙基甲基丙烯酸酯；聚酯樹脂，例如聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯與聚萘二甲酸乙二酯；還有賽璐玢、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚胺基甲酸酯、聚丙烯腈、氟樹脂、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚醯胺、與聚碸；以及彼等之組合。紙類可包括浸漬紙、塗佈紙、道林紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙、合成紙，以及彼等之組合。
取決於劑量間隔與所欲目標劑量，疊加背襯的尺寸可有所不同，在一些情況下，尺寸係製成覆蓋個體上的整個施用部位。因此，背襯層可具有介於2至100cm，例如4至60cm之間的長度以及介於2至100cm，例如4至60cm之間的寬度。在某些情況下，疊加背襯層可不溶於水。不溶於水係意指背襯層可浸於水中，達1日或更久，例如1週或更長，包括1個月或更長的時期，並展現-若有的話-極少溶解，譬如沒有觀察到溶解。
根據本發明具體例之具有右美托嘧啶組成物的經皮遞送裝
置不刺激施用部位的個體皮膚。刺激皮膚在本案係指在其一般意義上指稱有害效應、變色或損傷皮膚，例如，舉例來說，發紅、疼痛、腫脹或乾燥。因此，在以標的經皮遞送裝置實行方法時，皮膚品質保持正常且經皮遞送在整個劑量間隔始末是一致的。
在一些具體例中，皮膚刺激性係以測定施用部位皮膚的品質與顏色並測定是否由經皮組成物維持和個體接觸造成任何損傷、疼痛、腫脹或乾燥來評估。皮膚可藉由任何便利流程來評估刺激性，例如舉例來說，使用德萊茲量表(Draize scale)，如揭示於Draize,J.H.,Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods,Drugs and Cosmetics,pp.46-49,The Association of Food and Drug Officials of the United States：Austin,Texas者，其揭示內容以參照方式併入本案。尤其，皮膚可以經皮施用部位的紅斑或水腫來評估。舉例來說，紅斑或水腫級別可基於目視觀察或觸診指派：
紅斑：0=無肉眼可見的發紅；1=極輕微發紅(剛察覺)；2=輕微但確定發紅；3=中等強度發紅；4=嚴重紅斑(皮膚的暗紅色變色)5=焦痂形成
水腫：0=無肉眼可見的反應或腫脹；1=極輕度水腫(剛察覺腫脹)；2=輕度水腫(由於腫脹，區域角落被明確界定)；3=中度水腫(至多1mm腫脹)；4=嚴重水腫(多於1mm腫脹)。
可在標的方法期間的任何時間評估施用部位的皮膚刺激性。在一些情況下，皮膚係以經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時於固定間隔藉由觀察或觸診皮膚來評估刺激性，譬如每隔0.25小時，每隔0.5小時，每隔1小時，每隔2小時，每隔4小時，每隔12小時，每隔24小時，包括每隔72小時，或若干其他間隔。舉例而言，施用部位可於經皮遞送裝置維持和個體接觸的同時評估皮膚刺激性，例如施用經皮遞送裝置至該個體15分鐘
後，施用經皮遞送裝置30分鐘後，施用經皮遞送裝置1小時後，施用經皮遞送裝置2小時後，施用經皮遞送裝置4小時後，施用經皮遞送裝置8小時後，施用經皮遞送裝置12小時後，施用經皮遞送裝置24小時後，施用經皮遞送裝置48小時後，施用經皮遞送裝置72小時後，施用經皮遞送裝置76小時後，施用經皮遞送裝置80小時後，施用經皮遞送裝置84小時後，施用經皮遞送裝置96小時後，施用經皮遞送裝置120小時後，包括施用經皮遞送裝置168小時後。
在其他具體例中，經皮施用部位係於從和個體之接觸移除經皮遞送裝置後評估皮膚刺激性。舉例來說，施用部位可在移除經皮遞送裝置30分鐘後，例如移除經皮遞送裝置1小時後，例如移除經皮遞送裝置2小時後，例如移除經皮遞送裝置4小時後，例如移除經皮遞送裝置8小時後，例如移除經皮遞送裝置12小時後，例如移除經皮遞送裝置24小時後，例如移除經皮遞送裝置48小時後，包括移除經皮遞送裝置72小時後評估皮膚刺激性。
在一些具體例中，經皮施用部位係於經皮遞送裝置施用至個體前評估皮膚刺激性，例如在開始劑量間隔前記錄皮膚顏色與觸感(texture)。舉例來說，施用部位可在施用經皮遞送裝置5分鐘，例如10分鐘，例如30分鐘，例如60分鐘，例如120分鐘，例如240分鐘前並包括在施用經皮遞送裝置480分鐘前評估皮膚刺激性。在方法包括依序施用之多重劑量間隔時，施用部位可在移除各個經皮遞送裝置後及施用後續經皮遞送裝置前評估皮膚刺激性。舉例來說，當第一經皮遞送裝置被移除時，施用部位可在移除2小時、24小時與48小時後及施用第二經皮遞送裝置前評估皮膚刺激性。後續經皮遞送裝置可在評估皮膚刺激性後立刻施用至先前施用部位或可在評估皮膚刺激性後的預定時間後施用，例如在評估皮膚刺激性的4小
時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、120小時、144小時或168小時後。
施用部位可在劑量間隔之前、期間或之後評估皮膚刺激性一或多次，例如在劑量間隔之前、期間或之後評估2或更多次，例如3或更多次，包括5或更多次。可在劑量間隔之前、期間或之後評估施用部位皮膚刺激性的次數上限為，在一些情況下，10次或更少，例如7次或更少，例如5次或更少，例如3次或更少並包括2次或更少。在某些具體例中，可在劑量間隔之前、期間或之後評估施用部位皮膚刺激性的次數係介於例如2次至10次，例如3次至9次，例如4次至8次並包括5次至7次。在某些具體例中，皮膚刺激性可在經皮遞送裝置維持和個體接觸的整段時間始末被監測，例如藉由錄影監視器。
亦提供用於實行本案所述某些方法的套組。在某些具體例中，套組包括一或多個經皮遞送裝置，該裝置係含具有如上所述的右美托嘧啶與壓敏黏著劑份量的右美托嘧啶組成物。在某些具體例中，套組包括如上述般疊加的黏著劑。在包括二或多個標的經皮遞送裝置的給定套組中，該組成物可個別地包裝或存在於共同容器內。
在某些具體例中，套組將再包括實行標的方法的說明手冊或獲得說明手冊的方式(譬如將使用者導向提供說明手冊網頁的網站URL)，其中該等說明手冊可印在基材上，其中基材可為下列一或多者：包裝附頁、包裝、試劑容器等等。在標的套組中，該一或多個組分可視方便或需要存在於相同或不同容器內。
圖1展示根據一具體例的具聚異丁烯/聚丁烯與交聯聚乙烯吡咯烷酮黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮
遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖2A展示根據一具體例的右美托嘧啶累積遞送量對時間的例子。圖2B展示根據一具體例的具有未官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。圖2C展示根據一具體例的右美托嘧啶利用率對時間的例子。
圖3展示根據一具體例的具有未官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖4展示根據一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖5展示根據另一具體例的具有羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖6展示根據另一具體例的具有羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖7A-7B展示根據一具體例的具有未官能化丙烯酸酯黏著劑、羥基官能化丙烯酸酯黏著劑與含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖8展示根據另一具體例的具有羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖9展示根據另一具體例的具有含乙酸乙烯酯並帶有羧基與羥基作為官能基的丙烯酸系黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖10展示根據一具體例的具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑和羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖11展示根據一具體例的具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑和增溶劑乙醯丙酸之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖12展示根據一具體例的具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑和增溶劑乳酸月桂酯之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖13展示根據一具體例的具有聚異丁烯/聚丁烯黏著劑和增溶劑丙二醇單月桂酸酯之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖14A展示根據一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和乙醯丙酸之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖14B展示根據一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和聚乙烯吡咯烷酮之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖14C展示根據一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖15展示根據一具體例的具有丙烯酸酯壓敏黏著劑且有與無乙醯丙酸、油酸或羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑存在之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖16展示根據另一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖17展示根據另一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和油酸或羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖18展示根據另一具體例的具有含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯黏著劑和增溶劑，例如羧酸官能化丙烯酸酯黏著劑、乳酸月桂酯或油酸之右美托嘧啶經皮組成物的平均右美托嘧啶通量作為經皮遞送裝置施用時間之函數的圖例。
圖19展示相對於時間的來自各式調配物之平均右美托嘧啶體外皮膚通量。
圖20與21展示在兩件不同皮膚樣本上的來自各式調配物的通量。
下列實施例係以例示方式提供而非設限。明確地說，下列實施例為實行本發明的特定具體例。實施例僅為例示目的，而非意圖以任何方式限制本發明的範疇。已盡力確保對於所用數字(譬如份量、溫度等)的精確性，但若干實驗誤差與偏差應是理所當然被容許的。
製備實施例右美托嘧啶經皮調配物
調配物係藉由在有機溶劑中混合右美托嘧啶與壓敏黏著劑(譬如30-60wt%固體含量，於乙酸乙酯、異丙醇、己烷、或庚烷)來製備，接著混合。一旦形成均質混合物，將該溶液澆注在釋放襯墊(2-3密爾(mils)的矽化聚酯或塗氟聚合物聚酯片)上並於60°-80℃乾燥10-90分鐘。隨後將單層黏著劑膜疊壓至PET背襯、切割成所欲大小、並裝袋。在一些情況下，將交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVP-CLM)、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP K90)、乙醯丙酸(LA)、油酸(OA)、乳酸月桂酯(LL)、與丙二醇單月桂酸酯(PGML)加至黏著劑組成物。
經皮通量測試
使用人類屍皮並將表皮層(角質層和存活表皮)從完整厚度皮膚分離，作為皮膚薄膜。樣本以拱形衝頭衝切至最終直徑為約2.0cm2。將釋放襯墊移除並將系統放置在表皮/角質層上方且右美托嘧啶黏著劑層面向角質層的外表面。溫和施壓，以實現黏著劑層與角質層之間的良好接觸。將法蘭茲胞室的供體與受體側夾緊，並將含有pH 6.5磷酸鹽緩衝液與0.01%慶大黴素的受體溶液加至法蘭茲胞室。實驗過程中使胞室保持於32℃-35℃。在固定間隔取受體溶液樣本並以HPLC測量活性劑濃度。以新鮮溶液置換移除的受體溶液，以維持槽池條件。通量係藉由滲透至接收隔室的藥物累積量隨時間變化圖的斜率來計算。
此實施例所使用的壓敏黏著劑為聚異丁烯/聚丁烯(PIB/PB)黏著劑。PIB/PB黏著劑為高分子量PIB(5% Oppanol B100)、低分子量PIB
(25% Oppanol B12)與聚丁烯增黏劑，譬如Indopol H1900或Panalane H-300e(20%)溶於有機溶劑，譬如庚烷(50%)的混合物。使該組合混合約3日，直到混合物均質為止。實施例右美托嘧啶經皮組成物調配物係展示於表1與2。
體外皮膚通量研究係如上所述以表1所示具有不同濃度右美托嘧啶的經皮遞送裝置實行。相對於時間的平均右美托嘧啶體外皮膚通量係例示於圖1。如圖1所繪，在1%調配物(調配物1)的情況中，相較於較高藥物裝載量(調配物2與3)，右美托嘧啶體外皮膚通量在初始小時很高。調配物2與3被發現具有右美托嘧啶的針狀結晶，因此通量概略圖係恒定，不隨著藥物裝載量改變。然而，調配物1並無觀察到針狀結晶。調配物1包括飽和或超飽和量的右美托嘧啶。
右美托嘧啶經皮調配物亦如表2所示使用製自Indopol H1900的PIB製造。以20%PVP-CLM於PIB/PB黏著劑(調配物4)製得的1%右美托嘧啶調配物穿透具有不同皮膚滲透性的皮膚的右美托嘧啶體外滲透結果係例示於圖2。圖2(A)展示隨著時間的累積右美托嘧啶遞送量。右美托嘧啶的體外滲透係取決於皮膚滲透性而偏移。體外右美托嘧啶遞送量於8hr可在4-35ug/cm2變動及於24hr可在15-67ug/cm2變動。圖2(B)展示相對於時間的通量或累積藥物遞送量衍生物。來自調配物2的右美托嘧啶遞送速率在約5-7hr達到最大，隨後維持恒定達至少24hr。在高滲透皮膚(皮膚#14)的情況中，通量可能因耗盡而減少。圖2(C)展示隨著時間餘留在貼布內的%藥物。如圖2(C)所繪，在施用貼布24小時後，獲自調配物4的右美托嘧啶利用率為20-70%。
右美托嘧啶體外通量係使用未官能化丙烯酸酯黏著劑測量。實驗使用的未官能化丙烯酸酯黏著劑例子包括未官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301。體外皮膚通量研究係如上所述以具有不同濃度右美托嘧啶於未官能化Duro-Tak 87-9301的經皮遞送裝置實行。右美托嘧啶經皮組成物調配物係展示於表3。相對於時間的平均右美托嘧啶體外通量係例示於圖3。如圖3所繪，較高的右美托嘧啶裝載量給予增多的體外皮膚通量。
右美托嘧啶體外通量係使用羥基(-OH)官能化丙烯酸酯黏著劑測量。實驗使用的羥基官能化丙烯酸酯黏著劑例子包括羥基官能化丙烯酸酯聚合物，譬如Duro-Tak 87-4287、Duro-Tak 387/87-2510、Duro-Tak 387/87-2287與Duro-Tak 387/87-2516。體外皮膚通量研究係如上所述以具有不同濃度右美托嘧啶和不同羥基官能化丙烯酸酯黏著劑的經皮遞送裝置實行。
表4與5展示具不同濃度右美托嘧啶於Duro-Tak 87-4287(丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)或Duro-Tak 387/87-2510(丙烯酸酯聚合物)的右美托嘧啶經皮組成物調配物。平均右美托嘧啶體外通量係例示於圖4與5。如圖4與5所繪，右美托嘧啶體外通量係隨著調配物內的右美托嘧啶裝載量增加。
表6展示含有1%右美托嘧啶於含乙烯乙酸酯之另一羥基官能化丙烯酸酯聚合物，譬如Duro-Tak 87-2287(無添加交聯劑的聚合物)與Duro-Tak 87-2516(添加交聯劑的聚合物)的右美托嘧啶經皮組成物調配物。平均右美托嘧啶體外通量係例示於圖6。如圖6所繪，獲自Duro-Tak 387/87-2287的體外通量稍微高於獲自Duro-Tak 387/87-2516的體外通量，可能是Duro-Tak 387/87-2287-相較於Duro-Tak 387/87-2516-的較高黏著特性所造成。
右美托嘧啶經皮調配物的另一組實施例為包括1% w/w右美托嘧啶和未官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-9301，調配物5)、羥基官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2510，調配物11)與含乙酸乙烯酯之羥基官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 87-4287，調配物8)的經皮組成物。體外通量實驗係實行3日與1日且結果分別展示於圖7A與7B。如圖7A與7B所繪，以相同藥物裝載量而言，右美托嘧啶體外通量在未官能黏著劑-相較於羥基官能化黏著劑-較少。
右美托嘧啶體外通量係使用酸(-COOH)官能化或酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯黏著劑測量。此研究所使用的酸(-COOH)官能化丙烯酸酯黏著劑例子為Duro-Tak 387/87-2353(無添加交聯劑的丙烯酸酯聚合物)。此研究所使用的酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯黏著劑為Duro-Tak 87-2979(添加交聯劑的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物)。
表7與8展示連同不同酸(-COOH)官能化或酸/羥基(-COOH/OH)官能化丙烯酸酯聚合物的右美托嘧啶經皮組成物調配物。調配物內的右美托嘧啶濃度係基於各黏著劑內的右美托嘧啶溶解度選擇。在Duro-Tak 387/87-2353的右美托嘧啶溶解度被發現為約10-15%，而在Duro-Tak 87-2979被發現為不到2%。在酸官能化丙烯酸酯黏著劑的藥物溶解度係大於在未官能化或羥基官能化丙烯酸酯黏著劑的溶解度。
體外皮膚通量研究係如上述般實行。平均右美托嘧啶體外通量係例示於圖8與9。
右美托嘧啶經皮組成物調配物的另一實施例係展示於表9。為增加藥物在PIB/PB(譬如Indopol H-1900)黏著劑的溶解度，使用PVP-CLM與酸(-COOH)官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)。調配物18至21係以不同裝載量的Duro-Tak 387/87-2353製備。
如圖10所繪示，相較於無Duro-Tak 2353的調配物(調配物18)，含有酸(-COOH)官能化丙烯酸酯聚合物(Duro-Tak 387/87-2353)的調配物-調配物19、20與21-看起來具有較低的初始通量。右美托嘧啶的體外通量在3%與6%酸官能化黏著劑時並無變化，然而，在9%酸官能化黏著劑時，觀察到體外通量稍微減少。
右美托嘧啶經皮組成物調配物的另一實施例係顯示於表
10。為增加藥物在存在20% PVP-CLM的PIB/PB(譬如Indopol H-1900)黏著劑的溶解度，使用各種濃度的酸測試增多的右美托嘧啶溶解度。調配物22至25係以不同裝載量的乙醯丙酸製備。
如圖11所繪示，右美托嘧啶的體外通量在調配物包括6.9%乙醯丙酸時大幅降低。然而，於1.75%乙醯丙酸濃度，體外通量係相仿於較低濃度的乙醯丙酸(即0.6%與0.9%)。獲自含有乙醯丙酸的調配物(調配物22、23、24與25)的初始通量係低於來自無乙醯丙酸(調配物18)者的初始通量，然而，24hr後，獲自含有乙醯丙酸的調配物(調配物22、23、24與25)的通量看起來高於無乙醯丙酸的調配物(調配物17)的通量。在乙醯丙酸濃度為1.75%與更低時，觀察到右美托嘧啶結晶。
右美托嘧啶經皮組成物調配物的另一實施例係顯示於表11與12。右美托嘧啶具有於乳酸月桂酯與丙二醇單月桂酸酯之5至10%溶解度。乳酸月桂酯與丙二醇單月桂酸酯各增加右美托嘧啶於標的調配物的PIB/PB黏著劑之溶解度。調配物26至28的體外通量概略圖係顯示於圖12。
調配物29至31的體外通量概略圖係顯示於圖13。調配物26至31被發現具有右美托嘧啶的針狀結晶。
右美托嘧啶經皮調配物的另一組實施例包括具有1% w/w右美托嘧啶和助溶劑的經皮組成物，以改善組成物的物理穩定性。在該等調配物中，運用乙醯丙酸、PVP K90與Duro-Tak 87-2353。調配物組成物係展示於表13、14與15。具有1%右美托嘧啶和0.3%與0.6%乙醯丙酸的經皮組成物的體外通量概略圖係展示於圖14(A)。具有1%右美托嘧啶和5%與10%
PVP K90的經皮組成物的體外通量概略圖係展示於圖14(B)。具有1%右美托嘧啶和2%或3% Duro-Tak 387/87-2353的經皮組成物的體外通量概略圖係展示於圖14(C)。從體外通量概略圖，乙醯丙酸在施用15hr.後增強滲透，PVP K90延遲右美托嘧啶的經皮通量，而Duro-Tak 2353稍微降低經皮通量。
右美托嘧啶經皮調配物的另一組實施例包括具有3% w/w右美托嘧啶與未官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301並合併3.3%乙醯丙酸、5%油酸或15%Duro-Tak 387/87-2353的經皮組成物。調配物組成物係展示於表16。該等調配物(調配物38、39與40)的體外通量概略圖-相較於3%右美托嘧啶於無添加劑的未官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301(調配物7)-係例示於圖15。僅有3%右美托嘧啶與未官能化丙烯酸酯聚合物Duro-Tak 87-9301的組成物係超飽和。乙醯丙酸與油酸係用作助溶劑與滲透增加劑且在體外通量開始時增加通量，但隨著時間遞減。相像於1%右美托嘧啶組成物，Duro-Tak 87-2353減少了通量。
含有羥基官能化丙烯酸酯聚合物(譬如Duro-Tak 87-2287)與酸官能化丙烯酸酯聚合物(譬如Duro-Tak 87-2353)混合物的右美托嘧啶經皮組成物調配物係匯整於表17。調配物41至44係以不同裝載量的右美托嘧啶製備。
如圖16所繪示，右美托嘧啶的體外通量係隨著右美托嘧啶裝載量百分比增加而增加。
右美托嘧啶經皮組成物調配物另一實施例係匯整於表18。為增加右美托嘧啶在羥基官能化丙烯酸酯聚合物(譬如Duro-Tak 87-2287)的溶解度，使用油酸。調配物45至47係以不同裝載量的油酸與右美托嘧啶的製備。
如圖17所繪，比起不含油酸的右美托嘧啶組成物(譬如調配物43)，含油酸的調配物內的右美托嘧啶具有較高通量。油酸增強右美托嘧啶穿透皮膚的滲透。相較於含5%油酸的調配物(譬如調配物45)，油酸從5%增加至7%(譬如調配物46)並未顯示增強效應。此可為油酸在增加組成物內的右美托嘧啶溶解度有所貢獻的結果。比對調配物45與調配物47顯示體外通量隨著增加的百分比藥物裝載量而增加。
右美托嘧啶經皮調配物亦以乙醯丙酸製備。組成物展示於表19。
如圖18所示，含乙醯丙酸之調配物(調配物48與49)的右美托
嘧啶體外通量係隨著百分比右美托嘧啶裝載量增加。乙醯丙酸對右美托嘧啶滲透穿透皮膚的增強效應係高於油酸。
在調配物43、45與48的右美托嘧啶百分比體外穿透相對於貼布內的右美托嘧啶量的結果係匯整於表20。含有乙醯丙酸與油酸的調配物45與48證實了右美托嘧啶在體外條件下滲透的實質增強。
在羥基官能化丙烯酸酯聚合物中的右美托嘧啶溶解度係小於1%。為了增加右美托嘧啶，使用酸官能化丙烯酸酯聚合物(譬如Duro-Tak2353)、油酸與乙醯丙酸。在Duro-Tak2353、油酸與乙醯丙酸中的右美托嘧啶溶解度分別為約10-15%、40%與60%。加進調配物的酸量係根據調配物內各組分溶解度調整。
製備後，結晶的存在係使用顯微鏡檢查。由此顯微鏡檢查獲得的結果指出所有調配物(調配物41至48)不含結晶。
所有調配物(調配物41至48)的通量概略圖顯示在第一個24小時期間通量清楚增加的趨勢(圖16至18)。接著是通量隨著時間逐漸減少。因此，在第一個24小時期間所增加的通量在某些情況下可用於實現在體內的快速較高初始治療濃度。當通量隨著時間減少時，通量的減少可歸因於
貼布吸水引致藥物在黏著劑內結晶。
此實施例所使用的壓敏黏著劑為聚異丁烯/聚丁烯(PIB/PB)黏著劑。PIB/PB黏著劑為高分子量PIB(5% Oppanol B100)、低分子量PIB(25% Oppanol B12)與聚丁烯增黏劑，譬如Indopol H1900或Panalane H-300e(20%)溶於有機溶劑，譬如庚烷(50%)的混合物。使該組合混合約3日，直到混合物均質為止。實施例右美托嘧啶經皮組成物調配物係展示於表21。將相同調配物塗在釋放襯墊上，但層疊有三種不同背襯材料：背襯1具有約略10之MVTR值(g/m2/24hr)，背襯2具有約略50(g/m2/24hr)之MVTR值，背襯3具有約略150(g/m2/24hr)之MVTR值。
相對於時間的平均右美托嘧啶體外皮膚通量係例示於圖19。如圖19所繪，右美托嘧啶體外皮膚通量係類似於背襯1與2。但明顯低於背襯3。
右美托嘧啶經皮調配物的另一組實施例包括具有2-4% w/w右美托嘧啶和用以增進皮膚滲透性之增強劑的經皮組成物。在該等調配物中，運用乳酸月桂酯(LL)與Duro-Tak 87-2287。調配物組成物係展示於表22。經皮組成物之體外通量概略圖。圖20與21展示兩不同皮膚樣本上的通
量。從體外通量概略圖，LL顯示其皮膚滲透性增強效應。該通量亦與API裝載量成正比。
儘管為了清楚理解，已藉由例示與實施例相當詳細地說明前述發明，但對熟習此藝者顯而易見的是在本發明教示之下，可對彼等進行某些變化和修改，而無逸離隨附請求項的精神或範疇。
據此，前文僅說明本發明的原理。可理解到的是熟習此藝者能設想-儘管本案未明白說明或展示-體現本發明原理並包括在其精神與範疇內的各種配置。而且，本案列舉的所有實施例與條件用語主要係意圖幫助讀者理解本發明原理與發明人所貢獻用以改進現有技術的概念，並欲解讀成不受限於此類明確列舉的實施例與條件。再者，列舉本發明原理、態樣、與具體例及其特定實施例的本案所有陳述係意圖涵蓋結構性與功能性等效例。另外，所意圖的是此類等效例包括目前已知等效例與未來發展的等效例，即執行相同功能的任何所發展元件，與結構無關。本發明範疇因此並無意圖限於本案所展示與說明的例示具體例。而是，本發明的範疇與精神係由隨附請求項體現。
Claims (15)
- 一種用於處理個體疼痛的經皮遞送裝置，該經皮遞送裝置由下列構成：右美托嘧啶組成物，其中該右美托嘧啶組成物由下列組成：右美托嘧啶；乳酸月桂酯；以及具懸垂羥基官能基之丙烯酸酯壓敏黏著劑；以及背襯層，其與右美托嘧啶組成物接觸，其中該右美托嘧啶組成物被調配成遞送疼痛緩解有效量之右美托嘧啶至個體以處理疼痛。
- 如請求項1之裝置，其中該疼痛係選自由下列所構成之群組：特發性疼痛、急性疼痛、交感神經介導的疼痛、複雜區域性疼痛與神經性疼痛以及彼等之組合。
- 如請求項2之裝置，其中該疼痛為神經性疼痛。
- 如請求項3之裝置，其中神經性疼痛與交感神經系統有關。
- 如請求項3之裝置，其中該神經性疼痛係選自由下列所構成之群組：癌症疼痛、術後疼痛、與感染有關的疼痛、與帶狀皰疹感染有關的疼痛以及與HIV-感染有關的疼痛。
- 如請求項1之裝置，其中該裝置被構形成遞送非鎮靜量之右美托嘧啶至個體。
- 如請求項6之裝置，其中該右美托嘧啶組成物被構形成遞送右美托嘧啶至個體達1日或更久。
- 如請求項7之裝置，其中該右美托嘧啶組成物被構形成遞送右美托嘧啶至個體達3日或更久。
- 如請求項8之裝置，其中該右美托嘧啶組成物被調配成遞送右美托嘧啶至個體達7日或更久。
- 如請求項1之裝置，其中該裝置被構形成以約50μg/日至約350μg/日之速率藉由經皮遞送裝置遞送右美托嘧啶至個體。
- 如請求項1之裝置，其中該壓敏黏著劑係包含乙烯系聚合物。
- 一種套組，其包含二或多個如請求項1至11中任一項之經皮遞送裝置。
- 如請求項1之裝置，其中右美托嘧啶組成物為單層基質。
- 如請求項13之裝置，其中單一壓敏性黏著劑為具有懸垂羥基官能基之丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
- 如請求項14之裝置，其中丙烯酸酯壓敏性黏著劑為不具交聯劑之丙烯酸酯-醋酸乙烯酯共聚物。
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