ES2855103T3 - Dispositivo de suministro transdérmico para el control del dolor que comprende composiciones transdérmicas de dexmedetomidina - Google Patents

Dispositivo de suministro transdérmico para el control del dolor que comprende composiciones transdérmicas de dexmedetomidina Download PDF

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Abstract

Un dispositivo de suministro transdérmico que consiste en una composición de dexmedetomidina para controlar el dolor en un sujeto no sedado, comprendiendo la composición de dexmedetomidina: dexmedetomidina; un potenciador de la solubilidad; y un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos hidroxilo pendientes; y una capa de soporte en contacto con la composición de dexmedetomidina, en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina eficaz para controlar el dolor en el sujeto.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo de suministro transdérmico para el control del dolor que comprende composiciones transdérmicas de dexmedetomidina
Introducción
El dolor es el motivo más común de consulta médica en los Estados Unidos. El dolor es la experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño real o potencial de los tejidos, huesos, nervios o células. La mayor parte del dolor se resuelve rápidamente una vez que se retira el estímulo doloroso y el cuerpo se ha curado, pero a veces el dolor persiste a pesar de la retirada del estímulo y la aparente curación del cuerpo. Es un síntoma importante en muchas afecciones médicas y puede interferir significativamente con la calidad de vida y el funcionamiento general de una persona. El dolor también puede surgir en ausencia de cualquier estímulo, daño o enfermedad detectable. El dolor suele ser transitorio y dura solo hasta que se retira el estímulo nocivo o hasta que el daño o la patología subyacentes se han curado, pero algunas afecciones dolorosas pueden persistir durante años.
La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina y es un agonista de receptores a2-adrenérgicos que se usa como medicamento sedante en unidades de cuidados intensivos y por anestesistas para pacientes intubados y no intubados que requieren sedación para intervenciones quirúrgicas o procedimientos a corto plazo. El receptor a2-adrenérgico es un receptor acoplado a proteína G asociado con la proteína G heterotrimérica Gi que incluye tres subtipos altamente homólogos, incluyendo los receptores a2a, a2b y a2c- adrenérgicos. Los agonistas del receptor a2-adrenérgico están implicados en la sedación, relajación muscular y analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central.
La dexmedetomidina se usa en entornos clínicos como sedante por administración parenteral, intravenosa y oral y, por tanto, requiere una estrecha supervisión por parte de un profesional de la salud en un entorno hospitalario. La dexmedetomidina se emplea actualmente para la sedación de sujetos intubados o ventilados mecánicamente en un entorno clínico (por ejemplo, en un hospital), así como para la sedación de sujetos no intubados como parte de la anestesia monitorizada durante procedimientos quirúrgicos, radiográficos o de diagnóstico. La dexmedetomidina también está aprobada para infusión intravenosa continua en sujetos no intubados, ya que no afecta negativamente la respiración.
Se divulgan un método y dispositivo para administrar dexmedetomidina por vía transdérmica en el documento EP 0413487A1, cuyo resumen dice: “Se describe la administración transdérmica de dexmedetomidina, el isómero dextrorrotatorio de la medetomidina. El método implica sedar a un paciente mediante la administración de dexmedetomidina a un área predeterminada de la piel a una tasa de administración y durante un período de tiempo eficaz para lograr el nivel deseado de sedación. También se proporciona un sistema terapéutico para administrar el fármaco por vía transdérmica. El sistema terapéutico tiene la forma de un parche para la piel que es un compuesto laminado de una capa de soporte, una capa adhesiva de anclaje opcional, una capa adhesiva de contacto y una o más capas adicionales”.
Se divulgan COMPOSICIONES TRANSDÉRMICAS TÓPICAS DE DEXMEDETOMIDINA Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS en el documento WO 2011/085162 A2, cuyo resumen dice: "Formulaciones tópicas analgésicas de dexmedetomidina y métodos de uso de las mismas en el tratamiento y control del dolor y otras afecciones".
Sumario
La divulgación se refiere a un dispositivo de suministro transdérmico y a un kit según las reivindicaciones.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina con poliisobutileno/polibuteno y adhesivo de polivinilpirrolidona reticulada según una realización.
La Figura 2A muestra un ejemplo de la cantidad acumulada de dexmedetomidina suministrada con el tiempo según una realización. La Figura 2B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización. La Figura 2C muestra un ejemplo de utilización de dexmedetomidina con el tiempo según una realización.
La Figura 3 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato no funcionalizado según una realización.
La Figura 4 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según una realización.
La Figura 5 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo según otra realización.
La Figura 6 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según otra realización.
Las Figuras 7A-7B muestran un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para composiciones transdérmicas de dexmedetomidina que tienen un adhesivo de acrilato no funcionalizado, un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo y un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo según una realización.
La Figura 8 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 9 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo acrílico con grupo carboxilo y grupo hidroxilo como grupo funcional que contiene acetato de vinilo según otra realización.
La Figura 10 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 11 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de la solubilidad ácido levulínico según una realización.
La Figura 12 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de la solubilidad lactato de laurilo según una realización.
La Figura 13 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de poliisobutileno/polibuteno con el potenciador de la solubilidad monolaurato de propilenglicol según una realización.
La Figura 14A muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido levulínico según una realización.
La Figura 14B muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con polivinilpirrolidona según una realización.
La Figura 14C muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 15 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato sensible a la presión en ausencia y presencia de ácido levulínico, ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según una realización.
La Figura 16 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 17 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con ácido oleico o un adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico según otra realización.
La Figura 18 muestra un ejemplo de un gráfico del flujo medio de dexmedetomidina en función del tiempo de aplicación del dispositivo de suministro transdérmico para una composición transdérmica de dexmedetomidina que tiene un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo con potenciadores de la solubilidad tales como adhesivos de acrilato funcionalizado con ácido carboxílico, lactato de laurilo u oleico ácido según otra realización.
La Figura 19 muestra el flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo de diversas formulaciones.
Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes de diversas formulaciones.
Descripción detallada
La invención se refiere a un dispositivo de suministro transdérmico que consiste en una composición de dexmedetomidina para controlar el dolor en un sujeto no sedado, comprendiendo la composición de dexmedetomidina: dexmedetomidina; un potenciador de la solubilidad; y un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos hidroxilo pendientes; y una capa de soporte en contacto con la composición de dexmedetomidina, en la que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina eficaz para controlar el dolor en el sujeto. La invención también se refiere a un kit que comprende dos o más dispositivos de suministro transdérmico como se define anteriormente. El alcance de la invención estará limitado por las reivindicaciones adjuntas.
Los aspectos de la divulgación incluyen métodos para controlar el dolor en un sujeto mediante la aplicación de un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina formulada para suministrar una cantidad de dexmedetomidina eficaz para aliviar el dolor a un sujeto que experimenta dolor. Al poner en práctica los métodos de la divulgación, se aplica un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina para controlar el dolor en el sujeto. También se divulga un dispositivo de suministro transdérmico configurado para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina suficiente para practicar el método divulgado, así como kits que contienen los dispositivos de suministro transdérmico.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto imponga claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en ese intervalo indicado, está comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también están comprendidos dentro de la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención los intervalos que excluyen uno o ambos de esos límites incluidos.
En este documento se presentan ciertos intervalos con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en este documento para proporcionar apoyo literal para el número exacto que precede, así como un número que está cercano o aproximado al número que precede el término. Para determinar si un número está cercano o aproximado a un número indicado específicamente, el número no indicado cercano o aproximado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporciona un equivalente sustancial del número indicado específicamente.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en este documento también en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen ahora métodos y materiales ilustrativos representativos.
Se observa que, como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto imponga claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración está destinada a servir como base antecedente para el uso de terminología exclusiva tal como "únicamente", "solo" y similares en relación con la enumeración de elementos de reivindicación o el uso de una limitación "negativa".
En la descripción adicional de la divulgación, los métodos para aplicar a un sujeto que experimenta dolor un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina y mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomodina al sujeto se revisan primero con mayor detalle. A continuación, se describen los dispositivos de suministro transdérmico adecuados para practicar los métodos en cuestión. Luego se revisan los kits que incluyen dispositivos de suministro transdérmico de interés.
Métodos para el control del dolor con dispositivos de sum inistro transdérmico que tienen una composición de dexmedetomidina formulada para sum inistrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina
Los aspectos de la divulgación incluyen métodos para controlar el dolor mediante la aplicación de un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina formulada para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina para aliviar el dolor a un sujeto que experimenta dolor. En la práctica de métodos de según las realizaciones de la divulgación, se aplica un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad de dexmedetomidina eficaz para aliviar el dolor. El término "transdérmico" se usa en su sentido convencional para referirse a la vía de administración en la que se suministra un agente activo (es decir, un fármaco) a través de la piel (por ejemplo, administración tópica) o la membrana mucosa para distribución sistémica. Como tales, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina como se describen en este documento incluyen composiciones que se suministran al sujeto a través de una o más de subcutis, dermis y epidermis, incluyendo el estrato córneo, estrato germinativo, estrato espinoso y estrato basal. Por consiguiente, los dispositivos de suministro transdérmico extendidos que contienen una composición transdérmica de dexmedetomidina se pueden aplicar en cualquier lugar conveniente, tal como por ejemplo, los brazos, piernas, glúteos, abdomen, espalda, cuello, escroto, vagina, cara, detrás de la oreja, por vía bucal así como sublingual. Al describir los métodos de la presente divulgación, el término "sujeto" representa la persona u organismo al que se aplica la composición transdérmica y se mantiene en contacto. Como tales, los sujetos pueden incluir, pero sin limitación, mamíferos, por ejemplo, seres humanos y otros primates, tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; y similares, donde en ciertas realizaciones el sujeto son seres humanos. El término sujeto también representa una persona u organismo de cualquier edad, peso u otra característica física, donde los sujetos pueden ser un adulto, un niño, un bebé o un recién nacido.
La administración transdérmica de dexmedetomidina puede ser pasiva o activa. Por transporte "pasivo" se entiende que la composición de dexmedetomidina se suministra a través de la piel o la membrana mucosa en ausencia de energía aplicada (p. ej., frotamiento o calor) y depende principalmente de la permeabilidad de la barrera (p. ej., piel o membrana mucosa) y por la entropía de suministro. Sin embargo, la administración transdérmica según ciertas realizaciones también puede incluir el transporte activo de la composición de dexmedetomidina a través de la piel o la membrana mucosa. El transporte activo puede ser cualquier protocolo conveniente suficiente para transportar la composición a través de la piel o la membrana mucosa junto con la energía aplicada y puede incluir, pero sin limitación, suministro de microagujas, difusión facilitada, gradientes producidos electroquímicamente, sistemas iontoforéticos, entre otros protocolos.
En realizaciones de la divulgación, los métodos incluyen aplicar un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto que experimenta dolor y mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad de dexmedetomidina eficaz para aliviar el dolor. Por cantidad eficaz para aliviar el dolor se entiende una cantidad que proporciona al menos algo de, si no un sustancial, alivio del dolor experimentado por el sujeto, donde en algunos casos la cantidad de alivio del dolor es un cese completo de la sensación o percepción del dolor. La cantidad de alivio del dolor puede cuantificarse o evaluarse de otro modo usando cualquier protocolo conveniente.
En algunos casos, la cantidad de dexmedetomidina que se suministra al sujeto es una cantidad no sedante. Por "no sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para suministrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce una sedación completa del sujeto. En otras palabras, el sujeto permanece consciente y reactivo durante todo el tiempo que se administra dexmedetomidina por vía transdérmica al sujeto. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y es capaz de responder a las órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas). En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto se encuentra en un estado de alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a órdenes (p. ej., órdenes orales o escritas).
Los protocolos adecuados para determinar el nivel de sedación pueden incluir, pero sin limitación, la Escala de sedación de Ramsay, la Escala de recuperación de sedación de Vancouver, la Escala de coma de Glasgow modificada por Cook y Palma, la Escala Comfort, la Escala de sedación New Sheffield, la Escala de agitación y sedación y la escala de evaluación de la actividad motora, entre otros protocolos convenientes para determinar el nivel de sedación.
Los métodos pueden incluir además evaluar el nivel de sedación del sujeto para determinar si alguna reducción en la capacidad de respuesta o en la actividad cognitiva o motora ha sido el resultado de la administración de un dispositivo de suministro transdérmico formulado para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina. El nivel de sedación puede evaluarse mediante cualquier protocolo conveniente, tales como los mencionados anteriormente. En ciertas realizaciones, el nivel de sedación se evalúa utilizando la Escala de sedación de Ramsey (como se divulga en Ramsay y col. Controlled sedation with alphaxalone-alphadolone, British Med Journal 1974; 2: 656-659, cuya divulgación se incorpora a este documento como referencia). Por ejemplo, cada sujeto puede ser evaluado por un profesional de la salud cualificado y se le puede asignar una puntuación para el nivel de sedación según la Escala de sedación de Ramsey, que se resume a continuación.
Escala de sedación de Ramsay
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En algunas realizaciones, durante la administración de composiciones transdérmicas de dexmedetomidina a un sujeto, se evalúa el nivel de sedación de un sujeto y al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 4 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluyendo cuando al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto exhibe una respuesta enérgica a un ligero toque glabelar o un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a las órdenes orales. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
El nivel de sedación de un sujeto puede evaluarse en cualquier momento durante los métodos. En algunos casos, el nivel de sedación se evalúa mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico extendido en contacto con el sujeto a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas o algún otro intervalo. Por ejemplo, el nivel de sedación se puede evaluar mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 1 hora después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 2 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 4 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, incluyendo 8 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico.
El nivel de sedación del sujeto puede evaluarse una o más veces durante un intervalo de dosificación, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. El límite superior para el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación es, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que el sujeto puede ser evaluado durante un intervalo de dosificación oscila tal como de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
En ciertas realizaciones, el nivel de sedación puede monitorizarse durante todo el tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto, tal como por medio de monitores de frecuencia cardíaca, monitores de respiración o mediante observación visual, incluyendo con la ayuda de un monitor de vídeo.
En algunas realizaciones, el sujeto que se está controlando está en un estado no sedado y está despierto, alerta, orientado, coherente y capaz de responder a órdenes orales o escritas, incluyendo preguntas o solicitudes. Por ejemplo, el sujeto puede estar en un estado no sedado cuando comienza la administración. En otras realizaciones, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante uno o más intervalos de dosificación (es decir, el período de tiempo que los dispositivos de suministro transdérmico de dexmedetomidina de interés se mantienen en contacto con el sujeto). En otras realizaciones más, el sujeto está en un estado no sedado cuando comienza la administración y permanece en un estado no sedado durante todo el protocolo de control.
En otras realizaciones más, la cantidad de dexmedetomidina que se suministra al sujeto es una cantidad sedante. Por "sedante" se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para suministrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que provoca la sedación del sujeto. En tales realizaciones, el paciente puede tener una puntuación de Ramsey de 5 o más, incluyendo 6.
Como se resume anteriormente, al practicar los métodos según la divulgación, se aplica un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina para controlar el dolor en el sujeto. El término "dolor" se usa en su sentido convencional para referirse a la experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con el daño tisular real o potencial, o se describe en términos de dicho daño (p. ej., según lo define la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor). El dolor también puede implicar una experiencia sensorial y emocional desagradable en la que el daño no está claramente localizado o no se puede mostrar que exista. En ciertos casos, el dolor incluye cualquier experiencia sensorial que produzca sufrimiento (físico, psicológico, emocional, mental, etc.) en un sujeto. Las indicaciones de dolor pueden incluir, pero sin limitación, neuralgia tal como neuralgia del trigémino, mialgia, hiperalgesia, hiperpatía, neuritis, neuropatía, dolor neuropático, dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado por el simpático, dolor regional complejo, dolor crónico, tal como dolor por cáncer, dolor posoperatorio, neuralgia posherpética, síndrome del intestino irritable y otros dolores viscerales, dolor por radiación, neuropatía diabética, dolor asociado con espasticidad muscular, síndrome de dolor regional complejo (SDRC), dolor de mantenimiento simpático, dolor de cabeza incluyendo migrañas, dolor alodínico, dolor inflamatorio, tal como el dolor asociado con la artritis, dolor gastrointestinal, tal como el síndrome del intestino irritable (SII) y la enfermedad de Crohn. El dolor, según algunas realizaciones, puede ser un síntoma de una anomalía fisiológica subyacente, tal como cáncer, artritis, infección vírica tal como herpes zóster, o traumatismo físico tal como una quemadura, lesión o cirugía, dolor inducido por quimioterapia, neuropatía periférica crónica dolorosa inducida por quimioterapia (NPCDIQ), dolor por radioterapia.
En ciertas realizaciones, la afección dolorosa es dolor neuropático. La expresión "dolor neuropático" se usa en su sentido convencional para referirse al dolor causado por un daño o enfermedad que afecta al sistema somatosensorial. El dolor neuropático puede estar asociado con parestesia, disestesia, hipoestesia, hiperestesia, hipoalgesia, hiperalgesia o alodinia u otros fenómenos relacionados. El dolor neuropático puede ser continuo o episódico. El dolor neuropático adecuado para control con los métodos en cuestión puede ser cualquier tipo de dolor neuropático e incluye, pero sin limitación, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, polineuropatía sensorial distal del VIH, neuropatía diabética, lesión nerviosa traumática, dolor posquirúrgico dolor inducido por quimioterapia, neuropatía periférica crónica dolorosa inducida por quimioterapia (NPCDIQ), dolor por radioterapia, lesión deportiva, dolor asociado con apoplejía, esclerosis múltiple, siringomielia, epilepsia, lesión de la médula espinal, cáncer, dolor del miembro fantasma, síndrome del túnel carpiano, ciática, neuralgia del pudendo, síndrome de dolor central, dolor de cabeza, migraña, dolores de espalda, dolor de espalda crónico, fibromialgia, entre otros tipos de dolor neuropático.
Como se discute anteriormente, los métodos incluyen en algunos casos aplicar a la superficie de la piel de un sujeto, que puede no estar sedado, que experimenta dolor un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina que contiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión y mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina durante un período de tiempo para controlar el dolor en el sujeto. Como se discute anteriormente, la cantidad puede ser no sedante o sedante, según se desee. Una cantidad no sedante puede permitir la capacidad de respuesta o el estado de alerta del paciente y puede estar relacionada con una puntuación no mayor de 3, incluyendo 2 o menos, en la escala de sedación de Ramsay. Por "controlar el dolor" o "control del dolor" se entiende al menos una supresión o mejora del dolor, donde supresión y mejora se refieren al menos a una reducción en la magnitud del dolor.
En algunas realizaciones, los métodos incluyen el suministro transdérmico prolongado de dexmedetomidina al sujeto. Por "suministro transdérmico prolongado" se entiende que la administración transdérmica está formulada para proporcionar el suministro de la composición de dexmedetomidina durante un período de tiempo prolongado, tal como en el transcurso de horas, días e incluyendo semanas, incluyendo 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo 168 horas o más. Para los intervalos anteriores, el período de tiempo límite superior es, en algunos casos, 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos e incluyendo 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, el suministro transdérmico prolongado oscila tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas a 96 horas, tal como de 2,5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 horas a 24 horas, tal como de 4 horas a 12 horas e incluyendo de 5 horas a 8 horas.
En algunas realizaciones, la administración transdérmica de liberación sostenida de la composición de dexmedetomidina incluye el suministro durante varios días de una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo de dexmedetomidina que se aplica a la piel de un sujeto. Por suministro de varios días se entiende que la composición transdérmica se formula para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto cuando el dispositivo de suministro transdérmico se aplica a la piel de un sujeto durante un período de tiempo que es de 1 día o más, tal como 2 días o más, tal como 4 días o más, tal como 7 días o más, tal como 14 días e incluyendo 30 días o más. En ciertas realizaciones, los dispositivos de suministro transdérmico proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días o más. Para el suministro de varios días, el período de tiempo límite superior es, en algunos casos, de 30 días o menos, tal como 28 días o menos, tal como 21 días o menos, tal como 14 días o menos, tal como 7 días o menos e incluyendo 3 días o menos. En ciertas realizaciones, el suministro transdérmico de varios días oscila tal como de 2 días a 30 días, tal como de 3 días a 28 días, tal como de 4 días a 21 días, tal como de 5 días a 14 días e incluyendo de 6 días a 10 días.
Dependiendo del protocolo específico empleado, el control del dolor según las realizaciones puede incluir uno o más intervalos de dosificación de control. La expresión "intervalo de dosificación" se usa en este documento en su sentido convencional para significar la duración de una sola administración de aplicación y mantenimiento del dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto. En otras palabras, un intervalo de dosificación comienza con la aplicación de la composición transdérmica de dexmedetomidina a la piel o membrana mucosa del sujeto y finaliza con la retirada de la composición transdérmica de dexmedetomidina del contacto con el sujeto. Como tal, un intervalo de dosificación es el período de tiempo que una cantidad de dexmedetomidina está en contacto con la piel o la membrana mucosa del sujeto y puede durar aproximadamente 0,5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 16 horas o más, tal como 20 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como aproximadamente 48 horas o más, tal como aproximadamente 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo aproximadamente 168 horas o más. El período de tiempo límite superior para la duración de los intervalos de dosificación es, en algunos casos, de 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos e incluyendo 24 horas o menos. En ciertas realizaciones, la duración de los intervalos de dosificación oscila tal como de 0,5 horas a 168 horas, tal como de 1 hora a 144 horas, tal como de 1,5 horas a 120 horas, tal como de 2 horas a 96 horas, tal como de 2,5 horas a 72 horas, tal como de 3 horas a 48 horas, tal como de 3,5 horas a 24 horas, tal como de 4 horas a 12 horas e incluyendo de 5 horas a 8 horas.
La expresión "protocolo de control" como se usa en este documento se refiere a uno o más intervalos de dosificación secuenciales suficientes para producir el efecto terapéutico deseado de la composición transdérmica de dexmedetomidina. En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. Por "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se aplica más de un dispositivo de suministro transdérmico y se mantiene en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Como tal, un dispositivo de suministro transdérmico se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de suministro transdérmico. En la práctica de la divulgación, los regímenes de control pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, tal como tres o más intervalos de dosificación, tal como cuatro o más intervalos de dosificación, tal como cinco o más intervalos de dosificación, incluyendo diez o más intervalos de dosificación.
La duración entre los intervalos de dosificación en un protocolo de control de intervalos de dosificación múltiples puede variar, dependiendo de la fisiología del sujeto o del protocolo de control según determine un profesional de la salud. Por ejemplo, la duración entre los intervalos de dosificación en un protocolo de control de dosificación múltiple puede estar predeterminada y seguir a intervalos regulares. Como tal, el tiempo entre los intervalos de dosificación puede variar y puede ser de 1 día o más, tal como 2 días o más, tal como 3 días o más, tal como 4 días o más, tal como 5 días o más, tal como 6 días o más, tal como 7 días o más, tal como 10 días o más, incluyendo 30 días o más. El período de tiempo límite superior entre los intervalos de dosificación es, en algunos casos, de 30 días o menos, tal como 28 días o menos, tal como 21 días o menos, tal como 14 días o menos, tal como 7 días o menos e incluyendo 3 días o menos. En ciertas realizaciones, el tiempo entre los intervalos de dosificación oscila, tal como de 2 días a 30 días, tal como de 3 días a 28 días, tal como de 4 días a 21 días, tal como de 5 días a 14 días e incluyendo de 6 días a 10 días.
En ciertos casos, la duración entre los intervalos de dosificación puede depender de la concentración plasmática de dexmedetomidina durante el tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico no está en contacto con el sujeto entre los intervalos de dosificación. Por ejemplo, puede comenzar un intervalo de dosificación posterior cuando la concentración plasmática de dexmedetomidina llegue por debajo de un umbral particular.
En ciertas realizaciones, los dispositivos de suministro transdérmico proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina a un sujeto durante un período de 10 días.
Como se describe anteriormente, los aspectos de la divulgación incluyen el control del dolor en un sujeto mediante la aplicación de un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina a un sujeto formulado para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina. En algunas realizaciones, los métodos incluyen mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con un sujeto de una manera suficiente para suministrar una dosis diana de dexmedetomidina para controlar el dolor en el sujeto, tal como por ejemplo suministrar una dosis diana determinada por la exposición total al fármaco o por la exposición diaria media al fármaco que controlará el dolor. Por la expresión dosis diana se entiende la cantidad deseada de dexmedetomidina permeada. Dependiendo del efecto terapéutico deseado de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el protocolo de control, la fisiología del sujeto y el nivel de sedación en el sujeto en el momento de la administración, la exposición al fármaco diana para controlar el dolor puede variar. En ciertas realizaciones, la exposición al fármaco diana de dexmedetomidina es una cantidad que se encuentra en la ventana terapéutica del sujeto, donde en algunas realizaciones la ventana terapéutica es una ventana terapéutica no sedante.
La expresión "ventana terapéutica no sedante" se usa en este documento para referirse al intervalo de dosificación de dexmedetomidina que es terapéuticamente eficaz para controlar el dolor en un sujeto que produce poca o ninguna sedación. En otras palabras, la ventana terapéutica no sedante de la dexmedetomidina para un sujeto individual específico en que se está controlando el dolor es el intervalo de concentraciones de dexmedetomidina definido como por debajo de la cantidad considerada "completamente sedante" o "inductora de sedación completa" y por encima de la cantidad considerada "ineficaz" para controlar el dolor en el sujeto. En ciertas realizaciones de la divulgación, una cantidad terapéuticamente eficaz no sedante proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que permite el control deseado mientras se mantiene una puntuación de Ramsay de 4 o menos en el sujeto. Por ejemplo, en el control del dolor en un sujeto, la dosis diana no sedante de dexmedetomidina puede oscilar de 50 pg/día a 350 pg/día, tal como de 100 pg/día a 340 pg/día, tal como de 145 pg/día a 330 pg/día, tal como de 155 pg/día a 320 pg/día, tal como de 165 pg/día a 310 pg/día, tal como a 175 pg/día a 300 pg/día, tal como a 185 pg/día a 290 pg/día, tal como de 195 gg/día a 280 gg/día e incluyendo de 50 gg/día a 250 gg/día durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., un intervalo de dosificación de 168 horas). En ciertas realizaciones, la dosis diana de dexmedetomidina oscila de 147 gg/día a 290 gg/día durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., un intervalo de dosificación de 168 horas o más).
En algunas realizaciones, la dosis diana es una cantidad que, cuando se aplica a un sujeto, proporciona una cantidad sistémica de dexmedetomidina que da la concentración plasmática media deseada de dexmedetomidina en momentos específicos durante el control del dolor. En otras realizaciones, la dosis diana es una cantidad que, cuando se aplica a un sujeto, proporciona una concentración plasmática media en estado estacionario de la dexmedetomidina a lo largo de un intervalo de dosificación o protocolo de control. En otras realizaciones, la dosis diana es una cantidad que, cuando se aplica a un sujeto, proporciona una tasa particular de suministro de dexmedetomidina al sujeto in vivo.
En algunas realizaciones, la aplicación y el mantenimiento de un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina en contacto con un sujeto incluyen el suministro de una cantidad diana de dexmedetomidina, tal como, por ejemplo, una cantidad media acumulada de dexmedetomidina suministrada durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., 7 días o más). Por la expresión "cantidad acumulada diana" se entiende la cantidad total de dexmedetomidina que se suministra al sujeto a través de la piel y puede variar debido a la permeabilidad de la piel o de la membrana mucosa y a la actividad metabólica del sitio de aplicación. En algunas realizaciones, la cantidad media acumulada de dexmedetomidina puede ser de 5 gg/cm2 o más, tal como 25 gg/cm2 o más, tal como 50 gg/cm2 o más en un intervalo de suministro de 7 días, tal como 75 gg/cm2 o más, tal como 100 gg/cm2 o más, tal como 125 gg/cm2 o más e incluyendo 200 gg/cm2 o más durante el intervalo de dosificación. Para la cantidad media acumulada de suministro de dexmedetomidina durante un intervalo de dosificación, es un límite superior, en algunos casos, 500 gg/cm2 o menos, tal como 400 gg/cm2 o menos, tal como 300 gg/cm2 o menos, tal como 200 gg/cm2 o menos, tal como 100 gg/cm2 o menos e incluyendo 50 gg/cm2 o menos. En ciertas realizaciones, la cantidad media acumulada de suministro de dexmedetomidina en un intervalo de dosificación oscila tal como de 5 gg/cm2 a 500 gg/cm2, tal como de 25 gg/cm2 a 400 gg/cm2 e incluyendo de 50 gg/cm2 a 300 gg/cm2.
Los métodos según ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que oscila de 0,05 ng/ml a 0,5 ng/ml en el transcurso de un intervalo de dosificación, tal como de 0,1 ng/ml a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/ml a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/ml a 0,35 ng/ml e incluyendo de 0,25 ng/ml a 0,3 ng/ml. Por ejemplo, el dispositivo de suministro transdérmico puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que oscila de 0,16 ng/ml a 0,36 ng/ml durante el transcurso de un intervalo de dosificación (p. ej., un intervalo de dosificación de 168 horas o más largo). En otras realizaciones, los métodos incluyen mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que oscila de 0,05 ng/ml a 0,5 ng/ml durante el transcurso de todo el protocolo de control (es decir, durante uno o más intervalos de dosificación), tal como de 0,1 ng/ml a 0,45 ng/ml, tal como de 0,15 ng/ml a 0,4 ng/ml, tal como de 0,2 ng/ml a 0,35 ng/ml e incluyendo de 0,25 ng/ml a 0,3 ng/ml durante el transcurso de todo el protocolo de control. Por ejemplo, el dispositivo de suministro transdérmico puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar una concentración plasmática media que oscila de 0,16 ng/ml a 0,36 ng/ml durante el transcurso de todo el protocolo de control.
En ciertas realizaciones, los métodos también pueden incluir determinar la concentración plasmática de dexmedetomidina en el sujeto durante el control del dolor en el sujeto. La concentración plasmática se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, tal como por ejemplo mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas (LCMS). La concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento que se desee. En algunas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede monitorizar durante todo el tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto, tal como mediante la recopilación de datos en tiempo real. En otros casos, la concentración plasmática de dexmedetomidina se monitoriza mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto mediante la recopilación de datos a intervalos regulares, p. ej., con recopilación de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluyendo cada 72 horas, o algún otro intervalo. En otros casos más, la concentración plasmática de dexmedetomidina se monitoriza mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto mediante la recopilación de datos según un calendario particular después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmica al sujeto. Por ejemplo, la concentración plasmática de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 1 hora después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 2 horas después aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 4 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 8 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 12 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 24 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 48 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 72 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 76 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 80 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 84 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmica al sujeto, 96 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 120 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto e incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto.
En ciertas realizaciones, la concentración plasmática de dexmedetomidina se determina antes de que se aplique el dispositivo de suministro transdérmico a un sujeto, tal como por ejemplo, para determinar la concentración plasmática basal de la dexmedetomidina. Por ejemplo, la concentración plasmática se puede determinar 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 10 minutos antes, tal como 30 minutos antes, tal como 60 minutos antes, tal como 120 minutos antes, tal como 240 minutos antes e incluyendo 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico. Como se describe en detalle a continuación, los métodos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación en los que se puede repetir la aplicación y el mantenimiento del dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto. En estas realizaciones, la concentración plasmática se puede determinar después de que se retire un primer dispositivo de suministro transdérmico y antes de que se aplique un segundo dispositivo de suministro transdérmico.
La concentración plasmática sanguínea de la dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada período de medición. Es un límite superior para el número de veces que se determina la concentración plasmática sanguínea de dexmedetomidina en cualquier período de medición dado, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se determina la concentración plasmática sanguínea de dexmedetomidina en cualquier intervalo de medición dado oscila tal como de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
Los métodos para controlar el dolor según ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo transdérmico de dexmedetomidina que esté dentro del 30 % o más del flujo transdérmico máximo de dexmedetomidina después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. Como tal, una vez que los dispositivos de suministro transdérmico de interés alcanzan el flujo máximo de dexmedetomidina transdérmica, el dispositivo de suministro transdérmico está configurado para mantener un flujo de dexmedetomidina al sujeto que es al menos el 30 % del flujo máximo durante el transcurso de cualquier intervalo de dosificación dado, tal como al menos el 35 %, tal como al menos el 40 % e incluyendo al menos el 50 % del flujo máximo durante el curso de cualquier intervalo de dosificación dado. En otras palabras, una vez que el dispositivo de suministro transdérmico alcanza el flujo máximo según estas realizaciones particulares, el flujo transdérmico de dexmedetomidina al sujeto no cae por debajo del 30 % o más del flujo máximo en ningún momento durante el intervalo de dosificación.
Por ejemplo, la composición transdérmica de dexmedetomidina puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para mantener un flujo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro del 80 % o más del flujo máximo transdérmico de dexmedetomidina, tal como dentro del 85 % o más, tal como dentro del 90 % o más, tal como dentro del 95 % e incluyendo dentro del 99 % del flujo máximo transdérmico de dexmedetomidina después de alcanzar el flujo transdérmico máximo. En ciertas realizaciones, el flujo transdérmico de dexmedetomidina no disminuye en absoluto después de alcanzar el flujo máximo y mantiene una tasa del 100 % del flujo máximo de dexmedetomidina desde el momento en que alcanza el flujo máximo hasta el final de un intervalo de dosificación dado.
El flujo de un agente activo por administración transdérmica es la tasa de penetración del agente activo a través de la piel o la membrana mucosa del sujeto. En algunos casos, el flujo de la dexmedetomidina se puede determinar mediante la ecuación:
C1) Jflujo cutáneo P X C
donde J es el flujo cutáneo, C es el gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa y P es el coeficiente de permeabilidad. El flujo cutáneo es el cambio en la cantidad acumulada de fármaco que entra en el cuerpo a través de la piel o la membrana mucosa con respecto al tiempo.
En algunos casos, la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 0,05 pg/cm2/h o más, tal como 0,1 pg/cm2/h o más, tal como 0,5 pg/cm2/h o más, tal como 1 pg/cm2/h, tal como 2 pg/cm2/h, tal como 3 pg/cm2/h o más, tal como 5 pg/cm2/h o más, tal como 7,5 pg/cm2/h o más e incluyendo mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina monocapa en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo máximo de 10 pg/cm2/ha o más. Para el flujo máximo de suministro transdérmico de dexmedetomidina, es un límite superior, en algunos casos, 10 pg/cm2/h o menos, tal como 9 pg/cm2/h o menos, tal como 8 pg/cm2/h o menos, tal como 7 pg/cm2/h o menos, 6 pg/cm2/h o menos, tal como 5 pg/cm2/h o menos e incluyendo 2 pg/cm2/h o menos. En ciertas realizaciones, el flujo máximo de suministro transdérmico de dexmedetomidina oscila tal como de 0,05 pg/cm2/h a 10 pg/cm2/h, tal como de 1 pg/cm2/h a 9 pg/cm2/h e incluyendo de 2 pg/cm2/h a 8 pg/cm2/h.
Como tal, cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo transdérmico de dexmedetomidina que está dentro de al menos el 30 % del flujo máximo transdérmico de dexmedetomidina, la composición transdérmica monocapa puede mantenerse en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo de 0,15 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,5 pg/cm2/h, tal como 0,18 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,6 pg/cm2/h, tal como 0,225 pg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo transdérmico máximo de 0,75 pg/cm2/h, tal como 0,27 gg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 0,9 gg/cm2/h, tal como 0,3 gg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 1,0 gg/cm2/h, tal como 1,5 gg/cm2/h después de alcanzar un flujo máximo de 5 gg/cm2/h o más e incluyendo mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo que es de 3,0 gg/cm2/h o más después de alcanzar un flujo máximo de 10,0 gg/cm2/h.
Dependiendo de la cantidad de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica, la fisiología del sujeto y el sitio diana de aplicación, el tiempo requerido para alcanzar el flujo máximo de dexmedetomidina puede variar. En algunos casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza 2 horas o más después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, tal como 4 horas o más, tal como 6 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 18 horas o más e incluyendo 24 horas o más después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto. En otros casos, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 168 horas o antes, tal como 144 horas o antes, tal como 120 horas o antes, tal como 96 horas o antes, tal como 72 horas o antes, tal como 48 horas o antes, tal como 24 horas o antes, tal como 12 horas o antes, tal como 8 horas antes, tal como 4 horas o antes e incluyendo 2 horas o antes. En algunas realizaciones, el flujo máximo de dexmedetomidina se alcanza a las 24 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto.
En ciertas realizaciones, durante el tratamiento del dolor en el sujeto, la composición transdérmica se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente como para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina en estado estacionario al sujeto. El término "estado estacionario" se usa en su sentido convencional para significar que la cantidad de dexmedetomidina liberada de la composición transdérmica mantiene un flujo medio sustancialmente constante de dexmedetomidina. Como tal, el flujo de dexmedetomidina de los dispositivos de suministro transdérmico de interés aumenta o disminuye un 30 % o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto, tal como 20 % o menos, tal como 15 % o menos, tal como 12 % o menos, tal como 10 % o menos, tal como 6 % o menos, tal como 5 % o menos, tal como 4 % o menos, e incluyendo 1 % o menos en cualquier momento mientras el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto.
Cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con el sujeto lo suficiente como para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina en estado estacionario, el flujo medio de dexmedetomidina en estado estacionario se puede mantener durante 0,5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 3 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 36 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, tal como 144 horas o más e incluyendo 168 horas o más. Para mantener un flujo medio de dexmedetomidina en estado estacionario, es un límite superior, en algunos casos, de 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos, tal como 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos, tal como 4 horas o menos e incluyendo 2 horas o menos.
En estas realizaciones, el dispositivo de suministro transdérmico está configurado para proporcionar un flujo constante, tal como introduciendo un gradiente de concentración a través de la piel o la membrana mucosa o proporcionando un exceso en la cantidad de dosificación de dexmedetomidina. Por ejemplo, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir una dosificación de dexmedetomidina que es un 5 % o más en exceso de la cantidad de dosificación normal, tal como 10 % o más, tal como 15 % o más, tal como 20 % o más, e incluyendo 25 % o más superior a la cantidad de dosificación normal. Para la cantidad en exceso de dexmedetomidina presente en el dispositivo de suministro transdérmico para proporcionar un flujo constante, es un límite superior, en algunos casos, 50 % o menos en exceso, tal como 45 % o menos en exceso, tal como 25 % o menos en exceso, tal como 20 % o menos en exceso e incluyendo 10 % o menos en exceso de la cantidad de dosificación normal. Si bien las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés pueden incluir un exceso para proporcionar un flujo constante, la cantidad de dosificación en exceso no se absorbe como parte del intervalo de dosificación y no es suficiente para dar como resultado una dosificación que sea completamente sedante (es decir, la dosificación de dexmedetomidina suministrada al sujeto sigue siendo una cantidad no sedante). Como tal, en algunas realizaciones donde la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene de una manera suficiente para proporcionar un flujo constante, puede no utilizarse el 25 % o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica, tal como el 20 % o menos, tal como el 15 % o menos, tal como el 10% o menos, tal como el 5 % o menos e incluyendo el 1 % o menos de la dexmedetomidina disponible en la composición transdérmica puede no utilizarse durante el intervalo de dosificación.
Los métodos para controlar el dolor en un sujeto según ciertas realizaciones pueden incluir aplicar al sujeto un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina configurada para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina y mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 3 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 pg/cm2-h e incluyendo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h en cualquier momento después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico. En algunas realizaciones, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto y mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 2,0 pg/cm2 h a las 24 horas después de la aplicación, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,75 pg/cm2-h, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 pg/cm2-h, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,25 pg/cm2-h e incluyendo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h a las 24 horas después de la aplicación. En otras realizaciones más, los métodos incluyen aplicar la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto y mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto de una manera suficiente para proporcionar un flujo medio de dexmedetomidina in vivo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 2,0 pg/cm2 h a las 168 horas después de la aplicación, tal como de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1,75 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 1,5 pg/cm2 h, tal como de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1,25 pg/cm2 h e incluyendo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 pg/cm2 h a las 168 horas después de la aplicación.
En ciertas realizaciones, los métodos incluyen determinar el flujo transdérmico de dexmedetomidina. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar usando cualquier protocolo conveniente, tal como por ejemplo mediante protocolos que emplean piel de cadáver humano con capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis) en una celda de Franz que tiene los lados donante y receptor sujetados juntos y solución receptora que contiene tampón fosfato. La cantidad de dexmedetomidina permeada se puede caracterizar además mediante cromatografía líquida. El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar en cualquier momento durante los métodos de la divulgación. En algunas realizaciones, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede monitorizar durante todo el tiempo que la composición transdérmica de dexmedetomidina se mantiene en contacto con la barrera de permeación (por ejemplo, piel de cadáver humano), tal como mediante la recopilación de datos en tiempo real. En otros casos, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se monitoriza mediante la recopilación de datos a intervalos regulares, p. ej., recopilación de datos cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluyendo cada 72 horas, o en algunos otros intervalos regulares o irregulares. En otros casos más, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se monitoriza mediante la recopilación de datos según un calendario particular. Por ejemplo, el flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar 15 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 1 hora después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 2 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 4 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 8 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 12 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 24 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 48 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 72 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 76 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 80 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 84 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 96 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 120 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico e incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico.
El flujo transdérmico de dexmedetomidina se puede determinar una o más veces en cualquier período de medición dado, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces en cada período de medición. Es un límite superior para el número de veces que se determina el flujo transdérmico de dexmedetomidina, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se determina el flujo transdérmico de dexmedetomidina oscila tal como de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces.
En algunas realizaciones, al mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto, la cantidad media acumulada de dexmedetomidina permeada aumenta a una tasa sustancialmente lineal durante el transcurso del intervalo de dosificación (p. ej., 7 días o más). Por "sustancialmente lineal" se entiende que la cantidad acumulada de dexmedetomidina liberada de la composición transdérmica aumenta a una tasa sustancialmente constante (es decir, definida por una cinética de orden cero). Como tal, el cambio en la tasa de dexmedetomidina permeada acumulada aumenta o disminuye en un 10 % o menos en cualquier momento dado mientras se mantiene la composición transdérmica en contacto con el sujeto, tal como un 8 % o menos, tal como un 7 % o menos, tal como un 6 % o menos, tal como un 5 % o menos, tal como un 3 % o menos, tal como un 2,5 % o menos, tal como un 2 % o menos, e incluyendo un 1 % o menos en cualquier momento mientras se mantiene la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto.
Como se describe anteriormente, los aspectos de la divulgación incluyen controlar el dolor en un sujeto mediante la aplicación de un dispositivo de suministro transdérmico que contiene una composición de dexmedetomidina y mantener la composición de dexmedetomidina en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para administrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina para aliviar el dolor al sujeto. En algunas realizaciones, los métodos para controlar el dolor pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto. Cuando los protocolos incluyen el suministro de una cantidad predeterminada de dexmedetomidina al sujeto, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés puede oscilar de 0,001 mg a 50 mg, tal como de 0,005 a 40 mg, tal como de 0,01 mg a 30 mg, tal como de 0,05 a 20 mg, tal como de 0,1 mg a 15 mg, tal como de 0,5 mg a 12,5 mg e incluyendo de 0,5 mg a 10 mg.
En ciertas realizaciones, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina suministrada al sujeto puede ser un porcentaje de la cantidad total de dexmedetomidina presente en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina. Por ejemplo, la cantidad predeterminada de dexmedetomidina suministrada al sujeto puede ser el 1 % o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina, tal como el 2 % o más, tal como el 5 % o más, tal como el 10 % o más, tal como el 25 % o más e incluyendo el 50 % o más de la cantidad total de dexmedetomidina presente en la composición transdérmica de dexmedetomidina. En otras palabras, los métodos para controlar el dolor pueden incluir mantener la composición transdérmica de dexmedetomidina en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar el 5 % o más de la dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina al sujeto durante el transcurso de un único intervalo de dosificación. En estas realizaciones, el porcentaje de utilización de dexmedetomidina es del 5 % o más durante el tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto. Como tal, el 95 % o menos de la cantidad original de dexmedetomidina permanece en la composición transdérmica de dexmedetomidina después de un intervalo de dosificación. Como se describe con mayor detalle a continuación, los dispositivos de suministro transdérmico en cuestión son capaces de un alto porcentaje de utilización. En otras palabras, los dispositivos de suministro transdérmico en cuestión son capaces de suministrar dexmedetomidina al sujeto dejando poca dexmedetomidina residual en el dispositivo de suministro transdérmico después de un intervalo de dosificación dado. El porcentaje de utilización puede ser del 5 % o más durante el transcurso de un intervalo de dosificación, tal como el 10 % o más, tal como el 25 % o más, tal como el 40 % o más, tal como el 45 % o más e incluyendo el 50 % o más de la dexmedetomidina en el transcurso de un intervalo de dosificación. Para el porcentaje de utilización, es un límite superior durante el transcurso de un intervalo de dosificación, en algunos casos, 90 % o menos, tal como 50 % o menos, tal como 25 % o menos e incluyendo 5 % o menos durante el transcurso de un intervalo de dosificación.
Por ejemplo, cuando la composición transdérmica de dexmedetomidina en cuestión contiene 1 mg de dexmedetomidina, los métodos para controlar el dolor pueden incluir mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto de una manera suficiente para administrar 0,05 mg o más de dexmedetomidina en la composición transdérmica de dexmedetomidina durante el transcurso del intervalo de dosificación (p. ej., 7 días o más), tal como 0,1 mg o más, tal como 0,25 mg o más, tal como 0,4 mg o más, tal como 0,45 mg o más e incluyendo el mantenimiento del dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto de una manera suficiente para suministrar 0,5 mg o más de dexmedetomidina en la composición de dexmedetomidina. Como tal, 0,95 mg o menos de dexmedetomidina permanecen en la composición transdérmica de dexmedetomidina después de 7 días o más, tal como 0,9 mg o menos, tal como 0,75 mg o menos, tal como 0,6 mg o menos e incluyendo 0,5 mg o menos de dexmedetomidina permanece en la composición transdérmica de dexmedetomidina después del intervalo de dosificación.
Como se describe con mayor detalle a continuación, en ciertas realizaciones los dispositivos de suministro transdérmico incluyen una composición de dexmedetomidina de matriz monocapa que está configurada para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. Como tales, los métodos según cierto caso incluyen aplicar a un sujeto un dispositivo de suministro transdérmico que tiene una composición de dexmedetomidina de matriz monocapa y mantener la composición de dexmedetomidina monocapa en contacto con el sujeto durante un período de tiempo suficiente para suministrar una cantidad eficaz de dexmedetomidina al sujeto.
En ciertas realizaciones, cada uno de los métodos en cuestión descritos con mayor detalle a continuación puede incluir además la etapa de retirar el dispositivo de suministro transdérmico del contacto con el sujeto al final de un intervalo de dosificación. Por ejemplo, el dispositivo de suministro transdérmico puede retirarse del contacto con el sujeto después de mantener el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto durante 0,5 horas o más, tal como 1 hora o más, tal como 2 horas o más, tal como 4 horas o más, tal como 8 horas o más, tal como 12 horas o más, tal como 24 horas o más, tal como 36 horas o más, tal como 48 horas o más, tal como 60 horas o más, tal como 72 horas o más, tal como 96 horas o más, tal como 120 horas o más, incluyendo 144 horas o más, e incluyendo 168 horas o más. Es un límite superior para la cantidad de tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con un sujeto antes de la retirada, en algunos casos, 168 horas o menos, tal como 144 horas o menos, tal como 120 horas o menos, tal como 96 horas o menos, tal como 72 horas o menos, tal como 48 horas o menos, tal como 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, tal como 8 horas o menos, tal como 4 horas o menos e incluyendo 2 horas o menos.
Por "retirar" el dispositivo de suministro transdérmico del contacto con el sujeto se entiende que ninguna cantidad de dexmedetomidina de la composición transdérmica permanece en contacto con el sujeto, incluyendo cualquier cantidad residual de dexmedetomidina que quede en la superficie de la piel o la membrana mucosa cuando se aplicó un dispositivo de suministro transdérmico. En otras palabras, cuando se retira el dispositivo de suministro transdérmico, ya no quedan trazas de dexmedetomidina en la superficie de la piel o la membrana mucosa en el sitio de aplicación, lo que da como resultado un flujo transdérmico nulo de dexmedetomidina en el sujeto.
Como se describe anteriormente, un intervalo de dosificación es una administración única de aplicación y mantenimiento del dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto que comienza con la aplicación de la composición transdérmica de dexmedetomidina a la piel o la membrana mucosa del sujeto y termina con la retirada del dispositivo de suministro transdérmico del contacto con el sujeto. En ciertas realizaciones, los protocolos pueden incluir múltiples intervalos de dosificación. Por "múltiples intervalos de dosificación" se entiende que se aplica más de un dispositivo de suministro transdérmico y se mantienen en contacto con el sujeto de una manera secuencial. Como tal, un dispositivo de suministro transdérmico se retira del contacto con el sujeto y se vuelve a aplicar al sujeto un nuevo dispositivo de suministro transdérmico. En la puesta en práctica de la descripción, los regímenes de control pueden incluir dos o más intervalos de dosificación, tal como tres o más intervalos de dosificación, tal como cuatro o más intervalos de dosificación, tal como cinco o más intervalos de dosificación, incluyendo diez o más intervalos de dosificación.
La localización en el sujeto para volver a aplicar los dispositivos de suministro transdérmico posteriores en regímenes de control de dosificación múltiple puede ser la misma o diferente de la localización en el sujeto de donde se retiró el dispositivo de suministro transdérmico anterior. Por ejemplo, si se aplica y se mantiene un primer dispositivo de suministro transdérmico en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de suministro transdérmico posteriores en la misma posición en la pierna del sujeto. Por otro lado, si se aplicó y se mantuvo un primer dispositivo de suministro transdérmico en la pierna del sujeto, se pueden volver a aplicar uno o más dispositivos de suministro transdérmico posteriores en una posición diferente, tal como el abdomen o la espalda del sujeto. Las dosificaciones posteriores aplicadas en regímenes de intervalos de dosificación múltiples pueden tener la misma o diferente formulación de dexmedetomidina. En ciertos casos, un intervalo de dosificación posterior en un régimen de control puede contener una concentración mayor o menor de dexmedetomidina que el intervalo de dosificación anterior. Por ejemplo, la concentración de dexmedetomidina se puede aumentar en intervalos de dosificación posteriores en un 10 % o más, tal como un 20 % o más, tal como un 50 % o más, tal como un 75 % o más, tal como un 90 % o más e incluyendo 100 % o más. Es un límite superior para el aumento en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0,5 veces o menos e incluyendo 0,25 veces o menos.
Por otro lado, la concentración de dexmedetomidina puede disminuir en intervalos de dosificación posteriores, tal como en un 10 % o más, tal como en un 20 % o más, tal como en un 50 % o más, tal como en un 75 % o más, tal como en un 90 % o más e incluyendo 100 % o más. Es un límite superior para la disminución en la concentración de dexmedetomidina en intervalos de dosificación posteriores, en algunos casos, 10 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 2 veces o menos, tal como 1 vez o menos, tal como 0,5 veces o menos e incluyendo 0,25 veces o menos.
En otros casos, un intervalo de dosificación posterior puede contener una formulación de dexmedetomidina diferente a la del intervalo de dosificación anterior, tal como un adhesivo sensible a la presión diferente o la presencia o ausencia de un potenciador de la permeación, como se describe anteriormente.
En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina para el control del dolor neuropático se pueden administrar antes, concomitantemente o después de otros agentes terapéuticos para tratar o controlar el dolor. Si se proporciona al mismo tiempo que otro agente terapéutico, las composiciones de dexmedetomidina en cuestión pueden administrarse en la misma composición o en una diferente. Por tanto, las composiciones de dexmedetomidina de interés y otros agentes terapéuticos pueden administrarse al sujeto mediante terapia concomitante. Por "terapia concomitante" se entiende la administración a un sujeto de tal manera que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de las sustancias en el sujeto que se somete a la terapia. Por ejemplo, se puede lograr una terapia concomitante administrando composiciones de dexmedetomidina de la divulgación y una composición farmacéutica que tenga al menos otro agente, tal como composiciones para el tratamiento del dolor incluyendo, pero no sin limitación, AINE (aspirina, ibuprofeno, naproxeno, celecoxib, acetaminofeno), inhibidores de ciclooxigenasa, opioides tales como codeína, oxicodona, morfina, metadona, buprenorfina y fentanilo, anestésicos, antidepresivos, anticonvulsivos, agentes tópicos, cannabinoides, N-metil-D-aspartato, neuromoduladores entre otros que en combinación conforman una dosis terapéuticamente efectiva, según un régimen de dosificación particular. La administración de las composiciones farmacéuticas separadas se puede realizar simultáneamente o en diferentes momentos (es decir, secuencialmente, en cualquier orden, el mismo día o en días diferentes), siempre que se produzca el efecto terapéutico de la combinación de estas sustancias en el sujeto sometido a terapia.
Cuando se administra dexmedetomidina concomitantemente a un segundo agente terapéutico para tratar el dolor, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede oscilar entre 1: 2 y 1: 2,5; 1: 2,5 y 1: 3; 1: 3 y 1: 3,5 1: 3,5 y 1: 4; 1: 4 y 1: 4,5; 1: 4,5 y 1: 5; 1: 5 y 1:10; y 1:10 y 1:25 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de dexmedetomidina al segundo agente terapéutico puede oscilar entre 1: 1 y 1: 5; 1: 5 y 1:10; 1:10 y 1:15; o 1:15 y 1:25. Como alternativa, la relación en peso del segundo agente terapéutico a la dexmedetomidina oscila entre 2: 1 y 2,5: 1; 2,5: 1 y 3: 1; 3: 1 y 3,5: 1; 3,5: 1 y 4: 1; 4: 1 y 4,5: 1; 4,5: 1 y 5: 1; 5: 1 y 10: 1; y 10: 1 y 25: 1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la proporción del segundo agente terapéutico a la dexmedetomidina puede oscilar entre 1: 1 y 5: 1; 5: 1 y 10: 1; 10: 1 y 15: 1; o 15: 1 y 25: 1.
Dependiendo del segundo agente terapéutico que se esté administrando y la afección indicada, la administración concomitante con dexmedetomidina puede reducir la cantidad de administración requerida del segundo agente terapéutico. Por ejemplo, la administración concomitante con dexmedetomidina puede reducir la cantidad de opioide u otro analgésico necesario para tratar o controlar eficazmente el dolor, tal como dolor posoperatorio, dolor inducido por quimioterapia o dolor inducido por radioterapia. La administración concomitante con dexmedetomidina puede reducir la cantidad de administración requerida del segundo agente terapéutico en un 10 % o más, tal como un 25 % o más, tal como un 35 % o más e incluyendo la reducción de la cantidad de administración requerida del segundo agente terapéutico en un 50 % o más.
Dispositivos de sum inistro transdérmico de dexmedetomidina que contienen una composición de dexmedetomidina para el control del dolor en un sujeto
Los aspectos de la divulgación también incluyen dispositivos de suministro transdérmico de dexmedetomidina para suministrar una cantidad eficaz (por ejemplo, sedante o no sedante) de dexmedetomidina a un sujeto adecuado para practicar los métodos en cuestión. Los dispositivos de suministro transdérmico de interés incluyen una composición que tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. La dexmedetomidina es el enantiómero S de la medetomidina descrito por la fórmula:
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La dexmedetomidina según la divulgación puede estar en forma de base libre, sal, solvato, hidrato o complejo. Por ejemplo, la dexmedetomidina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable incluyendo, pero sin limitación, una sal mesilato, maleato, fumarato, tartrato, hidrocloruro, hidrobromuro, esilato, p-toluenosulfonato, benzoato, acetato, fosfato y sulfato. La dexmedetomidina según algunas realizaciones puede ser una base libre. En otros casos, la dexmedetomidina puede formar un complejo.
Dependiendo del sitio de aplicación, el tipo de dolor que se controla y la fisiología del sujeto (por ejemplo, masa corporal), la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones de interés puede variar, en algunos casos, la cantidad de dexmedetomidina oscila de 0,001 mg a 50 mg, tal como 0,005 mg a 40 mg, tal como 0,01 a 30 mg, tal como 0,05 a 20 mg, e incluyendo 0,1 mg a 10 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en la composición transdérmica oscila de 0,1 % a 20 % p/p, tal como de 0,5% a 18 % p/p, tal como de 1 % a 15 %, tal como de 2 % a 12,5 % p/p e incluyendo de 3 % a 10 % p/p. En otras realizaciones, la cantidad de dexmedetomidina en las composiciones transdérmicas en cuestión es de 10 % en peso o menos del peso total de la composición transdérmica, tal como 9 % en peso o menos, tal como 8 % en peso o menos, tal como 7 % en peso o menos, tal como 6 % en peso o menos, tal como 5 % en peso o menos e incluyendo 3 % en peso o menos del peso total de la composición transdérmica. En ciertas realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad que está por debajo del punto de saturación de la dexmedetomidina. En otras realizaciones, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad saturada de dexmedetomidina. En otras realizaciones más, las composiciones de dexmedetomidina incluyen una cantidad sobresaturada de dexmedetomidina.
En algunas realizaciones de la divulgación, las composiciones de dexmedetomidina descritas en este documento se formulan para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina. Como se describe anteriormente, por no sedante se entiende que la composición de dexmedetomidina está formulada para suministrar una cantidad de dexmedetomidina al sujeto que no produce una sedación completa del sujeto. En otras palabras, un sujeto permanece consciente y receptivo durante todo el tiempo que se administran por vía transdérmica al sujeto las composiciones de dexmedetomidina de interés. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece en un estado cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto permanece alerta y es capaz de responder a las órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas). En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto se encuentra en un estado de alerta, cooperativo, orientado y tranquilo y es capaz de responder a las órdenes (por ejemplo, órdenes orales o escritas).
Como se describe con mayor detalle a continuación, en algunas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés se formulan de tal manera que durante la administración transdérmica el sujeto puede ser evaluado según la Escala de sedación de Ramsey y se le puede asignar una puntuación de Ramsey de 4 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 3 o menos, tal como una puntuación de Ramsey de 2 o menos e incluyendo cuando al sujeto se le asigna una puntuación de Ramsey de 1. En ciertos casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto muestra una respuesta enérgica a un ligero toque glabelar o un estímulo auditivo fuerte. En otros casos, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto responde a las órdenes orales. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está cooperativo, orientado y tranquilo. En otros casos más, durante la administración de la composición transdérmica de dexmedetomidina, el sujeto está ansioso, agitado o inquieto.
En realizaciones de la divulgación, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina también incluyen un adhesivo sensible a la presión. Los adhesivos sensibles a la presión pueden incluir, pero sin limitación, adhesivos de poliisobuteno, adhesivos de poliisobutileno, mezclas de adhesivos de poliisobuteno/poliisobutileno, polímeros carboxilados, copolímeros acrílicos o de acrilato, tales como copolímeros de acrilato carboxilado.
Cuando el adhesivo sensible a la presión incluye polibuteno, el polibuteno puede ser polibuteno saturado. Como alternativa, el polibuteno puede ser polibuteno insaturado. Además, el polibuteno puede ser una mezcla o combinación de polibuteno saturado y polibuteno insaturado. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Indopol® L-2, Indopol® L-3, Indopol® L-6, Indopol® L-8, Indopol ® L-14, Indopol® H-7, Indopol® H-8, Indopol® H-15, Indopol® H-25, Indopol® H-35, Indopol® H-50, Indopol® H-100, Indopol® H-300, Indopol® H-1200, Indopol® H-1500, Indopol® H-1900, Indopol® H-2100, Indopol® H-6000, Indopol® H-18000, Panalane® L-14E, Panalane® H-300E y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Indopol® H-1900. En otras realizaciones, el adhesivo sensible a la presión de polibuteno es Panalane® H-300E.
Los copolímeros de acrilato de interés incluyen copolímeros de diversos monómeros, tales como monómeros "blandos", monómeros "duros" o monómeros "funcionales". Los copolímeros de acrilato pueden estar compuestos por un copolímero incluyendo un bipolímero (es decir, elaborado con dos monómeros), un terpolímero (es decir, elaborado con tres monómeros) o un tetrapolímero (es decir, elaborado con cuatro monómeros), o copolímeros que tienen un mayor número de monómeros. Los copolímeros de acrilato pueden estar reticulados o no reticulados. Los polímeros se pueden reticular mediante métodos conocidos para proporcionar los polímeros deseados. Los monómeros de los copolímeros de acrilato pueden incluir al menos dos o más componentes ejemplares seleccionados del grupo que incluye ácidos acrílicos, acrilatos de alquilo, metacrilatos, monómeros secundarios copolimerizables o monómeros con grupos funcionales. Los monómeros (monómeros "blandos" y "duros") pueden ser acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilonitrilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo y similares. Se describen ejemplos adicionales de monómeros adhesivos acrílicos en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2a ed., pág. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989), cuya divulgación se incorpora al presente documento como referencia. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo. En algunas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión puede incluir una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Duro-Tak® 87-9301, Duro-Tak® 87-200A, Duro-Tak® 87-2353, Duro-Tak® 87-2100, Duro-Tak® 87-2051, Duro-Tak® 87-2052, Duro-Tak® 87-2194, Duro-Tak® 87-2677, Duro-Tak® 87-201 A, Duro-Tak® 87-2979, Duro-Tak® 87-2510, Duro-Tak® 87-2516, Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287 y Duro-Tak® 87-2074 y combinaciones de los mismos. La expresión "sustancialmente igual" como se usa en este documento se refiere a una composición que es un copolímero de acrilato-acetato de vinilo en una solución de disolvente orgánico. En ciertas realizaciones, el adhesivo acrílico sensible a la presión es Duro-Tak® 87-2054.
En ciertas realizaciones, el adhesivo sensible a la presión es un adhesivo de acrilato que es un acrilato no funcionalizado, un acrilato funcionalizado con hidroxilo o un acrilato funcionalizado con ácido. Por ejemplo, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -OH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -OH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Duro-Tak® 87-4287, Duro-Tak® 87-2287, Duro-Tak® 87-2510 y Duro-Tak® 87-2516 y combinaciones de los mismos. El adhesivo de acrilato puede ser como alternativa un adhesivo acrílico que tiene uno o más grupos funcionales -COOH. Cuando el adhesivo acrílico tiene uno o más grupos funcionales -COOH, en algunos casos, el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Duro-Tak® 87-387, Duro-Tak® 87-2979 y Duro-Tak® 87-2353 y combinaciones de los mismos. Además, el adhesivo de acrilato puede ser un adhesivo acrílico no funcionalizado. Cuando el adhesivo acrílico no está funcionalizado, en algunos casos el adhesivo sensible a la presión puede ser una composición que es, o es sustancialmente, la misma que la composición de Duro-Tak® 87-9301.
La cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina de interés puede variar, oscilando la cantidad de adhesivo sensible a la presión de 0,1 mg a 2000 mg, tal como de 0,5 mg a 1500 mg, tal como de 1 a 1000 mg, tal como de 10 a 750 mg, e incluyendo de 10 mg a 500 mg. Como tal, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en la composición transdérmica oscila de 1 % a 99 % p/p, tal como de 5 % a 95 % p/p, tal como de 10 % a 95 %, tal como de 15 % a 90 % p/p e incluyendo de 20 % a 85 % p/p. En otras realizaciones, la cantidad de adhesivo sensible a la presión en las composiciones transdérmicas en cuestión es de 70 % en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 75 % en peso o más, tal como 80 % en peso o más, tal como como 85 % en peso o más, tal como 90 % en peso o más, tal como 95 % en peso o más e incluyendo 97 % en peso o más del peso total de la composición transdérmica.
La relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en las composiciones en cuestión puede oscilar entre 1: 2 y 1: 2,5; 1: 2,5 y 1: 3; 1: 3 y 1: 3,51: 3,5 y 1: 4; 1: 4 y 1: 4,5; 1: 4,5 y 1: 5; 1: 5 y 1:10; 1:10 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75; y 1:75 y 1:99 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación en peso de adhesivo sensible a la presión a dexmedetomidina en composiciones de interés puede oscilar entre 1: 1 y 1: 5; 1: 5 y 1:10; 1:10 y 1:15; 1:15 y 1:25; 1:25 y 1:50; 1:50 y 1:75 o 1: 75 y 1:99. Como alternativa, la relación en peso de dexmedetomidina a adhesivo sensible a la presión en las composiciones objeto oscila entre 2: 1 y 2,5: 1; 2,5: 1 y 3: 1; 3: 1 y 3,5: 1; 3,5: 1 y 4: 1; 4: 1 y 4,5: 1; 4,5: 1 y 5: 1; 5: 1 y 10: 1; 10: 1 y 25: 1; 25: 1 y 50: 1; 50: 1 y 75: 1; y 75: 1 y 99: 1 o un intervalo de los mismos. Por ejemplo, la relación de dexmedetomidina a adhesivo sensible a la presión en composiciones de interés puede oscilar entre 1: 1 y 5: 1; 5: 1 y 10: 1; 10: 1 y 15: 1; 15: 1 y 25: 1; 25: 1 y 50: 1; 50: 1 y 75: 1; o 75: 1 y 99: 1.
En algunas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina pueden incluir además uno o más polímeros hidrófilos reticulados. Por ejemplo, el polímero reticulado puede ser un polímero hidrófilo que contiene amina. Los polímeros que contienen amina pueden incluir, pero sin limitación, polietilenimina, poli(óxido de etileno) terminado en amina, poli(óxido de etileno)/polipropileno terminado en amina, polímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo y vinilpirrolidona. En ciertas realizaciones, el polímero reticulado es polivinilpirrolidona reticulada, tal como por ejemplo PVP-CLM.
La matriz puede contener otros aditivos dependiendo del adhesivo usado. Por ejemplo, materiales como PVP-CLM, PVP K17, PVP K30, PVP K90, que inhiben la cristalización del fármaco, tienen propiedades higroscópicas que mejoran la duración del desgaste y mejoran las propiedades físicas, por ejemplo flujo en frío, pegajosidad, fuerza cohesiva. del adhesivo.
La cantidad de polímero reticulado en las composiciones de dexmedetomidina de interés puede variar, oscilando la cantidad de polímero reticulado de 0,1 mg a 500 mg, tal como de 0,5 mg a 400 mg, tal como de 1 a 300 mg, tal como de 10 a 200 mg, e incluyendo de 10 mg a 100 mg. Como tal, la cantidad de polímero reticulado en la composición transdérmica oscila de 2 % a 30 % p/p, tal como de 4 % a 30 % p/p, tal como de 5 % a 25 %, tal como de 6 % a 22,5 % p/p e incluyendo de 10 % a 20 % p/p. En otras realizaciones, la cantidad de polímero reticulado en las presentes composiciones transdérmicas es de 8 % en peso o más del peso total de la composición transdérmica, tal como 10 % en peso o más, tal como 12 % en peso o más, tal como 15 % en peso o más, tal como 20 % en peso o más, tal como 25 % en peso o más e incluyendo 30 % en peso o más de polímero reticulado del peso total de la composición transdérmica.
En ciertas realizaciones, las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina en cuestión incluyen además un potenciador de la solubilidad de la dexmedetomidina. Por "potenciador de la solubilidad" se entiende un compuesto o composición que aumenta la solubilidad de la dexmedetomidina en las composiciones en cuestión, tal como, por ejemplo, para evitar cualquier cristalización no deseada de dexmedetomidina en la composición. El potenciador de la solubilización de dexmedetomidina se incorpora a la composición de dexmedetomidina en una cantidad que oscila de 0,01 % a 20 % (p/p), tal como de 0,05 % a 15 % (p/p), tal como de 0,1 % a 10 % (p/p), tal como de 0,5 % a 8 % (p/p) e incluyendo de 1 % a 5 % (p/p).
Los potenciadores de solubilidad de ejemplo incluyen, pero sin limitación, ácidos incluyeno ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico. (es decir, ácido esteárico), N-lauroilsarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico, ácido ciclopentanocarboxílico; aminoácidos acilados. Otros potenciadores de la solubilidad de interés pueden incluir, pero sin limitación, alcoholes alifáticos, tales como alcoholes superiores saturados o insaturados que tienen de 12 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, alcohol oleílico o alcohol laurílico); ésteres de ácidos grasos, tales como miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo, lactato de laurilo, laurato de propilo, oleato de etilo y palmitato de isopropilo; aminas alcohólicas, tales como trietanolamina, hidrocloruro de trietanolamina y diisopropanolamina; éteres de alquilo de alcohol polihidroxilados, tales como éteres de alquilo de alcoholes polihidroxilados tales como glicerol, etilenglicol, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, diglicerol, poliglicerol, dietilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, monolaurato de polipropilenglicol, sorbitán, sorbitol, isosorbida, metilglucósido, oligosacáridos y oligosacáridos reductores, donde el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo en los alquiléteres de alcohol polihidroxilado es preferiblemente de 6 a 20; éteres de polioxietilenalquilo, tales como éteres de polioxietilenalquilo en los que el número de átomos de carbono del resto del grupo alquilo es de 6 a 20, y el número de unidades repetidas (por ejemplo, -O-CH2CH2-) de la cadena de polioxietileno es de 1 a 9, tal como, pero sin limitación, polioxietilenlauriléter, polioxietilencetiléter, polioxietilenesteariléter y polioxietilenoleiléter; glicéridos (es decir, ésteres de ácidos grasos de glicerol), tales como ésteres de glicerol de ácidos grasos que tienen de 6 a 18 átomos de carbono, donde los glicéridos pueden ser monoglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a una cadena de ácido graso a través de un enlace éster), diglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a dos cadenas de ácidos grasos a través de enlaces éster), triglicéridos (es decir, una molécula de glicerol unida covalentemente a tres cadenas de ácidos grasos mediante enlaces éster) o combinaciones de los mismos, donde los componentes de ácido graso que forman los glicéridos incluyen ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido octadecanoico (es decir, ácido esteárico) y ácido oleico; ésteres de ácidos grasos de cadena media de alcoholes polihidroxilados; ésteres de alquilo de ácido láctico; ésteres de alquilo de ácido dibásico; aminoácidos acilados; pirrolidona; derivados de pirrolidona y combinaciones de los mismos. Otros tipos de potenciadores de la solubilidad pueden incluir ácido láctico, ácido tartárico, 1,2,6-hexanotriol, alcohol bencílico, lanolina, hidróxido de potasio (KOH), tris(hidroximetil)aminometano, monooleato de glicerol (MOG), monolaurato de sorbitán (MLS), monooleato de sorbitán (MOS), laureth-4 (LTH) y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el potenciador de solubilidad de absorción es ácido levulínico, lactato de laurilo o monoolaurato de propilenglicol.
La formulación de la composición transdérmica de dexmedetomidina en cuestión puede variar. Por ejemplo, las composiciones pueden estar en forma de una solución o suspensión líquida, jarabe, gel, espuma o cualquier combinación de los mismos para su aplicación mediante el dispositivo de suministro transdérmico.
En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro transdérmico está configurado para incluir una composición de dexmedetomidina de matriz monocapa. Por "monocapa" se entiende que el dispositivo de suministro transdérmico incluye solo una monocapa de composición de dexmedetomidina dispuesta sobre la superficie de un sustrato del dispositivo de suministro transdérmico y no incluye capas distintas separadas para el adhesivo sensible a la presión, la composición transdérmica de dexmedetomidina o, si está presente, algún potenciador de la solubilidad. Asimismo, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de la divulgación no incluyen además un depósito de dexmedetomidina separado (es decir, un depósito de agente activo) separado del adhesivo sensible a la presión. Como tales, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de la presente divulgación pueden incluir en una única matriz una cantidad de cada uno de los componentes de las composiciones transdérmicas de dexmedetomidina necesarios para practicar los métodos en cuestión, como se describe con mayor detalle a continuación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de interés incluyen una matriz monocapa de dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión que está configurado para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de interés incluyen una matriz monocapa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un potenciador de la solubilidad que está configurado para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En otra realización, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de interés incluyen una matriz monocapa de dexmedetomidina, un adhesivo sensible a la presión y un éster de ácido graso que está configurado para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina a un sujeto. En ciertas realizaciones, los dispositivos de suministro transdérmico monocapa de interés incluyen una matriz monocapa que solo tiene dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión. Dependiendo de la duración del intervalo de dosificación y de la dosificación diana deseada, el grosor de las matrices monocapa de interés puede variar, oscilando en algunos casos en grosor de 10 a 260 micrómetros, tal como de 15 a 250 micrómetros, tal como de 25 a 225 micrómetros, tal como de 50 a 200 micrómetros, tal como de 75 a 175 micrómetros e incluyendo de 20 a 130 micrómetros tal como de 35 a 110 micrómetros.
El tamaño de los dispositivos de suministro transdérmico en cuestión puede variar, en algunos casos dimensionado para cubrir todo el sitio de aplicación del sujeto. Como tal, el dispositivo de suministro transdérmico puede tener una longitud que oscila de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm y una anchura que oscila de 1 a 100 cm, tal como de 1 a 60 cm. Como tal, el área del dispositivo de suministro transdérmico puede oscilar de 4 cm2 hasta 10.000 cm2, tal como de 5 cm2 hasta 1000 cm2, tal como de 10 cm2 hasta 100 cm2, tal como de 15 cm2 hasta 50 cm2 e incluyendo des 20 cm2 hasta 40 cm2. En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro transdérmico está dimensionado para tener un área de 30 cm2. En ciertos casos, el dispositivo de suministro transdérmico es insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que el dispositivo de suministro transdérmico puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, como 1 semana o más, incluyendo 1 mes o más, y exhibir poca o ninguna disolución, por ejemplo, ninguna disolución observable.
En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro transdérmico como se describe anteriormente incluye además una capa de soporte superpuesta. El soporte superpuesto puede ser flexible, de tal modo que pueda ponerse en contacto estrecho con el lugar de aplicación deseado en el sujeto. El soporte superpuesto puede fabricarse con un material que no absorba la dexmedetomidina y no permita que la dexmedetomidina se filtre de la matriz. Las capas de soporte superpuestas de interés pueden incluir, entre otras, telas no tejidas, telas tejidas, películas (incluidas hojas), cuerpos porosos, cuerpos espumados, papel, materiales compuestos obtenidos laminando una película sobre una tela no tejida o tela y combinaciones de los mismos.
La tela no tejida puede incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas de poliéster tales como poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno) y poli(naftalato de etileno); rayón, poliamida, poli(esteréter), poliuretano, resinas poliacrílicas, poli(alcohol vinílico), copolímeros de estireno-isopreno-estireno y copolímeros de estireno-etileno-propileno-estireno; y combinaciones de los mismos. Las telas pueden incluir algodón, rayón, resinas poliacrílicas, resinas de poliéster, poli(alcohol vinílico) y combinaciones de los mismos. Las películas pueden incluir resinas de poliolefina tales como polietileno y polipropileno; resinas poliacrílicas tales como poli(metacrilato de metilo) y poli(metacrilato de etilo); resinas de poliéster tales como poli(tereftalato de etileno), poli(tereftalato de butileno) y poli(naftalato de etileno); y además de celofán, poli(alcohol vinílico), copolímeros de etileno-alcohol vinílico, poli(cloruro de vinilo), poliestireno, poliuretano, poliacrilonitrilo, fluororresinas, copolímeros de estireno-isopreno-estireno, caucho de estireno-butadieno, polibutadieno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poliamida y polisulfona; y combinaciones de los mismos. Los papeles pueden incluir papel impregnado, papel recubierto, papel sin madera, papel Kraft, papel japonés, papel glassine, papel sintético y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del intervalo de dosificación y de la dosificación diana deseada, el tamaño del soporte superpuesto puede variar y, en algunos casos, se dimensiona para cubrir todo el sitio de aplicación en el sujeto. Como tal, la capa de soporte puede tener una longitud que oscila de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm y una anchura que oscila de 2 a 100 cm, tal como de 4 a 60 cm. En ciertos casos, la capa de soporte superpuesto puede ser insoluble en agua. Por insoluble en agua se entiende que la capa de soporte puede sumergirse en agua durante un período de 1 día o más, tal como 1 semana o más, incluyendo 1 mes o más, y exhibir poca o ninguna disolución, por ejemplo, ninguna disolución observable.
Los dispositivos de suministro transdérmico que tienen una composición de dexmedetomidina según las realizaciones de la divulgación no son irritantes para la piel del sujeto en el sitio de aplicación. Se refiere a irritación de la piel en el presente documento en su sentido general para referirse a efectos adversos, decoloración o daño a la piel, tal como por ejemplo, enrojecimiento, dolor, hinchazón o sequedad. Como tal, al practicar métodos con los dispositivos de suministro transdérmico en cuestión, la calidad de la piel permanece normal y el suministro transdérmico es constante durante todo el intervalo de dosificación.
En algunas realizaciones, se evalúa la irritación de la piel para determinar la calidad y el color de la piel en el sitio de aplicación y para determinar si se ha producido algún daño, dolor, hinchazón o sequedad al mantener la composición transdérmica en contacto con el sujeto. Se puede evaluar la irritación de la piel mediante cualquier protocolo conveniente, como por ejemplo usando la escala de Draize, como se divulga en Draize, J. H., Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, pág. 46-49, The Association of Food and Drug Officials of the United States: Austin, Texcomo, cuya divulgación se incorpora al presente documento como referencia. En particular, la piel puede evaluarse en el sitio de aplicación transdérmica para detectar eritema o edema. Por ejemplo, los grados de eritema y edema pueden asignarse en función de la observación visual o la palpación:
Eritema: 0= sin enrojecimiento visible; 1 = enrojecimiento muy leve (apenas perceptible); 2 = enrojecimiento leve pero definido; 3 = enrojecimiento moderadamente intenso; 4 = eritema severo (coloración roja oscura de la piel) 5 = formación de escaras
Edema: 0= sin reacciones ni hinchazón visibles; 1 = edema muy leve (hinchazón apenas perceptible); 2 = edema leve (las esquinas del área están bien definidas debido a la hinchazón); 3 = edema moderado (hinchazón de hasta 1 mm); 4 = edema severo (hinchazón de más de 1 mm).
En el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel en cualquier momento durante los métodos en cuestión. En algunos casos, se evalúa la irritación de la piel mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto observando o palpando la piel a intervalos regulares, por ejemplo, cada 0,25 horas, cada 0,5 horas, cada 1 hora, cada 2 horas, cada 4 horas, cada 12 horas, cada 24 horas, incluyendo cada 72 horas, o algún otro intervalo. Por ejemplo, en el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel mientras se mantiene el dispositivo de suministro transdérmico en contacto con el sujeto, tal como 15 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico al sujeto, 30 minutos después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 1 hora después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 2 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 4 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 8 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 12 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 24 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 48 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 72 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 76 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 80 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 84 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 96 horas después aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, 120 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, incluyendo 168 horas después de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico.
En otras realizaciones, en el sitio de aplicación transdérmica se evalúa la irritación de la piel después de que el dispositivo de suministro transdérmico se haya retirado del contacto con el sujeto. Por ejemplo, en el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel 30 minutos después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 1 hora después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 2 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 4 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 8 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 12 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 24 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 48 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico, incluyendo 72 horas después de retirar el dispositivo de suministro transdérmico.
En algunas realizaciones, en el sitio de aplicación transdérmica se evalúa la irritación de la piel antes de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico a un sujeto, tal como para registrar el color y la textura de la piel antes de comenzar un intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel 5 minutos antes de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico, tal como 10 minutos, tal como 30 minutos, tal como 60 minutos, tal como 120 minutos, tal como 240 minutos e incluyendo 480 minutos antes de aplicar el dispositivo de suministro transdérmico. Cuando los métodos incluyen múltiples intervalos de dosificación aplicados secuencialmente, en el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel después de retirar cada dispositivo de suministro transdérmico y antes de aplicar el dispositivo de administración transdérmico posterior. Por ejemplo, cuando se retira un primer dispositivo de suministro transdérmico, en el sitio de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel 2 horas, 24 horas y 48 horas después de la retirada y antes de la aplicación de un segundo dispositivo de suministro transdérmico. Se puede aplicar un dispositivo de suministro transdérmico posterior en el sitio de aplicación anterior inmediatamente después de evaluar en la piel la irritación o se puede aplicar después de un tiempo predeterminado después de evaluar en la piel la irritación, tal como 4 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas o 168 horas después de evaluar en la piel la irritación.
En el lugar de aplicación puede evaluarse la irritación de la piel una o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación, tal como 2 o más veces, tal como 3 o más veces, incluyendo 5 o más veces antes, durante o después de un intervalo de dosificación. Es un límite superior para el número de veces que se puede evaluar en el lugar de aplicación la irritación de la piel antes, durante o después de un intervalo de dosificación, en algunos casos, 10 veces o menos, al como 7 veces o menos, tal como 5 veces o menos, tal como 3 veces o menos e incluyendo 2 veces o menos. En ciertas realizaciones, el número de veces que se puede evaluar en el sitio de aplicación la irritación de la piel antes, durante o después de un intervalo de dosificación oscila tal como de 2 a 10 veces, tal como de 3 a 9 veces, tal como de 4 a 8 veces e incluyendo de 5 a 7 veces. En ciertas realizaciones, la irritación de la piel se puede monitorizar durante todo el tiempo que el dispositivo de suministro transdérmico se mantiene en contacto con el sujeto, por ejemplo, mediante la vigilancia por vídeo.
Kits
También se proporcionan kits para usar en la práctica de ciertos métodos descritos en este documento. En ciertas realizaciones, los kits incluyen uno o más dispositivos de suministro transdérmico que contienen una composición de dexmedetomidina que tiene una cantidad de dexmedetomidina y adhesivo sensible a la presión como se describe anteriormente. En ciertas realizaciones, los kits incluyen una capa adhesiva como se describe anteriormente. En un kit dado que incluye dos o más de los dispositivos de suministro transdérmico en cuestión, las composiciones pueden empaquetarse individualmente o presentarse dentro de un recipiente común.
En ciertas realizaciones, los kits incluirán además instrucciones para practicar los métodos en cuestión o medios para obtener los mismos (por ejemplo, una URL de sitio web que dirija al usuario a una página web que proporciona las instrucciones), donde estas instrucciones pueden imprimirse sobre un sustrato, donde el sustrato puede ser uno o más de: un prospecto, el envase, los recipientes de reactivos y similares. En los kits en cuestión, el uno o más componentes están presentes en el mismo o en recipientes diferentes, según sea conveniente o deseable.
Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración y no a modo de limitación. Específicamente, los siguientes ejemplos son de realizaciones específicas para llevar a cabo la presente divulgación. Los ejemplos son sólo para fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperaturas, etc.), pero, por supuesto, se deben permitir algunos errores y desviaciones experimentales.
Parte experimental
Materiales y métodos
Preparación de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina de ejemplo
Las formulaciones se prepararon mezclando dexmedetomidina y un adhesivo sensible a la presión en disolventes orgánicos (por ejemplo, 30-60 % en peso de contenido sólido en acetato de etilo, alcohol isopropílico, hexano o heptano), seguido de mezclado. Una vez que se formó una mezcla homogénea, la solución se vertió sobre un revestimiento desprendible (láminas de poliéster siliconizado o poliéster recubierto con fluoropolímero de 2-3 milésimas de pulgada) y se secó a 60-80 °C durante 10-90 minutos. Las películas adhesivas monocapa se laminaron luego sobre un soporte de PET, se cortaron al tamaño deseado y se embolsaron. En algunos casos, se añadió a la composición adhesiva polivinilpirrolidona reticulada (PVP-CLM), polivinilpirrolidona K90 (PVP K90), ácido levulínico (AL), ácido oleico (AO), lactato de laurilo (LL) y monolaurato de propilenglicol (MLPG).
Pruebas de flu jo transdérmico
Se usó piel de cadáver humano y las capas epidérmicas (estrato córneo y epidermis viable) se separaron de la piel de espesor total como membrana cutánea. Las muestras se troquelaron con un punzón de arco hasta un diámetro final de aproximadamente 2,0 cm2. Se retiró el revestimiento desprendible y el sistema se colocó encima de la epidermis/estrato córneo con la capa adhesiva de dexmedetomidina mirando hacia la superficie exterior del estrato córneo. Se aplicó una presión suave para lograr un buen contacto entre la capa adhesiva y el estrato córneo. Los lados donante y receptor de la celda de Franz se sujetaron juntos y se añadió a la celda de Franz la solución receptora que contenía un tampón fosfato a pH 6,5 y gentamicina al 0,01 %. Las células se mantuvieron a 32-35 °C durante la duración del experimento. Se tomaron muestras de la solución receptora a intervalos regulares y se midió la concentración de agente activo mediante HPLC. La solución receptora retirada se reemplazó por una solución reciente para mantener las condiciones de inmersión. El flujo se calculó a partir de la pendiente de la gráfica de cantidad acumulada de fármaco permeado en el compartimento receptor frente al tiempo.
Ejemplos
Ejemplo 1
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de PIB/PB
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos de PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5 % de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25 % de Oppanol B12) y un taquificante de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20 %) en disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50 %). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla fue homogénea. En las Tablas 1 y 2 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina.
Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describe anteriormente con dispositivos de suministro transdérmico que tienen diferentes concentraciones de dexmedetomidina como se muestra en la Tabla 1. El flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 1. Como se representa en la Figura 1, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina era alto en las horas iniciales en el caso de la formulación al 1 % (Formulación 1) en comparación con una mayor carga de fármaco (Formulaciones 2 y 3). Se encontró que las formulaciones 2 y 3 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja, por lo que el perfil de flujo es constante y no cambiaba con la carga del fármaco. Sin embargo, no se observaron cristales en la Formulación 1. La Formulación 1 incluye una cantidad saturada o sobresaturada de dexmedetomidina.
La formulación transdérmica de dexmedetomidina también se elaboró usando PIB elaborado a partir de Indopo1H1900 como se muestra en la Tabla 2. Los resultados de la permeación in vitro de dexmedetomidina a partir de una formulación de dexmedetomidina al 1 % elaborada con PVP-CLM al 20 % en adhesivo PIB/PB (Formulación 4) a través de pieles que tienen diferente permeabilidad cutánea se ilustran en la Figura 2. La Figura 2 (A) muestra la cantidad acumulada de dexmedetomidina suministrada con el tiempo. La permeación in vitro de la dexmedetomidina se desviaba según la permeabilidad cutánea. La cantidad suministrada de dexmedetomidina in vitro podía variar de 4 a 35 ug/cm2 a las 8 h y de 15-67 ug/cm2 a las 24 h. La Figura 2 (B) muestra el flujo o derivada de la cantidad acumulada de fármaco suministrada con respecto al tiempo. La tasa de suministro de dexmedetomidina de la Formulación 2 alcanzaba el máximo aproximadamente a las 5-7 horas, luego se mantenía constante durante al menos 24 horas. En caso de piel muy permeable (Piel n° 14), el flujo podía disminuir debido al agotamiento. La Figura 2 (C) muestra el % de fármaco que permanece en el parche con el tiempo. Como se representa en la Figura 2 (C), la utilización de la dexmedetomidina obtenida de la Formulación 4 era de 20 a 70 % después de aplicar el parche durante 24 horas.
Tabla 1
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Tabla 2
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Ejemplo 2
Flujo in vitro obtenido de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato no funcionalizados
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió utilizando un adhesivo de acrilato no funcionalizado. Un ejemplo de un adhesivo de acrilato no funcionalizado usado experimentalmente incluye el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describe anteriormente con dispositivos de suministro transdérmico que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-9301 no funcional. Las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina se muestran en la Tabla 3. El flujo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 3. Como se representa en la Figura 3, una mayor carga de dexmedetomidina daba un aumento del flujo cutáneo in vitro.
Tabla 3
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Ejemplo 3
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió usando adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo (-OH). Los ejemplos de un adhesivo de acrilato funcionalizado con hidroxilo usado experimentalmente incluyen polímeros de acrilato funcionalizado con hidroxilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-4287, Duro-Tak 387/87-2510, Duro-Tak 387/87-2287 y Duro-Tak 387/87-2516. Se realizó un estudio de flujo cutáneo in vitro como se describe anteriormente con dispositivos de suministro transdérmico que tenían diferentes concentraciones de dexmedetomidina con diferentes adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo.
Las Tablas 4 y 5 muestran las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes concentraciones de dexmedetomidina en Duro-Tak 87-4287 (polímero de acrilato-acetato de vinilo) o Duro-Tak 387/87-2510 (polímero de acrilato). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 4 y 5. Como se representa en las Figuras 4 y 5, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentaba con la carga de dexmedetomidina en la formulación.
Tabla 4
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Tabla 5
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La Tabla 6 muestra las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen 1 % de dexmedetomidina en otros polímeros de acrilato funcionalizados con hidroxilo que contienen acetato de vinilo, por ejemplo, Duro-Tak 87-2287 (polímero sin reticulante añadido) y Duro-Tak 87-2516 (polímero con reticulante añadido). Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en la Figura 6. Como se representa en la Figura 6, el flujo in vitro obtenido de Duro-Tak 387/87-2287 era ligeramente mayor que el de Duro-Tak 387/87-2516, posiblemente como resultado de las propiedades de adhesión más altas de Duro-Tak 387/87-2287 en comparación con Duro-Tak 387/87-2516.
Tabla 6
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Ejemplo 4
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina al 1 % en polímeros de acrilato no funcionalizados o funcionalizados con hidroxilo (-OH)
Otro conjunto de ejemplos de formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina son las composiciones transdérmicas que incluyen dexmedetomidina al 1 % p/p con polímero de acrilato no funcionalizado (Duro-Tak 87-9301, Formulación 5), polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (Duro-Tak 387/87-2510, Formulación 11) y polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo que contiene acetato de vinilo (Duro-Tak 87-4287, Formulación 8). Se realizaron experimentos de flujo in vitro durante 3 días y 1 día y los resultados se muestran en la Figura 7A y 7B, respectivamente. Como se representa en la Figura 7A y 7B, el flujo in vitro de dexmedetomidina era menor en adhesivos no funcionales en comparación con adhesivos funcionalizados con hidroxilo con la misma carga de fármaco.
Ejemplo 5
Flujo in vitro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH)
El flujo de dexmedetomidina in vitro se midió usando adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). Es un ejemplo de adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) usado en este estudio Duro-Tak 387/87-2353 (polímero de acrilato sin reticulante añadido). El adhesivo de acrilato funcionalizado con ácido/hidroxilo (-COOH/OH) usado en este estudio es Duro-Tak 87-2979 (polímero de acrilato de vinilo-acetato con reticulante añadido).
Las tablas 7 y 8 muestran las formulaciones de la composición transdérmica de dexmedetomidina con diferentes polímeros de acrilato funcionalizados con ácido (-COOH) o funcionalizados con ácido/hidroxilo (-COOH/OH). La concentración de dexmedetomidina en las formulaciones se seleccionó basándose en la solubilidad de la dexmedetomidina en cada adhesivo. Se encontró que la solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 387/87-2353 era aproximadamente de 10-15 %, mientras que en Duro-Tak 87-2979 se encontró que era menor de 2 %. La solubilidad del fármaco en adhesivos de acrilato funcionalizados con ácido era mayor que la de los adhesivos de acrilato funcionalizados con hidroxilo o no funcionalizados.
El estudio de flujo cutáneo in vitro se realizó como se describe anteriormente. Los flujos medios in vitro de dexmedetomidina se ilustran en las Figuras 8 y 9.
Tabla 7
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Tabla 8
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Ejemplo 6
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y Duro-Tak 387/87-2353
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 9. Para aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900), se usaron PVP-CLM y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353). Las formulaciones 18 a 21 se prepararon con diferentes cargas de Duro-Tak 387/87-2353.
Como se muestra en la Figura 10, las formulaciones que contienen polímero de acrilato funcionalizado con ácido (-COOH) (Duro-Tak 387/87-2353), las formulaciones 19, 20 y 21, parecen tener un flujo inicial más bajo en comparación con las formulaciones sin Duro-Tak 2353 (formulación 18). El flujo in vitro de dexmedetomidina no cambiaba con 3 % y 6 % de adhesivo funcionalizado con ácido, sin embargo, a 9 % de adhesivo funcionalizado con ácido, se observa una ligera disminución en el flujo in vitro.
Tabla 9
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Ejemplo 7
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y ácido levulínico
Otro ejemplo de formulación de composición transdérmica de dexmedetomidina se muestra en la Tabla 10. Para aumentar la solubilidad del fármaco en el adhesivo PIB/PB (por ejemplo, Indopo1H-1900) en presencia de PVP-CLM al 20 %, se usaron diversas concentraciones de un ácido para probar el aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina. Las formulaciones 22 a 25 se prepararon con diferentes cargas de ácido levulínico.
Tabla 10
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Como se representa en la Figura 11, el flujo in vitro de dexmedetomidina se reducía drásticamente cuando la formulación incluía un 6,9 % de ácido levulínico. Sin embargo, a una concentración de ácido levulínico al 1,75 %, el flujo in vitro era comparable a concentraciones más bajas de ácido levulínico (es decir, 0,6 % y 0,9 %). El flujo inicial obtenido a partir de las formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) era menor que el de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 18) Sin embargo, después de 24 horas, los flujos obtenidos a partir de las formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 22, 23, 24 y 25) parecen ser más altos que los de la formulación sin ácido levulínico (Formulación 17). Se observaron cristales de dexmedetomidina a concentraciones de ácido levulínico de 1,75 % e inferiores.
Ejemplo 8
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros PIB/PB que contienen PVP-CLM y lactato de laurilo o monolaurato de propilenglicol
En las Tablas 11 y 12 se muestra otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La dexmedetomidina tiene una solubilidad de 5 a 10 % en lactato de laurilo y monolaurato de propilenglicol. Tanto el lactato de laurilo como el monolaurato de propilenglicol aumentan la solubilidad de la dexmedetomidina en el adhesivo PIB/PB en las formulaciones en cuestión. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 26 a 28 se muestran en la figura 12. Los perfiles de flujo in vitro de las formulaciones 29 a 31 se muestran en la figura 13. Se encontró que las formulaciones 26 a 31 tenían cristales de dexmedetomidina en forma de aguja,
Tabla 11
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Tabla 12
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Ejemplo 9
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 387/87-2287 que contienen ácido levulínico, PVP K90 o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1 % p/p con un solubilizante para mejorar la estabilidad física de la composición. En estas formulaciones, se emplearon ácido levulínico, PVP K90 y Duro-Tak 87-2353. Las composiciones de formulación se muestran en las Tablas 13, 14 y 15. Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1 % con ácido levulínico al 0,3 % y al 0,6 % se muestran en la Figura 14(A). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1 % con PVP K90 al 5 % y al 10 % se muestran en la Figura 14(B). Los perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 1 % con Duro-Tak 387/87-2353 al 2 % o al 3 % se muestran en la Figura 14(C). A partir de los perfiles de flujo in vitro, el ácido levulínico potenciaba la permeabilidad después de la aplicación durante 15 horas, PVP K90 retrasaba el flujo transdérmico de dexmedetomidina mientras que Duro-Tak 2353 reducía ligeramente el flujo transdérmico.
Tabla 13
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Tabla 14
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Tabla 15
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Ejemplo 10
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina en polímeros Duro-Tak 87-9301 que contienen ácido levulínico, ácido oleico o Duro-Tak 387/87-2353
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluyen composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 3 % p/p y polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 en combinación con ácido levulínico al 3,3 %, ácido oleico al 5 % o Duro-Tak 387/87-2353 al 15 %. Las composiciones de la formulación se muestran en la Tabla 16. Los perfiles de flujo in vitro para estas formulaciones (Formulaciones 38, 39 y 40), comparados con dexmedetomidina al 3% en el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 sin aditivo (Formulación 7) se ilustran en la Figura 15. Las composiciones que tenían solo dexmedetomidina al 3 % y el polímero de acrilato no funcionalizado Duro-Tak 87-9301 estaban sobresaturadas. El ácido levulínico y el ácido oleico se utilizaron como solubilizante y potenciador de la permeación y aumentaban el flujo al comienzo del flujo in vitro, pero disminuía con el tiempo. Al igual que con las composiciones de dexmedetomidina al 1 %, Duro-Tak 87-2353 reducía el flujo.
Tabla 16
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Ejemplo 11
Permeación in v itro de dexmedetomidina obtenida a partir de dexmedetomidina al 1 %, 2 %, 3 % y 4 % en la mezcla de adhesivos (Duro-Tak 2353 al 15 % en Duro-Tak 2287)
Las formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina que contienen la mezcla de polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287) y polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak 87-2353) se resumen en la Tabla 17. Las formulaciones 41 a 44 se prepararon con diferentes cargas de dexmedetomidina.
Tabla 17
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Como se representa en la Figura 16, el flujo in vitro de dexmedetomidina aumentaba al aumentar el porcentaje de carga de dexmedetomidina.
Ejemplo 12
Permeación in v itro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido oleico
Otro ejemplo de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina se resume en la Tabla 18. Para aumentar la solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo (por ejemplo, Duro-Tak 87-2287), se utilizó ácido oleico. Las formulaciones 45 a 47 se prepararon con diferentes cargas de ácido oleico y dexmedetomidina.
Tabla 18
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Como se representa en la Figura 17, la dexmedetomidina en formulaciones que contienen ácido oleico tiene un flujo más alto que una composición de dexmedetomidina (por ejemplo, Formulación 43) que no contiene ácido oleico. El ácido oleico potenciaba la permeación de la dexmedetomidina a través de la piel. Un aumento de ácido oleico del 5 % al 7 % (por ejemplo, la Formulación 46) no mostraba un efecto potenciador en comparación con la formulación que contenía ácido oleico al 5 % (por ejemplo, la Formulación 45). Esto puede ser el resultado de la contribución del ácido oleico al aumento de la solubilidad de la dexmedetomidina en la composición. Una comparación de la Formulación 45 y la Formulación 47 muestra que el flujo in vitro aumenta al aumentar el porcentaje de carga de fármaco.
Ejemplo 13
Permeación in vitro de dexmedetomidina obtenida a partir de formulaciones de dexmedetomidina que contienen ácido levulínico
También se prepararon formulaciones transdérmicas de dexmedetomidina con ácido levulínico. La composición se muestra en la Tabla 19.
Tabla 19
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Como se muestra en la Figura 18, el flujo in vitro de dexmedetomidina en formulaciones que contienen ácido levulínico (Formulaciones 48 y 49) aumentaba con el porcentaje de carga de dexmedetomidina. El efecto potenciador del ácido levulínico sobre la permeación de la dexmedetomidina a través de la piel era mayor que el del ácido oleico.
Los resultados del porcentaje de penetración in vitro de dexmedetomidina en las formulaciones 43, 45 y 48 en relación con la cantidad de dexmedetomidina en el parche se resumen en la Tabla 20. Las formulaciones 45 y 48, que contienen ácido levulínico y ácido oleico, demuestran un potenciamiento sustancial de la permeación de dexmedetomidina en condiciones in vitro.
Tabla 20
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La solubilidad de la dexmedetomidina en el polímero de acrilato funcionalizado con hidroxilo era inferior al 1 %. Para aumentar la dexmedetomidina, se usaron un polímero de acrilato funcionalizado con ácido (por ejemplo, Duro-Tak 2353), ácido oleico y ácido levulínico. La solubilidad de la dexmedetomidina en Duro-Tak 2353, ácido oleico y ácido levulínico era de aproximadamente 10-15 %, 40 % y 60 % respectivamente. La cantidad de ácido añadido en la formulación se ajustó según la solubilidad de cada componente en la formulación.
Después de la preparación, se examinó la presencia de cristales usando un microscopio. Los resultados obtenidos de este examen microscópico indicaban que ninguna de las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) contenían cristales.
El perfil de flujo de todas las formulaciones (Formulaciones 41 a 48) mostraba una clara tendencia creciente en el flujo con el tiempo durante las primeras 24 horas (Figuras 16 a 18). A esto le sigue una disminución gradual del flujo con el tiempo. Como tal, el aumento del flujo durante las primeras 24 horas puede, en ciertos casos, ser útil para lograr una concentración terapéutica inicial rápida más alta en el cuerpo. Cuando hay una disminución del flujo con el tiempo, la disminución del flujo podría deberse a la cristalización del fármaco en el adhesivo inducida por el agua absorbida en el parche.
Ejemplo 14
Flujo in vitro obtenido a partir de diferentes soportes
Los adhesivos sensibles a la presión usados en este ejemplo son adhesivos de poliisobutileno/polibuteno (PIB/PB). Los adhesivos de PIB/PB son mezclas de PIB de alto peso molecular (5 % de Oppanol B100), PIB de bajo peso molecular (25 % de Oppanol B12) y un taquificante de polibuteno, por ejemplo, Indopo1H1900 o Panalane H-300e (20 %), en un disolvente orgánico, por ejemplo, heptano (50 %). La combinación se mezcló durante aproximadamente 3 días, hasta que la mezcla era homogénea. En la Tabla 21 se muestran ejemplos de formulaciones de composición transdérmica de dexmedetomidina. La misma formulación se recubrió sobre el revestimiento desprendible pero se laminó con tres materiales de soporte diferentes: el soporte 1 tiene un valor de MVTR (g/m2/ 24 h) de alrededor de 10, el soporte 2 tiene un valor de MVTR de alrededor de 50 (g/m2/ 24 h), y el soporte 3 tiene un valor de MVTR de alrededor de 150 (g/m2/24 h).
El flujo cutáneo medio in vitro de dexmedetomidina con respecto al tiempo se ilustra en la Figura 19. Como se representa en la Figura 19, el flujo cutáneo in vitro de dexmedetomidina era similar para el soporte 1 y 2. Pero es significativamente menor con el soporte 3.
Tabla 21
Figure imgf000030_0001
PIB/PB (Indopol H1900) 79,00
Ejemplo 15
Flujo in v itro obtenido a partir de formulaciones con lactato de laurilo como potenciador
Otro conjunto de ejemplos de formulación transdérmica de dexmedetomidina incluye composiciones transdérmicas que tienen dexmedetomidina al 2-4 % p/p con un potenciador para mejorar la permeabilidad de la piel. En estas formulaciones, se emplearon lactato de laurilo (LL) y Duro-Tak 87-2287. Las composiciones de formulación se muestran en la Tabla 22. Perfiles de flujo in vitro para composiciones transdérmicas. Las figuras 20 y 21 muestran el flujo en dos muestras de piel diferentes. A partir de los perfiles de flujo in vitro, el LL muestra su efecto potenciador de la permeabilidad de la piel. El flujo también es proporcional a la carga de IFA.
Tabla 22
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0002

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de suministro transdérmico que consiste en
una composición de dexmedetomidina para controlar el dolor en un sujeto no sedado, comprendiendo la composición de dexmedetomidina:
dexmedetomidina;
un potenciador de la solubilidad; y
un adhesivo de acrilato sensible a la presión con grupos hidroxilo pendientes; y
una capa de soporte en contacto con la composición de dexmedetomidina,
en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar pasivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de dexmedetomidina eficaz para controlar el dolor en el sujeto.
2. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 1, en el que el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor idiopático, dolor agudo, dolor mediado por el simpático, dolor regional complejo y dolor neuropático y combinaciones de los mismos.
3. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 2, en el que el dolor es un dolor neuropático.
4. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 3, en el que el dolor neuropático está asociado con el sistema nervioso simpático.
5. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 3, en el que el dolor neuropático se selecciona del grupo que consiste en dolor por cáncer, dolor posquirúrgico, dolor asociado con una infección, dolor asociado con la infección por herpes zóster y dolor asociado con la infección por VIH.
6. El dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 1, en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto, preferiblemente en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto durante 1 día o más, más preferiblemente en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto durante 3 días o más, incluso más preferiblemente en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto durante 7 días o más.
7. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 6, en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad no sedante de dexmedetomidina al sujeto de una manera suficiente para mantener una puntuación de Ramsay no mayor de 3 en el sujeto.
8. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 1, en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar una cantidad sedante de dexmedetomidina al sujeto.
9. El dispositivo de suministro transdérmico en el que la composición de dexmedetomidina se formula para suministrar dexmedetomidina al sujeto con el dispositivo de suministro transdérmico a una tasa que oscila de aproximadamente 5 pg/día a aproximadamente 500 pg/día.
10. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 1, en el que el adhesivo sensible a la presión comprende un polímero de vinilo.
11. Un kit que comprende:
dos o más dispositivos de suministro transdérmico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
12. El dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 1, en el que el potenciador de la solubilidad es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en lactato de laurilo, monolaurato de propilenglicol, ácido linólico, ácido oleico, ácido linolénico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, ácido levulínico, ácido palmítico, ácido octanoico. ácido, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico, ácido hexadecanoico, ácido esteárico, N-lauroilsarcosina, ácido L-piroglutámico, ácido láurico, ácido succínico, ácido pirúvico, ácido glutárico, ácido sebácico y ácido ciclopentanocarboxílico.
13. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 12, en el que el compuesto es lactato de laurilo.
14. Dispositivo de suministro transdérmico según la reivindicación 12, en el que el compuesto es ácido levulínico.
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