KR100511492B1 - 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제 - Google Patents

에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는경피흡수제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골격근이완제인 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는 경피투여형 제제에 관한 것이며, 보다 상세하게는 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 피부를 통하여 전달하는 데 있어서 히드록시 작용기를 가진 아크릴레이트 점착제와 히드록시 작용기를 가지지 않는 아크릴레이트 점착제를 일정한 비율로 혼합한 기제를 사용함으로써, 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염의 피부흡수율을 최대로 하고, 기제내에서의 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염의 안정성을 높이고 또한 우수한 피부부착력을 갖는 것을 특징으로 하는 경피투여형 제제에 관한 것이다.

Description

에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염을 포함하는 경피흡수제제{Transdermal preparations comprising eperisone, tolperisone or salts thereof}
본 발명은 골격근이완제인 에페리손, 톨페리손 또는 그것들의 염(이하 "에페리손 등"이라 칭함)을 포함하는 경피투여형 제제에 관한 것이다.
근경축은 근긴장도의 증가로 나타나는 골격근 이상질환중 하나이며, 외상이나 뇌졸중 및 여러 가지 원인에 의한 중추신경계의 손상에 기인하여 발생한다. 신경계에 의한 근긴장도의 조절에는 여러 가지 신경전달물질(neurotransmitters), 신경조절물질(neuromodulators), 수용체(receptors), 이온채널(ion-channels) 등이 관여하고 있기 때문에 일반적으로 근경축의 치료에 중추성근이완제가 사용되고 있다. 중추성근이완제는 골격근 기능의 흥분과 연관된 수용체를 차단하거나 또는 골격근 기능의 억제와 연관된 수용체를 흥분시켜 근긴장도를 완하시키거나 과도하게 활성화된 반사기능을 감소시켜 근이완을 일으킨다. 중추성 근이완제의 사용시 문제점은 중추신경억제작용과 근쇠약감 등이다.
에페리손 등은 중추억제작용이 적기 때문에 근강직과 척추통증 등을 경감시키기 위한 근경축 치료에 널리 사용되고 있다. 에페리손 등은 척수 및 상위 중추 레벨에 작용하여 단시냅스와 다시냅스 반사를 억제하여 근긴장도를 완화시켜 근이완작용을 발휘한다. 그러나 에페리손 등은 위장관에서 흡수되는 과정에서 초회효과가 크게 나타나기 때문에 생체이용효율이 매우 낮으며, 또한 흡수가 불안정하므로 개인별 혈중농도의 차이가 크게 나타나는 단점이 있다. 또한 흡수된 에페리손 등의 근이완효과가 비교적 매우 짧아 자주 투여하여야 하는 번거로움이 있으며 현재 시판중인 제형은 주사제와 경구용 제제들 뿐으로 환자의 순응도에 문제가 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 피부표면을 통해 체내로 약물을 투여할 수 있는 경피투여형 제제를 개발하고자 하는 시도가 많이 행하여져 왔다. 에페리손 등을 함유하는 경피투여형 제제에 관한 선행 특허로는 폴리비닐피롤리돈을 도입한 아크릴레이트 점착제를 사용하고 교차결합된 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 에페리손 등을 경피투여형 제제로 제형화한 미국특허 제 5,252,588호가 있다.
경피투여형 제제의 경우 피부를 통한 약물의 흡수를 증가시킬수록 약효가 확실히 발휘되고 장시간 혈중약물농도가 유지된다. 본 발명에서는 미국특허 제 5,252,588호 보다 피부흡수가 우수하고 피부에 부착시 적당한 점착물성을 가지고 있어 적용기간동안 잘 부착되어 있고 제거시에도 통증 및 피부각질의 박리가 적어 환자가 사용하기에 보다 편리한 제형을 제공한다.
본 발명은 에페리손 등의 피부흡수율을 최대한으로 하면서, 기제내에서의 약물의 안정성의 확보, 경시 변화의 최소화 및 사용하기에 적합한 피부부착력을 갖는 경피투여형 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 에페리손, 톨페리손 및 그들의 염으로부터 선택되는 약물과, 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제와 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제의 혼합물을 기제로서 포함하는 경피투여형 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 약물은 에페리손, 톨페리손 및 그들의 염으로부터 선택되며, 염의 형태로는 염산염 또는 인산염이 바람직하다.
에페리손, 톨페리손 또는 그들의 염은 기제내에서 용해된 상태 또는 결정상태로 존재할 수 있으며, 바람직하게는, 상기 약물의 함량은 상기 기제층 총중량의 5 내지 20 중량%이다. 일반적으로 기제내에서의 약물의 농도에 비례하여 약물의 피부흡수율이 증가한다는 것은 주지의 사실이다. 그러므로, 기제내에서의 약물의 농도가 너무 낮을 경우 약효를 발휘하기에 충분한 양의 약물을 피부를 통해 전달할 수 없다. 하지만 반대로 약물의 농도가 너무 높을 경우 약물의 피부흡수율은 일정한 농도 이상에서는 더 이상 증가하지 않으며, 기제의 물리적 특성에 영향을 주어 제제의 피부부착력에 악영향을 끼칠 수 있다.
본 발명에서 기제로 사용하는 아크릴레이트 점착제는 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제와 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제의 혼합물로 이루어져 있다. 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 대 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제의 혼합비율은 중량비로 8:2 에서 5:5가 바람직하다. 상기 점착제들은 실제 사용시 유기용매를 첨가하여 점도가 있는 액체 상태로 사용되며, 코팅한 후 건조하면 유기용매는 대부분 증발하고 아크릴레이트 점착제만 남는다.
히드록시 작용기를 갖는 아크릴레이트 점착제는 약물의 피부흡수율을 최대한 높이기 위해 사용된다.
히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제는 히드록시 작용기를 가지는 단량체와 히드록시 작용기를 가지지 않는 단량체와의 공중합체로 이루어져있다.
히드록시 작용기를 가지는 단량체로는 히드록시에틸(메타)아크릴레이트 또는 히드록시프로필(메타)아크릴레이트가 바람직하며, 이들은 각각 사용하거나 같이 사용할 수 있으며, 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 총중량의 1 내지 20 중량%가 바람직하다.
상기 히드록시 작용기가 없는 단량체로는 부틸아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트 등의 일반적인 알킬(메타)아크릴레이트 단량체와 아크릴산 및 비닐아세테이트로부터 선택되는 1종 이상의 단량체를 사용한다.
특히, 상기 히드록시 작용기가 없는 단량체로는 2-에틸헥실아크릴레이트와 비닐아세테이트를 함께 사용하는 것이 바람직하며, 2-에틸헥실아크릴레이트는 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 총중량의 50 내지 80 중량%, 비닐아세테이트는 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 총중량의 18 내지 49 중량%가 바람직하다.
이러한 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제로서 시판되는 제품은 내셔날 스타치 앤 케미칼사(National Starch and Chemical)의 Duro-Tak 87-2287, Duro-Tak 87-2510, Duro-Tak 87-2516 등이 있다.
또한, 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제의 경우, 약물인 에페리손 등과 반응할 수 있는 반응기가 없어 기제 내에서의 에페리손 등의 안정성을 높여주고 경피흡수제제의 경시변화를 최소할 수 있는 장점이 있어 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제와 함께 기제로서 사용한다.
상기의 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제는 부틸아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 메틸메타아크릴레이트, 2-에틸헥실아크릴레이트 등과 같은 일반적인 알킬(메타)아크릴레이트 단량체와 비닐아세테이트 단량체만의 공중합체로 이루어져 있다. 바람직하게는, 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제는 2-에틸헥실아크릴레이트와 비닐아세테이트 단량체로 구성되며, 2-에틸헥실아크릴레이트는 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제 총중량의 50 내지 80 중량%, 비닐아세테이트는 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제 총중량의 20 내지 50 중량%의 범위가 바람직하다.
이러한 히드록시 작용기가 없는 아크릴레이트 점착제로서 시판되는 제품은 내셔날 스타치 앤 케미칼사의 Duro-Tak 87-4098, 솔루티아(SOLUTIA)사의 Gelva Multipolymer Solution 3067 및 Gelva Multipolymer Solution 3083 등이 있다.
종래기술에서 주로 사용하는 일반적인 아크릴레이트 점착제는 카르복실 작용기를 가지고 있다. 이는 점착제의 단량체 중 아크릴산에서 기인한다. 이러한 일반적인 아크릴레이트 점착제는 카르복실 작용기만을 가지거나 카르복실작용기와 히드록시 작용기를 모두 가진다. 이러한 아크릴레이트 점착제에는 내셔날 스타치 앤 케미칼사의 Duro-Tak 87-2074, Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2353, Duro-Tak 87-2677, Duro-Tak 87-2825 등이 있으며, 아미드 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제로는 내셔날 스타치 앤 케미칼사의 Duro-Tak 87-9301 등이 있으며, 세키수이(Sekisui)사의 TSR 등과 같이 비닐피롤리돈을 가지는 아크릴레이트 점착제도 있다. 이러한 아크릴레이트 점착제는 본 발명에 사용되는 아크릴레이트 점착제가 아니라 본 발명을 위한 비교의 예로서 사용되었다.
본 발명의 제제는 기제내에서의 에페리손 등의 함량을 높이기 위해 용해보조제를 더 함유할 수 있다.
본 발명에서 용해보조제는 에페리손 등을 아크릴레이트 점착제가 주성분인 기제내에 일정한 농도로 담지하기 위해서 사용된다. 이러한 용해보조제는 증류수, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 디메틸설폭시드 등이 있으며, 이들 중 1종 또는 그 이상이 사용될 수 있으며, 이들의 양은 기제층의 총 중량의 1 - 20 중량%가 바람직하다.
또한, 본 발명의 제제는 에페리손 등의 피부흡수율을 높이기 위해 피부흡수증진제를 더 함유할 수 있다.
본 발명에서 피부흡수증진제는 올레인산 등의 고급 지방산; 라우릴 알코올 등의 고급 알코올; 이소프로필 미리스테이트 등의 고급 지방산 에스테르; 글리세롤 모노라우레이트 등의 글리세린의 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 라우릴 에테르 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에테르; 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르; 프로필렌글리콜 라우릴 에테르 등의 프로필렌글리콜의 지방산 에테르; 프로필렌글리콜 라우레이트 등의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 모노라우레이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 멘톨, 멘톨 유도체 및 리모넨 등의 테르펜류; 디메틸설폭시드, 도데실설폭시드 등의 설폭시드류; N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈류; 라우릴디에탄올아미드 등의 아미드류; N-히드록시 메틸락타이드, 소르비톨, 요소, 스쿠알렌, 올리브유, 미네랄유 및 그 유도체 등이 있으며, 이들 중 1종 또는 그 이상이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 이들은 기제 층의 총중량의 1 - 20 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 경피투여형 제제의 지지체로는 종래의 일반적인 경피투여형 제제에서 이용되는 지지체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 부직포, 면포, 직포 등의 공기와 수분의 투과성이 좋은 재질이나 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌비닐아세테이트, 알루미늄 처리된 폴리에틸렌 등의 단층 필름 또는 다층의 라미네이트 필름 등을 이용할 수 있고, 필요에 따라 부직포나 면포는 수분 투과력이 없는 플라스틱 필름과 적층하여 사용할 수 있다.
본 발명의 에페리손 등을 함유하는 경피흡수형 제제의 제형은 패취제의 일종이다.
본 발명의 에페리손 등을 함유하는 경피흡수형 제제는 매트릭스형 또는 드럭-인-어드히시브형의 패취제를 특징으로 한다. 이러한 패취제의 경우 그 제형이 경고제 및 습포제와 거의 차이가 없으므로 경고제 및 습포제의 형태를 가질 수 있다.
이하, 본 발명을 비교예, 실시예 및 실험예를 통해 설명하나, 본 발명이 이들 비교예, 실시예 및 실험예에 한정된 것은 아니다.
비교예 1-1
성분
염산톨페리손 20 중량%
글리세롤 모노라우레이트 5 중량%
폴리에틸렌글리콜(400) 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2194) 70 중량%(건조중량)
여기서, 건조중량은 상기 점착제 제품에 포함되어 있는 유기용매를 건조하여 제거
한 중량을 의미한다.
제법
1. 염산톨페리손, 글리세롤모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜(400)을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 25 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 1-2
성분
염산 톨페리손 20 중량%
글리세롤 모노라우레이트 5 중량%
폴리에틸렌글리콜(400) 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-9301) 70 중량%(건조중량)
제법
1. 염산톨페리손, 글리세롤모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜(400)을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 25 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 1-3
성분
염산톨페리손 20 중량%
글리세롤 모노라우레이트 5 중량%
폴리에틸렌글리콜(400) 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Gelva Multipolymer Solution 3083) 70 중량%(건조중량)
제법
1. 염산톨페리손, 글리세롤모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜(400)을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 25 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 1-4
성분
염산톨페리손 20 중량%
글리세롤 모노라우레이트 5 중량%
폴리에틸렌글리콜(400) 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2516) 70 중량%(건조중량)
제법
1. 염산톨페리손, 글리세롤모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜(400)을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 25 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 2-1
성분
염산에페리손 5 중량%
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 3 중량%
프로필렌글리콜 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2074) 87 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 프로필렌글리콜을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 100 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 2-2
성분
염산에페리손 5 중량%
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 3 중량%
프로필렌글리콜 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2353) 87 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 프로필렌글리콜을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 100 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 2-3
성분
염산에페리손 5 중량%
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 3 중량%
프로필렌글리콜 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 87 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 프로필렌글리콜을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 100 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 2-4
성분
염산에페리손 5 중량%
폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르 3 중량%
프로필렌글리콜 5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2510) 87 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 폴리옥시에틸렌(2)라우릴에테르, 프로필렌글리콜을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 100 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에틸렌필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 3
성분
염산에페리손 10 중량%
폴리플라스돈 INF-10 5 중량%
아크릴레이트 점착제(TSR) 85 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 폴리플라스돈 INF-10을 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스테르필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 4-1
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 85 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 4-2
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 85 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 아크릴레이트 점착제에 넣어 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 4-3
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 25.5 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 59.5 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르와
2종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
비교예 4-4
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 34 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 51 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르와
2 종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
.
실시예 1
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 42.5 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 42.5 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르와
2 종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
실시예 2
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 51 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 34 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르와
2 종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
실시예 3
성분
염산에페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
디에틸렌글리콜모노에틸에테르 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 59.5 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 25.5 중량%(건조중량)
제법
1. 염산에페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르와
2 종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
실시예 4
성분
염산톨페리손 10 중량%
프로필렌글리콜모노라우레이트 2.5 중량%
폴리에틸렌글리콜 400 2.5 중량%
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-2287) 59.5 중량%(건조중량)
아크릴레이트 점착제(Duro-Tak 87-4098) 25.5 중량%(건조중량)
제법
1. 염산톨페리손, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 400과 2 종의 아크릴레이트 점착제를 혼합 교반하여 완전히 녹였다.
2. 이형지상에 건조 후 두께가 50 ㎛가 되도록 코팅하였다.
3. 섭씨 80도 오븐에 20분간 건조하였다.
4. 폴리에스터필름을 라미네이트하여 패취를 제조하였다.
실험예 1
경피 투과 시험
체중이 약 350 g인 수컷 기니아피그의 복부털을 전기 제모기(hair clipper)로 깎은 다음, 전기면도기(shaver)로 완전히 제모한 후, 일정 복부 부위의 전피부(full skin)를 절취하여 냉동(영하 20℃ 이하) 보관한 후, 시험에 필요한 때에 녹여서 사용하였다.
녹인 피부를 2 × 2 cm2 정도로 자른 후 비교예 및 실시예에서 제조한 패취들을 1.5 × 1.5 cm2의 크기로 잘라 피부의 각질층 면에 부착하였다.
프란츠 타입의 글래스 확산기구(franz-type diffusion cell)에 패취를 부착한 부분이 위를 향하게 피부를 설치한 후, 밑부분의 공간에는 적절한 pH의 완충용액을 넣고 확산기구의 온도는 37℃를 유지시켰다. 리셉터 용액(완충용액)을 일정한 속도(600 rpm)로 교반하였다. 미리 정해진 시간이 경과한 후 리셉터 부분의 용액을 적당량 채취하고, 채취한 양 만큼의 새로운 완충용액을 보충해 주었다. 채취한 시료는 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 농도를 측정하였으며 시험결과를 표 1에 나타내었다.
기니아피그의 피부를 통한 경피투여형 제제에서의 에페리손 등의 피부흡수량
패취번호 24시간 피부투과량(㎍/cm2)
비교예 1-1 52.5
비교예 1-2 68.3
비교예 1-3 33.0
비교예 1-4 107.1
비교예 2-1 42.9
비교예 2-2 76.7
비교예 2-3 35.2
비교예 2-4 118.1
비교예 3 78.5
비교예 4-1 50.3
비교예 4-2 122.2
비교예 4-3 62.9
비교예 4-4 80.2
실시예 1 83.6
실시예 2 92.4
실시예 3 102.8
실시예 4 98.3
상기의 표 1에서 확인할 수 있듯이, 히드록시 작용기를 가진 아크릴레이트 점착제를 사용한 패취의 피부투과율이 다른 아크릴레이트 점착제를 사용한 패취에 비해 훨씬 높음을 알 수 있다.
또한 히드록시 작용기를 가진 아크릴레이트와 히드록시 작용기를 가지지 않는 아크릴레이트 점착제를 같이 사용한 패취 중 실시예 1에서 3의 결과와 같이 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제의 비율을 많이 사용한 패취의 피부투과율도 다른 처방에 비해 우수하였다.
실험예 2
점착력 시험
점착력시험(Peel adhesion force)는 PSTC-1 시험법에 의거하여 직물분석기(TX2, MHK Trading co.)를 사용하여 측정하였다. 제조된 패취를 2.5 cm x 10 cm의 크기로 잘라 스테인레스 스틸 기제에 부착하고, 일정한 속도로 떼어내며 점착력을 측정하여 그 결과를 표 2에 나타내었다.
제조된 패취의 점착력시험 결과
패취 번호 점착력 (gForce)
비교예 1-4 1345
비교예 2-4 1587
비교예 3 1261
비교예 4-2 1337
실시예 2 748
실시예 3 839
상기의 표 2에서 확인할 수 있듯이 비교예 1-4, 비교예 2-4, 비교예 3, 비교예 4-2의 경우 점착력이 너무 강하여 피부에서 제거할 때 환자가 통증을 우려가 높으며, 피부의 각질 박리 및 물리적 자극에 따라 피부자극이 증가할 수 있다. 그러나 실시예 2와 실시예 3은 적당한 점착력을 보유하고 있어 패취의 적용시간동안 저절로 떨어질 확률이 낮고, 패취를 제거할 때도 용이하다.
실험예 3
안정성시험
제조된 패취를 알루미늄 팩에 넣어 질소가스로 충진한 후 밀봉하여 섭씨 40도, 상대습도 75% 오븐에 넣어 보관하면서 정해진 기간이 경과한 후 개봉하여 약물을 추출하여 잔존량을 측정하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.
패취내에서의 에페리손 등의 경시에 따른 잔존량
패취 번호 잔존량 (%)
2개월 4개월 6개월
비교예 1-1 98.3 96.7 93.2
비교예 1-2 99.5 99.1 97.4
비교예 1-3 100.5 99.8 100.4
비교예 1-4 97.2 95.1 90.4
비교예 2-4 96.5 92.1 88.0
비교예 4-2 98.1 93.7 89.1
실시예 2 101.0 98.9 97.3
실시예 3 99.3 98.3 96.6
상기의 표 3의 결과에서 알 수 있듯이 히드록시 작용기를 가지지 않는 아크릴레이트 점착제를 사용한 비교예 1-3의 안정성이 가장 좋았으며, 히드록시 작용기를 가진 아크릴레이트 점착제 만을 사용한 비교예 1-4, 비교예 2-4, 비교예 4-2에서의 에페리손 등의 기제 내에서의 안정성에 문제가 있었다. 하지만, 상기의 2가지 점착제를 적절한 비율로 혼합한 결과 실제 보관 중에 문제가 없을 정도로 안정성이 향상 되었다.
본 발명은 중추성 골격근 이완제인 에페리손 등을 함유한 경피 투여형 제제로서 기존의 경구제나 주사제보다 약효지속시간을 길게 하여 1일 1회 또는 2일 1회 제형으로 개발이 가능하고, 기존의 특허에서 소개된 것보다 피부투과율이 우수하여 보다 작은 크기의 경피 투여형 제제를 제공한다.

Claims (13)

  1. 에페리손, 톨페리손 및 그것들의 염으로부터 선택되는 약물과, 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제와 히드록시 작용기를 가지지 않는 아크릴레이트 점착제를 8:2~5:5의 중량비로 혼합한 기제를 포함하고;
    상기 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제는 히드록시 작용기를 가지는 단량체와 히드록시 작용기를 가지지 않는 단량체로 구성된 랜덤 공중합체이며,
    상기 히드록시 작용기를 가지는 단량체는, 아크릴레이트 점착제 제조를 위한 중합시 각각 또는 함께 사용되는, 히드록시에틸(메타)아크릴레이트 또는 히드록시프로필(메타)아크릴레이트이며, 상기의 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 총중량의 1 내지 20중량%이고,
    상기 히드록시 작용기를 가지지 않는 단량체는, 2-에틸헥실아크릴레이트와 비닐아세테이트이며, 각각 히드록시 작용기를 가지는 아크릴레이트 점착제 총중량의 50 내지 80 중량% 및 18 내지 49 중량%이며;
    상기 히드록시 작용기를 가지지 않는 아크릴레이트 점착제는,
    단량체로서 2-에틸헥실아크릴레이트 50 내지 80 중량%와 비닐아세테이트 20 내지 50 중량%로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피 투여형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 약물의 함량이 기제층 총 중량의 5 내지 20 중량%인 경피 투여형 제제.
  3. 제1항에 있어서, 염이 염산염 또는 인산염인 경피 투여형 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 증류수, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 디메틸설폭시드 중에서 선택된 1종 이상의 용해보조제를 기제층 총 중량에 대해 1 내지 20 중량%로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여형 제제.
  13. 제1항에 있어서, 올레인산 등의 고급 지방산; 라우릴 알코올 등의 고급 알코올; 이소프로필 미리스테이트 등의 고급 지방산 에스테르; 글리세롤 모노라우레이트 등의 글리세린의 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 라우릴 에테르 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에테르; 폴리에틸렌글리콜 라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르; 프로필렌글리콜 라우릴 에테르 등의 프로필렌글리콜의 지방산 에테르; 프로필렌글리콜 라우레이트 등의 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 소르비탄 모노라우레이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르; 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트 등의 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 지방산 에스테르; 멘톨, 멘톨 유도체 및 리모넨 등의 테르펜류; 디메틸설폭시드, 도데실설폭시드 등의 설폭시드류; N-메틸-2-피롤리돈 등의 피롤리돈류; 라우릴디에탄올아미드 등의 아미드류; N-히드록시 메틸락타이드, 소르비톨, 요소, 스쿠알렌, 올리브유, 미네랄유 및 그 유도체 중에서 선택된 1종 이상의 피부흡수증진제를 기제층 총 중량에 대해 1 내지 20 중량%로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 투여형 제제.
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