BRPI0608691A2 - composição antimicrobiana, e, métodos para matar ou inativar microorganismos em tecido da mucosa de um mamìfero, para tratar uma lesão ou ferimento infectado, para descolonização de microorganismos, para proporcionar eficácia antimicrobiana residual sobre uma superfìcie e para tratar uma condição - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO ANTIMICROBIANA, E, MéTODOS PARA MATAR OU INATIVAR MICROORGANISMOS EM TECIDO DA MUCOSA DE UM MAMìFERO, PARA TRATAR UMA LESãO OU FERIMENTO INFECTADO, PARA DESCOLONIZAçãO DE MICROORGANISMOS, PARA PROPORCIONAR EFICáCIA ANTIMICROBIANA RESIDUAL SOBRE UMA SUPERFìCIE E PARA TRATAR UMA CONDIçãO. Composições antimicrobianas, particularmente aquelas úteis quando aplicadas topicamente, particularmente em tecidos da mucosa (isto é membranas da mucosa), incluindo, em particular, um éster de álcool graxo de um ácido hidroxicarboxílico, como seus derivados alcoxilados de ácido láctico, ou combinações dos mesmos. As composições também podem incluir um componente acentuador, um componente tensoativo, um componente hidrofóbico, e/ou um componente hidrofilico. Referidas composições proporcionam eficaz atividade antimicrobiana tópica e, portanto, são úteis no tratamento e/ou na prevenção de condições que são causadas ou agravadas por microorganismos (incluindo vírus).

Description

"COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA, MÉTODO PARA MATAR OUINATIVAR MICROORGANISMOS, E, MÉTODOS PARA TRATAR UMALESÃO OU FERIMENTO, PARA PREVENIR E/OU TRATAR UMACONDIÇÃO, PARA DESCOLONIZAÇÃO DE MICROORGANISMOS, PARAPROPORCIONAR EFICÁCIA ANTIMICROBIANA RESIDUAL SOBRE UMASUPERFÍCIE, E PARA DESCONTAMINAR UM SUBSTRATO"

Pedidos relacionados

O presente pedido reivindica prioridade relativamente aoPedido de Patente Provisional dos E.U.A. com número de série 60/660,594,depositado em 10 de março de 2005, que é incorporado aqui por referência.

Fundamentos

0 uso de agentes antimicrobianos desempenha uma parteimportante na terapia médica corrente. Isto é particularmente verdadeiro noscampos da dermatologia e também como anti-séptico para a pele e ferimentos,onde o curso de tratamento da pele ou membranas mucosas (por exemplo,como nas cavidades nasais e, em particular, as narinas anteriores, tecidovaginal, tecido oral, uretra, etc.) que se encontram acometidas por lesões ouinfecções bacterianas, fungicas ou virais, freqüentemente inclui o uso de umagente antimicrobiano tópico. Há décadas a medicina baseou-seprimariamente em antibióticos para combater infecções sistêmicas e tambémtópicas. Por exemplo, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixinaB, gentamicina, framicetina-gramicidina, lisostafina, meticilina, rifampina,tobramicina, nistatina, mupirocina, e combinações dos mesmos, e tambémmuitos outros, foram usados com graus diferentes de sucesso.

Antibióticos são geralmente efetivos em níveis muito baixos efreqüentemente são seguros, com muito poucos ou nenhum efeito colateral.

Freqüentemente, antibióticos apresentam pouca ou nenhuma toxicidade paracélulas mamíferas. Assim, eles podem não retardar, e podem até mesmoincrementar, a regeneração de feridas. Antibióticos são geralmente de umestreito espectro de atividade antimicrobiana. Adicionalmente, elas atuamfreqüentemente em sítios muito específicos em membranas de células ou emvias metabólicas muito específicas. Isto pode tender a tornar relativamentefácil para bactérias desenvolverem resistência a antibiótico(s) (isto é, acapacidade adquirida geneticamente de tolerar concentrações muito maioresde antibióticos) quer seja por meio de seleção natural, transmissão deplasmídeos codificando resistência, mutação, ou por outros meios.

Por exemplo, há muitos relatos de resistência à mupirocinaquando usada como um tratamento para impetigo e também como um agentedescolonizador nasal. Reportou-se taxas de resistência altas de até 25% e deaté de 50% (ver, por exemplo, E. Perez-Roth et al., Diag. Micro. Infect. Dis.,43:123-128 (2002) e H. Watanabe et al., J. Clin. Micro., 39(10): 3775-3777(2001)).

Embora se tenha mostrado que a descolonização pré-cirúrgica dasnarinas anteriores usando-se mupirocina diminui o risco de infecção no sítiocirúrgico em até de 2 a 10 vezes (T. Pert et al., Ann. Pharmacother., 32:57-S16 (1998)), as elevadas taxas de resistência a este antibiótico torna-oinadequado para uso rotineiro. A resistência elimina não só a capacidade deum medicamento tratar um padecimento, mas também pode colocar opaciente em risco adicional, particularmente se o antibiótico for do tipo que éusado sistematicamente como rotina.

Anti-sépticos, por outro lado, tendem a apresentar um espectromais amplo de atividade antimicrobiana e freqüentemente atuam por meiosnão-específicos, como rompimento de membranas de células, oxidação decomponentes celulares, desnaturação de proteínas, etc. Esta atividade não-específica torna difícil o desenvolvimento de resistência a anti-sépticos. Porexemplo, há mui poucos relatos de resistência verdadeira a anti-sépticos,como iodo, álcoois inferiores (etanol, propanol, etc.), cloroexidina,tensoativos de amina quaternários, fenóis clorados, e análogos. No entanto,estes compostos precisam ser usados a concentrações que freqüentementeresultam em irritação ou dano ao tecido, particularmente se aplicadosrepetidamente. Adicionalmente, diferentemente de antibióticos, muitos anti-sépticos não são ativos na presença de altos níveis de compostos orgânicos.

Por exemplo, formulações contendo iodo ou compostos de amônioquaternários foram descritas como sendo inativadas pela presença de matériaorgânica, como aquela em secreções nasais, vaginais ou de ferimentos, e,talvez até mesmo na pele.

Muitos compostos anti-sépticos são considerados comoirritantes. Por exemplo, reportou-se que composições contendo iodo e/oucloroexidina causam irritação na pele. Tecidos de mucosa, como as cavidadesdas narinas anteriores, nasais, vaginais, orais, aurais, e esofagais, que podemapresentar um nível elevado de colonização microbiana em determinadosindivíduos de outra forma saudáveis, e também indivíduos com doençasinfecciosas, como sinusite crônica, podem ser particularmente sensíveis airritação. Adicionalmente, devido à natureza irritante, muitos destescompostos podem ser inadequados para aplicação em tecido dérmico irritadoou infectado para tratar condições da pele, como lesões de impetigo ecobreiro.

Também, para determinadas aplicações, particularmente nonariz e na boca, é particularmente desejável que as composições apresentempouca ou nenhuma cor, pouco ou nenhum odor, e um sabor aceitável. A faltade cor também é importante para muitas indicações tópicas. Este não é o casopara muitos anti-sépticos, como iodo e iodóforos, que apresentam uma corlaranja ou castanha, e um odor definido.

Algumas composições antimicrobianas convencionais usaramvários ácidos carboxílicos ou ácidos graxos para a supressão de fungos,bactérias, mofos, e análogos. Estas composições variam amplamente no quese refere à eficácia, estabilidade, e níveis de persistência. Adicionalmente,elas apresentam uma variedade ainda maior de efeitos colaterais. Porexemplo, muitos destes materiais são considerados irritantes, particularmenteos ácidos graxos com C8-C12. Isto é particularmente verdadeiro no caso detecidos de mucosa sensíveis, como as narinas anteriores e cavidades nasais,que apresentam um nível geralmente elevado de colonização microbiana emdeterminados indivíduos de outra forma saudáveis, e também em indivíduoscom doenças infecciosas, como sinusite crônica. Adicionalmente, devido ànatureza irritante, muitos destes agentes poderiam ser inadequados paraaplicação em tecido dérmico irritado ou infectado, como lesões de impetigo ecobreiro ou tecidos sensíveis, como as cavidades nasais e, particularmente, asnarinas anteriores.

Da mesma forma, muitas composições antimicrobianasconvencionais apresentam natureza com viscosidade baixa demais e/ou pordemais hidrofílica para manter suficiente substantividade e persistência paraproporcionar suficiente atividade antimicrobiana em tecido úmido, como asnarinas anteriores ou lesões abertas, exsudantes, ou infectadas, e análogos.

Portanto, ainda há uma necessidade de composiçõesantimicrobianas adicionais composições antimicrobianas.Sumário da invenção

A presente invenção proporciona composições antimicrobianase métodos de usar e preparar as composições.

Tipicamente, referidas composições são úteis quando aplicadastopicamente, particularmente em tecidos da pele e da mucosa (isto é,membranas das mucosas), embora seja possível tratar uma ampla variedadede superfícies.

Estas composições também podem ser particularmente úteispara tratamentos antimicrobianos de alimentos incluindo tratamentosrealizados em carne (carne de boi, galináceos, carne de porco, cordeiro, etc.)bem como frutas, hortaliças, sementes, plantas, partes de plantas e/ouqualquer outro alimento. Elas também podem ser vantajosas comoconservantes para cosméticos, farmacêuticos e alimentos. As composiçõestambém podem ser usadas na produção de superfícies antimicrobianasincluindo artigos antimicrobianos e também tratamentos antimicrobianos parasuperfícies duras em edificações comerciais e residenciais. Superfícies quepodem ser tratadas com as composições incluem têxteis, vidro, superfíciespoliméricas, metal, madeira, e borracha. Estas composições também podemser úteis em aplicações dentais incluindo tratamentos antimicrobianos dacavidade oral (por exemplo, fio dental, dentifrício antimicrobiano, etc.) etambém em composições curáveis, como restauradores dentais e materiais deimpressão.

Eles podem proporcionar eficaz redução, prevenção, oueliminação de micróbios, particularmente bactérias, fungos, e vírus. Depreferência, os micróbios são de uma variedade relativamente ampla, de talforma que as composições da presente invenção apresentam um amploespectro de atividade.

Composições da presente invenção proporcionam eficazatividade antimicrobiana tópica e que, portanto, são úteis no tratamento locale/ou na prevenção de condições que são causadas ou agravadas pormicroorganismos (incluindo vírus, bactérias, fungos, micoplasma, eprotozoários) em vários tecidos mamíferos duros e moles, particularmentedentes, pele, ferimentos, e/ou membranas das mucosas.

De forma significativa, determinadas concretizações dapresente invenção apresentam um potencial muito baixo para gerar resistênciamicrobiana. Assim, referidas composições podem ser aplicadas múltiplasvezes durante um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicarbactérias indesejadas (como colonização nasal de Staphylococcus aureus).

Adicionalmente, composições da presente invenção podem ser usadas pararegimes de tratamento múltiplos no mesmo paciente sem o receio de gerarresistência antimicrobiana. Isto pode ser particularmente importante parapacientes cronicamente doentes que necessitam de descolonização das narinasanteriores antes da hemodiálise, por exemplo, ou para tratamento anti-sépticode feridas crônicas, como úlceras do pé diabético.

Da mesma forma, composições preferidas da presenteinvenção apresentam um nível geralmente baixo de irritação da pele, lesões napele, e membranas das mucosas (incluindo as narinas anteriores, cavidadesnasais, e cavidade nasofarangiana). Da mesma forma, determinadascomposições preferidas da presente invenção são substantivas duranteperíodos relativamente longos para assegurar eficácia adequada.

Composições da presente invenção incluem um componenteantimicrobiano que inclui um éster de álcool graxo de um hidroxiácido,3 derivados alcoxilados do mesmo, ou combinações dos mesmos. Composiçõespreferidas incluem uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano(tipicamente, um composição lipídico antimicrobiano) compreendendo uméster de álcool graxo saturado (C7-C14) (de preferência, um monoéster) deum ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxo mono- oupoli-insaturado (C8-C22) (de preferência, um monoéster) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado de qualquer um dosprecedentes, ou combinações dos mesmos, sendo que o derivado alcoxiladoapresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de ácido hidroxicarboxílico.

Opcionalmente, determinadas composições incluemadicionalmente um componente acentuador. De preferência, a composiçãocompreende uma quantidade eficaz de um componente acentuador que incluium ácido alfa-hidróxi, um ácido beta-hidróxi, um agente quelante, um ácidoalquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácidoaralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), umcomposto fenólico, um álcool de alquila (Cl-C10), um glicol éter, oucombinações dos mesmos. Em determinadas concretizações, as composiçõesnão incluem parabenos ou fenoxietanol.

Outros componentes que podem ser incluídos opcionalmente,são tensoativos, componentes hidrofílicos, e componentes hidrofóbicos.Composições com componentes hidrofóbicos são usados tipicamente emtecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, feridas) edispositivos médicos que entram em contato com referidas superfícies,enquanto que composições com componentes hidrofílicos são usadostipicamente nestas superfícies e também em outras superfícies duras (porexemplo, placas de piso).

De preferência, em determinadas composições, água estápresente em menos de 10 por cento em peso (% em peso). De preferência,determinadas composições são anidras.

E importante indicar que as composições da presente invençãosão capazes de destruir microorganismos sobre ou em tecido mamífero.

Portanto, as concentrações empregadas, quando usadas na maior parte dasaplicações antimicrobianas são geralmente maiores do que as que têm sidousadas para simplesmente conservar determinadas composições aplicadastopicamente, isto é, prevenir o crescimento de microorganismo emcomposições tópicas para fins diferentes da anti-sepsia. Dependendo daaplicação, muitos destes compostos nestas concentrações podem ser irritantesse fornecidos em formulações aquosas simples ou determinadas formulaçõesde veículos hidrofílicos. Muitas das composições da presente invençãoincorporam uma quantidade substancial de uma fase lipofílica ou hidrofóbica.

A fase lipofílica constitui-se de um ou mais componentes insolúveis em água.Se fornecida numa fase lipofílica, a irritação pode ser significativamentereduzida. A incorporação da fase lipofílica pode reduzir significativamente opotencial de irritação das presentes composições. Componentes de faselipofílica preferidos apresentam uma solubilidade em água inferior a 0,5% empeso e, freqüentemente, inferior a 0,1% em peso. Adicionalmente, parasituações em que se deseja eliminação rápida, o anti-séptico está presente, depreferência, a uma concentração que se aproxima ou, de preferência, queexcede o limite de solubilidade da fase lipofílica.E importante indicar que as composições também apresentamsuficiente viscosidade para prevenir inalação nos pulmões se usadas no narizpara aplicações, como descolonização nasal ou tratamento de outrascondições causadas ou agravadas microbialmente, como sinusite. Aviscosidade relativamente elevada das composições preferidas da presenteinvenção também reduz a migração que pode estar associada com outrascomposições, desta forma reduzindo a irritação e desarranjo. Apesar dapresença da fase hidrofóbica, composições da presente invenção apresentamatividade antimicrobiana muito rápida e eficaz.

Adicionalmente, composições antimicrobianas que incluemcomponentes hidrofílicos, como polióis (por exemplo, glicerina e polietilenoglicóis), que por si só apresentam pouca ou nenhuma atividadeantimicrobiana, podem incrementar consideravelmente a atividadeantimicrobiana das composições.

De preferência, o componente antimicrobiano está presentenuma quantidade de pelo menos 0,1% em peso. Exceto se especificado deoutra forma, todos os percentuais em peso baseiam-se no peso total de umacomposição "de pronto emprego" ou "como usada".

De preferência, o componente antimicrobiano inclui lactato delaurila, lactil lactato de laurila, lactato de 2 etilexila, lactil lactato de etilexila2, lactato de caprila, glicolato de caprila, lactato de caprilila, glicolato decaprilila, éster de álcool de caprila de 2 hidroxibenzoato, salicilato de laurila,salicilato de caprila, e ou combinações dos mesmos.

De preferência, o tensoativo inclui um tensoativo de sulfonato,um tensoativo de sulfato, um tensoativo de fosfonato, um tensoativo defosfato, um tensoativo de poloxâmero, um tensoativo catiônico, ou misturasdos mesmos.

De preferência, o componente hidrofílico inclui um glicol, uméter de álcool inferior, um éster de cadeia curta, e combinações dos mesmos,sendo que o componente hidrofílico é solúvel em água numa quantidade depelo menos 20% em peso a 23°C.

A presente invenção proporciona vários métodos de uso. Porexemplo, a presente invenção proporciona um método de prevenir e/ou tratarum padecimento causado, ou agravado, por um organismo microbiano emtecido mamífero. Outro exemplo inclui um método de descolonizar demicroorganismos pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinasanteriores, e/ou nasofaringe de um sujeito. Outro exemplo inclui um métodode tratar uma ferida ou lesão.

Em outras concretizações, a presente invenção proporcionamétodos para eliminar ou inativar microorganismos. Aqui, "eliminar ouinativar" significa tornar o microorganismo não eficaz matando-se os mesmos(por exemplo, bactérias e fungos) ou, de outra forma, tornando-os inativos(por exemplo, bactérias e vírus). A presente invenção proporciona métodospara eliminar bactérias, como bactérias Staphylococcus spp., Streptococcusspp., Eseheriehia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., Gardnerellasp., Haemophilus sp., Corynebaeterium sp.; fungos Candida sp., ecombinações dos mesmos, e, mais particularmente, Staphylocoeeus aureus(incluindo cepas resistentes a antibióticos, como Staphylocoeeus aureusresistente a meticilina), Staphylocoeeus epidermidis, Escherichia coli (E.eolí), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas ae.), Streptococcus pyogenes,Candida albicans, e combinações dos mesmos que freqüentemente seencontram sobre na pele ou no tecido da mucosa de um sujeito. O métodoinclui contatar o microorganismo com uma composição antimicrobiana dapresente invenção numa quantidade eficaz para matar um ou maismicroorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) ou inativar um ou maismicroorganismos (por exemplo, vírus, particularmente herpes vírus).

Definições

Os termos a seguir são usados aqui de acordo com asdefinições a seguir.

"Quantidade eficaz" significa a quantidade do componenteantimicrobiano e/ou o componente acentuador quando em uma composição,como um todo, proporciona uma atividade antimicrobiana (incluindo, porexemplo, antiviral, antibacteriana, ou antifungica) que reduz, previne, ouelimina uma ou mais espécies de micróbios, de tal forma que resulta um nívelaceitável do micróbio. Tipicamente, este é um nível de micróbios que ésuficientemente baixo para não causar sintomas clínicos, e que édesejavelmente um nível não-detectável (com relação aos micróbios).

Deveria-se compreender que nas composições da presente invenção, asconcentrações ou quantidades dos componentes, quando consideradosseparadamente, podem não matar num nível aceitável, ou podem não matarum espectro muito amplo de microorganismos indesejados, ou podem nãomatar com a rapidez desejada; contudo, quando usados em conjunto, referidoscomponentes proporcionam uma atividade incrementada (de preferência,sinérgica) (em comparação com os mesmos componentes usados sozinhos nasmesmas condições).

Deveria-se compreender que (exceto se especificado de outraforma) as concentrações listadas de todos os componentes são paracomposições "de pronto emprego" ou "como usadas". As composições podemencontrar-se numa forma concentrada. Ou seja, determinadas concretizaçõesdas composições podem encontrar-se em forma de concentrados quepoderiam ser diluídos pelo usuário com um veículo apropriado.

"Hidrofílico" refere-se a um material que se dissolverá oudispersará em água (ou outra solução aquosa, conforme especificado) a umatemperatura de 230C numa quantidade de pelo menos 7% em peso, depreferência, pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20%em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25% em peso, ainda maispreferivelmente, pelo menos 30% em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 40% em peso, com base no peso total do material hidrofílico e a água.

O componente é considerado solúvel (isto é, dissolvido) se, após misturaçãocuidadosa do composto com água a 60°C durante pelo menos 4 horas edeixando-se isto resfriar a de 23-25°C durante 24 horas, e então novamentemisturar a composição cuidadosamente, ele parecer uma solução transparenteuniforme sem turbidez visível, separação de fase, ou se precipitar em um vasoapresentando um comprimento do trajeto de 4 cm. Tipicamente, quandocolocado em uma célula de 1 χ 1 cm, a amostra contendo um materialhidrofílico apresenta transmissão maior que, ou igual a, 70% medida em umespectrofotômetro vantajoso a um comprimento de onda de 655 nm. Este testede dissolução é realizado na concentração de interesse, por exemplo, a de 7-40% em peso. Materiais hidrofílicos dispersáveis em água dispersam-se emágua formando dispersões uniformemente turvas após agitação vigorosa deuma mistura a 5% em peso do componente hidrofílico em água acima doponto de fusão do componente, seguido de resfriamento à temperaturaambiente durante 4 horas, ou, de preferência, colocando-se em um MisturadorWarning cheio à metade do volume durante 3 minutos e deixando-se qualquerespuma assentar para formar uma dispersão uniforme sem separação visívelde fase (formação de creme ou precipitação) após descansar durante 60minutos. Componentes hidrofílicos preferidos são solúveis em água. Ocomponente hidrofílico pode ser água.

"Hidrofóbico" ou "insolúvel em água" refere-se a um materialque não se dissolverá significativamente em água a 23 0C. Isto significa quemenos de 5% em peso, de preferência, menos de 1% em peso, maispreferivelmente, menos de 0,5% em peso, e ainda mais preferivelmente,menos de 0,1% em peso, baseado no peso total do material hidrofóbico e aágua, se dissolverão. A solubilidade pode ser determinada por meio demisturação cuidadosa do composto com água na concentração apropriada a230C durante pelo menos 24 horas (ou a uma temperatura elevada se isto fornecessário para dissolver o composto), deixando-se isto descansar a 23-250Cdurante 24 horas, e observando-se a amostra. Em um vaso de vidro com umcomprimento do trajeto de 4 cm, a amostra poderia apresentar evidência deuma segunda fase, que pode ser líquida ou sólida e pode ser separada no topo,fundo, ou distribuída através da amostra. No caso de compostos cristalinos,deveria-se tomar cuidado para evitar a produção de uma soluçãosupersaturada. Os componentes deveriam ser misturados e observados.

Turbidez ou presença de um precipitado visível ou fase separada indica que olimite de solubilidade foi excedido. Tipicamente, quando colocada em umacélula de 1 χ 1 cm, a composição contendo o composto hidrofóbico em águaapresenta menos de 70% de transmissão em um espectrofotômetro apropriadoa uma comprimento de onda de 655 nm. Para determinações de solubilidadeinferiores àquela que pode ser observada a olho nu, determina-se asolubilidade usando-se compostos rádio-marcados como descrito em"Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acidsin Phosphate Buffer at pH 7,4", Henrik Vorurn, et ai. em Biochimica etBiophvsica Acta. 1126,135-142(1992).

"Estável" significa fisicamente estável ou quimicamenteestável, temos que são definidos mais detalhadamente abaixo.

"Acentuador" significa um componente que acentua aefetividade do componente antimicrobiano de tal forma que quando acomposição sem o componente antimicrobiano e a composição sem ocomponente acentuador são usadas separadamente, elas não proporcionam omesmo nível de atividade antimicrobiana que a composição como um todo.

Por exemplo, um componente acentuador na ausência do componenteantimicrobiano pode não proporcionar qualquer atividade antimicrobianaconsiderável. O efeito acentuador pode ser com respeito ao nível deeliminação, velocidade de eliminação, e/ou o espectro de microorganismoseliminados, e pode não ser observado em todos os microorganismos. Comefeito, um nível incrementado de eliminação é observado, com a maiorfreqüência, em bactérias Gram negativas, como Escherichia coli. Umacentuador pode ser um sinergista tal que, quando combinado com o restanteda composição, a composição como um todo apresenta uma atividade que ésuperior à soma da atividade da composição sem o componente acentuador ea composição sem o componente antimicrobiano.

"Microorganismo" ou "micróbio" ou "microorganismo" refere-se a bactérias, levedura, mofo, fungos, protozoários, micoplasma, e tambémvírus (incluindo vírus de DNA e RNA envolvidos em lipídeo).

"Antibiótico" significa um material químico produzido pormicroorganismos que apresenta a capacidade de diluir concentrações paradestruir ou inibir microorganismos e é usado para tratar doença infecciosa.Isto também pode compreender compostos semi-sintéticos que são derivadosquímicos do composto produzido por microorganismos ou compostossintéticos que atuam em vias bioquímicas muito específicas necessárias para asobrevivência da célula.

"Anti-séptico" significa um agente químico que matamicroorganismos patogênicos e não-patogênicos. Anti-sépticos preferidosapresentam uma redução de pelo menos 2 Iog de ambos, P. aeruginosa e S.aureus em 60 minutos a partir de um inóculo inicial de 1-3 χ 10' cfu/mlquando testado em um caldo Mueller Hinton a 3 50C a uma concentração de0,25% em peso em um ensaio de Rate of Kill usando-se um neutralizadorapropriado como descrito em "The Antimicrobial Activity in vitro ofchlorohexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetylatrimethyl ammonium bromide (CTAB)", G. Nicoletti et al., Journal ofHospital Infection, 23, 87-111 (1993). Anti-sépticos interferem geralmente demaneira mais ampla com o metabolismo celular e/ou o envelope da célula.

Anti-sépticos são referidos algumas vezes como desinfectantes,particularmente quando usados para tratar superfícies duras."Membranas das mucosas", "membranas mucosais", e "tecidode mucosa" são usados de forma intercambiável e referem-se às superfíciesdas cavidades nasais (incluindo narinas anteriores, cavidade nasofaríngea,etc.), oral (por exemplo, a boca), ouvido exterior, ouvido médio, cavidadesvaginais, e outros tecidos similares. Exemplos incluem membranas mucosais,como membranas mucosais da boca, gengiva, nariz, olhos, traquéia,brônquios, sistema gastrointestinal, reto, uretra, ureter, vagina (incluindo omeato e uretra), cervical, e uterina.

"Lipídeo antimicrobiano" significa um compostoantimicrobiano apresentando pelo menos um grupo alquila ou alquilenoapresentando pelo menos 6 átomos de carbono, mais preferivelmente, pelomenos 7 átomos de carbono, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 8átomos de carbono, e, de preferência, apresentando uma solubilidade em águanão maior que 1,0 grama por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada.

Lipídeos antimicrobianos preferidos apresentam uma solubilidade em águanão maior que 0,5 g/100 g de água deionizada, mais preferivelmente, nãomaior que 0,25 g/100 g de água deionizada, e, ainda mais preferivelmente,não maior que 0,10 g/100 g de água deionizada. Solubilidades sãodeterminadas empregando-se compostos rádio-marcados como descrito em"Conventional Solubility Estimations" em Solubility of Long-Chain FattyAcids in Phosphate Buffer at pH 7,4", Henrik Vorum et ai., em Biochimica et.Biophysica Acta., 1126, 135-142 (1992). Lipídeos antimicrobianos preferidosapresentam uma solubilidade em água deionizada de pelo menos 100microgramas ^g) por 100 gramas de água deionizada, mais preferivelmente,de pelo menos 500 μg/100 g de água deionizada, e, ainda maispreferivelmente, de pelo menos 1000 μ§/100 g de água deionizada. Oslipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, um balançohidrofílico/lipofílico (HLB) de no máximo 6,2, mais preferivelmente, nomáximo 5,8, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 5,5. Os lipídeosantimicrobianos apresentam, de preferência, um HLB de pelo menos 3, depreferência, pelo menos 3,2, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 3,4.

"Graxo" como usado aqui refere-se a uma porção alquileno oualquila de cadeia reta ou ramificada apresentando pelo menos 6 (númeroímpar ou par) átomos de carbono, exceto se especificado de outra forma.

"Aflição" significa uma condição de um corpo resultante decondição de doença, doença, lesão, colonização bacteriana, etc.

"Tratar" ou "tratamento" significa melhorar a condição de umsujeito relativamente ao padecimento, tipicamente em termos de sintomasclínicos da condição.

"Descolonização" refere-se a uma redução no número demicroorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) presentes em ou no tecidoque não causam necessariamente sintomas clínicos imediatos. Exemplos dedescolonização incluem, embora sem limitação, descolonização da cavidadenasal e feridas. Ordinariamente, menos microorganismos estão presentes emtecido colonizado do que em tecido infectado. Quando o tecido écompletamente descolonizado, diz-se que os microorganismos foram"erradicados".

"Sujeito" e "paciente" inclui humanos, ovelha, cavalos, gado,porcos, cães, gatos, ratos, camundongos, ou outro mamífero.

"Ferimento" refere-se a uma lesão em um sujeito que envolveuma quebra da barreira normal da pele expondo o tecido abaixo, que écausado, por exemplo, por lacerações, cirurgia, queimaduras, danos ao tecidosubjacente, como feridas causadas por pressão, circulação deficiente, eanálogos. Compreende-se que feridas incluem feridas agudas e tambémcrônicas.

O termo "compreende" e variações do mesmo não possui umsignificado limitante onde este termo ocorrer na descrição e nasreivindicações.Como usado aqui, "um", "uma", "o", "pelo menos um", e "umou mais" são usados de forma intercambiável. O termo "e/ou" significa um outodos os elementos listados (por exemplo, prevenir e/ou tratar umpadecimento significa prevenir, tratar, ou ambos, tratar e prevenirpadecimentos adicionais).

Também aqui, as indicações de faixas numéricas por pontosterminais incluem todos os números sub-somados naquela faixa (por exemplo,de 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

O sumário da presente invenção, acima, não se destina adescrever cada concretização divulgada ou cada implementação da presenteinvenção. A descrição a seguir exemplifica mais particularmenteconcretizações ilustrativas. Em vários locais do pedido, proporciona-seorientação por meio de listas de exemplos, sendo que referidos exemplospodem ser usados em várias combinações. Em cada caso, a lista indicadaserve apenas como um grupo representativo e não deveria ser interpretadocomo uma lista exclusiva.

Breve descrição dos desenhos

Figuras 1 de a-c apresentam cromatogramas de pureza de GC[n.g.: cromatografia a gás] para lipídeos antimicrobianos.

Figura 1 (a) é um cromatograma de GC para CERAPHILA 31.

Figura l(b) é um cromatograma de GC para DERMOL ML.

Figura 1 (c) é um cromatograma de GC para DERMOL OL

Descrição detalhada de concretizações ilustrativas

A presente invenção proporciona composições antimicrobianas(incluindo, por exemplo, composições antivirais, antibacterianas, eantifungicas). Estas composições incluem um ou mais compostosantimicrobianos selecionados do grupo éster de álcool graxos de umhidroxiácido, derivados alcoxilados dos mesmos, ou combinações dosmesmos. Em determinadas concretizações as composições também incluemum ou mais acentuadores. Determinadas composições também incluem um oumais tensoativos, um ou mais compostos hidrofílicos, e/ou um ou maiscompostos hidrofóbicos. Em determinadas concretizações, composições nãoincluem quaisquer tensoativos adicionalmente aos componentesantimicrobianos, que podem funcionar como tensoativos.

Referidas composições aderem bem a tecidos corporais (isto é,tecidos mamíferos, como pele, tecido de mucosa, e feridas) e, portanto, sãomuito efetivos topicamente. Assim, a presente invenção proporciona umaampla variedade de usos das composições. Métodos particularmentepreferidos envolvem aplicação tópica, particularmente em tecido de mucosas(isto é, membranas das mucosas incluindo as narinas anteriores e outrostecidos do trato respiratório superior), aurais, e também a pele (por exemplo,lesões da pele) e feridas. Aqui, referidos tecidos são exemplos preferidos detecidos mamíferos. Estas composições podem ser úteis para tratar umavariedade de condições veterinárias numa variedade de espécies animaismamíferas.

Para determinadas aplicações em que se deseja atividadeantimicrobiana limitada, é possível usar composições contendo umcomponente antimicrobiano, enquanto que em outras aplicações em que sedeseja atividade antimicrobiana mais ampla, usa-se composições contendoambos, um componente antimicrobiano e um componente acentuador. Porexemplo, em determinadas situações pode ser desejável eliminar ou inativarapenas um tipo ou classe de microorganismo (por exemplo, Gram positivos)em oposição a todos os microorganismos presentes. Em tais situações,composições da presente invenção que contêm um componenteantimicrobiano sem um componente acentuador podem ser vantajosas.

Composições da presente invenção podem ser usadas paraproporcionar eficaz atividade antimicrobiana tópica. Por exemplo, elas podemser usadas para desinfecção de mãos, particularmente em esfregamentos pré-também podem ser impregnados em chumaços, pano, esponjas, espumas, não-tecidos, e produtos de papel (por exemplo, toalhas de papel e lencinhos), porexemplo. Tipicamente, usa-se composições com componentes hidrofóbicosem tecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, feridas) edispositivos médicos que entram em contato com referidas superfícies,enquanto que composições com componentes hidrofílicos são usadas nestassuperfícies e também outras superfícies duras (por exemplo, placas de piso).

As composições (ou apenas o componente antimicrobiano)também podem ser incorporadas em ou sobre vários substrato. Por exemplo,as composições podem ser incorporadas em polímeros termoplásticos eadesivos sensíveis a pressão. Adesivos sensíveis a pressão vantajosos incluemborrachas naturais, borrachas sintéticas, copolímeros de blocos de estirenoincluindo, mas sem limitação, estireno-isopreno-estireno (sigla em inglês,SIS), estirenobutadieno, estireno-isopreno e derivados dos mesmos, comoaqueles obteníveis da KRATON Polymers sob o nome comercial KRATON,éteres de polivinila, poli(met)acrilatos (incluindo ambos, acrilatos emetacrilatos), poliolefinas, como poli alfa olefinas, silicones, e combinaçõesou misturas dos mesmos. Composições adesivas particularmente preferidasbaseiam-se em poli (met)acrilatos (incluindo ambos, acrilatos e metacrilatos).

Os poliacrilatos também podem compreender outros monômeros vinílicosnão-acrilato como, embora sem limitação, N-vinil lactamas, (met)acrilamidas,estireno, éter de metilvinila, macrômeros de poliestireno, acetato de vinila, eanálogos. Adicionalmente, em determinadas concretizações da presenteinvenção, pode-se preferir adesivos totalmente hidrogenados para evitar aadição de iodo a funcionalidades insaturadas presentes na composição. Estesadesivos sensíveis a pressão podem ser revestimentos de fusão quente, à basede solvente ou água. Polímeros termoplásticos vantajosos incluempoliolefinas incluindo polipropileno e polietileno, poliuretanas, poliésteres,poliacrilatos, policarbonato, e análogos. Por exemplo, estes podem ser usadoscirúrgicos. Elas podem ser usadas para desinfectar várias partes corporais,particularmente em anti-sépticos dérmicos para pacientes pré-cirúrgicos.

Composições da presente invenção podem ser usadas paraproporcionar eficaz atividade antimicrobiana tópica e, com isso, tratar e/ouprevenir uma ampla variedade de padecimentos. Por exemplo, elas podem serusadas no tratamento e/ou prevenção de padecimentos que são causados, ouagravados por, microorganismos (por exemplo, bactérias Gram positivas,bactérias Gram negativas, fungos, protozários, micoplasma, levedura, vírus, eaté mesmo vírus envolvidos por lipídeos) sobre a pele e/ou membranas dasmucosas, como aquelas no nariz (narinas anteriores, cavidade nasofaríngea,cavidades nasais, etc.), ouvido exterior, e ouvido médio, boca, reto, vagina, ououtros tecidos similares. Organismos particularmente relevantes que causamou agravam referidas padecimentos incluem bactérias Staphylococcus spp.,Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enteroeoeeus spp., e Eseheriehia spp.,e também herpes vírus, Aspergillus spp., Fusarium spp., e Candida spp.Organismos particularmente virulentos incluem Staphyloeoeeus aureus(incluindo cepas resistentes, como Staphyloeoeeus aureus resistente àmeticilina (MRSA)), Staphyloeoeeus epidermidis, Streptoeoeeus pneumoniae,Enterococcusfaecalis, Enteroeoeeus resistente à vancomicina (VRE),Pseudomonas auerginosa, Eseheriehia eoli, Aspergillus niger, Aspergillusfumigatus, Aspergillus clavatus, Fusarium solani, Fusarium oxysporum,Fusarium ehlamydosporum, Candida albieans, Streptoeoeeus pneumoniae,Haemophilis influenza, Moraxella eatarhalis, Candida glabrata, e Candidakrusei.

Composições da presente invenção podem ser usadas para aprevenção e/ou tratamento de uma ou mais infecções causadas pormicroorganismos ou outras padecimentos. Em particular, é possível usarcomposições da presente invenção para prevenir e/ou tratar uma ou mais dosseguintes: lesões da pele, condições da pele, como impetigo, eezema,assaduras causadas por fraldas em bebês e também adultos incontinentes,inflamação em torno de dispositivos de ostomia, cobreiro, e infecçõesbacterianas em feridas abertas (por exemplo, cortes, arranhaduras,queimadura, lacerações, feridas crônicas); facite necrotizante; infecções doouvido exterior; otite média aguda ou crônica (infecção do ouvido médio)causada por contaminação bacteriana, viral, ou fungica; infecções fungicas ebacterianas da vagina ou do reto; infecções vaginais por levedura; rinitebacteriana; infecções oculares; feridas causadas por frio; herpes genital;colonização por Staphylococcus aureus nas narinas anteriores (por exemplo,antes de cirurgia ou hemodiálise); mucosite (isto é, inflamação em oposição ainfecção de uma membrana mucosa induzida tipicamente por fungo não-invasivo); sinusite crônica (por exemplo, aquela causada por contaminaçãobacteriana ou viral); rinosinusite induzida por fungo não invasivo; colitecrônica; doença de Crohn; queimaduras; outra colonização e/ou infecção deferidas agudas e crônicas; assaduras causadas por fraldas; tinea pedis (isto é,pé de atleta); tinha (isto é, sarna); tinha [tinea eorporis] (isto é, tinha);candidíase; garganta estreptocócica, faringite estreptocócica, e outrasinfecções de Streptococos de Grupo A; rosácea (freqüentemente denominadaacne do adulto); resfriado comum; e padecimentos respiratórios (por exemplo,asma). Em suma, composições da presente invenção podem ser usadas paraprevenir e/ou tratar uma ampla variedade de padecimentos tópicos causadospor infecção microbiana (por exemplo, infecções por levedura, virais,bacterianas).

Composições da presente invenção podem ser usadas numaampla variedade de superfícies. Por exemplo, elas podem ser usadas emtecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, feridas crônicas,feridas agudas, queimaduras, e análogos) e superfícies duras, comodispositivos médicos (por exemplo, cirúrgicos), placas de piso, balcões,banheiras, pratos, e também em luvas (por exemplo, luvas cirúrgicas). Elesde uma maneira similar aos ésteres de ácido graxo divulgados na PublicaçãoInternacional n0 WO 00/71789. Estas composições também podem seraplicadas revestindo vários artigos para proporcionar superfíciesantimicrobianas. Superfícies e métodos de revestimento vantajosos sãodivulgados no Publicação Internacional n0 WO 00/71183.

Assim, a presente invenção também proporciona váriosmétodos de uso de composições da presente invenção. Várias concretizaçõesda presente invenção incluem: um método de prevenir uma enfermidadecausada, ou agravada por, um microorganismo sobre tecido mamífero(particularmente, pele e/ou uma membrana de mucosa); um método dedescolonizar de microorganismos pelo menos uma porção das cavidadesnasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringe de um sujeito; um método detratar uma infecção do ouvido médio em um sujeito (por meio defornecimento diretamente no ouvido médio, ou indiretamente via o tubo deEustáquio e/ou a membrana timpânica); um método de tratar sinusite crônicaem um sujeito (por meio de tratamento de pelo menos uma porção do sistemarespiratório, particularmente o sistema respiratório superior, incluindo ascavidades nasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringe); um método de tratarimpetigo na pele de um sujeito; um método de tratar e/ou prevenir umainfecção sobre tecido mamífero (particularmente, a pele, tecido de mucosa,e/ou ferida) de um sujeito; um método de descontaminar pele em torno de umdispositivo transepidérmico, como um cateter, pino ortopédico, tubo dealimentação, tubo de diálise, e análogos; um método de tratar umaqueimadura; um método de matar ou inativar microorganismos (por exemplo,matar bactérias e/ou fungos, ou inativar vírus); um método para proporcionareficácia antimicrobiana residual (por exemplo, eficácia antibacteriana,antifungica, e/ou antiviral) que resulta de deixar um resíduo ou conferir umacondição sobre uma superfície (como pele, tecido de mucosa, ferida, e/oudispositivo médico que contata referidas superfícies) que permanece efetivo eproporciona significativa atividade antimicrobiana; um método de prevenire/ou tratar um sujeito para um resfriado comum e/ou enfermidade respiratóriacausada por uma infecção microbiana; um método de descolonizar demicroorganismos pelo menos uma porção da garganta/esôfago de um sujeito;e um método de descolonizar de microorganismos pelo menos uma porção dacavidade oral de um sujeito.

Várias concretizações da presente invenção também incluem:métodos de descontaminar carne; métodos de descontaminar frutas e/ousementes; métodos de reduzir desperdício em produtos alimentícios; métodosde conservar cosméticos e produtos farmacêuticos; métodos de descontaminarobjetos inanimados e superfícies; e também métodos de prevenirsobrevivência microbiana e/ou crescimento em objetos inanimados.

Deveria-se compreender que composições da presenteinvenção podem ser usadas em situações em que não há indicações clínicas deuma enfermidade. Por exemplo, composições da presente invenção podem serusadas em métodos de descolonizar de microorganismos pelo menos umaporção das cavidades nasais (isto é, espaço por trás do vestíbulo do nariz),narinas anteriores (isto é, a abertura no nariz até as cavidades nasais, tambémreferida como as narinas externas), e/ou nasofaringe (isto é, a porção dafaringe, isto é, garganta, que se situa acima do ponto de entrada de comida nafaringe) de um sujeito. Um modelo vantajoso para testar a efetividade decomposições para descolonizar as narinas anteriores foi estabelecida e édescrita por K. Kiser et ai, Infect and Immunitv, 67(10), 5001-5006 (1999).

Composições da presente invenção também podem ser usadas paradescolonizar microorganismos de feridas.

Métodos de descolonização que empregam composições dapresente invenção são particularmente úteis em pacientesimunocomprometidos (incluindo pacientes de oncologia, diabéticos, pacientesde HIV, pacientes de transplante e análogos), particularmente para fungos,como Aspergillus spp. e Fusarium spp.

Em particular, composições da presente invenção podem serusadas em feridas crônicas para eliminar Staphylococcus aureus resistente ameticilina, que podem ou não apresentar sinais clínicos de infecção, comoinflamação, pus, suor, etc. Também é significativo observar que determinadascomposições da presente invenção podem matar vírus envolvidos em lipídeos,que podem ser muito difíceis de matar e podem causar cobreiro (Herpes),sinusite crônica, otite média, e outras doenças locais.

Aqueles com prática ordinária na arte serão capazes dedeterminar facilmente quando uma composição da presente invençãoproporciona atividade antimicrobiana usando ensaios e métodos de seleçãobacteriana bem conhecidos na arte. Um ensaio facilmente realizado envolveexpor cepas de microorganismos viáveis selecionadas, conhecidas oufacilmente disponíveis, como Enterocoeeus spp., Aspergillus spp.,Eseherichia spp., Staphylocoeeus spp., Streptoeoeeus spp., Pseudomonasspp., ou Salmonella spp., a uma composição de teste a um nível de cargabacteriana predeterminada em um meio de cultura a uma temperaturaapropriada. Para as composições preferidas da presente invenção isto érealizado da forma mais conveniente por meio do Teste de Taxa deEliminação Antibacteriana descrito na Seção de Exemplos. Em resumo, comodescrito no Teste de Taxa de Eliminação Antimicrobiana, após um tempo decontato suficiente, uma fração de uma amostra contendo as bactérias expostasé recolhida, diluída, e plaqueadas sobre agar. A amostra de bactériasplaqueada é incubada durante de vinte e quatro horas até quarenta e oitohoras, e conta-se o número de colônias bacterianas viáveis que crescem sobrea placa. Uma vez que as colônias foram contadas, determina-se facilmente aredução do número de bactérias causada pela composição de teste. A reduçãobacteriana é geralmente reportada como redução Iogjo determinada peladiferença entre o Iogj0 da contagem de inóculo inicial e a Iogi0 da contagemde inóculo após exposição. Composições preferidas da presente invençãoapresentam uma redução média de pelo menos 2 Iog e, de preferência, umaredução de pelo menos 3 log, e, da forma mais preferível, uma redução depelo menos 4 log em bactérias de teste (por exemplo, S. aureus (ATCC33593)) em 10 minutos.

Algumas das composições preferidas foram testadas comodescrito na Seção de Exemplos quanto à atividade antimicrobiana contra S.aureus (Gram positiva, número ATCC 33593) e E. coli (Gram negativa,número ATCC 11229). De uma maneira geral, a E. coli é mais difícil dematar do que MRSA. Composições preferidas da presente invenção tambémapresentam atividade antimicrobiana muito rápida. Como mostrado na Seçãode Exemplos, formulações preferidas são capazes de proporcionar umaredução log média de pelo menos 1 log contra estes dois organismos apósuma exposição de 10 minutos e, de preferência, após uma exposição de 5minutos.

Composições mais preferidas são capazes de proporcionar umaredução log média de pelo menos 2 log e, ainda mais preferivelmente, de pelomenos 3 log contra estes três organismos após uma exposição de 10 minutose, de preferência, após uma exposição de 5 minutos.

Para eficácia antimicrobiana residual, composições da presenteinvenção mantêm, de preferência, uma redução log média de pelo menos 1log, mais preferivelmente, de pelo menos 1,5 log, e, ainda maispreferivelmente, de pelo menos 2 log, durante pelo menos 0,5 hora, maispreferivelmente, de pelo menos 1 hora, e, ainda mais preferivelmente, pelomenos 3 horas após aplicação em um sítio afetado ou após teste dacomposição no antebraço de um sujeito. Para testar isto, a composição foiaplicada no antebraço de um sujeito como um revestimento úmido uniformenuma quantidade de aproximadamente 4 miligramas por centímetro quadrado(mg/cm ) no antebraço de um sujeito saudável e deixado secarcuidadosamente (tipicamente, um mínimo de 10 minutos) sobre uma área deaproximadamente 5x5 cm. A composição seca foi lavada cuidadosamentecom solução salina normal a 230C (0,9% em peso de cloreto de sódio). O sítiolavado com solução salina foi exposto a uma quantidade conhecida debactérias em um inóculo de cerca de IO6 bactérias/ml (tipicamenteStaphylococcus epidermidis ou E. colí) durante 30 minutos. As bactériasforam recuperadas e tratadas com um neutralizador efetivo e incubadas parase quantificar as bactérias remanescentes. Composições particularmentepreferidas conservam uma redução de pelo menos 1 Iog e, de preferência,redução de pelo menos 2 Iog de bactérias após um enxágüe cuidadoso com500 ml de solução salina despejados no sítio por meio de colocação dorecipiente de solução salina o mais próximo possível do sítio de modo a nãodeixar a solução salina cair no sítio.

De forma significativa, determinadas concretizações dapresente invenção apresentam um potencial muito baixo para gerar resistênciamicrobiana. Por exemplo, composições preferidas da presente invençãoapresentam um incremento da relação dos níveis MIC final para inicial (isto é,concentração inibidora mínima) inferior a 16, mais preferivelmente, inferior a8, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 4. Um emergência do tipo referidodo ensaio de resistência deveria ser realizada de tal forma que osmicroorganismos sejam submetidos inicialmente a níveis sub MIC (porexemplo, /2 da MIC) de anti-séptico, e após 24 horas, os microorganismospassados pelo caldo continham duas vezes a concentração de anti-séptico. Istoé repetido durante 8 dias e a cada dia remove-se microorganismos paradeterminar a nova MIC. Assim, referidas composições podem ser aplicadasmúltiplas vezes durante um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou paraerradicar bactérias indesejadas (como colonização nasal de Staphylococcusaureus).

Composições preferidas da presente invenção contêm umaquantidade eficaz de componente antimicrobiano para matar ou inativarrapidamente microorganismos na pele, lesões da pele, e membranas mucosais.Em determinadas concretizações, essencialmente todos os microorganismossão erradicados ou inativados dentro de cinco dias, de preferência, dentro detrês dias, mais preferivelmente, dois dias, e, da forma mais preferível, dentrode 24 horas usando-se uma ou mais doses.

Composições preferidas da presente invenção apresentam umnível de irritação geralmente baixo para pele, lesões da pele, e membranasmucosais (incluindo as narinas anteriores, cavidades nasais, cavidadenasofaríngea e outras porções do trato respiratório superior). Muitas dascomposições da presente invenção podem ser benéficas para estes tecidosproporcionando emoliência. Eficazmente, os lipídeos antimicrobianos destainvenção apresentam excelente emoliência na pele. Por exemplo,determinadas composições preferidas da presente invenção não são maisirritantes do que o ungüento BACTROBAN (na pele) ou BACTROBANNASAL (nas narinas anteriores), produtos obteníveis da Glaxo Smith Kline.

Composições preferidas da presente invenção são substantivasdurante períodos relativamente longos para assegurar eficácia adequada. Porexemplo, determinadas composições da presente invenção permanecem nosítio de aplicação com atividade antimicrobiana durante pelo menos 4 horas e,mais preferivelmente, pelo menos 8 horas.

Composições preferidas da presente invenção são fisicamenteestáveis. Como definido aqui, composições "fisicamente estáveis" são aquelasque não se alteram significativamente devido a substancial precipitação,cristalização, separação de fase, e análogos, de sua condição original duranteo armazenamento a 230C durante pelo menos 3 meses, e, de preferência,durante pelo menos 6 meses. Composições particularmente preferidas sãofisicamente estáveis se uma amostra de 10 mililitros (10 ml) da composição,quando colocada em um tubo de centrífuga plástico graduado e com formacônica, com volume de 15 ml (Coming) e centrifugada a 3.000 rotações porminuto (rpm) durante 10 minutos usando-se uma Labofuge B, model 2650fabricada pela Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, Alemanha Ocidental (oucentrífuga similar a 2275 X g), não apresentar separação visível de fase nofundo ou no topo do tubo.

Composições preferidas da presente invenção apresentam boaestabilidade química. Isto pode ser uma preocupação particularmente no casode ésteres de ácido graxo antimicrobianos, que freqüentemente podem sofrertransesterificação, por exemplo. Composições preferidas conservam pelomenos 85%, mais preferivelmente, pelo menos 90%, ainda maispreferivelmente, pelo menos 92%, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos95%, do componente antimicrobiano após envelhecimento durante 4 semanasa 40° C (uma média de três amostras) além do período inicial de equilibraçãode 5 dias a 23°C. As composições mais preferidas conservam uma média depelo menos 97% do componente antimicrobiano após envelhecimento durante4 semanas a 40°C em um recipiente selado além do período inicial deequilibração de 5 dias a 230C. Compreende-se que o percentual de retençãosignifica o percentual em peso do componente antimicrobiano conservado.

Isto é determinado comparando-se a quantidade restante em uma amostraenvelhecida (isto é, envelhecida além do período inicial de equilibração de 5dias) em um recipiente selado que não causa degradação, com o nível efetivomedido em uma amostra preparada de forma idêntica (de preferência damesma batelada) e deixada descansar a 230C durante cinco dias. O nível decomponente antimicrobiano é determinado, de preferência, empregando-secromatografia a gás como descrito no Método de Teste de Cromatografia aGás Usando um Estudo de Envelhecimento incluído na Seção de Exemplos.

Geralmente, as composições desta invenção podem encontrar-se em uma das formas a seguir:

Um ungüento hidrofóbico: As composições são formuladascom uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em águaespessados ou geleificados, e análogos) e, opcionalmente, apresentando umaquantidade menor de uma fase solúvel em água.

Uma emulsão óleo-em-água: As composições podem serformulações em que o componente antimicrobiano é emulsificado em umaemulsão compreendendo uma fase distinta de um componente hidrofóbico euma fase aquosa contínua que inclui água e opcionalmente um ou maisveículo(s) hidrofílico(s) polar(es) e também sais, tensoativos, emulsificantes,e outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis emágua ou intumescíveis em água e também um ou mais emulsificante(s) queauxiliam a estabilizar a emulsão. Estas emulsões apresentam geralmentemaiores valores de condutividade, como descrito na Publicação Internacionaln° WO 2003/028767.

Uma emulsão água-em-óleo: As composições podem serformulações em que o componente antimicrobiano é incorporado em umaemulsão que inclui uma fase contínua de um componente hidrofóbico e umafase aquosa que inclui água e opcionalmente um ou mais veículo(s)hidrofílico(s) polar(es) e também sais ou outros componentes. Estas emulsõespodem incluir polímeros solúveis em óleo ou intumescíveis em óleo etambém um ou mais emulsificante(s) que auxiliam a estabilizar a emulsão.

Géis aquosos espessados: Estes sistemas incluem uma faseaquosa que pode ou não ser espessada. Para a maior parte das aplicaçõestópicas, a composição foi espessada, de preferência, para se obter umaviscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelomenos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e ainda tão alta quanto 500.000cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade é determinada usando-se o Testede Viscosidade descrito aqui. Estes sistemas podem ser espessados por meiode polímeros naturais, naturais modificados, ou sintéticos vantajosos comodescrito abaixo. Alternativamente, os géis aquosos espessados podem serespessados usando-se tensoativos de cadeia alquila polietoxilados vantajososque eficazmente espessam a composição e também outros sistemasemulsificantes não-iônicos, catiônicos, ou aniônicos. De preferência,seleciona-se sistemas de emulsificantes catiônicos ou aniônicos porque algunsemulsificantes polietoxilados podem inativar os lipídeos antimicrobianos aconcentrações mais elevadas. Para determinadas concretizações, usa-sesistemas de emulsificante aniônico. Exemplos incluem os sistemas não-iônicos, como sistemas POLAWAX, COSMOWAX, e CROTHIX e tambémsistemas catiônicos (BEHENYL TMS) e aniônicos (CRODAPHOS CES) deCroda Inc.

Géis hidrofílicos: Estes são sistemas em que a fase contínuainclui pelo menos um componente hidrofílico solúvel em água diferente deágua. As formulações também podem conter opcionalmente água até 20% empeso. Níveis mais elevados podem ser vantajosos em algumas composições.Componentes hidrofílicos vantajosos incluem um ou mais glicóis, comoglicerina, propileno glicol, butileno glicóis, etc., polietileno glicóis (PEG),copolímeros randômicos ou de blocos de óxido de etileno, óxido de propileno,e/ou óxido de butileno, tensoativos polialcoxilados apresentando uma ou maisporções hidrofóbicas por molécula, copolióis de silicone, e tambémcombinações dos mesmos, e análogos. Alguém com prática na artereconhecerá que o nível de etoxilação será suficiente para tornar ocomponente hidrofílico solúvel em água ou dispersável em água a 23°C. Namaior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20%, depreferência, inferior a 10%, e, mais preferivelmente, inferior a 5% em peso dacomposição.Componente antimicrobiano

O componente antimicrobiano é aquele componente dacomposição que proporciona pelo menos parte da atividade antimicrobiana.Ou seja, o componente antimicrobiano apresenta pelo menos algumaatividade antimicrobiana para pelo menos um microorganismo. É consideradogeralmente o componente ativo principal das composições da presenteinvenção. O componente antimicrobiano inclui um ou mais ésteres de álcoolgraxo de ácidos hidroxicarboxílicos, derivados alcoxilados dos mesmos, oucombinações dos mesmos.

Mais especificamente e, de preferência, o componenteantimicrobiano inclui um éster de álcool graxo saturado (C7-C14) (depreferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (depreferência, um éster de álcool graxo saturado (C7-C12) (de preferência, ummonoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), e, mais preferivelmente,um éster de álcool graxo saturado (C8-C12) (de preferência, um monoéster)de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8)), um mono- ou poli-unéster de álcoolgraxo saturado mono- ou poli-insaturado (C8-C22) (de preferência, ummonoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxiladode um dos precedentes, ou combinações dos mesmos. Aqui, um "monoéster"é um em que há apenas 1 grupo alquila ou aralquila e, assim, um grupohidroxila livre. A porção ácido hidroxicarboxílico pode incluir gruposalifáticos e/ou aromáticos. Por exemplo, são possíveis ésteres de álcool graxode ácido salicílico.

Um éster de álcool graxo de um ácido carboxílico comfuncionalidade hidroxila apresenta, de preferência, a fórmula:

R1 -0-(-C(0)-R2-0)nH

sendo que R1 é o radical de um álcool de alquila saturado (C7-C14) (depreferência, um álcool de alquila saturado (C7-C12), mais preferivelmente,um álcool de alquila saturado (C8-C12)), ou um álcool insaturado (C8-C22)(incluindo álcool poliinsaturado), R é o resíduo de um ácidohidroxicarboxílico, sendo que o ácido hidroxicarboxílico tem a fórmula aseguir:

R3(CR4OH)p(CH2)gCOOH

sendo que:

R3eR4 são, cada um, independentemente H ou um grupo alquilasaturado, de cadeia reta ou ramificada, ou cíclica (C1-C8), ou grupo alquilacíclico, um grupo arila (C6-C12), ou um aralquila (C6-C12) ou grupo (C6-C12)alcarila (sendo que os grupos alquila dos grupos aralquila e alcarila sãosaturados, de cadeia reta ou ramificada ou cíclica), sendo que R3 e R4 podemser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; ρ =1 ou 2; e q = 0-3; e η = 1, 2, ou 3. O grupo R pode incluir um ou mais gruposhidroxila livres, mas, de preferência, é isento de grupos hidroxila. Esteres deálcool graxo de ácidos hidroxicarboxílicos preferidos são ésteres derivados deálcoois de alquila de cadeia reta ou ramificada com C8, C9, CIO, Cll,eC12.

Os hidroxiácidos apresentam tipicamente um grupo hidroxila e um grupoácido carboxílico.

Ésteres de álcool graxo de ácidos hidroxicarboxílicosexemplares incluem, embora sem limitação, (C7-C14), e, de preferência, (C8-C12), ésteres de álcool graxo de ácido láctico, como lactato de octila, lactatode 2-etilexila (PURASOLV EHL da Purac, Lincolnshire, IL), lactato delaurila (CHRYSTAPHYL 98 da Chemic Laboratories, Canton, MA), laurillactil lactato, 2-etilexil lactil lactato; (C7-C14), e, de preferência, (C8-C12),ésteres de álcool graxo de ácido glicólico, ácido láctico, ácido 3-hidroxibutanóico, ácido mandélico, ácido glucônico, ácido tartárico, e ácidosalicílico.

Os derivados alcoxilados dos compostos previamenteindicados (por exemplo, um que é etoxilado e/ou propoxilado no(s) grupo(s)álcool remanescente(s)) também apresentam atividade antimicrobiana desdeque o alcoxilado total seja mantido relativamente baixo. O nível dealcoxilação preferido é inferior a 5, e, mais preferivelmente, inferior a 2, pormol de ácido hidroxicarboxílico.

Eles podem ser alcoxilados, de preferência, etoxilados e/oupropoxilados, por meio de técnicas convencionais. Compostos alcoxiladoressão selecionados, de preferência, do grupo que consiste de óxido de etileno,óxido de propileno, e misturas dos mesmos, e compostos oxirano similares.

As composições da presente invenção incluem um ou maisésteres de álcool graxo de hidroxiácidos, ou derivados alcoxilados dosmesmos em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.Referidas composições incluem, de preferência, uma quantidade de materialde pelo menos 0,01 por cento em peso (% em peso), mais preferivelmente,pelo menos 0,1% em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25% empeso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5% em peso, ainda maispreferivelmente, pelo menos 0,6% em peso, ainda mais preferivelmente, pelomenos 0,7% em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,8% em peso,ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,9% em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 1% em peso, com base no peso total dacomposição "de pronto emprego" ou "como usada". Em uma concretizaçãopreferida, estão presentes numa quantidade de até 99% ou mais. Em altaconcentração o componente antimicrobiano pode ser o veículo. Isto é possívelporque estes compostos apresentam muito boa compatibilidade com a pele, esão bons solventes para muitos dos tensoativos, acentuadores, e outroscomponentes que podem ser incorporados. De uma maneira geral, ascomposições contêm não mais do que 50% em peso, mais preferivelmente,não mais do que 25% em peso, ainda mais preferivelmente, não mais do que15% em peso, e, ainda mais preferivelmente, não mais do que 10% em peso,com base na composição "de pronto emprego" ou "como usada".

Determinadas composições incluindo concentrações maiores podem serusadas como concentrados que devem ser diluídos antes do uso.Os ésteres antimicrobianos da presente invenção são usados,de preferência, em uma forma relativamente pura. Por exemplo, éster deálcool graxo nos componentes antimicrobianos que apresentam monoéster deálcool graxo de um hidroxiácido com pureza acima de 60%, acima de 70%,acima de 80%, acima de 90% de pureza apresentam atividadesignificativamente maior do que aquelas preparações relativamente impurasdestes ésteres. As composições relativamente impuras, como CERAPHYL 31(ISP Corp.) apresentando aproximadamente 50% de lactato de laurila em pesocomo determinado por meio de GC apresenta pouca atividade, nenhumaatividade ou atividade mais lenta. Estes ésteres relativamente impurosapresentam uma concentração significativa de álcool graxo residualremanescente. Sem desejar ater-nos à teoria, acredita-se que impurezas, comoo álcool graxo, possam reduzir a disponibilidade do éster antimicrobiano ativopara matar ou inativar os microorganismos.

Para se obter atividade antimicrobiana rápida, formulaçõespodem incorporar um ou mais componentes antimicrobianos na composiçãoaproximando-se, ou, de preferência, excedendo, o limite de solubilidade nafase hidrofóbica. Sem desejar ater-nos à teoria, parece que os lipídeosantimicrobianos que, de preferência, se partem no componente hidrofóbiconão são facilmente disponíveis para matar microorganismos que se encontramna fase aquosa, ou que estão associados com uma fase aquosa, ou no tecido.

Na maior parte das composições o anti-séptico é incorporado, de preferência,em pelo menos 60%, de preferência, pelo menos 75%, mais preferivelmente,pelo menos 100%, e, da forma mais preferível, pelo menos 120%, do limitede solubilidade do componente hidrofóbico a 23°C. Isto é determinado demaneira vantajosa preparando-se a formulação sem o antimicrobiano,separação das fases (por exemplo, por meio de centrifugação ou outra técnicade separação vantajosa) e determinando-se o limite de solubilidade por meiode adição de níveis progressivamente maiores do lipídeo antimicrobiano atéocorrer precipitação. Alguém com prática na arte perceberá que a criação desoluções supersaturadas precisa ser evitada para uma determinação precisa.Componente acentuador

Composições da presente invenção incluem um componenteacentuador (de preferência, um sinergista) para acentuar a atividadeantimicrobiana particularmente contra bactérias Gram negativas, como E. colie Pseudomonas sp. O acentuador selecionado efetua, de preferência, oenvelope de células das bactérias. Embora sem ater-nos à teoria, acredita-sepresentemente que o acentuador funciona permitindo que o anti-séptico entremais facilmente no citoplasma da célula e/ou facilitando o rompimento doenvelope de células. O componente acentuador pode incluir um ácido alfa-hidróxi, um ácido beta-hidróxi, outros ácidos carboxílicos, um compostofenólico (como determinados antioxidantes e parabenos), um álcool mono-hidróxi, um agente quelante, um glicol éter (isto é, éter de glicol), ou umaçúcar e/ou álcool de açúcar. Se desejado, é possível usar várias combinaçõesde acentuadores.

O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido, e outros acentuadoresde ácido carboxílico estão presentes, de preferência, em sua forma de ácidolivre, protonada. Não é necessário que todos os acentuadores ácidos estejampresentes na forma de ácido livre; no entanto, as concentrações preferidaslistadas abaixo referem-se à quantidade presente na forma de ácido livre.Adicionalmente, os acentuadores quelantes que incluem grupos ácidocarboxílico estão presentes, de preferência, com pelo menos um, e, maispreferivelmente, pelo menos dois, grupos ácido carboxílico em sua forma deácido livre. As concentrações dadas abaixo assumem que este seja o caso.

E possível usar um ou mais acentuadores nas composições dapresente invenção em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade depelo menos 0,01% em peso, com base no peso total da composição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, estão presentes numa quantidadetotal superior a 20% em peso, com base no peso total da composição depronto emprego. Referidas concentrações aplicam-se tipicamente a ácidosalfa-hidróxi, ácidos beta-hidróxi, outros ácidos carboxílicos, agente quelantes,fenólicos, glicol éteres, e álcoois mono-hidróxi (C5-C10). De uma maneirageral, necessita-se concentrações maiores para álcoois mono-hidróxi (C1-C4),como descrito mais detalhadamente abaixo.

A concentração total do componente acentuador relativamenteà concentração total do componente antimicrobiano encontra-se, depreferência, numa compreende de 10:1 a 1:300, e, mais preferivelmente, de5:1 a 1:10, numa base em peso.

Uma consideração adicional quando se usa um acentuadora é asolubilidade e estabilidade física nas composições. Muitos dos acentuadoresdiscutidos aqui são insolúveis em componentes hidrofóbicos preferidos, comopetrolato. Verificou-se que a adição de uma quantidade menor (tipicamenteinferior a 30% em peso, de preferência, inferior a 20% em peso, e, maispreferivelmente, inferior a 12% em peso) de um componente hidrofílico nãosó auxilia a dissolver e estabilizar fisicamente a composição, mas tambémmelhora a atividade antimicrobiana. Estes componentes hidrofílicos sãodescritos abaixo.

Alternativamente, o componente acentuador pode estarpresente acima do limite de solubilidade, desde que a composição sejafisicamente estável. Isto pode ser obtido usando-se uma composiçãosuficientemente viscosa para que não ocorra estratificação (por exemplo,sedimentação ou formação de creme) do anti-séptico.Ácidos alfa-hidróxi

Um ácido alfa-hidróxi é tipicamente um compostorepresentado pela fórmula:

R5(CR6OH)nCOOHsendo que: R5 e R6 são, cada um, independentemente H, um grupo alquila(C1-C8) (grupo de cadeia reta ou ramificada ou cíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12) (sendoque o grupo alquila do aralquila ou alcarila é de cadeia reta ou ramificada oucíclica), sendo que R5 e R6 podem ser opcionalmente substituídos por um oumais grupos ácido carboxílico; e n = 1-3, de preferência, n = 1-2.

Alfa-hidróxi ácidos exemplares incluem, embora semlimitação, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanóico,ácido mandélico, ácido glucônico, ácido glicólico (isto é, ácido alfa-hidroxietanóico), ácido tartárico, ácido alfa-hidroxioctanóico, e ácido alfa-hidroxicaprílico, e também seus derivados (por exemplo, compostossubstituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidroxifenila, gruposalquila, halogênios, e também combinações dos mesmos). Alfa-hidróxi ácidospreferidos incluem ácido láctico, ácido málico, e ácido mandélico. Estesácidos podem encontrar-se em forma D, L, ou DL e podem estar presentescomo ácido livre, lactona, ou sais parciais dos mesmos. Todas essas formassão compreendidas pelo termo "ácido". De preferência, os ácidos estãopresentes na forma de ácido livre. Em determinadas concretizações preferidas,os alfa-hidróxi ácidos úteis nas composições da presente invenção sãoselecionados do grupo que consiste de ácido láctico, ácido mandélico, e ácidomálico, e misturas dos mesmos. Outros alfa-hidróxi ácidos vantajososencontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.665.776 (Yu).

E possível usar um ou mais alfa-hidróxi ácidos nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes emuma quantidade de pelo menos 0,25% em peso, mais preferivelmente, pelomenos 0,5% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1% em peso,com base no peso total da composição de pronto emprego. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a10% em peso, mais preferivelmente, não superior a 5% em peso, e, aindamais preferivelmente, não superiora a 3% em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. Concentrações mais elevadas podem tornar-se irritantes.

A relação de acentuador de ácido alfa-hidróxi para ocomponente antimicrobiano total é, de preferência, no máximo 10:1, maispreferivelmente, no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, no máximo1:1. A relação de acentuador de ácido alfa-hidróxi para componenteantimicrobiano total é, de preferência, pelo menos 1:20, mais preferivelmente,pelo menos 1:12, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:5. Depreferência, uma relação de acentuador de ácido alfa-hidróxi para componenteantimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:12 a 1:1.

Ácidos beta-hidróxi

Um beta-hidróxi ácido é tipicamente um compostorepresentado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 38</formula>

sendo que: R', R°, e Ry são, cada um, independentemente H, um grupo alquila(C1-C8) (grupo saturado de cadeia reta, ramificada ou cíclica), um grupo arila(C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12)(sendo que o grupo alquila do alcarila ou aralquila é de cadeia reta ou

ramificada ou cíclica), sendo que ReR podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico; m = 0 ou 1; n = 1-3(de preferência, n = 1-2); e Rz' é H, (Cl-C4)alquila ou um halogênio.

Ácidos beta-hidróxi exemplares incluem, embora semlimitação, ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, ácido trópico, ácido4-aminossalicílico, e ácido tretocânico. Em determinadas concretizaçõespreferidas, os ácidos beta-hidróxi úteis nas composições da presente invençãosão selecionados do grupo que consiste de ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, e misturas dos mesmos. Outros beta hidróxi ácidosvantajosos encontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n°5.665.776 (Yu).

E possível usar um ou mais ácidos beta-hidróxi nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentesnuma quantidade de pelo menos 0,1% em peso, mais preferivelmente, pelomenos 0,25% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5% empeso, com base no peso total da composição de pronto emprego. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a10% em peso, mais preferivelmente, não superior a 5% em peso, e, aindamais preferivelmente, não superior a 3% em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. Concentrações superiores podem tornar-seirritantes.

A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido paracomponente antimicrobiano total é, de preferência, no máximo, de 10:1, maispreferivelmente, no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, no máximo1:1. A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total é, de preferência, pelo menos 1:20, mais preferivelmente,pelo menos 1:15, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:10. Depreferência, a relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:15 a 1:1.

Em sistemas com baixas concentrações de água, ou que sãoessencialmente isentos de água, a transesterificação pode ser a via principal deperda do monoéster de ácido graxo e derivados alcoxilados destesingredientes ativos e pode ocorrer perda de acentuadores contendo ácidocarboxílico devido à esterificação. Assim, determinados alfa-hidróxi ácidos(AHA) e ácidos beta-hidróxi (BHA) são particularmente preferidos porqueacredita-se que estes sejam menos prováveis de transesterificar o ésterantimicrobiano ou outros ésteres por meio de reação do grupo hidroxila doAHA ou BHA. Por exemplo, ácido salicílico pode ser particularmentepreferido em determinadas formulações, porque o grupo hidroxila fenólico émuito mais ácido do que um grupo hidroxila alifático e, assim, muito menospropenso a reagir. Outros compostos particularmente preferidos emformulações anidras ou com baixo teor de água incluem ácido láctico,mandélico, málico, cítrico, tartárico, e glicólico. Acido benzóico e ácidosbenzóis substituídos que não incluem um grupo hidroxila, embora não hidróxiácidos, também são preferidos devido a uma tendência reduzida de formargrupos éster.

Outros ácidos carboxílicos

Ácidos carboxílicos diferentes de ácidos alfa- e beta-carboxílicos são vantajosos para uso no componente acentuador. Estesincluem ácidos alquil, aril, aralquil, ou alcaril carboxílicos apresentandotipicamente 16 ou menos de 16, e freqüentemente 12 ou menos de 12, átomosde carbono. Uma classe preferida dos mesmos pode ser representada pelafórmula a seguir:

R10(CRll2)nCOOH

sendo que: R10eR11 são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila(C1-C4) (que pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), umgrupo arila (C6-C12), um grupo (C6-C16) contendo tanto grupos arila comotambém grupos alquila (que pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada, oucíclica), sendo que R10 e R11 pode ser opcionalmente substituído por um oumais grupos ácido carboxílico; e n = 0-3, de preferência, n = 0-2. Depreferência, o ácido carboxílico é um ácido alquil carboxílico (C1-C4), umácido aralquil carboxílico (C6-C12), ou um ácido alcaril carboxílico (C6-C16).

Ácidos exemplares incluem, embora sem limitação, ácidoacético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido benzílico, ácidononilbenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido retinóico, e análogos. Prefere-se particularmente ácido benzóico.

É possível usar um ou mais ácidos carboxílicos (diferentes deácidos alfa- ou beta-hidróxi) nas composições da presente invenção em umnível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretizaçãopreferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1% em peso,mais preferivelmente, pelo menos 0,25% em peso, ainda maispreferivelmente, pelo menos 0,5% em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 1% em peso, com base na composição de concentração de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, eles podem estar presentes numaquantidade não superior a 10% em peso, mais preferivelmente, não superior a5% em peso, e, ainda mais preferivelmente, não superior a 3% em peso, combase na composição de pronto-emprego.

A relação da concentração total de ácidos carboxílicos(diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) para a concentração total docomponente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a1:100, e, mais preferivelmente, de 2:1 a 1:10, numa base em peso.

Queladores

Um agente quelador (isto é, quelador) é tipicamente umcomposto orgânico capaz de múltiplos sítios de coordenação com um íon demetal em solução. Tipicamente, estes agentes queladores são compostospolianiônicos e coordenam melhor com íons de metal polivalentes. Agentequelantes exemplares incluem, embora sem limitação, ácido etileno diaminotetraacético (EDTA) e sais dos mesmos (por exemplo, EDTA(Na)2,EDTA(Na)4, EDTA(Ca), EDTA(K)2), pirofosfato de ácido de sódio,hexametafosfato de sódio ácido, ácido adípico, ácido succínico, ácidopolifosfórico, pirofosfato de ácido de sódio, hexametafosfato de sódio,hexametafosfato de sódio acidificado, nitrilatris(ácido metilenofosfônico),ácido dietilenotriaminapentaacético, ácido etilenobis(oxietilenonitrila)tetraacético, ácido glicoléter diaminotetraacético, ácido etilenoglicol-0,0'-bis(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), sal trissódico de ácido N-(2-hidroxietil)etilenodiamina-N,N',N'-triacético (HETA), ácido polietileno glicoldiaminotetraacético, ácido 1-hidroxietileno, 1,1-difosfônico (HEDP), e ácidodietilenotriaminapenta-(metilenofosfônico). Também é possível usar qualquerum destes agentes queladores em sua forma salina parcial ou completa.Determinados ácidos carboxílicos, particularmente os alfa-hidróxi ácidos eácidos beta-hidróxi, também podem funcionar como queladores, por exemplo,ácido málico, ácido cítrico, e ácido tartárico.

Também se inclui como queladores compostos altamenteespecíficos para ligar íon ferroso e/ou férrico, como sideróforos, e proteínasde ligação de ferro. Proteínas de ligação de ferro incluem, por exemplo,lactoferrina, e transferrina. Sideróforos incluem, por exemplo, enteroquelina,enterobactin, vibriobactina, anguibactina, pioquelina, pioverdina, eaerobactina.

Em determinadas concretizações preferidas, os agentesqueladores úteis nas composições da presente invenção incluem aquelesselecionados do grupo que consiste de ácido etilenodiaminotetraacético e saisdo mesmo, ácido succínico, e misturas dos mesmos. De preferência, usa-se oácido livre ou a forma de mono- ou di-sal de EDTA.

E possível usar um ou mais agentes queladores nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentesnuma quantidade de pelo menos 0,01% em peso, mais preferivelmente, pelomenos 0,05% em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,1% empeso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1% em peso, com base nopeso da composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, elesestão presentes numa quantidade não superior a 10% em peso, maispreferivelmente, não superior a 5% em peso, e, ainda mais preferivelmente,não superior a 1% em peso, com base no peso da composição de prontoemprego.

A relação da concentração total de agentes queladores(diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) para a concentração total docomponente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a1:100, e, mais preferivelmente, de 1:1 a 1:10, numa base em peso.

Compostos acentuadores fenólicos

Um acentuador de composto fenólico é tipicamente umcomposto apresentando a seguinte fórmula geral:

<formula>formula see original document page 43</formula>

sendo que: m é de 0 a 3 (especificamente de 1 a 3), n é de 1 a 3(particularmente de 1 a 2), cada R , independentemente, é alquila oualquenila com até 12 átomos de carbono (particularmente até 8 átomos decarbono) opcionalmente substituído por O na cadeia ou sobre a cadeia (porexemplo, como um grupo carbonila) ou OH sobre a cadeia, e cada R13,independentemente, é H ou alquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono(particularmente até 6 átomos de carbono) opcionalmente substituído por Ona cadeia ou sobre a cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OHsobre a cadeia, mas onde R13 é H, n é, de preferência, 1 ou 2.

Exemplos de acentuadores fenólicos incluem, embora semlimitação, hidróxi anisol butilado, por exemplo, 3(2)-t-butil-4-metoxifenol(BHA), 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (BHT), 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzilfenol,2,6-di-t-4-hexilfenol, 2,6-di-t-4-octilfenol, 2,6-di-t-4-decilfenol, 2,6-di-t-butil-4-etilfenol, 2,6-di-t-4-butilfenol, 2,5-di-t-butilfenol, 3,5-di-t-butilfenol, 4,6-di-t-butil-resorcinol, metil parabeno (metil éster do ácido 4-hidroxibenzóico), etilparabeno, propil parabeno, butil parabeno, e também combinações dosmesmos. Um grupo preferido dos compostos fenólicos compreende asespécies de fenol com a fórmula geral mostrada acima em queque R12 é alquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono, e n é 1, 2, ou 3,12.

particularmente onde pelo menos um R é butila e particularmente t-butila, eespecificamente os membros não tóxicos dos mesmos. Alguns dos sinergistasfenólicos preferidos são BHA, BHT, metil parabeno, etil parabeno, propilparabeno, e butil parabeno e também combinações dos mesmos.

É possível usar um ou mais compostos fenólicos nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. As concentrações dos compostos fenólicos nascomposições de classe médica podem variar amplamente, mas até mesmo0,001% em peso, com base no peso total da composição, pode ser efetivoquando os ésteres descritos acima estão presentes nas faixas indicadas acima.Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade depelo menos 0,01% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,10% empeso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25% em peso, com base nacomposição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, eles estãopresentes numa quantidade não superior a 8% em peso, mais preferivelmente,não superiora a 4% em peso, e, ainda mais preferivelmente, não superior a 2%em peso, com base na composição de pronto-emprego.

E preferível que a relação da concentração fenólica total para aconcentração total do componente antimicrobiano se situe numa faixa de 10:1a 1:300, e, mais preferivelmente, numa faixa de 1:1 a 1:10, numa base empeso.

As concentrações dos fenólicos indicadas acima sãoobservadas normalmente, exceto quando se pretender formulaçõesconcentradas para diluição subseqüente. Por outro lado, a concentraçãomínima dos fenólicos e dos componentes antimicrobianos para proporcionarum efeito antimicrobiano variarão com a aplicação particular.

Álcoois mono-hidróxi

Uma classe adicional de acentuadores inclui álcoois mono-- hidróxi apresentando de 1-10 átomos de carbono. Isto inclui os álcoois mono-hidróxi inferiores (isto é, C1-C4) (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol,e butanol) e também álcoois mono-hidróxi de cadeia mais longa (isto é, C5-C10) (por exemplo, isobutanol, t-butanol, octanol, e decanol). Outros álcooisúteis incluem álcool de benzila e mentol. Em determinadas concretizaçõespreferidas, os álcoois úteis nas composições da presente invenção sãoselecionados do grupo que consiste de metanol, etanol, álcool de isopropila, emisturas dos mesmos.

E possível usar um ou mais álcoois nas composições dapresente invenção em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.

Em uma concretização preferida, os álcoois de cadeia curta (isto é, C1-C4)estão presentes numa quantidade de pelo menos 10% em peso, ainda maispreferivelmente, pelo menos 15% em peso, ainda mais preferivelmente, pelomenos 20% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25% empeso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

Em uma concretização preferida, os álcoois (C1-C4) estãopresentes numa quantidade não superior a 90% em peso, maispreferivelmente, não superior a 70% em peso, ainda mais preferivelmente nãosuperior a 60% em peso, e, ainda mais preferivelmente, não superior a 50%em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

Para determinadas aplicações, álcoois inferiores podem não serpreferidos devido ao forte odor e potencial para dor aguda e irritação. Istopode ocorrer em níveis mais elevados. Em aplicações onde a dor aguda ousensação de queimadura é uma preocupação, a concentração de álcoois (Cl-C4) é, de preferência, inferior a 20% em peso, mais preferivelmente, inferior a15% em peso.

Em outra concretização preferida álcoois de cadeia mais longa(isto é, C5-C10) estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1% empeso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25% em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 0,5% em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 1,0%, com base na composição de pronto-emprego. Em umaconcretização preferida, os álcoois (C5-C10) estão presentes numa quantidadenão superior a 10% em peso, mais preferivelmente, não superior a 5% empeso, e, ainda mais preferivelmente, não superior a 2% em peso, com base nopeso total da composição de pronto emprego.

Glicol éteres

Uma classe adicional de acentuadores inclui glicol éteres(também referidos como éteres de glicol). Glicol éteres exemplares incluemaqueles da fórmula:

<formula>formula see original document page 46</formula>

sendo que R1= H, um grupo alquila (C1-C8), um grupo arila (C6), um grupoaralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12); e cada R11 éindependentemente = H, metila, ou etila; e n = 0-5, de preferência, de 1-3.

Exemplos incluem 2-fenoxietanol, dipropileno glicol, trietileno glicol, a linhade produtos disponíveis sob a denominação comercial DOWANOL DB(di(etileno glicol) butil éter), DOWANOL DPM (di(propilenoglicol)monometil éter), e DOWANOL TPnB (tri(propileno glicol) monobutiléter), e também muitos outros obteníveis junto à Dow Chemical, Midland, MI.

E possível usar um ou mais glicol éteres nas composições dapresente invenção em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.

Em uma concretização preferida, eles podem estar presentes numa quantidadede pelo menos 0,01% em peso, com base no peso total da composição depronto emprego. Em uma concretização preferida, eles podem estar presentesnuma quantidade não superior a 20% em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego.

Açúcares e álcoois de açúcar

Açúcares vantajosos podem incluir monossacarídeos e tambémdissacarídeos. Monossacarídeos vantajosos incluem, embora sem limitação,manose, xilose, maltose, sorbose, e seus álcoois de açúcar correspondentesmanitol, xilitol, maltitol, e sorbitol. Em determinadas concretizaçõespreferidas, o açúcar é selecionado do grupo que consiste de manose, xilose,manitol, xilitol, e combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações,o açúcar é um dissacarídeo de xilitol e glicose. No caso de dissacarídeos, pelomenos um dos açúcares é, de preferência, um dos monossacarídeos vantajososlistados aqui. A segunda unidade de açúcar pode ser selecionada de qualqueraçúcar vantajoso comumente usado em produtos alimentícios, como emborasem limitação, glicose, frutose, manose, xilose, galactose, sorbose, e sorbitol.

E possível usar um ou mais açúcares ou álcoois de açúcar nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade de pelo menos 0,5% em peso e, de preferência, pelo menos 1,0%com base no peso total da composição de pronto emprego. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a20% em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

Componente tensoativo

Composições da presente invenção podem incluir um ou maistensoativos para emulsificar a composição e auxiliar a umedecer a superfíciee/ou auxiliar a contatar os microorganismos. Como usado aqui, o termo"tensoativo" significa um anfifílico (uma molécula apresentando regiõespolares e não-polares que são ligados covalentemente) capaz de reduzir atensão superficial de água e/ou a tensão interfacial entre água e um líquidoimiscível. O termo deve incluir sabões, detergentes, emulsificantes, agentestensoativos, e análogos. O tensoativo pode ser catiônico, aniônico, não-iônico,ou anfótero. Isto inclui uma ampla variedade de tensoativos convencionais. Épossível usar combinações de vários tensoativos se desejado.

Determinados tensoativos etoxilados podem reduzir oueliminar a eficácia antimicrobiana do componente antimicrobiano. Omecanismo exato disto não é conhecido e nem todos os tensoativos etoxiladosapresentam este efeito negativo. Por exemplo, mostrou-se que tensoativos depoloxâmero (óxido de polietileno/óxido de polipropileno) são compatíveiscom o componente antimicrobiano, mas ésteres de ácido graxo de sorbitoletoxilado, como aqueles comercializados sob o nome TWEEN pela ICI nãotêm sido compatíveis. Deveria-se observar que estas são generalizaçõesamplas e que a atividade poderia ser dependente da formulação. Alguém comprática na arte poderá determinar facilmente a compatibilidade de umtensoativo ao preparar a formulação e testá-la quanto à atividadeantimicrobiana como descrito na Seção de Exemplos.

Deveria-se observar que determinados lipídeosantimicrobianos são anfifílicos e podem ser tensoativos. Por exemplo,determinados monoglicerídeos de alquila antimicrobianos aqui descritos sãotensoativos. Para os fins desta invenção, o componente antimicrobiano éconsiderado distinto de um componente "tensoativo".

Tensoativos preferidos são aqueles que apresentam um HLB(isto é, para balanço hidrofílico/lipofílico) de pelo menos 4 e, maispreferivelmente, pelo menos 8. Tensoativos ainda mais preferidos apresentamum HLB de pelo menos 12. Tensoativos mais preferidos apresentam um HLBde pelo menos 15; no entanto, tensoativos com HLB inferior ainda são úteisnas composições aqui descritas.

Tensoativos preferidos também apresentam uma concentraçãocrítica de micelas superior a 1 x IO"5 moles/litro, de preferência, superior a 1 xIO"4 moles/litro e, da forma mais preferível, superior a 1 x IO"3 moles/litro.Outros tensoativos preferidos não formam micelas, como os tensoativos dePoloxâmero.

Exemplos das várias classes de tensoativos encontram-sedescritos abaixo. Em determinadas concretizações, os tensoativos úteis nascomposições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste desulfonato tensoativos, tensoativos de sulfato, tensoativos de fosfonato,tensoativos de fosfato, tensoativos de poloxâmero (copolímeros de blocos deóxido de polietileno/óxido de polipropileno), tensoativos catiônicos, emisturas dos mesmos. Em determinadas concretizações mais preferidas, ostensoativos úteis nas composições da presente invenção são selecionados dogrupo que consiste de sulfonato tensoativos, tensoativos de sulfato,tensoativos de fosfato, e misturas dos mesmos.

E possível usar um ou mais tensoativos nas composições dapresente invenção em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.

Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade depelo menos 0,1% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5% em peso,e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1,0% em peso, com base no pesototal da composição de pronto emprego. Muitas das composições da presenteinvenção destinam-se a ser deixadas sobre o tecido para a indicação desejada,por exemplo, descolonizar tecido nasal ou tratar impetigo. Portanto, paraevitar irritação em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade não superior a 10% em peso, mais preferivelmente, não superior a5% em peso, ainda mais preferivelmente, não superior a 3% em peso, e, aindamais preferivelmente, não superior a 2% em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. A relação da concentração total de tensoativopara a concentração total do componente antimicrobiano situa-se, depreferência, numa faixa de 5:1 a 1:100, mais preferivelmente, de 3:1 a 1:10, e,da forma mais preferível, de 2:1 a 1:3, numa base em peso.

Tensoativos catiônicos

Tensoativos catiônicos exemplares incluem, embora semlimitação, sais de aminas graxas primárias, secundárias, ou terciáriasopcionalmente polioxialquilenadas; sais de amônio quaternários, comotetraalquilamônio, alquilamidoalquiltrialquilamônio, trialquilbenzilamônio,trialquilidroxialquilamônio, ou halogenetos de alquilpiridínio (de preferência,cloretos ou brometos) e também outros contra-íons aniônicos, como emborasem limitação, sulfatos de alquila, como embora sem limitação, metossulfatoe etossulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina de uma naturezacatiônica (por exemplo, a um pH ácido).

Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativoscatiônicos úteis nas composições da presente invenção são selecionados dogrupo que consiste de tetralquil amônio, trialquilbenzilamônio, e halogenetosde alquilpiridínio e também outros contra-íons aniônicos, como embora semlimitação, sulfatos de alquila, como embora sem limitação, metossulfato eetossulfato, e misturas dos mesmos.

Oxidos de amina

Também se prefere particularmente tensoativos de óxido deamina, que podem ser catiônicos ou não-iônicos dependendo do pH (porexemplo, catiônico a pH mais baixo, e não-iônico a pH mais alto).

Tensoativos de óxido de amina incluindo óxidos dealquilamidoalquildialquilamina de alquila da fórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 50</formula>

sendo que R14 é um grupo alquila (C1-C30) (de preferência, um grupo alquila(Cl-C14)) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C18), sendo que qualquerum destes grupos pode ser opcionalmente substituído na cadeia ou sobre acadeia por grupos contendo N, O, ou S, como amida, éster, hidroxila, eanálogos. Cada R14 pode ser igual ou diferente, desde que pelo menos umgrupo R14 inclua pelo menos oito carbonos. Opcionalmente, os grupos R14podem ser conjugados para formar um anel heterocíclico com o nitrogêniopara formar tensoativos, como óxidos de amina de alquil morfolina, alquilpiperazina, e análogos. De preferência dois grupos R14 são metila e grupo R14é um grupo alquila ou alquilamidopropila (C12-C16). Exemplos detensoativos de óxido de amina incluem aqueles comercialmente obteníveissob as denominações comerciais AMMONYX LO5 LMDO, e CO, que sãoóxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina, e óxidode cetilamina, todos da Stepan Company.Tensoativos aniônicos

Tensoativos aniônicos exemplares incluem, embora semlimitação, sarcosinatos, glutamatos, sulfatos de alquila, alquileth-sulfatos desódio ou potássio, alquileth-sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos de amônio,laureth-n-sulfatos, isetionatos, sulfonatos de gliceriléter, sulfossuccinatos,sulfonatos de alquilgliceril éter, fosfatos de alquila, fosfatos de aralquila,alquilfosfonatos, e aralquilfosfonatos. Estes tensoativos aniônicos podemapresentar um contra-íon de metal ou amônio orgânico. Em determinadasconcretizações preferidas, os tensoativos aniônicos úteis nas composições dapresente invenção são selecionados do grupo que consiste de:

1. Sulfonatos e Sulfatos. Tensoativos aniônicos vantajososincluem sulfonatos e sulfatos, como sulfatos de alquila, sulfatos de alquiléter,sulfonatos de alquila, sulfonatos de alquiléter, sulfonatos de alquilbenzeno,sulfatos de éter de alquilbenzeno, alquilsulfoacetatos, sulfonatos de alcanosecundários, alquilsulfatos secundários, e análogos. Muitos destes podem serrepresentados pelas fórmulas:

R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)P(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3-Mf

e

R14-CH[S03-M+]-R15

sendo que: a e b = O ou 1; n, p, e m = 0-100 (de preferência, 0-20, e, maispreferivelmente, 0-10); R14 é definido como acima desde que pelo menos umde R14 ou R15 seja pelo menos C8; R15 é um grupo alquila (Cl-C12) (gruposaturado de cadeia reta, ramificada, ou cíclica) que pode ser opcionalmentesubstituído por átomos de N, O, ou S ou grupos hidroxila, carboxila, amida,ou amina; Ph = fenila; e M é um contra-íon catiônico, como H, Na, K, Li,amônio, ou uma amina terciária protonada, como trietanolamina ou um grupoamônio quaternário.

Nas fórmulas acima, os grupos óxido de etileno (isto é, osgrupos "n" e "m") e grupos óxido de propileno (isto é, os grupos "p") podemocorrer em ordem invertida, e também como uma disposição randômica,seqüencial ou de blocos. De preferência, para esta classe, R14 inclui um grupoalquilamida, como R16-C(O)N(CH3)CH2CH2- e também grupos éster, como-OC(O)-CH2- em que R16 é um grupo alquila (C8-C22) (grupo de cadeiaramificada, reta, ou cíclica). Exemplos incluem, embora sem limitação:sulfonatos de alquil éter, como sulfatos de alquil éter, como POLYSTEP B12(n = 3-4, M = sódio) e B22 (n = 12, M = amônio) obteníveis da StepanCompany, Northfield, IL e metil taurato de sódio (obtenível sob adenominação comercial NIKKOL CMT30 da Nikko Chemicals Co., Tóquio,Japão); sulfonatos de alcano secundários, como Hostapur SAS que é umsulfonato de alcano secundário (C14-C17) de sódio (sulfonatos de alfa-olefina) obteníveis da Clariant Corp., Charlotte, NC; metil-2-sulfoalquilésteres, como metil-2-sulfo(C12-16)éster de sódio e ácido 2-sulfo(C12-C16)graxo de dissódio obtenível da Stepan Company sob a denominaçãocomercial ALPHASTEP PC-48; alquilsulfoacetatos e alquilsulfossuccinatosobteníveis como laurilsulfoacetato de sódio (sob a denominação comercialLANTHANOL LAL) e laureth sulfossuccinato de dissódio (STEPANMILDSL3), ambos da Stepan Company; alquilsulfatos, como lauril sulfato deamônio comercialmente obtenível sob a denominação comercial STEPANOLAM da Stepan Company; dialquilsulfossuccinatos, como sulfossuccinato dedioctil sódio obtenível como Aerosol OT da Cytec Industries. Também épossível usar hidrótropos, como hidrótropo DOWFAX da Dow Chemical ououtros tensoativos de óxido de difenila.

2. Fosfatos e fosfonatos. Tensoativos aniônicos vantajosostambém incluem fosfatos, como fosfatos de alquila, fosfatos de alquiléter,aralquilfosfatos, e fosfatos de aralquiléter. Muitos podem ser representadospela fórmula:

[R14-(Ph)a-0(CH2CH20)n(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)[0-M+]rsendo que: Ph, R14, a, n, p, e M são definidos acima; r é 0-2; e q = 1-3; com acondição de que quando q = 1, r = 2, e quando q = 2, r = 1, e quando q = 3, r =0. Como acima, os grupos óxido de etileno (isto é, os grupos "n") e gruposóxido de propileno (isto é, os grupos "p") podem ocorrer em ordem invertidae também em disposição randômica, seqüencial, ou em blocos. Exemplosincluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, di- e tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico geralmente referido como trilaureth-4-fosfato comercialmente obtenível sob a denominação comercialHOSTAPHAT 340KL da Clariant Corp., e também PPG-5 ceteth 10 fosfatoobtenível sob a denominação comercial CRODAPHOS SG da Croda Inc.,Parsipanny, NJ, e misturas dos mesmos.

Tensoativos anfóteros

Tensoativos do tipo anfótero incluem tensoativos apresentandogrupos amina terciários, que podem ser incorporados, e também tensoativoszwitteriônicos contendo amina quaternária. Aqueles que têm sidoparticularmente úteis incluem:

1. Anfóteros de carboxilato de amônio. Esta classe de tensoativos pode serrepresentada pela fórmula a seguir:

R17-(C(O)-NH)a-R1IN+(R19)2-R20-COO-

sendo que: a = 0 ou 1; R é um grupo alquila (C7-C21) (grupo saturado, decadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C22), ou um grupoaralquila ou alcarila (C-C22) (grupo alquila saturado, de cadeia reta,ramificada, ou cíclica), sendo que R pode ser opcionalmente substituído porum ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila,amida, ou amina; R19 é H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado, decadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R19 pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais gruposhidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9), ou um grupo aralquila oualcarila (C6-C9); e R10 e Rzu são, cada um, independentemente um grupoalquileno (Cl-ClO) que pode ser igual ou diferente pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais gruposhidroxila ou amina.

Mais preferivelmente, na fórmula acima, R é um grupoalquila (Cl-C18), R19 é um grupo alquila (C1-C2) de preferência substituídopor um grupo metila ou benzila e, da forma mais preferível, por um grupometila. Quando R19 é H compreende-se que o tensoativo poderia existir emvalores de pH superiores como uma amina terciária com um contra-íoncatiônico, como Na, K, Li, ou um grupo amina quaternário.

Exemplos de referidos tensoativos anfóteros incluem, emborasem limitação: determinadas betaínas, como cocobetaína e cocamidopropilbetaína (comercialmente obtenível sob as denominações comerciaisMACKAM CB-35 e MACKAM L do McIntyre Group Ltd., University Park,IL); monoacetatos, como lauroanfoacetato de sódio; diacetatos, comodilauroanfoacetato de sódio; amino- e alquilamino-propionatos, como ácidolauraminopropiônico (comercialmente obtenível sob as denominaçõescomerciais MACKAM 1L, MACKAM 2L, e MACKAM 151L,respectivamente, da McIntyre Group Ltd.).

2. Anfóteros de sulfonato de amônio. Esta classe detensoativos anfóteros são freqüentemente referidos como "sultaínas" ou"sulfobetaínas" e podem ser representados pela fórmula a seguir

R17-(C(O)-NH)a-R1IN+(R19)2-R20-SO3

sendo que R-R e "a" são definidos acima. Exemplosincluem cocamidopropilidroxisultaína (comercialmente obtenível comoMACKAM 5O-SB da McIntyre Group Ltd.). Os sulfoanfóteros podem serpreferidos relativamente aos anfóteros de carboxilato porque o gruposulfonato permanecerá ionizado em valores de pH muito mais baixos.Tensoativos não-iônicos

Tensoativos não-iônicos exemplares incluem, embora semlimitação, glucosídeos de alquila, poliglucosídeos de alquila, amidas de ácidograxo poliidróxi, ésteres de sacarose, ésteres de ácidos graxos e álcooispoliídricos, alcanolamidas de ácido graxo, ácidos graxos etoxilados, ácidosalifáticos etoxilados, álcoois graxos etoxilados (por exemplo, octil fenóxipolietoxietanol obtenível sob o nome comercial TRITON X-IOO e nonilfenóxi poli(etilenoóxi)etanol obtenível sob o nome comercial NONIDET P-40, ambos da Sigma, St. Louis, MO), álcoois alifáticos etoxilados e/oupropoxilados (por exemplo, aqueles obteníveis sob o nome comercialPLURONIC F127 da Sigma), glicerídeos etoxilados, copolímeros de blocosetoxilados com ácido etileno diaminotetraacético (EDTA), produtos de adiçãode éter cíclico etoxilado, produtos de adição de imidazolina e amida etoxilada,produtos de adição de amina etoxilada, produtos de adição química demercaptano etoxilado, condensados etoxilados com alquil fenóis, hidrófobos àbase de nitrogênio etoxilado, polioxipropilenos etoxilados, siliconespoliméricos, tensoativos fluorados (por exemplo, aqueles obteníveis sob osnomes comerciais FLUORAD-FS 300 da 3M Co., St. Paul, MN, e ZONYL daDuPont de Nemours Co., Wilmington, DE), e tensoativos polimerizáveis(reativos) (por exemplo, SAM 211 (sulfato de polialcóxi alquileno) obtenívelsob o nome comercial MAZON da PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA). Emdeterminadas concretizações preferidas, os tensoativos não-iônicos úteis nascomposições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste dePoloxâmeros, como PLURONIC da BASF, ésteres de ácido graxo de sorbitol,e misturas dos mesmos.

Componente hidrofílico

Composições da presente invenção podem incluir umcomponente hidrofílico ou solúvel em água para auxiliar a solubilizar e/ouestabilizar fisicamente o componente acentuador na composição e/ou acentuara eficácia antimicrobiana e/ou a velocidade da eficácia antimicrobiana. Aincorporação de uma quantidade suficiente de componente hidrofílico emungüentos hidrofóbicos pode incrementar a atividade antimicrobiana tanto emtermos de velocidade de eliminação e extensão de eliminação. Embora nãopretendamos ater-nos à teoria, a incorporação do componente hidrofílico podepermitir que mais do componente antimicrobiano esteja disponível nasuperfície ou que se difunda mais rapidamente na superfície do ungüentodurante o uso.

De uma maneira geral, a relação do componente hidrofílicototal para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) éde pelo menos 5:95 em peso (peso/peso), de preferência, pelo menos 10:90peso/peso, mais preferivelmente, pelo menos 15:85 peso/peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 20:80 peso/peso. Níveis tão altos quanto 30:70,40:60, e 50:50 peso/peso do componente hidrofílico total para componentehidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) ou ainda mais elevados,podem ser apropriados para determinadas composições.

Determinadas composições podem ser soluções, emulsões (umlíquido/gel/pasta dispersa em outro líquido/gel/pasta), dispersões (sólidas emlíquido/pasta/gel de sílica), ou combinações dos mesmos.

Um material hidrofílico é tipicamente um composto queapresenta uma solubilidade em água de pelo menos 7% em peso, depreferência, pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20%em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25% em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 40% em peso, a 23°C. Da forma mais preferível,um componente hidrofílico é infinitamente miscível com água a 23°C.

Componentes hidrofílicos exemplares incluem, embora semlimitação, água, álcoois poliídricos, alquil éteres inferiores (isto é,apresentando um número suficientemente pequeno de átomos de carbono paraatender o limite de solubilidade acima), N-metilpirrolidona, alquil ésteres(isto é, apresentando um número suficientemente pequeno de átomos decarbono para atender o limite de solubilidade acima), e os álcoois mono-hidróxi inferiores discutidos acima como acentuadores, e tambémcombinações dos mesmos. Assim, um álcool mono-hidróxi inferior podefuncionar tanto como um composto hidrofílico e como um acentuador. Depreferência, os componentes hidrofílicos incluem álcoois poliídricos, alquiléteres inferiores, e ésteres solúveis em água ou dispersáveis em água. Osésteres solúveis em água ou dispersáveis em água são tipicamente, mas nemsempre, alquil ésteres de cadeia curta (isto é, C2-C6) de álcooismonofuncionais e poliídricos. Mais preferivelmente, os componenteshidrofílicos incluem álcoois poliídricos.

Alcoois poliídricos vantajosos (isto é, compostos orgânicosapresentando mais de um grupo hidroxila) apresentam um peso molecularinferior a 500, de preferência, inferior a 400, e, mais preferivelmente, inferiora 200. Exemplos de álcoois poliídricos incluem, embora sem limitação,glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol, tripropileno glicol, polipropilenoglicol, polietileno glicol, dietileno glicol, pentaeritritol, trimetilolpropano,trimetiloletano, trimetilolbutano, sorbitol, manitol, xilitol, pantotenol,produtos de adição química de etileno glicol de álcool poliídrico, produtos deadição química de óxido de propileno de álcool poliídrico, 1,3-butanodiol,dipropileno glicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitol, açúcares (porexemplo, sucrose, glicose, frutose, manose, xilose, sacarose, trealose), álcooisde açúcar, e análogos. Determinados álcoois poliídricos preferidos incluemglicóis (isto é, aqueles contendo dois grupos hidroxila), glicerina, e propilenoglicol. Determinados outros álcoois poliídricos preferidos incluem sacarose,xilitol, manitol, e sorbitol.

Éteres incluem materiais, como isosorbeto de dimetila,polietileno glicol e glicóis de metoxipolietileno, copolímeros de blocos erandômicos de óxido de etileno e óxido de propileno, e laureth-4. Alquilésteres incluem triacetina, acetato de metila, lactato de metila, ésteres delactato de etila, ésteres de glicóis polietoxilados, e combinações dos mesmos.

Em determinadas concretizações preferidas, os componenteshidrofílicos úteis nas composições da presente invenção incluem aquelesselecionados do grupo que consiste de álcoois poliídricos, e, em particular,glicerina e propileno glicol, e misturas dos mesmos. Da forma mais preferível,o componente hidrofílico é selecionado de forma a equiparar-se à porção deálcool poliídrico álcool poliídrico de qualquer monoéster de ácido graxo deum antimicrobiano de álcool poliídrico presente. Por exemplo, se o agenteantimicrobiano era monolaurato de glicerol (monolaurina) o componentehidrofílico mais preferido foi glicerina. Desta maneira, qualquer reação detransesterificação que pode ocorrer com o solvente do veículo não produz umsubproduto indesejável. Caso haja outros componentes na composição quepodem esterificar com componentes hidrofílicos com funcionalidadehidroxila, as condições são selecionadas para minimizar esta ocorrência. Porexemplo, os componentes não são aquecidos conjuntamente durante períodosprolongados, e/ou o pH está próximo do neutro, se possível, etc.

É possível usar um ou mais materiais hidrofílicos nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. Em determinadas concretizações preferidas que tambémincluem o componente hidrofóbico como o componente primário (isto é, ocomponente usado na maior quantidade e referido como um "veículo"), ocomponente hidrofílico está presente numa quantidade de pelo menos 0,1%,de preferência, pelo menos 1% em peso, mais preferivelmente, pelo menos4% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 8% em peso, combase no peso da composição de pronto emprego. Em determinadasconcretizações, por exemplo, quando se deseja taxa mais rápida deeliminação, é possível empregar níveis mais elevados de componentehidrofílico. Nestes casos, o componente hidrofílico está presente numaquantidade de pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente, pelo menos20% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25% em peso.

Em uma concretização preferida, o componente hidrofilicoestá presente numa quantidade não superior a 70% em peso, de preferência,não superior a 60% em peso, mais preferivelmente, não superior a 40% empeso, e, ainda mais preferivelmente, não superior a 30% em peso, com basena composição de pronto-emprego. Quando o componente hidrofilico estápresente na maior quantidade ele é referido como um "veículo".

Para determinadas aplicações, pode ser desejável formular oantimicrobiano em composições incluindo um veículo de componentehidrofilico que é espessado com espessantes inorgânicos ou espessantespoliméricos orgânicos solúveis, intumescíveis ou insolúveis, como sílica,sílica defumada, sílica precipitada, aerogel de sílica e negro de carvão, eanálogos; outras cargas de partículas, como carbonato de cálcio, magnésiocarbonato, caulim, talco, dióxido de titânio, silicato de alumínio, terra dediatomáceas, óxido férrico e óxido de zinco, argilas, e análogos; microesferascerâmicas ou microbolhas de vidro; microesferas cerâmicas como aquelasobteníveis sob os nomes comerciais ZEOSPHERES ou Z-LIGHT da 3MCompany, St. Paul, MN. As cargas acima podem ser usadas sozinhas ou emcombinação.

Desejando-se água em determinadas concretizações, ela estápresente, de preferência, numa quantidade de inferior a 20%, de preferência,inferior a 10% em peso, mais preferivelmente, inferior a 5% em peso, e, aindamais preferivelmente, inferior a 2% em peso, com base na composição depronto-emprego. Isto auxiliar a estabilidade química das composições e podereduzir irritação. Para determinadas outras concretizações, é possível usarágua numa quantidade muito maior, e pode ser até mesmo o componenteprimário, desde que a composição seja altamente viscosa. De preferência,referidas composições altamente viscosas apresentam uma viscosidade depelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente,pelo menos 250.000 cps (e até mesmo tão alta quanto 500.000 cps, 1.000.000cps, ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Testede Viscosidade. Composições mais preferidas atendem estes valores deviscosidade mesmo após aquecimento a 32°C ou mesmo a 35°C ou atemperatura tão alta quanto 37°C para assegurar que, quando em contato comtecido mamífero, as composições permaneçam substantivas.

Em algumas concretizações da presente invenção, ascomposições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps, depreferência, pelo menos 100 cps, quando medida por meio do Teste deViscosidade descrito acima. Prefere-se viscosidades mais elevadas parareduzir a migração e também para proporcionar substantividade (resistência àremoção com fluidos) para assegurar atividade antimicrobiana de longo prazo.

Componente Hidrofóbico

Determinadas composições preferidas da presente invençãotambém incluem um ou mais materiais hidrofóbicos. Em determinadasconcretizações, o componente hidrofóbico pode ser o mesmo que ocomponente antimicrobiano, por exemplo, um componente lipídicoantimicrobiano. Um material hidrofóbico é tipicamente um compostoorgânico, que a 230C é um líquido, gelatinoso, semi-sólido ou sólido eapresenta uma solubilidade em água inferior a 5% em peso, de preferência,inferior a 1% em peso, mais preferivelmente, inferior a 0,5% em peso, e,ainda mais preferivelmente, inferior a 0,1% em peso. Estes materiais incluemcompostos tipicamente considerados emolientes na arte cosmética.

Exemplos de emolientes gerais incluem, embora semlimitação, ésteres de alquila de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou ésteres de arila(C6-C12) de ácidos ou álcoois de alquenila ou alquila de cadeia reta ouramificada longa (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dos álcoois;ésteres de alquila (C1-C6) ou arila (C6-C12) de cadeia curta (isto é, C1-C6)de diácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12) opcionalmente substituídos emposições disponíveis por -OH; ésteres de alquila (C2-C18) ou arila (C6-C12)de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propileno glicol, e também derivadospolietoxilados dos mesmos; ésteres de alquila (C12-C22) ou éteres depolipropileno glicol (C12-C22); ésteres de alquila (C12-C22) ou éteres decopolímero de polipropileno glicol / polietileno glicol (C12-C22); ecopolímeros de poliéter polissiloxano.

Exemplos adicionais de componentes hidrofóbicos incluemdimeticonas cíclicas, incluindo silicones cíclicos voláteis, como D3 e D4,polidialquilsiloxanos, poliaril/alquilsiloxanos, copolióis de silicone, ésteres dealquenila e alquila de cadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ou álcoois dealequenila ou alquila de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C18),amidas de alquenila e alquila de cadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ouaminas de alquenila ou alquila de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36); hidrocarbonetos incluindo alquenos e alcanos de cadeia reta eramificada, como isoparafinas (por exemplo, isooctano, isododecano,isooctadecano, etc.), esqualeno, e óleo mineral, copolímeros de polissiloxanopolialquileno, dialcóxi dimetil polissiloxanos; álcoois de alquila (C12-C22) ealquenila (C12-C22), e alcanos derivados de petróleo, como isoparafinas,petrolato, petrolato USP, e também óleos naturais refinados (especificamentedas classes NF ou USP), como óleo de oliva NF, óleo de semente de algodão,óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de mamona, óleo de gergelim, óleo deaçafrão, óleo de soja, e análogos, e misturas dos mesmos. Em determinadasconcretizações preferidas, os componentes hidrofóbicos úteis nascomposições da presente invenção incluem aqueles selecionados do grupoque consiste de petrolato USP e ésteres de alquila ou arila (C6-C12) de cadeiacurta (isto é, C1-C6) de ácidos ou álcoois de alquenila ou alquila de cadeiareta ou ramificada longa (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dosálcoois; ésteres de alquila ou arila (C6-C12) de cadeia curta (isto é, C1-C6) dediácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12) opcionalmente substituído em posiçõesdisponíveis por -OH (como diisopropiladipato, diisopropilsebacato); ésteresde alquila (C1-C9) ou arila (C6-C12) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol,propileno glicol (como tricaprilato/caprato de glicerila); e misturas dosmesmos. Outros emolientes úteis incluem ésteres de alquila (C12-C15) deácido benzóico, álcoois graxos, como álcool de estearila ou cetila, e lanolinaUSP ou derivados de lanolina. Para determinadas concretizaçõesparticularmente preferidas, o componente hidrofóbico é petrolato.

E possível usar um ou mias materiais hidrofóbicos nascomposições da presente invenção em um nível apropriado para produzir oresultado desejado. Em uma concretização preferida (em que as composiçõesincluem pouca ou nenhuma água), o componente hidrofóbico está presentenuma quantidade de pelo menos 50% em peso, mais preferivelmente, pelomenos 70% em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 80% empeso, com base na composição de pronto-emprego. Em uma concretizaçãopreferida, o componente hidrofóbico está presente numa quantidade nãosuperior a 99% em peso, mais preferivelmente, não superior a 95% em peso,e, ainda mais preferivelmente, não superior a 92% em peso, com base nacomposição de pronto-emprego. Quando o componente hidrofóbico estápresente na maior quantidade, ele é referido como "veículo". Naquelasformulações em que o(s) componente(s) hidrofóbico(s) e o(s) componente(s)hidrofílico(s) estão presentes nas mesmas concentrações, a fase contínua éconsiderada o "veículo".

Agentes de penetração

Também é possível usar um agente de penetração para facilitara difusão da composição ao todo ou em parte, mas, de preferência, difusão depelo menos o componente antimicrobiano (e opcionalmente qualqueracentuador, ativo secundário, ou tensoativo, se presente) em ou através detecido para matar ou inativar microorganismos e reduzir inflamação emtecidos afetados. Um agente de penetração é um agente usado paraincrementar a permeabilidade do tecido com relação ao componenteantimicrobiano e agente farmacologicamente ativo, se presente, paraincrementar a taxa à qual o agente antimicrobiano e/ou agente ativosecundário se difunde nos tecidos afetados ou adjacentes.

De preferência, o componente antimicrobiano é capaz dedifundir-se em qualquer fluido associado com a condição a ser tratada e matarou inativar os microorganismos. Adicionalmente, de preferência, ocomponente antimicrobiano e/ou componente tensoativo são capazes dereduzir a tensão superficial do fluido para facilitar a morte e expulsão dofluido do sítio afetado, por exemplo, para espalhar e matar microorganismosentre a parede uretral e um cateter, e para facilitar drenagem de qualquerfluido que possa acumular-se extraluminalmente. Um agente de penetraçãopode incrementar a permeabilidade por meio de dano reversível ou alteraçãoda natureza físico-química do tecido tratado para reduzir sua resistênciadifusional.

Agentes de penetração preferidos são não-tóxicos, não-irritantes, não-sensibilizadores e não-comedogênicos, facilmenteemulsificáveis em água, bons solventes para solubilizar os componentes deformulação, como os componentes antimicrobianos, acentuadores, etensoativos (se presentes), apresentam um alto coeficiente de espalhamentopositivo, representam um bom agente umectante para uso a seco ou a úmido eé estável à hidrólise na faixa de pH de cerca de 3-8. Agentes de penetraçãopreferidos são insolúveis em água. O componente acentuador de penetraçãopode ser usado em concentrações de 0-99%. Em algumas concretizaçõespreferidas o agente de penetração é o veículo.

Exemplos de agentes de penetração incluem sem limitação:álcoois, como etanol e isopropanol; polióis, como n-alcanóis, limoneno,terpenos, dioxolano; glicóis, como propileno glicol, dipropileno glicol,butileno glicol, e glicerol; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila (DMSO) emetil dodecil sulfóxido; amidas, como dimetilformamida e dimetilacetamida;cetonas; oleatos, como trioleína e oleatos de polietileno glicol, como oleato dePEG-5; vários ácidos alcanóicos, como ácido caprílico; compostos delactama, como azona e N-metil pirrolidona; alcanóis, como álcool de oleíla eálcool de oleíla polietoxilado; acetatos de dialquilamino, e misturas dosmesmos. O uso de referidos agentes de penetração é revelado, por exemplo,na Patente dos Estados Unidos n° 6,093,417. Componentes acentuadores defornecimento preferidos incluem álcool de laurila, lauramida DEA,pirrolidona-5-carboxilato de laurila (por exemplo, Lauridona); palmitato deascorbila; glicerol; (alfa-[(tetraidro-2-furanil)metil]-ômega-hidróxi-poli(óxi-1,2-etanodiila)) de tetraglicol, lauril glicol (isto é, 1,2-dodecanodiol), emisturas dos mesmos.

Agentes de penetração particularmente preferidos são ésteresde alquila, ésteres de aralquila, e ésteres de alcarila, como ésteres de arila oualquila de cadeia curta (C1-C6) de ácidos ou álcoois de alquenila ou alquilade cadeia reta ou ramificada longa (C8-C36) e seus derivados polietoxilados(uma subclasse particularmente preferida compreende ésteres de ácidobenzóico de álcoois de alquila, como alquila benzoato (C12-C15) que écomercialmente obtenível como FINSOLV, Finetex Inc., Elmwood Park, NJ);ésteres de arila ou alquila de cadeia curta (C1-C6) de diácidos (C4-C12) oudióis opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH; ésteres dealquila ou arila (C1-C9) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propilenoglicol, e também derivados polietoxilados dos mesmos e polietileno glicol;ésteres de alquila (C12-C22) ou éteres de polipropileno glicol; ésteres dealquila (C12-C22) ou éteres de copolímero de polipropileno glicol/polietilenoglicol; e copolímeros de poliéter polissiloxano.

Observa-se que muitos dos tensoativos aqui divulgadostambém podem aperfeiçoar significativamente a penetração da composiçãoantimicrobiana ou seus componentes. Por exemplo, muitos tensoativossulfonados são bem conhecidos por romperem o stratum corneum eauxiliarem a acentuar a penetração de ingredientes ativos em e através dapele. Para os fins desta invenção estes componentes ainda são consideradostensoativos. Composições que incluem um tensoativo podem não requerer umagente de penetração adicional. Da mesma forma, alguns dos componenteshidrofóbicos e/ou hidrofílicos aqui divulgados também podem aperfeiçoarsignificativamente a penetração da composição antimicrobiana ou seuscomponentes.

Observa-se também que muitos dos lipídeos antimicrobianossão, eles próprios, anfifáticos e podem aperfeiçoar a penetração no tecidotratado. Portanto, composições com elevado teor de lipídeo antimicrobianonão requerem um agente de penetração adicional.

Adicionalmente, o agente de penetração pode auxiliar ocomponente antimicrobiano a penetrar em uma superfície polimérica de umdispositivo.

Aditivos opcionais

Composições da presente invenção pode empregaradicionalmente componentes adjuntos encontrados convencionalmente emcomposições farmacêuticas de uma maneira estabelecida na arte e em seusníveis estabelecidos na arte. Assim, por exemplo, as composições podemconter materiais farmaceuticamente ativos compatíveis adicionais para terapiade combinação (como antimicrobianos suplementares, agentes anti-parasíticos, antipruríticos, adstringentes, anestésicos locais, esteróides,agentes antiinflamatórios não-esteróides, ou outros agentes antiinflamatórios),ou podem conter materiais úteis para formular fisicamente várias formas dedosagem da presente invenção, como excipientes, corantes, perfumes,aromatizantes, máscaras de sabor, lubrificantes, agentes espessantes,estabilizadores, conservantes, ou antioxidantes.

A pessoa versada na arte perceberá que os níveis ou faixasselecionadas para os componentes requeridos ou opcionais aqui descritosdependerão de se uma composição é formulada para uso direto, ou seapresenta como um concentrado para diluição antes do uso, e também docomponente específico selecionado, do uso final objetivado da composição, ede outros fatores bem conhecidos pela pessoa versada na arte.

Deve-se considerar também que é possível incluir e consideraranti-sépticos (isto é, desinfectantes), ou antibióticos adicionais. Estes incluem,por exemplo, adição de metais, como prata, cobre, zinco; iodo e iodóforos;cloroexidina e seus diversos sais, como digluconat de cloroexidina;poliexametilenobiguanida, paraclorometaxilenol, triclosano, aminasquaternárias antimicrobianas incluindo aminas quaternárias poliméricas,agentes antifungicos de "azol" incluindo clorotrimazol, miconazol, econazol,cetoconazol, e sais dos mesmos; e análogos. Antibióticos, como sulfato deneomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, rifampina, tetraciclina, eanálogos, também podem ser incluídos. No entanto, composições preferidassão livres de antibióticos devido à possibilidade de formação de resistência.Formulações e métodos de preparação

Muitas das composições da presente invenção apresentamespectro de atividade antimicrobiana excepcionalmente amplo e, assim,geralmente não são esterilizados terminalmente, mas, se necessário, podemser esterilizados por meio de uma variedade de técnicas convencionais daindústria. Por exemplo, é possível preferir esterilizar as composições em suaforma empacotada final usando-se feixe de elétrons. Também é possívelesterilizar a amostra por meio de radiação gama ou calor. Outras formas deesterilização podem ser aceitáveis. Também pode ser vantajoso incluirconservantes na formulação para prevenir o crescimento de determinadosorganismos. Conservantes vantajosos incluem compostos convencionais daindústria, como Parabenos (metila, etila, propila, isopropila, isobutila, etc.), 2-bromo-2-nitro-l,3-diol; 5-bromo-5-nitro-l,3-dioxano, clorobutanol,diazolidinil uréia; butilcarbamato de iodopropilnila, fenoxietanol, cresóishalogenados, metilcloroisotiazolinona, e análogos, e também combinaçõesdestes compostos.

De preferência, as composições da presente invenção aderembem a tecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, e feridas),para fornecer o antimicrobiano no sítio desejado ao longo de um períodoprolongado, mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo,secreções mucosais), ou lavagem branda. As composições são tipicamentenão aquosas, embora composições de alta viscosidade possam incluir umagrande quantidade de água. O componente que se encontra na maiorquantidade (isto é, o veículo) nas formulações da invenção pode ser qualquerveículo convencional comumente usado para tratamento tópico da pelehumana ou animal. As formulações são selecionadas tipicamente de um dosseguintes três tipos: (1) formulações anidras ou quase anidras com um veículohidrofóbico (isto é, o componente hidrofóbico, que pode incluir um ou maiscompostos hidrofóbicos, está presente na maior quantidade); (2) formulaçõesanidras ou quase anidras com um veículo hidrofílico (isto é, o componentehidrofílico, que pode incluir um ou mais compostos hidrofílicos, está presentena maior quantidade); e (3) formulações à base de água altamente viscosas.

Estas são discutidas abaixo.

(1) Formulações anidras ou quase anidras com um Veículohidrofóbico. Em determinadas concretizações preferidas da presenteinvenção, as composições incluem um componente antimicrobiano em umveículo hidrofóbico em combinação com tensoativo(s), um componenteacentuador, e uma pequena quantidade de um componente hidrofílico. Namaior parte dos casos os acentuadores não são solúveis no componentehidrofóbico à temperatura ambiente, embora possam ser a temperaturaselevadas. O componente hidrofílico está presente geralmente numaquantidade suficiente para estabilizar (de preferência, para solubilizar) oacentuador(s) na composição. Por exemplo, quando se fórmula comacentuadores de ácido orgânico ou determinados tensoativos sólidos empetrolato, muitos acentuadores e tensoativos se dissolverão no petrolato atemperaturas acima de 85°C; no entanto, ao resinar, o acentuador e/outensoativo cristaliza ou se precipita da solução tornando difícil produzir umaformulação uniforme. Adicionando-se pelo menos 0,1% em peso, e, depreferência, pelo menos 1,0% em peso, mais preferivelmente, pelo menos 5%em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 10% em peso, de umcomposto hidrofílico (por exemplo, um glicol), é possível obter umaformulação estável. Acredita-se que estas formulações produzem umaemulsão em que o acentuador e/ou tensoativo é dissolvido, emulsifícado, oudisperso no componente hidrofílico que é emulsifícado no(s) componente(s)hidrofóbico(s). Estas composições são estáveis ao resfriarem e seremcentrifugadas.

O componente hidrofílico também auxilia a estabilizar muitosdos tensoativos usados em formulações preferidas. Por exemplo, sal de sódiode dioctilsulfossuccinato (DOSS) dissolve-se em glicerina a temperaturaselevadas e auxilia a manter o DOSS fisicamente estável na composição.Adicionalmente, acredita-se que a incorporação do componente hidrofílico naformulação aperfeiçoa a atividade antimicrobiana. O mecanismo para isto édesconhecido; no entanto, ele pode acelerar a liberação do componenteacentuador e/ou o componente antimicrobiano.

O teor de água destas formulações é, de preferência, inferior a20%, de preferência, inferior a 10% em peso, mais preferivelmente, inferior a5% em peso, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 2% em peso, paraminimizar a hidrólise de qualquer antimicrobiano à base de éster presente.

Adicionalmente, verificou-se que é particularmente desejávelonde o componente antimicrobiano inclui um éster para usar o componente dehidroxiácido sobre o qual o componente antimicrobiano se baseia como ocomponente acentuador e/ou hidrofílico, por exemplo, uma composiçãocompreendendo lactato de 2-etilexila pode usar ácido láctico como ocomponente acentuador e/ou hidrofílico. Desta maneira, a transesterificaçãodo éster antimicrobiano com o composto de hidrioxiácido não resultará napresença de espécies químicas adicionais.

Estas formulações podem ser fabricadas de maneirarelativamente fácil aquecendo-se primeiramente o componente hidrofóbico a85°C, adicionando-se o tensoativo, componente hidrofílico, componenteacentuador, resfriando a 650C, e adicionando o componente antimicrobianoacima de seu ponto de fusão. Alternativamente, o componente acentuadorpode ser pré-dissolvido no componente hidrofílico (opcionalmente juntamentecom o tensoativo) e adicionado ao componente hidrofóbico antes ou após aadição do componente antimicrobiano. Se o componente antimicrobiano ou ocomponente hidrofóbico for sólido à temperatura ambiente, isto é realizado àtemperatura mínima necessária para fundir todos os componentes. Deveria-seevitar a exposição de antimicrobiano contendo éster a acentuadores e/oucomponentes hidrofílicos que incluem ácido ou grupos éter a temperaturaselevadas durante períodos prolongados para prevenir reações detransesterificação.

Assim, a presente invenção proporciona métodos defabricação. Um método preferido envolve: dissolver o componente antes ouapós adição do componente acentuador no componente hidrofílico; combinaro veículo hidrofóbico e o componente hidrofílico com o componenteacentuador dissolvido ali com misturação para formar uma mistura;opcionalmente aquecer o veículo hidrofóbico a um temperatura suficientepara formar um líquido que pode ser despejado (que, para muitos veículoshidrofóbicos, é acima de seu ponto de fusão) antes ou após combinação domesmo com o componente hidrofílico e componente acentuador; adicionar ocomponente antimicrobiano à mistura; e resfriar a mistura antes ou apósadição do componente antimicrobiano.

O componente hidrofílico pode ou não estar presente nasformulações que incluem um veículo hidrofóbico. Assim, outro método defabricação preferido envolve: combinar o componente acentuador e o veículohidrofóbico com misturação para formar uma mistura; opcionalmente aquecero veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formar um líquidoque pode ser despejado (que, para muitos veículos hidrofóbicos encontra-seacima de seu ponto de fusão) antes ou após combinar o mesmo com ocomponente acentuador; adicionar o componente antimicrobiano à misturacom misturação; e resfriar a mistura antes ou após adição do componenteantimicrobiano.

Verificou-se com surpresa que estas composições sãosignificativamente menos irritantes do que formulações usando componentescompletamente hidrofílicos. Em ensaios humanos cegos solicitou-se aparticipantes instilarem 0,5 grama (g) de ungüentos à base de componenteshidrofóbicos (por exemplo, petrolato) que incluem um acentuador de ABA,tensoativo, e 10% de componente hidrofílico (por exemplo, glicerina) etambém ungüentos à base de componentes hidrofílicos (por exemplo, PEG400/PEG 1450) usando-se o mesmo acentuador e tensoativo.Surpreendentemente, os ungüentos à base de componente hidrofóbico forampreferidos por 100% dos participantes.

A viscosidade destas formulações destinadas ao uso sobre apele ou nas narinas anteriores é, de preferência, relativamente alto paraprevenir drenagem excessiva do sítio de tratamento. Com relação a isto, aviscosidade é, de preferência, de pelo menos 500 Centipoise (cps), maispreferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps,e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até mesmo500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade pode ser medido comodescrito abaixo no Teste de Viscosidade.

Da forma mais preferível, as formulações destinadas ao uso napele, narinas anteriores, ou onde a drenagem poderia ser uma preocupação,são substancialmente gelatinosas à temperatura ambiente, apresentando umponto de rendimento significativo de tal forma que não flua facilmente atemperaturas abaixo de 35°C. A viscosidade é medida usando-se o Teste deViscosidade descrito aqui. Determinados veículos gelatinosos também podemapresentar uma temperatura característica à qual eles se "fundem" oucomeçam a perder drasticamente a viscosidade. De preferência esta é maiordo a temperatura do corpo, também para assegurar que não ocorra excesso dedrenagem da composição do sítio de tratamento. Portanto, o ponto de fusão dacomposição é, de preferência, superior a 32°C, mais preferivelmente, superiora 35°C, e, ainda mais preferivelmente, superior a 37°C. O ponto de fusão étomado como a menor temperatura à qual a viscosidade se tornadrasticamente menor ou igual a 100.000 cps.

A similaridade da viscosidade e/ou temperatura de fusão podeser acentuada seja incorporando um veículo hidrofóbico cristalino ousemicristalino, como um petrolato com ponto de fusão mais elevado, adiçãode um tixotrópico/carga insolúvel, ou por meio de adição de um espessantepolimérico (por exemplo, uma cera de polietileno em um veículo depetrolato). Espessantes poliméricos podem ser lineares, ramificados ouligeiramente reticulados. E importante para o conforto que as formulaçõessejam relativamente moles e que se espalhem facilmente para permitir fácilaplicação, particularmente sobre uma ferida, erupção cutânea, ou áreainfectada ou nas narinas anteriores narinas anteriores. Um veículoparticularmente preferido para uso na pele, nas narinas anteriores, ou emoutras áreas em que viscosidade elevada é desejável, é o petrolato branco USPapresentando um ponto de fusão acima de 40°C.

(2) Emulsões água em óleo. Componentes antimicrobianosdesta invenção podem ser formulados em emulsões água-em-óleo emcombinação com acentuador(es) e tensoativo(s). Composiçõesparticularmente preferidas compreendem pelo menos 35%, de preferência,pelo menos 40%, mais preferivelmente, pelo menos 45%, e, da forma maispreferível, pelo menos 50%, em peso da fase óleo. Como usado aqui, a faseóleo inclui todos os componentes que ou não são solúveis em água ou, depreferência, solúveis no(s) óleo(s) presente(s) a 23°C. Um método de prepararestas emulsões encontra-se descrito na Publicação Internacional n0 WO2003/028767. De uma maneira geral, o componente hidrofóbico (óleo) émisturado no Recipiente A juntamente com qualquer emulsificante(s)incluindo opcionalmente emulsificantes poliméricos e aquecido a umatemperatura suficiente para assegurar uma composição homogênea esubseqüente emulsão estável. A temperatura é elevada tipicamente a pelomenos 60°C, de preferência, a pelo menos 80°C, e, mais preferivelmente, aIOO0C ou mais. Em um recipiente B separado B, os ingredientes hidrofílicossão misturados, incluindo um ou mais dos seguintes: água, componentehidrofílico, acentuador(es), tensoativo(s), e ácidos/bases para ajustar o pH dacomposição final. O conteúdo do recipiente B é aquecido a uma temperaturasuficiente para assegurar uma composição de emulsão final estável semdegradar significativamente qualquer um dos componentes, tipicamente auma temperatura superior a 40°C, de preferência, superior a 50°C, e, maispreferivelmente, superior a 60°C. Enquanto quente, o recipiente B éadicionado no recipiente A usando-se um misturador de alto cisalhamento. Acomposição pode ser misturada continuamente até resfriar (por exemplo, auma temperatura inferior a 40°C) ou pode ser deixada descansar desde que oconteúdo permaneça misturado uniformemente. Se o antimicrobiano forsensível ao calor, ele é adicionado com misturação durante o período deresfriamento. Se ele não for sensível ao calor, ele pode ser adicionado norecipiente A ou recipiente B. A viscosidade destas composições pode serajustada alterando-se os níveis de emulsificante; alterando-se a relação deágua para fase óleo; seleção da fase óleo (por exemplo, selecionar de um óleo(componente hidrofóbico), que é mais ou menos viscoso); incorporação deum espessante polimérico ou particulado, etc.

(3) Veículo hidrofílico. Componentes antimicrobianos destainvenção podem ser formulados em um componente hidrofílico, como aquelesbaseados nos compostos hidrofílicos (discutido acima) opcionalmente emcombinação com o acentuador(es) e tensoativo(s). Prefere-se particularmentepolietileno glicóis (PEGs), incluindo misturas de PEGs com diferentes pesosmoleculares, contendo opcionalmente um ou mais glicóis. Quando se usa umcomponente hidrofílico como o veículo (isto é, o componente usado na maiorquantidade, que pode incluir um ou mais compostos hidrofílicos), ele deveriaser selecionado, de preferência, para manter as características de viscosidade etemperatura de fusão similares àquelas indicadas acima para as formulaçõesanidras ou quase anidras usando um veículo hidrofóbico.

De forma análoga a viscosidade pode ser incrementadaincorporando-se um composto hidrofílico cristalino ou semicristalino, comoum PEG com suficiente peso molecular, adição de um tixotrópico/cargainsolúvel, ou por meio de adição de um espessante polimérico. Espessantespoliméricos podem ser lineares, ramificados, ou ligeiramente reticulados. Parao conforto, é desejável que as formulações sejam relativamente moles e quesejam espalhadas facilmente para permitir fácil aplicação, particularmente nasnarinas anteriores ou sobre uma ferida, erupção cutânea, ou área infectada.Por esta razão, um veículo particularmente preferido baseia-se numacombinação de PEG líquido ou semi-sólido (PEG 400-1000) com um PEGmais cristalino (PEG 1000-2000). Prefere-se particularmente uma combinaçãode PEG 400 com PEG 1450 em uma relação de 4:1.

Em determinadas concretizações preferidas da presenteinvenção, as composições encontram-se em forma de loção, ungüento, oucreme. Ou seja, as composições encontram-se numa forma de um estadorelativamente viscoso de tal forma que são vantajosas para aplicação naspassagens das vias nasais. De preferência, referidas composições apresentamuma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente,pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e,ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e até mesmo 500.000cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade pode ser medida como descritoabaixo no Teste de Viscosidade. Formulações preferidas apresentam altaviscosidade mesmo após aplicação no tecido mamífero a 32-37°C.

(4) Formulações à base de água. Composições aquosas dapresente invenção são aqueles em que água está presente na maior quantidade,formando com isso o "veículo". Para estes sistemas é particularmenteimportante conferir uma viscosidade relativamente elevada à composição paraassegurar que a composição antimicrobiano seja rapidamente dispersada daárea acometida. Estas formulações também aderem bem no tecido e, portanto,fornecem o antimicrobiano no sítio desejado durante um período prolongado,mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo, secreções demucosas), ou lavagem branda. Uma viscosidade do tipo referido pode serconferida por um sistema espessante. O sistema espessante da invenção écompatível com a composição antimicrobiana descrita acima de forma aproporcionar eficácia antimicrobiana apropriada, estabilidade química efísica, propriedades cosméticas aceitáveis, e viscosidade apropriada pararetenção na área acometida.

De preferência, composições desta invenção apresentam umaviscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente, pelomenos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000cps, ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Testede Viscosidade. Formulações preferidas apresentam elevada viscosidadeainda após aplicação no tecido mamífero a de 32-37°C. Como determinadosingredientes opcionais, como acentuadores, compostos hidrofílicos,compostos hidrofóbicos, e análogos, podem afetar a viscosidade (querpositivamente ou negativamente), a viscosidade medida é aquela dacomposição final.

Sistemas espessantes preferidos usados nas composições dapresente invenção são capazes de produzir composições viscoelásticas quesão muito estáveis. Variando-se a quantidade e o tipo de espessante, épossível ajustar o grau de elasticidade de quase uma composição puramenteviscosa até uma composição altamente elástica e, até mesmo, semelhante agel. Caso se adicione emolientes, o incremento da elasticidade e/ou estressedo rendimento do sistema confere maior estabilidade para prevenir separaçãode emolientes imiscíveis. No entanto, não se prefere elasticidade excessivaporque uma composição excessivamente elástica não proporciona um produtocosmeticamente atraente.

De maneira significativa, sistemas espessantes usados napresente invenção são capazes de proporcionar elevadas viscosidades aconcentrações totais relativamente baixas. A concentração total do sistemaespessante é, de preferência, inferior a 8% em peso, mais preferivelmente,inferior a 5% em peso, e, da forma mais preferível, inferior a 3% em peso,com base no peso total da composição de pronto emprego. De preferência, aconcentração total do sistema espessante pode ser pequena, como de 0,5% empeso, com base no peso total da composição. No entanto, para determinadasconcretizações, a concentração total do sistema espessante é superior a 1% empeso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

O sistema espessante pode incluir polímeros orgânicos outixotrópicos inorgânicos, como sílica-gel, argilas (como bentonita, laponita,hectorita, montmorilonita e análogos), e também materiais particuladosinorgânicos modificados organicamente, e análogos. Como usado aqui, umpolímero orgânico é considerado parte do sistema espessante se sua presençana composição resultar em um incremento da viscosidade da composição.

Determinados polímeros que não apresentam estas características tambémpodem estar presentes na composição, mas não contribuem significativamentepara a viscosidade da composição. Para os fins desta invenção, eles não sãoconsiderados parte do sistema espessante. Por exemplo, determinadospolímeros não-iônicos, como polietileno glicóis com peso molecular maisbaixo (por exemplo, aqueles apresentando um peso molecular inferior a20.000), não incrementam significativamente a viscosidade da composição.Estes são considerados parte do componente hidrofílico componentehidrofílico, por exemplo, ao invés de parte do sistema espessante.

O sistema espessante pode ser preparado de um ou maispolímeros não-iônicos, catiônicos, aniônicos, zwitteriônicos, ou associativosdesde que sejam compatíveis com os componentes antimicrobianos eacentuadores da composição. Por exemplo, determinados acentuadoresácidos, como aqueles que incluem grupos ácido carboxílico, são mais efetivosem sua forma protonada. Isto exige que a composição apresente um pH ácido.Por esta razão, muitos espessantes aniônicos baseados em grupos ácidocarboxílico neutralizados não seriam vantajosos. Por exemplo, espessantes detipo Carbopol à base de sais de ácido poliacrílico, tipicamente, não espessamtão bem a valores de pH inferiores a 5 e, certamente menos do que a um pHde 4,5. Portanto, a valores de pH baixos (isto é, quando estão presentesacentuadores ácidos), se as composições aquosas são espessadas compolímeros aniônicos, os polímeros baseiam-se, de preferência, em ácidosulfônico, sulfato, ácido fosfórico, ou grupos fosfato. Estes polímeros sãocapazes de espessar a valores de pH muito mais baixos devido à menor pKadestes grupos ácido. Polímeros preferidos desta classe incluemARISTOFLEX HMB (polímero cruzado de acriloildimetil-taurato de amônio/ metacrilato de beheneth-25) e ARISTOFLEX ASV (copolímero deacriloildimetiltaurato de amônio / NVP) da Clariant Corporation. Outrospolímeros de ácido sulfônico preferidos são aqueles descritos na Patente dosEstados Unidos n° 5,318,955.

De preferência, as composições que incluem um componenteacentuador ácido são espessadas usando-se espessantes catiônicos ou não-iônicos espessantes porque estes desempenham bem a um pH baixo.Adicionalmente, muitos dos polímeros não-iônicos e catiônicos podem tolerarníveis elevados de sais e outros aditivos e ainda manter elevada viscosidade.

Um grupo preferido de espessantes poliméricos não iônicosinclui celuloses modificadas, guar, goma xantano, e outros polímeros naturais,como polissacarídeos e proteínas, polímeros associativos baseados emmonômeros não iônicos etilenicamente insaturados em que pelo menos umcomonômero apresenta pelo menos 16 átomos de carbono, e polímeros à basede monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo que consistede acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinila e seus derivadoshidrolisados, metil vinil éteres, estireno, e acrilonitrila.Um grupo preferido de espessantes poliméricos catiônicosinclui celuloses modificadas cationicamente, polímeros amino-funcionaisnaturais quaternizados, e polímeros à base de monômeros etilenicamenteinsaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinillactamas, acetato de vinilas, metil vinil éteres, estireno, e acrilonitrila.

Polímeros catiônicos para uso nas composições desta invençãopodem ser selecionados dentre polímeros quaternários permanentementecarregados (aqueles polímeros com aminas quaternárias, como Poliquatérnio4, 10, 24, 32, e 37, descritas abaixo) e também polímeros com funcionalidadeamina primária, secundária, e terciária protonados que foram protonados comum ácido protônico apropriado. Polímeros catiônicos protonados preferidosbaseiam-se em aminas terciárias. Os polímeros catiônicos protonados sãoprotonados, de preferência, com ácidos apropriados que não resultarão emirritação indevida da pele. Estes incluem, por exemplo, ácidosalquilcarboxílicos (Cl-ClO) opcionalmente substituídos por oxigênio (porexemplo, ácido acético, ácidos alfa-hidróxi, como ácido láctico, ácidoglucônico, ácido benzóico, ácido mandélico, e análogos), ácidosalquilsulfônicos (Cl-ClO) (por exemplo, ácido metilsulfônico e ácidoetilsulfônico), alquil-hidrogênio-sulfatos (Cl-ClO) (por exemplo, metil-hidrogênio-sulfato) e ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfürico, ácido fosfórico, e análogos).

A carga em polímeros catiônicos protonados é dependente dopH. Por esta razão, para assegurar que o polímero seja suficientementeprotonado, o pH é ajustado apropriadamente e deveria encontrar-se na faixade, de preferência, de 2-9,5, mais preferivelmente, de 2-8, e, da forma maispreferível, de 2,5-7,5. O pH das composições preferidas que incluemacentuadores ácidos deveria ser mais baixo e é tipicamente de 2-5, e, depreferência, de 2-4. Deveria-se observar que não é necessário ter todas asaminas em um polímero particular protonado. O nível de protonação será, atécerto ponto, dependente do pH. Com determinados polímeros, para se obterespessamento ótimo com baixa irritação da pele, pode ser benéfico apenasprotonar um pequeno percentual dos grupos amina disponíveis, enquanto que,com outros polímeros, pode ser benéfico protonar substancialmente todos osgrupos amina. Isto será facilmente determinado por alguém versado na arte.

Os polímeros com funcionalidade de amina quaternária,terciária, secundária e primária podem ser selecionados dentre polímerosnaturais, polímeros naturais modificados, e também polímeros sintéticos.Estes polímeros podem ser solúveis ou intumescíveis no solvente aquoso.Adicionalmente, estes polímeros também podem apresentar cadeias lateraishidrofóbicas e, portanto, podem ser polímeros associativos.

Polímeros podem ser classificados como solúveis,intumescíveis, ou associativos nas composições aquosas. Alguns polímerospodem enquadrar-se em uma ou mais destas classes. Por exemplo,determinados polímeros associativos podem ser solúveis no sistema aquoso.Quer sejam considerados solúveis, intumescíveis, ou associativos no sistemaaquoso, polímeros vantajosos para uso nas composições da presente invençãopodem ser formadores de película ou não. Polímeros formadores de películapodem conservar o componente ativo antimicrobiano no sítio acometidodurante períodos prolongados. Isto pode ser desejável para determinadasaplicações. Por exemplo, alguns polímeros formadores de película podemproduzir composições que poderiam ser facilmente removidas por lavagemcom água após serem aplicados e secados.

Como usado aqui, um polímero solúvel é um que, numasolução diluída (isto é, de 0,01-0,1 em peso no sistema de solvente aquosodesejado definido como contendo água e quaisquer outros compostoshidrofílicos), após aquecimento durante um tempo suficiente para assegurarsolubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, nãoapresenta partículas significativas observáveis acima de 1 mícron no tamanhoda partícula, conforme determinado por meio de medições de difração de luzusando-se, por exemplo, o analisador de tamanho de partículas a laserMalvern Masterisizer E Laser obtenível da Malvern Co., Boston, MA.

Como usado aqui, um polímero intumescível é um que, emsolução diluída (isto é, de 0,01-0,1% em peso no sistema de solvente aquosodesejado), após aquecimento para um tempo suficiente para assegurarsolubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, apresentaum número significativo (isto é, detectável) de partículas observáveis comtamanho das partículas acima de 1 mícron, como determinado por meio demedições de difração de luz usando-se, por exemplo, analisador de tamanhode partículas a laser Malvern Mastersizer E.

Como usado aqui, um polímero associativo é um que apresentamais de 2 cadeias hidrofóbicas por molécula de polímero acima de 16 átomosde carbono. Exemplos de referidos polímeros são como a seguir.

Polímeros solúveis — derivados de polímero natural catiônico.Polímeros celulósicos modificados catiônicos são reportados na literaturacomo sendo solúveis em água. Verificou-se que referidos polímeros são úteisna presente invenção. Os produtos de celulose modificada mais preferidos sãocomercializados sob os nomes comerciais CELQUAT (National Starch andChemicals Corp., Bridgewater, NJ) e UCARE (Amerchol Corporation,Edison, NJ). CELQUAT é um copolímero de uma celulose polietoxilada ecloreto de dimetildialil amônio e apresenta a denominação Poliquatérnio-4 daCosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA).

Também é possível usar um sal de amônio quaternáriomodificado com alquila de hidroxietil celulose e um epóxido. O polímeroconforma-se à denominação CTFA de Poliquatérnio 24 e é comercialmenteobtenível como QUATRISOFT LM-200 junto à Amerchol Corp., Edison, NJ.

Um tipo particularmente vantajoso de polímero depolissacarídeo catiônico que pode ser usado é um derivado de goma guarcatiônica, como cloreto de hidroxipropiltrimônio guar (comercialmenteobtenível da Rhone-Poulenc sob a denominação comercial JAGUAR).

Polímeros solúveis — polímeros sintéticos catiônicos.Polímeros lineares catiônicos sintéticos úteis na presente invençãoapresentam, de preferência, níveis bastante altos de densidade de cargacatiônica ~ apresentando geralmente mais de 10% em peso de monômerocatiônico, de preferência, mais de 25% em peso, e, mais preferivelmente, maisde 50% em peso. Isto assegura uma boa sensação cosmética e pode melhorareficazmente a solubilidade em água. De uma maneira geral, os polímerosúteis na presente invenção apresentam peso molecular suficiente para se obterespessamento em geralmente menos de 5% em peso de polímero, mas nãoalto demais a ponto de a loção/creme/ungüento proporcionar sensação viscosae fibrosa. Embora a composição do polímero afetará drasticamente o pesomolecular em que ocorrerá suficiente espessamento, os polímeros apresentam,de preferência, um peso molecular de pelo menos 250.000 daltons, e, maispreferivelmente, pelo menos 500.000 daltons. Os polímeros apresentam, depreferência, um peso molecular não superior a 3.000.000 daltons, e, maispreferivelmente, não superior a 1.000.000 daltons. Os homopolímeros sãopreparados, de preferência, a partir de sal de trialquilamônio demetacriloiloxialquila, sal de trialquilamônio de acriloiloxialquila, e/ou sal dedialquilaminoalquilacrilamidina quaternizado. De preferência, os polímerossão copolímeros de pelo menos dois monômeros selecionados do grupo queconsiste de acrilato de trialquilaminoalquila e sais de metacrilato, sais dedialquildialilamônio, sais de acrilamidoalquiltrialquila, sais demetacrilamidoalquiltrialquila, e sais de alquil imidazolínio, N-vinilpirrolidinona, N-vinil caprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos,estireno, acrilonitrila, e combinações dos mesmos. Tipicamente, com relaçãoos sais, os contra-íons são, de preferência, F", Cl", Br", e CH3(CH2)nSO^ sendoque n = 0-4.É possível sintetizar uma variedade de copolímerosquaternários de quaternização variável, com base em homo ou copolímeros deamino acrilatos com cadeias laterais metila, etila, ou propila. Estesmonômeros também poderiam ser copolimerizados com outros monômerosnão-iônicos incluindo homopolímeros acrílicos quaternários, comohomopolímeros de cloreto de 2-metacriloxietil trimetilamônio e brometo de 2-metacriloxietil metil dietil amônio; e copolímeros de monômeros de acrilatoquaternários com um monômero solúvel em água, como Petrolite comnúmero de produto Q-0043, um copolímero proprietário de um acrilatoquaternário linear e acrilamida com alto peso molecular (MW de 4-5milhões).

Outro polímero catiônico solúvel útil é uma N,N-dimetilaminopropil-N-acrilamidina (que é quaternizada com dietilsulfato)ligada a um bloco de poliacrilonitrila. Este copolímero de blocos encontra-sedisponível sob a denominação comercial Hypan QT-IOO da Lipo ChemicalsInc., Paterson, NJ. Ele é bastante efetivo em sistemas aquosos espessantes eapresenta uma boa sensação cosmética. No entanto, este polímero, comorecebido, apresenta um odor de amina objecionável. O odor poderia serprovavelmente mascarado com a fragrância apropriada, mas é removido, depreferência, antes da formulação (por exemplo, com um processo de limpezacom solvente) para que a formulação possa ser fornecida sem fragrância.Composições preferidas são isentas de fragrâncias e corantes.

Polímeros catiônicos vantajosos incluem, por exemplo,copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina e sal de l-vinil-3-metil-imidazólio (porexemplo, sal de cloreto), referido na indústria com a denominaçãoPoliquatérnio-16 da Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, (CTFA).Este material é comercialmente obtenível da BASF Wyandotte Corp.(Parsippany, NJ, E.U.A.) sob o nome comercial LUVIQUAT (por exemplo,LUVIQUAT FC 370); copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina e metacrilato dedimetilaminoetila, referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio-11. Estematerial é comercialmente obtenível junto à ICI Corp., Wayne, NJ5 sob adenominação comercial GAFQUAT; polímeros contendo dialil amônioquaternário catiônico incluindo, por exemplo, homopolímero de cloreto dedimetildialiamônio e copolímeros de acrilamida e cloreto dedimetildialilamônio, referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio 6 ePoliquatérnio 7, respectivamente.

Polímeros solúveis - não-iônicos. Reporta-se na literatura queuma variedade de éteres celulósicos é solúvel em água. Materiais desta classeque são não-iônicos e que demonstraram ser úteis incluem:metilidroxipropilcelulose, obtenível como BENECEL MP 943 dam Aqualon,Wilmington, DE; hidroxipropilcelulose, obtenível como KLUCEL (LF, GF,MF, HF) da Aqualon; hidroxibutilmetilcelulose (3,5% de hidroxibutila e 30%de metoxila) da Scientific Polymer Products, Ontário, NY; ehidroxietilceluloses, obtenível sob a denominação comercial NATROSOL daAqualon. Goma xantano, guar, goma da vagem de caroba, e outrospolissacarídeos também podem ser vantajosos. Estes polímeros podem serproduzidos a partir de fontes vegetais ou podem ser produzidos por meio decultura de células microbianas. Álcool de polivinila (PVA) também pode servantajoso. Por exemplo, PVA preparado de poliacetato de vinila que foihidrolisado a 87% é altamente solúvel em água à temperatura ambiente.Aqueles com maior percentual de hidrólise tornam-se progressivamente maiscristalinos e podem precisar ser aquecidos para entrar em solução. Tambémpodem ser úteis espessantes de proteínas, como gelatina e pectina.

Polímeros de óxido de amina, como aqueles descritos naPatente dos Estados Unidos n° 6,123,933 (Hayama) e aqueles comercialmenteobteníveis sob a denominação comercial DIAFORMER Z-711, Z-712, Z-731,e Z-751 da Clariant Corp. são úteis. Adicionalmente, também é possível usarpolímeros zwitteriônicos, como copolímero de metacriloíl etil betaína/acrilatoque são comercialmente obteníveis sob a denominação comercialDIAFORMER Z-400 da Clariant Corp. Também podem ser úteis polímeroszwitteriônicos descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6,590,051.

Também podem ser úteis polímeros com funcionalidade deácido carboxílico incluindo polímeros com funcionalidade de ácidocarboxílico naturalmente ocorrente, como ácido hialurônico e derivados depolímeros naturais, como carboximetilcelulose, ácido algínico e outrospolímeros de alginato, Fucogel (a polissacarídeo que consiste de trêsmonossacarídeos, fucose, galactose, e ácido galacturônico), ácido hialurônico,e análogos. Polímeros sintéticos também podem ser úteis, como aquelesbaseados em monômeros com funcionalidade de ácido carboxílico, ácidofosfônico, ou ácido sulfônico, incluindo, mas sem limitação, polímerosderivados de ácido acrílico, ácido metacrílico, anidrido maleico, anidridoitacônico, sódio AMPS (o sal de sódio de ácido 2-acrilamido-2-metilpropanosulfônico), acrilato ou metacrilato de sulfopropila, acrilamida sulfometilada,sulfonato de alila, vinil sulfonato de sódio, combinações dos mesmos, ououtras formas solúveis em água destes ou outros ácidos sulfônicos oucarboxílicos polimerizáveis.

Polímeros intumescíveis. Muitos polímeros intumescíveis, quesão ligeiramente reticulados, funcionam como viscosificadores em sistemasde solvente aquoso. De uma maneira geral, estes polímeros intumescíveis sãopreferidos porque eles tendem a ser muito menos "viscosos" e permanecematuando uma vez que as mãos perspiram e são expostos a água apóstratamento. Resultará excessiva reticulação em polímeros que não inchamsuficientemente para incrementar a viscosidade da composição. Paraassegurar intumescimento adequado, caso se use um reticulador químico, aconcentração de reticulador é bastante baixa, por exemplo, inferior a 1000partes por milhão (ppm), e, de preferência, inferior a 500 ppm, baseados nopeso do polímero seco.Uma classe de polímeros reticulados vantajosos para uso nascomposições da presente invenção incluem acrilamida e pelo menos um outramonômero quaternário selecionado do grupo que consiste detrialquilaminoalquilacrilato e sais de metacrilato, sais de dialquildialil amônio,sais de acrilamidoalquiltrialquil amônio, sais de metacrilamidoalquiltrialquilamônio, e monômeros que incluem sais de imidazolínio. Os contra-íons são,de preferência, F", Cl", Br", e CH3(CH2)nSO4", sendo que η = 0-4. Também épossível adicionar outros comonômeros incluindo N-vinil pirrolidona, N-vinilcaprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos, estireno, e análogos.Um polímero particularmente preferido é um metacrilato depolidimetilaminoetil poli(cloreto de 2-metacriloxietil trimetilamônio)polidimetilaminoetila, que se conforma à denominação CTFAPoliquatérnio 37. Outro polímero preferido inclui acrilamida e cloreto demetacriloiloxietil trimetil amônio, que se conforma à denominação CTFAPoliquatérnio 32. Estes são comercialmente obteníveis junto à Allied ColloidsInc. of Suffolk, VA como SALCARE SC95, SC96, e SC92.

Outros polímeros intumescíveis (isto é, polímeros ligeiramentereticulados) podem ser preparados usando-se radiação para reticular. Porexemplo, polímeros de N-vinil lactamas, como N-vinila pirrolidona, quandoexpostos a radiação gama aumentam de peso molecular e podem eficazmentereticular. Esta reticulação permite espessamento mais eficiente (menospolímero requerido para se obter uma certa viscosidade) e uma sensaçãocosmética aperfeiçoada. Outros polímeros que, quando expostos a radiaçãogama, resultam em reticulação, incluem polímeros, como LUVIQUAT HM552 (copolímeros de metocloreto de vinilimidazólio e vinilpirrolidona, que seconformam à denominação CTFA de Poliquatérnio-16), e GAFQUAT HS-100 (copolímero de vinilpirrolidona/cloreto demetacrilamidopropiltrimetilamônio que se que se conforma à denominaçãoCTFA de Poliquatérnio-28).A reticulação química usando monômeros poliinsaturados,como maleato de dialila, também pode provar se útil. Outros reticuladoresvantajosos são compostos multi-etilenicamente insaturados, sendo que osgrupos etilênicos são grupos vinila (incluindo grupos vinila substituídos,como grupos isopropenila), grupos alila, e/ou grupos metalila, sendo quereferidos grupos são ligados a nitrogênio ou átomos de oxigênio. Gruposvinila, alila, e metalila, como usado aqui, incluem derivados substituídos.Compostos exemplares incluem ésteres, éteres, amidas ou uréias dedimetalila, divinila, ou dialila. Exemplos específicos são divulgados naPatente dos Estados Unidos n° 5.225.473 (Duan) e Patente dos EstadosUnidos n° 4.931.282 (Asians et ai).

Preparou-se uma faixa de materiais de polivinilpirrolidona(PVP) reticulada via reticulação covalente com maleato de dialila ou por meiode reticulação com radiação de pós de PVP linear. PVP reticulada preparadacom estas técnicas pode produzir partículas coloidais que são altamenteintumescíveis em soluções aquosas e, com isto, produzem soluções viscosas.Os polímeros também são não-iônicos e apresentam excelentecompatibilidade com excipientes catiônicos.

Espessantes poliméricos aniônicos intumescíveis tambémpodem ser úteis. Como descrito acima, polímeros aniônicos preferidos parauso com composições antimicrobianas que incluem acentuadores comfuncionalidade de ácido carboxílico (e, portanto, são formulados a pH maisbaixo) são polímeros apresentando ácido sulfônico, sulfonato, ácidofosfônico, ou grupos fosfato.

Polímeros associativos. Polímeros associativos também podemser usados para espessar as composições da presente invenção. Referidospolímeros espessam como um resultado de associação hidrofóbica ouassociação de Van der Waals de cadeias laterais hidrofóbicas, polímerosassociativos podem formar soluções aquosas viscosas ou geleificadas apesarde seus pesos moleculares relativamente baixos. Polímeros que são solúveisem alcoólicos podem ser modificados por meio da adição de um grupohidrofóbico de cadeia longa. Uma classe preferida de polímeros associativosbaseia-se em monômeros não iônicos etilenicamente insaturados em que pelomenos um comonômero apresenta pelo menos 16 átomos de carbono.

Um exemplo é hidroxietilcelulose de cetila, disponível comoNATROSOL PLUS da Aqualon, que usa um mecanismo associativo paraacentuar a viscosidade que produz. Cadeias laterais enxertadas de grupos decetil alquila podem associar-se com hidrofóbicos de alquila adjacentes. Estasassociações interpolímero pode incrementar drasticamente a eficiência deviscosificação do polímero. Grupos aralquila, alquenila e alquila de cadeiamais longa também podem ser vantajosos. Por exemplo, outro polímeroassociativo preferido é Arsitoflex HMB5 que é polímero reticulado deacriloildimetiltaurato de amônio/metacrilato de beheneth-25 e é obteníveljunto à Clariant Corp.

(5) Composições puras. As composições da presente invençãotambém podem ser fornecida no sítio de tratamento em uma forma pura ouem um solvente volátil que se evapora rapidamente deixando para trás umacomposição pura. Referidas composições podem ser sólidas, semi-sólidas, oulíquidas. No caso em que as composições são sólidas, o antimicrobiano e/ou oacentuador e/ou o tensoativo pode ser opcionalmente microencapsulado deforma a manter o fornecimento ou facilitar a fabricação de um pó, que éfacilmente fornecido. Alternativamente, a composição pode ser micronizadaformando um pó fino sem a adição de outros componentes ou pode conteropcionalmente cargas e outros ingredientes que facilitam a fabricação de pó.Pós vantajosos incluem, embora sem limitação, carbonato de cálcio, fosfatode cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, epolímeros, como polietileno glicóis.

Quando se usa lipídeos antimicrobianos hidrofóbicos, épossível usar um método para micronizar um agente hidrofóbico, sendo que oagente hidrofóbico é dissolvido numa quantidade eficaz de um primeirosolvente que é isento de polímero (como o método descrito na Patente dosEstados Unidos n° 6.746.635). O agente hidrofóbico e o solvente formam umamistura apresentando uma fase contínua. Introduz-se na mistura um segundosolvente e, então, uma solução aquosa. A introdução da solução aquosa causaprecipitação do agente hidrofóbico e produz uma composição de agentehidrofóbico micronizado apresentando um tamanho médio da partículas de 1mícron ou menos. O tamanho da partículas para uso no fornecimento no narizou outro tecido pode ser significativamente maior para dirigir o fornecimentono sítio apropriado. Por exemplo, para fornecer o pó antimicrobiano no nariz,cavidades nasais, e/ou garganta sem passar pelos pulmões, podem sernecessárias partículas maiores.

Polímeros bioadesivos podem ser adicionados opcionalmente acomposições puras bem como a outras formas físicas. Numerosos polímerosbioadesivos vantajosos são discutidos na Publicação Internacional n0 WO93/21906. Polímeros bioadesivos representativos de interesse particularincluem hidrogéis bio-erodíveis descritos por H.S. Sawhney et al., emMacromolecules, 26:581-587 (1993), incluindo ácidos poli-hialurônicos,caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato,quitosano, poli(metacrilatos de metila), poli(metacrilatos de etila),poli(butilmetacrilato), poli(isobutilmetacrilato), poli(hexilmetacrilato),poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato),poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), epoli(octadecil acrilato). Polímeros preferidos são ácido poliacrílico (porexemplo, polímeros CARBOMER) e ácido poli(fumárico-co-sebácico).Outros polímeros bioadesivos e bio-erodíveis encontram-se descritos naPatente dos Estados Unidos n° 6.746.635. Prefere-se particularmente ácidospoliacrílicos ligeiramente reticulados, como aqueles comercializados sob amarca CARBOPOL pela BF Goodrich.

As composições antimicrobianas também podem incluirveículos ou excipientes sólidos ou em fase gel vantajosos. Exemplos dereferidos veículos ou excipientes incluem, embora sem limitação, carbonatode cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, celulose derivados,gelatina, e polímeros, como polietileno glicóis.

As composições puras de acordo com a presente invençãopodem ser fornecidas vantajosamente na forma de uma apresentação em sprayde aerossol a partir de recipientes pressurizados ou um nebulizador, com ouso de um propelente vantajoso, por exemplo, diclorodifluorometano,triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outrogás vantajoso. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagempode ser determinada proporcionando-se uma válvula para fornecer umaquantidade dosada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para usoem um inalador ou insuflador podem ser formulados de forma a conteremuma mistura de pó do composto e uma base de pó vantajosa, como lactose ouamido. Aqueles com prática na arte poderão determinar facilmente osdiversos parâmetros e condições para produzir aerossóis sem recorrer aexperimentação desnecessária. Medicações inaladas são preferidas emalgumas concretizações devido ao fornecimento direto no pulmão. Diversostipos de inaladores de doses predeterminadas são usados regularmente paraadministração por inalação. Estes tipos de dispositivos incluem inaladores dedoses predeterminadas (MDI), MDI atuados com a respiração, inaladores depós seco (DPI), câmaras de espaçamento/conservação em combinação comMDI, e nebulizadores. Técnicas para a preparação de sistemas defornecimento de aerossol são bem conhecidos por aqueles com prática na arte.De uma maneira geral, referidos sistemas deveriam usar componentes que nãoprejudicam significativamente as propriedades biológicas do agente (ver, porexemplo, Sciarra e Cutie, "Aerosols", em Remington1S PharmaceuticalSciences, 18a edição, 1694-1712(1990)).

Os compostos também podem ser formulados em composiçõesretais ou vaginais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo,contendo bases de supositórios convencionais, como manteiga de cacau ououtros glicerídeos.

Viscosidade

A viscosidade das composições da presente invenção dependedo usuário final. Para aplicações onde a composição é destinada a penetrarrapidamente uma cavidade, como um gota para ouvidos, a viscosidade é, depreferência, bastante baixa. Isto também pode ser verdadeiro paracomposições destinadas para tratar a superfície de alimentos, como carne,frutas, hortaliças, ovos, e muitos outros alimentos. De forma análoga, paracomposições destinadas a desinfectar objetos inanimados duros, comoinstrumentos médicos, pisos, balcões, etc. a viscosidade é, de preferência,relativamente baixa para prevenir deixar para trás película espessas dascomposições. Para estas aplicações a viscosidade pode ser inferior a 500 cpse, talvez, inferior a 100 cps, por exemplo, inferior a 20 cps.

Em muitas aplicações tópicas, contudo, a viscosidade é, depreferência, muito maior. Determinadas composições preferidas da presenteinvenção apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps)para facilidade de aplicação tópica. Mais preferivelmente, composições dapresente invenção apresentam uma viscosidade de pelo menos 1.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente,pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). Noentanto, é possível usar composições com viscosidade inferior emdeterminadas aplicações, como para o tratamento de infecção do ouvidomédio e sinusite crônica. Por exemplo, padecimentos do ouvido médio (porexemplo, otite média ou infecção do ouvido médio) podem ser tratados comcomposições da presente invenção apresentando uma viscosidade inferior a1000 cps mais rapidamente por meio de administração através do nariz e paraos tubos de Eustáquio. A viscosidade é medida com o Teste de Viscosidadeaqui descrito. Composições preferidas atendem as limitações de viscosidadeacima, mesmo quando aquecidas a 32°C. As composições mais preferidasatendem as limitações de viscosidade acima, mesmo quando aquecidas a35°C, ou até 37°C.

Em algumas concretizações da presente invenção, ascomposições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps, depreferência, pelo menos 100 cps, quando medido por meio do Teste deViscosidade aqui descrito. Prefere-se viscosidades superiores para reduzir amigração e também proporcionar substantividade (resistência à remoção porfluidos) para assegurar atividade antimicrobiana de longo prazo.

Métodos e dispositivos de fornecimento

Composições antimicrobianas da presente invenção podem serfornecidas a um profissional médico em uma formulação composta simplesou em múltiplas partes. Por exemplo, pode-se fornecer uma composição emduas partes (por exemplo, em dois recipientes separados ou doiscompartimentos separados do mesmo recipiente), uma parte contendo ocomponente antimicrobiano e uma parte contendo o acentuador. Outroscomponentes da composição podem ser combinados com uma das duaspartes. Alternativamente, os outros componentes podem ser incluídos em umaterceira parte.

Em outras concretizações, é possível proporcionar umacomposição em duas partes e o componente antimicrobiano pode serpreparado in situ. Por exemplo, é possível combinar álcool graxo com umhidroxiácido e converter isto ao éster. Esta esterificação pode ser adicionadaopcionalmente pelo uso de uma enzima. Isto pode ocorrer no tecido ou antesda aplicação no tecido.

Regimes de tratamento tópicos de acordo com a prática destainvenção incluem aplicar uma quantidade segura e eficaz das composiçõesaqui descritas diretamente na pele, ferida, ou membrana de mucosa infectadaou em risco; particularmente, as narinas e passagens nasais, e também feridasagudas e crônicas que são particularmente suscetíveis à contaminaçãomicrobiana.

Composições da presente invenção podem ser fornecidasempregando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições sãofornecidas na pele e/ou tecido de mucosa de uma maneira que lhes permitepenetrar na pele e/ou tecido de mucosa, em oposição a através do tecido parao fluxo sangüíneo. Isto concentra as composições localmente no sítio quenecessita de tratamento. Este fornecimento pode ser realizado por meio depulverização, imersão, esfregamento, gotejamento, rega, aplicação comtoalha, inalação, ou análogos, na área a ser tratada.

Nos métodos da presente invenção, as composições podem serfornecidas como uma formulação vantajosa para fornecimento no tecidomamífero (por exemplo, superfícies da pele e/ou das mucosas). Formulaçõesvantajosas podem incluir, embora sem limitação, cremes, géis, espumas,ungüentos, loções, bálsamos, ceras, pomadas, soluções, suspensões,dispersões, emulsões água em óleo ou óleo em água, microemulsões, pastas,pós, óleos, losangos, bolos, e sprays, e análogos.

As composições podem ser pulverizadas de um recipientepressurizado. A pressão pode ser fornecida por um meio externo, comocompressão do recipiente, através do uso de uma bomba mecânica, ou com ouso de um propelente. Propelentes vantajosos incluem clorofluorocarbonetos(CFCs), hidroclorofluorocarbonetos (HCFCs), hidrofluorocarbonetos (HFCs),hidrofluoroéteres (HFEs), alcanos perfluorados, e alcanos (C1-C5), comopropano e butano, e também óxido nitroso e éter de dimetila. Propelentespreferidos são alcanos inferiores, como propano, butano, isobuteno, e tambémHCFCs.

Se fornecida como uma espuma, a composição pode serfornecida de um dispensador aerador, como o F2 Finger Pump Foamer[espumador de bomba] obtenível junto à Air Spray International PompanoBeach, FL. Alternativamente, a espuma pode ser gerada usando-se umpropelente vantajoso, como aqueles descritos acima.

Em algumas concretizações, é possível formular composiçõesda presente invenção em vários produtos de consumo, como desodorantes,como desodorantes, xampus, géis para ducha, detergentes, produtos paralimpeza doméstica, etc.

Para formulações de viscosidade muito elevada, a composiçãopode ser fornecida essencialmente numa forma de dosagem sólida por meiode colocação da composição em ou sobre o tecido a ser tratado. Por exemplo,um tipo de fornecimento de supositório pequeno deveria ser colocado nasnarinas anteriores para erradicação de Staphylococcus sp.

E possível usar vários outros modos de administração que sãoconhecidos por alguém com prática na arte, dependendo do local desejadopara contato das composições antimicrobianas da presente invenção. Porexemplo, padecimentos do ouvido médio (por exemplo, otite média ouinfecção do ouvido médio) podem ser tratadas com composições da presenteinvenção por meio de administração através do nariz e para os tubos deEustáquio, ou eles podem ser instilados diretamente no ouvido médio atravésda membrana timpânica. As formulações podem atravessar a membranatimpânica com o auxílio de uma seringa ou por meio de difusão. É possívelusar agentes de penetração para incrementar a difusão através da membranatimpânica, por exemplo, como discutido aqui. Observa-se que o ésterantimicrobiano per se pode incrementar a penetração da composição atravésde tecidos e outras membranas, como a membrana timpânica, por exemplo.

Para aplicação na pela ou tecido de mucosa, por exemplo, ascomposições podem ser aplicadas diretamente no tecido a partir de umrecipiente colapsável, como um tubo flexível, recipiente deinflação/enchimento/selagem, bolsa, cápsula, etc. Nesta concretização, orecipiente primário propriamente dito é usado para fornecer a composiçãodiretamente no tecido ou ele pode ser usado para dispensar a composiçãosobre um aplicador separado. Por exemplo, para fornecimento no nariz outecido tópico, a composição poderia ser fornecida diretamente a partir de umtubo e espalhada de diversas maneiras incluindo compressão do exterior donariz repetidamente e, conjuntamente, esfregamento com a ponta do tubo oucom um dispositivo separado, como uma espátula, algodão, rayon, ou outrochumaço de fibra natural ou sintética.

Outros dispositivos de aplicação também podem servantajosos, incluindo aplicadores com pontas de espuma, escovas, e análogos.É importante indicar que o aplicador precisa ser capaz de fornecer aquantidade requerida de composição no tecido. Portanto, na maior parte doscasos aplica-se dispositivos aplicadores, como telas e chumaços, revestindo atela do aplicador acima de 50% em peso da tela seca e, de preferência, acimade 100% em peso da tela seca. (em um chumaço isto poderia incluir apenas opeso da tela e não a haste do aplicador).

Os recipientes colapsáveis podem ser realizados em diversasconstruções de camada simples, laminado ou co-extrusadas. Materiais deconstrução podem incluir poliolefinas, como polietileno de baixa, média oualta densidade incluindo polipropileno, polietileno de baixa densidade e debaixa densidade linear, e também copolímeros de etileno e/ou propileno comoutros comonômeros polares ou não-polares; poliamidas, como nylons;poliésteres, como polietileno tereftalato, polibutilenoterefltalato,polietilenonaftalato; poliuretanas; poliacrilatos; e análogos. Em algumasconstruções pode ser possível incluir um material de barreira para prevenirevaporação de um ou mais componentes da formulação. Materiais de barreiravantajosos incluem poliésteres (por exemplo, polietileno tereftalato,polietileno naftalato, polibutileno tereftalato, e análogos), camadas fluoradas,como politetrafluoroetileno (PTFE, por exemplo, TEFLON), poliamidas (porexemplo, nylon), clorotriflouroetileno (ACLAR), fluoreto de polivinilideno, etambém copolímeros de monômeros perfluorados com monômeroparcialmente fluorados, como copolímeros detetraflouroetileno/hexafluoropropileno/fluoreto de vinilideno (THVFluorothermoplastic da Dyneon Company), cloreto de polivinila, cloreto depolivinilideno (PVDC, por exemplo, SARAN HB), álcool de etileno vinila(EVOH), poliolefinas (por exemplo, polietileno, polietileno de alta densidade,polipropileno, e combinações dos mesmos). Polímeros orientados e orientadosbiaxialmente podem ser particularmente preferidos.

Construções de barreira particularmente preferidas incluembarreiras de lâmina metálica, como laminados de folha de alumínio,laminados de HDPE, PET, PET G, PEN de poliéster e poliolefina (emparticular PET/HDPE ou HDPE/PET/HDPE), laminados de PET e EVOH,nylon orientado biaxialmente, PVDC, Nylon/EVOH/Nylon (OXYSHIELDOUB-R), clorotrifluoroetileno e laminados dos mesmos, câmara cerâmicaincluindo óxido de silício (SiOx sendo que χ = 0,5-2 e, de preferência, 1-2)termoplásticos revestidos, e PET revestido com cerâmica (CERAMISobtenível da CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ).

Composições da presente invenção podem ser aplicadas numasuperfície de mucosa com o uso de um dispositivo de fornecimento, comoprotetores cervicais, diafragmas e matrizes sólidas, como tampões, esponjasde algodão, chumaços de algodão, esponjas de espuma, e supositórios.

Assim, composições da presente invenção também podem serfornecidas a partir de tecido, esponjas, produtos de papel (por exemplo,toalhas de papel, toalhinhas, e lencinhos descartáveis), tampões, forros, e fiodental, por exemplo.

Em algumas concretizações, é possível usar um aplicador paracolocar o dispositivo e/ou composição antimicrobiana no local apropriado,por exemplo, na superfície da mucosa de uma vagina, cavidade nasal, reto, ouanálogos. Exemplos de referidos aplicadores incluem, por exemplo,aplicadores de tubo de papelão ou plástico comumente usados para a inserçãode tampões ou supositórios.

As composições da presente invenção podem ser fornecidas devários substratos para fornecimento no tecido. Por exemplo, as composiçõespodem ser fornecidas de um lencinho descartável ou almofada que, quandocontatada com o tecido, fornecerão pelo menos uma porção da composição notecido. Para aplicação em cavidade nasais, as composições podem serproporcionadas por meio de um chumaço não-tecido, como um chumaço dealgodão de marca "Q-tip", em um aplicado de ponta de espuma, e análogos. Osubstrato pode ser usado para fornecer a composição de maneirasubstancialmente instantânea ou pode ser deixado em contato com o tecido.Por exemplo, um substrato numa forma tubular poderia ser fornecido nasnarinas anteriores usando-se um aplicador vantajoso e deixado nas narinasanteriores. A natureza anular do dispositivo é projetada de forma a permitirfornecimento do ativo enquanto se deixa o paciente respirar livrementeatravés do nariz.

Composições da presente invenção também podem serrevestidas sobre dispositivos médicos que contatam tecido mamífero (porexemplo, pele, membranas das mucosas, feridas, etc.). Exemplos de referidosdispositivos incluem cateteres, como cateteres do trato urinário e cateteres deacesso vascular.

Composições antimicrobianas da presente invenção podem serformuladas para liberação controlada adicional (além daquela proporcionadapelas composições previamente discutidas) se desejado. Por exemplo, ocomponente antimicrobiano pode ser formulado em liposomas compatíveis,microcápsulas, microglóbulos, micropérolas, e/ou microesferas, como aquelaspreparadas de polímeros naturais incluindo, embora sem limitação,polissacarídeos, agar, amido e derivados de amido, celulose e derivados decelulose, e polímeros sintéticos, como poliolefinas (por exemplo, polietileno epolipropileno), poliestireno, poliacrilatos, e análogos, e também materiaisinorgânicos, como argilas e zeólitos. O componente antimicrobiano tambémpode ser formulado em emulsões múltiplas, como emulsões óleo-em-água-em-óleo ou emulsões água-em-óleo-em-água em que o óleo é um óleoorgânico ou um óleo de base de silicone. Adicionalmente, polímeros solúveisem água ou intumescíveis em água podem ser combinados com oantimicrobiano em um estado solúvel ou intumescido, secado, e adicionadonas diversas composições para prolongar adicionalmente a liberação.Desejando-se uma liberação prolongada do antimicrobiano, também pode serútil incorporar um componente hidrofóbico em que o lipídeo antimicrobiano ésolúvel.

Regimes de tratamento antimicrobiano tópico de acordo com aprática desta invenção incluem aplicação de uma quantidade eficaz dascomposições aqui descritas diretamente no tecido mamífero infectado ou emrisco (particularmente, pele ou membrana de mucosa); particularmente, asnarinas e passagens nasais que são particularmente suscetível a contaminaçãomicrobiana. Composições da presente invenção podem ser fornecidas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são fornecidas notecido mamífero (particularmente, a pele e/ou tecido de mucosa) de umamaneira que lhes permita penetrar no tecido, em oposição a através do tecidono fluxo sangüíneo. Isto concentra as composições localmente no sítio quedisto necessita. Isto pode ser realizado por meio de pulverização, imersão,esfregamento, gotejamento, rega, aplicação com toalha, ou análogos, na área aser tratada.

Se uma composição da presente invenção inclui determinadoscopolímeros de blocos de poloxâmero de óxido de etileno e óxido depropileno apresentando geralmente mais de 60% em mol de óxido depolietileno (como aqueles obteníveis sob os nomes comerciais PLURONICF127 e F108 da BASF Corp.), e também determinados polímeros de celulosemodificados, e se for aplicada topicamente, por exemplo, pode ocorrergeleificação induzida termicamente. Assim, vários componentes podem serselecionados para uso em composições da presente invenção para produzir umefeito de aplicação desejado.

A dose e a freqüência de aplicação dependerá de muitosfatores incluindo a condição a ser tratada, a concentração de antimicrobiano eacentuador, do micróbio a ser tratado, etc. Tipicamente, as composições serãofornecidas em dosagens de pelo menos 10 miligramas por centímetroquadrado (mg2/cm2 ) de tecido, de preferência, pelo menos 20 mg/cm detecido, mais preferivelmente, pelo menos 30 mg/cm de tecido, e, da formamais preferível, pelo menos 50 mg/cm de tecido, para a maior parte dasaplicações. A aplicação pode ser realizada uma vez, ou várias vezes ao dia(por exemplo, de 2-4) durante um ou mais dias. Tipicamente, a composição éaplicada 1 ou 2 vezes/dia durante 1-7 dias. Por exemplo, a descolonização dasnarinas anteriores podem exigir uma dose de 0,25 grama (g) por narinaaplicada de 1-3 vezes por dia durante 1-5 dias. Tratamento de impetigo poderequerer 0,5 g/15 cm2 (33 mg/cm2 de tecido) aplicado de 1-3 vezes/diadurante 3-10 dias.

Componentes antimicrobianos adicionais e sistemas de fornecimento

A presente invenção também proporciona um sistema defornecimento para um componente antimicrobiano (por exemplo, lipídeosantimicrobianos e também outros agentes antimicrobianos, particularmenteanti-sépticos). Referidos sistemas de fornecimento incluem um componentehidrofóbico e um componente hidrofílico, sendo que a composição apresentauma viscosidade de pelo menos 500 cps, e em que, adicionalmente, ocomponente hidrofóbico forma a maior porção da composição em peso.Alternativamente, referidos sistemas de fornecimento incluem umcomponente hidrofóbico, um componente hidrofílico, e um tensoativo, sendoque o componente hidrofóbico forma a maior porção da composição em peso.

Métodos de fornecimento de componentes antimicrobianostambém são proporcionados usando-se referidos sistemas de fornecimento(isto é, composições). Referidos métodos envolvem a aplicação, sobre umasuperfície, de uma composição que inclui um componente hidrofóbico e umcomponente hidrofílico, sendo que a composição apresenta uma viscosidadede pelo menos 500 cps, e, adicionalmente, em que o componente hidrofóbicoforma a maior porção da composição em peso. Alternativamente, o métodopode envolver aplicar sobre uma superfície uma composição que inclui umcomponente hidrofóbico, um componente hidrofílico, e um tensoativo, sendoque o componente hidrofóbico forma a maior porção da composição em peso.

Em referidos sistemas de fornecimento, o componenteantimicrobiano pode incluir um componente antimicrobiano, como aqueledescrito aqui. Alternativamente (ou adicionalmente), o componenteantimicrobiano pode incluir outros agentes antimicrobianos, particularmenteoutros anti-sépticos. Exemplos de anti-sépticos vantajosos incluem, porexemplo, peróxidos, ácidos alquil carboxílicos (C6-C14) e ácidos carboxílicosde alquil éster, óleos naturais antimicrobianos, como descrito no Pedido dePatente Copendente do Requerente com número de série n° 10/936.133,depositado em 7 de setembro de 2004; fenóis halogenados, éteres de difenila,bisfenóis (incluindo, mas sem limitação, p-cloro m-xilenol (PCMX) etriclosano), e carbanilidas halogenadas descritas no Pedido de PatenteCopendente da Requerente com número de série dos E.U.A. n° 10/936.171,depositado em 7 de setembro de 2004; digluconato, diacetato, dimetossulfato,e sais de dilactato; compostos de amônio quaternários poliméricos, comopoliexametilenobiguanida; prata e vários complexos de prata; compostos deamônio quaternários de moléculas pequenas, como cloreto de benzalcônio ederivados de alquila substituída; compostos de amônio quaternários de di-alquila de cadeia longa (C8-C18); halogenetos de cetilpiridínio e seusderivados; cloreto de benzetônio e seus derivados de alquila substituída; eoctenidina descritos no Pedido de Patente Copendente da Requerente comnúmero de série dos E.U.A. n° 10/936.135, depositado em 7 de setembro de2004; e combinações compatíveis dos mesmos.

Em determinadas concretizações, os anti-sépticos destainvenção podem ser combinados opcionalmente com uma quantidade eficazde um anti-séptico lipídico antimicrobiano compreendendo um éster de ácidograxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxoinsaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C12-C22) de umálcool poliídrico, um derivado de alcoxilado do mesmo, ou combinações dosmesmos, sendo que o derivado de alcoxilado apresenta menos de 5 moles dealcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que, no caso deálcoois poliídricos diferentes de sucrose, os ésteres compreendemmonoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, no caso de sacarose, osésteres compreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, eos éteres compreendem monoéteres, diéteres, ou combinações dos mesmos.

Anti-sépticos úteis desta classe são descritos adicionalmente no PedidoCopendente da Requerente "Composições Antimicrobianas e Métodos deUso", Publicação dos E.U.A. n° 2005/0089539-A1.

Os ésteres antimicrobianos desta invenção também podem serusados como conservantes em composições farmacêuticas e cosméticas. Estesmateriais são particularmente aplicáveis a formulações em que a hidrólise doéster é uma preocupação menor, isto é, em que a composição apresenta poucaou nenhuma água ou em composição aquosa apresentando um pH de 5-9 e, depreferência, de 6-8. Os ésteres antimicrobianos são adicionados como umconservante a uma composição alimentícia, cosmética, drogas ou análogosdurante a misturação ou a fabricação em um nível seguro e efetivo. No casode um conservante em cosméticos e farmacêuticos, o nível efetivo é definidode acordo com o teste de limites microbianos [Microbial Limits Test]apresentado na USP 61 da Farmacopéia dos E.U.A., USP 26, 2003. Em umaconcretização preferida, o(s) éster(es) antimicrobiano(s) está/estão presente(s)na composição aditiva em um nível de cerca de 0,025 a 3%; maispreferivelmente, cerca de 0,025 a cerca de 1%, e ainda mais preferivelmente,cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso da composição conservada. Tambémpodem estar presentes acentuadores como discutido previamente numarelação de acentuador para éster antimicrobiano.

Deve-se considerar que os níveis preferidos descritos acimareferem-se à preparação de uma composição aditiva. O nível seguro e efetivode referidos componentes como empregado na composição de droga,cosmética, alimentícia final conservada (ou análogos) varia de acordo comuma gama de fatores incluindo o tipo de alimento, a base do cosmético, omodo de tratamento da droga, etc., a determinação do nível final, isto é, aquantidade da composição conservantes a ser adicionada ao produto final,encontra-se bem dentro da capacidade da pessoa versada na arte. De umamaneira geral, contudo, a composição aditiva da presente invenção éadicionada ao produto final num nível de cerca de 0,01 a cerca de 10% parachegar às composições alimentícias conservadas das presentes invenções.

Embora a descrição detalhada de concretizações ilustrativasaqui proporcionadas (particularmente com relação a acentuadores,tensoativos, outros aditivos, e para a preparação de referidas composições) serefira especificamente a um componente de éster antimicrobiano, referidadescrição também se aplica a outros anti-sépticos.Exemplos

Objetos e vantagens desta invenção são ilustradosadicionalmente com os exemplos a seguir, porém os materiais particulares esuas quantidades indicadas nestes exemplos, e também outras condições edetalhes, não deveriam ser interpretados indevidamente como limitando estainvenção.

Protocolos de teste

Teste de taxa de eliminação antimicrobiana

Composições antimicrobianas foram expostas a culturas deteste de Staphyloccus aureus resistente a meticilina (MRSA) ATCC#33593(comercialmente obtenível da American Type Culture Collection, Rockville,MD), e Escheriehia eoli (E. eoli), ATCC #11229.

Preparação de cultura de bactérias:

Bactérias foram desenvolvidas em caldo de soja tríptico (TSB)(comercialmente obtenível da Difco, Detroit, MI) a 35°C durante 18-24 horas(h). Uma suspensão de cultura de 0,3 mililitro (ml) foi espalhada sobre asuperfície de uma placa de Agar de Soja Tríptico que foi incubada a 350Cdurante 18-24 h. Células bacterianas foram colhidas das placas de agar comuma haste de vidro em forma de L adicionando-se 3 ml de TSB e isto foitransferido para um recipiente de fecho automático de tubo de cultura depolipropileno de 5 ml. A suspensão de células resultante foi denominadacultura de trabalho.

Procedimento de teste líquido:

Um frasco de Erlenmeyer de 25 ml contendo uma barra deagitação magnética foi enchido com 20,0 ml de uma composiçãoantimicrobiana líquida. O frasco foi colocado em um banho de água detemperatura controlada equipado com capacidade de agitação. O agitadormagnético foi ligado e a temperatura da composição foi ajustada em 23°C +/-Exposição de bactérias às composições:

No início de cada período de exposição, adicionou-se àcomposição antimicrobiana 0,1 ml da cultura de trabalho de bactérias sendotestada. Os tempos de exposição foram de 1 minuto, 3 minutos, 5 minutos, e10 minutos. Ao término de cada período de exposição, 1 ml de suspensão foitransferido para um tubo de ensaio contendo 9 ml de caldo Letheen (V WR

Scientific, Batavia, LL) a 23°C. Após agitação com vórtice, a suspensão de 10"células neutralizada foi diluída adicionalmente a 10" por meio detransferência de 1 ml para tubos de caldo Letheen de 9 ml. De cada uma dasduas diluições um volume de 0,1 ml foi plaqueado sobre uma placa de TSA eespalhado com a haste em forma de L produzindo uma diluição de 10" e 10" .

As placas foram incubadas a 35 C ± 2°C durante 48 horas (h) e contou-se eregistrou-se as unidades formadoras de colônias (CFU). O procedimento foirepetido usando-se de três a cinco amostras em replicata de cada composição.

As suspensões bacterianas diluídas foram plaqueadas em duplicata.Análise de dados:

A taxa de eliminação microbiana foi reportada como umaredução logio que foi determinada calculando-se a diferença entre o Iogj0 dacontagem de inóculo inicial e o logio da contagem de inóculo após exposiçãoa composições ou componentes da composição em intervalos de 1 minuto(Ti), 3 minutos (T3), 5 minutos (T5), e 10 minutos (Ti0).

Calculou-se as médias das duas placas em duplicata no nívelde diluição selecionado e calculou-se a contagem de inóculo inicialempregando-se a fórmula a seguir:

Contagem de Inóculo Inicial = T0 = Ave. CFU de replicatas χl/nível de diluição χ 0,005

Onde os inóculos de amostra foram diluídos (0,1 ml em 10 mldas composições, o inóculo inicial foi reduzido em 0,1 ml/10 ml, o queeqüivale a 0,010).Para as placas de teste de cada organismo em cada período detempo, contou-se as CFU em todas as 10" e 10" placas. Determinou-se onível de diluição que apresentou contagens entre 25 e 250. Obteve-se a médiadas duas placas em duplicata no nível de diluição selecionado e calculou-se acontagem de placas de teste para um dado período empregando-se a fórmula aseguir:

Τι, T3, T5, e T10 = CFU de 3 replicatas χ l/nível de diluição emque a contagem de placas de 3 replicatas foram em intervalos de 2 minutos, 5minutos, e 10 minutos, respectivamente.

Para as composições determinou-se a redução Iog tomando-seo logaritmo de base 10 de T0, Ti, T2, T5, e T10 e empregando-se o efeito dasseguintes fórmulas:

Redução Iog a 1 minutos = Iogi0 T0 - Iogi0 TitRedução Iog a 3 minutos = Iogi0 T0 - Iogi0 T3,Redução Iog a 5 minutos = Iogi0 T0 - Iogjo T5Redução Iog a 10 minutos = Iogi0 T0 - Iogi0 Tjo

Calculou-se a média das replicatas obtendo-se a média dasreduções Iog em cada período de tempo.

Quando procedimentos de diluição convencionais resultam naplaca mais diluída apresentando colônias demais para contar, realizou-se umaestimativa do limite superior de detecção com base no inóculo inicial e nasdiluições. Este número é reportado como um resultado que é inferior aolimite, por exemplo, <2,04 poderia indicar que 2,04 foi o nível superior depossível redução log, mas o valor poderia ser tão baixo quanto 0.

Pureza e envelhecimento empregando cromatografia a gás

Este método foi usado para testar a pureza dos lipídeosantimicrobianos ou para verificar a estabilidade química em uma composiçãoapós envelhecimento. Preparou-se composições antimicrobianas e enquantoem um estado líquido bem misturado.Teste da concentração de um lipídeo antimicrobiano em uma composição:

Se a composição foi um sólido ou ungüento à temperaturaambiente ela foi despejada em frascos individuais enquanto ainda quente edeixada solidificar. Para testes de envelhecimento, os frascos do tempo zero(T0) foram refrigerados a 4°C e os outros frascos foram colocados em umaincubadora ambiental orbital LAB LINE Orbital Environmental Incubator eincubados a 230C ou 40°C e 650C a 200 RPM. Composições incubadas a65°C encontravam-se em estado líquido. Estas composições foram incubadascom e sem agitação para verificar se a agitação contribuiu para perda dolipídeo antimicrobiano. Um frasco de cada composição foi removido após 7dias e após 4 semanas. Após terem sido removidos, eles foram agitados atésolidificarem, e foram refrigerados a 4°C até o ensaio.

O padrão interno que foi usado para todas as extrações,continha 0,4 mg/ml de glicerol de monodecila (GMCio) da Sigma-Aldrich emclorofórmio e foi preparado e armazenado em um frasco de vidro limpo quefoi fechada hermeticamente com uma tampa rosqueada revestida comTEFLON. No momento do ensaio, metanol foi misturado com o padrão deconsumo na relação de 2 partes de clorofórmio para 1 parte de metanol dandoum padrão interno de consumo que foi de 0,267 miligrama por mililitro(mg/ml) em GMCi0.

Estando disponível um padrão estiver empregou-se oprocedimento a seguir. Não estando disponível um padrão, o percentual foidado em por cento em peso. Quando o padrão esteve disponível, preparou-seo padrão de consumo (1,8 mg/ml) adicionado-se 18 mg do padrão em umfrasco volumétrico com tara de 10 ml, registrando-se o peso exato, enchendo-se o mesmo até a marca com o padrão interno de consumo, e misturando-seisto bem. A solução foi transferida para um frasco de vidro limpo, que foifechado hermeticamente com uma tampa rosqueada revestida com TEFLON.

O padrão interno foi diluído empregando-se pipetasvolumétricas, padrão interno de consumo adicional, e frascos de vidro limposacordo com o esquema a seguir.

<table>table see original document page 106</column></row><table>

As diluições foram armazenadas em frascos de vidro limpos efechados com tampas rosqueadas revestidas com TEFLON.

Todas as amostras de teste e matrizes foram deixadas atingir atemperatura ambiente antes do ensaio. Elas foram bem misturadas agitando-secom hastes de vidro limpas. Usando-se pipetas graduadas e frascos de vidrolimpos que continham de 7-8 ml realizou-se a extração como a seguir.Adicionou-se amostras em triplicata de 50 mg de cada composiçãoenvelhecida a frascos com a tara determinada e registrou-se os pesos exatos.(Para amostras que consistiam de emulsões com um tamanho maior degotícula, foram preciso amostras maiores para assegurar uma amostrauniforme. Nesses casos, obteve-se um maior tamanho de amostra que foiprocessada proporcionalmente). A isto adicionou-se 5,0 ml de padrão interno,As amostras foram misturadas até se dissolverem ou foram dispersadashomogsneamente e, então adicionou-se a cada uma 1,7 ml de solução decloreto de potássio a 0,4 por cento em peso. Os frascos foram tampados,submetidos a agitação suficiente para se obter um vórtice durante 1 minuto, eentão centrifugados a velocidade máxima em uma centrífuga clínica (IEC) atéresultarem 2 fases transparentes (3-5 minutos). A fase inferior (orgânica) foiseparada da fase superior (aquosa) por meio de sucção usando uma pipetaPasteur, que foi inserida através da fase superior. Ela foi transferida para umasegundo frasco contendo uma pequena quantidade (aproximadamente 200miligramas (mg)) de sulfato de sódio para secar a amostra. A porção foi entãotransferida para um auto-coletador de amostra para análise GC.Preparou-se extratos simples de cada um dos quatro padrões damesma maneira que as amostras, exceto que se adicionou 50 mg de matriz deformulação (formulado sem o lipídeo antimicrobiano), com a diferençaconstituída de outro componente (normalmente o veículo na formulação))para cada frasco de extração, seguido de 5,0 ml de cada um dos padrões detrabalho. Extraiu-se um controle cego de padrão interno, e também umamatriz de amostra sem qualquer padrão interno.

A ordem de análise foi controle de Padrão Interno, padrões (domenor para o maior), controle de solvente, amostras (em ordem randômica), everificações de calibração a cada 16 injeções e ao final (padrão de nível 2).Cada amostra e padrão foram injetados uma vez.

As concentração de cromatografia a gás foram:

<table>table see original document page 107</column></row><table>

As amostras em triplicata de cada momento foram preparadase analisadas uma vez cada uma. A relação em área de lipídeoantimicrobiano/padrão interno (GMCio) foi convertida a mg de lipídeoantimicrobiano/amostra usando-se as curvas padrão, o que foi então divididopelo peso da amostra (100 mg) e multiplicado por 100 para se obter umpercentual em peso de lipídeo antimicrobiano na amostra. Em seguidacalculou-se a média percentual em peso de cada uma das amostras emtriplicata e obteve-se um desvio padrão.

Obteve-se boa linearidade com coeficiente de correlação R>0,99 na faixa de análise.Amostras que foram verificadas quanto à pureza foramdiluídas em clorofórmio a cerca de 2 mg/ml. Estando disponível um padrão,este também foi verificado. Adicionou-se um padrão interno quando o mesmonão interferiu com a análise. Um padrão interno vantajoso foi GMCIO ouCHYSTAPHYL 98 obtenível da Chemic Labs, Canton, MA.

Glossário de componentes

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Exemplos de 1 -6 e Exemplo Comparativo A

Preparou-se composições antimicrobianas usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 1. Adicionou-se DOSS e EDTA à água eisto foi misturado para dissolver e formar uma solução. Em seguida,adicionou-se IPA e PLURONIC e a mistura foi agitada até o PLURONICdissolver-se. Finalmente, adicionou-se o éster para formar a formulação deteste. Todas as formulações na Tabela 1 continham 10% de PLURONIC, 1%de DOSS e 10% de álcool de isopropila adicionalmente aos componenteslistados, compondo-se com água a porção restante da formulação.Tabela 1.

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* Os resultados de GC para este composto foram um pico muito amplo. Não foi possíveldeterminar picos individuais. A amostra não era pura.

As composições dos Exemplos de 1-4 e Exemplo Comparativo

A foram avaliadas empregando-se o Teste de Eliminação Antimicrobiano e osresultados são mostrados na Tabela 2.

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* A entrada de <2 resultou de inóculos iniciais elevados e em falta de atividadeantimicrobiana no período de tempo testado que levou a contagens de colônias que foramnumerosas demais para contagem, mesmo na placa de maior diluição. Isto impediu adeterminação de uma redução Iog exata. A redução Iog situou-se em um ponto entre O e 2logs. Aproximadamente 2 Iog foi o limite inferior de detecção.

Exemplos de 7-11 e Comparativo B

Preparou-se composições antimicrobianas usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 3. Para a formulação que contém IPA, oprocedimento foi como a seguir. Adicionou-se DOSS, PLURONIC P65 eéster de lipídeo a IPA e isto foi misturado formando uma solução. Emseguida, adicionou-se EDTA à água e a mistura foi agitada até o EDTAdissolver-se. Em seguida, adicionou-se a solução de IPA contendo éster àsolução de água resultante para formar a formulação de teste. Paraformulações que não contêm IPA, o procedimento de mistura foi igual aodescrito no Exemplo 1. Todas as formulações na Tabela 3 continham 10% dePLURONIC adicionalmente aos componentes listados, sendo que águaconstitui a porção restante da formulação.

Tabela 3.

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nd - não determinadona - não aplicável

As composições dos Exemplos de 7-11 foram avaliadasusando-se o Teste de Eliminação Antimicrobiano e os resultados sãomostrados na Tabela 4a-c.

Tabela 4a. Resultados do Teste de Eliminação Antimicrobiana

<table>table see original document page 110</column></row><table>Tabela 4b. Resultados do Teste de Eliminação Antimicrobiana

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Tabela 4c. Teste de Eliminação Antimicrobiana

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Tabela 4d. Resultados do Teste de Eliminação Antimicrobiana

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Exemplo 12

Determinação da pureza por meio de GC foi realizada emamostras obtidas comercialmente usando-se o método definido nos Protocolosde Teste.

Alcoois e ácido láctico foram identificados por meio deequiparação do tempo de retenção versus padrões conhecidos e espectros deGC/MS das amostras. A identificação do éster foi realizada com espectros deGC/MS das amostras. Determinou-se o percentual em peso de álcoois e ácidoláctico por meio de comparação da área de resposta de picos de componentesnas amostras com fatores de resposta obtidos de padrões de concentraçãoconhecida. Determinou-se os percentuais em peso de ésteres por meio deobtenção do percentual de área de cada éster em comparação com a área totaldo éster e multiplicando-se isso pelo percentual em peso restante apósremoção do álcool e percentuais em peso de ácido. Áreas de componentesnão-identificados foram somados e reportados como percentual da área total.

Resultados encontram-se na Tabela 5 e os cromatogramas de GC sãomostrados na Figura 1 (a-c).

Tabela 5. Pureza de ésteres de lipídeos por meio de GC

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Exemplo 13-14 e Comparativo C

Eficácia antimicrobiana em superfícies duras

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 6.

O procedimento para preparar as formulações foi o mesmocomo descrito nos Exemplos de 7-11. As formulações foram avaliadas nadesinfecção de superfícies duras, inanimadas, como aço inoxidável ou vidro.

Formulações 13-14 e também Formulação Comparativa C estão contidas naTabela 6. Todas as formulações na Tabela 6 continham 10% de PLURONICadicionalmente aos componentes listados, sendo que água constitui o restanteda porção da formulação. As soluções foram bem agitadas até formar-se umaemulsão leitosa. As composições de emulsão foram usadas imediatamenteapós sua preparação.

Tabela 6.

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Inóculo de Procedimento de Teste:

Usou-se o procedimento da AOAC Official Methods (AOACOfficial Method 991.49, 6.2.05, para testar desinfectantes contra osseguintes organismos: Staphylococcus aureus (MRSA) ATCC# 33593) e E.eoli (ATCC# 11229). Inóculo inicial: S. aureus (MRSA) 7,84 Iogs(exposições de 10 minutos, 1 e 24 horas), S. aureus (MRSA) 8,63 Iogs(exposições de 5 e 30 minutos) e E. eoli: 7,48 Iogs (todos os tempos deexposição).

Em resumo, neste teste, cilindros de vidro ou aço inoxidávelocos (penicilindros) foram expostos e revestidos com as bactérias deexposição da solução de inóculo inicial durante 15 minutos. Em seguida, ospenicilindros foram removidos do inóculo e secados durante 45 minutos.Os penicilindros com o inóculo de bactérias secas foram mergulhados naformulação antimicrobiana durante um determinado período de tempo,compreendendo de 5 minutos a 24 horas, minutos, removidos ecolocados em solução de neutralizador (caldo letheen) durante 30 segundose então colocados em TSB durante 24 horas. Ao término das 24 horas, ostubos contendo os penicilindros foram avaliados quanto àturbidez e classificados como de "crescimento" (falhou) ou "nenhumcrescimento" (passou). Dez veículos de vidro inoculados foramavaliados em cada momento. Os resultados são reportados na Tabela 7 (E.eoli) e Tabela 8 (S. aureus, MRSA) abaixo, com o número "comcrescimento" sobre o total reportado com classificação associadapassou/falhou.

Tabela 7. Superfície dura inoculada com E. coli

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NR - Ponto de amostra não realizado.

Tabela 8. Superfície dura inoculada com S. aureus (MRSA)

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Superfícies inoculadas tratadas apresentaram pouco ounenhum crescimento em 10 peças de amostra para cada uma das 2 diferentesbactérias testadas (Staphylococcus aureus (MRSA) 33593 e E. coli (ATCC n°11229)) com a solução de lipídeo antimicrobiano no caso de tempos inferioresa 1 hora. A composição comparativa sem lipídeo não apresentou efeito apósuma hora. Os resultados indicam que as formulações de lipídeoantimicrobiano são desinfectantes eficientes para superfícies duras.

As divulgações completas das patentes, documentos depatentes, e publicações aqui indicadas são incorporadas integralmente porreferência como se cada uma fosse incorporada individualmente. Váriasmodificações e alterações a esta invenção serão perceptíveis por partedaqueles com prática na arte sem afastar-se do escopo e espírito destainvenção. Deve-se compreender que esta invenção não deve ser limitadaindevidamente pelas concretizações ilustrativas e exemplos apresentados aqui,e que referidos exemplos e concretizações são apresentados apenas a título deexemplo, sendo que o escopo da invenção só deve ser limitado pelasreivindicações apresentadas aqui, a seguir.

Claims (47)

1. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de quecompreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um éster de álcool graxo saturado (C7-C14) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxo mono- ou poliinsaturado(C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado dequalquer um dos precedentes, ou combinações dos mesmos, sendo que oderivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de ácidohidroxicarboxílico;sendo que a composição é anidra e/ou o éster de álcool graxono componente antimicrobiano é pelo menos 60% pura.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente uma quantidade eficaz de umcomponente acentuador compreendendo um ácido alfa-hidróxi, um ácidobeta-hidróxi, um agente quelante, um ácido (C1-C4) alquil carboxílico, umácido (C6-C12) aril carboxílico, um ácido (C6-C12) aralquil carboxílico, umácido (C6-C12) alcaril carboxílico, um composto acentuador fenólico, umálcool de alquila (Cl-C10), um glicol éter, ou combinações dos mesmos.

3. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de quecompreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um éster de álcool graxo saturado (C7-C14) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxo mono- ou poliinsaturado(C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado dequalquer um dos precedentes, ou combinações dos mesmos, sendo que oderivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de ácidohidroxicarboxílico; ea composição compreende adicionalmente uma quantidadeeficaz de um componente acentuador compreendendo um ácido alfa-hidróxi,um ácido beta-hidróxi, um agente quelante, um ácido (C1-C4) alquilcarboxílico, um ácido (C6-C12) aril carboxílico, um ácido (C6-C12) aralquilcarboxílico, um ácido (C6-C12) alcaril carboxílico, um composto acentuadorfenólico, um álcool de (Cl-ClO)alquila, um glicol éter, ou combinações dosmesmos; com a condição de que a composição não inclua parabenos oufenoxietanol.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizadapelo fato de que água está presente em menos de 10% em peso.

5. Composição de acordo com a reivindicação 2 oureivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o componente acentuadorcompreende um ácido carboxílico.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizadapelo fato de que o componente acentuador compreende um ácido alfa-hidróxi.

7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 2 a 6, caracterizada pelo fato de que a concentração total docomponente acentuador relativamente à concentração total de componenteantimicrobiano situa-se numa faixa de 10:1 a 1:300, numa base em peso.

8. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o componenteantimicrobiano está presente numa quantidade de pelo menos 0,1% em peso.

9. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componenteantimicrobiano compreende ésteres de álcool graxo (C8-C12) de ácidoglicólico, ácido láctico, ácido 3-hidroxibutanóico, ou combinações dosmesmos.

10. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreendeadicionalmente um componente tensoativo.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de que a concentração total do tensoativorelativamente à concentração total de componente antimicrobiano situa-senuma faixa de 5:1 a 1:100, numa base em peso.

12. Composição de acordo com a reivindicação 10 oureivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o componente tensoativocompreende um tensoativo de sulfonato, um tensoativo de sulfato, umtensoativo de fosfonato, um tensoativo de fosfato, um tensoativo depoloxâmero, um tensoativo catiônico, ou misturas dos mesmos.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12,caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado do grupo queconsiste de um tensoativo de sulfonato, um tensoativo de sulfato, umtensoativo de fosfato, e misturas dos mesmos.

14. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreendeadicionalmente um componente hidrofílico.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o componente hidrofílico está presente numaquantidade de 1% em peso a 40% em peso.

16. Composição de acordo com a reivindicação 15,caracterizada pelo fato de que o componente hidrofílico compreende umglicol, um éter de álcool inferior, um éster de cadeia curta, ou combinaçõesdos mesmos, sendo que o componente hidrofílico é solúvel em água numaquantidade de pelo menos 20% em peso a 23°C.

17. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreendeadicionalmente um componente hidrofóbico.

18. Composição de acordo com a reivindicação 17,caracterizada pelo fato de que o componente hidrofóbico está presente numaquantidade de 50% em peso a 99% em peso.

19. Composição de acordo com a reivindicação 17 oureivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofóbico éum composto orgânico que é líquido, gelatinoso, semi-sólido, ou sólido a 23°C e apresenta uma solubilidade em água inferior a 5% em peso a 23°C.

20. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 20, caracterizada pelo fato de que apresenta umaredução de pelo menos 3 Iog em bactérias de teste, em 10 minutos, quandoavaliado com o teste Antimicrobial Kill Rate Test.

21. Método para matar ou inativar microorganismos em tecidoda mucosa de um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreendecontatar o tecido de mamífero com a composição antimicrobianacompreendendo uma quantidade eficaz de um éster de álcool graxo saturado(C7-C14) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxomono- ou poliinsaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8),um derivado alcoxilado de qualquer um dos precedentes, ou combinações dosmesmos, sendo que o derivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles dealcóxido por mol de ácido hidroxicarboxílico.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizadopelo fato de que o tecido da mucosa é selecionado dentre tecidos das narinasanteriores, seios nasais, esôfago, oral e aural.

23. Método para tratar uma lesão ou ferimento infectado,caracterizado pelo fato de que compreende contatar o tecido afetado com acomposição antimicrobiana compreendendo uma quantidade eficaz de a ésterde álcool graxo saturado (C7-C14) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8),um éster de álcool graxo mono- ou poliinsaturado (C8-C22) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado de qualquer um dosprecedentes, ou combinações dos mesmos, sendo que o derivado alcoxiladoapresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de ácida hidroxicarboxílico.

24. Método para prevenir e/ou tratar uma condição, tal como,um sofrimento causado ou agravado por um organismo microbiano em tecidode mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende contatar o tecido demamífero com a composição antimicrobiana como definida em qualquer umadas reivindicações de 1 a 20.

25. Método para descolonização de microorganismos de pelomenos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringede um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende contatar ascavidades nasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringe com a composiçãoantimicrobiana como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 até-20 numa quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos.

26. Método para matar ou inativar microorganismos,caracterizado pelo fato de que compreende contatar os microorganismos coma composição antimicrobiana como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 20 numa quantidade eficaz para matar ou inativar umou mais microorganismos.

27. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que os microorganismos compreendem bactérias e a composiçãoantimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para matar uma ou maisbactérias.

28. Método de acordo com a reivindicação 24 caracterizadopelo fato de que as bactérias compreendem Staphylococcus spp.,Streptococcus spp., Eseheriehia spp., Enteroeoeeus spp., Pseudamonas spp.,ou combinações dos mesmos.

29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que as bactérias compreendem Staphyloeoeeus aureus,Staphylocoeeus epidermidis, Eseheriehia eoli, Pseudomonas aeruginosa,Streptoeoeeus pyogenes, ou combinações dos mesmos.

30. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que os microorganismos compreendem um ou mais vírus e acomposição antimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para inativar umou mais vírus.

31. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo fato de que os microorganismos compreendem um ou mais fungos e acomposição antimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para matar um oumais fungos.

32. Método para proporcionar eficácia antimicrobiana residualsobre uma superfície, caracterizado pelo fato de que compreende contatar asuperfície com a composição como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 20.

33. Método para prevenir e/ou tratar uma condição de umindivíduo, tal como, resinado comum e/ou sofrimento respiratório causadopor uma infecção microbiana, caracterizado pelo fato de que compreendecontatar o indivíduo com a composição como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 20 em pelo menos uma porção do sistema respiratóriodo indivíduo numa quantidade eficaz para matar ou inativar um ou maismicroorganismos que causam um resfriado comum e/ou sofrimentorespiratório.

34. Método para descolonização de microorganismos de pelomenos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringede um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreendendo contatar ascavidades nasais, narinas anteriores, e/ou nasofaringe com uma composiçãoantimicrobiana como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 até-20 numa quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos.

35. Método para tratar uma condição, tal como, infecção doouvido médio em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreendecontatar o ouvido médio, membrana timpânica, e/ou tubo de Eustáquio comuma composição antimicrobiana como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 20.

36. Método para tratar uma condição, tal como, sinusitecrônica em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende contatarpelo menos uma porção do sistema respiratório com uma composiçãoantimicrobiana como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 até 20.

37. Método para tratar uma condição, tal como, impetigo napele de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende contatar aárea afetada com uma composição antimicrobiana como definida em qualqueruma das reivindicações de 1 até 20.

38. Método para prevenir e/ou tratar uma condição, tal como,infecção em tecido de mamífero de um indivíduo, caracterizado pelo fato deque compreende contatar o tecido de mamífero com uma composiçãoantimicrobiana como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 aténuma quantidade eficaz para matar ou inativar um ou maismicroorganismos.

39. Método para tratar uma condição, tal como, queimadura,caracterizado pelo fato de que compreende contatar a área queimada de umindivíduo com uma composição antimicrobiana como definida em qualqueruma das reivindicações de 1 até 20 numa quantidade eficaz para matar ouinativar um ou mais microorganismos.

40. Método para tratar uma lesão ou ferimento, caracterizadopelo fato de que compreende contatar o ferimento ou lesão de um indivíduocom uma composição antimicrobiana como definida em qualquer uma dasreivindicações de 1 até 20 numa quantidade eficaz para matar ou inativar umou mais microorganismos.

41. Método para descolonização de microorganismos de pelomenos uma porção da garganta/esôfago de um indivíduo, caracterizado pelofato de que compreende contatar a cavidade esofagal com a composição deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 até 20 numa quantidadeeficaz para um mais microorganismos em ou sobre o tecido na garganta.

42. Método para descolonização de microorganismos de pelomenos uma porção da garganta/esôfago de um indivíduo, caracterizado pelofato de que compreende contatar a cavidade oral, cavidade nasal, ou ambascom a composição como definida em qualquer uma das reivindicações de 1até 20 numa quantidade eficaz para permitir que uma quantidade suficiente dacomposição desça pela garganta para reduzir ou eliminar colonizaçãobacteriana em ou sobre o tecido na garganta.

43. Método para descolonização de microorganismos de pelomenos uma porção da cavidade oral de um indivíduo, caracterizado pelo fatode que compreende contatar a cavidade oral com a composição como definidaem qualquer uma das reivindicações de 1 até 20 numa quantidade eficaz paramatar um ou mais microorganismos em ou sobre o tecido mole na cavidadeoral.

44. Método para tratar uma lesão ou ferimento, caracterizadopelo fato de que compreende contatar o ferimento ou lesão de um indivíduocom uma composição antimicrobiana numa quantidade eficaz para matar ouinativar um ou mais microorganismos; sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um éster de álcool graxo saturado (C7-C14) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxo mono- ou poliinsaturado(C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado dequalquer um dos precedentes, ou combinações dos mesmos, sendo que oderivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de ácidohidroxicarboxílico.

45. Método para descontaminar um substrato, caracterizadopelo fato de que o método compreende a etapa de aplicar as composiçõescomo definidas em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 sobre umsubstrato.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o substrato é selecionado do grupo que consiste de carne,produtos de carne, plantas e partes de plantas.

47. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que o substrato é selecionado do grupo consistindo de têxteis,superfícies poliméricas de vidro, metal, madeira, e borracha.