BRPI0608690A2 - uso de uma composição antimicrobiana - Google Patents

Abstract

Proporciona-se métodos para retardar o início de uma infecção ou prevenir uma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo. Proporciona-se métodos para matar ou inativar microorganismos em pelo menos uma porção da uretra de um indivíduo.

Description

"MÉTODOS PARA RETARDAR O INÍCIO DE UMA INFECÇÃO OUPREVENIR UMA INFECÇÃO CAUSADA POR UM ORGANISMOMICROB LANO EM UMA CAVIDADE INTERNA DE UM INDIVÍDUO EPARA MATAR OU INATIVAR MICROORGANISMOS EM PELOMENOS UMA PORÇÃO DA URETRA DE UM INDIVÍDUO"

PEDIDOS RELACIONADOS

O presente pedido reivindica prioridade relativamente oPedido de Patente Provisional dos E.U.A. com número de série 60/660.830,depositado em 10 de março de 2005, que é incorporado aqui por referência.

FUNDAMENTOS

A presente invenção refere-se à prevenção e ou inícioretardado de infecções associadas com a introdução de um instrumento emuma abertura externa de um corpo mamífero. A abertura externa do corpopode ser natural ou criada. As infecções são associadas tipicamente comórgãos que podem ser enchidos pelo menos intermitentemente com fluido. Ofluido pode resultar de uma condição natural ou artificial ou devida a umaresposta inflamatória. Em particular, esta invenção refere-se à prevenção deinfecção associadas com tubos NG, diálise peritoneal, e especificamente àprevenção de infecções associadas com cateteres urinários residentes.

Embora determinadas cavidades apresentem tipicamente baixacontagem de bactérias e sejam classificadas com livres de infecção, ainstilação de instrumentação convencional, incluindo tubos e cateteres, nestascavidades é freqüentemente acompanhada de um grande número de infecçõesou alta incidência de contagem elevada de bactérias, como bacteriuria (ouseja, uma contagem de bactérias relativamente elevada na urina sem sinaisclínicos de infecção). Estas infecções resultam freqüentemente em umacavidade remota da abertura externa que leva à cavidade. Por exemplo,acredita-se que muitas infecções da bexiga sejam um resultado de bactériasintroduzidas devido inserção do cateter através do meato e uretra na bexiga. Aabertura pode ser colonizada com microorganismos (por exemplo, bactérias efungos) sem sinais de uma infecção clínica. O trato urinário é o sítio maiscomum de infecção nosocomial, contribuindo para mais de 40 % do númerototal reportado por hospitais de tratamento intensivo, e afetandoaproximadamente 600.000 pacientes por ano de acordo com a diretriz doCDC para a Prevenção de Infecções do Trato Urinário Associadas comCateter [CDC Guideline for Prevention of Catheter-associated Urinary TractInfections]. Uma infecção nosocomial é uma infecção adquirida durante ahospitalização que não estava presente, ou [estava] incubada quando opaciente foi admitido no hospital. A maior parte das infecções do tratourinário está associada com cateteres uretrais residentes ou outros tipos deinstrumentação que penetram a uretra e a bexiga. Infecções resultantes decateteres urinários foram responsáveis por um excesso de mortalidade etambém morbidez na população cateterizada que foi submetida a numerosastentativas, freqüentemente pelo menos parcialmente mal-sucedidas, decontrolar ou prevenir as mesmas.

A bexiga não-instrumentada usualmente é estéril ou apresentauma contagem de bactérias muito baixa. A passagem de um cateter através dauretra proporciona um portal para organismos que podem sobrepujar asdefesas da bexiga. Uma fonte de organismos uretrais são aqueles organismosque são realizados na bexiga por meio de inserção do cateter. Mostrou-se quea uretra é pesadamente colonizada em vários estudos. Cateteres nãoremovidos imediatamente, mas deixados residentes oferecem oportunidadesadicionais para entrada de bactérias. Uma fonte freqüente para os organismosinfectantes é endógena da flora fecal ou uretral do próprio paciente. Uma vezque estes organismos se encontram na área periuretral, eles podem deslocar-separa a bexiga entre as mucosas uretrais e a superfície externa do cateter. Istopode ser auxiliado pelo movimento do cateter. Uma fonte adicional para ainfecção é contaminação exógena por pessoal hospitalar na junção do catetere o tubo de coleta ou mangueira de drenagem na bolsa de coleta. Assim,tentativas de desinfetar a bolsa de coleta reduzem, mas não eliminam estasinfecções nosocomiais, particularmente porque as infecções são maisfreqüentes em mulheres, aparentemente devido à contaminação da áreaperiuretral. Adicionalmente, tem havido numerosas tentativas de prepararcateteres revestidos antimicrobianamente, mas estes não produziram a quedadesejada de taxa de infecção. O tratamento mais comum reportado é o uso decateteres impregnados de forma antimicrobiana, como revestimentos dehidrogel de prata comercialmente obteníveis no cateter Bardex (CR Bard).

Afirma-se que este revestimento é bacteriostático ao invés de bactericida.Muitos cateteres de trato urinário revestido com prata provaram ser nãoefetivos. Nenhum dos cateteres e métodos do estado da técnica foramtotalmente bem sucedidos na prevenção ou no controle de infecções do tratourinário associadas com referidos cateteres.

Tentou-se vários tipos de irrigação da bexiga para prevenir oueliminar infecção secundária a cateterização. Irrigação da bexiga com agentesantimicrobianos é provavelmente a tentativa mais amplamente praticada paraprevenir infecção do trato urinário subseqüente a cateterização. Como aentrada de bactérias não foi possível de prevenir nas técnicas anteriores emque os sistemas de cateter foram abertos, postulou-se que uma irrigação comsoluções antimicrobianas poderia prevenir multiplicação de organismos e,possivelmente, o desenvolvimento de bacteriuria. Tem-se usado irrigação emsistemas abertos por meio de, ambos, métodos contínuos e intermitentes. Umairrigação intermitente freqüentemente incluiu a adição de uma soluçãoincluindo o agente antimicrobiano na bexiga através do lúmen de drenagemdo cateter. Em seguida, o lúmen foi clipado e a solução foi retida durante umcurto período. Esta técnica foi usada para prevenção de infecção bacterianaem pacientes com cateteres urinários residentes e naqueles que recebemcateterização intermitente. Este método não foi muito efetivo para prevenirbactiuria.

Outro problema associado com tentativas prévias para prevenirinfecções do trato urinário foi que não se reconheceu uma solução totalmentesatisfatória para eliminar e prevenir o crescimento de microorganismos. Usou-se várias soluções com efeitos variáveis. Por exemplo, o uso de uma soluçãoantibiótica resultou freqüentemente na prevenção de algum crescimentobacteriano quando as bactérias [] foi efetuada pelo antibiótico; no entanto,outras bactérias resistentes estarão imunes a um antibiótico particular e estascontinuam a crescer. Normalmente, levedura e determinadosmicroorganismos não-bacterianos também não são afetados por antibióticos.

Determinados problemas particulares com infecção ocorremem outras partes da cavidade abdominal. Por exemplo, peritonite é uma dascomplicações mais comuns da diálise peritoneal. Mostrou-se que até 46 % dospacientes que são submetidos a análise apresentam uma ocorrência deperitonite antes do fim do primeiro ano de tratamento. Tentativas deprevenção da peritonite não foram bem sucedidas, tornando a infecção umaameaça importante a pacientes de diálise.

Outro tratamento inclui o uso de ungüentos anti-sépticos eantibióticos instilados na uretra ou aplicados na superfície docateter/instrumento. Por exemplo, aplicou-se polimicina B em combinaçãocom níveis muito baixos de cloreto de benzalcônio (LUBRASPRIN) nasuperfície exterior de um cateter; no entanto, nenhuma redução de infecçãofoi associada com o tratamento. LUBRASPORIN também foi instilada nauretra de 7-10 minutos (min) antes da inserção do cateter e também nopróprio cateter; no entanto, o tratamento não foi muito efetivo. Cinco dequatorze pacientes ainda adquiriram infecções. Isto deve-se provavelmente,pelo menos em parte, ao baixo espectro antimicrobiano da polimixina B e àbaixa concentração de cloreto de benzalcônio presente no gel. Outrosavaliaram dois anti-sépticos uretrais: hidrargafeno ("penotrano") geléia uretralcontendo dissulfonato de dinaftilmetano (0,05 %) e um anestésico local ougluconato de cloroexidina (CHG) em uma mistura de polietileno glicóis. Acomposição de CHG foi eficaz para reduzir infecções de bacilos Gramnegativos, mas não aquelas causadas por Str. faecalis. Os autores concluemque isto pode dever-se à fraca atividade da CHG para Str. faecalis. Também éprovável que as composições de CHG não matam Strs faecalis devido à faltade tensoativo na formulação. Acredita-se que umedecimento geralmentecompleto do tecido é desejável para assegurar atividade antimicrobianarápida.

A prática convencional advogada hoje em dia por muitosgrupos de orientação consiste em aplicar soluções de iodo povidona, como asque são comercializadas sob o nome BETADINE, no meato externo. Em umindivíduo do sexo masculino isto envolve a ponta do pênis com uma bola dealgodão saturada com iodo povidona 3 vezes. Em um indivíduo do sexofeminino isto envolve o uso de três bolas de algodão saturadas. A primeira éesfregada de cima para baixo ao longo do lábio esquerdo. A segunda éesfregada de cima para baixo ao longo do lábio direito, e a bola de algodãosaturada final é esfregada sobre o meato.

Reconhece-se de uma maneira geral que bactérias possamadentrar na bexiga cateterizada por duas vias: intraluminalmente; eextraluminalmente. Infecções intraluminais foram muito reduzidas há poucosanos por meio do uso de sistemas de drenagem fechados. Tentou-se muitasdas modalidades discutidas acima para reduzir infecções extraluminais; noentanto, estas ainda contribuem para dois terços de todas as Infecções doTrato Urinário Associadas com Cateter [(CAUTIs, Catheter AssociatedUrinary Tract infections).

Deve-se observar que o uso de agentes antimicrobianos (porexemplo, antibióticos, anti-sépticos) desempenha uma parte importante naterapia médica corrente. Há décadas a medicina baseou-se primariamente emantibióticos para controlar infecções sistêmicas e também infecções tópicas.

Por exemplo, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B,gentamicina, framicetina-gramicidina, lisostafina, meticilina, rifampina,tobramicina, nistatina, mupirocina, e combinações dos mesmos, e tambémmuitos outros, foram usados com sucesso variável.

Antibióticos são geralmente efetivos em níveis muito baixos efreqüentemente são seguros com muito poucos efeitos secundários, se oshouver. Freqüentemente, antibióticos apresentam pouca ou nenhumatoxicidade para células mamíferas. Assim, elas podem não retardar, e podematé mesmo acentuar, a regeneração de feridas. Antibióticos são geralmente umespectro estreito de atividade antimicrobiana. Adicionalmente, eles atuamfreqüentemente em sítios muito específicos em membranas de células ou emvias metabólicas muito específicas. Isto pode tender a tornar relativamentefácil que bactérias venham a desenvolver resistência ao(s) antibiótico(s) (istoé, a capacidade geneticamente adquirida de tolerar concentrações muitomaiores de antibiótico) seja por meio de seleção natural, transmissão deplasmídeos codificando resistência, mutação, ou por outros meios.

Anti-sépticos, por outro lado, tendem a apresentar espectromais amplo de atividade antimicrobiana e freqüentemente atuam por meiosnão-específicos, como rompimento de membranas de células, oxidação decomponentes celulares, desnaturação de proteínas, etc. Esta atividade não-específica torna difícil o desenvolvimento de resistência a anti-sépticos. Porexemplo, há mui poucos relatos de resistência verdadeira a anti-sépticos,como iodo, alcoóis inferiores (etanol, propanol, etc.), cloroexidina,tensoativos de amina quaternários, fenóis clorados, e análogos. Contudo, estescompostos precisam ser usados em concentrações que freqüentementeresultam em irritação ou dano no tecido, particularmente se aplicadorepetidamente. Adicionalmente, diferentemente de antibióticos, muitos anti-sépticos não são ativos na presença de altos níveis de compostos orgânicos.Por exemplo, formulações contendo iodo ou compostos de amônioquaternários foram reportadas como sendo inativadas pela presença dematéria orgânica, como aquela em secreções nasais ou vaginais, e talvezmesmo na pele.

Muitos compostos anti-sépticos são observados comoirritantes. Por exemplo, reportou-se que composições contendo iodo e/oucloroexidina causam irritação na pele. Tecidos das mucosas, como a uretra,que podem apresentar um alto nível de colonização microbiana emdeterminados indivíduos de outra forma saudáveis, podem ser particularmentesensíveis à irritação.

Da mesma forma, para a maior parte das aplicações, ascomposições não deveriam, causar queimação ou irritação, ou só deveriamcausar queimação ou irritação mínimas.

Da mesma forma, muitas das composições antimicrobianasconvencionais apresentam pouca viscosidade e/ou são de natureza por demaishidrofílica para manter suficiente substantividade e persistência paraproporcionar suficiente atividade antimicrobiana em tecido úmido, como auretra.

Assim, ainda há uma necessidade de composiçõesantimicrobianas adicionais.

SUMÁRIO

A presente invenção proporciona métodos de usarcomposições antimicrobianas. Tipicamente, referidas composições são úteisquando aplicadas topicamente sobre tecido colonizado com micróbios, que écontactado por um instrumento (por exemplo, um cateter).

Mais particularmente, esta invenção refere-se à descolonizaçãoda superfície interna de uma abertura, que pode ser um orifício, um canal, umcanal (por exemplo, uma uretra) que leva a um espaço interno do corpo (porexemplo, uma cavidade interna, como a bexiga) que é propenso a infecção.Exemplos de referidas aberturas incluem a uretra que leva à bexiga, o nariz eseios que levam aos seios superiores, e também aberturas criadas, como aabertura que forma o ponto de entrada para diálise peritoneal. Estes tecidossão freqüentemente tecidos de mucosa, ou tecidos semelhantes a mucosas,muito úmidos (isto é, membranas das mucosas) que podem ser sensíveis àabrasão, dano, e irritação.

Por exemplo, a presente invenção proporciona métodos deretardar o início de uma infecção ou de prevenir uma infecção causada por umorganismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo. Os métodosincluem: contactar pelo menos uma porção da superfície interna de umaabertura que leva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir, pelo menos parcialmente, um instrumento naabertura. O contato da superfície interna é mais efetivo do que o contato dasuperfície externa da abertura. Por exemplo, contactar a superfície interna dauretra é muito mais efetivo do que contactar a superfície exterior da aberturauretral, que é conhecida como o meato, porque o meato é tipicamente fechadoem um estado normal e poderia não permitir que soluções antimicrobianasentrem e eliminem o microorganismo que reside na superfície interna. Assim,na terapia convencional em que os microorganismos na superfície interna nãosão eliminados, eles permanecem viáveis, e quando um instrumento é inseridoeles encontram-se livres para aderir ou, de outra forma, deslocar-se ao longodo instrumento em cavidades que normalmente são essencialmente estéreis.

Mesmo que o instrumento seja previamente revestido com um lubrificanteantimicrobiano, a maior parte daquele lubrificante será raspada à medida queele é inserido em uma abertura, como uma uretra, que se fechadahermeticamente em torno de um instrumento, como um cateter.

A presente invenção também proporciona métodos de eliminarou inativar microorganismos em pelo menos uma porção da uretra de umindivíduo. Os métodos incluem contactar pelo menos uma porção dasuperfície interna da uretra com uma composição antimicrobiana.

Em determinadas concretizações, os métodos da presenteinvenção incluem adicionalmente contactar pelo menos uma porção dasuperfície externa da abertura (por exemplo, uretra) com a mesmacomposição antimicrobiana ou com uma diferente.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; e um componente tensoativo distinto docomponente antimicrobiano, sendo que o componente tensoativo está presentenuma quantidade de pelo menos 0,5 porcento em peso (% em peso) e/ou ocomponente tensoativo compreende um tensoativo aniônico, tensoativozwitteriônico, tensoativo de poloxâmero, tensoativo de óxido de amina, oucombinações dos mesmos.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos, um componente tensoativo distinto do componenteantimicrobiano; e um veículo compreendendo menos de 1 % em peso água.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos, um segundo agente ativo distinto do componenteantimicrobiano; e um componente tensoativo distinto do componenteantimicrobiano.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; e pelo menos 0,10 % em peso de um componenteacentuador compreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, umagente quelante, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido arilcarboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácidoalcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool de alquila(Cl-C10), um éter glicol, ou combinações dos mesmos.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; uma quantidade eficaz de um componenteacentuador compreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, umagente quelante, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido arilcarboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácidoalcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool de alquila(Cl-C10), um éter glicol, ou combinações dos mesmos; e um componentetensoativo distinto do componente antimicrobiano.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; um veículo hidrofílico (de preferência, diferente deágua); e um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; um componente tensoativo distinto do componenteantimicrobiano; e sendo que a composição apresenta uma viscosidade de pelomenos 1.000 Centipoise (cps) a 23°C.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componenteantimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, oucombinações dos mesmos; um componente hidrofílico; e um componentehidrofóbico; sendo que o componente hidrofóbico ou o componentehidrofílico forma a maior porção da composição em peso.

Em determinados métodos da presente invenção, a composiçãoantimicrobiana inclui um anti-séptico. Em determinados métodos da presenteinvenção, o anti-séptico inclui um lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos.

Em determinados métodos da presente invenção, ocomponente antimicrobiano da composição inclui um lipídeo antimicrobiano.

Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano éselecionado do grupo que consiste de um ácido alquil carboxílico (C6-C14),um ácido carboxílico mono- ou poli-insaturado (C8-C22), um éster de ácidograxo formado de um dos ácidos graxos precedentes com um ácido hidroxilcarboxílico, e combinações dos mesmos. Exemplos preferidos de um éster deácido graxo formado de um dos ácidos graxos precedentes com um ácidohidroxil carboxílico incluem um éster de ácido graxo (C8-C12) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8).

Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano éselecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8-C22) deum álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7-C14) de um álcoolpoliídrico, um éter graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um(C7-C14) éster de álcool graxo (de preferência, um monoéster) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8) (de preferência, um éster de álcool graxo (C8-C12) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8)), um éster de álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) (depreferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), umderivado alcoxilado de qualquer um dos precedentes apresentando um grupohidroxila livre, e combinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxiladoapresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico ou ácidohidroxicarboxílico; com a condição de que, para alcoóis poliídricos diferentesde sacarose, os ésteres compreendem monoésteres e os éteres compreendemmonoéteres, e, para sacarose, os compreendem monoésteres, diésteres, oucombinações dos mesmos, e os éteres compreendem monoéteres.

Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano éselecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C12-C22)de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C8-C12) de um álcoolpoliídrico, um éter de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcoolpoliídrico), um derivado alcoxilado de qualquer um dos precedentes, ecombinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxilado apresenta menosde 5 moles de alcóxido de álcool poliídrico; com a condição de que, paraalcoóis poliídricos, diferentes de sacarose, os ésteres compreendemmonoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, para sucrose, os ésterescompreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, e oséteres compreendem monoéteres.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano inclui um anti-séptico fenólico. Em determinadasconcretizações, o anti-séptico fenólico é selecionado do grupo que consiste dedifenil éteres, fenólicos, bisfenólicos, resorcinóis, anilidas, e combinações dosmesmos. Em determinadas concretizações, o anti-séptico fenólicocompreende triclosano.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano inclui um anti-séptico catiônico. Em determinadasconcretizações, o anti-séptico catiônico é selecionado do grupo que consistede biguanidas, bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, compostos de amônioquaternários poliméricos, prata e seus complexos, compostos de amônioquaternários de moléculas pequenas, e combinações dos mesmos.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano inclui iodo e/ou um iodóforo. Em determinadasconcretizações, o iodóforo é povidona-iodina.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano não inclui iodo ou cloroexidina. Por exemplo, quando acavidade interna compreende uma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral,o componente antimicrobiano não incluir iodo ou cloroexidina. Como outroexemplo, quando a cavidade interna compreende uma passagem nasal ouvagina, o componente antimicrobiano não inclui iodo.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano inclui um anti-séptico de peróxido.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano inclui um óleo natural antimicrobiano.

Em determinadas concretizações, a composiçãoantimicrobiana compreende uma suspensão água-em-óleo.

Em determinadas concretizações, a concentração total docomponente tensoativo relativamente à concentração total do componenteantimicrobiano é numa faixa de 5:1 a 1:100, numa base em peso. Emdeterminadas concretizações, o componente tensoativo inclui um tensoativode sulfonato, um tensoativo de sulfato, um tensoativo de fosfonato, umtensoativo de fosfato, um tensoativo de poloxâmero, um tensoativo catiônico,ou misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o componentetensoativo está presente numa quantidade de pelo menos 0,5 % em peso.

Em determinadas concretizações, o segundo agente ativoinclui um anestésico local, analgésica, um agente antiinflamatório, umantipirético, ou combinações dos mesmos.

Em determinadas concretizações, o componente acentuadorinclui um alfa-hidróxi ácido e/ou um agente quelante. Em determinadasconcretizações, a concentração total do componente acentuador relativamenteà concentração total de componente antimicrobiano é numa faixa de 10:1 a-1:300, numa base em peso.

Em determinadas concretizações, o veículo inclui umcomponente hidrofílico dispersável.

Em determinadas concretizações, a viscosidade da composiçãoantimicrobiana é pelo menos 50.000 cps a 23°C.

Em determinadas concretizações, o componente hidrofílicoestá presente numa quantidade de pelo menos 4% em peso. Em determinadasconcretizações, o componente hidrofílico inclui um glicol, um éter de álcoolinferior, um éster de cadeia curta, ou combinações dos mesmos, sendo que ocomponente hidrofílico é solúvel em água numa quantidade de pelo menos 20% em peso a 23°C.

Em determinadas concretizações, o componente hidrofóbicotêm uma solubilidade em água inferior a 5 % em peso a 23°C.

Em determinadas concretizações, a composiçãoantimicrobiana proporciona uma redução de pelo menos 4 Iog em bactérias deteste em 10 minutos quando avaliado pelo Teste de Eficácia Antimicrobiana.

Em determinadas concretizações, a cavidade interna inclui abexiga, cavidade abdominal, cavidade peritoneal, traquéia, pulmão, seiossuperiores, ou estômago. Em determinadas concretizações, a cavidade internaé a bexiga.

Em determinadas concretizações, a abertura para a superfícieinterna inclui pelo menos uma porção da superfície interna da uretra, aberturacervical, passagens nasais, cavidade oral, ou um sítio de punção/incisãocirúrgica. Em determinadas concretizações, a abertura para a superfícieinterna inclui pelo menos uma porção da superfície interna da uretra.

Em determinadas concretizações, o instrumento é selecionadodo grupo que consiste de tubos naso-gástricos, tubos de traqueotomia,cateteres urinários, tubos de diálise peritoneal, tubos ventiladores, tubosendotraqueais, e instrumentos cirúrgicos.

Em determinadas concretizações, a infecção é uma infecção dotrato urinário. Em determinadas concretizações, a infecção do trato urinário éuma infecção da bexiga.

Em determinadas concretizações, o organismo microbianoinclui bactérias e a composição antimicrobiana é usada numa quantidadeeficaz para eliminar uma ou mais bactérias.

Em determinadas concretizações, as bactérias incluemStaphylococcus spp., Streptocoeeus spp., Eseheriehia spp., Enteroeoceus spp.,Pseudomonas spp., ou combinações dos mesmos.

Em determinadas concretizações, o organismo microbianoinclui um ou mais fungos e a composição antimicrobiana é usada numaquantidade eficaz para eliminar um ou mais fungos.

Em determinadas concretizações, proporciona-se eficáciaantimicrobiana residual na superfície sobre a qual a composiçãoantimicrobiana é aplicada.

Em determinadas concretizações em que o instrumento étratado com a mesma composição antimicrobiana ou uma composiçãoantimicrobiana diferente antes da etapa de inserção. Em determinadasconcretizações, o instrumento proporciona atividade antimicrobiana duranteum período de tempo prolongado.

Em determinadas concretizações, o pH da composição éinferior a 7.

DEFINIÇÕES

Os termos a seguir são usados aqui de acordo com asdefinições a seguir.

"Quantidade eficaz" significa a quantidade do componenteantimicrobiano e/ou do componente acentuador, em que uma composição,- como um todo, proporciona uma atividade antimicrobiana (incluindo, porexemplo, antiviral, antibacteriana, ou antifungica) que reduz, previne, ouelimina uma ou mais espécies de micróbios, de tal forma que resulte um nívelaceitável do micróbio. Tipicamente, esta é uma reação de pelo menos 0,5 Iogusando-se o Teste Antimicrobiano da Uretra descrito aqui, e desejavelmente éuma reação de pelo menos 1 log, mais preferivelmente uma redução de pelomenos 2 log, e, da forma mais preferível, reduz as bactérias a um nível não-detectável após um contato de 30 minutos com a composição antimicrobiana,de preferência, após um tempo de contato de 10 minutos com a composiçãoantimicrobiana, e, da forma mais preferível, após apenas um tempo de contatomínimo de 5 minutos com a composição antimicrobiana. Deve-secompreender que nas composições aqui descritas, as concentrações ouquantidades dos componentes, quando consideradas separadamente, podemnão matar em nível aceitável, ou podem não matar um espectro amplo demicroorganismos indesejados, ou podem não matar com a mesma velocidade;no entanto, quando usados em conjunto, referidos componentes proporcionamuma atividade antimicrobiana incrementada (de preferência, sinérgica) (emcomparação aos mesmos componentes usados sozinhos nas mesmascondições).

Deve-se compreender que (exceto se especificado de outraforma) as concentrações listadas de todos os componentes são paracomposições "de pronto emprego" ou "como usadas". As composições podemser numa forma concentrada. Ou seja, determinadas concretizações dascomposições podem encontrar-se em forma de concentrados que poderiam serdiluídos pelo usuário com um veículo apropriado; no entanto, tipicamente,isto não é conveniente para o presente pedido.

"Hidrofílico" refere-se a um material que se dissolverá oudispersará em água (ou outra solução aquosa como especificadas) a umatemperatura de 23°C numa quantidade de pelo menos 7% em peso, de- preferência, pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente de pelo menos20% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 25% em peso, aindamais preferivelmente pelo menos 30% em peso, e, da forma mais preferível,pelo menos 40% em peso, baseado no peso total do material hidrofílico e aágua. O componente é considerado dissolvido se, após misturação cuidadosado composto com água a 60°C durante pelo menos 4 horas e após deixar istoresfriar a de 23-25°C durante 24 horas, e, depois, nova misturação cuidadosada composição, ele se apresentar como uma solução transparente uniformesem turbidez visível, separação de fase, ou precipitar em um recipienteapresentando um comprimento do trajeto de 4 cm. Tipicamente, quandocolocada em uma célula de 1 χ 1 cm, a amostra contendo um materialhidrofílico em água apresenta uma transmissão acima de, ou igual a, 70%medido em um espectrofotômetro apropriado a um comprimento de onda de655 nm. O teste de dissolução é realizado na concentração de interesse, porexemplo, a de 7-40% em peso. Materiais hidrofílicos dispersáveis em águadispersam-se em água formando dispersões turvas uniformes após agitaçãovigorosa de uma mistura a 5% em peso do componente hidrofílico em águaacima do ponto de fusão do componente, seguido de resfriamento àtemperatura ambiente durante 4 horas, ou, de preferência, colocando-se emum misturador Warning Blender cheio pela metade, durante 3 minutos, edeixando-se qualquer espuma sedimentar para formar uma dispersão uniformesem separação de fase visível (formação de creme ou precipitação) apósdescansar durante 60 minutos. Componentes hidrofílicos preferidos sãosolúveis em água. O componente hidrofílico pode ser água.

"Hidrofóbico" ou "insolúvel em água" refere-se a um materialque não se dissolverá significamente em água a 23°C. Isto significa quemenos de 5 % em peso, de preferência menos de 1% em peso, maispreferivelmente menos de 0,5% em peso, e ainda mais preferivelmente,menos de 0,1 % em peso, baseado no peso total do material hidrofóbico e a- água, se dissolverão. A solubilidade pode ser determinada misturando-secuidadosamente com água na concentração apropriada a 230C durante pelomenos 24 horas (ou a temperatura elevada, se isto for necessário paradissolver o composto), deixando-se isto descansar a 23-25°C durante 24horas, e observando-se a amostra. Em um vaso de vidro com um comprimentodo trajeto de 4 cm a amostra deveria evidenciar uma secunda fase, que podeser líquida ou sólida e pode ser separada no topo, fundo, ou distribuída atravésda amostra. Para compostos cristalinos, deveria-se atentar para evitar produziruma solução supersaturada. Os componentes deveriam ser misturados eobservados. Turbidez ou presença de um precipitado visível ou de fasesseparadas indica que o limite de solubilidade foi excedido. Tipicamente,quando colocada em uma célula de 1 χ 1 cm, a amostra a composiçãocontendo o composto hidrofóbico em água apresenta uma transmissão inferiora 70 % medida em um espectrofotômetro apropriado a um comprimento deonda de 655 nm. Para determinações de solubilidade inferiores àquelas quepodem ser observadas com o olho nu, a solubilidade é determinada usando-secompostos rádio-marcados como descrito em "Conventional SolubilityEstimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer atpH 7,4" [estimativas de solubilidade na solubilidade de ácidos graxos decadeia longa em tamponador de fosfato em pH 7,4], Henrik Vorum, et al. emBiochimica et Biophysica Acta, 1126,135-142 (1992).

"Estável" significa fisicamente estável ou quimicamenteestável, sendo que ambos são definidos abaixo de maneira mais detalhada.

"Acentuador" significa um componente que acentua aefetividade do componente antimicrobiano de tal forma que quando acomposição menos o componente antimicrobiano e a composição menos ocomponente acentuador são usadas separadamente, elas não proporcionam omesmo nível de atividade antimicrobiana que a composição como um todo.Por exemplo, um componente acentuador na ausência do componente- antimicrobiano pode não proporcionar qualquer atividade antimicrobianaconsiderável. O efeito acentuador pode ser com relação ao nível deeliminação, à velocidade de eliminação, e/ou ao espectro de microorganismosmortos, e pode não ser observado para todos os microorganismos.Eficazmente, observa-se mui freqüentemente um nível acentuado deeliminação de bactérias Gram negativas, como Escherichia coli. Umacentuador pode ser um sinergista tal que, quando combinado com o restanteda composição, a composição como um todo apresenta uma atividade que émaior do que a soma da atividade da composição menos o componenteacentuador e a composição menos o componente antimicrobiano.

"Microorganismo" ou "micróbio" ou "microorganismo"refere-se a bactérias, levedura, mofo, fungos, protozários, micoplasma, etambém a vírus (incluindo vírus de DNA e RNA envelopados de lipídeos).

"Antibiótico" significa um químico orgânico produzido pororganismos que apresenta a capacidade, em concentrações diluídas, dedestruir ou inibir microorganismos e é usado para tratar doença infecciosa.Isto também pode compreender compostos semi-sintéticos que são derivadosquímicos do composto produzida por microorganismos ou compostossintéticos que atuam em vias bioquímicas muito específicas necessárias para asobrevivência da célula.

"Anti-séptico" meio um agente químico que matamicroorganismos patogênicos e não-patogênicos. Anti-sépticos preferidosapresentam uma redução de pelo menos 4 Iog de ambos, P. aeruginosa e S.aureus, em 60 minutos a partir de um inóculo inicial de 1-3 χ 10 CFU/mlquando testado em caldo Mueller Hinton a 35°C a uma concentração de 0,25% em peso em um ensaio de Taxa de Eliminação empregando-se umneutralizador apropriado como descrito em "The antimicrobial activity invitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyltrimethyl ammonium bromide (CTAB)", G. Nicoletti et al., Journal of- Hospital Infection, 23, 87-111 (1993). Geralmente anti-sépticos interferemmais amplamente com o metabolismo celular e/ou o envelope celular. Anti-sépticos são referidos algumas vezes como desinfectantes, particularmentequando usados para tratar superfícies duras.

"Membranas mucosas," "membranas das mucosas," e "tecidode mucosa" são usados intercambiavelmente e referem-se às superfícies dascavidades nasais (incluindo narinas anteriores, cavidade naso-farângea, etc.),cavidades vaginais (incluindo o meato e uretra), e outros tecidos semelhantes.

Exemplos incluem membranas das mucosas, como membranas das mucosasnasais, retais, uretrais, ureterais, vaginais, cervicais, e uterinas.

"Lipídeo antimicrobiano" significa um composto antibióticoapresentando pelo menos um grupo alquila ou alquileno apresentando pelomenos 6 átomos de carbono, mais preferivelmente pelo menos 7 átomos, eainda mais preferivelmente, 8 átomos e, de preferência, apresentando umasolubilidade em água não maior do que 1,0 grama por 100 gramas (1,0 g/100g) de água deionizada. Lipídeos antimicrobianos preferidos apresentam umasolubilidade em água não maior do que 0,5 g/100 g de água deionizada, maispreferivelmente, não maior do que 0,25 g/100 g de água deionizada, e aindamais preferivelmente, não maior do que 0,10 g/100 g de água deionizada.Solubilidades são determinadas usando-se compostos rádio-marcados comodescrito em "Conventional Solubility Estimations" em Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4, Henrik Vorum et al, emBiochimica et Biophysiea Aeta., 1126, 135-142 (1992). Lipídeosantimicrobianos preferidos apresentam uma solubilidade em água deionizadade pelo menos 100 microgramas ^g) por 100 gramas água deionizada, maispreferivelmente, pelo menos 500 μg/100 g de água deionizada, e ainda maispreferivelmente, pelo menos 1000 μg/100 g de água deionizada. Os lipídeosantimicrobianos apresentam, de preferência, um balanço hidrofílico/lipofílico(HLB) de, no máximo, 6,2, mais preferivelmente de no máximo 5,8, e, ainda- mais preferivelmente, de no máximo 5,5. O lipídeos antimicrobianosapresentam, de preferência, uma HLB de pelo menos 3, de preferência, depelo menos 3,2, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 3,4.

"Graxo" como usado aqui refere-se a uma porção alquileno oualquila de cadeia reta ou ramificada apresentando pelo menos 6 (númeroimpar ou par) átomos de carbono, exceto se especificado de outra forma.

"Aflição" significa uma condição sofrida por um corpo,resultante de enfermidade, doença, lesão, colonização bacteriana, etc.

"Infecção do trato urinário" (UTI) refere-se a uma condiçãoque resulta em um nível elevado de bactérias na urina com ou sem sinaisclínicos de uma infecção, como febre e/ou dor e, assim, pode compreender otermo "bacteriuria". O termo deve compreender UTI associada com cateter etambém não-associada com cateter. Ele também pode ser usado para referir ainfecções da bexiga, isto é, infecções da bexiga. No entanto, é particularmenteinteressante para a invenção a prevenção e o tratamento de infecção do tratourinário associada com cateter (CAUTI). Embora muitos artigos na literaturadefinam CAUTI como apresentando >100.000 unidades formadoras decolônia (CFU)/ml de urina excretada, para os fins desta invenção, qualquernível de bactérias na urina (mesmo tão baixo quanto de 100 CFU/ml oumenos) pode ser uma preocupação para o bem estar do paciente.

"Tratar" ou "tratamento" significa aperfeiçoar a condição deum indivíduo relativamente ao padecimento, tipicamente em termos desintomas clínicos da condição.

"Descolonização" refere-se a uma redução no número demicroorganismos (por exemplo, bactérias, vírus, e fungos) presentes no tecidoou sobre o tecido que não causam sintomas clínicos imediatos. Exemplos dedescolonização incluem, embora sem limitação, descolonização de cavidadesinternas, como a uretra. Ordinariamente estão presentes menosmicroorganismos em tecido colonizado do que em tecido infectado. Quando o- tecido é completamente descolonizado os microorganismos foram"erradicados" e são não-detectáveis.

Um "instrumento" significa qualquer artigo médico destinadoa realizar uma tarefa em um indivíduo e inclui, com muita freqüência, tubos,cateteres, instrumentos cirúrgicos, e análogos.

"Indivíduo" e "paciente" inclui humanos, ovelha, cavalos,gado, porcos, cães, gatos, ratos, camundongos, ou outro mamífero.

Os termos "compreende" e suas variações não têm umsignificado limitante onde estes termos aparecem na descrição e nasreivindicações.

Como usado aqui, "um", "uma", "o", "pelo menos um", e "umou mais" são usados intercambiavelmente. O termo "e/ou" significa um outodos os elementos listados (por exemplo, prevenir e/ou tratar uma infecçãosignifica prevenir, tratar, ou ambos, tratar e prevenir, infecções adicionais).

Aqui também, as indicações de faixas numéricas com pontosterminais incluem todos os números incluídos em referida faixa (por exemplo,de 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

O sumário da presente invenção apresentado acima não sedestina a descrever cada concretização divulgada ou cada implementação dapresente invenção. A descrição a seguir exemplifica mais particularmenteconcretizações ilustrativas. Em vários locais neste pedido, proporciona-seorientação com o auxílio de listas de exemplos, sendo que referidos exemplospodem ser usados em várias combinações. Em cada caso, a lista indicada sóserve como um grupo representativo e não deveria ser interpretada como umalista exclusiva.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CONCRETIZAÇÕES ILUSTRATIVAS

Composições aqui descritas proporcionam eficaz atividadeantimicrobiana tópica e, correspondentemente, são úteis no tratamento locale/ou na prevenção de condições que são causadas, ou agravadas por- microorganismos (incluindo vírus, bactérias, fungos, micoplasma, eprotozários) em vários tecidos mamíferos, particularmente a uretra, tecidovaginal, narinas anteriores, narinas superiores, e seios inferiores.

Mais particularmente, as composições aqui descritas são úteispara a descolonização da superfície interna de uma abertura, que pode ser umorifício, um canal, um canal, (por exemplo, uma uretra) que leva a um espaçocorporal interno (por exemplo, uma cavidade interna, como a bexiga) que épropensa a infecção, antes da inserção de um instrumento (por exemplo, umdispositivo médico, como um cateter).

Exemplos de referidas aberturas, das cavidades a que referidasaberturas levam, e os instrumentos típicos que são usados em referidasaberturas para acesso às cavidades são como a seguir:

Composições aqui descritas podem proporcionar eficazredução, prevenção, ou eliminação de micróbios, particularmente bactérias,levedura, e fungos, e, em alguns casos, vírus no tecido em que são aplicadas,e, com isso, auxiliam a prevenir ou prolongar o tempo de infecção dascavidades internas (por exemplo, bexiga, cavidade abdominal, cavidadeperitoneal, traquéia, pulmão, estômago, ou seios superiores). Como osmicróbios contaminantes podem ser de uma variedade relativamente ampla,composições preferidas aqui descritas apresentam um amplo espectro deatividade.

Por exemplo, a presente invenção proporciona métodos deretardar o início de uma infecção ou de prevenir uma infecção causada por umorganismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo após secontactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura nacavidade interna com uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente,inserir pelo menos parcialmente um instrumento na abertura. Outros métodosda presente invenção incluem matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo por meio de contato de pelomenos uma porção da superfície interna da uretra com uma composiçãoantimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente uminstrumento na uretra.

De preferência, contactar pelo menos uma porção da superfícieinterna de uma abertura na cavidade interna com uma composiçãoantimicrobiana inclui colocar a composição em pelo menos 1 centímetro (cm)(profundidade ou comprimento) da superfície interna da abertura (porexemplo, canal), mais preferivelmente pelo menos 2 cm, ainda maispreferivelmente pelo menos 3 cm, ainda mais preferivelmente pelo menos 4cm, e, da forma mais preferível, em todo o comprimento da superfície interna(por exemplo, todo o comprimento do canal). De preferência, contactar pelomenos uma porção da superfície interna de uma abertura na cavidade internacom uma composição antimicrobiana inclui permitir que a composiçãopermaneça na superfície interna durante pelo menos 10 segundos (s), maispreferivelmente durante pelo menos 30 s, e, ainda mais preferivelmente, pelomenos 1 minuto antes de se inserir o instrumento na abertura.

De preferência, contactar pelo menos uma porção da superfícieinterna de uma abertura na cavidade interna com uma composiçãoantimicrobiana inclui permitir que a composição resida na superfície internadurante mais de 30 minutos (min), mais preferivelmente durante não mais de20 min, ainda mais preferivelmente durante não mais de 10 min, e, ainda maispreferivelmente, durante não mais de 5 min antes de se inserir o instrumentona abertura. De preferência, a superfície interna é contactada por meio deenchimento da abertura (por exemplo, canal) com a composiçãoantimicrobiana.

Adicionalmente, a composição antimicrobiana pode sercolocada no exterior do instrumento, seguido de inserção do instrumento. Oantimicrobiano pode atuar sobre os microorganismos e opcionalmentetambém difundir-se para as camadas exteriores do dispositivo, tornando asuperfície do dispositivo ativa contra microorganismos.

Aqui, "matar ou inativar" significa tornar o microorganismonão efetivo matando-os (por exemplo, bactérias e fungos) ou, de outra forma,tornar os mesmos inativos (por exemplo, bactérias e vírus). A presenteinvenção proporciona métodos para matar bactérias, como bactériasStaphylococcus spp., Streptocoeeus spp., Eseheriehia spp., Enteroeoeeus spp.,Pseudomonas spp., Gardnerella sp., Haemophilus sp., Corynebaeterium sp.,fungos Candida sp., e combinações dos mesmos, e mais particularmenteStaphyloeoeeus aureus (incluindo cepas resistentes a antibióticos, comoStaphyloeoeeus aureus resistente a meticilina), Staphyloeoeeus epidermidis,Eseheriehia eoli (E. eoli), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aé),Streptocoeeus pyogenes, Candida albieans, e combinações dos mesmos quefreqüentemente se encontram sobre ou na pele ou tecido de mucosa e tambémna superfície interna de vários canais anatômicos ou que circundam a aberturaexterior (por exemplo, uretra) de um indivíduo. O método inclui contactar omicroorganismo com uma composição antimicrobiana da presente invençãonuma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos (porexemplo, bactérias e fungos) ou inativar um ou mais microorganismos (porexemplo, vírus, particularmente herpes vírus).

Significativamente, determinadas composições aqui descritasapresentam um potencial muito baixo para gerar resistência microbiana.

Assim, referidas composições podem ser aplicadas múltiplas vezes, comoquando um cateter é inserido, e também no tecido exterior em torno do cateterdurante um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicarbactérias indesejadas (como E. coli, Streptococcus sp., Staphylocoeeus sp., e- análogos). Adicionalmente, composições aqui descritas podem ser usadaspara múltiplos regimes de tratamento no mesmo paciente sem o receio degerar resistência antimicrobiana. Isto pode ser particularmente importantepara pacientes cronicamente doentes que necessitam de uma cateterização delongo prazo e/ou de cateterização antes da cirurgia.

Da mesma forma, composições preferidas aqui descritasapresentam geralmente uma irritação baixa no tecido sobre o qual sãoaplicadas. Da mesma forma, determinadas concretizações preferidas aquidescritas são substantivas para períodos relativamente longos para assegurareficácia adequada e servir como um lubrificante para facilitar a inserção doinstrumento.

Os métodos da presente invenção usam composiçõesantimicrobianas (incluindo, por exemplo, antivirais, antibacterianas, eantifungicas). Estas composições incluem um ou mais componentesantimicrobianos. Em determinadas concretizações, as composições tambémincluem um ou mais acentuadores. Determinadas composições tambémincluem um ou mais tensoativos, um ou mais compostos hidrofílicos, e/ou umou mais compostos hidrofóbicos. Em determinadas concretizações, ocomponente hidrofóbico pode ser o mesmo que o componenteantimicrobiano, por exemplo, quando o componente antimicrobiano é umlipídeo antimicrobiano. Algumas composições são anidras ou apresentam teorde água muito baixo (de preferência, não superior a 10 % em peso dacomposição total, e, mais preferivelmente, não superiora a 5 % em peso dacomposição total). Isto pode auxiliar a estabilidade química e/ou física destascomposições.

O(s) componente(s) antimicrobiano(s) são selecionados, depreferência, de forma a assegurar rápida atividade de amplo espectro semirritação, sensação de picada, ou queimadura. Em determinadasconcretizações, o componente antimicrobiano apresenta, de preferência, uma- solubilidade em água de pelo menos 100 microgramas ^g) por 100 gramas(g) de água deionizada e, no máximo 1 g/100 g de água deionizada. Em outrasconcretizações o componente antimicrobiano é bastante solúvel em água,apresentando uma solubilidade acima de 1 g/100 g de água deionizada.

De preferência, o componente antimicrobiano está presentenuma quantidade de pelo menos 0,05 % em peso, e mais preferivelmente pelomenos 0,1 % em peso. Exceto se especificado de outra forma, todos ospercentuais em peso baseiam-se no peso total de uma composição de "prontoemprego" ou "como usada".

Os componentes antimicrobianos podem ser anti-sépticos,antibióticos, ou combinações dos mesmos. De preferência, usa-se um ou maisanti-sépticos.

Aqui, anti-sépticos são diferentes de conservantes.

Conservantes são usados geralmente em baixos níveis porque a finalidadedestes conservantes é prevenir crescimento bacteriano na composição, e nãomatar micróbios sobre ou no tecido. Eles são adicionados tipicamente emníveis muito inferiores a 1 % e, da forma mais freqüente, inferiores a 0,1 %em peso. Conservantes típicos incluem parabenos, doadores de formaldeído,2-fenoxietanol, álcool de benzila, tensoativos de amônio quaternários, comocloreto de benzalcônio, e análogos. Quando usadas em tecido colonizado ouinfectado, a concentrações conservadoras convencionais na indústria, elaspoderiam não proporcionar atividade antimicrobiana adequada.

Anti-sépticos vantajosos incluem, por exemplo: lipídeosantimicrobianos; anti-sépticos fenólicos; anti-sépticos catiônicos; iodo e/ouiodóforos; anti-sépticos de peróxido; óleos naturais antimicrobianos; oucombinações dos mesmos.

Determinadas composições incluem adicionalmente umcomponente acentuador (isto é, um acentuador). Outros componentes quetambém podem ser incluídos são tensoativos, componentes hidrofílicos, e- componentes hidrofóbicos. Composições com componentes hidrofóbicos sãousadas tipicamente em tecidos mamíferos onde não antecipa a visualização.Referidos componentes poderiam interferir com a visão quando se empregatécnicas de visualização óptica de fibra óptica, como endoscópios inseridos nauretra ou outro canal interior tratado.

E importante observar que, composições aqui descritas sãocapazes de destruir microorganismos sobre ou em tecido mamífero. Portanto,concentrações de componentes empregados são geralmente maiores do queaquelas que foram usadas para conservar simplesmente determinadascomposições aplicadas topicamente, isto é, prevenir o crescimento demicroorganismo em composições tópicas para fins diferentes da anti-sepsia.Dependendo da aplicação, muitos destes compostos nestas concentraçõespodem ser irritantes se fornecidos em formulações de veículo hidrofílicosolúveis em água ou aquosas simples. Muitas das composições aqui descritasincorporam uma quantidade substancial de uma fase lipofílica ou hidrofóbica,ou fase dispersável em água. A fase lipofílica constitui-se de um ou maiscomponentes insolúveis em água. Se fornecido numa fase lipofílica, airritação pode ser reduzida significativamente. A incorporação da faselipofílica pode reduzir significativamente o potencial de irritação daspresentes composições.

Componentes de fase lipofílica preferidos apresentam umasolubilidade em água inferior a 0,5 % em peso e, freqüentemente, inferior a0,1 % em peso. Adicionalmente, o lipídeo antimicrobiano está presente, depreferência, em uma concentração que se aproxima ou, de preferência, queexcede o limite de solubilidade da fase lipofílica. Apesar da presença da fasehidrofóbica, composições aqui descritas apresentam atividade antimicrobianamuito eficaz e rápida. Formulações preferidas que incorporam componenteslipofílicos podem ser facilmente dispersadas em solução salina ou água a37°C de forma a permitir que a composição seja facilmente enxagüada dotecido se houvesse de ocorrer irritação ou se se tornasse necessário realizarum procedimento de endoscopia.

É importante observar que, determinadas composições aquidescritas apresentam suficiente viscosidade para lubrificar o instrumento epara prevenir que elas seja imediatamente expelidas de um canal colapsávelou outra abertura, como a uretra. A viscosidade relativamente elevada dedeterminadas composições aqui descritas também reduz a migração que podeser associada com outras composições reduzindo com isso irritação e mal-estar. Adicionalmente, composições antimicrobianas que incluemcomponentes hidrofílicos, como polióis (por exemplo, glicerina e polietilenoglicóis) que, per se, apresentam pouca ou nenhuma atividade antimicrobiana,podem acentuar imediatamente a atividade antimicrobiana das composições.

Composições preferidas molham e aderem opcionalmente bemem tecidos corporais (isto é, tecidos mamíferos, como tecido de mucosa) e,assim, são muito eficazes topicamente. Afirma-se que estas composições são"substantivas". De maneira análoga, composições preferidas também molhambem o instrumento para proporcionar lubrificação e prevenir dano ao tecido.

Assim, a presente invenção proporciona o use das composições. Métodosparticularmente preferidos envolvem a aplicação tópica, particularmente emtecidos de mucosas (isto é, membranas mucosas incluindo o esôfago, narinasanteriores, cavidade oral, e a uretra), antes da inserção de um instrumento,como um cateter ou tubo naso-gástrico (NG). Aqui, referidos tecidos sãoexemplos preferidos de tecidos mamíferos.

Para determinadas aplicações em que se deseja limitadaatividade antimicrobiana, é possível usar composições contendo anti-sépticoscom espectro limitado de atividade. Por exemplo, em determinadas situaçõespode ser desejável matar ou inativar apenas um tipo ou classe demicroorganismo (por exemplo, bactérias Gram positivas ou Gram negativas)em oposição a todos os microorganismos presentes. Nessas situações,composições aqui descritas que contêm um componente antimicrobiano semum componente acentuador podem ser vantajosas.

Por exemplo, alguns dos componentes antimicrobianos naausência de um acentuador só são efetivos contra organismos Gram positivos.Na maior parte das aplicações, deseja-se atividade antimicrobiana de amploespectro. Composições contendo um anti-séptico de amplo espectro, comoiodo ou um iodóforo, peróxido de hidrogênio, sais de cloroexidina,poliexametileno biguanida, aminas quaternárias de moléculas pequenas, comocloreto de benzetônio, cloreto de metilbenzetônio, cloreto de benzalcônio eoctenidina, metais antimicrobianos, como prata, triclosano, e tambémcombinações dos mesmos, opcionalmente com um componente acentuadorsão usadas nessas situações.

Composições aqui descritas podem ser usadas paraproporcionar atividade antimicrobiana tópica eficaz e, com isto, tratar e/ouprevenir uma ampla variedade de padecimentos. Por exemplo, elas podem serusadas no tratamento e/ou prevenção de padecimentos que são causados ouagravados por microorganismos (por exemplo, bactérias Gram positivas,bactérias Gram negativas, fungos, protozários, micoplasma, levedura, vírus, eaté mesmo vírus envelopados com lipídeo) que entram num órgão oucavidade mamífera, como a bexiga, seios superiores, ou cavidade peritoneal.

Organismos particularmente relevantes que causam ouagravam referidos padecimentos incluem bactérias Staphylococcus spp.,Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enteroeoceus spp., Gardnerella spp.,Corynebaeterium spp., Baeteroides spp., Mobiluncus spp.,Peptostreptoeoceus spp., e Esheriehia spp., e também herpes vírus,Aspergillus spp., Fusarium spp., Candida spp., e também combinações dosmesmos.

Organismos particularmente virulentos incluemStaphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes, como Staphylococcus- aureus resistente à Meticilina (MRSA), Staphyloeoceus epidermidis,Streptocoeeus pneumoniae, Enteroeoeeus faeealis, Enterococos resistentes àvancomicina (VRE, Vaneomyein Resistant Enteroeoeeus), Pseudomonasauerginosa, Eseheriehia eoli, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus,Aspergillus elavatus, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusariumehlamydosporum, Candida albieans, Candida glabrata, Candida krusei, ecombinações dos mesmos.

Composições aqui descritas podem ser usadas para aprevenção e/ou tratamento de uma ou mais infecções causadas pormicroorganismos ou outros padecimentos. Em particular, composições aquidescritas podem ser usadas para prevenir e/ou tratar um ou mais dosseguintes: infecção dos tratos urinários da bexiga e uretra; colonizaçãobacteriana interna e externa da uretra e meato; infecções dos seios resultantesde ou agravadas por inserção de um tubo NG; infecções peritoneaisresultantes de ou agravadas por meio de inserção de um tubo de diálise;infecções fungicas e bacterianas da vagina ou do reto; infecções vaginais porlevedura; rinite bacteriana; colonização por Staphyloeoceus aureus nasnarinas anteriores e seios inferiores; mucosite (isto é, inflamação, emoposição à infecção de uma membrana mucosa induzida topicamente porfungo não-invasivo). Em suma, composições aqui descritas podem ser usadaspara prevenir e/ou tratar uma ampla variedade de padecimentos tópicoscausados por infecção e/ou colonização microbiana (por exemplo, infecçõescom levedura, viral, bacteriana). Adicionalmente, as composições destainvenção são úteis para retardar infecções associadas com uso prolongado dodispositivo, como infecção dos tratos urinários associada com cateter.

Deveria-se compreender que composições aqui descritaspodem ser usadas em situações em que não há indicações clínicas de umpadecimento. Por exemplo, composições aqui descritas podem ser usadas emmétodos de descolonização de microorganismos de pelo menos uma porçãoda uretra (e meato), cavidades nasais (isto é, espaço por trás do vestíbulo donariz), narinas anteriores (isto é, a abertura do nariz para as cavidades nasais,também referidas como as narinas externas), e/ou nasofaringe (isto é, a porçãoda faringe, isto é, garganta, que se situa acima do ponto de entrada dealimento para a faringe) de um indivíduo. Estas composições também podemser úteis como anti-sépticos orais para descolonização da cavidade oral antesda inserção de tubos de ventilação e/ou para descontaminação oral enquantoque um paciente se encontra em um ventilador.

Métodos de descolonização usando composições aqui descritassão particularmente úteis em pacientes imunocomprometidos (incluindopacientes de oncologia, diabéticos, pacientes de HTV, pacientes detransplante, pacientes de cuidados intensivos, e análogos), particularmentepara fungos, como Aspergillus spp. e Fusarium spp.

Aqueles versados na técnica serão capazes de determinarquando uma composição da presente invenção proporciona atividadeantimicrobiana usando-se métodos de ensaio e de seleção bacteriana bemconhecidos na técnica. Um ensaio facilmente realizado envolve expor cepasde microorganismos viáveis facilmente disponíveis, como Enterococcus spp.,Aspergillus spp., Escheriehia spp., Staphylocoeeus spp., Streptoeoceus spp.,Pseudomonas spp., ou Salmonella spp., a uma composição de teste em umnível de carga bacteriana predeterminada em um meio de cultura a umatemperatura apropriada. Para as composições preferidas aqui descritas isto érealizado da forma mais conveniente com o Teste de Taxa de EliminaçãoAntimicrobiana descrito na Seção de Exemplos.

Em resumo, como discutido no Teste de EficáciaAntimicrobiana, após um tempo de contato suficiente, uma fração de umaamostra contendo as bactérias expostas é coletada, diluída, e plaqueada sobreagar. A amostra de bactérias plaqueada é incubada durante quarenta e oitohoras e conta-se o número de colônias bacterianas viáveis que crescem sobre- a placa. Uma vez que as colônias foram contadas, determinou-se facilmenteuma redução do número de bactérias causada pela composição de teste. Aredução bacteriana é reportada geralmente como redução logio determinadapela diferença entre o Iogi0 da contagem inicial de inóculo e o Iog10 dacontagem de inóculo após a exposição. Composições preferidas aqui descritasapresentam uma média de redução de pelo menos 3 Iog e, maispreferivelmente, redução de pelo menos 4 Iog em bactérias de teste em 10minutos, e, de preferência, em apenas 2,5 minutos.

Muitas das composições preferidas foram testadas comodescrito na Seção de Exemplos quanto à atividade antimicrobiana contraMRSA (Gram positiva, número ATCC 16266), E, coli (Gram negativa,número ATCC 11229), e Pseudomonas aeruginosa (Gram negativa, númeroATCC 15442). De uma maneira geral, a Pseudomonas aeruginosa éfreqüentemente a mais difícil de matar. Composições preferidas aqui descritastambém apresentam atividade antimicrobiana muito rápida. Como mostradona Seção de Exemplos, formulações preferidas são capazes de proporcionaruma redução Iog média de pelo menos 3 Iog e, de preferência, pelo menos 4Iog contra estes três organismos após uma exposição de 10 minutos e, depreferência, após uma exposição de 5 minutos. Composições mais preferidassão capazes de proporcionar uma redução Iog média de pelo menos 5 log, e,ainda mais preferivelmente, uma redução log média de pelo menos 6 log,contra estes três organismos após uma exposição de 10 minutos (e, maispreferivelmente, após um tempo de exposição de 1 minuto) e, de preferência,após uma exposição de 5 minutos.

Para eficácia antimicrobiana residual, composições aquidescritas conservam, de preferência, uma redução log média de pelo menos 1log, mais preferivelmente de pelo menos 1,5 log, e, ainda maispreferivelmente, de pelo menos 2 log, durante pelo menos 0,5 hora, maispreferivelmente pelo menos 1 hora, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos- 3 horas após aplicação em um sítio afetado. Isto é realizado da forma maisvantajosa aplicando-se a composição no antebraço de um indivíduo. Paratestar isto, uma composição foi aplicada no antebraço de um indivíduo comoum revestimento úmido uniforme numa quantidade de aproximadamente 4miligramas por centímetro quadrado (mg/cm ) no antebraço de um indivíduosaudável, e isto foi deixado secar cuidadosamente (tipicamente durante ummínimo de 10 minutos) sobre uma área de aproximadamente 5x5 cm. Acomposição seca foi lavada cuidadosamente com solução salina normal a23°C (0,9 % em peso de cloreto de sódio). O sítio de lavagem com saline foiexposto a uma quantidade conhecida de bactérias em um inóculo de IO6bactérias/ml (tipicamente Staphylococcus epidermidis ou E. coli) durante 30minutos. As bactérias foram recuperadas e tratadas com um neutralizadorefetivo, e incubadas para quantificar as bactérias remanescentes. Composiçõesparticularmente preferidas conservam uma redução de pelo menos 1 log, e, depreferência, uma redução de pelo menos 2 log, de bactérias após um enxágüecuidadoso com 500 ml de solução salina despejados sobre o sítio por meio decolocação do recipiente de solução salina o mais próximo possível de formaque não caia solução salina tamponada com fosfato no sítio.

De maneira significativa, determinadas concretizações dapresente invenção apresentam um potencial muito baixo para gerar resistênciamicrobiana. Por exemplo, composições preferidas aqui descritas apresentamum incremento da relação entre os níveis de MIC final e inicial (isto é,concentração inibidora mínima [MIC]) inferior a 16, mais preferivelmenteinferior a 8, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 4. Uma ensaio deemergência de resistência como referido deveria ser realizado de tal formaque os microorganismos sejam submetidos inicialmente a níveis sub MIC (porexemplo, V2 da MIC) de lipídeo antimicrobiano e, após 24 horas, osmicroorganismos são passados no caldo contendo duas vezes a concentraçãode lipídeo antimicrobiano. Isto é repetido durante 8 dias e a cada dia- microorganismos são removidos para se determinar a nova MIC. Assim,composições do tipo referido podem ser aplicadas múltiplas vezes ao longo deum ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicar bactériasindesejadas (como a colonização nasal de Staphylococcus aureus).

Composições preferidas aqui descritas contêm uma quantidadeeficaz de componente antimicrobiano para matar ou inativar rapidamentemicroorganismos sobre tecido de mucosa e membranas das mucosas. Isto éavaliado usando-se o Método do Teste Antimicrobiano da Uretra aquidescrito. Em determinadas concretizações, substancialmente todos osmicroorganismos são erradicados ou inativados dentro de 10 minutos, depreferência, dentro de 5 minutos, mais preferivelmente dentro de 2 minutos, e,ainda mais preferivelmente, dentro de 1 minuto, usando-se uma dose simplesde acordo com o método de teste.

Composições preferidas aqui descritas apresentam um nível deirritação geralmente baixo para a pele e as membranas das mucosas (incluindoas narinas anteriores, cavidades nasais, cavidade nasofarângea, cavidade oral,vagina, e uretra). Por exemplo, determinadas composições preferidas aquidescritas não são mais irritantes do que o lubrificante em gel KY obtenível daPersonal Products Company, Div. da McNeil-PPC, Inc., Skillman, NJ.

Composições preferidas aqui descritas são substantivasdurante períodos relativamente longos para assegurar eficácia adequada. Porexemplo, determinadas composições aqui descritas permanecem no sítio deaplicação com atividade antimicrobiana durante pelo menos 4 horas e, maispreferivelmente, pelo menos 8 horas.

Composições preferidas aqui descritas são fisicamenteestáveis. Como definido aqui, composições "fisicamente estáveis" são aquelasque não se alteram significativamente devido a precipitação, cristalização,separação de fase substanciais, e análogos, de sua condição original durante oarmazenamento a 23°C durante pelo menos 3 meses, de preferência, durante- pelo menos 6 meses, e, mais preferivelmente, durante pelo menos 2 anos.Composições particularmente preferidas são fisicamente estáveis se umaamostra de 10 mililitros (10 ml) da composição, quando colocada em um tubode centrífuga plástico graduado e com forma cônica (Coming), de 15 ml, ecentrifugado a 500 X g e, de preferência, a 1000 X g e, da forma maispreferível, a 2000 X g, não apresentar separação de fase visível no fundo ouno topo do tubo. Algumas das composições podem ser espessadas usando-secomponentes que cristalizam, como polietileno glicóis, petrolato, ceramicrocristalina, determinados emulsificantes, e análogos. Só se presume queestas composições são "instáveis" se ocorrer separação de fase macroscópica.

Observe-se que as composições são, de preferência, livres dear de modo que, quando aplicadas no tecido, todas as superfícies do tecido sãocobertas apropriadamente. Alternativamente, é possível usar espumas, masestas podem exigir alguma manipulação de tecidos para assegurar coberturaapropriada.

Composições preferidas que são descritas aqui apresentam boaestabilidade química. Isto pode ser uma preocupação particularmente comalguns dos componentes antimicrobianos. Por exemplo, com composiçõescontendo iodo, pode ocorrer conversão a iodeto. Isto pode ser reduzido oueliminado como uma preocupação por meio de tamponamento do pH a menosde 5 e, de preferência, menos de 4,5. O pH de qualquer uma das composiçõesantimicrobianas é, de preferência, maior do que 2,5 e, de preferência, maiordo que 3 para evitar irritação dos tecidos.

Composições de cloroexidina deveriam ser tamponadas entre 5e 8. De preferência, para aplicações vaginais e uretrais, o pH é mantido amenos de 7 para emular o tecido natural e evitar invasão por flora microbianaanormal. Composições compreendendo anti-sépticos fenólicos, comotriclosano e PCMX, cloroexidina, petrolato e outros componentes sensíveisleves precisam ser protegidas adicionalmente de luz ultravioleta (UV) paraevitar degradação química. Isto pode ser realizado por meio do uso deabsorvedores de UV na embalagem ou empacotando-se a composição em umaembalagem opaca impermeável a UV.

Esteres de ácidos graxos e ésteres de álcool graxoantimicrobianos de hidróxi ácidos, e ésteres de ácido graxo de hidroxiácidosfreqüentemente podem sofrer transesterificação e hidrólise. Isto pode serevitado por meio de formulação sem excipientes potencialmente reativos (porexemplo, aqueles com grupo COOH ou OH livre) ou por meio de formulaçãocom um excipiente que, se ocorresse reação, poderia proporcionar o mesmocomposto (por exemplo, formulação de uma formulação de monolaurato deglicerol com glicerina). Hidrólise é prevenida mais facilmente formulando-seem condições anidras ou quase anidras. Alternativamente, o pH pode sermantido o mais próximo possível do neutro.

Composições preferidas conservam pelo menos 85 %, maispreferivelmente, pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente, pelo menos92 %, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 95 %, do componenteantimicrobiano após envelhecimento durante 4 semanas a 40°C (uma médiade três amostras) além do período inicial de equilibração de 5 dias a 23°C. Ascomposições mais preferidas conservam uma média de pelo menos 97 % docomponente antimicrobiano após envelhecimento durante 4 semanas a 40°Cem um recipiente fechado hermeticamente além do período inicial deequilibração de 5 dias a 23°C. Compreende-se que o percentual de retençãosignifica o percentual em peso do componente antimicrobiano conservado.

Isto é determinado comparando-se a quantidade remanescente em umaamostra envelhecida (isto é, envelhecida além do período inicial deequilibração de 5 dias) em um recipiente fechado hermeticamente que nãocausa degradação, ao nível efetivo medido em uma amostra preparadaidenticamente (de preferência, da mesma batelada) e deixada descansar a-23°C durante cinco dias. O nível de componente antimicrobiano édeterminado, de preferência, usando-se cromatografia a gás ou outra técnicaanalítica sensível vantajosa.

De uma maneira geral, as composições desta invenção podemser em uma das formas a seguir:

Um ungüento hidrofóbico: As composições são formuladascom uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em águaespessados ou gelificados, e análogos) e apresentando opcionalmente umaquantidade menor de uma fase solúvel em água.

Emulsão óleo-em-água: As composições podem serformulações em que o componente antimicrobiano é emulsificado a umaemulsão compreendendo uma fase distinta de um componente hidrofóbico euma fase aquosa contínua que inclui água e opcionalmente um ou maisveículo(s) hidrofílico(s) polar(es) e também sais, tensoativos, emulsificantes,e outros componentes. Estas emulsões podem incluem polímeros solúveis emágua ou intumescíveis em água e também um ou mais emulsificante(s) queauxiliam a estabilizar a emulsão. Estas emulsões apresentam geralmentemaiores valores de condutividade, como descrito na Publicação InternacionalWO 2003/028767). O(s) componente(s) antimicrobiano(s) pode encontrar-seem uma ou ambas as fases, dependendo da solubilidade.

Uma emulsão água-em-óleo: As composições podem serformulações em que o componente antimicrobiano é incorporado em umaemulsão que inclui uma fase contínua de um componente hidrofóbico e umafase aquosa que inclui água e opcionalmente um ou mais veículo(s)hidrofílico(s) polar(es) e também sais ou outros componentes. Estas emulsõespodem incluir polímeros solúveis em óleo ou intumescíveis em óleo etambém um ou mais emulsificante(s) que auxiliam a estabilizar a emulsão.

O(s) componente(s) antimicrobiano(s) pode encontrar-se em uma ou emambas as fases dependendo da solubilidade.Géis aquosos espessados: Estes sistemas incluem uma fase- aquosa que foi espessada para se obter uma viscosidade de pelo menos 500centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 10,000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 20,000 cps, ainda mais preferivelmente, acima de 50,000 cps, aindamais preferivelmente, acima de 75.000 cps, ainda mais preferivelmente,acima de 100,000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250,000 cps(e de até 500,000 cps, 1.000,000 cps, ou mais). A viscosidade é determinadausando-se o Teste de Viscosidade descrito aqui. Estes sistemas podem serespessados com polímeros naturais, naturais modificados, ou sintéticosvantajosos como descrito abaixo. Alternativamente, os géis aquososespessados podem ser espessados usando-se tensoativos de cadeia alquilapolioxietilada vantajosos que eficazmente espessam a composição e tambémoutros sistemas emulsificantes não-iônicos, catiônicos, ou aniônicos. Depreferência, seleciona-se sistemas emulsificantes catiônicos ou aniônicos paracomposições compreendendo lipídeos antimicrobianos porque algunsemulsificantes polietoxilados podem inativar os lipídeos antimicrobianosparticularmente em concentrações maiores. Para determinadas concretizações,usa-se sistemas emulsificantes aniônicos. Exemplos incluem os sistemas não-iônicos, como os sistemas POLAWAX, COSMOWAX, e CROTfflX etambém catiônicos (BEHENYL TMS) e sistemas aniônicos (CRODAPHOSCES) da Croda Inc.

Géis e cremes hidrofílicos: Estes são sistemas em que a fasecontínua inclui pelo menos um componente hidrofílico solúvel em águadiferente de água presente na maior quantidade. As formulações tambémpodem conter opcionalmente água até 20 % em peso ou mais. Níveis maiorespodem ser vantajosos em algumas concretizações. Componentes hidrofílicosvantajosos incluem um ou mais alcoóis poliídricos, como glicerina, propilenoglicol, dipropileno glicol, polipropileno glicóis apresentando um pesomolecular inferior a cerca de 500 e, de preferência, inferior a 450, butilenoglicóis, etc., polietileno glicóis (PEG), copolímeros randômicos ou de blocosde óxido de etileno, óxido de propileno, e/ou óxido de butileno, tensoativospolialcoxilados apresentando uma ou mais porções hidrofóbicas por molécula,copolióis de silicone, e também combinações dos mesmos, e análogos.

Alguém versado na técnica será capaz de reconhecer que o nível de etoxilaçãodeveria ser suficiente para tornar o componente hidrofílico solúvel oudispersável em água a 23°C. Estas composições podem ser espessadasusando-se emulsificantes e polímeros cristalizáveis convencionais, comopolietileno glicóis e ésteres e éteres de alquila polietoxilados.

Alternativamente, eles podem ser espessados usando-se um ou maispolímeros solúveis ou intumescíveis, como polivinilpirrolidona (povidona),álcool de polivinila (PVA), copolímeros de N-vinil pirrolidona, sendo quePVAs apresentando grupos acetato de vinila, como aqueles preparados pormeio de hidrólise parcial de poliacetato de vinila, poliacrilatos, e tambémgomas e polímeros naturais, como celuloses modificadas (por exemplo,hidroxipropilcelulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, e análogos),goma guar, alginatos, gomas xantano, amidos, e análogos, e tambémmodificações químicos dos mesmos, como, embora sem limitação, formascatiônicas. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20%, de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % empeso da composição.

Cremes e géis dispersáveis: Estes são sistemas em que a fasecontínua inclui pelo menos um componente dispersável em água na maiorquantidade. Os componentes dispersáveis em água são tipicamente compostosanfifáticos, como ésteres e éteres polietoxilados. Por exemplo, componentesparticularmente preferidos incluem gliceril alquilatos de PEG 4-PEG 50formados por meio de preparação dos alquil ésteres de glicerina polietoxilado,óleo de mamona PEG 10-PEG 100 (ou óleo de mamona hidrogenado), comoóleo de mamona PEG 30 e óleo de mamona hidrogenado PEG 40, ésteres ouéteres PEG 3-PEG 40 de lipídeos insaturados, como oleato de PEG 6, dioleatode PEG 8, oleth-6, e análogos. Na maior parte das concretizações, o teor deágua é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 %, e, maispreferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição.

Componente antimicrobiano

O componente antimicrobiano pode incluir anti-sépticos,antibióticos, ou combinações dos mesmos. Tipicamente, e, de preferência, ocomponente antimicrobiano inclui anti-sépticos. O componenteantimicrobiano é considerado geralmente o componente ativo principal dascomposições aqui descritas.

O componente antimicrobiano inclui, de preferência, inclui umanti-séptico selecionado de uma das seguintes classes: um lipídeoantimicrobiano; um anti-séptico fenólico; um anti-séptico catiônico; iodo e/ouum iodóforo; um anti-séptico de peróxido; um óleo natural antimicrobiano; oucombinações dos mesmos.

Anti-sépticos catiônicos vantajosos para uso na presenteinvenção incluem, por exemplo: biguanidas, bisbiguanidas, e biguanidaspoliméricas, como cloroexidina e seus diversos sais, incluindo embora semlimitação, o digluconato, diacetato, dimetossulfato, e sais de dilactato, etambém combinações dos mesmos, e polihxametilenobiguanida; compostosde amônio quaternários poliméricos, como poliacrilatos compreendendo saisde alquildimetilamônio, como divulgado na

Publicação Internacional n0 WO 2002/10244; prata e várioscomplexos de prata; compostos de amônio quaternários de moléculaspequenas, como cloreto de benzalcônio e derivados de alquila substituídos, di-alquila de cadeia longa (isto é, C8-C18) compostos de amônio quaternários,halogenetos de cetilpiridínio e seus derivados, cloreto de benzetônio e seusderivados de alquila substituídos, octenidina, e combinações compatíveis dosmesmos. As classes de anti-sépticos catiônicos são discutidas adicionalmenteabaixo.

Em determinadas concretizações, o componenteantimicrobiano não inclui cloroexidina. Por exemplo, quando a cavidadeinterna compreende uma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral, ocomponente antimicrobiano não inclui cloroexidina.

Antibióticos

Exemplos de antibióticos preferidos incluem sulfato deneomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, gentamicina, nitrofurantoína,sulfametoxazol trimetoprim, rifampina, tetraciclina, lisostafina, ecombinações dos mesmos. Agentes antibióticos vantajosos incluem, emborasem limitação, antibacterianos de beta-lactama, como agentes naturais esintéticos de tipo penicilina, incluindo penam penicilinas (como benzilpenicilina, fenoximetil penicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina,amoxicilina, temocilina, ticarcilina, e análogos), penicilinas estáveis apenicilinase, acilamino e carboxipenicilinas (como piperacilina, azlocilina,mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina, e análogos), e penicilinas deespectro mais amplo (como estreptomicina, neomicina, framicetina,gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina,ampicilina, e análogos), cefalosporinas, macrolídeos (como tilosina,tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina,quitasamicina, e análogos), lincosamidas (como lincomicina, clindamicina,pirlimicina, e análogos), pleuromutilinas (como tiamulina, valnemulina, eanálogos), polipeptídeos, glicopeptídeos (como vancomicina, e análogos),polimixinas (como polimixina B, polimixina E e análogos), sulfonamidas(como sulfametazina, sulfadiazina, sulfadiazina de prata, sulfatroxazol,sulfametoxipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol,sulfametizol, mafenida, e análogos, sozinhos ou em combinação comtrimetoprim), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, agentes de tipotetraciclina (como tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina,domeclociclina, doxiciclina, minociclina, e análogos), quinolonas efluoroquinolonas (como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina,levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina,trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico, e análogos), tiamulina, colistina,meropenema, sulbactama, tazobactama, metaciclina, pirimetamina,sulfacetamida, oxazolidinonas, por exemplo, eperezolida, linezolida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-óxi-l-p-iperazinil)fenil-2-óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, cloridrato de (S)--N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2-óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-glicoloilpiperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida, (S)-N-((3-(5-(4-piridil)pirid-2-il)-2-óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, e análogos, aminoglicosídeos (canamicina,tobramicina, netilmicina, e análogos), aminociclitóis, anfenicol, ansamicina,carbafenern, cefamicina, rifampicina, monobactama, oxacefema,estreptograminas (como quinupristina, dalfopristina, e análogos), cicloserinas,mupirocina, hidroxamatos de uréia, análogos de ácido fólico (comotrimetoprima, e análogos), agentes antineoplásicos de tipo antibiótico (comoaclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, derivado de aeroplisinina,anisomicinas da Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, busucaberina,sulfato de bleomicina, briostatina-1, caliquemicina, cromoximicina,dactinomicina, daunorubicina, ditrisarubicina B, doxorubicina, doxonibicin-fibrinogênio, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Alb, fostriecina, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina,idarubicina, iludinas, cazusamicina, quesarirrodinas, menogarila, mitomicina,mitoxantorona, mutamicina, micofenolato mofetila, neoenactina, oxalisina,oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina,pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina,siwenmicina, sorangicina-A, esparsomicina, estefimicina B, talisomicina,terpentecina, trazina, tricrozarina A, zorubicina, antibacterianos sistêmicos(como 2,4-diaminopirimidina), nitrofürano sulfonas, narbofloxacina, eanálogos, e combinações dos mesmos.

Caso se use um antibiótico em composições da presenteinvenção, eles ao usados tipicamente em combinação com um anti-séptico.

No entanto, composições preferidas são livres de anticorpos devido àpossibilidade de formação de resistência.Lipídeos antimicrobianos

O componente lipídico antimicrobiano é que componente dacomposição compreendendo pelo menos grupo alquileno ou alquila de cadeiaramificada ou reta com pelo menos 6 átomos de carbono, de preferência, pelomenos 7 átomos de carbono, e, mais preferivelmente, pelo menos 8 átomos decarbono, sendo que o componente lipídico antimicrobiano proporciona pelomenos parte da atividade antimicrobiana. Ou seja, o componente lipídicoantimicrobiano apresenta pelo menos alguma atividade antimicrobiana parapelo menos um microorganismo.

Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobianoapresenta, de preferência, uma solubilidade em água não maior do que 1,0grama por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada. Lipídeosantimicrobianos mais preferidos apresentam uma solubilidade em água nãomaior do que 0,5 g/100 g de água deionizada, ainda mais preferivelmente, nãomaior do que 0,25 g/100 g de água deionizada, e, ainda mais preferivelmente,não maior do que 0,10 g/ 100 g de água deionizada. Lipídeos antimicrobianospreferidos apresentam uma solubilidade em água deionizada de pelo menos100 microgramas ^g) por 100 gramas de água deionizada, maispreferivelmente, pelo menos 500 μ£/100 g de água deionizada, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 1000 μg/100 g de água deionizada.

Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, umbalanço hidrofílico/lipofílico (HLB) de, no máximo, 6,2, maispreferivelmente, de no máximo 5,8, e, ainda mais preferivelmente, de nomáximo 5,5. Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, umHLB de pelo menos 3, de preferência, pelo menos 3,2, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 3,4.

Lipídeos antimicrobianos preferidos são não-carregados eapresentam uma cadeia hidrocarboneto de alquila ou alquenila contendo pelomenos 7 átomos de carbono.

Em determinadas concretizações, o componente lipídicoantimicrobiano, de preferência, inclui um ou mais ésteres de ácido graxo deum álcool poliídrico, éteres graxos de um álcool poliídrico, ou derivadosalcoxilados dos mesmos (de um ou ambos do éster e éter), ou combinaçõesdos mesmos. Mais especificamente e, de preferência, o componenteantimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um éster de ácidograxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico (de preferência, um éster deácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, mais preferivelmente,um éster de ácido graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico), um ésterde ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (de preferência,um éster de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), uméter graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico (de preferência, um étergraxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, mais preferivelmente, uméter graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico), um éter graxoinsaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (de preferência, um éter graxoinsaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), um derivado alcoxilado domesmo, e combinações dos mesmos. De preferência, os ésteres e éteres sãomonoésteres e monoéteres, exceto se forem ésteres e éteres de sacarose, sendoque neste caso eles podem ser monoésteres, diésteres, monoéteres, oumonoéteres. Várias combinações de monoésteres, diésteres, monoéteres, ediéteres podem ser usadas numa composição da presente invenção.

Um éster de ácido graxo de um álcool poliídrico é, depreferência, da fórmula (R -C(O)-(D)n-R , sendo que R é o resíduo de umácido graxo saturado (C7-C14) (de preferência, um ácido graxo saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um ácido graxo saturado (C8-C12)), ou um ácidograxo insaturado (C8-C22) (de preferência, C12-C22), incluindo ácido graxopoli-insaturado), R é o resíduo de um álcool poliídrico (tipicamente e, depreferência, glicerina, propileno glicol, e sacarose, embora seja possível usaruma ampla variedade de outros incluindo pentaeritritol, sorbitol, manitol,xilitol, etc.), e η = 1 ou 2. O grupo R inclui pelo menos um grupo hidroxilalivre (de preferência, radicais de glicerina, propileno glicol, ou sacarose).

Esteres de ácido graxo de alcoóis poliídricos preferidos são ésteres derivadosde C7, C8, C9, CIO, Cll,eC12 ácidos graxos saturados. Para concretizaçõesem que o álcool poliídrico é glicerina ou propileno glicol, η = 1, emboraquando ele é sacarose, η = 1 ou 2.

Monoésteres de ácido graxo exemplares incluem, embora semlimitação, monoésteres de glicerol de ácido láurico (monolaurina), caprílico(monocaprilina), e cáprico (monocaprina), e monoésteres de propileno glicolde ácido láurico, caprílico, e cáprico, e também monoésteres de ácido láurico,caprílico, e cáprico de sacarose. Outros monoésteres de ácido graxo incluemglicerina e monoésteres de propileno glicol de ácidos graxos de ácido oléico(18:1), linoleico (18:2), linolênico (18:3), e aracônico (20:4) insaturados(incluindo poliinsaturados). Como é de conhecimento geral, 18:1, porexemplo, significa que o composto tem 18 átomos de carbono e 1 duplaligação carbono-carbono. Cadeias insaturadas preferidas apresentam pelomenos um grupo insaturado na forma de isômero eis. Em determinadasconcretizações preferidas, os monoésteres de ácido graxo que são vantajososna presente composição incluem monoésteres conhecidos de ácido láurico,caprílico, e cáprico, como aqueles conhecidos como GML ou peladenominação comercial LAURICIDIN (o monoéster de glicerol de ácidoláurico comumente referido como monolaurina ou monolaurato de glicerol),monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de propilenoglicol, monocaprato de propileno glicol, monocaprilato de propileno glicol, ecombinações dos mesmos.

Diésteres de ácido graxo de sacarose exemplares incluem,embora sem limitação, diésteres láuricos, caprílicos, e cápricos de sacarose, etambém combinações dos mesmos.

Um éter graxo de um álcool poliídrico é, de preferência, dafórmula (R3-O) N-R4, sendo que R3 é um grupo alifático saturado (C7-C14)(de preferência, um grupo alifático saturado (C7-C12), mais preferivelmente,um grupo alifático saturado (C8-C12)), ou um grupo alifático insaturado (C8-C22) (de preferência, um grupo alifático insaturado, incluindo poli-insaturado(C12-C22)), R4 é o radical glicerina, sacarose, ou propileno glicol, e η = 1 ou2. Para glicerina e propileno glicol η = 1, e, para sacarose, η = 1 ou 2. Éteresgraxos preferidos são monoéteres de grupos alquila (C7-C14) (maispreferivelmente, grupos alquila (C7-C12), e, ainda mais preferivelmente,grupos alquila (C8-C12)).

Monoéteres graxos exemplares incluem, embora semlimitação, laurilgliceril éter, caprilgliceriléter, éter de caprililglicerila,laurilpropileno glicol éter, caprilpropilenoglicol éter, e caprililpropilenoglicoléter. Outros monoéteres graxos incluem glicerina e monoéteres de propilenoglicol de oleíla (18:1), linoleíla (18:2), linolenila (18:3), e araconila (20:4)alcoóis graxos insaturados e poli-insaturados. Em determinadasconcretizações preferidas, os monoéteres graxos que são vantajosos para usona presente composição incluem laurilgliceril éter, caprilgliceriléter, caprililgliceril éter, laurilpropileno glicol éter, caprilpropilenoglicol éter,caprililpropilenoglicol éter, e combinações dos mesmos. Cadeias insaturadasapresentam, de preferência, pelo menos uma ligação insaturada na forma deisômero eis.

Alternativamente, o lipídeo antimicrobiano pode ser um ésterde álcool graxo (C7-C14) (de preferência, um éster de álcool graxo (C8-C12))de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (também freqüentemente referidocomo um éster de ácido hidroxicarboxílico (C7-C14) ou (C2-C8) de umálcool graxo (C8-C12)), um éster de álcool graxo mono- ou poli-insaturado(C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (também freqüentementereferido como um éster de ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) de um álcoolgraxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22))), ou derivados alcoxilados dosmesmos. A porção ácido hidroxicarboxílico pode incluir grupos alifáticose/ou aromáticos. Por exemplo, ésteres de álcool graxo de ácido salicílico sãopossíveis.

Para algumas concretizações, o lipídeo antimicrobiano é uméster (C7-C14) de álcool graxo (de preferência, um monoéster) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8) (de preferência, um éster de álcool graxo (C7-C12) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), e, mais preferivelmente, um éster de álcool graxo (C8-C12) (depreferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um ésterde álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácidohidroxicarboxílcio (C2-C8), ou combinações dos mesmos. Aqui, um"monoéster" é aquele em que só há 1 grupo alquila ou aralquila e, assim, umgrupo hidroxila livre.

Os hidroxiácidos apresentam tipicamente um grupo hidroxila eum grupo ácido carboxílico. Eles são selecionados, de preferência, dentreácidos alfa- e beta-hidróxi descritos abaixo. Os alcoóis graxos são, da formamais preferível, alcoóis de alquila de cadeia reta ou ramificada apresentandode 7-14 átomos de carbono, e, da forma mais preferível, de 7-12 átomos decarbono, ou um álcool graxo insaturado (C8-C22) (de preferência, um álcoolgraxo insaturado, incluindo poli-insaturado (C12-C22)).

Um éster de álcool graxo de um ácido carboxílico comfuncionalidade hidroxila apresenta, de preferência, a fórmula:<formula>formula see original document page 50</formula>

sendo que: R1 é o radical de um álcool de alquila saturado (C7-C14) (de preferência, um álcool de alquila saturado (C7-C12), maispreferivelmente, um álcool de alquila saturado (C8-C12)), ou um álcoolinsaturado (C8-C22) (incluindo álcool poli-insaturado); R é o radical de umácido hidroxicarboxílico, sendo que o ácido hidroxicarboxílico apresenta afórmula a seguir:

R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH

sendo que:

R3 eR4 são, cada um, independentemente H ou umgrupo alquila saturado de cadeia reta, ramificada, ou cíclica (C1-C8), umgrupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12) ou alcarila (C6-C12)(sendo que os grupos alquila dos grupos aralquila e alcarila são saturados decadeia reta ou ramificada ou cíclica), sendo que R3 e R4 podem seropcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; ρ = 1ou 2; e q = 0-3; e η = 1, 2, ou 3. 0 grupo R pode incluir um ou mais gruposhidroxila livres, mas, de preferência, é livre de grupos hidroxila. Esteres deálcool graxo de ácidos hidroxicarboxílico preferidos são ésteres derivados dealcoóis de alquila de cadeia reta ou ramificada com C8, C9, CIO, Cll,eC12.Hidroxiácidos preferidos apresentam tipicamente um grupo hidroxila e umgrupo ácido carboxílico.

Ésteres de álcool graxo de ácidos hidroxicarboxílicosexemplares incluem, embora sem limitação, ésteres de álcool graxo de ácidoláctico (C7-C14), e, de preferência, (C8-C12), como lactato de octila, lactatode 2-etilexila (PURASOLV EHL da Purac, Lincolnshire, IL), lactato delaurila (CHRYSTAPHYL 98 da Chemic Laboratories, Canton, MA), laurillacato de lactila, lactato de 2-etilexil lactila; (C7-C14), e, de preferência,ésteres de álcool graxo de ácido 3-hidroxibutanóico (C8-C12), ácidomandélico, ácido glucônico, ácido tartárico, e ácido salicílico.

Os ésteres de ácido graxo e éteres graxos de alcoóis poliídricose/ou ésteres hidroxicarboxílicos de alcoóis graxos podem ser alcoxilados, depreferência, etoxilados e/ou propoxilados, por meio de técnicasconvencionais. Os derivados alcoxilados apresentam menos de 5 moles dealcóxido por mol de álcool poliídrico ou ácido hidroxílico. Compostosalcoxiladores são selecionados, de preferência, do grupo que consiste deóxido de etileno, óxido de propileno, e misturas dos mesmos, e compostos deoxirano similares. Os derivados alcoxilados dos ésteres de ácido graxopreviamente indicados, éteres graxos, e ésteres hidroxicarboxílicos de alcoóisgraxos (por exemplo, um que é etoxilado e/ou propoxilado no(s) grupo(s)álcool remanescentes também apresentam atividade antimicrobiana desde queo alcoxilado total seja mantido relativamente baixo. No caso em que os éterese ésteres de lipídeo antimicrobiano apresentando pelo menos um grupo -OHlivre são etoxilados, o número total de moles de óxido de etileno é, depreferência, inferior a 5, e, mais preferivelmente, inferior a 2.

Alternativamente, outros lipídeos antimicrobianos incluemácidos alquil carboxílicos (C6-C14), e ácidos carboxílicos mono- ou poli-insaturados (C8-C22). Estes lipídeos antimicrobianos incluem (C6-C14), depreferência, (C7-C12), e, mais preferivelmente, ácidos carboxílicos de alquilade cadeia reta ou ramificada (C8-C12), como ácido heptanóico, cárpico,caprílico, undecilênico, 2-etilexanóico, e láurico. Estes são referidos comoácidos graxos. Inclui-se também ácidos graxos mono- ou poli-insaturados(C8-C22) (isto é, ácidos carboxílicos). Exemplos incluem ácido oléico,linoleico, linolênico, e araquidônico.

Outros lipídeos antimicrobianos incluem ésteres de ácidograxo formados a partir de um dos ácidos graxos acima com umhidroxicarboxílico (de preferência, um ácido alquila com funcionalidade).Referidos ésteres de ácido graxo também são conhecidos como ésteres dealquil carbonato de ácidos carboxílicos, e incluem exemplos, como lactilatode lauroíla, lactilato de capriloíla (éster de caprila de lactato de lactila), oulactilato de caproíla. Como usado aqui "formado de" refere-se a um exemplode como estes compostos podem ser formulados e é usado para descrever aidentidade química do éster assim formado. Reconhece-se que também épossível usar outras vias sintéticas. Por exemplo, o halogeneto de ácido doácido graxo pode ser reagido com um ácido hidroxicarboxílico ou umderivado do mesmo. Um éster de ácido graxo de um ácido carboxílico comfuncionalidade hidroxila (isto é, éster de carboxilato de ácido alquilcarboxílico) apresenta, de preferência, a fórmula:

R1 -C(0)-0(-R2-C(0)0)nM

sendo que R1 é o radical de um ácido alquil carboxílicosaturado (C6-C14) (de preferência, um ácido alquil carboxílico saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um ácido alquil carboxílico saturado (C8-C12))ou um ácido alquileno carboxílico insaturado (C8-C22) (incluindo ácidocarboxílico poli-insaturado), R é o radical de um ácido hidroxicarboxílico,sendo que o ácido hidroxicarboxílico tem a fórmula a seguir:

R3(CR4OH)p(CH2)qCOOH

sendo que:

R3 eR4 são, cada um, independentemente H ou umgrupo alquila saturado de cadeia reta, ramificada ou cíclica (C1-C8), umgrupo arila (C6-C12), ou um grupo aralquila (C6-C12) ou alcarila (C6-C12)(sendo que os grupos alquila dos grupos aralquila e alcarila são grupossaturados de cadeia reta ou ramificada ou cíclica), sendo que R3 e R4 podemser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; ρ =1 ou 2; e q = 0-3; e η = 1, 2, ou 3. O grupo R pode incluir um ou mais gruposhidroxila livres. Esteres de ácido graxo de ácidos hidroxicarboxílicos sãoésteres derivados de ácidos alquila carboxílicos de cadeia reta ou ramificadacom C8, C9, CIO, Cll,eC12. Mé um contraíon catiônico, como H, Na, K,LI, amônio, ou uma amina terciária protonada, como trietanolamina ou umgrupo amônio quaternário. M também pode ser metais polivalentes, como Ca,Mg, Fe, e análogos, sendo que, neste caso, poderia haver a necessidade dehaver uma relação estequiométrica entre carboxilato de éster de lipídeo e íonde metal.

Os ésteres de ácido graxo de ácidos hidróxi carboxílicos sãoformados, de preferência, mas não necessariamente por meio de esterificaçãode um ácido alquilcarboxílico saturado linear ou ramificado (C6-C14) ou umácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) com um ácido alquilcarboxílico com funcionalidade hidroxila. Lipídeos antimicrobianospreferidos do tipo referido incluem um éster de ácido graxo (C8-C12) de umácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), oucombinações dos mesmos.

Um exemplo comercialmente obtenível de um éster decarboxilato de alquila de um ácido alquil carboxílico é PATIONIC 122A(caproil lactilato de sódio também conhecido como caproil lactil lactato desódio) obtenível da RITA Corp. Outros compostos preferidos desta classe sãolactato de 2-etilexoíla, lactilato de lauroíla e lactil lactato de lauroíla. Prefere-se formular estes anti-sépticos na presença de um componente hidrofóbicoe/ou de emulsificante/tensoativo.

Pelo menos uma porção do ácido carboxílico está presente, depreferência, na forma protonada ou de ácido. Esta forma apresenta atividadesignificativamente maior do que a forma neutralizada. Como estes ácidostambém podem ser relativamente irritantes, eles são formulados, depreferência, em composições baseados em veículos hidrofóbicos, como óleosemolientes ou petrolato que podem conter opcionalmente um componentehidrofílico. O pH das composições aquosas (ou da fase aquosa dascomposições) formuladas com estes anti-sépticos compreendem tipicamentede 3 a 8 e, da forma mais preferível, de 3 a 6.

As composições aqui descritas incluem um ou mais lipídeosantimicrobianos em um nível apropriado para produzir o resultado desejado.Referidas composições incluem, de preferência, uma quantidade de referido* material de pelo menos 0,01 porcento em peso (% em peso), maispreferivelmente, pelo menos 0,1% em peso, ainda mais preferivelmente, pelomenos 0,25 % em peso; ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % empeso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base nopeso total da composição "de pronto emprego" ou "como usada". Em umaconcretização preferida, elas estão presentes numa quantidade de até 99 % empeso se forem usadas no componente antimicrobiano e também no veículo.De uma maneira geral, elas são usadas a, no máximo, 60 % em peso, maispreferivelmente, no máximo 50 % em peso, ainda mais preferivelmente, nomáximo 30 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 20 % empeso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso, com base nacomposição de "de pronto emprego" ou "como usada".

Muitos lipídeos antimicrobianos são efetivos em níveisinferiores a 5 % em peso de composição. Determinadas composições podemapresentar concentração maior se forem destinadas a serem diluídas antes douso ou se o lipídeo antimicrobiano for usado como o veículo. Por exemplo,determinados lipídeos antimicrobianos que são líquidos à temperaturaambiente podem ser usados como o componente antimicrobiano e o veículo e,assim, podem estar presentes em concentrações de até 90 % ou mais.

Composições preferidas aqui descritas que incluem um oumais monoésteres de ácido graxo, monoéteres graxos, ou derivadosalcoxilados dos mesmos também podem incluir uma pequena quantidade deum éster de ácido di- ou tri-graxo (isto é, um di- ou tri-éster de ácido graxo),um éter di- ou tri-graxo (isto é, um di- ou tri-éter graxo), ou derivadoalcoxilado do mesmo. De preferência, referidos componentes estão presentesnuma quantidade de no máximo 50 % em peso, mais preferivelmente, nomáximo 40 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 25 % empeso, ainda mais preferivelmente, no máximo 15 % em peso, ainda maispreferivelmente, no máximo 10 % em peso, ainda mais preferivelmente, no" máximo 7 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % em peso,e, ainda mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, com base no pesototal do componente lipídeo antimicrobiano. Por exemplo, para monoésteres,monoéteres, ou derivados alcoxilados de glicerina, de preferência, há nomáximo 15 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso,ainda mais preferivelmente, no máximo 7 % em peso, ainda maispreferivelmente, no máximo 6 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, nomáximo 5 % em peso de um diéster, diéter, triéster, triéter, ou derivadosalcoxilados dos mesmos presentes, com base no peso total do componentelipídeo antimicrobianos presentes na composição. No entanto, como seráexplicado mais detalhadamente abaixo, é possível tolerar maioresconcentrações de di- e tri-ésteres na matéria-prima se a formulação incluirinicialmente glicerina livre, devido às reações de transesterificação.

Embora em algumas situações seja desejável evitar di- ou tri-ésteres como um componente dos materiais de partida, é possível usar tri-ésteres relativamente puros na preparação de determinadas composições aquidescritas (por exemplo, como um componente hidrofóbico) e apresentamatividade antimicrobiana eficaz.

Em determinadas concretizações, lipídeos antimicrobianospreferidos incluem compostos selecionados do grupo que consiste de um ésterde ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éster de ácidograxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado(C7-C14) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8-C22) de umálcool poliídrico, um éster de álcool graxo (C7-C14) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool saturado mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster deácido graxo (C8-C12) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster deácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácidohidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado de qualquer um dosseguintes apresentando um grupo hidroxila livre, e combinações dos mesmos;sendo que o derivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido pormol de álcool poliídrico ou ácido hidroxicarboxílico; com a condição de que,para alcoóis poliídricos diferentes de sucrose, os ésteres compreendemmonoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, para sucrose, os ésterescompreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, e oséteres compreendem monoéteres.

Em determinadas concretizações, lipídeos antimicrobianospreferidos incluem monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol,monocaprilato de glicerol, monolaurato de propileno glicol, monocaprato depropileno glicol, monocaprilato de propileno glicol, laurato de 2-etilexila,lactato de caprilila, lactato de caprila, lactato de laurila, e combinações dosmesmos.

Para se obter uma atividade antimicrobiana rápida,formulações podem incorporar um ou mais lipídeos antimicrobianos nacomposição, aproximando-se, ou, de preferência, excedendo, o limite desolubilidade na fase hidrofóbica. Embora não pretendamos ater-nos à teoria,parece que lipídeos antimicrobianos que, de preferência, se dividem nocomponente hidrofóbico não são facilmente obteníveis para matarmicroorganismos que se encontram numa fase aquosa, ou que estãoassociados com uma fase aquosa, no tecido ou sobre o tecido. Na maior partedas composições, o lipídeo antimicrobiano encontra-se incorporado, depreferência, em pelo menos 60 %, de preferência, pelo menos 75 %, maispreferivelmente, pelo menos 100 %, e, da forma mais preferível, pelo menos120 %, do limite de solubilidade do componente hidrofóbico a 23°C. Isto édeterminado vantajosamente preparando-se a formulação sem o lipídeoantimicrobiano, separando-se as fases (por exemplo, por meio decentrifugação ou outra técnica de separação vantajosa) e determinando-se olimite de solubilidade por meio de adição de níveis progressivamente maioresdo lipídeo antimicrobiano até ocorrer precipitação. Alguém versado na técnicaserá capaz de realizar que a criação de soluções supersaturadas é evitada parauma determinação precisa. Em cremes e géis hidrofílicos o componentehidrofílico é selecionado, de preferência, de forma a apresentar umasolubilidade de lipídeo antimicrobiano que é superior à da água. Destamaneira, o componente-veículo pode promover a difusão do lipídeoantimicrobiano sobre e no tecido e qualquer bio-película que pode estarpresente no tecido.

Iodo e Iodóforos

Muitas referências descreveram a preparação de "iodóforos",que são complexos de iodo elementar ou triodeto com determinados veículos.

Estes iodóforos funcionam não só incrementando a solubilidade do iodo, masreduzindo o nível de iodo molecular livre em solução e proporcionando umtipo de reservatório de liberação sustentada de iodo elementar. Iodóforos sãoconhecidos usando veículos de polímeros, como polivinilpirrolidona,copolímeros de N-vinil lactamas com outros monômeros insaturados, como,embora sem limitação, acrilatos e acrilamidas, vários poliéter glicóis,incluindo tensoativos contendo poliéter, como nonilfenoletoxilatos, eanálogos, alcoóis de polivinilas, ácidos policarboxílicos, como ácidopoliacrílico, poliacrilamidas, polissacarídeos, como dextrose, e análogos, ecombinações dos mesmos. Um grupo preferido de iodóforos inclui polímeros,como uma polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de N-vinil lactama, umpoliéter glicol (PEG), um álcool de polivinila, um poliacrilamida, umpolissacarídeo, e combinações dos mesmos. Reporta-se também na Patentedos Estados Unidos n° (Woodward) complexos de triiodeto - tensoativo deóxido de amina protonada que também iodóforos vantajosos para uso napresente invenção. E possível usar várias combinações de iodóforos nascomposições aqui descritas.Um iodóforo preferido é iodo-povidona. Um iodóforo- particularmente preferido pode ser obtido comercialmente como iodo-povidona USP, que é um complexo de polivinilpirrolidona K30, iodo, e iodetoem que o iodo obtenível está presente em cerca de 9 % em peso a cerca de 12% em peso.

De preferência, o iodóforo está presente nas composições deuso a uma concentração de pelo menos cerca de 0,25 % em peso, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 0,5 % em peso, e, da forma maispreferível, acima de 1 % em peso, com base no peso total da composiçãoantimicrobiana.

Como iodóforos podem variar na quantidade de iododisponível, usualmente é mais vantajoso descrever a concentração em termosdo nível de iodo disponível. Na presente invenção, seja do iodo ou de umiodóforo ou uma combinação dos mesmos, a concentração de iodo disponívelé, de preferência, de pelo menos cerca de 0,025 % em peso, e, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 0,05 % em peso, com base no peso totalda composição antimicrobiana. O iodo disponível está presente, depreferência, em não mais que cerca de 1.5 % em peso, e, de preferência, emnão mais que cerca de 1 % em peso, com base no peso total da composiçãoantimicrobiana.

O iodo disponível para a maior parte das composições pode serdeterminado seguindo-se o método nas Monografias Oficiais da Farmacopéiados Estados Unidos para Iodo-Povidona, Ensaio para Iodo Disponível [UnitedStates Pharmacopeia Official Monographs for Povidone-Iodine, Assay forAvailable Iodine]. Determinadas formulações podem conter componentes quepodem interagir com o método, como outras espécies aniônicas. Por estarazão, é necessário realizar os padrões apropriados para assegurar precisão, epodem ser necessário modificar sistemas de solventes ou reagentes paraassegurar precisão. Alguém versado na técnica poderia apreciar estasconsiderações.

Estes sistemas podem ser particularmente úteis emcombinação com tamponadores de ácido carboxílico como descrito naPublicação de Patente dos Estados Unidos n° 2003/0194447. Emdeterminadas concretizações, o componente antimicrobiano não inclui iodo.Por exemplo, quando a cavidade interna compreende uma passagem nasal,vagina, ou cavidade oral (e, particularmente, uma passagem nasal ou vagina),o componente antimicrobiano não inclui iodo.

Anti-sépticos fenólicos

O componente anti-séptico fenólico inclui uma quantidadeeficaz de um ou mais anti-sépticos selecionados do grupo que consiste deéteres de difenila, fenólicos (incluindo fenólicos halogenados), bisfenólicos,resorcinóis, anilidas, e combinações compatíveis dos mesmos.

Anti-sépticos fenólicos vantajosos para uso nas composiçõesantimicrobianas incluem, embora sem limitação, éteres de difenila, como oshidróxi éteres de difenila poli-halogenados, mais especificamente aquelescontendo múltiplos substituintes de halogênio; fenólicos incluindo fenólicossimples, como fenol, cresol, o-fenilfenol, e fenólicos halogenados, como p-clorometa-xilenol, diclorometa-xilenol, o-benzil p-clorofenol e p-isoamilfenol; bisfenólicos, como 2,2'-metileno-bis(3,4,6-triclorofenol), 2,2'-metileno-bis(4,6-diclorofenol), 2,2'-metileno-bis(4-clorofenol), 2,2'-tio-bis(4,6-diclorofenol); resorcinóis; e anilidas, salicilanilida, salicilanilidamono-halogenada, e salicilanilida poli-halogenada. As classes a seguir sãousadas na maior parte das concretizações:

1. Éteres de difenila. Éteres de difenila, como hidróxi éteres dedifenila poli-halogenados, mais especificamente aqueles contendo múltiplossubstituintes de halogênio, como triclosano (2', 4,4'-tricloro-2-hidróxi-difenila éter ou 3-cloro-2-(2,4 diclorofenóxi)fenol), e análogos. Estescompostos podem ser representados pela fórmula química a seguir:<formula>formula see original document page 60</formula>

sendo que ReR podem ser cloro, bromo, ou hidrogênio, R écloro ou bromo; R4 pode ser cloro, bromo, um alquila apresentando de 1 a 3átomos de carbono, CH3O-, CN-, e NH2-, R6 pode ser hidrogênio, cloro,bromo, metila, triclorometila, CH3O-, CN-, e NH2-; e η é 1 ou 2.

2. Fenólicos. Fenólicos incluem fenol e seus derivados,incluindo tanto fenólicos simples, como fenol, cresol, o-fenilfenol, e fenólicoshalogenados, como p-clorometa-xilenol, diclorometa-xilenol, e p-isoamilfenol. Outros fenólicos incluem halofenóis aromáticos e de mono- epoli-alquila (por exemplo, metil-p-clorofenol, n-butil-p-clorofenol, o-clorofenol, o-benzil-p-clorofenol, o-feniletil-m-metil-p-clorofenol, 6-iso-propil-2-etil-3-metil-p-clorofenol, metil-p-bromofenol, t-amil-o-bromofenol,-3,4,5,6-tetrabromo-2-metilfenol. Um anti-séptico preferido desta classe é o p-cloro-m-xilenol (PCMX).

3. Resorcinóis. Resorcinóis incluem resorcinol e seusderivados. Exemplos de referidos compostos incluem metil-resorcinol, etil-resorcinol, n-propil-resorcinol, n-butil-resorcinol, n-amil-resorcinol, n-hexil-resorcinol, 4-hexil-resorcinol, n-heptil-resorcinol, n-octil-resorcinol, n-nonil-resorcinol, fenil-resorcinol, benzil-resorcinol, feniletil-resorcinol, fenilpropil-resorcinol, p-clorobenzil-resorcinol, 5-cloro-2,4-diidroxidifenil metano, 4'-cloro-2,4-diidroxidifenila metano, 5-bromo-2,4-diidroxidifenila metano, 4'-bromo-2,4-diidroxidifenila metano, e timol enjenol.

4. Bisfenólicos. Bisfenólicos incluem 2,2'-metileno bis(4-clorofenol), 2,2'-metileno bis(3,4,6-triclorofenol), 2,2'-metileno bis(4-cloro--6-bromofenol), bis(2-hidróxi-3,5-diclorofenil) sulfeto, e bis(2-hidróxi-5-clorobenzil) sulfeto.

5. Anilidas. Anilidas incluem salicilanilidas e carbanilidas,- como aquelas discutidas em "Disinfection, Sterilization, and Preservation", 2aEd. editado por Seymour S. Block, capítulo 14, Lea & Febiger, Philadelphia,PA, 1977; compostos de carbanilida halogenada como descrito na Patente dosEstados Unidos n° 2.818.390, e salicilanilidas halogenadas incluindosalicilanilida mono-halogenada e salicilanilida poli-halogenada. Compostosde carbanilida particularmente preferidos são 3,4,4'-triclorocarbanilida(triclocarbano); 3,4',5-tribromosalicilanilida; 4,4'-dicloro-3'-(trifluorometil)carbanilida. Outras anilidas podem ser úteis incluindo, embora sem limitação,salicilanilida, salicilanilida mono-halogenada, e salicilanilida poli-halogenada,como aquelas divulgadas nas Patentes dos Estados Unidos nums. 4.010.252 e-4.894.220.

Estes compostos podem ser relativamente insolúveis em águae, assim, prefere-se formular estes compostos na presença de um componentehidrofóbico e/ou um emulsificante/tensoativo, em uma emulsão (água-em-óleo ou óleo-em-água), ou em um veículo hidrofílico (por exemplo, diferentede água). Estes compostos são adicionados tipicamente nas formulações emquantidades de 0,5 % em peso, e, de preferência, 1 % em peso. Na maior partedas concretizações, os compostos são adicionados em quantidades nãomaiores do que 20 % em peso, de preferência, no máximo 12 % em peso,mais preferivelmente, no máximo 8 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, no máximo 6 % em peso.Biguanidas, Bisbiguanidas, e Biguanidas poliméricas

Esta classe de anti-sépticos é representada pela fórmula:

R-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH(CH2)nNHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R

sendo que η = 3-10, de preferência, 4-8. e, da forma maispreferível, 6; e R = alquila de cadeia reta ou ramificada (C4-C 18)opcionalmente substituído em posições disponíveis por halogênio ou alcarilaou arila (C6-C12) opcionalmente substituído em posições disponíveis porhalogênio.

O composto preferido desta classe é cloroexidina. Isto podeestar presente como a base livre, mas, de preferência, está presente como umdissal de acetato, gluconato, lactato, metossulfato (CH3OSO3), ou umhalogeneto ou combinações dos mesmos. Os mais preferidos são o sais dediacetato, digluconato, dilactato, e dimetossulfato porque todos estes saisapresentam limites de solubilidade acima de 1 g/100 ml. Por exemplo, olimite de solubilidade do sal de digluconato é de 20 g/100 ml e o do diacetatoé de 1,9 g/100 ml. O composto mais preferido é digluconato de cloroexidina(CHG). Outros ânions podem ser úteis. Contudo, isto é particularmenteimportante com esta classe e também outros anti-sépticos catiônicos para usarum contra-íon que assegura solubilidade em fluido aquoso acima daconcentração inibidora mínima (MIC) do organismo de tratamento. Se olimite de solubilidade for inferior à MIC, o tratamento pode ser não efetivo.

Os anti-sépticos desta classe são particularmente preferidos emformulações que são não-aquosas e protegidas da luz. Acredita-se que istoreduz a degradação do composto. Quando usados em composições queincluem menos de cerca de 20 % em peso água, anti-sépticos desta classe sãoformuladas, de preferência, com um veículo hidrofílico que solubiliza o anti-séptico. Exemplos de solventes vantajosos para gluconato de cloroexidinaincluem glicóis (compostos apresentando pelo menos dois grupos hidroxilapor molécula), como PEGs apresentando um peso molecular abaixo de 2000e, de preferência, inferior a 1000 e, da forma mais preferível, inferior a cercade 800 daltons; glicerina e poligliceróis, propileno glicol, dipropileno glicol,tripropileno glicol, polipropileno glicol, copolímeros randômicos ou de blocosde óxido de etileno/óxido de propileno, trimetilolpropano, pentraeritiritol,sorbitol, panetotenol, glucuronolactona, ácido glucônico, e análogos, etambém outros solventes polares, como N-metil pirrolidona, propilenocarbonato, butirolactona, e análogos.E preciso tomar cuidado quando se formula cloroexidina e" também outros compostos catiônicos anti-sépticos para evitar inativação emvirtude do seqüestro dos mesmos em micelas, que podem ser formadasatravés da incorporação de tensoativos e/ou emulsificantes. Formulaçõespreferidas são ungüentos hidrofílicos; soluções aquosas espessadas comespessantes poliméricos que ou são isentos de tensoativo ou contêmtensoativos que não reduzem a atividade do CHG, como poloxâmeros; eungüentos compreendendo uma quantidade importante de um componentehidrofóbico e, de preferência, compreendendo adicionalmente umcomponente hidrofilico.

Bis(biguanida)s, como cloroexidina, são muito básicas ecapazes de formar múltiplas ligações iônicas com materiais aniônicos. Poresta razão, composições contendo biguanida são, de preferência, livres decompostos aniônicos que podem resultar em precipitação do anti-séptico. Poresta razão, sistemas espessantes, se presentes, baseiam-se, de preferência, ememulsificantes ou polímeros não-iônicos e/ou catiônicos. Tensoativosaniônicos úteis, por exemplo, como agentes umectantes, também podem terque ser evitados. Determinados emulsificantes e tensoativos zwitteriônicos,muito solúveis em água, ou aniônicos não-precipitantes, também podem serúteis. Pode ser necessário evitar sais de halogeneto. Por exemplo, digluconatode cloroexidina (CHG) se precipitará rapidamente na presença de sais dehalogeneto acima de uma concentração de cerca de 0.1M. Portanto, se umsistema inclui CHG ou outro anti-séptico desta classe, e precisa compreendersais para estabilidade outros fins usa-se, de preferência, sais de gluconato,como gluconato de trietanolamina ou gluconato de sódio. Adicionalmente,incorporando-se um anti-séptico adicional na composição, ele será, depreferência, não-iônico ou catiônico.

De preferência, se usadas, biguanidas e bisbiguanidas estãopresentes em uma composição numa quantidade de pelo menos 0.5 % empeso, com base no peso total da composição.

Uma classe particularmente preferida de compostospoliméricos anti-sépticos são polibiguanidas. Compostos desta classe sãorepresentados pela fórmula:

X-Ri-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-R2-NHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R3-X

em que: R1, Rz e Rj são grupos de ligação em ponte, comogrupos polimetileno apresentando, de preferência, de 2 a 10 grupos metileno,mais preferivelmente, de 4 a 8 grupos metileno e, da forma mais preferível, 6grupos metileno. Os grupos metileno pode ser opcionalmente substituídos emposições disponíveis por halogênio, hidroxila, ou grupos fenila. X é um grupoterminal e é tipicamente uma amina, sal de amina, ou um grupodicianodiamida. O composto preferido desta classe é poli-hexametilenobiguanida (PHMB) comercialmente obtenível como Cosmocil CQ da Aveci,Wilmington, DE.

Anti-sépticos de poli(biguanida), como PHMB, são muitobásicos e são capazes de formar múltiplas ligações iônicas com materiaisaniônicos. Por esta razão, composições contendo biguanida são, depreferência, isentas de compostos aniônicos que podem resultar emprecipitação e/ou inativação do anti-séptico. Por esta razão, sistemasespessantes, se presentes, baseiam-se, de preferência, em emulsificantes oupolímeros não-iônicos e/ou catiônicos.

Tensoativos aniônico úteis, por exemplo, como agentesumectantes, também podem precisar ser evitados. Determinadosemulsificantes e tensoativos aniônicos zwitteriônicos, muito solúveis emágua, ou não-precipitantes também podem ser úteis. Também pode sernecessário evitar sais de halogeneto.

Compostos de amina quaternários poliméricos

Polímeros antimicrobianos compreendendo grupos aminaquaternários também podem ser usados como o anti-séptico da presenteinvenção. Estes são tipicamente polímeros apresentando grupos aminaquaternários com pelo menos uma cadeia alquila ou aralquila com pelo menos6 átomos de carbono e, de preferência, pelo menos 8 átomos de carbono. Ospolímeros podem ser lineares, ramificados, hiper-ramificados ou dendrímeros.

Polímeros de amina quaternários poliméricos antimicrobianos preferidosincluem aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nums. 6.440.405;5.408.022; e 5.084.096; Publicação Internacional n0 WO 02/102244; e S.Block, Desinfecção, Esterilização e Conservação, 4a ed., 1991, capítulo 13,Lea & Febiger.

Compostos desta classe são usados tipicamente em níveis depelo menos 0,05 % em peso, de preferência, pelo menos 0,1 % em peso, aindamais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, e, da forma maispreferível, pelo menos 0,5 % em peso, com base no peso total da composição.Compostos desta classe são usados, de preferência, em níveis inferiores acerca de 8 %, mais preferivelmente, inferiores a cerca de 6 %, e, da formamais preferível, inferiores a cerca de 4 % em peso da composição.Prata e Complexos de Prata

A prata também é conhecida como um anti-séptico efetivo, etem sido usada em cremes para tratar feridas e outras infecções tópicas. Aprata também pode ser útil para descolonização nasal. A forma ativa de prataé o íon Ag+ que pode ser fornecido a partir de uma variedade de complexos esais de prata bem conhecidos incluindo zeólitos de prata; sais de pratainorgânicos, como nitrato de prata, cloreto de prata, sulfato de prata,tiossulfato de prata; alquil, aril, e aralquil carboxilatos de prata (ânions decarboxilato preferidos apresentam menos de cerca de 8 átomos de carbono,como os sais de acetato, lactato, salicilato, e gluconato); óxido de prata, pratacoloidal, prata nanocristalina, microesferas revestidas com prata, pratacomplexada com diversos polímeros e também prata fornecida dedendrímeros como descrito nas Patentes dos Estados Unidos nums. 6.579,906e 6.224.898; e complexos antimicrobianos de prata, como sulfadiazina deprata. A prata pode ser opcionalmente complexada com aminas primárias,secundárias, terciárias, e quaternárias e também suas formas poliméricas, ecomplexos de prata - proteína.

Onde a descoloração da pele é indesejável, é possível usardeterminados complexos de prata, como aqueles divulgados, por exemplo, nasPatentes dos Estados Unidos nums. 6.468.521; 5.326.567; 5.429.819; e5.326.567. De maneira surpreendente, estes íons de compostos de pratapodem ser fornecidos das composições de veículo hidrofóbico aqui descritas.Composições particularmente preferidas apresentam um componentehidrofílico incorporado na composição. Também é possível fornecer anti-sépticos de prata a partir de composições compreendendo componente(s)hidrofóbico(s) como o veículo.

Composições contendo prata precisam ser protegidas da luz ede excipientes de precipitação. Por exemplo, alguns tensoativos aniônicospoderiam resultar na inativação da prata. Portanto, agentes umectantes,acentuadores de penetração, e/ou emulsificantes preferidos são não-iônicos,catiônicos ou zwitteriônicos. Os ânions dos tensoativos catiônicos tambémdeveriam ser selecionados de forma a prevenir a inativação da prata.Tensoativos preferidos são não-iônicos e tensoativos com funcionalidadeamina (que inclui tensoativos contendo grupo amina primária, secundária,terciária e quaternária).

De preferência, a concentração do íon de prata nascomposições antimicrobianas é de pelo menos 0,20 % em peso, maispreferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 0,75 % em peso, com base no peso total da composição. Depreferência, a concentração de prata é inferior a 10 % em peso, maispreferivelmente, inferior a 8 % em peso, e, da forma mais preferível, inferiora 6 % em peso, com base no peso total da composição. Complexos e sais deprata deveriam ser ajustados correspondentemente com base no pesomolecular para se obter a concentração de íon de prata nas faixas descritas,como o compreenderá alguém versado na técnica.

Compostos de prata, quando usados nas presentescomposições, são capazes de produzir íon de prata quando em contato commicroorganismos. Exemplos compreendem sais de prata e óxidos de prata.Compostos preferidos são nitrato de prata, tiossulfato de prata, cloreto deprata, fosfato de prata, sulfato de prata, e sais de halogeneto de prata.Compostos de amônio quaternários de moléculas pequenas

Esta classe de compostos inclui tipicamente um ou maisgrupos amônio quaternários, sendo que se encontra ligada ao grupo amônioquaternário pelo menos uma cadeia aralquila ou alquila linear ou ramificadade C6-C18. Compostos vantajosos incluem aqueles divulgados em S. Block,Desinfecção, Esterilização e Conservação, 4a ed., 1991, capítulo 13, Lea &Febiger. Compostos particularmente preferidos desta classe apresentam umaou duas cadeias aralquila ou alquila C8-C18 e podem ser representados pelafórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 67</formula>

sendo que R1 e Rz são cadeias aralquila, alcarila ou alquilalinear ou ramificada (Cl-C18) que podem ser substituídas em posiçõesdisponíveis por N, O, ou S desde que pelo menos um R ou R seja umacadeia aralquila, alcarila ou alquila linear ou ramificada (C8-C18) que podeser substituída em posições disponíveis por N, O, ou S. Os grupos R3 e R4 sãogrupos alquila, fenila, benzila C1-C6, ou alcarila (C8-C12). Os grupos R3 e R4também podem formar um anel, como um anel piridina, com o nitrogênio dogrupo de amônio quaternário. X é um ânion, de preferência, um halogeneto, e,da forma mais preferível, Cl- ou Br-. Outros ânions podem incluirmetossulfato, etossulfato, fosfatos, e análogos. Compostos preferidos destaclasse incluem sais de monoalquiltrimetilamônio, sais demonalquildimetilbenzil amônio, sais de dialquildimetil amônio, cloreto debenzetônio, e octenidina.

Exemplos de anti-sépticos de amônio quaternário preferidosincluem halogenetos de benzalcônio apresentando um comprimento da cadeiaalquila de C8-C18, mais preferivelmente, C12-C16, e, da forma maispreferível, uma mistura de comprimentos de cadeias. Por exemplo, umaamostra típica de cloreto de benzalcônio pode compreender 40 % de cadeiasalquila C12, 50 % de cadeias alquila C14, e 10 % de cadeias alquila C16.Estes são comercialmente obteníveis de numerosas fontes, incluindo Lonza(BARQUAT MB-50); halogenetos de benzalcônio substituídos por gruposalquila no anel fenila. Um exemplo comercialmente obtenível é BARQUAT4250 obtenível da Lonza; halogenetos de dimetildialquilamônio em que osgrupos alquila têm comprimentos de cadeias de C8-C18. Uma mistura decomprimentos de cadeias, como mistura de dioctila, dilaurila, e dioctadecila,podem ser particularmente úteis. Compostos exemplares são comercialmenteobteníveis da Lonza como BARDAC 2050, 205M e 2250 da Lonza;halogenetos de cetilpiridínio, como cloreto de cetilpiridínio obtenível deMerrell Iabs como Cloreto de Cepacol; halogenetos de benzetônio ehalogenetos de benzetônio substituídos por alquila, como HYAMINE 1622 eHYAMINE I OX obteníveis da Rohm and Haas; octenidina, e análogos.

Os anti-sépticos são adicionados tipicamente nas composiçõesa uma concentração superior a 0,10 % em peso, mais preferivelmente,superior a 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente, superior a 0,5 % e, daforma mais preferível, superior a 1,0 % em peso, com base no peso total dacomposição. De preferência, a concentração é inferior a 6 % em peso, maispreferivelmente, inferior a 4 % em peso, e, da forma mais preferível, inferiora 3 % em peso, com base no peso total da composição. O pH das composiçõesaquosas (ou da fase aquosa destas composições) formuladas com estes anti-sépticos compreende tipicamente de 3-9 e, da forma mais preferível, de 3,5-7.Peróxidos

Peróxidos, como peróxido de hidrogênio e peróxido debenzoíla, são uma classe útil de anti-sépticos. Complexos de peróxidostambém podem ser úteis, incluindo embora sem limitação, complexos deperóxido de hidrogênio com polímeros, como polilactamas (por exemplo,polivinilpirrolidona (Peroxydone da ISP, Wayne, NJ)), ácidospolicarboxílicos como ácidos poliacrílicos (por exemplo, complexos depolímero de tipo carbômero), e também outros polímeros que formamcomplexos estáveis com o peróxido.

Compostos que geram peróxido de hidrogênio in situ tambémsão desejáveis. Referidos compostos incluem, por exemplo, percarbonatos(por exemplo, carbonato de sódio peroxo-hidrato e outros peroxo-hidratosapresentando geralmente a fórmula (M2COs)SH2O sendo que M representa oíon de metal ou amônio), perboratos (por exemplo, perborato de sódio), eperoxoidrato de uréia, que também é conhecido como peróxido de uréia oucarbamida de peróxido de hidrogênio. Estes compostos referidos por últimogeram peróxido de hidrogênio quando expostos a água e, assim, podem seradicionados a composições aquosas ou adicionados à composição não-aquosa.

Peróxidos podem decompor-se facilmente na presença decatalisadores, pH alcalino, exposição a partículas apresentando uma superfícieáspera, e catalase ou peroxidase de tecido. Os peróxidos deveriam serprotegidos da degradação e, de preferência, estabilizados. Peróxido dehidrogênio é presentemente o peróxido mais preferido para uso na presenteinvenção.

Um estabilizador preferido para uso com peróxidos é estanho,como estanato de sódio. O estanho pode estar presente de cerca de 0,1 mg atécerca de 1,4 mg por litro de concentrado de peróxido usado. Em umaconcretização preferida, usa-se peróxido de hidrogênio USP para formular acomposição, que é de aproximadamente 30 % em peso de peróxido dehidrogênio em água. O pH da composição é, de preferência, inferior a 7, mais- preferivelmente, inferior a 6. e, da forma mais preferível, inferior a 5.Composições preferidas apresentam valores de pH acima de 2 e, depreferência, superiores a cerca de 3 para prevenir irritação excessiva. Aconcentração de peróxido é adicionada tipicamente nas formulações emquantidades de 0,5 % em peso, de preferência, 1 % em peso, e, da forma maispreferível, 2 % em peso. Na maior parte das concretizações, os compostos sãoadicionados em quantidades não maiores do que 8 % em peso, maispreferivelmente, de no máximo 6 % em peso, e, da forma mais preferível, deno máximo 5 % em peso.

A solubilidade, tanto em óleo e/ou água, do peróxido usadopode afetar a seleção do componente hidrofílico ou do componente hidrofílicocomo o veículo. Por exemplo, peróxido de benzoíla é solúvel em óleo, quepode ser usado com um componente hidrofóbico, como petrolato, ou umaemulsão óleo-em-água.

Anti-sépticos de óleo natural

Esta classe de anti-sépticos de óleo natural inclui óleos eextratos de óleo de plantas, como o óleo da árvore do chá, extrato de sementesde uva, extrato de Aspidium (floro, extrato contendo lucinol); extrato debérberis (cloreto de berberina); extrato de loureiro doce; extrato de casca debago de loureiro (miricitrina); óleo de zimbro; CAE (obtenível da Ajinomoto,localizado em Teaneck, NJ); óleo de cajeput, óleo de alcaravia; óleo decascarilha (comercializado sob o nome comercial ESSENTIAL OIL); óleo defolha de cedro; camomila; óleo de cinamomo; óleo de citronela; óleo de trevo;óleo de camomila alemão; sanguinária gigante; óleo de bálsamo de limão;capim-cidreira; extrato de folha de oliva (obtenível da Bio Botanica);petroselino; óleo de patchuli; raiz de peônia; óleo de agulha de pinheiro;PLANSERVATIVE (obtenível da Campo Research); óleo de gerânio-rosa;Rosmarinus officinalis\ salva, e análogos, e também misturas dos mesmos.Prefere-se particularmente o óleo de árvore do chá (óleo de cajeput) e extrato- de sementes de toranja.

Estes compostos podem ser relativamente insolúveis em águae, assim, prefere-se formular estes compostos na presença de um componentehidrofóbico e/ou de um emulsificante/tensoativo, em uma emulsão (água emóleo ou óleo em água), ou em um veículo hidrofílico (por exemplo, diferentede água). Estes compostos são adicionados tipicamente às formulações a 0,5-8%, de preferência, de 1-6 %, e, da forma mais preferível, de 2-4 % em peso.Podem ser necessários níveis significativamente mais elevados decomponentes hidrofóbicos que são bons solventes para os anti-sépticos deforma a assegurar que parte do anti-séptico esteja disponível para matar osmicroorganismos. Composições preferidas são formuladas livres depolietileno glicol com um MW maior que cerca de 1500 daltons, e, maispreferivelmente, maior que 600 daltons, o que pode reduzir a atividade. Namaior parte das concretizações, as composições são aquelas baseadas emveículos hidrofóbicos (como petrolato) com um componente hidrofílicoopcional e/ou emulsões água em óleo. O pH das composições formuladas comestes anti-sépticos compreendem tipicamente de 3 a 9 e, da forma maispreferível, de 3,5 a 7.

As composições aqui descritas incluem um ou maisantimicrobianos (de preferência, anti-sépticos) em um nível apropriado paraproduzir o resultado desejado. Referidas composições incluem, depreferência, uma quantidade de antimicrobiano (de preferência, anti-séptico)de pelo menos 0,1 porcento em peso ( % em peso), mais preferivelmente, pelomenos 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,35 % empeso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 1, pelo menos 2, ou ainda pelo menos 3 % empeso, com base no peso total da composição "de pronto emprego" ou "comousada". Em uma concretização preferida, o(s) antimicrobiano(s) estãopresentes numa quantidade não superior a 30 % em peso, maispreferivelmente, no máximo 15 % em peso, ainda mais preferivelmente, nomáximo 10 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % empeso, com base na composição de "de pronto emprego" ou "como usada". Noentanto, é possível usar antimicrobianos que são líquidos à temperaturaambiente, como o veículo e, portanto, estão presentes em quantidades de atécerca de 99 %. Por exemplo, muitos dos lipídeos antimicrobianos que sãolíquidos à temperatura ambiente são não-irritantes para a pele e tecido demucosa e, portanto, podem ser usados como o veículo. Por exemplo, osésteres de ácido graxo de propileno glicol (C8-C12), 2 etil-hexil gliceril éter,ésteres de álcool de alquila de cadeia reta ou ramificada (C8-C12) de ácidoláctico são, todos, líquidos que são potencialmente úteis em concentraçõesmuitos altas. Determinados dos lipídeos antimicrobianos que são sólidos àtemperatura ambiente também podem ser usados em concentrações maioresse misturados com um componente que previne ou minimiza a cristalização.Estes "inibidores de cristalização" podem incluir ésteres, éteres, e glicóis quesão líquidos à temperatura ambiente. Em outros casos, as composições podemincluir concentrações mais elevadas dos agentes antimicrobianos se foremdestinados a diluição antes do uso.

Os antimicrobianos (de preferência, anti-sépticos) destainvenção podem ser usados sozinhos ou em combinação para matareficazmente microorganismos no tecido. Determinadas combinações deantimicrobianos (de preferência, anti-sépticos) podem ser particularmenteúteis, enquanto que outras podem se mostrar resultar em formulaçõesinstáveis ou em inativação da atividade antimicrobiana. Por outro lado, outrascombinações antimicrobianas podem produzir um incremento ou efeitosinérgico.

Determinadas combinações de antimicrobianos podem serparticularmente úteis, enquanto que outras podem resultar em formulaçõesinstáveis ou em inativação da atividade antimicrobiana. Por exemplo,- combinação de anti-sépticos catiônicos, como biguanidas, bisbiguanidas,biguanidas poliméricas, compostos de amônio quaternários poliméricos,compostos de amônio quaternários, e prata podem ser incompatíveis comácidos alquil carboxílicos. Por outro lado, outras combinações anti-sépticaspodem produzir um efeito sinérgico ou acentuador. Por exemplo, ácidosgraxos C6 e maiores podem incrementar a atividade de peróxidos e tambémos anti-sépticos de monoglicerídeos de ácido graxo descritos abaixo.

Componente acentuador

Composições aqui descritas incluem, de preferência, umacentuador (de preferência, um sinergista) para incrementar a atividadeantimicrobiana especificamente contra bactérias Gram negativas, como E. colie Pseudomonas sp. O acentuador selecionado afeta, de preferência, oenvelope celular da bactéria. Embora não atendo-nos à teoria, acredita-sepresentemente que o acentuador funciona permitindo que o componenteantimicrobiano entre mais facilmente no citoplasma da célula e/ou facilitandoo rompimento do envelope da célula. O componente acentuador pode incluirum alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, outros ácidos carboxílicos, umcomposto fenólico (como determinados antioxidantes e parabenos), um álcoolmonoidróxi, agentes quelantes, fenólicos, éter glicóis, e alcoóis monoidróxi(C5-C10). De uma maneira geral, precisa-se de concentrações mais altas dealcoóis monoidróxi (C1-C4), como descrito mais detalhadamente abaixo.

O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido, e outros acentuadoresde ácido carboxílico, e também quelantes que incluem grupos ácidocarboxílico estão presentes, de preferência, em uma concentração não maiordo que 100 miliMoles por 100 gramas de composição formulada. Na maiorparte das concretizações, alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido, e outrosacentuadores de ácido carboxílico, e também quelantes que incluem gruposácido carboxílico, estão presentes, de preferência, em uma concentração não" maior do que 75 milimoles por 100 gramas, mais preferivelmente, no máximo50 milimoles por 100 gramas, e, da forma mais preferível, no máximo 25milimoles por 100 gramas de composição formulada.

A concentração total do componente acentuador relativamenteà concentração total do componente antimicrobiano situa-se, de preferência,numa faixa de 10:1 a 1:300. e, mais preferivelmente, de 5:1 a 1:10. numa baseem peso.

Uma consideração adicional quando se usa um acentuador é asolubilidade e estabilidade física nas composições. Muitos dos acentuadoresaqui discutidos são insolúveis em componentes hidrofóbicos preferidos, comopetrolato. Verificou-se que a adição de uma quantidade menor (tipicamenteinferior a 30 % em peso, de preferência, inferior a 20 % em peso, e, maispreferivelmente, inferior a 12 % em peso) de um componente hidrofílico nãosó auxilia a dissolver e estabilizar fisicamente a composição, mas tambémmelhora a atividade antimicrobiana. Estes componentes hidrofílicos sãodescritos abaixo.

Alternativamente, o componente acentuador pode estarpresente acima do limite de solubilidade desde que a composição sejafisicamente estável. Isto pode ser obtido usando-se uma composiçãosuficientemente viscosa para que não ocorra considerável estratificação (porexemplo, sedimentação ou formação de creme) do lipídeo antimicrobiano.Ácidos alfa-hidróxi

Um alfa-hidróxi ácido é tipicamente um compostorepresentado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 74</formula>

sendo que: R5 e R6 são, cada um, independentemente H, umgrupo alquila (C1-C8) (grupo de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupoarila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12)(sendo que o grupo alquila do aralquila ou alcarila é de cadeia reta,ramificada, ou cíclica), sendo que R5 e R6 pode ser opcionalmente substituídopor um ou mais grupos ácido carboxílico; e η = 1-3, de preferência, η = 1-2.

Ácidos alfa-hidróxi exemplares incluem, embora semlimitação, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanóico,ácido mandélico, ácido glucônico, ácido glicólico (isto é, ácido alfa-hidroxietanóico), ácido tartárico, ácido alfa-hidroxioctanóico, ácido alfa-hidroxicaprílico, e ácido salicílico, e também seus derivados (por exemplo,compostos substituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidroxifenila,grupos alquila, halogênios, e também combinações dos mesmos). Ácidos alfa-hidróxi preferidos incluem ácido láctico, ácido málico, e ácido mandélico.Estes ácidos pode encontrar-se em forma D, L, ou DL e podem estar presentescomo ácido livre, lactona, ou seus sais parciais. Todas estas formas sãocompreendidas pelo temo "ácido". De preferência, os ácidos estão presentesna forma de ácido livre. Em determinadas concretizações preferidas, os ácidosalfa-hidróxi úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupoque consiste de ácido láctico, ácido mandélico, e ácido málico, e misturas dosmesmos. Outros ácidos alfa-hidróxi vantajosos encontram-se descritos naPatente dos Estados Unidos n° 5.665.776 (Yu).

E possível usar um ou mais ácidos alfa-hidróxi nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade de pelo menos 0,25 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, combase no peso total da composição de pronto emprego. Em uma concretizaçãopreferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso,mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, no máximo 3 % em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. Concentrações mais elevadas podem tornar-se irritantes.A relação de acentuador de alfa-hidróxi ácido paracomponente antimicrobiano total é, de preferência, de no máximo 10:1, maispreferivelmente, de no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, de nomáximo 1:1. A relação de acentuador de alfa-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total é, de preferência, pelo menos 1:20. mais preferivelmente,pelo menos 1:12. e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:5. Depreferência, a relação de acentuador de alfa-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:12 a 1:1.

Ácidos beta-hidróxi

Um beta-hidróxi ácido é tipicamente um compostorepresentado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 76</formula>

sendo que:

R', R0 e R são, cada um, independentemente H,um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, oucíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupoalcarila (C6-C12) (sendo que o grupo alquila do alcarila ou aralquila é decadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que ReR podem seropcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; m = 0ou 1; η = 1-3 (de preferência, η = 1-2); e R2' é H, (Cl-C4)alquila ou umhalogênio.

Ácidos beta-hidróxi exemplares incluem, embora semlimitação, ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, ácido trópico, ácido4-aminossalicílico, e ácido tretocânico. Em determinadas concretizaçõespreferidas, os ácidos beta-hidróxi úteis nas composições aqui descritas sãoselecionados do grupo que consiste de ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, e misturas dos mesmos. Outros ácidos beta-hidróxivantajosos encontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n°"5.665.776 (Yu).

E possível usar um ou mais ácidos beta-hidróxi nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida, eles podem estar presentes numaquantidade de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos0,25 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso,com base no peso total da composição de pronto emprego. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, no máximo 3 % em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. Concentrações mais elevadas podem tornar-se irritantes.

A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido paracomponente antimicrobiano total é, de preferência, de no máximo 10:1, maispreferivelmente, de no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, de nomáximo 1:1. A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total é, de preferência, pelo menos 1:20. mais preferivelmente,pelo menos 1: 15. e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:10. Depreferência, a relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componenteantimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:15 a 1:1.

Em sistemas com baixas concentrações de água, ou que sãosubstancialmente livres de água, transesterificação ou esterificação pode ser avia principal de perda de acentuadores contendo ácido carboxílico. Assim,determinados ácidos alfa-hidróxi (AHA) e ácidos beta-hidróxi (BRA) sãoparticularmente preferidos porque se acredita que são menos propensos atransesterificar ou esterificar com outros componentes na composição, como,por exemplo, um lipídeo antimicrobiano de éster ou outro éster, por meio dereação do grupo hidroxila do AHA ou BHA. Por exemplo, ácido salicílicopode ser particularmente preferido em determinadas formulações porque ogrupo hidroxila fenólico é um álcool muito mais ácido e, assim, muito menos" propenso a reagir com um grupo hidroxila alifático. Outros compostosparticularmente preferidos em formulações anidras ou com baixo teor de águaincluem ácido láctico, mandélico, málico, cítrico, tartárico, e glicólico. Ácidobenzóico e ácidos benzóicos substituídos que não incluem um grupohidroxila, embora não ácidos hidroxílicos, também são preferidos devido auma tendência reduzida de formar grupos éster.

Outros ácidos carboxílicos

Ácidos carboxílicos diferentes de ácidos alfa- e beta-carboxílicos são vantajosos para uso no componente acentuador. Estesincluem ácidos alquil, aril, aralquil, ou alcaril carboxílicos apresentandotipicamente 16 ou menos, e freqüentemente 12 ou menos átomos de carbono.

Uma classe preferida destes pode ser representada pela fórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 78</formula>

sendo que: R10 e R11 são, cada um, independentemente H ouum grupo alquila (C1-C4) (que pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada,ou cíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo (C6-C16) contendo ambos,grupos arila e grupos alquila (que pode ser um grupo de cadeia reta,ramificada, ou cíclica), sendo que R10 e R11 podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; e η = 0-3, depreferência, η = 0-2. De preferência, o ácido carboxílico é um ácido alquilcarboxílico (C1-C4), um ácido aralquil carboxílico (C6-C16), ou um ácidoalcaril carboxílico (C6-C16). Ácidos exemplares incluem, embora semlimitação, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido benzílico,ácido nonilbenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido retinóico, e análogos.

Prefere-se particularmente ácido benzóico.

Um ou mais ácidos carboxílicos (diferentes de ácidos alfa- oubeta-hidróxi) podem ser usados nas composições aqui descritas em um nívelapropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretizaçãopreferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % empeso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, ainda maispreferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 1 % em peso, com base na concentração da composição de prontoemprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5% em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 3 % em peso, com basena composição de pronto-emprego.

A relação da concentração total de ácidos carboxílicos(diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) para a concentração total docomponente antimicrobiano encontra-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a1:100. e, mais preferivelmente, de 2:1 a 1:10. numa base em peso.

Quelantes

Um agente quelante (isto é, quelante) é tipicamente (mas nãonecessariamente) um composto orgânico capaz de sítios de coordenaçãomúltipla com um íon de metal em solução. Tipicamente, estes agentesquelantes são compostos polianiônicos e coordenam da melhor maneira comíons de metal polivalentes. Agentes quelantes exemplares incluem, emborasem limitação, ácido etileno diamino tetraacético (EDTA) e seus sais (porexemplo, EDTA(Na)2. EDTA(Na)4. EDTA(Ca), EDTA(K)2), pirofosfato deácido sódico, hexametafosfato de sódio ácido, ácido adípico, ácido succínico,ácido polifosfórico, pirofosfato de ácido sódico, hexametafosfato de sódio,hexametafosfato de sódio acidificado, nitrilatris(ácido metilenofosfônico),ácido dietilenotriaminapentaacético, ácido etilenobis(oxietilenonitrila)tetraacético, ácido glicoléter diaminotetraacético, sal trissódico de ácidoetilenoglicol-O, 0'bis(2-aminoetil)-N, N, N', N'-tetraacético (EGTA), N-(2-hidroxietil)etilenodiamina-N, N', Ν'-triacético (BETA), ácido polietilenoglicol diaminotetraacético, ácido 1-hidroxietileno, ácido 1,1-difosfônico(HEDP), e dietilenotriaminapenta-(ácido metilenofosfônico). Também épossível usar qualquer um destes agentes quelantes em sua forma de salcompleta ou parcial. Determinados ácidos carboxílicos, particularmente osácidos alfa-hidróxi e ácidos beta-hidróxi, também podem funcionar comoquelantes, por exemplo, ácido málico, cítrico, e tartárico.

Inclui-se também como quelantes compostos altamenteespecíficos para ligação de íon ferroso e/ou férrico, como sideróforos, eproteínas de ligação de ferro. Proteínas de ligação de ferro incluem, porexemplo, lactoferrina, e transferrina. Sideróforos incluem, por exemplo,enteroclina, enterobactina, vibriobactina, anguibactina, pioquelina,pioverdina, e aerobactina.

Em determinadas concretizações preferidas, os agentesqueladores úteis nas composições aqui descritas incluem aqueles selecionadosdo grupo que consiste de ácido etilenodiaminotetraacético, e seus sais, ácidosuccínico, ácido tartárico e misturas dos mesmos. De preferência, usa-se oácido livre ou a forma de mono- ou di-sal de EDTA.

É possível usar um ou mais agentes queladores nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade de pelo menos 0,01 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos0,05 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,1 % em peso, e,ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base no peso dacomposição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estãopresentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, maispreferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, nomáximo 1 % em peso, com base no peso da composição de pronto emprego.

A relação da concentração total de agentes quelantes(diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) com a concentração total docomponente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a1:100. e, mais preferivelmente, de 1:1 a 1:10. numa base em peso.Compostos acentuadores fenólicos

Um acentuador de composto fenólico (isto é, um fenol ouderivado de fenol) é tipicamente um composto apresentando a seguintefórmula geral:

<formula>formula see original document page 81</formula>

sendo que: m é de 0 a 3 (particularmente de 1 a 3), η é de 1 a 3(particularmente de 1 a 2), cada R independentemente é alquila ou alquenilacom até 12 átomos de carbono (particularmente até 8 átomos de carbono)opcionalmente substituído por O na cadeia ou sobre a cadeia (por exemplo,como um grupo carbonila) ou OH sobre a cadeia, e cada R13independentemente é H ou alquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono(particularmente até 6 átomos de carbono) opcionalmente substituído por Ona cadeia ou sobre a cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OHsobre a cadeia, mas

onde R13 é H,

η é, de preferência, 1 ou 2.

Exemplos de acentuadores fenólicos incluem, embora semlimitação, hidróxi anisol butilado, por exemplo, 3(2)-t-butil-4-metoxifenol(BHA), 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (BHT), 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzilfenol,2,6-di-t-4-hexilfenol, 2,6-di-t-4-octilfenol, 2,6-di-t-4-decilfenol, 2,6-di-t-butil-4-etilfenol, 2,6-di-t-4-butilfenol, 2,5-di-t-butilfenol, 3,5-di-t-butilfenol, 4,6-di-t-butil-resorcinol, metil parabeno (metil éster do ácido 4-hidroxibenzóico), etilparabeno, propil parabeno, butil parabeno, e também combinações dosmesmos. Um grupo preferido dos compostos fenólicos é a espécie de fenolapresentando a estrutura geral mostrada acima em que R =H e em que R éalquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono, e η é 1, 2 ou 3,particularmente onde pelo menos um R é butila e particularmente t-butila, eparticularmente os seus membros não-tóxicos. Alguns dos sinergistasfenólicos são BHA, BHT, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ebutil parabeno e também combinações dos mesmos.E possível usar um ou mais compostos fenólicos nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. As concentrações dos compostos fenólicos em composições declasse médica podem variar amplamente, porém tão pouco quanto 0,001 %em peso, com base no peso total da composição, pode ser efetivo quando osésteres descritos acima estão presentes dentro das faixas indicadas acima. Emuma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelomenos 0,01 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,10 % em peso, e,ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, com base nacomposição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, eles estãopresentes numa quantidade não superior a 8 % em peso, mais preferivelmente,no máximo 4 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 2 % empeso, com base na composição de pronto-emprego.

Prefere-se que a relação da concentração fenólica total para aconcentração total do componente antimicrobiano se encontre numa faixa de10:1 a 1:300. e, mais preferivelmente, numa faixa de 1:1 a 1:10. numa baseem peso.

As concentrações indicadas acima dos fenólicos sãoobservadas normalmente, exceto caso se pretenda formulações concentradaspara diluição subseqüente. Por outro lado, a concentração mínima dosfenólicos e dos componentes antimicrobianos para proporcionar um efeitoantimicrobiano variará com a aplicação particular.

Alcoóis monoidróxi

Uma classe acentuadora adicional inclui alcoóis monoidróxiapresentando de 1-10 átomos de carbono. Isto inclui os alcoóis monoidróxiinferiores (isto é, C1-C4) (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ebutanol) e também alcoóis monoidróxi de cadeia mais longa (isto é, C5-C10)(por exemplo, isobutanol, t-butanol, octanol, e decanol). Outros alcoóis úteisincluem álcool de benzila e mentol. Em determinadas concretizaçõespreferidas, os alcoóis úteis nas composições aqui descritas são selecionadosdo grupo que consiste de metanol, etanol, álcool de isopropila, e misturas dosmesmos.

É possível usar um ou mais alcoóis nas composições aquidescritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em umaconcretização preferida, os alcoóis de cadeia curta (isto é, C1-C4) estãopresentes numa quantidade de pelo menos 10 % em peso, ainda maispreferivelmente de pelo menos 15 % em peso, ainda mais preferivelmente,pelo menos 20 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25 %em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

Em uma concretização preferida, os alcoóis (C1-C4) estãopresentes numa quantidade não superior a 90 % em peso, maispreferivelmente, no máximo 70 % em peso, ainda mais preferivelmente, nomáximo 60 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 50 % empeso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

Para determinadas aplicações, alcoóis inferiores podem não serpreferidos devido- ao forte odor e potencial para sensação de picada eirritação. Isto pode ocorrer particularmente em níveis mais elevados. Emaplicações onde sensação de picada ou queimadura é uma preocupação, aconcentração de alcoóis (C1-C4) é, de preferência, inferior a 20 % em peso,mais preferivelmente, inferior a 15 % em peso.

Em outra concretização preferida, alcoóis de cadeia mais longa(isto é, C5-C10) estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % empeso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelomenos 1.0 %, com base na composição de pronto-emprego. Em umaconcretização preferida, os alcoóis (C5-C10) estão presentes numa quantidadenão superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso,e, ainda mais preferivelmente, no máximo 2 % em peso, com base no pesototal da composição de pronto emprego.Eter glicóis

Uma classe acentuadora adicional inclui éter glicóis (tambémreferidos como glicol éteres). Éter glicóis exemplares incluem aqueles dafórmula:

R1-O-(CH2CHRvO)n(CH2CHRiO)H

sendo que R1 = H, um grupo alquila (C1-C8), um grupo arila(C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12); ecada R" é independentemente = H, metila, ou etila; e η = 0-5, de preferência,1-3. Exemplos incluem 2-fenoxietanol, dipropileno glicol, trietileno glicol, alinha de produtos disponíveis sob a denominação comercial DOWANOL DB(di(etileno glicol) butil éter), DOWANOL DPM (di(propilenoglicol)monometila éter), e DOWANOL TPnB (tri(propileno glicol)monobutila éter), e também muitos outros disponíveis junto à Dow Chemical,Midland, MI.

E possível usar um ou mais éter glicóis nas composições aquidescritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos0,01 % em peso, com base no peso total da composição de pronto-emprego.

Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade nãosuperior a 20 % em peso, com base no peso total da composição de prontoemprego.

Açúcares e alcoóis de açúcar

Açúcares vantajosos podem incluir ambos, monossacarídeos edissacarídeos. Monossacarídeos vantajosos incluem, embora sem limitação,manose, xilose, maltose, sorbose, e seus correspondentes alcoóis de açúcarmanitol, xilitol, maltitol, e sorbitol. Em determinadas concretizaçõespreferidas, o açúcar é selecionado do grupo que consiste de manose, xilose,manitol, xilitol, e combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações,o açúcar é um dissacarídeo de xilitol e glucose. Para dissacarídeos, pelomenos um dos açúcares é, de preferência, um dos monossacarídeos vantajososaqui listados. A segunda unidade de açúcar pode ser selecionada de qualqueraçúcar vantajoso comumente usado em produtos alimentícios, como emborasem limitação, glucose, frutose, manose, xilose, galacose, sorbose, e sorbitol.

E possível usar um ou mais açúcares ou alcoóis de açúcar nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numaquantidade de pelo menos 0,5 % em peso e, de preferência, pelo menos 1,0 %com base no peso total da composição de pronto emprego. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a20 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.Componente tensoativo

Composições aqui descritas podem incluir opcionalmente pelomenos um tensoativo (isto é, um componente tensoativo) para emulsificar acomposição e auxiliar a molhar a superfície e/ou auxiliar a contactar osmicroorganismos. A superfície a ser molhada pode ser o tecido e/ou uminstrumento a ser inserido no corpo. Como usado aqui o termo "tensoativo"significa um anfífílico (uma molécula apresentando regiões tanto polarescomo não-polares que são ligadas covalentemente) capaz de reduzir a tensãosuperficial da água e/ou a tensão artificial entre água e um líquido imiscível.O termo deve incluir sabões, detergentes, emulsificantes, agentes desuperfície ativa, e análogos. O tensoativo pode ser catiônico, aniônico, não-iônico, ou anfótero. Isto inclui uma ampla variedade de tensoativosconvencionais. Se desejado, é possível usar combinações de váriostensoativos.

Determinados tensoativos etoxilados podem reduzir oueliminar a eficácia antimicrobiana de pelo menos alguns componentes delipídeos antimicrobianos. Por exemplo, alguns dos componentesantimicrobianos de lipídeo podem ser inativados com determinadostensoativos polietoxilados. O mecanismo exato disto não é conhecido e nemtodos os tensoativos etoxilados apresentam este efeito negativo. Por exemplo,mostrou-se que tensoativos de poloxâmero (óxido de polietileno/polióxido depropileno) são compatíveis com o componente lipídico antimicrobiano, porémésteres de ácido graxo de sorbitol etoxilados, como aqueles comercializadossob o nome comercial TWEEN pela ICI não foram compatíveis. Deveria-seobservar que estas generalizações amplas e a atividade poderiam serdependentes da formulação. Alguém versado na técnica pode determinarfacilmente a compatibilidade de um tensoativo preparando-se a formulação etestando-se quanto à atividade antimicrobiana como descrito na Seção deExemplos.

Deveria-se observar que determinados antimicrobianos sãoanfífílicos e podem ser tensoativos. Por exemplo, determinadosmonoglicerídeos de alquila antimicrobianos aqui descritos são tensoativos.

Para determinadas concretizações da invenção, o componente antimicrobianoé considerado distinto de um componente "tensoativo". Adicionalmente, épossível produzir determinados iodóforos complexando-se iodo com umtensoativo, como um tensoativo polietoxilado, por exemplo, nonilfenolpolietoxilado. Para os fins desta invenção, o tensoativo incorporado noiodóforo não é considerado um tensoativo, mas é parte do componenteantimicrobiano.

Tensoativos polietoxilados não-iônicos preferidos são aquelesque apresentam um HLB (isto é, balanço hidrofílico para lipofílico) de pelomenos 4 e, mais preferivelmente, pelo menos 8. Tensoativos ainda maispreferidos apresentam um HLB de pelo menos 12. Tensoativos maispreferidos apresentam um HLB de pelo menos 15; contudo, tensoativos comHLB mais baixo ainda são úteis em composições aqui descritas.

Tensoativos preferidos também apresentam uma concentraçãocrítica de micelas que é maior do que 1 χ IO"4 moles/litro, de preferência,maior do que 1x10" moles/litro e, da forma mais preferível, maior do que 2χ 10" moles/litro. Outros tensoativos preferidos não formam micelas, comoos tensoativos POLOXAMER.

Exemplos das várias classes de tensoativos são descritosabaixo. Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativos úteis nascomposições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste desulfonato tensoativos, sulfato tensoativos, tensoativos de fosfonato,tensoativos de fosfato, tensoativos poloxâmero (copolímeros de blocos deóxido de polietileno/óxido de polipropileno), tensoativos catiônicos, emisturas dos mesmos. Em determinadas concretizações mais preferidas, ostensoativos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupoque consiste de sulfonato tensoativos, sulfato tensoativos, fosfato tensoativos,e misturas dos mesmos.

É possível usar um ou mais tensoativos nas composições aquidescritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, aindamais preferivelmente, pelo menos 1,0 % em peso, com base no peso total dacomposição de pronto emprego. Muitas das composições aqui descritasdestinam-se a serem deixadas sobre o tecido para a indicação desejada, porexemplo, descolonizar tecido uretral. Portanto, para evitar irritação em umaconcretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, ainda maispreferivelmente, no máximo 3 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, nomáximo 2 % em peso, com base no peso total da composição de prontoemprego. A relação da concentração total de tensoativo para a concentraçãototal do componente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de5:1a 1:100, mais preferivelmente, de 3:1 a 1:10, e, da forma mais preferível,de 2:1 a 1:3, numa base em peso.

Tensoativos catiônicos

Tensoativos catiônicos incluem, embora sem limitação, sais deaminas primárias, secundárias, ou terciárias opcionalmentepolioxialquilenadas; sais de amônio quaternários, como tetraalquilamônio,alquilamidoalquiltrialquilamônio, trialquilbenzilamônio, trialquil-hidroxialquilamônio, ou halogenetos de alquilpiridínio (de preferência,cloretos ou brometos) e também outros contraíons aniônicos, como emborasem limitação, sulfatos de alquila, como embora sem limitação, metossulfatoe etossulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina de uma naturezacatiônica (por exemplo, a um pH ácido).

Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativoscatiônicos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo queconsiste de tetralquilamônio, trialquilbenzilamônio, e halogenetos dealquilpiridínio e também outros contraíons aniônicos, como embora semlimitação, sulfatos de alquila (C1-C4), como embora sem limitação,metossulfato e etossulfato, e misturas dos mesmos.

Tensoativos de óxido de amina

Também são particularmente preferidos tensoativos de óxidode amina, que podem ser catiônicos ou noniônicos, dependendo do pH (porexemplo, catiônico a pH mais baixo, e não-iônico a pH mais alto).

Tensoativos de óxido de amina incluindo óxidos de alquila ealquilamidoalquildialquilamina da fórmula a seguir:

<formula>formula see original document page 88</formula>

sendo que R14 é um grupo alquila (C1-C30) (de preferência,um grupo alquila (Cl-C14)) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C18),sendo que qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído nacadeia ou sobre a cadeia por grupos contendo N, O, ou S, como amida, éster,hidroxila, e análogos. Cada R14 pode ser igual ou diferente, desde que pelomenos um grupo R14 inclua pelo menos oito carbonos. Opcionalmente, osgrupos R14 podem ser conjugados para formar um anel heterocíclico com onitrogênio para formar tensoativos, como óxidos de amina de alquilmorfolina, alquil piperazina, e análogos. De preferência dois grupos R14 sãometila e um grupo R14 é um grupo alquila ou alquilamidopropila (C12-C16).

Exemplos de tensoativos de óxido de amina incluem aquelescomercialmente obteníveis sob as denominações comerciais AMMONYXLO3 LMDO, e CO, que são óxido de laurildimetilamina, óxido delaurilamidopropildimetilamina, e óxido de cetil amina, todos da StepanCompany. Observe-se que os tensoativos de óxido de amina comportam-secomo tensoativos catiônicos a valores de pH mais baixos onde eles se tornamprotonados. Os tensoativos de óxido de amina podem ser usados em suaforma protonada ou não-protonada.

Tensoativos aniônicos

Tensoativos aniônicos exemplares incluem, embora semlimitação, sarcosinatos, glutamatos, sulfatos de alquila, alquileth-sulfatos desódio ou potássio, alquileth-sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos de amônio,laureth-n-sulfatos, isetionatos, sulfonatos de gliceriléter, sulfossuccinatos,sulfonatos de alquilgliceril éter, fosfatos de alquila, fosfatos de aralquila,alquilfosfonatos, e aralquilfosfonatos. Estes tensoativos aniônicos podemapresentar um contraíon de metal ou amônio orgânico. Em determinadasconcretizações preferidas, os tensoativos aniônicos úteis nas composiçõesaqui descritas são selecionados do grupo que consiste de:

1. Sulfonatos e Sulfatos. Tensoativos aniônicos vantajososincluem sulfonatos e sulfatos, como sulfatos de alquila, sulfatos de alquiléter,sulfonatos de alquila, sulfonatos de alquiléter, sulfonatos de alquilbenzeno,alquilbenzeno éter sulfatos, alquilsulfoacetatos, sulfonatos de alcanosecundários, alquilsulfatos secundários, e análogos. Muitos destes podem serrepresentados pelas fórmulas:R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)P-(Ph)a-(OCH2Cm)m-(O)b-SO3M+

e

R14-CH[S03-M+]-R15

sendo que: a e b = O ou 1; n, p, e m = 0-100 (de preferência, O-20, e, mais preferivelmente, 0-10); R14 é definido como acima, desde que pelomenos um R14 ou R15 seja pelo menos C8; R15 é um grupo alquila (C1-C12)(grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica) que pode seropcionalmente substituído por átomos de N, O, ou S ou hidroxila, carboxila,amida, ou grupos amina; Ph = fenila; e M é um contraíon catiônico, como H,Na, K, Li, amônio, ou uma amina terciária protonada, como trietanolamina ouum grupo amônio quaternário.

Na fórmula acima, os grupos óxido de etileno (isto é, osgrupos "n" e "m") e grupos óxido de propileno (isto é, os grupos "p") podemocorrer em ordem invertida e também em uma dispositivo randômica,seqüencial ou em blocos. De preferência, para esta classe,, R14 inclui umgrupo alquilamida, como R16-C(O)N(CH3)CH2CH2- e também grupos éster,como - OC(O)-CH2- sendo que R16 é um grupo alquila (C8-C22) (grupo decadeia ramificada, reta, ou cíclica). Exemplos incluem, embora sem limitação:alquila éter sulfonatos, como sulfatos de alquil éter, como POLYSTEP B 12(n = 3-4. M = sódio) e B22 (n = 12. M = amônio) obtenível da StepanCompany, Northfield, IL e metil taurato de sódio (obtenível sob adenominação comercial NIKKOL CMT3 0 da Nikko Chemicals Co., Tokyo,Japão); sulfonatos de alcano secundários, como Hostapur SAS que é umalcano sulfonato de sódio secundário (C14-C17) (sulfonatos de alfa-olefina)obteníveis da Clariant Corp., Charlotte, NC; ésteres de metil-2-sulfoalquila,como metil-2-sulfo(C12-16)éster de sódio e ácido 2-sulfo(C12-C16)graxodissódico obtenível da Stepan Company sob a denominação comercialALPHASTEP PC-48; alquilsulfoacetatos e alquilsulfossuccinatos obteníveiscomo laurilsulfoacetato de sódio (sob a denominação comercialLANTHANOL LAL) e laureth sulfossuccinato de dissódio (STEPANMILDSL3), ambos da Stepan Company; alquilsulfatos, como lauril sulfato deamônio comercialmente obtenível sob a denominação comercial STEPANOLAM da Stepan Company; dialquilsulfossuccinatos, como sulfossuccinato dedioctil sódio obtenível como Aerosol OT da Cytec Industries. Também épossível usar hidrótropos, como hidrótropo DOWPAX da Dow chemical ououtros tensoativos de óxido de difenila.

2. Fosfatos e Fosfonatos. Tensoativos aniônicos vantajosostambém incluem fosfatos, como fosfatos de alquila, fosfatos de alquiléter,aralquilfosfatos, e fosfatos de éter de aralquila. Muitos podem serrepresentados pela fórmula:

[R14-(Ph)a-0(CH2CH20)n(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)[0-M+]r

sendo que: Ph, R14, a, n, p, e M são definidos acima; r é 0-2; eq = 1-3; com a condição de que quando q = 1, r = 2, e quando q = 2, r = 1, equando q = 3, r = 0. Como acima, os grupos óxido de etileno (isto é, os grupos"n") e grupos óxido de propileno (isto é, os grupos "p") podem ocorrer emordem inversa e também numa disposição randômica, seqüencial, ou emblocos. Exemplos incluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, di- e tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico geralmente referidos como trilaureth-4-fosfato comercialmente obtenível sob a denominação comercialHOSTAPHAT 340KL da Clariant Corp., e também PPG-5 ceteth 10 fosfatoobtenível sob a denominação comercial CRODAPHOS SG da Croda Inc.,Parsipanny, NJ, e misturas dos mesmos.

Tensoativos anfóteros

Tensoativos do tipo anfótero incluem tensoativos apresentandogrupos amina terciários, que podem ser protonados, e também tensoativoszwitteriônicos contendo amina quaternária. Aqueles que foramparticularmente úteis incluem:

1. Anfóteros de carboxilato de amônio. Esta classe detensoativos pode ser representada pela fórmula a seguir:R17-(C(O)-NH)a R18-N+(R19)2-R20-COO-sendo que: a = O ou 1; Rl 7 é um grupo alquila (C7-C21)(grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C22), ou um grupo aralquila ou alcarila (C-C22) (grupo alquila saturado, decadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R" pode ser opcionalmentesubstituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais gruposhidroxila, carboxila, amida, ou amina; R19 é H ou um grupo alquila (C1-C8)(grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R19 podeser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, oü umou mais grupos hidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9), ou umgrupo aralquila ou alcarila (C6-C9); e R e R são, cada um,independentemente um grupo alquileno (Cl-ClO) que pode ser igual oudiferente e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N,O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila ou amina.

Mais preferivelmente, na fórmula acima, R é um grupoalquila (Cl-C18), R19 é um grupo alquila (C1-C2) substituído, de preferência,por um grupo metila ou benzila e, da forma mais preferível, com um grupometila. Quando R19 é H compreende-se que o tensoativo, em valores de pHmais altos, poderia existir como uma amina terciária com um contraíoncatiônico, como Na, K, Li, ou um grupo amina quaternário.

Exemplos de referidos tensoativos anfóteros incluem, emborasem limitação: determinadas betaínas, como cocobetaína e cocamidopropilbetaína (comercialmente obtenível sob as denominações comerciaisMACKAM CB-35 e MACKAM L da McIntyre Group Ltd., University Park,IL); monoacetatos, como lauroanfoacetato de sódio; diacetatos, comodilauroanfoacetato de sódio; amino- e alquilamino-propionatos, como ácidolauraminopropiônico (comercialmente obtenível sob as denominaçõescomerciais MACKAM 1L, MACKAM 2L, e MACKAM 151L,respectivamente, da McIntyre Group Ltd.).

2. Anfóteros de Sulfonato de Amônio. Esta classe detensoativos anfóteros são freqüentemente referidos como "sultaínas" ou"sulfobetaínas" e podem ser representados pela fórmula a seguir

R17-(C(O)-NH)a-R18-4(R19)2-R20-SO3"

sendo que de Rw-Rzu e "a" são definidos acima. Exemplosincluem cocamidopropil-hidroxisultaína (comercialmente obtenível comoMACKAM 50-SB da McIntyre Group Ltd.). Os sulfoanfóteros podem serpreferidos sobre os anfóteros de carboxilato porque o grupo sulfonatopermanecerá ionizado em valores de pH muito menores.

Tensoativos não-iônicos

Tensoativos não-iônicos exemplares incluem, embora semlimitação, glucosídeos de alquila, poliglucosídeos de alquila, amidas de ácidopoli-hidróxi graxo, ésteres de sacarose, ésteres de ácidos graxos e alcoóispoliídricos, alcanolamidas de ácido graxo, ácidos graxos etoxilados, ácidosalifáticos etoxilados, alcoóis graxos etoxilados (por exemplo, octil fenóxipolietoxietanol obtenível sob o nome comercial TRITON X-IOO e nonilfenóxi poli(etilenoóxi) etanol obtenível sob o nome comercial NONIDET P-40, ambos da Sigma, St. Louis, MO), alcoóis alifáticos etoxilados e/oupropoxilados (por exemplo, aquele obtenível sob o nome comercial BRIJ daICI5 Wilmington, DE), glicerídeos etoxilados, copolímeros de blocosetoxilados/propoxilados, como tensoativos PLURONIC e TETRONICobteníveis da BASF, produtos de adição de éter cíclico etoxilado, produtos deadição química de imidazolina e amida etoxilada, produtos de adição químicade amina etoxilada, produtos de adição química de mercaptano etoxilado,condensados etoxilados com alquil fenóis, hidrófobos à base de nitrogênioetoxilados, polioxipropilenos etoxilados, silicones poliméricos, tensoativosfluorados (por exemplo, aqueles obteníveis sob os nomes comerciaisFLUORAD-FS 300 da 3M Co., St. Paul, MN, e ZONYL da Dupont deNemours Co., Wilmington, DE), e tensoativos polimerizáveis (reativos) (porexemplo, tensoativo SAM 211 (sulfato de polialcóxi alquileno) obtenível sobo nome comercial MAZON da PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA). Emdeterminadas concretizações preferidas, os tensoativos não-iônicos úteis nascomposições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste dePoloxâmeros, como PLURONIC da BASF, ésteres de ácido graxo de sorbitol,e misturas dos mesmos.

Componente hidrofílico

Composições aqui descritas podem incluir um componentehidrofílico ou solúvel em água para auxiliar a solubilizar e/ou estabilizarfisicamente o componente acentuador na composição e/ou incrementar aeficácia antimicrobiana e/ou velocidade da eficácia antimicrobiana.Incorporação de uma quantidade suficiente de componente hidrofílico emungüentos hidrofóbicos pode incrementar a atividade antimicrobiana tanto emtermos de velocidade de eliminação e extensão de eliminação. Embora nãopretendamos ater-nos à teoria, a incorporação do componente hidrofílico podepermitir que mais do componente antimicrobiano esteja disponíveis nasuperfície, ou que se difunda mais rapidamente para a superfície do ungüentodurante o uso. Isto é particularmente verdadeiro para antimicrobianos que sãopelo menos parcialmente solúveis no componente hidrofílico. O componentehidrofílico também pode auxiliar na difusão, para o tecido, de antimicrobianoscom baixa solubilidade em água. Isto pode auxiliar a erradicarmicroorganismos do tecido que é fortemente colonizado ou colonizado combiopelícula e/ou microorganismos que se abrigam sob a superfície do tecidoou mesmo dentro de células mamíferas.

De uma maneira geral, a relação de componente hidrofílicototal para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) éde pelo menos 5:95 em peso (peso/peso), de preferência, pelo menos 10:90peso/peso, mais preferivelmente, pelo menos 15:85 peso/peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 20:80 peso/peso. Níveis tão altos quanto de30:70. 40:60, e de 50:50 peso/peso de componente hidrofílico total paracomponente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) ou maiorespodem ser apropriados para determinadas composições.

Determinadas composições podem ser soluções, emulsões (umlíquido/gel/pasta em outro líquido/gel/pasta), dispersões (sólido emlíquido/pasta/gel), ou combinações dos mesmos.

Um material hidrofílico é tipicamente um composto queapresenta uma solubilidade em água de pelo menos 7 % em peso, depreferência, pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20% em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25 % em peso, e, aindamais preferivelmente, pelo menos 40 % em peso, a 23°C. Da forma maispreferível, um componente hidrofílico é infinitamente miscível com água a 23°C.

Componentes hidrofílicos exemplares incluem, embora semlimitação, água, alcoóis poliídricos, alquil éteres inferiores (isto é,apresentando um número suficientemente pequeno de átomos de carbono paraatender o limite de solubilidade acima), N-metilpirrolidona, alquil ésteres(isto é, apresentando um número suficientemente pequeno de átomos decarbono para atender o limite de solubilidade acima), e os alcoóis monoidróxiinferiores discutidos acima como acentuadores, e também combinações dosmesmos. Assim, um álcool monoidróxi inferior pode funcionar tanto comoum composto hidrofílico e como um acentuador. De preferência, oscomponentes hidrofílicos incluem alcoóis poliídricos, alquil éteres inferiores,e ésteres solúveis em água ou dispersáveis em água. Os ésteres solúveis emágua ou dispersáveis em água são, tipicamente, mas nem sempre, alquilésteres de cadeia curta (isto é, C2-C6) de alcoóis poliídricos emonofuncionais. Mais preferivelmente, os componentes hidrofílicos incluemalcoóis poliídricos.Alcoóis poliídricos vantajosos (isto é, compostos orgânicosapresentando mais de um grupo hidroxila) apresentam um peso molecularinferior a 500, de preferência, inferior a 400, e, mais preferivelmente, inferiora 200. Exemplos de alcoóis poliídricos incluem, embora sem limitação,glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol, tripropileno glicol, polipropilenoglicol, polietileno glicol, dietileno glicol, pentaeritritol, trimetilolpropano,trimetiloletano, trimetilolbutano, sorbitol, manitol, xilitol, pantotenol,produtos de adição química de etileno glicóis de álcool poliídrico, produtos deadição química de óxido de propileno de álcool poliídrico, 1,3-butanodiol,dipropileno glicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitol, açúcares (porexemplo, sacarose, glucose, frutose, manose, xilose, sacarose, trealose),alcoóis de açúcar, e análogos. Determinados alcoóis poliídricos preferidosincluem glicóis (isto é, aqueles contendo dois grupos hidroxila), glicerina, epropileno glicol. Determinados outros alcoóis poliídricos preferidos incluemsacarose, xilitol, manitol, e sorbitol.

Éteres incluem materiais, como isossorbeto de dimetila,polietileno glicol e metoxipolietileno glicóis, copolímeros de blocos erandômicos de óxido de etileno e óxido de propileno, e laureth-4. Alquilésteres incluem triacetina, lactato de metila, lactato de metila, etila lactatoésteres, ésteres de glicóis polietoxilados, e combinações dos mesmos.

Prefere-se particularmente componentes hidrofílicosdispersáveis em água incluem compostos que são sólidos, líquidos, em gel, ousemelhantes a cera à temperatura ambiente, mas, em particular, aquelesveículo hidrofílicos dispersáveis em água que são líquidos, géis, ou ungüentosà temperatura ambiente. Veículos dispersáveis preferidos incluem tipicamentecompostos anfifáticos, como éteres e ésteres polialcoxilados. Por exemplo,componentes particularmente preferidos incluem, óleo de mamonapolietoxilado (ou óleo de mamona hidrogenado), ésteres ou éterespolietoxilados de alcoóis graxos saturados ou insaturados, como oleato dePEG 6 (oleth-6), dioleato de PEG 8, e análogos. Também inclui-se nestegrupo polímeros alcoxilados mistos. Por exemplo, poloxâmeros dispersáveisem água, poloxâmeros invertidos, copolímeros randômicos e em blocos deóxido de etileno e óxido de propileno iniciados sobre qualquer glicolapresentando de 2-6 grupos álcool, polímeros de poliuretano de polipropilenoglicol ou polietileno glicol (PEG), ésteres de PEG de ácidos graxos, glicolésteres poletoxilados com funcionalidade poli-hidróxi, como mono-, di-, e tri-ésteres polioxietilados de glicerina, mono-, di-, e tri-ésteres de sorbitol, eésteres de poliglicerina de ácido graxo. Em algumas concretizações o veículodispersável pode ser o componente antimicrobiano. Por exemplo, ummonoglicerídeo de PEG 3 ou propileno glicol de éster de ácido graxo PEG 5pode apresentar atividade antimicrobiana e pode também funcionar como oveículo. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20 %,de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % empeso da composição.

Em determinadas concretizações preferidas, os componenteshidrofílicos úteis nas composições aqui descritas incluem aquelesselecionados do grupo que consiste de alcoóis poliídricos, e em particularglicerina e propileno glicol, e misturas dos mesmos. Da forma mais preferível,o componente hidrofílico é selecionado de forma a equiparar-se à porçãoálcool poliídrico de qualquer monoéster de ácido graxo de um álcoolpoliídrico antimicrobiano presente. Por exemplo, se o agente antimicrobianofoi monolaurato de glicerol (monolaurina), o componente hidrofílico maispreferido é glicerina. Desta maneira, qualquer reação de transesterificação quepode ocorrer com o solvente veículo não produz um subproduto indesejável.Caso haja outros componentes na composição que podem esterificar comcomponentes hidrofílicos com funcionalidade hidroxila, condições sãoselecionadas de forma a minimizar esta ocorrência. Por exemplo, oscomponentes não são aquecidos conjuntamente durante períodos prolongados,e/ou o pH será o mais próximo do neutro, se possível, etc.

É possível usar um ou mais materiais hidrofílicos nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em determinadas concretizações preferidas que também incluem ocomponente hidrofóbico como o componente primário (isto é, o componenteusado na maior quantidade referido como um "veículo"), o componentehidrofílico está presente numa quantidade de pelo menos 0,1 %, depreferência, pelo menos 1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 4 %em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 8 % em peso, com baseno peso da composição de pronto emprego. Em determinadas concretizações,por exemplo, quando se deseja maior velocidade de eliminação, é possívelempregar níveis maiores de componente hidrofílico. Nestes casos, ocomponente hidrofílico está presente numa quantidade de pelo menos 10 %em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20 % em peso, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 25 % em peso.

Em uma concretização preferida, o componente hidrofílicoestá presente numa quantidade não superior a 70 % em peso, de preferência,no máximo 60 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 40 % em peso,e, ainda mais preferivelmente, no máximo 30 % em peso, com base nacomposição de pronto-emprego. Quando o componente hidrofílico estápresente na maior quantidade, ele é referido como um "veículo".

Para determinadas aplicações, pode ser desejável formular ocomponente antimicrobiano em composições incluindo um componenteveículo hidrofílico que é espessado com espessantes inorgânicos ouespessantes poliméricos orgânicos solúveis, intumescíveis ou insolúveis,como sílica, sílica fumegante, sílica precipitada, aerogel de sílica e negro decarvão, e análogos; outras cargas de partículas, como carbonato de cálcio,magnésio carbonato, caulim, talco, dióxido de titânio, silicato de alumínio,terra de diatomáceas, óxido férrico e óxido de zinco, argilas, e análogos;microesferas cerâmicas ou microbolhas de vidro; microesferas cerâmicas,como aquelas obteníveis sob os nomes comerciais ZEOSPHERES ou Z-LIGHT da 3M Company, St. Paul, MN. As cargas acima podem ser usadassozinhas ou em combinação.

Caso se use água em determinadas concretizações, ela estápresente, de preferência, numa quantidade inferior a 20 %, de preferência,inferior a 10 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso, aindamais preferivelmente, inferior a 2 % em peso, e, ainda mais preferivelmente,inferior a 1 % em peso, com base na composição de pronto-emprego. Istoauxilia a estabilidade química das composições e pode reduzir irritação. Paradeterminadas outras concretizações, pode-se usar água numa quantidademuito maior, e pode até mesmo ser o componente primário, desde que acomposição seja altamente viscosa. De preferência, referidas composiçõesaltamente viscosas apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise(cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade pode sermedida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade. A maior parte dascomposições preferidas atende estes valores de viscosidade mesmo apósaquecimento a 32°C ou mesmo 35°C ou até 37°C para assegurar que ascomposições permaneçam substantivas quando em contato com tecidomamífero.

Em algumas concretizações da presente invenção, ascomposições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps, depreferência, pelo menos 100 cps, quando medidas com o Teste deViscosidade descrito aqui. Viscosidades maiores são preferidas para reduzirmigração e também para proporcionar substantividade (resistência à remoçãopor parte de fluidos) para assegurar atividade antimicrobiana de longo prazo.Componente hidrofóbico

Determinadas composições preferidas aqui descritas tambémincluem um ou mais materiais hidrofóbicos. Em determinadas concretizações,o componente hidrofóbico pode ser igual ao componente antimicrobiano. Porexemplo, quando o componente antimicrobiano é um lipídeo antimicrobianoeste componente também pode servir como um componente hidrofóbico. Ummaterial hidrofóbico é tipicamente um composto orgânico que, a 23°C, é umlíquido, gelatinoso, semi-sólido ou sólido e apresenta uma solubilidade emágua inferior a 5 % em peso, de preferência, inferior a 1 % em peso, maispreferivelmente, inferior a 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente,inferior a 0,1 % em peso. Estes materiais incluem compostos tipicamenteconsiderados emolientes na técnica cosmética.

Exemplos de emolientes em geral incluem, embora semlimitação, alquil ésteres de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou aril ésteres (C6-C12)de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquila de cadeia reta ou ramificadalonga (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dos alcoóis; alquil ésteres decadeia curta (isto é, C1-C6) ou aril ésteres (C6-C12) de diácidos (C4-C12) ou(C4-C12)dióis opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH;alquil ésteres (C2-C18) ou aril ésteres (C6-C12) de glicerol, pentaeritritol,etileno glicol, propileno glicol, e também derivados polietoxilados destes;alquila ésteres (C12-C22) ou éteres (C12-C22) de polipropileno glicol; alquilésteres (C12-C22) ou éteres (C12-C22) de copolímero de polipropileno glicol/ polietileno glicol; e copolímeros de poliéter / polissiloxano. Exemplosadicionais de componentes hidrofóbicos incluem dimeticonas cíclicas,incluindo silicones cíclicos voláteis, como D3 e D4. polidialquilsiloxanos,poliarila/alquilsiloxanos, copolióis de silicone, alquil e alquenil ésteres decadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquila decadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C18), alquil e alquenil amidas decadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ou alquil ou alquenil aminas de cadeiareta ou ramificada longa (isto é, C8-C36); hidrocarbonetos incluindo alquenose alcanos de cadeia reta ou ramificada, como isoparafinas (por exemplo,isooctano, isododecano, isooctadecano, etc.), esqualeno, e óleo mineral,copolímeros de polissiloxano polialquileno, dialcóxi dimetil polissiloxanos;alcoóis de alquila (C12-C22) e alquenila (C12-C22), e alcanos derivados depetróleo, como isoparafinas, petrolato, petrolato USP, e também óleosnaturais refinados (particularmente das classes NF ou USP), como óleo deoliva NF, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleode mamona, óleo de gergelim, óleo de açafrão, óleo de soja, e análogos, emisturas dos mesmos. Em determinadas concretizações preferidas, oscomponentes hidrofóbicos úteis nas composições aqui descritas incluemaqueles selecionados do grupo que consiste de petrolato USP e ésteres dealquila ou arila (C6-C12) de cadeia curta (isto é, C1-C6) de ácidos ou alcoóisde alquenila longos (isto é, C8-C36) ou alquila de cadeia reta ou ramificada ederivados polietoxilados dos alcoóis; ésteres de alquila ou arila (C6-C12) decadeia curta (isto é, C1-C6) de diácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12)opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH (comodiisopropiladipato, diisopropilsebacato); ésteres de alquila (C1-C9) ou arila(C6-C12) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propileno glicol (comoglicerila tricaprilato/caprato); e misturas dos mesmos. Outros emolientes úteisincluem ésteres de alquila (C12-C15) de ácido benzóico, alcoóis graxos, comoálcool de estearila ou cetila, e lanolina USP ou derivados de lanolina. Paradeterminadas concretizações particularmente preferidas, o componentehidrofóbico é petrolato.

É possível usar um ou mais materiais hidrofóbicos nascomposições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultadodesejado. Em uma concretização preferida (em que as composições incluemmuito pouca ou nenhuma água), o componente hidrofóbico está presentenuma quantidade de pelo menos 50 % em peso, mais preferivelmente, pelomenos 70 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 80 % empeso, com base na composição de pronto-emprego. Em uma concretizaçãopreferida, o componente hidrofóbico está presente numa quantidade nãosuperior a 99 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 95 % em peso, e,ainda mais preferivelmente, no máximo 92 % em peso, com base nacomposição de pronto-emprego. Quando o componente hidrofóbico estápresente na maior quantidade, ele é referido como um "veículo". Naquelasformulações em que o(s) componente(s) hidrofóbico(s) e o(s) componente(s)hidrofílico(s) estão presentes nas mesmas concentrações, a fase continua éconsiderada o "veículo".

Agentes de penetração

Também é possível usar um agente de penetração para facilitara difusão da composição ao todo ou em parte, mas, de preferência, difusão depelo menos o componente antimicrobiano (e opcionalmente qualqueracentuador, ativo secundário, ou tensoativo, se presente) em ou através detecido para matar ou inativar microorganismos e reduzir inflamação emtecidos afetados. Um agente de penetração é um agente usado paraincrementar a permeabilidade do tecido relativamente ao componenteantimicrobiano e agente farmacologicamente ativo, se presentes, paraincrementar a taxa à qual o agente ativo antimicrobiano e/ou ativo secundáriose difunde nos tecidos afetados ou adjacentes.

De preferência, o componente antimicrobiano é capaz dedifundir-se para qualquer fluido associado com a condição a ser tratada ematar ou inativar os microorganismos. Ainda mais preferivelmente, ocomponente antimicrobiano e/ou componente tensoativo é capaz de reduzir atensão superficial do fluido para facilitar a eliminação e expulsão do fluido dosítio afetado, por exemplo, para espalhar e matar microorganismos entre aparede uretral e um cateter e para facilitar drenagem de qualquer fluido quepossa acumular-se extraluminalmente. Um agente de penetração podeincrementar a permeabilidade danificando ou alterando irreversivelmente anatureza físico-química do tecido tratado para reduzir sua resistênciadifusional. Agentes de penetração preferidos são não-tóxicos, não-irritantes,não-sensibilizadores, e não-comedogênicos, facilmente emulsificáveis emágua, bons solventes para solubilizar os componentes de formulação, como ocomponente antimicrobiano, acentuador, e tensoativo (se presentes), apresentaum coeficiente de espalhamento altamente positivo, é um bom agenteumectante para tecido seco e úmido, e é estável à hidrólise dentro da faixa depH de 3-8. Agentes de penetração preferidos são insolúveis em água. Ocomponente acentuador de penetração (agente de penetração) pode ser usadoem concentrações de 0-99 %. Em algumas concretizações preferidas o agentede penetração é o veículo.

Exemplos de agentes de penetração incluem sem limitação:alcoóis, como etanol e isopropanol; polióis, como n-alcanóis, limoneno,terpenos, dioxolano; glicóis, como propileno glicol, dipropileno glicol,butilenos glicol, e glicerol; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila (DMSO) edodecil sulfóxido de metila; amidas, como dimetilformamida edimetilacetamida; cetonas; oleatos, como trioleína e oleatos de polietilenoglicol, como oleato de PEG-5; vários ácidos alcanóicos, como ácido caprílico;compostos de lactama, como azona e N-metil pirrolidona; alcanóis, comoálcool de oleíla e álcool de oleíla polietoxilado; acetatos de dialquilamino, emisturas dos mesmos. O uso de referidos agentes de penetração é divulgado,por exemplo, na Patente dos Estados Unidos n° 6.093.417. Componentesacentuadores de fornecimento preferidos incluem álcool de laurila, lauramidaDEA, pirrolidona-5-carboxilato de laurila (por exemplo, Lauridona);palmitato de ascorbila; glicerol; (alfa-[(tetraidro-2-furanil)metil]-ômega-hidróxi-poli(óxi-l,2-etanodiila)) de tetraglicol, lauril glicol (isto é, 1,2-dodecanodiol), e misturas dos mesmos.

Agentes de penetração particularmente preferidos são alquilésteres, ésteres de aralquila, e ésteres de alcarila, como ésteres de arila oualquila de cadeia curta (C1-C6) de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquilade cadeia reta ou ramificada longa (C8-C36) e seus derivados polietoxilados(uma subclasse particularmente preferida compreende ésteres de ácidobenzóico de alcoóis de alquila, como alquila benzoato (C12-C15) que écomercialmente obtenível como FINSOLV, Finetex Inc., Elmwood Park, NJ);ésteres de arila ou alquila de cadeia curta (C1-C6) de diácidos (C4-C12) oudióis opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH; alquil ouaril ésteres (C1-C9) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propileno glicol,e também derivados polietoxilados destes e polietileno glicol; alquil ésteresou éteres (C12-C22) de polipropileno glicol; alquil ésteres ou éteres (Cl 2-C22) de copolímero de polipropileno glicol/polietileno glicol; e copolímerosde poliéter polissiloxano.

Observa-se que muitos dos tensoativos aqui divulgadostambém podem aperfeiçoar significativamente a penetração da composiçãoantimicrobiana ou de seus componentes. Por exemplo, sabe-se que muitostensoativos sulfonados rompem o stratum corneum e auxiliam a incrementar apenetração de ingredientes ativos em e através da pele. Para os fins destainvenção estes componentes ainda são considerados tensoativos.Composições que incluem um tensoativo podem não exigir um agente depenetração de adição. De forma análoga, alguns dos componenteshidrofóbicos e/ou hidrofilicos aqui divulgados também podem aperfeiçoarsignificativamente a penetração da composição antimicrobiana ou de seuscomponentes.

Observa-se também que muitos dos lipídeos antimicrobianossão, eles próprios, anfifáticos e podem melhorar a penetração no tecidotratado. Portanto, composições com alto teor de lipídeo antimicrobiano podemnão exigir um agente de penetração adicional.

Adicionalmente, o agente de penetração pode auxiliar ocomponente antimicrobiano a penetrar em uma superfície polimérica de umdispositivo.

Aditivos opcionais

Composições aqui descritas podem empregar adicionalmentecomponentes adjuntos encontrados convencionalmente em composiçõesfarmacêuticas em sua maneira estabelecida na técnica e em seus níveisestabelecidos na técnica. Assim, por exemplo, as composições podem contermateriais farmaceuticamente ativos compatíveis adicionais para terapia decombinação (como antimicrobianos suplementares, agentes anti-parasíticos,antipruríticos, antipiréticos, adstringentes, anestésicos locais, analgésicos,esteróides, agentes antiinflamatórios não-esteróides, ou outros agentesantiinflamatórios, bloqueadores de canal de cálcio, e análogos), ou podemconter materiais úteis para a formulação física de várias formas de dosagemda presente invenção, como excipientes, corantes, perfumes, lubrificantes,agentes espessantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, ouantioxidantes.

A pessoa versada na técnica perceberá que os níveis ou faixasselecionadas para os componentes requeridos ou opcionais aqui descritosdependerão de uma composição está sendo formulada para uso direto, ou deum concentrado para diluição antes do uso, e também do componenteespecífico selecionado, do uso final derradeiro da composição, e de outrosfatores bem conhecidos pela pessoa versada na técnica.

Deve-se considerar que anti-sépticos adicionais (isto é,desinfectantes) podem ser incluídos. Estes incluem, por exemplo, agentesantifungicos "azol" incluindo clorotrimazol, miconazol, econazol,cetoconazol, e seus sais; e análogos.

Em determinadas concretizações, composições da presenteinvenção incluem um segundo agente ativo que inclui um anestésico local,analgésico, agente antiinflamatório, um antipirético, ou combinações dosmesmos. Exemplos de anestésicos locais incluem, embora sem limitação,lidocaína, benzocaína, cloridrato de próxima, prilocaína, mentol e misturasdos mesmos.

Formulações e métodos de preparação

Muitas das composições aqui descritas apresentam atividadeantimicrobiana com espectro excepcionalmente amplo e, portanto, geralmentenão são esterilizadas terminalmente mas, se necessário, podem seresterilizadas por meio de uma variedade de técnicas convencionais daindústria. Por exemplo, pode-se preferir esterilizar as composições em formaembalada final com o uso de feixe de elétrons. Também pode ser possívelesterilizar a amostra por meio de calor ou radiação gama. Outras formas deesterilização podem ser aceitáveis. Também pode ser aceitável incluirconservantes na formulação para prevenir crescimento de determinadosorganismos. Conservantes vantajosos incluem compostos convencionais daindústria, como parabenos (metila, etila, propila, isopropila, isobutila, etc.), 2-bromo-2 nitro-l,3-diol; 5-bromo-5-nitro-l,3-dioxano, clorobutanol,diazolidinil uréia; butilcarbamato de iodopropilnila, fenoxietanol, cresóishalogenados, metilcloroisotiazolinona, e análogos, e também combinaçõesdestes compostos.

As composições aqui descritas aderem bem, de preferência, atecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, e feridas), parafornecer o antimicrobiano no sítio desejado durante um período prolongado,mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo, secreções demucosas), ou lavagem branda. O componente [presente] na maior quantidade(isto é, o veículo) nas formulações da invenção pode ser qualquer veículoconvencional comumente usado para tratamento tópico da pele humana ouanimal. As formulações são selecionadas tipicamente a partir de um dosseguintes três tipos: (1) formulações anidras ou quase anidras com um veículohidrofóbico (isto é, o componente hidrofóbico, que pode incluir um ou maiscompostos hidrofóbicos, está presente na maior quantidade); (2) formulaçõesanidras ou quase anidras com um veículo hidrofílico (isto é, o componentehidrofílico, que podem incluir um ou mais compostos hidrofílicos, estápresente na maior quantidade); e (3) formulações viscosas à base de água.

Estas são discutidas abaixo.

(1) Formulações anidras ou quase anidras com um veículohidrofóbico. Em determinadas concretizações preferidas da presenteinvenção, as composições incluem um componente antimicrobiano em umveículo hidrofóbico opcionalmente em combinação com tensoativo(s), umcomponente acentuador, e um componente hidrofílico. Na maior parte doscasos os acentuadores não são solúveis no componente hidrofóbico àtemperatura ambiente embora possam ser a temperaturas elevadas. Ocomponente hidrofílico está geralmente presente numa quantidade suficientepara estabilizar (de preferência, solubilizar) o(s) acentuador(es) nacomposição. Por exemplo, quando formulando com acentuadores de ácidoorgânico ou determinados tensoativos sólidos em petrolato, muitosacentuadores e tensoativos se dissolverão no petrolato a temperaturas acimade 85° C; no entanto, ao resfriar, o acentuador e/ou tensoativo cristaliza ou seprecipita da solução tornando difícil produzir uma formulação uniforme. Casose adicione pelo menos 0,1 % em peso, e, de preferência, pelo menos 1,0 %em peso, mais preferivelmente, pelo menos 5 % em peso, e, da forma maispreferível, pelo menos 10 % em peso, de um composto hidrofílico (porexemplo, um glicol), é possível obter uma formulação estável. Acredita-seque estas formulações produzem uma emulsão em que o acentuador e/outensoativo é dissolvido, emulsificado, ou dispersado no componentehidrofílico que é emulsificado no(s) componente(s) hidrofóbico(s). Estascomposições são estáveis após resfriamento e centrifugação.O componente hidrofílico também auxilia a estabilizar muitosdos tensoativos usados em formulações preferidas. Por exemplo, sal de sódiode dioctilsulfossuccinato (DOSS) dissolve em glicerina a temperaturaselevadas e auxilia a manter o DOSS fisicamente estável na composição.

Adicionalmente, acredita-se que a incorporação do componente hidrofílico naformulação melhora a atividade antimicrobiana. O mecanismo para isto édesconhecido; no entanto, pode acelerar a liberação do componenteacentuador e/ou do componente antimicrobiano.

O teor de água destas formulações é, de preferência, inferior a20 %, de preferência, inferior a 10 % em peso, mais preferivelmente, inferiora 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 2 % em peso, paraminimizar a hidrólise de qualquer éster e/ou antimicrobiano presente.

Adicionalmente, verificou-se que é particularmente desejávelque o componente antimicrobiano seja um lipídeo antimicrobiano baseado noéster de glicerina ou propileno glicol que inclui um éster para usar glicerinaou propileno glicol no componente hidrofílico. Prefere-se muito usar umcomposto hidrofílico que é idêntico à porção glicol do lipídeo antimicrobiano,por exemplo, propileno glicol com os propileno glicol ésteres e glicerina comos ésteres de glicerina. Desta maneira, a transesterifícação do éster de lipídeoantimicrobiano com o composto hidrofílico não resultará em espéciesquímicas adicionais presentes. Eficazmente, há alguma evidência para mostrarque o uso de monolaurato de glicerol, que é 95 % puro, quando formuladocom glicerina como um composto hidrofílico resulta na formação de maismonolaurato de glicerol devido a transesterifícação do diéster com a glicerinapara produzir dois moles do monoéster. Por esta razão, pode ser possívelformular inicialmente com éster de glicerina de grau inferior que contémníveis consideráveis de diéster presente, desde que transesterifíque durante afabricação e/ou armazenamento para produzir uma formulação que incluimenos de 15 % de diéster e, de preferência, menos de 5 % de diéster com baseno peso total do lipídeo antimicrobiano presente.

Estas formulações podem ser fabricadas de formarelativamente fácil aquecendo-se primeiro o componente hidrofóbico a 85°C,adicionando-se no tensoativo, componente hidrofílico, e componenteacentuador, resfriando-se a 65 °C, e adicionando-se o componenteantimicrobiano acima de seu ponto de fusão (se aplicável, e menos que atemperatura que poderia resultar em degradação significativa doscomponentes). Alternativamente, o componente acentuador pode ser pré-dissolvido no componente hidrofílico (opcionalmente junto com o tensoativo)e adicionado ao componente hidrofóbico, seja antes ou após a adição docomponente antimicrobiano. Se o componente antimicrobiano ou ocomponente hidrofóbico é um sólido à temperatura ambiente, isto é realizadoà temperatura mínima necessária para fundir, ou dissolver todos oscomponentes. Se o componente antimicrobiano não se dissolver, pode sersuficiente simplesmente assegurar uma dispersão uniforme e estável. Aexposição de componentes contendo éster (por exemplo, um óleo ou lipídeoantimicrobiano) a componentes que incluem grupos ácido ou éter (porexemplo, acentuadores) a temperaturas elevadas durante períodos estendidosdeveria ser evitada para prevenir reações de transesterificação (exceto se istofor deliberado, no caso do uso de ésteres de ácido graxo de menor pureza emcombinação com componentes hidrofílicos de glicol para produzir osmonoésteres como discutido acima).

Assim, a presente invenção proporciona métodos defabricação. Um método preferido envolve: dissolver ou dispersar ocomponente acentuador no componente hidrofílico; combinar o veículohidrofóbico e o componente hidrofílico com o componente acentuadordissolvido ou disperso ali com misturação para formar uma mistura;opcionalmente aquecer o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficientepara formar um líquido despejável (que para muitos veículos hidrofóbicos istoé acima de seu ponto de fusão) antes ou após combinação do mesmo com ocomponente hidrofílico e componente acentuador; adicionar o componenteantimicrobiano à mistura; e resfriar a mistura antes ou após adição docomponente antimicrobiano.

O componente hidrofílico pode ou não estar presente nasformulações que incluem um veículo hidrofóbico. Assim, outro método defabricação preferido envolve: combinar o componente acentuador e o veículohidrofóbico com misturação para formar uma mistura; opcionalmenteaquecimento o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formarum líquido despejável (que, para muitos veículos hidrofóbicos encontra-seacima de seu ponto de fusão) antes ou após combinação do mesmo com ocomponente acentuador; adicionar o componente antimicrobiano à misturacom misturação; e resfriar a mistura antes ou após adição do componenteantimicrobiano.

Verificou-se com surpresa que estas composições sãosignificativamente menos irritantes do que formulações usando componentescompletamente hidrofílicos. Em ensaios humanos cegos solicitou-se aparticipantes instilarem 0,5 grama (g) de ungüentos no nariz, com base emcomponentes hidrofóbicos (por exemplo, petrolato) que incluem umacentuador de AHA, tensoativo, e 10 % de componente hidrofílico (porexemplo, glicerina) e também ungüentos baseados em componenteshidrofílicos (por exemplo, PEG 400/PEG 1450) usando o mesmo acentuadore tensoativo. De maneira surpreendente, os ungüentos baseados nocomponente hidrofóbico foram preferidos por 100 % dos participantes.

Da forma mais preferível, as formulações destinadas ao uso nauretra ou próximo da uretra em que drenagem deveria ser uma preocupaçãosão essencialmente gelatinosas à temperatura ambiente, apresentando umponto de rendimento significativo tal que não fluam facilmente a temperaturasabaixo de 35°C. A viscosidade é medida usando-se o Teste de Viscosidadedescrito aqui. Determinado veículos gelatinosos também podem apresentaruma temperatura característica à qual eles se "fundem" ou começam a perderdrasticamente viscosidade. De preferência, esta é maior do que a temperaturado corpo, também para assegurar que não ocorra excesso de drenagem dacomposição do sítio de tratamento. Portanto, o ponto de fusão da composiçãoé, de preferência, maior que 32°C, mais preferivelmente, maior que 35°C, e,ainda mais preferivelmente, maior que 37°C. O ponto de fusão é consideradocomo a menor temperatura à qual a viscosidade se torna drasticamente menorou é igual ou menor a 20.000 cps.

De forma análoga, a viscosidade e/ou temperatura de fusãopode ser incrementada incorporando-se um veículo hidrofóbico cristalino ousemicristalino, como uma cera microcristalina ou petrolato com ponto defusão mais elevado, e emulsificantes cristalinos ou semicristalinos, a adiçãode um tixotrópico/carga insolúvel, ou por meio de adição de um espessantepolimérico (por exemplo, uma cera de polietileno em um veículo depetrolato). Espessantes poliméricos podem ser lineares, ramificados, ouligeiramente reticulados. E importante para o conforto que as formulaçõessejam relativamente moles, que se espalhem facilmente para permitir fácilaplicação, particularmente sobre tecido sensível, como o meato, lábios, eoutro tecido vaginal, tecido nasal, e análogos. Um veículo particularmentepreferido em áreas, como aquelas onde se deseja alta viscosidade, é petrolatobranco USP apresentando um ponto de fusão maior do que 30°C, e, depreferência, maior do que 35°C. Também pode ser vantajosa gel mineral.

De preferência, estas composições apresentam umaviscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelomenos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000cps, ou more). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Testede Viscosidade. A maior parte das composições preferidas atende estesvalores de viscosidade mesmo após aquecimento a 32°C ou mesmo 3 50C ouaté 37°C para assegurar que as composições permaneçam substantivas quandoem contato com tecido mamífero.

(2) Emulsões água-em-óleo. Componentes antimicrobianosdesta invenção podem ser formulados em emulsões água-em-óleo emcombinação com acentuador(es) e tensoativo(s). Composiçõesparticularmente preferidas compreendem pelo menos 35 %, de preferência,pelo menos 40 %, mais preferivelmente, pelo menos 45 %, e, da forma maispreferível, pelo menos 50 %, em peso, de fase óleo. Como usado aqui, umafase óleo inclui todos os componentes que, ou não são solúveis em água ou,de preferência, que são solúveis no óleo ou nos óleos presente(s) a 23 0C. Ummétodo de preparar estas emulsões encontra-se descrito na PublicaçãoInternacional n° WO 2003/028767. De uma maneira geral, o componentehidrofóbico (óleo) é misturado no Recipiente A juntamente com qualqueremulsificante(s) opcionalmente incluindo emulsificantes poliméricos eaquecido a uma temperatura suficiente para assegurar uma composiçãohomogênea e subseqüente emulsão estável. A temperatura é elevadatipicamente a pelo menos 60°C, de preferência, a pelo menos 80°C, e, maispreferivelmente, a IOO0C ou mais. Em um Recipiente B separado, osingredientes hidrofílicos são misturados, incluindo um ou mais dos seguintes:água, componente hidrofílico, acentuador(es), tensoativo(s), e ácidos/basespara ajustar o pH da composição final. O conteúdo do recipiente B é aquecidoa uma temperatura suficiente para assegurar uma composição de emulsãofinal estável sem degradar significativamente qualquer um dos componentes,tipicamente a uma temperatura superior a 40°C, de preferência, superior a50°C, e, mais preferivelmente, superior a 60°C. Enquanto quente, recipiente Bé adicionada ao recipiente A usando-se um misturador de alto cisalhamento.

A composição pode ser misturada continuamente até resfriar (por exemplo, auma temperatura inferior a 40°C) ou pode ser deixada descansar desde que oconteúdo permaneça misturado uniformemente. Se o antimicrobial forsensível ao calor, ele é adicionado com misturação durante o período deresfriamento. Se ele não for sensível ao calor, ele pode ser adicionado aorecipiente A ou ao recipiente Β. A viscosidade destas composições pode serajustada alterando-se os níveis de emulsificante; alterando-se a relação de faseágua para fase óleo; seleção da fase óleo (por exemplo, selecionar de um óleo(componente hidrofóbico), que é mais ou menos viscoso); incorporação deum espessante polimérico ou particulado, etc.

(3) Veículo hidrofílico. Componentes antimicrobianos destainvenção podem ser formulados em um componente hidrofílico, como aquelebaseado nos compostos hidrofílicos (discutido acima) opcionalmente emcombinação com o(s) acentuador(es) e tensoativo(s). Prefere-separticularmente polietileno glicóis (PEGs), incluindo combinações de PEGscom diferentes pesos moleculares, contendo opcionalmente um ou maisglicóis. Quando se usa um componente hidrofílico como o veículo (isto é, ocomponente usado na maior quantidade, que pode incluir um ou maiscompostos hidrofílicos), ele deveria ser selecionado, de preferência, de formaa manter as características de viscosidade e temperatura de fusão similaresàquelas indicadas acima para as formulações anidras ou quase anidras usando-se um veículo hidrofóbico.

De forma análoga a viscosidade pode ser acentuadaincorporando-se um composto hidrofílico cristalino ou semicristalino, comoum PEG de peso molecular suficiente, adição de um tixotrópico/cargainsolúvel, ou por meio de adição de um espessante polimérico. Espessantespoliméricos podem ser lineares, ramificados, ou ligeiramente reticulados.Visando o conforto, é desejável que as formulações sejam relativamentemoles e que se espalhem com facilidade para permitir aplicação facilitada,particularmente na uretra ou área colonizada/infectada. Por esta razão, umveículo particularmente preferido baseia-se numa combinação de um PEGlíquido ou semi-sólido (PEG 400-1000) com um PEG mais cristalino (PEG1000-2000). Prefere-se particularmente uma combinação de PEG 400 comPEG 1450 em uma relação de 4:1.

Prefere-se também particularmente veículos hidrofílicosdispersáveis em água. Em particular, prefere-se aqueles veículos hidrofílicosdispersáveis em água que são líquidos, géis, ou ungüentos à temperaturaambiente (em oposição àqueles que são sólidos duros). Estes podem sermenos irritantes do que veículos à base de glicol devido a um menor efeito desecagem osmótica no tecido. Veículos dispersáveis preferidos incluemtipicamente compostos anfifáticos, como ésteres e éteres polietoxilados. Porexemplo, componentes particularmente preferidos incluem gliceril alquilatosde PEG 4-PEG 50 formados, por exemplo, por preparação dos ésteres deácido alquil carboxílico de glicerina polietoxilado, PEG 5-PEG 100 óleo demamona (ou óleo de mamona hidrogenado), como PEG 30 óleo de mamona ePEG 40 óleo de mamona hidrogenado, PEG 3-PEG 40 ésteres ou éteres delipídeos insaturados, como PEG 6 oleato (oleth-6), PEG 8 dioleato, eanálogos. Também se inclui neste grupo polímeros alcoxilados mistos. Porexemplo, poloxâmeros dispersáveis em água (copolímeros de blocos de óxidode etileno e óxido de propileno, por exemplo, PEG-PPG-PEG ou o PPG-PPG-PEG invertido, em que PEG refere-se a polietileno glicol e PPG refere-se apolipropileno glicol) que são obteníveis da BASF sob a marca comercialPLURONIC. Adicionalmente, copolímeros de alcoxilado dispersáveis emágua incluem copolímeros randômicos e em blocos de óxido de etileno eóxido de propileno iniciados sobre qualquer glicol contendo de 2-6 gruposálcool, como PPG-12-buteth-16, PPG-33 buteth 45. PPG 20 glicereth 20.Inclui-se também alcoóis de alquila propoxilados e alcoóis de aralquila, comoPPG-14 butila éter, PEG-40, PPG-15 éster de estearila, PEG 14 nonilfenoléter, PPG 20 éter de metil glucose, e análogos, polímeros de poliuretano dePPG ou PEG, como os pré-polímeros de Poliol obteníveis da Barnet ProdutosCorp., Ejiglewood Cliffs, NJ. Inclui-se também ésteres de polietileno glicol deácidos graxos, como PEG-20 dilaurato, PEG 10 dicaprilato, PEG 6- di-2-etilexanoato, e análogos, e também glicóis com funcionalidade poliidróxipolietoxilado, como ésteres de glicerina, como PEG-20 glicerol laurato(TAGAT L), ésteres de sorbitol, como aqueles obteníveis sob a marcacomercial TWEEN da ICI, e análogos. Inclui-se também ésteres depoliglicerina de ácido graxo, como 2-oleato de poliglicerol, 2 isostearato depoliglicerol, 6 dioleato de poliglicerol, 6 ricioleato de poliglicerila, eanálogos, sendo que alguns são disponíveis junto à Abitec sob a marcacomercial CAPROL. Em algumas concretizações o veículo dispersável podeser o componente antimicrobiano. Por exemplo, um monoglicerídeo de PEG 3ou éster de ácido graxo de propileno glicol PEG 5 pode apresentar atividadeantimicrobiana e também pode funcionar como o veículo. Na maior parte dasconcretizações, o teor de água é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10%, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição.

Em determinadas concretizações preferidas da presenteinvenção, as composições encontram-se em forma de um ungüento ou creme.

Ou seja, as composições encontram-se em forma de um estado relativamenteviscoso de tal forma que elas são vantajosas para aplicação nas passagensnasais. De preferência, referidas composições apresentam uma viscosidade depelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente,pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). Aviscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade.Formulações preferidas apresentam alta viscosidade mesmo após aplicação notecido mamífero a 32-37°C.

(4) Formulações à base de água. Composições aquosas aquidescritas são aquelas em que água está presente na maior quantidade,formando com isso o "veículo". Para estes sistemas é particularmenteimportante conferir uma viscosidade relativamente elevada à composição eassegurar que a composição antimicrobiana não seja dispersada rapidamenteda área afetada. Estas formulações também aderem bem ao tecido e, assim,fornecem o antimicrobiano no sítio desejado ao longo de um períodoprolongado, mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo,secreções de mucosas), ou lavagem branda. Uma alta viscosidade do tiporeferido pode ser conferida por uma sistema espessante. O sistema espessanteda invenção é compatível com a composição de lipídeo antimicrobianodescrita acima para proporcionar eficácia antimicrobiana vantajosa,estabilidade química e física, propriedades cosméticas aceitáveis, eviscosidade apropriada para retenção na área acometida.

De preferência, composições desta invenção apresentam umaviscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente, pelomenos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps,ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda maispreferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000cps, ou more). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Testede Viscosidade. Formulações preferidas apresentam alta viscosidade aindaapós aplicação no tecido mamífero a 32-37°C. Como determinadosingredientes opcionais, como acentuadores, compostos hidrofílicos,compostos hidrofóbicos, e análogos, podem afetar a viscosidade (querpositivamente ou negativamente), a viscosidade medida é aquela dacomposição final.

Sistemas espessantes preferidos usados nas composições aquidescritas são capazes de produzir composições viscoelásticas que são muitoestáveis. Variando-se a quantidade e o tipo de espessante, o grau deelasticidade pode ser ajustado de uma composição viscosa quase pura até umacomposição altamente elástica e mesmo similar a gel. Caso sejam adicionadosemolientes, o aumento da elasticidade e/ou estresse de rendimento do sistemaconfere maior estabilidade para prevenir separação de emolientes imiscíveis.

No entanto, elasticidade excessiva não é preferida porque uma composiçãoexcessivamente elástica usualmente não proporciona um produtocosmeticamente atraente.

De forma significativa, sistemas espessantes usados napresente invenção são capazes de proporcionar elevadas viscosidades aconcentrações totais relativamente baixas. A concentração total do sistemaespessante é, de preferência, inferior a 8 % em peso, mais preferivelmente,inferior a 5 % em peso, e, da forma mais preferível, inferior a 3 % em peso,com base no peso total da composição de pronto emprego. De preferência, aconcentração total do sistema espessante pode ser mínima, de 0,5 % em peso,com base no peso total da composição. Contudo, para determinadasconcretizações, a concentração total de sistema espessante é superior a 1 %em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

O sistema espessante pode incluir polímeros orgânicos outixotrópicos inorgânicos, como sílica-gel, argilas (como betonita, laponita,hectorita, montmorrillonita, e análogos), e também materiais particuladosinorgânicos modificados organicamente, e análogos. Como usado aqui, umpolímero orgânico é considerado parte do sistema espessante caso suapresença na composição resulte em um aumento da viscosidade dacomposição. Determinados polímeros que não apresentam estascaracterísticas também podem estar presentes na composição, mas nãocontribuem significativamente para a viscosidade da composição. Para os finsdesta invenção, eles não são considerados parte do sistema espessante. Porexemplo, determinados polímeros não-iônicos, como polietileno glicóis commenor peso molecular (por exemplo, aqueles apresentando um peso molecularinferior a 20.000) não aumentam a viscosidade da composiçãosignificativamente. Estes são considerados parte do componente hidrofílico,por exemplo, ao invés de parte do sistema espessante.

O sistema espessante pode ser preparado a partir de um oumais polímeros não-iônicos, catiônicos, aniônicos, zwitteriônicos, ouassociativos desde que sejam compatíveis com o antimicrobiano ecomponentes acentuadores da composição. Por exemplo, determinadosacentuadores ácidos, como aqueles que incluem grupos ácido carboxílico, sãomais efetivos em sua forma protonada. Isto requer que a composiçãoapresente um pH ácido. Por esta razão, muitos espessantes aniônicos baseadosem grupos ácido carboxílico neutralizados poderiam ser vantajosos. Porexemplo, espessantes de tipo Carbopol baseados em sais de ácido poliacríliconão espessam tipicamente bem a valores de pH inferiores a 5 e certamenteinferiores a pH de 4,5. Portanto, a valores de pH mais baixos (isto é, quandoacentuadores ácidos estão presentes) se as composições aquosas sãoespessadas com polímeros aniônicos, os polímeros baseiam-se, depreferência, em ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, ou grupos fosfato.

Estes polímeros são capazes de espessar a valores de pH muito mais baixosdevido ao menor pKa destes grupos ácidos. Polímeros preferidos desta classeincluem ARISTOFLEX HMB (polímero cruzado de metacrilato de beheneth-acriloildimetiltaurato de amônio) e ARISTOFLEX ASV (copolímero deamônio acriloildimetiltaurato/NVP) da Clariant Corporation. Outrospolímeros de ácido sulfônico preferidos são aqueles descritos na Patente dosEstados Unidos n° 5.318.955.De preferência, as composições que incluem um componenteacentuador ácido são espessados usando-se espessantes catiônicos ou não-iônicos porque estes desempenham bem a pH baixo. Adicionalmente, muitosdos polímeros não-iônicos e catiônicos podem tolerar níveis elevados de saise outros aditivos e ainda manter elevada viscosidade.

Um grupo preferido de espessantes poliméricos não iônicosinclui celuloses modificadas, guar, goma xantano, e outros polímeros naturais,como polissacarídeos e proteínas, polímeros associativos baseados emmonômeros não-iônicos etilenicamente insaturados em que pelo menos umcomonômero tem pelo menos 16 átomos de carbono, e polímeros baseadosem monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo queconsiste de acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinila e seusderivados hidrolisados, metil vinil éteres, estireno, e acrilonitrila.

Um grupo preferido de espessantes poliméricos catiônicosincluir celuloses modificadas cationicamente, polímeros com funcionalidadeamino natural quaternizada, e polímeros baseados em monômerosetilenicamente insaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos,acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinilas, metil vinil éteres, estireno, eacrilonitrila.

Polímeros catiônicos para uso nas composições desta invençãopodem ser selecionados tanto de polímeros quaternários carregadospermanentemente (aqueles polímeros com aminas quaternárias, comoPoliquatérnio 4, 10, 24, 32, e 37, descritos abaixo) como de polímeros comfuncionalidade amina primária, secundária, e terciária protonada que foramprotonados com um ácido protônico vantajoso. Polímeros catiônicosprotonados preferidos baseiam-se em aminas terciárias. Os polímeroscatiônicos protonados são protonados, de preferência com ácidos vantajososque não resultam em irritação indevida da pele. Estes incluem, por exemplo,ácidos alquilcarboxílicos (Cl-ClO) opcionalmente substituídos por oxigênio(por exemplo, ácido acético, ácidos alfa-hidróxi, como ácido láctico, ácidoglucônico, ácido benzóico, ácido mandélico, e análogos), ácidosalquilsulfônicos (Cl-ClO) (por exemplo, ácido metilsulfônico e ácidoetilsulfônico), alquil-hidrogênio-sulfatos (Cl-ClO) (por exemplo, metil-hidrogênio-sulfato) e ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfônico, e análogos).

A carga nos polímeros catiônicos protonados é dependente dopH. Por esta razão, para assegurar que o polímero seja suficientementeprotonado, o pH é ajustado apropriadamente e deveria situar-se, depreferência, na faixa de2-9,5. mais preferivelmente, 2-8. e, da forma maispreferível, 2,5-7,5. O pH das composições preferidas que incluemacentuadores ácidos deveria ser mais baixo e é tipicamente de 2-5, e, depreferência, de 2-4. Deve-se observar que não é necessário que todas asaminas se encontrem em um polímero protonado particular. O nível deprotonação será dependente do pH, até certo ponto. Com determinadospolímeros, para se obter espessamento ótimo com baixa irritação da pele,pode ser benéfico não só protonar um pequeno percentual dos grupos aminadisponíveis, enquanto que com outros polímeros, pode ser benéfico protonarsubstancialmente todos os grupos amina. Isto será determinado facilmente poralguém versado na técnica.

Os polímeros com funcionalidade amina quaternária, terciária,secundária e primária podem ser selecionados dentre polímeros naturais,polímeros naturais modificados, e também polímeros sintéticos. Estespolímeros podem ser solúveis ou intumescíveis no solvente aquoso.

Adicionalmente, estes polímeros também podem apresentar cadeias lateraishidrofóbicas e, assim, ser polímeros associativos.

Polímeros podem ser classificados como solúveis,intumescíveis, ou associativos nas composições aquosas. Alguns polímerospodem enquadrar-se em uma ou mais destas classes. Por exemplo,determinados polímeros associativos podem ser solúveis no sistema aquoso.Dependendo de se são considerados solúveis, intumescíveis, ou associativosno sistema aquoso, polímeros vantajosos para uso nas composições aquidescritas podem ser formadores de película ou não. Polímeros formadores depelícula podem conservar o componente ativo antimicrobiano no sítioacometido durante períodos mais prolongados. Isto pode ser desejável paradeterminadas aplicações. Por exemplo, alguns polímeros formadores depelícula podem produzir composições que não poderiam ser lavados comágua após serem aplicados e secados.

Como usado aqui, um polímero solúvel é um que, em soluçãodiluída (isto é, de 0,01-0.1 % em peso no sistema de solvente aquoso desejadodefinido como contendo água e quaisquer outros compostos hidrofílicos),após aquecimento durante um tempo suficiente para assegurar solubilizaçãode quaisquer componentes potencialmente solúveis, não apresenta partículassignificativas observáveis com tamanho das partículas superior a 1 mícron,como determinado por meio de medições de difração de luz usando-se, porexemplo, analisador de tamanho de partículas a laser Malvern Masterisizer ELaser Particle Size Analyzer obtenível da Malvern Co., Boston, MA.

Como usado aqui, um polímero intumescível é um que, emsolução diluída (isto é, de 0,01-0,1 % em peso no sistema de solvente aquosodesejado), após aquecimento para um tempo suficiente para assegurarsolubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, apresentaum número significativo (isto é, detectável) de partículas observáveis comtamanho de partículas maior que 1 mícron, como determinado por meio demedições de difração de luz usando-se, por exemplo, analisador de tamanhode partículas a laser Malvern Masterisizer E Laser Particle Size Analyzer.

Como usado aqui, um polímero associativo é um que apresentamais de 2 cadeias hidrofóbicas por molécula de polímero com mais de 16átomos de carbono. Exemplos de referidos polímeros são como a seguir.Polímeros Solúveis—Derivados de Polímero Natural Catiônico.Polímeros celulósicos modificados cationicamente são reportados na literaturacomo sendo solúveis em água. Verificou-se que referidos polímeros são úteisna presente invenção. Os produtos de celulose modificada mais preferidos sãocomercializados sob os nomes comerciais CELQUAT (National Starch andChemicals Corp., Bridgewater, NJ) e UCARE (Amerchol Corporation,Edison, NJ). CELQUAT é um copolímero de uma celulose polietoxilada ecloreto de amônio dimetildialila e apresenta a denominação de Poliquatérnio-4 da Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA).

Um sal de amônio quaternário modificado com alila dehidroxietil celulose e um epóxido substituído por cloreto de trimetil amônioepóxido também pode ser usado. O polímero conforma-se à denominação daCTFA de Poliquatérnio 24 e é comercialmente obtenível comoQUATRISOFT LM-200 da Amerchol Corp., Edison, NJ.

Um tipo particularmente vantajoso de polímero depolissacarídeo catiônico que pode ser usado é um derivado de goma guarcatiônico, como cloreto de hidroxipropiltrimônio de guar (comercialmenteobtenível da Rhone-Poulenc sob a denominação comercial JAGUAR).

Polímeros Solúveis—Polímeros Sintéticos Catiônicos.

Polímeros lineares catiônicos sintéticos úteis na presente invençãoapresentam, de preferência, nível bastante elevado de densidade de cargacatiônica — geralmente apresentando mais de 10 % em peso de monômerocatiônico, de preferência, acima de 25 % em peso, e, mais preferivelmente,acima de 50 % em peso. Isto assegura uma boa sensação cosmética e podeeficazmente melhorar a solubilidade em água. De uma maneira geral, ospolímeros úteis na presente invenção apresentam suficiente peso molecularpara proporcionar espessamento com, geralmente, menos de 5 % em peso depolímero, mas não tão alto para que a loção/creme/ungüento se apresentelodoso e pegajoso. Embora a composição do polímero afete drasticamente opeso molecular com que ocorrerá suficiente espessamento, os polímerosapresentam, de preferência, um peso molecular de pelo menos 250.000daltons, e, mais preferivelmente, pelo menos 500.000 daltons. Os polímerosapresentam, de preferência, um peso molecular não maior do que 3,000.000daltons, e, mais preferivelmente, de no máximo 1.000.000 daltons. Oshomopolímeros são preparados, de preferência, a partir de sal de trialquilamônio de metacriloiloxialquila, sal de trialquil amônio de acriloiloxialquila,e/ou sal de dialquilaminoalquilacrilamidina quaternizada. De preferência, ospolímeros são copolímeros de pelo menos dois monômeros selecionados dogrupo que consiste de acrilato de trialquilaminoalquila e sais de metacrilato,sais de dialquildialil amônio, sais de acrilamidoalquiltrialquila, sais demetacrilamidoalquiltrialquila, e sais de alquila imidazolínio, N-vinilpirrolidinona, N-vinil caprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos,estireno, acrilonitrila, e combinações dos mesmos. Tipicamente, para os saisos contraíons são, de preferência, F", Cl", Br", e CH3(CH2)nSO4" sendo que η =0-4.

E possível sintetizar uma variedade de copolímerosquaternários de quaternização variável, com base em homo- ou copolímerosde amino acrilatos com cadeias laterais metila, etila, ou propila. Estesmonômeros também podem ser copolimerizados com outros monômeros não-iônicos incluindo homopolímeros acrílicos quaternários, comohomopolímeros de cloreto de 2-metacriloxietil trimetilamônio e brometo de 2-metacriloxietil metil dietil amônio; e copolímeros de monômeros de acrilatoquaternário com um monômero solúvel em água, como o produto Petrolite n°Q-0043, um copolímero proprietário de um acrilato quaternário linear eacrilamida com alto peso molecular (MW de 4-5 milhões).

Outro polímero catiônico solúvel é a N,N-dimetilaminopropil-N-acrilamidina (que é quaternizado com dietilsulfato) ligada a um bloco depoliacrilonitrila. Este copolímero de blocos é obtenível sob a denominaçãocomercial Hypan QT-100 da Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ. E é bastanteefetivo para espessar sistemas aquosos e apresenta boa sensação cosmética.

Contudo, este polímero como recebido, apresenta um odor de aminaobjecionável. O odor poderia ser mascarado provavelmente com a fragrânciaapropriada, mas é removido, de preferência, antes da formulação (porexemplo, com um processo de limpeza de solvente) de forma que aformulação possa ser fornecida sem fragrância. Composições preferidas sãolivres de fragrâncias e corantes.

Polímeros catiônicos vantajosos incluem, por exemplo,copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina e sa de l-vinil-3-metil-imidazólio (porexemplo, sal de cloreto), referido na indústria, pela Cosmetic, Toiletry, andFragrance Association (CTFA). como Poliquatérnio-16. Este material écomercialmente obtenível da BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ,E.U.A.) sob o nome comercial LUVIQUAT (por exemplo, LUVIQUAT FC370); copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina e dimetilaminoetil metacrilato,referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio-11. Este material écomercialmente obtenível da ICI Corp., Wayne, NJ, sob a denominaçãocomercial GAFQUAT; polímeros contendo amônio quaternário de dialilacatiônica incluindo, por exemplo, homopolímero de cloreto dedimetildialilamônio e copolímeros de acrilamida e cloreto dedimetildialilamônio, referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio 6 ePoliquatérnio 7, respectivamente.

Polímeros Solúveis - Não-Iônicos. Uma variedade de éterescelulósicos é reportada na literatura como sendo solúveis em água. Materiaisnesta classe que são não-iônicos e que se mostrou serem úteis incluem:metilidroxipropilcelulose, obtenível como BENECEL MP 943 da Aqualon,Wilmington, DE; hidroxipropilcelulose, obtenível como KLUCEL (LF, GF,MF, HF) da Aqualon; hidroxibutilmetilcelulose (3,5 % de hidroxibutila e 30% de metoxila) da Scientific Polymer Products, Ontario, NY; ehidroxietilceluloses, obteníveis sob a denominação comercial NATROSOL daAqualon. Goma xantano, guar, goma da vagem de caroba, e outrospolissacarídeos também podem ser vantajosos. Estes polímeros podem serproduzidas de fontes vegetais ou podem ser produzidos por meio de cultura decélulas microbianas. Álcool de polivinila (PVA) também pode ser vantajoso.Por exemplo, PVA preparado de poliacetato de vinila que foi hidrolisado a 87% é altamente solúvel em água à temperatura ambiente. Aqueles com maiorpercentual de hidrólise tornam-se progressivamente mais cristalinos e podemprecisar ser aquecidos para entrar em solução. Espessantes de proteína, comogelatina e pectina, também podem ser úteis.

Polímeros de óxido de amina, como aqueles descritos naPatente dos Estados Unidos n° 6.123.933 (Hayama) e aqueles comercialmenteobteníveis sob a denominação comercial DIAFORMER Z-711, Z-712. Z-731, e Z-751 da Clariant Corp. são úteis. Adicionalmente, polímeroszwitteriônicos, como copolímero de metacriloíla etil betaína/acrilato que sãocomercialmente obteníveis sob a denominação comercial DIAFORMER Z-400 da Clariant Corp. também podem ser usados. Polímeros zwitteriônicosdescritas na Patente dos Estados Unidos n° 6.590.051 também podem serúteis.

Polímeros com funcionalidade ácido carboxílico, incluindopolímeros com funcionalidade ácido carboxílico naturalmente ocorrentes,como ácido hialurônico e derivados de polímeros naturais, comocarboximetilcelulose, ácido algínico e outros polímeros de alginato, Fucogel(um polissacarídeo que consiste de três monossacarídeos, fucose, galactose, eácido galacturônico), ácido hialurônico, e análogos, também podem ser úteis.Polímeros sintéticos também podem ser úteis, como aqueles baseados emmonômeros com funcionalidade de ácido carboxílico, ácido fosfônico, ouácido sulfônico, incluindo, embora sem limitação, polímeros derivados deácido acrílico, ácido metacrílico, anidrido maleico, anidrido itacônico, AMPSde sódio (o sal de sódio de ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfônico),acrilato ou metacrilato de sulfopropila, acrilamida sulfometilada, sulfonato dealila, vinil sulfonato de sódio, combinações dos mesmos, ou outras formassolúveis em água destes ou outros ácidos sulfônicos ou carboxílicospolimerizáveis.

Polímeros intumescíveis. Muitos polímeros intumescíveis, quesão ligeiramente reticulados, funcionam como viscosificadores em sistemasde solvente aquoso. De uma maneira geral, estes polímeros intumescíveis sãopreferidos porque tendem a ser muito menos "lodosos" e quando as mãosperspiram e são expostas a água após o tratamento. Reticulação excessivaresultará em polímeros que não intumescem suficientemente para incrementara viscosidade da composição. Para assegurar intumescimento adequado, casose use um reticulador químico, a concentração de reticulador será bastantebaixa, por exemplo, inferior a 1000 partes por milhão (ppm), e, depreferência, inferior a 500 ppm, com base no peso do polímero seco.

Uma classe de polímeros reticulados vantajosos para uso nascomposições aqui descritas inclui acrilamida e pelo menos um outromonômero quaternário selecionado do grupo que consiste de sais demetacrilato e de trialquilaminoalquilacrilato, sais de dialquildialil amônio, saisde acrilamidoalquiltrialquil amônio, sais de metacrilamidoalquiltrialquilamônio, e monômeros que incluem sais de imidazolínio. Os contra-íons são,de preferência, F", Cl", Br", e CH3(CH2)nSO4" sendo que η = 0-4. Outroscomonômeros também podem ser adicionados, incluindo N-vinil pirrolidona,N-vinil caprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos, estireno, eanálogos. Um polímero particularmente preferido é um metacrilato depoli(cloreto de 2-metacriloxietil trimetil amônio) polidimetilaminoetila, quese conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio 37. Outro polímeropreferido inclui acrilamida e cloreto de metacriloiloxietil trimetil amônio, quese conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio 32. Estes sãocomercialmente obteníveis da Allied Colloids Inc. de Suffolk, VA comoSALCARE SC95, SC96, e SC92.

Outros polímeros intumescíveis (isto é, polímeros ligeiramentereticulados) podem ser preparados usando-se radiação ionizantes parareticular. Por exemplo, polímeros de N-vinil lactamas, como N-vinilpirrolidona, quando expostos a radiação gama, aumentam de peso molecular epodem reticular eficazmente. Esta reticulação permite espessamento maiseficiente (menos polímero requerido para se obter uma determinadaviscosidade) e uma sensação cosmética melhorada. Outros polímeros que,quando expostos à radiação gama, resultam em reticulação, incluempolímeros, como LUVIQUAT HM 552 (copolímeros de metacloreto de* vinilimidazólio e vinilpirrolidona, que se conforma à denominação CTFA dePoliquatérnio-16), e GAFQUAT HS-100 (copolímero devinilpirrolidona/cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamônio que seconforma à denominação CTFA de Poliquatérnio-28).

Reticulação química usando-se monômeros poliinsaturados,como maleato de dialila, também pode provar ser útil. Outros reticuladoresvantajosos são compostos multi-etilenicamente insaturados em que os gruposetilênicos são grupos vinila (incluindo grupos vinila substituídos, comogrupos isopropenila), grupos alila, e/ou grupos metalila, sendo que referidosgrupos são ligados a átomos de nitrogênio ou de oxigênio. Grupos vinila,alila, e metalila, como usado aqui, incluem derivados substituídos. Compostosexemplares incluem ésteres, éteres, amidas, ou uréias de divinila, dialila, oudimetalila. Exemplos específicos são divulgados na Patente dos EstadosUnidos n° 5.225.473 (Duan) e Patente dos Estados Unidos n° 4.931.282(Asmus et ai.)

Preparou-se uma faixa de materiais de polivinilpirrolidona(PVP) reticulada via reticulação covalente com maleato de dialila ou por meiode reticulação com radiação de pós de PVP linear. PVP reticulada preparadacom estas técnicas pode produzir partículas coloidais que são altamenteintumescíveis em soluções aquosas e, com isto, produzem soluções viscosas.

Os polímeros também são não-iônicos e apresentam excelentecompatibilidade com excipientes catiônico.

Espessantes poliméricos aniônicos intumescíveis tambémpodem ser úteis. Como descrito acima, polímeros aniônicos preferidos parauso com composições antimicrobianas que incluem acentuadores comfuncionalidade ácido carboxílico (e que, portanto, são formulados com pHmenor) são polímeros apresentando grupos ácido sulfônico, sulfonato, ácidofosfônico, ou grupos fosfato.

Polímeros Associativos. Polímeros associativos tambémpodem ser usados para espessar as composições aqui descritas. Referidospolímeros espessam como um resultado e associação hidrofóbica ou de Vande Waals de cadeias laterais hidrofóbicas, polímeros associativos podemformar soluções aquosas de viscosas a gelificadas apesar de seus pesosmoleculares relativamente baixos. Polímeros que são solúveis em álcoolpodem ser modificados por meio da adição de um grupo hidrofóbico decadeia longa. Uma classe preferida de tais polímeros associativos baseia-seem monômeros não-iônicos etilenicamente insaturados sendo que pelo menosum comonômero apresenta pelo menos 16 átomos de carbono.

Um exemplo é cetil hidroxietilcelulose, obtenível comoNATROSOL PLUS da Aqualon, que usa um mecanismo associativo paraincrementar a viscosidade que produz. Cadeias laterais enxertadas de gruposcetil alquila podem associar-se com hidrofóbicos de alquila adjacentes. Estasassociações interpolímero podem aumentar drasticamente a eficiência deviscosificação do polímero. Grupos aralquila, alquenila, alquila de cadeiamais longa também podem ser vantajosos. Por exemplo, outro polímeroassociativo preferido é Arsitoflex HMB, que polímero cruzado deacriloildimetiltaurato de amônio / metacrilato de beheneth-25 e é obtenível daClariant Corp.

(5) Composições puras. As composições aqui descritastambém podem ser fornecidas no sítio de tratamento em uma forma pura ouem um solvente volátil que se evapora rapidamente deixando para trás umacomposição pura. Referidas composições podem ser sólidas, semi-sólidas, oulíquidas. No caso em que as composições são sólidas, o antimicrobiano e/ou oacentuador e/ou o tensoativo podem ser opcionalmente microencapsuladospara prolongar o fornecimento ou facilitar a preparação de um pó, que éfornecido facilmente. Alternativamente, a composição pode ser micronizada aum pó fino sem a adição de outros componentes, ou pode conteropcionalmente cargas e outros ingredientes que facilitam a fabricação de pó.Pós vantajosos incluem, embora sem limitação, carbonato de cálcio, fosfatode cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, epolímeros, como polietileno glicóis.

Quando se usa lipídeos antimicrobianos hidrofóbicos, épossível usar um método para micronizar um agente hidrofóbico, sendo que oagente hidrofóbico é dissolvido numa quantidade eficaz de um primeirosolvente que é livre de polímero (como o método descrito na Patente dosEstados Unidos n° 6.746.635). O agente hidrofóbico e o solvente formam umamistura apresentando uma fase contínua. Introduz-se na mistura um segundosolvente e, então, uma solução aquosa. A introdução da solução aquosa causaprecipitação do agente hidrofóbico e produz uma composição de agentehidrofóbico micronizado apresentando um tamanho médio das partículas de 1mícron ou menos. O tamanho de partículas para uso no fornecimento pelonariz ou outro tecido pode ser significativamente maior para fornecimentodireto no sítio apropriado. Por exemplo, para fornecer o pó antimicrobiano nonariz, cavidades nasais, e/ou garganta sem passar para os pulmões, podem sernecessárias partículas maiores.

E possível adicionar polímeros bioadesivos a composiçõespuras e também as outras formas físicas. Numerosos polímeros bioadesivosvantajosos são discutidos na Publicação Internacional n0 WO 93/21906.Polímeros bioadesivos representativos de interesse particular incluemhidrogéis bioerodíveis descritos por H.S. Sawhney et ai., em Macromolecules,26:581-587 (1993), incluindo ácido poli-hialurônico, caseína, gelatina,glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metilmetacrilatos), poli(etil metacrilatos), poli(butil metacrilato),poli(isobutilmetacrilato), poli(hexilmetacrilato), poli(isodecil metacrilato),poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato),poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), e poli(octadecil acrilato).Polímeros preferidos são ácido poliacrílico (por exemplo, polímerosCARBOMER) e ácido poli(fumárico-co-sebácico). Outros polímerosbioadesivos e bioerodíveis encontram-se descritos na Patente dos EstadosUnidos n° 6.746.635. Prefere-se particularmente ácidos poliacrílicosligeiramente reticulados, como aqueles comercializados sob a marcaCARB OPOL pela BF Goodrich.

As composições antimicrobianas também podem incluirexcipientes ou veículos sólidos ou de fase gel vantajosos. Exemplos dereferidos veículos ou excipientes incluem, embora sem limitação, carbonatode cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose,gelatina, e polímeros, como polietileno glicóis.

As composições puras de acordo com a presente invençãopodem ser fornecidas vantajosamente em forma de um spray de aerossol ouapresentação de espuma a partir de recipientes pressurizados ou de umnebulizador, como o uso de um propelente vantajoso, por exemplo,diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxidode carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, aunidade de dosagem pode ser determinada proporcionando-se uma válvulapara fornecer uma quantidade determinada. Cápsulas e cartuchos de, porexemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador podem serformuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de póvantajosa, como lactose ou amido. Aqueles com prática na técnica podemdeterminar facilmente os diversos parâmetros e condições para produziraerossóis sem recorrer a experimentação desnecessária. É possível usardispositivos similares a inaladores de doses predeterminadas (MDI, inaladorde pó seco (DPI), câmaras de espaçamento/conservação em combinação comMDI, e nebulizadores. Técnicas para a preparação de sistemas defornecimento de aerossol são bem conhecidos por aqueles com prática natécnica. De uma maneira geral, referidos sistemas deveriam usar componentesque não prejudicarão significativamente as propriedades biológicas do agente(ver, por exemplo, Sciarra e Cutie, "Aerosols", em Remington'sPharmaceutical Sciences, 18a edição, 1694-1712 (1990)).

Os compostos também podem ser formulados em composiçõesretais ou vaginais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo,contendo bases convencionais de supositórios, como manteiga de cacau ououtros glicerídeos.

Viscosidade

Determinadas composições preferidas aqui descritasapresentam uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps) para facilitara aplicação tópica. Mais preferivelmente, composições aqui descritasapresentam uma viscosidade de pelo menos 1.000 cps, ainda maispreferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelomenos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, aindamais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente,pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). E possível usarcomposições com menor viscosidade, mas em certas aplicações, como para otratamento de infecção do ouvido médio e sinusite crônica. Por exemplo,padecimentos do ouvido médio (por exemplo, otite média ou infecção doouvido médio) podem ser tratados com composições aqui descritasapresentando uma viscosidade inferior a 1000 cps mais facilmente por meiode administração através do nariz e nos tubos de Eustáquio. A viscosidade émedida com o Teste de Viscosidade aqui descrito. Composições preferidasatendem as limitações de viscosidade indicadas acima, mesmo quandoaquecidas a 32°C. A maior parte composições preferidas atende as limitaçõesde viscosidade acima, mesmo quando aquecidas a 35°C, ou até 37°C.

Em algumas concretizações da presente invenção, ascomposições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps (emboracomposições apresentando uma viscosidade inferior a 20 cps, e ainda menosde 10 cps possam ser formuladas e usadas), de preferência, pelo menos 100cps, quando medido com o Teste de Viscosidade descrito aqui. Prefere-seviscosidades maiores para também reduzir a migração e também proporcionarsubstantividade (resistência à remoção por parte de fluidos) para asseguraratividade antimicrobiana de longo prazo.

E importante indicar que, para algumas aplicações, acomposição não deveria obstruir a função do instrumento inserido. Porexemplo, no caso de uma uretra, a composição inserida na uretra não precisaconectar permanemente um cateter urinário inserido na bexiga. Portanto,determinadas composições se fundirão, dissolverão, ou dispersarãorapidamente em contato com tecido e/ou fluido. Em alguns casos, o"tamponamento" temporário poderia ser aliviado com uma ligeira pressão nabexiga para iniciar o fluxo de urina. Outra consideração é a transparência dacomposição. Para determinadas aplicações o instrumento inserido na cavidadedescolonizada pode ser, pelo menos em parte, um instrumento para inspeçãovisual do tecido descolonizado ou outro tecido no corpo. Nestas aplicações, acomposição não deveria obstruir significativamente a visão do cirurgião. Amaior parte composições preferidas para uso em aplicações uretrais sefundem, dissolvem ou dispersam facilmente em solução salina (0,9 % deNaCl) a 37°C. Isto pode ser medido colocando-se 1 g de composição em umfrasco de vidro juntamente com 9 ml de solução salina quente. Após 30 minde incubação a 37°C a composição deveria ser dissolvida, dispersada ou feitafluir facilmente (se ainda uma fase separada) quando o frasco écuidadosamente invertido duas vezes. Isto é medido da maneira mais fácilesvaziando-se o conteúdo após inverter o tubo duas vezes. Composiçõespreferidas deixam para trás menos de 0,30 g da composição, maispreferivelmente, menos que 0,2 g da composição, e, da forma mais preferível,menos que 0,1 g da composição quando testado de acordo com o Teste deDispersibilidade descrito na Seção de Exemplos.

Métodos e dispositivos de fornecimento

Composições antimicrobianas aqui descritas podem serfornecidas a um profissional médico em uma formulação composta simplesou em múltiplas partes. Por exemplo, é possível fornecer uma composição emduas partes (por exemplo, em dois recipientes separados ou doiscompartimentos separados do mesmo recipiente), uma parte contendo ocomponente antimicrobiano e uma parte contendo o acentuador. Outroscomponentes da composição podem ser combinados com uma das duaspartes. Alternativamente, os outros componentes podem ser incluídos em umaterceira parte.

Em outras concretizações, é possível proporcionar umacomposição em duas partes e o componente lipídico antimicrobiano pode serpreparado in situ. Por exemplo, um monoglicerídeo poderia ser formado insitu a partir de um di- ou tri-glicerídeo na presença de uma lipase, como umalipase mamífera ou derivada de bactéria. Isto pode ocorrer no tecido ou antesda aplicação no tecido.

Regimes de tratamento tópicos de acordo com a prática destainvenção incluem aplicar uma quantidade segura e eficaz das composiçõesaqui descritas diretamente no tecido ou membrana de mucosa colonizada ouinfectada; particularmente, a uretra, passagens nasais, tecido orais, e análogos,que são particularmente suscetíveis a contaminação microbiana.

Composições aqui descritas podem ser fornecidas usando-seuma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são fornecidas notecido mamífero de uma maneira que lhes permite espalhar e, talvez, penetrarno tecido, em oposição a através do tecido e para o fluxo sangüíneo. Istoconcentra as composições localmente no sítio que precisa de tratamento.

Este fornecimento pode ser realizado por meio depulverização, imersão, esfregamento, gotejamento, rega, aplicação comtoalha, inalação ou análogos, na área a ser tratada.

Nos métodos da presente invenção, as composições podem serfornecidas como uma formulação vantajosa para fornecimento a tecidomamífero (por exemplo, uretral, nasal, oral, pele e/ou superfícies dasmucosas). Formulações mucosais podem incluir, embora sem limitação,cremes, géis, espumas, ungüentos, loções, bálsamos, ceras, pomadas,soluções, suspensões, dispersões, emulsões água-em-óleo ou óleo-em-água,microemulsões, pastas, pós, óleos, losangos, bolos, e sprays, e análogos.

As composições podem ser pulverizadas de um recipientepressurizado. A pressão pode ser fornecida por um meio externo, como porcompressão do recipiente, através do uso de uma bomba mecânica, ou com ouso de um propelente. Propelentes vantajosos incluem clorofluorocarbonetos(CFCs), hidroclorofluorocarbonetos (HCFCs), hidrofluorocarbonetos (HFCs),hidrofluoroéteres (HFEs), alcanos perfluorados, e alcanos (C1-C5), comopropano e butano, e também óxido nitroso e dimetil éter. Propelentespreferidos são alcanos inferiores, como propano, butano, isobuteno, e tambémHCFCs.

Se fornecida como uma espuma, a composição pode serdispensada de um dispensador aerador, como o espumador de bomba F2Finger Pump Foamer obtenível da Air Spray International Pompano Beach,FL. Alternativamente, a espuma pode ser gerada usando-se um propelentevantajoso, como aqueles descritos acima.

Idealmente, um aplicador pode fornecer a composição naabertura e também no tecido adjacente. Por exemplo, um aplicador poderiafornecer a composição antimicrobiana na uretra e também no tecido externoque circunda a abertura uretral (meato), como os lábios e a vagina em umamulher (ou fêmea) ou a ponta do pênis em um homem (ou macho). Isto podeser realizado, por exemplo, embalando-se a composição em um recipiente queapresenta uma pequena ponta capaz de aplicar a composição na uretra etambém uma ponta capaz de espalhamento da composição sobre o tecidoexterno. Isto pode ser realizado a partir de um único aplicador, de doisaplicadores separados, ou de um aplicador com múltiplas pontas. Idealmente,usa-se um aplicado com múltiplas pontas. Por exemplo, uma seringa, tubo,pacote ou outra embalagem que apresenta uma pequena ponta macia que podeser inserida na uretra (por exemplo, com um diâmetro externo inferior a 7 mme, de preferência, inferior a cerca de 5 mm, pode ser usado para aplicarantimicrobiano na uretra antes ou após a aplicação de uma pontacompreendendo uma almofada em que a composição pode ser aplicada eespalhada sobre o tecido externo. Por exemplo, a ponta de aplicação no tecidoexterno poderia conter uma rosca ou mecanismo de bloqueio que é conectadocom o aplicador principal com uma almofada na ponta oposta que é enchidacom a composição antes da aplicação no tecido. Dispositivos, como umaseringa, que podem ser usados com uma única mão são ideais porque a outramão pode ser necessária para estabilizar a abertura do canal (como a uretra)durante a inserção. Opcionalmente, uma composição poderia sersimplesmente expelida sobre uma almofada, como uma espuma, almofada demalha, de têxtil tecido ou não-tecido, e usada para descontaminar o tecidoexterno antes ou após a descontaminação da abertura (por exemplo, uretra).Para aplicação na pele ou no tecido da mucosa, por exemplo,as composições podem ser aplicadas diretamente no tecido a partir de umrecipiente colapsável, como um tubo flexível, recipiente desopramento/enchimento/lacramento, bolsa, cápsula, etc. Nesta concretização,o recipiente primário propriamente dito é usado para fornecer a composiçãodiretamente sobre o tecido ou ela pode ser usada para fornecer a composiçãosobre um aplicador separado. Por exemplo, para fornecimento na uretra, narizou tecido tópico, a composição poderia ser fornecida diretamente de um tuboe espalhada através de vários meios incluindo compressão do exterior do narizrepetidamente de forma conjunta, esfregamento com a ponta do tubo ou comum dispositivo separado, como uma espátula, algodão, rayon, ou outrochumaço de fibras naturais ou sintéticas.

Outros dispositivos de aplicação também são vantajosos,incluindo aplicadores com pontas de espuma, escovas, e análogos. Éimportante indicar que o aplicador precisa ser capaz de fornecer a quantidaderequerida da composição no tecido. Estes aplicadores podem ser usados atémesmo dentro da abertura e podem ser vantajosos no sentido de rompimento aflora bacteriana e tornar mais fácil o acesso e suscetível ao anti-séptico.Portanto, na maior parte dos casos dispositivos aplicadores, como telas echumaços são revestidos com a tela do aplicador numa base superior a 50 %em peso da tela seca e, de preferência, acima de 100 % em peso da tela seca.(Em um chumaço isto poderia incluir o peso apenas da tela e não o bastãoaplicador).

Os recipientes colapsáveis podem ser preparados numavariedade de construções de camada simples, laminadas, ou co-extrusadas.Materiais de construção podem incluir poliolefinas, como polietileno debaixa, média, ou alta densidade, incluindo polietileno de baixa densidade elinear de baixa densidade, polipropileno, e também copolímeros de etilenoe/ou propileno com outros comonômeros polares ou não-polares; poliamidas,como nylons; poliésteres, como polietileno tereftalato, polibutilenotereftalato,polietilenonaftalato; poliuretanos; poliacrilatos; e análogos. Em algumasconstruções poderia ser desejável incluir um material de barreira para prevenira evaporação de um ou mais componentes da formulação. Materiais debarreira vantajosos incluem poliésteres (por exemplo, polietileno tereftalato,polietileno naftalato, polibutileno tereftalato, e análogos), camadas fluoradas,como politetrafluoroetileno (PTFE, por exemplo, TEFLON), poliamidas (porexemplo, nylon), clorotrifluoroetileno (ACLAR), fluoreto de polivinilideno, etambém copolímeros de monômeros perfluorados com monômerosparcialmente fluorados, como copolímeros de tetrafluoroetileno/hexafluoropropileno/fluoreto de vinilideno (fluoro-termoplástico THYFluorothermoplastic da Dyneon Company), cloreto de polivinila, cloreto depolivinildeno (PVDC, por exemplo, SARAN HB), álcool de vinil etileno(sigla em inglês: EVOH), poliolefinas (por exemplo, polietileno, polietilenode alta densidade, polipropileno, e combinações dos mesmos). Polímerosorientados e orientados biaxialmente podem ser particularmente preferidos.

Construções de barreira particularmente preferidas incluembarreiras de folha metálica, como laminados de folha de alumínio, HDPE,PET, PETG, PEN laminados de poliéster e poliolefina (em particularPET/HDPE ou HDPE/PET/HDPE), laminados de PET e EVOH, nylonorientado biaxialmente, PVDC, Nylon/EVOH/Nylon (OXYSHIELD OUB-R), clorotrifluoroetileno e laminados do mesmo, camada cerâmica incluindotermoplásticos revestidos com óxido de silício (SiOx sendo que χ = de 0,5-2 e,de preferência, de 1-2), e PET revestido com cerâmico (CERAMIS obtenívelda CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ).

Em algumas concretizações, é possível usar um aplicador paracolocar o dispositivo e/ou a composição antimicrobiana no local apropriado,por exemplo, na superfície mucosal de uma vagina, uretra, cavidade nasal,reto, ou análogos. Exemplos de referidos aplicadores incluem, por exemplo,aplicadores de tubo de papelão ou plástico comumente usados para inserirtampões ou supositórios.

As composições aqui descritas podem ser fornecidas a partirde diversos substratos para fornecimento no tecido. Por exemplo, ascomposições podem ser fornecidas a partir de um lencinho descartável oualmofada que, quando contactada com o tecido, fornecerá pelo menos umaporção da composição no tecido. Para aplicação em cavidades nasais ou nauretra as composições podem ser dotadas com um chumaço de têxtil não-tecido, como um chumaço de algodão da marca "Q-tip", em um aplicadorcom ponta de espuma, e análogos. O substrato pode ser usado para fornecer acomposição de forma essencialmente instantânea ou pode ser deixado emcontato com o tecido. Por exemplo, um substrato em uma forma tubularpoderia ser fornecido na uretra usando-se um aplicador vantajoso e deixadona uretra durante um período de tempo antes da inserção do cateter. Isto podeser benéfico para o clínico, particularmente em pacientes do sexo femininoonde encontrar a uretra/meato pode ser difícil. Para uso no nariz, o dispositivopode ter um desenho anular para permitir fornecimento do ativo enquanto sepermite que o paciente respire através do nariz. Para fornecimento de anti-séptico na uretra, um tampão sólido pode ser mais útil.

Da mesma forma, composições aqui descritas podem serrevestidas sobre dispositivos médicos que contactam tecido mamífero (porexemplo, pele, membranas das mucosas, feridas, etc). Exemplos de referidosdispositivos incluem cateteres, como cateteres do trato urinário, tubos naso-gástricos, tubos de diálise peritoneal, equipamento ventilador inserido natraquéia, e análogos.

Em determinadas concretizações, é altamente desejável que ocomponente antimicrobiano da composição antimicrobiana se difunda oumigre para o dispositivo. Assim, o dispositivo pode ser tornadoantimicrobiano e/ou apresenta um revestimento antimicrobiano, quepermanece durante um período prolongado, impedindo portanto a formaçãode bio-película sobre o tecido. Também é desejável que a composição nãodeteriore a integridade do cateter. Por exemplo, muitos componenteshidrofóbicos e agentes de penetração podem degradar rapidamente borrachade látex natural, e precisam ser evitados. Isto pode ser testado facilmenteexpondo-se um cateter à composição durante várias horas a 37°C e testando-se quanto à absorção de peso, e também quanto à resistência à carga de tração.

Composições preferidas resultam em menos de 10 % de perda de resistência àcarga de tração e apresentam menos de 10 % de ganho de peso, medido apóslavar cuidadosamente o cateter após exposição à composição. Tipicamente,látex de borracha natural é o tipo de cateter em uso hoje em dia que é maisfacilmente degradado. Outros materiais de cateter em uso hoje em dia incluemelastômero de poliuretano, elastômeros de silicone, e TEFLON.

Composições antimicrobianas aqui descritas podem serformuladas para liberação controlada adicional (além daquela proporcionadapelas composições previamente discutidas) se desejado. Por exemplo, oantimicrobiano e/ou componente acentuador pode ser formulado emliposomas compatíveis, microcápsulas, microglóbulos, micropérolas, e/oumicroesferas, como aqueles preparados a partir de polímeros naturaisincluindo, embora sem limitação, polissacarídeos, agar, amido e derivados deamido, celulose e derivados de celulose, e polímeros sintéticos, comopoliolefinas (por exemplo, polietileno e polipropileno), poliestireno,poliacrilatos, e análogos, e também materiais inorgânicos, como argilas ezeólitos. O antimicrobiano e/ou componente acentuador também pode serformulado em emulsões múltiplas, como emulsões óleo-em-água-em-óleoemulsões ou água-em-óleo-em-água em que o óleo é um óleo orgânico ou umóleo de base de silicone. Adicionalmente, polímeros solúveis ouintumescíveis em água podem ser combinados com o lipídeo antimicrobianoem um estado solúvel ou intumescido, secado, e adicionado nas váriascomposições para prolongar adicionalmente a liberação. Caso se deseje umaliberação prolongada do antimicrobiano e/ou componente acentuador,também pode ser útil incorporar um componente hidrofóbico em que o lipídeoantimicrobiano é solúvel.

Regimes de tratamento antimicrobiano tópicos de acordo coma prática desta invenção incluem aplicação de uma quantidade eficaz dascomposições aqui descritas diretamente no tecido mamífero infectado ou emrisco (particularmente, pele ou membrana de mucosa); particularmente, aspassagens da uretra e nasais que são particularmente suscetíveis àcontaminação microbiana, garganta e traquéia. Composições aqui descritaspodem ser fornecidas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, ascomposições são fornecidas no tecido mamífero (particularmente, a pele e/outecido de mucosa) de uma maneira que lhes permite penetrar no tecido, emoposição a através do tecido para o fluxo sangüíneo. Isto concentra ascomposições localmente no sítio que disto necessita. Isto pode ser realizadopor meio de pulverização, imersão, esfregamento, gotejamento, rega,aplicação com toalha, ou análogos, na área a ser tratada.

Se a composição da presente invenção incluir determinadoscopolímeros de blocos de poloxâmero de óxido de etileno e óxido depropileno com uma proporção geralmente maior que 60 % em mol de óxidode polietileno (como aqueles obteníveis sob os nomes comerciais PLURONICF127 e F108 da BASF Corp.), e também determinados polímeros de celulosemodificados, e for aplicada topicamente, por exemplo, pode ocorrer formaçãode gel induzida termicamente. Assim, é possível selecionar várioscomponentes para uso em composições aqui descritas para produzir um efeitode aplicação desejado.

A dose e a freqüência de aplicação dependerão muitos fatoresincluindo a condição a ser tratada, a concentração de lipídeo antimicrobiano eacentuador, o micróbio a ser eliminado, etc. Tipicamente, as composiçõesserão fornecidas em dosagens de pelo menos 10 miligramas por centímetroquadrado (mg/cm) de tecido, de preferência, pelo menos 20 mg/cm de tecido,mais preferivelmente, pelo menos 30 mg/cm de tecido, e, da forma maispreferível, pelo menos 50 mg/cm de tecido, para a maior parte das aplicaçõesexternas. Em canais tubulares, como a uretra e passagens nasais a passagem éenchida, de preferência, ou a composição é aplicada de tal forma a assegurarcontato completo com o tecido colonizado. A aplicação pode ser feita umavez, ou várias vezes (por exemplo, 2-4) antes da inserção do instrumento.Composições preferidas operam com uma dose simples e proporcionamredução microbiana eficaz em menos de 15 minutos, de preferência, emmenos de cerca de 10 minutos e, da forma mais preferível, em menos de cercade 5 minutos. Para descontaminação das passagens nasais por meio deinserção simples de um gel, de preferência, o gel é capaz de fundir-se ouliquefazer-se para permitir ao paciente respirar através do nariz após um curtoperíodo de tempo, por exemplo, inferior a cerca de 10 minutos.

Para muitas aplicações, a composição poderia proporcionarlubrificação para facilitar inserção de um instrumento no canal (por exemplo,um cateter na uretra, um tubo endotraqueal em uma traquéia, ou um tubonaso-gástrico no nariz). Com isto, indica-se que a composição reduz a forçade inserir um cateter Foley de látex padrão relativamente à força exercida sema composição e também pode reduzir o potencial para dano ao tecido.Composições preferidas lubrificam o instrumento tão bem quanto o gel KY.As composições molham, de preferência, tanto o tecido como instrumento.

Objetos e vantagens desta invenção são ilustradosadicionalmente com os exemplos a seguir, porém os materiais particulares eas quantidades dos mesmos que são indicadas nestes exemplos, bem comooutras condições e detalhes, não deveriam ser interpretados como limitandoindevidamente esta invenção.

ExemplosProtocolos de teste

Modelo uretral - Teste de eficácia antimicrobiana:

O método a seguir é um teste para determinar a efetividadeantimicrobiana de composições de teste em seções uretrais porcinasinoculadas.

Preparação do inóculo:

Inóculo foi preparado de 18-24 horas antes do teste por meiode remoção de uma colônia de E. coli, ATCC n° 53500 da cultura de consumoe colocando-se isto em 9,0 ml de caldo de soja Tryptic Soy Broth (TSB). Ocaldo inoculado foi misturado em um misturador de vórtice e colocado em umincubador a 37°C de um dia para o outro. No dia do teste, removeu-se umafração de 1,0 ml do TSB inoculado de um dia para o outro e isto foi colocadoem 9,0 ml de TSB. Isto foi misturado cuidadosamente em um misturador devórtice e comparado com McFarland Standard n° 0,5 (que representa 108CFU/ml de crescimento bacteriano).

Amostras de uretra:

Coletou-se uretras de porcos Yorkshire (alimentados comração) (fêmeas e machos) de 30-50 kg de uma maneira asséptica, e estasforam congeladas imediatamente a -20°C até a utilização. Uma seção dauretra foi ligeiramente descongelada antes do teste dos tratamentos parapermitir que as uretras se tornassem flexíveis, mas não moles. A uretra foicortada em segmentos de 1 centímetro e imediatamente fatiada ao meiolongitudinalmente para formar 2 seções com uma seção transversal em formade "u". O diâmetro interno variava um pouco, dependendo do tamanho doporco e da localização ao longo da uretra. A extremidade próxima da bexigatende a ter um diâmetro um pouco maior. Coletou-se amostras em replicatasda mesma seção da uretra, isto é, as 2 metades. As seções uretrais foramaquecidas a 230C até o pronto emprego. A flora natural presente nas amostrasfoi verificada cada vez que um conjunto de amostras era testado. Em cadacaso, a flora natural apresentava menos de cerca de 10 CFU.

Testes:

Nove mililitros de caldo neutralizador foram adicionados emtubos estéreis, e estes foram aquecidos e mantidos a 37°C. O caldoneutralizador era caldo Dey Engle (DE) adquirido como um sólido ereconstituído de acordo com instruções da VWR Scientific Products, Batavia,IL. Para os exemplos contendo peróxido de hidrogênio, adicionou-se catalasede fígado bovino (adquirida da Sigma Aldrich, Milwaukee, WI, apresentandouma atividade de 47.400 unidades/ml). Adicionou-se vinte microlitros (20 μΐ)a 20 ml do caldo DE.

Duas fatias de 1 cm correspondendo às metades de uretraporcina preparadas como indicado acima foram colocadas sobre película depoliéster separadas (círculos com diâmetro de 1 polegada χ 4 mil de espessura(2,54 cm de diâmetro χ 100 μηι de espessura) repousando em um disco dePetri com a superfície interna voltada para cima. A seção da uretra foiinoculada com 10 μΐ de inóculo sobre cada pedaço da uretra. O inóculo foicolocado no centro da superfície interna da seção uretral. O disco de Petri foifechado e colocado em uma incubadora ajustada a 37°C durante 30 minutos.

Bolsas Nasco Whirl-Pak de 4 onças (112 gramas) (obtenívelda VWR Scientific Products, Batavia, IL) foram invertidas e abertas de talforma que uma amostra inoculada (amostra da uretra e película) pudesse sercolocada em seu interior com um alicate. Preparou-se um controle positivo(sem tratamento), em duplicata, para determinar o crescimento das bactériasdo inóculo. As amostras são incubadas a 37°C durante 30 minutos. Preparou-se também um controle negativo (sem inóculo), em duplicata, para determinara linha-de-base bacteriana mediante colocação de 1 cm de uretra não-inoculada em bolsas Whirl-Pak em forno a 37°C durante 30 minutos. Emseguida, o inóculo foi deixado aderir à seção uretral durante 30 minutos, elefoi completamente coberto com 1 ml da amostra de tratamento dentro dabolsa Whirl Pak. As amostras de tratamento foram isentas de quaisquer bolhasde ar. Isto foi realizado em amostras mais viscosas por meio de centrifugaçãoà velocidade mínima necessária para remover o ar, certificando-se que nãoocorresse separação física dos componentes na amostra. A bolsa Whirl-Pakfoi fechada hermeticamente e devolvida à incubadora a 37°C para tempos deexposição da uretra de 2, 5 ou 30 minutos. Amostras de tratamento forampreparadas em duplicata.

Após incubação as amostras foram removidas da incubadora eum tubo de 9,0 ml, de caldo neutralizador quente (37°C) foram introduzidosna bolsa Whirl Pak contendo a amostra uretral inoculada extinguida emtratamento no disco de poliéster. Isto foi colocado em um aparelho Stomacher80 Circulator (obtenível da Seward Ltd., Norfolk UK) durante 2 minutos aalta velocidade. Após misturação, removeou-se uma fração de 1 ml da bolsa eaplicada em 9,0 ml de caldo neutralizador letheen (obtenível da Remei,Lenexa, KA) ou em caldo neutralizador DE paras exemplos 6, 15, 26, 30, 34,44-46, 51-58, e 61-62. Em seguida, a amostra foi diluída serialmente maisduas vezes. Frações (0,10 ml) foram plaqueadas da bolsa Whirl-Pak e cadatubo diluído em placas de agar de soja Tryptic Soy Agar (TSA). Isto foiespalhado com uma haste de hóquei estéril. As placas foram rotuladas IO2,IO3, IO4, e IO5, respectivamente. Removeu-se mais 1,0 ml da bolsa Whirl Pak,que foi aplicado nas placas de TSA em duplicata e espalhado com haste dehóquei estéril. Isto foi rotulado como a placa IO1. As placas de agar foramcolocadas na incubadora durante 24 horas a 37°C. As placas foram removidase contou-se as unidades formadoras de colônia (CFUs) na diluição passível decontagem. Para calcular a redução log, realizou-se o seguinte: CFU contadasna placa contável foi multiplicada pela diluição marcada na placa, dando osorganismos recuperados (por exemplo, 55 colônias na placa 10 significa que55000 CFU foram recuperadas). Calculou-se a recuperação de loglO. Arecuperação log dos tratamentos foi subtraída da recuperação log do controle,dando a redução log. A redução Iog média de CFUs é determinadaconsiderando uma média aritmética dos valores de redução log das replicatas.

Teste de eluição de urina

Quando um cateter é inserido em uma uretra enchida com umacomposição lubrificante antimicrobiana da presente invenção, referidocomposição lubrificante pode acumular-se no interior do cateter, causando umbloqueio temporário do fluxo de urina. A finalidade deste teste foi de avaliar ograu de bloqueio causado por diversas formulações.

Preparação de urina artificial (AU, artificial urine):

A 1,5 litro de água destilada adicionou-se 36,4 gramas de uréiae isto foi misturado até que todos os cristais houvessem se dissolvido. Emseguida adicionou-se 15,0 gramas de cloreto de sódio, 9,0 gramas de cloretode potássio e 9,6 gramas de fosfato de sódio, que foi misturado até ficartransparente. O pH foi verificado com papel indicador e mostrou ser de pHentre 6 e 7 com ácido clorídrico IN ou hidróxido de sódio IN. A solução foidiluída a 2 litros com água e adicionou-se mais 4,0 gramas de creatina e 100miligramas de albumina.

Método do Teste de Eluição de Urina:

A urina artificial (AU) foi aquecida a 37°C em um banho deágua. Uma seringa plástica de 50 ml, foi posicionada verticalmente e mantidano lugar com um suporte de anel e garra. O êmbolo foi removido da seringa.Ligado à seringa encontrava-se um tubo de látex de borracha natural com umcomprimento de 12,7 cm, 0,32 cm de diâmetro interno, e espessura de 0,16cm. Na extremidade do tubo de borracha encontrava-se um conector plásticomacho-macho. Um válvula de garra de plástico foi instalada logo acima doconector. A seringa de 50 ml foi enchida com 40 ml de AU aquecida. Aválvula foi preparada com abertura e deixou passar uma pequena quantidadede AU através da válvula e o conector. Amostras foram preparadas tomando-se uma segunda peça do mesmo tipo de tubo, 7,6 cm de comprimento eenchendo-se o mesmo com um tampão de 2,5 cm da formulação do exemploem uma extremidade do tubo. Exemplos selecionados também foramenchidos e avaliados com tampões de 3,8 cm e 5,1 cm. A extremidadetamponada da segunda peça de tubo foi ligada no conector plástico,imediatamente abaixo da válvula de garra. A válvula foi aberta e mediu-se aeluição de urina em segundos, como o tempo gasto para que a primeiraquantidade de fluido começasse a fluir do tubo.

Teste de eficácia antimicrobiana

A finalidade deste teste é a de emular as condições de usoeficazes para muitos anti-sépticos tópicos. Na maior parte dos casos um anti-séptico tópico é aplicado na área, opcionalmente com algum esfregamento, edeixado permanecer em contato e eliminar quaisquer microorganismospresentes em um estado essencialmente estático. Neste ensaio, umacomposição é espalhada sobre uma película para formar um revestimentouniforme com espessura de 10 mil (250 μιη), uma suspensão de bactérias éinoculada diretamente sobre a superfície da composição, após um período detempo definido, o disco inoculado é colocado em um caldo neutralizador, epelo menos uma porção disto é diluída e plaqueada para enumerar as bactériassobreviventes. Deve-se observar que, como na condição in vivo, este métodoin vitro considera a capacidade da formulação em permanecer úmida pelotecido ou de molhar as bactérias/suspensão bacteriana. Em determinadascomposições a suspensão bacteriana molhará a composição muito bem eespalhará. Com outras composições, a suspensão bacteriana pode permanecerem gotículas distintas. Espera-se que isto estimule o desempenho in vivo paramolhar tecido e bio-películas bacterianas. Como composições preferidas dapresente invenção são ungüentos, isto atua muito bem. Para composiçõesmenos viscosas, deveria-se incorporar um agente espessante compatível parase obter uma viscosidade de pelo menos 20.000 cps e, de preferência, pelomenos 50.000 cps.Para todos os anti-sépticos usados neste ensaio realizou-se umexperimento inicial para confirma que o caldo de neutralização foi efetivopara neutralizar o anti-séptico ao mesmo tempo que não se danifica osmicroorganismos. De uma forma geral, para confirmar a neutralização,adicionou-se 100 μΐ de inóculo (concentração de organismo-alvo de 10-100CFU/ml) a 20 ml (para neutralizador DE) ou 100 ml (para a Solução deAmostragem) de caldo neutralizador aquecido (36°C), submetido a vórtice, edeixou-se um disco de amostra com ungüento cair no caldo (tempo zero, tO) eo tubo foi misturado vigorosamente. Isto foi realizado usando-se ummisturador de vórtice para as amostras de 20 ml e misturando-se à mão asamostras de 100 ml. Frações (1 ml) em duplicata foram plaqueadas por regaem três momentos no tempo: (1) imediatamente (<1 minuto), (2) a 30minutos, e (3) a 60 minutos após a inoculação (todas à temperatura ambiente).

O plaqueamento foi realizado empregando-se agar de soja tríptico (TSA).Placas foram incubadas a 36°C durante até 48 horas. Placas foramenumeradas e calculou-se CFU/ml. Os dados foram convertidos a logioCFU/ml. Realizou-se ambas as amostras de teste e um controle de números. Ocontrole de números consistiu de 100 μΐ de inóculo adicionados a 20 ml dePBW (água tamponada com fosfato, PBW) dando uma concentração deorganismo de 10-100 CFU/ml. A PBW foi preparada como a seguir:

Preparou-se uma solução de consumo dissolvendo-se 34 g de diidrogenofosfato de potássio em 500 ml de água deionizada. Isto foi ajustado em pH 7,2usando-se hidróxido de sódio 1ON e, então, diluído com água deionizada paracompor exatamente 1 litro. A solução de consumo foi esterilizada comfiltração e introduzida numa garrafa estéril e refrigerada. A PBW foipreparada adicionando-se 1,25 ml de solução de consumo a 1 litro de águadeionizada e esterilizada com vapor a 121°C durante 25 minutos. Apósesterilização, a solução foi misturada por meio de rotação para assegurar auniformidade. Realizou-se também um controle de toxicidade adicionando-se100 μl de inóculo a 20 ml de caldo neutralizador dando uma concentração deorganismo de 10-100 CFU/ml.

Efetividade do neutralizador: Se o Iog 10 CFU/ml da amostrade teste não for superior a 0,3 Iog menos o Controle de Númeroscorrespondente, a neutralização será considerada eficaz.

Toxicidade do neutralizador: Se o Controle de Toxicidade(TC) não for superior a 0,3 Iog menos a amostra de Controle de Númeroscorrespondente, a solução de amostragem será considerada não-tóxica.

Organismos de teste para teste de eficácia antimicrobiana

Os organismos de teste para este ensaio foram Staphylococcusaureus resistentes a meticilina, ATCC 33953 e E. colí, ATCC 11229. Asuspensão inicial foi preparada suspendendo-se colônias bacterianas de placasde crescimento cultivadas de um dia para o outro em água tamponada comfosfato (PBW). Usou-se um padrão de turbidez de McFarland 0,5 para obteruma densidade de células de aproximadamente 1,0 χ IO8 CFU/ml.

Materiais de teste para o teste de eficácia antimicrobiana

As amostras para este ensaio foram espalhadas à temperaturaambiente até uma espessura uniforme de 10 mil (250 μιη) usando-se umrevestidor de faca de laboratório sobre uma película de poliestertereftalato(PET) sanitizada com isopropanol, com 100 μπι de espessura, limpa,orientada biaxialmente e 70 % em peso de isopropanol. Estas amostrasrevestidas foram colocadas em discos de Petri estéreis e fechadashermeticamente com Parafilm para prevenir evaporação e preservar alimpeza. Bolhas na formulação foram o mais possível minimizadas. Amostrasespalhadas contendo quaisquer solventes voláteis, como água foram usadasdentro de 24 h do espalhamento. Amostras de teste foram cortadas dasmesmas películas revestidas com PET usando-se uma matriz de 23 mmdesinfectada com álcool de isopropila (IPA) a 70 % em peso, como descritona seção seguinte. Os discos de amostra foram armazenados em discos dePetri estéreis até o início dos testes.

Caldo neutralizador: O caldo DE era caldo Dey Eagleadquirido como um sólido e reconstituído de acordo com instruções da DifcoLaboratoris5 Detroit, MI. O caldo DE foi usado para todos os anti-sépticosdesta invenção, exceto naqueles exemplos contendo triclosano. Usou-se asolução de amostragem (abaixo) para neutralizar os exemplos contendotriclosano.

Solução de amostragem:

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Preparação de inóculo para teste de eficácia antimicrobiana

O inóculo foi diluído serialmente com água tamponada comfosfato (PBW) 10.000 vezes (IO"4) para se obter uma concentração de 1-5 χIO-4 CFU/ml. A suspensão de inóculo foi enumerada no início e no fim doperíodo de teste. A contagem final foi dentro de 0,1 log/ml da contageminicial. Cada disco foi inoculado com entre IO6'5 e IO7'5 bactérias.

Medição da atividade antimicrobiana:

Após confirmar primeiramente a neutralização, amostrasforam testadas quanto à atividade antimicrobiana usando-se um modelo invitro que tenta simular condições de uso. Usando-se técnica asséptica emateriais esterilizados com vapor (exceto para os ungüentos), discos de 23mm de cada formulação foram cortados usando-se uma matriz de 23 mmdesinfectada com IPA a 70 % em peso. Duas bactérias foram testadas:Staphylococcus aureus (MRSA 33953) e E. coli ATCC 11229. Cada inóculofoi preparado por meio de suspensão de colônias bacterianas de placas decrescimento cultivadas de um dia para o outro em água tamponada comfosfato (PBW). Usou-se um padrão de turbidez McFarland 0,5 para obter umadensidade de células de aproximadamente 1,0 χ 10 CFU/ml. 50 μΐ do inóculoforam pingados rapidamente sobre a superfície do ungüento de teste (em de 8-12 gotículas pequenas). Após aplicação da última gota, as bactérias foramdeixadas permanecer em contato com o ungüento durante o períodoespecificado (por exemplo, 2,5 e 10 minutos). Ao término do período deexposição (tempo que as bactérias estiveram em contato com a composição) odisco inoculado foi deixado cair em caldo neutralizador quente (36°C) (20 mlpara DE e 100 ml para solução de amostragem) e isto foi misturadovigorosamente (submetido a agitação suficiente para se obter um vórticeusando-se um aparelho VWR Vortex Genie 2) durante 2. minutos para DE.

Preparou-se duas diluições de 100 vezes em caldo neutralizador, e as bactériasforam enumeradas usando-se a placa de rega. Placas foram incubadas a 36°Cdurante até 48 horas. Contou-se as Unidades formadoras de colônias (CFUs).

As CFUs para cada placa foram multiplicadas pelo fator dediluição para chegar a CFU/ml, e convertidas a IoglO CFU/amostra. Obteve-se as médias de IoglO CFU/amostras de testes em duplicata e calculou-se aredução de Iogl0. Reduções Iog foram calculadas subtraindo-se a recuperaçãobacteriana IoglO dos materiais de teste da recuperação bacteriana IoglO docontrole (100 μΐ de inóculo em 20 ml de caldo neutralizador D/E quente ou100 μΐ em 100 ml de Solução de Amostragem ou 100 μΐ em 100 ml deSolução de Amostragem).

As composições da presente invenção foram analisadas quantoa sua capacidade de eliminar MRSA e E. coli a 2,5 e 10 minutos. A título decomparação, ungüento Bactroban Nasal apresentou substancialmentenenhuma eliminação desta cepa de MRSA a 2,5min. (Os valores de reduçãoIog foram de 0,030 e -0,040) eficazmente, Bactroban Nasal apresentousubstancialmente nenhuma eliminação após contato durante 2 horas. É umavantagem significativa que as composições da presente invenção são capazesde eliminar microorganismos rapidamente. Composições preferidasproporcionam, pelo menos, uma redução Iog de 1,5 em 10 minutos, maispreferivelmente, pelo menos uma redução Iog de 2 em 10 minutos, e, daforma mais preferível, pelo menos uma redução Iog de 3 em 10 minutos.

Composições particularmente preferidas da presente invenção proporcionampelo menos uma redução Iog de 1,5 em 2,5 minutos, mais preferivelmente,pelo menos uma redução Iog de 2 em 2,5 minutos, e, da forma maispreferível, pelo menos uma redução Iog 3 em 2,5 minutos durante pelo menosum dos dois organismos de teste. A maior parte das formulações preferidasproporcionam estes valores de redução Iog para ambos os organismos deteste.

Teste de emergência de resistência

Culturas realizadas de um dia para o outro de cada um dos 30isolados de MRSA e 30 isolados de Stapyloccus aureus suscetível à meticilina(MSSA) foram desenvolvidos em caldo Mueller-Hinton (MHB) a 35°C ao arambiente. Bactérias no caldo foram concentradas por meio de centrifiigaçãodurante 15 minutos a 2.200 rotações por minuto (rpm). O caldo usado foidecantado e substituído por MHB fresco contendo 0,5 μΐ por ml, de cada umade três composições antimicrobianas (Exemplos 31 (IPA), 32 (IPA), e 33(IPA)) ou 0,125 mg/ml de sal de lítio mupirocina (Sigma Aldrich, Milwaukee,WI). As culturas foram retornadas à incubadora durante 18 horas. Após aincubação, cada cultura foi novamente centrifugada e o pellet de bactérias foidividido em duas frações. Uma fração foi ressuspensa em MHB contendocomposições antimicrobianas frescas em duas vezes as concentrações préviase devolvida à incubadora para prosseguimento da exposição.

A segunda fração foi selecionada quanto a MRSA e MSSA pormeio de incubação com 2 ml de MHB contendo 4 μg/ml de mupirocina ou1.200 μg/ml dos Exemplos 31 (IPA) ou 32 (IPA) ou 33 (IPA). As seleções deresistência foram incubadas de um dia para o outro a 35°C na atmosferaambiente. Após incubação, cada seleção foi subcultivada em MHB fresco, eincubou-se isto durante de 4 a 6 horas. Realizou-se testes relativos àconcentração inibidora mínima (MIC) em bactérias desenvolvidaslogaritmicamente recuperadas da seleção. Este procedimento foi repetidodurante 8 dias. Após 8 dias de exposição serial, cada pellet bacteriano foiressuspensa em MHB brando e incubado de um dia para o outro. A MIC decada composição antimicrobiana ou mupirocina foi determinada como aMIC90 (faixa) antes e diariamente durante a passagem serial.

Teste de viscosidade

Nos Exemplos a seguir (exceto onde indicado) a viscosidadefoi medida a 23°C à pressão ambiente usando-se um viscosímetro BrookfieldLVDV-I+ equipado com um modelo D Brookfield heliopath e T eixos B-F. Oeixo [n.t.: ou fuso] e a velocidade foram selecionados para cada amostraparticular de tal forma que o viscosímetro operasse no meio de sua faixa.Todas as amostras foram deixadas equilibrar a 23°C durante 24 horas antes damedição. De preferência, a viscosidade é determinada à menor velocidadepossível enquanto permanecia dentro da faixa de 20-80 % do viscosímetro e,mais preferivelmente, entre 30-70 % da faixa. Em todos os casos, o tamanhoda amostra e a geometria do recipiente foram selecionados de forma aassegurar que não havia efeitos na parede. Por "efeitos na parede"compreende-se que o valor de viscosidade não é afetado pelo recipiente e ésubstancialmente equivalente à viscosidade obtida em um recipienteinfinitamente maior. Por esta razão, amostras com viscosidade menorexigiram um maior tamanho de amostra para acomodar os fusos maiores. Atabela a seguir indica fusos preferidos para diversas viscosidades de amostras.

<table>table see original document page 152</column></row><table>

A viscosidade de cada amostra foi considerada como a maiorleitura relativamente estável no primeiro trajeto do fuso atravessado usando-se o adaptador heliopath.

Teste de dispersibilidade

Este método determina a facilidade relativa com que umacomposição se dispersará em solução salina quente (37°C). Este métodoproporciona uma medida semi-quantitativa de quão bem a amostra sedispersou. Todos os experimentos foram realizados em frascos de vidro quepodem conter aproximadamente 20 ml de água. Usou-se ambas as medidas,qualitativa e quantitativa.

Linha-de-base:

Um frasco com tara aferida foi enchido com 10 ml de soluçãosalina (0,90 % de NaCI em água deionizada). Isto foi fechado hermeticamentee incubado durante 30 minutos em um banho de água a 37°C. Após inversãolenta, por duas vezes, a solução salina foi drenada. Registrou-se o peso final.

Isto foi repetido e registrou-se uma média. O frasco conserva cerca de 0,26 gsolução salina.

Testes dos Exemplos:

Um grama (1,0 g) de formulação é colocado no fundo de umfrasco com a tara determinada e recoberto com 9 ml de solução salina a 37°C.Isto foi fechado hermeticamente e colocado em um banho de água a 37°C.

Após 30 minutos, o frasco foi invertido muito lentamente, duas vezes, em umciclo de inversão com período de cerca de 5 segundos. A amostra foiverificada visualmente para evidenciar que a amostra remanescente não foidispersada. Registrou-se o aspecto. A solução salina foi decantada e removidacertificando-se que determinados [] conservam quaisquer massas/sólidos não-dispersos usando-se uma espátula para retenção. Tomou-se cuidado para nãoremover qualquer amostra não-dispersada com a espátula. O frasco foi pesadoe determinou-se a quantidade líquida da amostra remanescente. Determinou-se o percentual remanescente da amostra de acordo com a seguinte equação:(peso da amostra remanescente - peso da solução salina remanescente (0,26))/1 χ 100.

Um número negativo é possível se mais da solução salina comamostra de teste for drenada sem solução salina pura. Números acima de 100% indicam que a maior parte, se não toda, a amostra permaneceu não-dispersae que a amostra pode ter inchado ou, de outra forma, conservado soluçãosalina no frasco.

Tabela 1. Glossário de componentes

<table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>

* Polímero emulsificante GG foi preparado da seguinte maneira. Uma mistura de acrilatode isooctila (IOA, 21,6 partes), e MPEG (5,4 partes) [80/20 IOA/MPEG, respectivamente,relação em peso] foi dissolvido em acetato de etila (33 partes) que continha iniciador deradical VAZO 67 (0,081 parte). A solução foi contida em um frasco de flint-glass que foifechado com uma tampa de metal revestida com Teflon e mantida a 65°C durante 50 horas.Conversão de monômero (determinado pelo percentual de sólidos medido com perda desecagem a 105°C) foi essencialmente completo a 50 horas. Troca de solvente foi realizadaadicionando-se palmitato de isopropila (IPP) à solução de acetato de etila e extraindo-se oacetato de etila com ponto de ebulição mais baixo em um evaporador ROTOVAP para seobter vima solução a 25 porcento em peso de polímero em IPP.

♦Polímero QQ foi preparado da seguinte maneira. Uma mistura de SMA(10,8 partes), IOA (10,8 partes), e M90G (5,4 partes) [80/20, respectivamente, relação empeso] foi dissolvido em acetato de etila (33 partes) que continha iniciador de radical VAZO67 (0,081 parte). A solução estava contida em um frasco de flint-glass que foi fechado comuma tampa de metal revestida com Teflon e mantido a 65°C durante 50 horas. Conversãode monômero (determinada pelo percentual de sólidos medido pela perda sob secagem a105°C) foi substancialmente completa após 50 horas. Troca do solvente foi realizada pormeio de adição de palmitato de isopropila (IPP) à solução de acetato de etila e extração doacetato de etila com menor ponto de ebulição em um evaporador ROTOVAP para se obteruma solução a 25 porcento em peso de polímero em IPP.

Preparação de exemplos

Exemplos de controle Cl e C2

Composições de controle de 250 gramas cada, não contendoagentes antimicrobianos, foram preparadas usando-se os componentesmostrados na Tabela 2 para cada exemplo. Carbowax 1450 PEG foi aquecidoem uma estufa até fundir-se em um primeiro recipiente de vidro. Em umsegundo recipiente de vidro também aqueceu-se Glicerina, Carbowax 400 eAerosol OT-75 DOSS a 70°C. O conteúdo do segundo recipiente também foiadicionado no primeiro recipiente, girado à mão e reaquecido a 70°C. Acomposição foi removida da estufa e deixada resfriar a pelo menosaproximadamente 40°C, enquanto era misturada em um rolo.

Exemplos de 1- 6

Composições antimicrobianas de 250 gramas cada forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 2. Os respectivosantimicrobianos: PCMX, Irgasan DP300 (triclosano), ácido láurico, ou cloretode benzalcônio foram combinados com outros componentes: glicerina,Carbowax 400 e Aerosol OT-75 (ou Complemix) em um recipiente de vidro eaquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Carbowax 1450 PEG foicolocado em um segundo recipiente de vidro aquecido a seu ponto de fusão e,então, adicionado no primeiro recipiente. A composição foi então girada amão e, então, novamente reaquecida a 70°C. A composição foi deixadaresfriar sobre rolos a aproximadamente 40°C depois transferida para vasos, efechados hermeticamente.

As amostras de controle não apresentaram eficáciaantimicrobiana em 2,5 min contra os organismos de teste. Aqueles exemplos,preparados em veículos hidrofílicos, apresentaram 2,9 Iog ou mais deeliminação em 2,5 minutos para bactérias MRSA (Gram positivas) e E. coli(Gram negativas). A adição de um acentuador de ácido láctico ao Exemplo 5melhorou a eficácia antimicrobiana contra E. coli em mais de 3,7 Iog emcomparação com o Exemplo 4. Exemplo 5 apresentou eliminação completa deE. coli. Uma combinação de um composto de amônio quaternário (cloreto debenzalcônio) com triclosano a uma concentração significativamente reduzidano Exemplo 3 ainda proporcionou 3,9 Iog de eliminação contra MRSA em 2,5minutos e 5,2 Iog de eliminação contra E. coli em 2,5 min. Exemplo 6 mostraque um ácido alquil carboxílico em um veículo hidrofílico é capaz deproporcionar eliminação completa contra ambos, MRSA e E. coli, em 2,5minutos ou menos.

Tabela 2.

<table>table see original document page 158</column></row><table>

* Eliminação completa.

** Média de 2 conjuntos de 2 resultados.

Não se realizou testes a 10 minutos para MRSA ou E coli.

Exemplos C3, C4. de 7-11

Exemplos de controle C3 e C4, não contendo agentesantimicrobianos, e também composições antimicrobianas, Exemplos de 7-10,foram preparados em quantidades de 250 gramas cada (Exemplo 11 foipreparado numa quantidade de 100 gramas) usando-se os componentesmostrados na Tabela 3 para cada exemplo. Petrolato foi adicionado em umrecipiente de vidro e aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C.Todos os outros componentes foram adicionados em um segundo recipientede vidro e também aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C.

Imediatamente antes da mistura, os conteúdos dos dois recipientes foramcombinados, AEROSOL OT75 (onde aplicável) foi adicionado primeiro nosegundo recipiente. A mistura de todos os componentes foi então misturadausando-se um homogeneizador Silverson de estator/rotor de alto cisalhamentocom alta velocidade durante 1 minuto. Continuou-se misturando a baixavelocidade usando-se um misturador a ar Gast, de topo, com um impelidor defluxo radial até pouco antes de a composição solidificar a aproximadamente40°C. As composições foram removidas do misturador, despejado em vasos, efechada hermeticamente.

Exemplos 7 e 8 são composições apresentando um veículohidrofóbico, com um componente hidrofílico e um tensoativo. Exemplo 7apresentou uma eficácia de eliminação maior que 4,5 Iog contra ambos,MRSA e E. coli, a 2,5 min e Exemplo 8 apresentou uma eficácia deeliminação acima de 4 Iog contra MRSA a 10 min. Exemplo 10 apresentouum acentuador de alfa-hidróxi ácido adicional, que proporcionou aantimicrobiana eficácia contra MRSA tanto a 2,5 como a 10 minutos.Exemplos C3 e C4 são controles que indicam que as composições semtriclosano apresentavam eliminação inferior a 2 Iog contra MRSA e E. coli a10 min.

Exemplo 12

Exemplo 12, também mostrado na Tabela 3, foi preparado damesma maneira que Exemplos de 7-11, exceto o se adicionou IRGASAN DP300(triclosano) ao Petrolato antes do aquecimento. Exemplo 12 não contémcomponente de glicerina (hidrofílica) e não atingiu eliminação de 2 log. Exemplo8, que apresentava uma composição similar à do Exemplo 12, eficazmentecontinha glicerina e, como mencionado acima, Exemplo 8 apresentou eficácia deeliminação acima de 4 Iog contra MRSA após 10 minutos.

Tabela 3. Números dos exemplos

<table>table see original document page 160</column></row><table>

NT = não testado

Exemplos de 13-17

Composições antimicrobianas de 250 gramas forampreparadas usando-se os componentes mostrados nas Tabelas 3 e 4 para cadaexemplo. IRGASAN DP300, HIPURE 88 (ácido láctico) e glicerina foramadicionados no primeiro recipiente de vidro e aquecidos a 70°C em umaforno. POLAWAX, óleo mineral, INOCROQUAT BEHENYL TMS, 2-fenoxetanol, ácido láctico, EDTA, COMPLEMIX, AEROSOL OT-75 ePLURONIC P-65 foram adicionados em um segundo recipiente de vidro etambém aquecidos a 70°C em uma forno. Água foi aquecida na estufa a 70°Cem um terceiro recipiente de vidro. Em seguida, adicionou-se água nosegundo recipiente e isto foi misturado usando-se um homogeneizadorSilverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1minuto. Em seguida, adicionou-se o conteúdo do primeiro recipiente à novamistura do segundo recipiente e, novamente, isto foi misturado usando-se umhomogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de altavelocidade durante 1 minuto. A composição foi deixada resfriar em rolos aaproximadamente 40°C. Exemplo 13 é uma emulsão óleo-em-água contendotriclosano que não proporcionou uma eliminação de 2 Iog a 10 minutos paraMRSA ou E. coli. Como mostrado no Exemplo 14, a adição de um tensoativoaniônico (DOSS), contudo, melhorou a eficácia antimicrobiana a 5,3 Iogcontra MRSA a 10 minutos. A adição de ambos, um tensoativo aniônico(DOSS) e um acentuador (ácido láctico), melhorou a eficácia antimicrobianapara o Exemplo 15 em mais de 7 Iog a 10 min contra MRSA. No Exemplo 16, aadição de um quelante (EDTA, 14800 μΜ), mesmo na ausência de umtensoativo aniônico, melhorou a eficácia antimicrobiana contra MRSA a 4,7 Ioga 10 minutos. Exemplo 17 não apresentou acentuador de 2-fenoxietanol e nãoproporcionou uma eliminação de 2 Iog a 10 minutos contra MRSA ou E. coli.

Tabela 4.

<table>table see original document page 161</column></row><table>Exemplos de controle de C5-C6

Composições de controle de 250 gramas cada, não contendoagentes antimicrobianos, foram preparadas usando-se os componentesmostrados na Tabela 5 para cada exemplo. CARBOWAX 1450 PEG foiaquecido em uma estufa até fundir-se em um primeiro recipiente de vidro. Emum segundo recipiente de vidro, Glicerina, CARBOWAX 400 e AEROSOLOT-75 DOSS também foram aquecidos a 70°C. O conteúdo do segundorecipiente foi adicionado no primeiro recipiente, girado à mão até misturar eisto foi reaquecido a 70°C. A composição foi removida da estufa e deixadaresfriar a pelo menos aproximadamente 40°C, enquanto se misturava em umrolo.

Exemplos de 18-26

Composições antimicrobianas de 125 gramas forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabelas 5 e 6. Para osExemplos de 18-23, o componente anti-séptico: Zeólito de prata, fosfolipídeoCDM, IRGASAN DP300, cloreto de benzetônio, ou cloreto de benzalcôniofoi combinado com PLURONIC P-65 e glicerina em um primeiro recipientede vidro e aquecido a 70°C em uma estufa. CARBOWAX 1450 foi aquecidoaté fundir-se em um recipiente separado, depois adicionado no primeirorecipiente juntamente com os componentes remanescentes, girado a mão atémisturar e, depois, isto foi reaquecido a 70°C em uma estufa. A composiçãofoi removida da estufa, deixada resfriar a aproximadamente 40°C, enquantoera misturada sobre rolos, depois transferida para vasos que foram fechadoshermeticamente. Exemplos de 24-25, que continham PHMB, e Exemplo 26,que continha CHG, foram preparados como descrito acima, com exceção deque não se necessitava de aquecimento inicial, e estes anti-sépticos foramadicionados após todos os outros componentes terem sido combinados.

Exemplos de 18-26 compreendiam veículo hidrofílicoscontendo uma mistura de compostos de PEG e glicerina. Exemplos 18 e 19incorporaram Fosfolipídeo CDM, um composto de amônio quaternárioantimicrobiano. A eficácia antimicrobiana contra ambos, MRSA e E. coli, foisuperior a 3 Iog a 2,5 minutos para o Exemplo 18. Exemplo 19 incorporouadicionalmente EDTA como um acentuador. Apesar da natureza aniônicadeste acentuador, ele aumentou a eficácia antimicrobiana deste composto deamônio quaternário. Exemplo 19 eliminou 3,9 Iog de MRSA e 7,1 Iog(eliminação completa) contra E. coli a 2,5 minutos. Exemplos 20 e 23continham os compostos de amônio quaternários antimicrobianos, cloreto debenzetônio e cloreto de benzalcônio, respectivamente. Estas composiçõesapresentaram eliminação acima de 2 Iog contra MRSA e E. coli apósexposição de 2,5 minutos. Exemplo 22 usou uma combinação de umcomposto de amônio quaternário (cloreto de benzalcônio) e um anti-sépticofenólico (triclosano), ambos a uma concentração relativamente baixa, eapresentou uma eliminação de 3,9 Iog contra MRSA e uma eliminação de 5,2Iog contra E. coli após exposição de 2,5 minutos. Exemplo 21 usou umcomplexo de prata/zeólito (HEALTHSHIELD). A composição não atingiuuma eliminação de 2 Iog contra MRSA ou E. coli após uma exposição de 2,5minutos, possivelmente porque a prata não é liberada com suficiente rapidez.Em contraste, Exemplo 27 (abaixo), que usou nitrato de prata, proporcionouuma eliminação de 6,3 Iog contra MRSA e uma eliminação de 4,8 Iog contraE. coli após uma exposição de 2,5 min. Exemplos 24 e 25 usaram PHMB a0,2 e 5 % respectivamente. Estas composições proporcionaram eliminaçãocompleta (6,8 log) contra MRSA e uma eliminação de pelo menos 4,8 Iogcontra E. coli após uma exposição de 10 min. Exemplo 26 incorporou umtotal de 1,9 % de CHG (solução a 18,9 % χ 10,4 % peso/peso = 1,9 %) e estacomposição eliminou 3,1 log de MRSA e 6,1 log de E. coli após umaexposição de 2,5 min.

Exemplo 27

Preparou-se uma composição antimicrobiana de 250 gramasusando-se os componentes mostrados na Tabela 6. CARBOWAX 1450 foipré-aquecido até a fusão (aproximadamente 65°C), em uma estufa, em umrecipiente de vidro. Todos os outros componentes, exceto nitrato de prata,foram combinados com o CARBOWAX 1450 e girado a mão para misturar.A composição foi deixada resfriar a aproximadamente 50°C e, então,adicionou-se o nitrato de prata. A solução foi deixada resfriar adicionalmentea aproximadamente 40°C, e, então, transferida para vasos de armazenamentoprotegidos da luz.

Tabela 5. Números dos exemplos

<table>table see original document page 164</column></row><table>

* Eliminação completa.

** Média de 2 conjuntos de 2 resultados.

Tabela 6. Números dos exemplos

<table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table>

* Eliminação completa.

Exemplos de 28-31

Composições antimicrobianas de 120 gramas cada forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 7 para cadaexemplo. Adicionou-se petrolato em um primeiro recipiente de vidro e isto foiaquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Todos os outroscomponentes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro e istotambém foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. A mistura decomponentes no segundo recipiente foi então adicionada no primeirorecipiente e, depois, misturada adicionalmente usando-se um homogeneizadorSilverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1minuto. Prosseguiu-se agitando a baixa velocidade usando-se misturador a arGast de topo com impelidor de fluxo radial até imediatamente antes de acomposição solidificar a aproximadamente 40°C. As composições foramremovidas do misturador, despejadas em vasos que foram fechadoshermeticamente.

Exemplos de 28-31 foram formulados em um veículohidrofóbico. Exemplo 28 incorporou CHG como o anti-séptico e glicerinacomo um componente hidrofílico e proporcionou eliminação de 4,4 e 7,1 Iogcontra MRSA e E. coli, respectivamente, após uma exposição de 2,5 min. Exemplos 29 e 30 apresentaram Fosfolipídeo CDM como o anti-séptico eglicerina como um componente hidrofílico. Exemplo 29 incorporouadicionalmente um tensoativo, PLURONIC P-65. A eficácia antimicrobianado Exemplo 29 foi de uma eliminação de 4,2 Iog e 2,9 Iog contra MRSA e E.coli, respectivamente. A eficácia antimicrobiana do Exemplo 30 foi de 5,7 Ioge 6,3 Iog contra MRSA e E. coli, respectivamente.

Exemplos 32-33

Exemplos 32-33, também mostrados na Tabela 7, forampreparados da mesma maneira que Exemplos 28-31, acima, exceto que seadicionou cloreto de benzalcônio ao petrolato antes do aquecimento.

Exemplos 28-33 usam petrolato como o veículo hidrofóbico.

Exemplo 32, que incorporou glicerina como um componentehidrofílico, proporcionou eliminação completa contra ambos, MRSA e E.coli, após uma exposição de 2,5 min. Exemplo 33 que não incorporou umcomponente hidrofílico não atingiu uma eliminação de 2 Iog para MRSA nempara E. coli após uma exposição de 2,5 min.

Tabela 7. Números dos exemplos

<table>table see original document page 166</column></row><table>

* Eliminação completa.

** Média de duas conjuntos de dois resultados.

Exemplos C7. C8 e de 34-35

Exemplos de controle C7 e C8, não contendo anti-séptico ecomposições antimicrobianas CHG, exemplos 34 e 35, foram preparados emquantidades de 250 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 8para cada exemplo. Usou-se petrolato como um veículo hidrofóbico e foiadicionado em um primeiro recipiente de vidro, e isto foi aquecido em umaestufa a aproximadamente 70°C. Todos os outros componentes foramadicionados em um segundo recipiente de vidro e também aquecidos em umaestufa a aproximadamente 70°C. A mistura de componentes no segundorecipiente foi então adicionada no primeiro recipiente e, então, misturadaadicionalmente usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator dealto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto. Prosseguiu-se agitandoa baixa velocidade usando-se um misturador a ar Gast de topo com impelidorde fluxo radial até imediatamente antes de a composição solidificar aaproximadamente 40°C. As composições foram removidas do misturador,despejadas em vasos, e estes foram fechados hermeticamente.

Exemplos 34 e 35 usaram CHG como o anti-sépticocomponente. Observe-se que o CHG foi incorporado como uma solução emágua. Exemplos C7 e C8 foram os controles de veículo. Exemplo 34apresentaram uma eliminação de 2,5 Iog e uma eliminação de 4,8 Iog contraMRSA e E. coli, respectivamente, após exposição de 2,5 minutos.

Exemplos 36-38

Composições antimicrobianas de 120 gramas cada forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 8. Adicionou-sepetrolato no primeiro recipiente de vidro e isto foi aquecido em uma estufa aaproximadamente 70°C. Todos os outros componentes, exceto CHG, foramadicionados em um segundo recipiente de vidro e isto foi aquecido em umaestufa a aproximadamente 50°C. O conteúdo do segundo recipiente foiadicionado no primeiro recipiente enquanto se girava o recipiente a mão paramisturar. Adicionou-se CHG e a mistura foi girada à mão para misturar.

Observe-se que CHG, o componente anti-séptico, foiincorporado como uma solução em água. Avaliou-se vários acentuadoresincluindo ácido láctico/propil parabeno e um éter DOWANOL. Todos os trêsExemplos de 36-38 proporcionaram uma eliminação de pelo menos 2,5 Iogcontra ambos, MRSA e E. coli, após uma exposição de 10 minutos.

Tabela 8. Números dos exemplos

<table>table see original document page 168</column></row><table>

Exemplos C9, de 39-43

Exemplo de Controle C9, não contendo anti-séptico eexemplos de composições antimicrobianas de 120 gramas cada forampreparados usando-se os componentes mostrados na Tabela 9. Adicionou-seágua, glicerina e LUROL ASY em um recipiente de vidro e isto foi aquecidoem uma estufa a aproximadamente 70°C. Exemplos 39 e 42-43 tiveram o pHajustado com hidróxido de sódio a aproximadamente 4,5. Todos oscomponentes restantes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro,que foi girado a mão e aquecido em uma estufa a aproximadamente 1IO0C. Oconteúdo do primeiro recipiente foi adicionado então no segundo recipiente eentão misturado usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator dealto cisalhamento de alta velocidade durante aproximadamente 1-2 minutos.Cada composição foi colocada em um banho de vapor e misturada a baixavelocidade usando-se um misturador a ar Gast de topo com impelidor de fluxoradial. Para exemplos de 39-43 adicionou-se então CHG, seguido demisturação com cisalhamento de alta velocidade durante aproximadamente 1-2 minutos, novamente usando o homogeneizador Silverson. A misturação foicontinuada até que a composição atingisse menos de 40°C, usando-se omisturador a ar Gast de topo.

Estes exemplos são emulsões água-em-óleo. Exemplos de 41-43, que incorporaram um tensoativo de fosfato aniônico (LUROL ASY),atingiram uma eliminação de pelo menos 3 Iog contra um dos organismos deteste. Exemplos 42 e 43 incorporaram adicionalmente ácido láctico eatingiram uma eliminação acima de 6 Iog contra Staphylococcus epidermidis.

Tabela 9, Números dos exemplos <table>table see original document page 169</column></row><table>

Não se realizou teste com E. coli após 2,5 minutos.

* Eliminação completa

Exemplos de 44-49

Composições antimicrobianas de 250 gramas forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 10. Uma misturade POLAWAX, óleo mineral, INCROQUAT BEHENYL TMS eCENTROFLEX F foram misturados em um primeiro recipiente e isto foiaquecido a 70°C em uma estufa. A água foi aquecida a 70°C em um recipienteseparado. A água foi adicionada ao primeiro recipiente e, finalmente,adicionou-se também CHO ou COSMOCIL CQ. Cada composição foimisturada usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de altocisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto.

Estes exemplos são emulsões óleo-em-água compreendendoCHG ou PHMB como anti-sépticos. Exemplo 44 que não incorporou lecitinaproporcionou uma eliminação de 6,7 e 7 Iog contra MRSA e E. coli a 2,5 min.Exemplo 45 (2 % do total de CHG) incorporou lecitina. A lecitina inativouparcialmente o CHG diminuindo a eficácia contra ambos, MRSA e E. coli,significativamente. Exemplo 47 (apenas 0,1 % do total de CHG), apesar dobaixo nível de CHG capaz de eliminar 2,5 Iog de E. coli após uma exposiçãode 10 min. Exemplo 48 foi muito similar ao Exemplo 47, exceto que continhalecitina. O CHG foi claramente neutralizado pela lecitina conforme indicadoessencialmente nenhuma eficácia antimicrobiana e, adicionalmente, devido àobservação de crescimento bacteriano intenso na amostra após descanso. Aamostra não foi inoculada intencionalmente. Exemplo 49 apresentou um nívelelevado de CHG (0,5 % do total de CHG) mas, devido à presença de lecitina,ainda apresentou uma eliminação inferior a 0,5 Iog contra os organismos deteste.

Tabela 10. Números dos exemplos

<table>table see original document page 170</column></row><table><table>table see original document page 171</column></row><table>

* Eliminação completa.

Exemplos CIO, 50

Exemplo de Controle ClO e composição antimicrobiana [do]Exemplo 50 foram preparados em quantidades de 250 gramas, usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 11. Cloreto de benzetônio (Exemplo 50,apenas) foi combinado com CERAPHYL 494 em um recipiente e isto foiaquecido em uma estufa a aproximadamente 80°C. PLURONIC P-65 e AC540 foram adicionados no recipiente, que foi rapidamente girado à mão e,depois, aquecida adicionalmente em uma estufa a aproximadamente 110°C. Acomposição foi removida da estufa, girada à mão e deixada resfriar semagitação.

Exemplo 50 usou CERAPHYLI 494 como o veículohidrofóbico e proporcionou eliminação completa contra MRSA a 2,5 e 10 mine uma eliminação de 4,4 Iog contra E. coli após exposição de 10 min.

Tabela 11. Números dos exemplos

<table>table see original document page 171</column></row><table>

Não se realizou teste com E. coli a 2,5 minutos.* Eliminação completaExemplos 51-52

Composições antimicrobianas de 100 gramas forampreparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 12. Adicionou-seiodo-povidona USP a glicerina em um recipiente de vidro e isto foibrevemente aquecido a 70°C em uma estufa até dissolver-se. Adicionou-seCARBOWAX 400 e CARBOWAX 1450 no béquer, que foi girado à mãopara misturar e isto foi reaquecido a 70°C em uma estufa para fundir o PEG1450. A composição foi removida da estufa e deixada resfriar aaproximadamente 40°C, enquanto era misturada sobre rolos, depoistransferida para vasos que foram fechados hermeticamente.

Tabela 12. Números dos exemplos

<table>table see original document page 172</column></row><table>

Exemplo 53

Preparou-se uma composição antimicrobiana de 91 gramasusando-se os componentes mostrados na Tabela 13. LAURICIDINA,petrolato branco, FINSOLV TN5 AEROSOL OT, e monocaprato de propilenoglicol foram combinados e aquecidos em um vaso de vidro numa placa quentea 80°C, enquanto se continuava a misturar com agitação até que todos oscomponentes se dissolvessem, e a mistura se apresentasse transparente. Amistura foi resfriada a aproximadamente 55° C e os componentesremanescentes: glicerina, triclosano, metil parabeno e água foram adicionadosindividualmente. A composição foi agitada continuamente enquanto eradeixada resfriar para formar um ungüento espesso lúbrico.

Exemplo 54Preparou-se uma composição antimicrobiana deaproximadamente 100 gramas usando-se os componentes mostrados naTabela 13. Todos os componentes foram combinados e aquecidos aaproximadamente 80°C. A formulação foi resfriada enquanto era agitada paraformar um ungüento, que foi despejado em um vaso de vidro. Apósresfriamento adicional, o ungüento tornou-se mais viscoso.

Exemplo 55

Preparou-se uma composição antimicrobiana deaproximadamente 49 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela13. Todos os componentes foram combinados e aquecidos aaproximadamente 60°C para formar uma solução transparente. A formulaçãofoi resfriada a cerca de 40°C, enquanto era agitada e despejada em um vaso devidro. Após resfriamento adicional, o ungüento solidificou formando umungüento hidrofílico branco.

Tabela 13. Números dos exemplos

<table>table see original document page 173</column></row><table>

* Eliminação completa.Exemplos de 56-59, de 62-66

Exemplos aquosos de 56-59, e de 62-66 foram preparados emquantidades de 100 gramas usando-se os componentes listados nas Tabelas 14e 15. Água e quaisquer tensoativos (COMPLEMIX DOSS e/ou PLURONICF68) foram misturados entre si, seguido de adição de quaisquer componenteshidrofílicos (glicerina e dipropileno glicol), se presentes. A esta misturaadicionou-se um espessante polimérico (KLUCEL M CS, CARBOWAX,SALCARE SC95, CARBOPOL 941 NF, ou ARISTOFLEX AVC). Uma vezque o espessante polimérico se dissolveu, adicionou-se um acentuador (ácidoláctico ou EDTA), seguido do componente anti-séptico (LAURICIDINA,cloroexidina, iodo-povidona, peróxido de hidrogênio ou triclosano) e acomposição foi bem misturada.

Exemplos 60 e 61

Exemplos Aquosos 60 e 61 foram preparados em quantidadesde 100 gramas usando-se os componentes da Tabela 14. Em ambos osExemplos o triclosano foi pré-dissolvido em dipropileno glicol e aquecido a75°C. Todos os outros componentes foram combinados em um recipienteseparado, neutralizados a aproximadamente pH 7 com hidróxido de sódio, eaquecidos a 75°C. Em seguida, as duas misturas foram combinadas, bemmisturadas e deixadas resfriar à temperatura ambiente.

Tabela 14. Números dos exemplos <table>table see original document page 174</column></row><table>

Resultados de eficácia antimicrobiana em uretra porcina: E. coli red. Iog após 30 min #1 | 2,48 | 1,23 | 1,24 | 0,78 | 5,95* | 5,95*<table>table see original document page 175</column></row><table>

* Eliminação completa.

Tabela 15. Números dos exemplos <table>table see original document page 175</column></row><table>

* Eliminação completa.

Exemplos 67-68

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 16, sendo que resultados de testes sãomostrados na Tabela 17. Petrolato branco foi aquecido em um béquer a pelomenos aproximadamente 82°C. Em outro béquer, glicerina e DOSS foramaquecidos até que o DOSS se dissolvesse, e esta solução foi deixada resinar aaproximadamente 82°C. Em seguida, o conteúdo do primeiro béquer foimisturado com o teor do segundo béquer com um agitador de misturação.Prosseguiu-se agitando até que a mistura resfriasse a 710C sendo que nesteponto adicionou-se GML e continuou-se agitando a mistura até resfriar.Quando a mistura havia resfriado a cerca de 54°C, adicionou-se o ácidoláctico e prosseguiu-se agitando até que a composição quase solidificasse.Imediatamente antes que a composição solidificasse a aproximadamente43°C, a composição foi removida do misturador e despejada em vasos deungüento.

Tabela 16.

<table>table see original document page 175</column></row><table>Tabela 17.

<table>table see original document page 176</column></row><table>

Os resultados para os exemplos 67 e 68 indicam que a plenaformulação do Exemplo 67 apresentou boa eliminação contra organismosMRSA (Gram positivo) e E. coli (Gram negativo) organismos. A redução Iogfoi acima de 3,5 Iogs após 5 minutos e 5 Iogs após 10 minutos. Eliminação dotensoativo da formulação (Exemplo 68) resultou em uma reduçãosignificativa da eficácia antimicrobiana.

Exemplos de 69-73

Composições antimicrobianas foram preparadas como descritonos Exemplos 67-68 usando-se os componentes mostrados na Tabela 18,sendo que resultados de testes são mostrados nas Tabelas 19 e 20. Ácidomandélico foi moído a um pó fino com um almofariz e pilão e adicionado àglicerina e DOSS e isto foi aquecido a cerca de 88°C para os exemplos 69 e70 ou adicionado diretamente no petrolato quente, fundido, a cerca de 82°Cparas os Exemplos 71 e 72.

Tabela 18.

<table>table see original document page 176</column></row><table>

Tabela 19.

<table>table see original document page 176</column></row><table>

Tabela 20.

<table>table see original document page 176</column></row><table>Exemplo 69 continha um componente hidrofílico (glicerina) etensoativo (DOSS) adicionalmente ao lipídeo antimicrobiano (GML) eacentuador (ácido mandélico). Esta amostra apresentou a melhor atividadeantimicrobiana global, proporcionando uma redução log acima de 5,9 contratodos os três organismos após 10 minutos. Exemplo 70 não continhatensoativo (nenhum DOSS), que levou a uma diminuição da atividaderelativamente ao Exemplo 69. O Exemplo 71 que não continha componentehidrofílico apresentou atividade diminuída relativamente ao Exemplo 69, maso efeito não foi tão grande quanto a eliminação do tensoativo. Exemplo 72não contendo componente hidrofílico ou tensoativo apresentou atividadeantimicrobiana relativamente fraca. A adição de apenas 1 % de componentehidrofílico (Exemplo 73) apresentou um aperfeiçoamento da atividadeantimicrobiana.

Exemplo 74

Uma composição antimicrobiana foi preparado usando-se oscomponentes listados na Tabela 21, com resultados de teste mostrados nasTabelas 22 e 23. GML, isoestearato de isopropila, cera de abelhas eFINSOLV TN foram combinados em um béquer, aquecidos e isto foi agitadocom um misturador de hélice até se obter uma solução transparente.

Prosseguiu-se agitando enquanto se resfriava a solução a cerca de 48°Cquando se adicionou o ácido láctico. Prosseguiu-se agitando e resfriando atéque a temperatura atingisse 430C quando o composição foi removida domisturador e despejada no vaso de ungüento.

Tabela 21.

<table>table see original document page 177</column></row><table>

Tabela 22.

<table>table see original document page 177</column></row><table>Tabela 23.

<table>table see original document page 178</column></row><table>

Os resultados indicaram que o lipídeo antimicrobiano maisacentuador em um ungüento não à base de petrolato apresentou uma taxa deeliminação excepcional de MRSA, E. coli, e Pseudomonas ae.

Exemplos de 75-82

Composições antimicrobianas foram preparadas como descritonos Exemplos 67-68 usando-se os componentes mostrados na Tabela 24, comresultados de teste mostrados na Tabela 25. Os tensoativos foram adicionadoscomo DOSS no Exemplo 67.

Tabela 24.

<table>table see original document page 178</column></row><table>

Tabela 25,

<table>table see original document page 178</column></row><table>

Exemplos 75, 79, 81, e 82 apresentou taxas de eliminaçãoexcepcionais (>5 logs) após apenas 2 minutos contra ambos, MRSA e E. coli.Os tensoativos nestes exemplos foram aniônicos (sulfato, sulfonato, efosfato). Exemplo 77 também apresentou uma taxa de eliminação muito boa;no entanto, a etoxilação neste tensoativo pode ter contribuído para uma menoreficácia mostrada contra E. coli nos intervalos de tempo de 2 minutos e 5minutos. Exemplo 76 continha DOSS, que apresentou uma taxa de eliminaçãoexcepcional (>6 logs) contra ambos, MRSA e E. coli, após 10 minutos deexposição. Exemplos 78 e 80 continham tensoativos zwitteriônicos e de óxidode amina, respectivamente, e a taxa de eliminação, embora ainda boa, não foitão boa quanto para os tensoativos aniônicos.

Exemplo 83

A preparação do éter de glicerina C10H23 foi um processo deduas etapas. Primeiramente preparou-se isopropilideno glicerol por meio deadição de 100 gramas (g) glicerol, 400 ml de acetona, 0,65 g de ácido p-toluenossulfônico, e 50 g de peneiras moleculares de 3 Â em um frascoNALGENE de 1 litro dotado de tampa. Rolando-se o frasco em um rolodurante 24 horas misturou-se o conteúdo do frasco. Em seguida, adicionou-se0,95 g de carbonato de potássio (K2CO3). A mistura foi filtrada, passadaatravés de uma coluna de alumina ativada, concentrada em um evaporadorrotativo, e destilada usando-se um aspirador de água para produzir vácuo(ponto de ebulição (p.e.) de aproximadamente IOO0C). Em seguida, o produtofinal foi usado para preparar éter de glicerol.

Em segundo lugar, um frasco de fundo redondo e volume de 1litro foi purgado com nitrogênio e adicionou-se no frasco 500 ml de xileno, 42g de isopropilideno glicerol, e 53,5 g de hidróxido de potássio (KOH). Ofrasco de reação foi equipado com um agitador de topo e uma armadilhaDean-Stark. O conteúdo foi aquecido em refluxo durante aproximadamente15 h. com remoção azeotrópica de H2O. Enquanto se continuava a aquecer emrefluxo, adicionou-se à reação por gotejamento 61,4 g de brometo de decilaem 100 ml de xileno. Após o término da adição, a reação foi aquecida durantemais 24 horas em refluxo. O teor foi resfriado, transferido para um funil deseparação, lavados com água deionizada 5 vezes usando-se 100 ml de água acada tempo, secado sobre sulfato de magnésio (MgSO4), filtrado econcentrado em um rotarevaporador. O produto final foi destilado a pressãoreduzida (ponto de ebulição (p.e.) foi de aproximadamente 136°C a 0,5milímetro (mm) Hg).

Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se oscomponentes na Tabela 26, sendo que resultados de teste são mostrados naTabela 27. O petrolato branco foi aquecido a aproximadamente 93°C eadicionou-se a isto o DOSS e o éter de glicerila enquanto se agitava usandouma hélice de misturação. A mistura foi agitada enquanto era mantida a 930Caté formar-se uma solução transparente. A mistura foi deixada iniciar oresfriamento com agitação vigorosa. Quando a mistura atingiuaproximadamente 65°C adicionou-se a glicerina e prosseguiu-se com oresfriamento e a agitação. Quando a mistura atingiu aproximadamente 49°Cadicionou-se o ácido láctico e prosseguiu-se resfriando e agitando até que acomposição estivesse próxima da solidificação (aproximadamente 38°C) e,então, isto foi despejado em um vaso de ungüento.

Tabela 26.

<table>table see original document page 180</column></row><table>

Tabela 27.

<table>table see original document page 180</column></row><table>

Os resultados para o Exemplo 83 indicaram que ocorreramreduções log acima de 3 log após 2 minutos de exposição e reduções logacima de 4,5 log após 10 minutos de exposição, para ambos, MRSA e E. coli,usando-se um éter de glicerina antimicrobiano em combinação com umacentuador (alfa-hidróxi ácido).

Exemplo 84

Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se oscomponentes na Tabela 28, como descrito para os exemplos 67 e 68, porém omonocaprato de propileno glicol foi substituídos para GML. Resultados deTeste de Eliminação Antimicrobiana são mostrados na Tabela 29.

Tabela 28.

<table>table see original document page 181</column></row><table>

Tabela 29.

<table>table see original document page 181</column></row><table>

Os resultados para o exemplo 84 indicaram que a composiçãoantimicrobiana contendo monocaprato de propileno glicol e um acentuador(ácido láctico, um alfa-hidróxi ácido) proporcionou uma taxa de eliminaçãoexcepcional contra MRSA (redução log acima de 6 log em 2 minutos) etambém uma taxa de eliminação excepcional contra E. coli (redução logacima de 5,5 log em 2 minutos).

Resultados de teste de viscosidade

Os resultados de teste de viscosidade de composiçõesantimicrobianas selecionadas são mostrados na Tabela 30. Estes foramtestados a aproximadamente 230C (72°F) de acordo com o método do teste de

viscosidade.

Tabela 30 RESULTADOS DE VISCOSIDADE

<table>table see original document page 181</column></row><table>

Testes de dispersibilidadeA capacidade das composições antimicrobianas para dispersarfacilmente em solução salina (0,9 % em peso de NaCl) foi avaliada de acordocom o Teste de Dispersibilidade para múltiplos Exemplos. Os resultadosencontram-se resumidos na Tabela 31. Os resultados indicaram que asamostras em veículos hidrofílicos ou aquosos se dispersam bastante bemapresentando geralmente menos de 31 % da amostra remanescente, e, com amaior freqüência, dispersão completa. Exemplos com um veículo hidrofóbicoviscoso, como petrolato, apresentaram dispersibilidade menor.

Adicionalmente, vários dos Exemplos aquosos espessados comhidroxipropilmetilcelulose (KLUCEL) apresentaram baixa dispersibilidade.Teste antimicrobiano em modelo de uretra

A capacidade das composições antimicrobianas de eliminar E.coli aderido na superfície interna de seções de uretra porcina foi avaliada deacordo com o Teste Antimicrobiano em Modelo de Uretra para múltiplos

Exemplos. Os resultados encontram-se resumidos na Tabela 31.

Tabela 31

<table>table see original document page 182</column></row><table><table>table see original document page 183</column></row><table>

* Gel K-Y distribuído pela Personal Products Co., Skillman, NJ foi obtido da Target,Minneapolis MN. Este produto, juntamente com o gel lubrificante Target BrandLubricating (Target Corp.), foram analisados quanto à concentração de conservante. Istofoi realizado dissolvendo-se as amostras em metanol/água (60/40) e analisando-se comHPLC. Amostras foram operadas em duplicata. Os resultados indicam que o gel de marcaKY continha uma média de 440 ppm (0,044 %) de gluconato de cloroexidina (CHG) e ogel de marca Target continha uma média de 445 ppm de CHG.

** URO-JET: gel de cloridrato de lidocaína USP, a 2 % fabricado pela InternationalMedication Systems Ltd., South El Monte, CA.Os resultados do teste antimicrobiano em modelo de uretraindicam que lubrificantes de cateter amplamente usados e comercialmenteobteníveis, como o gel lubrificante de marca KY apresentamsubstancialmente nenhuma atividade antimicrobiana (redução Iog inferior a0,20 log). Isto deve-se à concentração muito baixa (nível de conservante) doCHG. De forma análoga, o gel de lidocaína a 2 %, que havia sido usado comoum anestésico lubrificante intrauretral não apresenta atividade antimicrobiana(redução log inferior a 0,10 log). Exemplo de Placebo C5 não contendo anti-séptico apresentou uma redução log média inferior a 0,50 log. Várias dascomposições antimicrobianas de teste que se valeram de um veículohidrofóbico viscoso (petrolato) não apresentaram uma redução logsignificativa após 30 minutos de exposição à composição. No entanto, aadição de um componente hidrofílico, como glicerina, aperfeiçoaconsideravelmente a eficácia. Este efeito pode ser observado comparando-seos Exemplos de 30-31 e 32-33. As composições compreendendo um veículohidrofóbico e triclosano como um anti-séptico apresentaram atividadeantimicrobiana muito boa, mostrando eliminação completa (ver Exemplos 11e 10). Exemplo 34 compreendendo CHG em um veículo hidrofóbico com umcomponente hidrofílico e componente tensoativo também apresentouatividade antimicrobiana muito boa (eliminação acima de 5 log). Todas ascomposições antimicrobianas em veículos aquosos e/ou veículo hidrofílicosapresentaram uma eliminação maior que, ou igual a, cerca de 1 log após 30minutos de exposição, exceto o Exemplo 45. O Exemplo 45 apresentou baixaatividade antimicrobiana devido à incorporação de lecitina na amostracontendo CHG. Uma composição similar sem lecitina (Exemplo 44)apresentou eliminação completa. Cada Exemplo contendo triclosanoapresentou eliminação completa (eliminação acima de 5 log).

Exemplos 85-86

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 32. Tensoativos(COMPLEMIX, BRIJ 700 e MACKAM SB-50) foram misturados com águaaté se dissolveram. Em seguida, adicionou-se ácido láctico e ácido málico eisto foi dissolvido. KLUCEL M CS (HPMC M CS) foi adicionado lentamentena mistura enquanto se agitava com um agitador de topo, até que o gel seformasse. Componentes remanescentes foram então adicionados e bemmisturados.

Exemplos de 87-89

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 32. Triclosano foi pré-dissolvido em dipropileno glicol (DGP LO+) com POLAWAX (se presente)enquanto se aquecia a 70°C. Adicionou-se água, também aquecida a 70°C,seguido de COMPLEMIX e PLURONIC F68 (se presente). Ácido láctico foientão adicionado ao Exemplo 88. As soluções foram deixadas resfriarenquanto se misturava em um rolo. Adicionou-se CARBOPOL 941 NF pormeio de peneiração no Exemplo 89, seguido de 4,29 ml de NaOH 5N.

Tabela 32 Exemplos n° <table>table see original document page 185</column></row><table>

Exemplo 89: quantidade de NaOH 5N é em unidades de ml.

* Eliminação completa.Exemplos 90-91

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se opercentuais de componentes mostrados na Tabela 33. Tensoativo(PLURONIC P-65) foi misturado com água até dissolver-se. Em seguida,adicionou-se glicerina e dissolveu-se. KLUCEL M CS (HPMC M CS) foiadicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador detopo até formar-se um gel. Em seguida, adicionou-se componentesremanescentes e tudo foi bem misturado.

Exemplos de 92-95

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 33. PLURONIC F-68 foidissolvido em água. POLAWAX (se presente) e [] foram então adicionados edissolvidos. Adicionou-se lentamente KLUCEL M CS (HPMC M CS) namistura, enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel.

Componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 33

<table>table see original document page 186</column></row><table>

* Eliminação completa.** Inoculação de 6,1 Iog

Exemplo 96

Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se opercentuais de componentes mostrados na Tabela 34. Triclosano e 2-fenoxietanol foram pré-dissolvidos em dipropileno glicol (DGP LO+)enquanto se aquecia a 70°C. Adicionou-se água, também aquecida a 70°C,seguido de COMPLEMIX e PLURONIC F-68. A mistura foi deixada resfriarenquanto era misturada em um rolo. Finalmente adicionou-se CARBOPOL941 NF por meio de peneiração na composição bem misturada.

Exemplos 97-98

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 34. PLURONIC F-68 foidissolvido em água. Adicionou-se ácido tartárico e glicerina, e isto foimisturado. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto seagitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Exemplos 99, Controle Cl 1, 100

Composições antimicrobianas e Controle Cll forampreparados usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 34.PLURONIC F-127 foi dissolvido em água resinada (4°C). Os componentes aseguir (se presentes) COMPLEMIX, BRIJ 700, MACKAM 50-SB, EDTA,ácido málico, e ácido láctico foram então adicionados e bem misturados. Oscomponentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Exemplo 101

Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 34. Adicionou-se água etensoativo PLURONIC P-65 e misturou-se. Glicerina foi então adicionada emisturada. Adicionou-se lentamente KLUCEL M CS na mistura enquanto seagitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 34 Números dos exemplos <table>table see original document page 187</column></row><table><table>table see original document page 188</column></row><table>

Exemplos de 102-107

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 35. PLURONIC F-127 foidissolvido em água resfriada (4°C). Os componentes a seguir (se presentes)BRIJ 700, MACKAM 50-SB, PLURONIC F-68 e EDTA foram adicionados emisturados. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bemmisturados.

Exemplo 108

Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 35. COMPLEMIX foidissolvido em água. ARISTOFLEX foi então dissolvido na solução commisturação íntima rolando-se o recipiente em um rolo. Finalmente adicionou-se peróxido de hidrogênio à mistura.

Tabela 35

<table>table see original document page 188</column></row><table><table>table see original document page 189</column></row><table>

* Inoculação de 6,1 Iog

Exemplos de 109-113

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 36. Agua e tensoativos(COMPLEMIX, PLURONIC F-68, PLURONIC P-65, ou TWEEN 20) forammisturados entre si, seguido da adição de componentes hidrofílicos (glicerinae dipropileno glicol), se presentes. KLUCEL M CS foi adicionado lentamentena mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel.

Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 36 Números dos exemplos

<table>table see original document page 189</column></row><table><table>table see original document page 190</column></row><table>

* Inoculação de 6,1 Iog

Exemplos de 114-119

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 37. Água e quaisquertensoativos (COMPLEMIX, BRIJ 700, MACKAM 50-SB, ou PLURONIC P-65) foram misturados entre si, seguido da adição de glicerina (se presente).KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitavacom um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 37

<table>table see original document page 190</column></row><table>

* Inoculação de 6,1 IogExemplos de 120-123

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 38. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol.KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitavacom um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 38 Números dos exemplos

<table>table see original document page 191</column></row><table>

* Inoculação de 6,1 Iog

Exemplos de 124-127

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 39. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol.KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitavacom um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Exemplos de controle de C13-C16

Composições de controle foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 39. PLURONIC F-127 foidissolvido em água resfriada (4°C). PLURONIC F-68 (se presente) foi entãodissolvido na solução aquosa resfriada. Adicionou-se dipropileno glicol àsolução e isto foi bem misturado.

Tabela 39

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* Inoculação de 5,6 Iog

** Não foram recuperadas bactérias. A eliminação foi entre 3,6 e 5,6 log.

Exemplos de controle C17-C18

Composições de controle foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 40. PolivinilpirrolidonaK90 foi dispersada em água com agitação rápida de topo. Adicionou-se entãodipropileno glicol na dispersão, seguido de PLURONIC P-65 e ascomposições foram bem misturadas.

Exemplos de 128-131

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se ospercentuais de componentes mostrados na Tabela 40. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol.KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitavacom um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentesremanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 40 Exemplo n°

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* Inoculação de 5,6 log.

** Não foram recuperadas bactérias. A eliminação foi entre 3,6 e 5,6 logExemplos de éster lipídico

Exemplos de 132-137 e C19

Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se oscomponentes mostrados na Tabela 41. Para a formulação que contém IPA, oprocedimento foi como a seguir. DOSS, PLURONIC P65 e éster de lipídeoforam adicionados a IPA e misturados à dissolução, formando uma solução.Em seguida, adicionou-se EDTA à água e a mistura foi agitada até o EDTAdissolver-se. Em seguida, adicionou-se o éster contendo solução de IPA àsolução em água resultante para formar a formulação de teste. Paraformulações que não contêm EPA, o procedimento de mistura foi o mesmocomo descrito no Exemplo 1. Todas as formulações na Tabela 3 continham 10% de PLURONIC adicionalmente aos componentes listados, sendo que águacomplementava a porção restante da formulação.

Tabela 41

<table>table see original document page 194</column></row><table>

Nd - não determinado.Na - não aplicável

As composições dos Exemplos de 134-138 foram avaliadasusando-se o Teste de Eliminação Antimicrobiológica e os resultados sãomostrados nas Tabelas de 42a-42c.

Tabela 42a.

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* Inóculos iniciais elevados e falta de atividade antimicrobiana no período testadoresultaram em contagens de colônias numerosas demais para contar, mesmo na placa demaior diluição. Isto impediu a determinação exata de uma redução log. Aproximadamente2 Iog foi o limite inferior de detecção.

Tabela 42b.

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* Ver discussão após a Tabela 42a relativamente aos limites da determinação exata daredução log.

Tabela 42c.

<table>table see original document page 194</column></row><table>

* Ver discussão após a Tabela 42a relativamente aos limites de determinação exata daredução log.Aceitabilidade, no indivíduo, de placebo na avaliação de primeiro grupo detecido mucosal nasal humano

Um grupo de 10 voluntários saudáveis normais de ambos ossexos, com idades acima de 18 anos, avaliou uma composição decomponentes sem anti-séptico para determinar a aceitabilidade e desenvolvermetodologia de avaliação para avaliações futuras. As composições avaliadassão mostradas na Tabela 43.

Tabela 43.

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Procedimento de teste

Aplicou-se uma dose de 0,5 ml de Composição W ou Xusando-se uma seringa de plástica pré-carregada de 1 ml. Os voluntáriosaplicaram a primeira dose em suas narinas após assistirem a umademonstração da técnica. Os voluntários aplicaram uma segunda e terceiradose durante o Dia 1.

Metade dos voluntários (5) recebeu doses de Composição W emetade dos voluntários recebeu doses de Composição X no Dia 1 e foramsubmetidos a Exame Rinoscópico de Narinas antes e após aplicação no Dia 1e após 24 horas no Dia 2. No Dia 8 estes voluntários que receberam dose deComposição W no Dia 1 receberam Composição X e aqueles que receberamComposição X no Dia 1 receberam Composição W. Eles foram submetidos aExame Rinoscópico de Narinas antes e após aplicação no Dia 8 e após 24horas no Dia 9.

Voluntários completaram um questionários no Dia 1 e no Dia 9.

Resultados:

Todos os 10 voluntários completaram com êxito ambos osperíodos do estudo. Forneceu-se análise descritiva para cada variávelcategórica no estudo.

Composição W foi preferida por 10/10 dos voluntários. Cincodos dez voluntários não completaram todas as três aplicações de ComposiçãoX. Eles observaram sensação de picada, queimação e corrimento nasal comorazões primárias. Composição X causou mais rinorréia do que ComposiçãoW. Voluntários usando Composição X perceberam que poderiam usar oungüento durante um período mais curto do que com a Composição W.Composição W proporcionou a sensação de poder ser deixada no vestíbulonasal durante mais tempo (média de 218 minutos) do que a Composição X(média de 145 minutos). Isto pode indicar que formulações à base de veículoshidrofílicos solúveis em água, como PEG, podem ser mais irritantes sobreoutros tecidos sensíveis, como a uretra.

Aceitabilidade, no indivíduo, de placebo na avaliação de segundo grupo detecido mucosal nasal humano

Realizou-se uma avaliação de segundo grupo para determinara aceitabilidade de ungüentos substancialmente anidros baseados em veículoshidrofóbicos contendo ácido láctico ou ácido mandélico. Os critérios para ogrupo foram os mesmos que para o primeiro grupo. As composições avaliadassão indicadas na Tabela 44.

Tabela 44

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O procedimento de teste foi o mesmo usado para o primeirogrupo, exceto que se usou um chumaço de algodão para aplicar a composiçãoao invés de um tubo.

Resultados:

Ambos os ungüentos foram aceitáveis com efeitos colateraismínimos, se os houver. A preferência pelos dois ungüentos foi dividida demaneira bastante equiparada. Quatro de dez voluntários expressaram umaligeira preferência pela composição de ácido mandélico, três dos dezvoluntários expressaram uma ligeira preferência pela composição de ácidoláctico, e três de dez voluntários não observaram qualquer diferença entre ascomposições.

Cada voluntário aplicou 0,5 ml de composição; no entanto,aproximadamente 0,1 grama foi deixado rotineiramente no chumaço. Portantoa dose foi de cerca de 0,2 ml por narina. O tempo que os ungüentospermaneceram nos narizes dos voluntários variaram entre os voluntários, mashá indicações de que o ungüento permaneceu no lugar até 24 horas. Doisvoluntários reportaram que o ungüento parecia acumular-se de aplicação aaplicação. A ausência de desconforto em um tecido sensível, como as narinasanteriores, pode indicar que composições similares poderiam ser aceitáveispara aplicação intrauretral ou aplicação em outro tecido sensível.

A sensação do ungüento no nariz e o cheiro foram ascaracterísticas mais observadas de ambos os ungüentos, mas as característicasencontraram-se todas na faixa aceitável.

A revelação completa das patentes, documentos de patentes, epublicações aqui indicados são incorporados aqui integralmente por referênciacomo se cada um fosse incorporado individualmente. Várias modificações ealterações desta invenção se tornarão aparentes para aqueles versados natécnica sem afastar-se do escopo e espírito desta invenção. Deveria-secompreender que esta invenção não deve ser limitada indevidamente àsconcretizações e exemplos ilustrativos oferecidos aqui, e que referidosexemplos e concretizações são apresentados apenas a título de exemplo, e oescopo da invenção só é limitado pelas reivindicações apresentadas aqui, aseguir.

Claims (61)

1. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano, sendo que o componente tensoativo está presente numaquantidade de pelo menos 0,5 % em peso e/ou o componente tensoativocompreende um tensoativo aniônico, tensoativo zwitteriônico, tensoativo depoloxâmero, tensoativo de óxido de amina, ou combinações dos mesmos;com a condição de que quando a cavidade interna compreendeuma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral, o componente antimicrobianonão inclua iodo ou cloroexidina.

2. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos;um componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano; eum veículo compreendendo menos de 1 % em peso de água.

3. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos,um segundo agente ativo diferente do componenteantimicrobiano; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

4. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos, epelo menos 0,20 % em peso de um componente intensificadorcompreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agentequelante, um ácido (C1-C4) alquil carboxílico, um ácido (C6-C12) arilcarboxílico, um ácido (C6-C12) aralquil carboxílico, um ácido (C6-C12)alcaril carboxílico, um composto fenólico, um álcool de (Cl-ClO)alquila, umglicol éter, ou combinações dos mesmos.

5. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos;uma quantidade eficaz de um componente intensificadorcompreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agentequelante, um ácido (C1-C4) alquil carboxílico, um ácido (C6-C12) arilcarboxílico, um ácido (C6-C12) aralquil carboxílico, um ácido (C6-C12)alcaril carboxílico, um composto fenólico, um álcool de (Cl-ClO)alquila, umglicol éter, ou combinações dos mesmos; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

6. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos;um veículo hidrofilico diferente de água; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

7. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar pelo menos uma porção da superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos;um componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano; eem que a composição apresenta uma viscosidade de pelomenos 1.000 cps a 23°C;com a condição de que quando a cavidade interna compreendeuma passagem nasal ou vagina, o componente antimicrobiano não inclui iodo.

8. Método para retardar o início de uma infecção ou preveniruma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidadeinterna de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende:contactar a pelo menos uma porção de superfície interior de uma abertura queleva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e,subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento naabertura, sendo que a composição antimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dosmesmos;um componente hidrofílico; eum componente hidrofóbico;sendo que o componente hidrofóbico ou o componentehidrofílico forma a maior porção da composição em peso.

9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o componente antimicrobiano compreendeum anti-séptico.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o anti-séptico compreende um lipídeoantimicrobiano, um anti-séptico fenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ouum iodóforo, um anti-séptico de peróxido, um óleo natural antimicrobiano, oucombinações dos mesmos.

11. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende um lipídeoantimicrobiano.

12. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizadopelo fato de que o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consistede um ácido (C6-C14)alquil carboxílico, um ácido carboxílico (C8-C22)mono- ou poli-insaturado, um éster de ácido graxo formado de um dos ácidosgraxos precedentes com um ácido hidroxil carboxílico, e combinações dosmesmos.

13. Método de acordo com a reivindicação 12 caracterizadopelo fato de que o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consistede um éster de ácido graxo (C8-C12) de um ácido (C2-C8)hidroxicarboxílico, um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, e combinações dos mesmos.

14. Método de acordo com a reivindicação 11 caracterizadopelo fato de que o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consistede um éster de ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, uméster de ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um étergraxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado(C8-C22) de um álcool poliídrico, um éster de álcool graxo (C7-C14) de umácido (C2-C8) hidroxicarboxílico, um éster de álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivadoalcoxilado de qualquer um dos precedentes apresentando um grupo hidroxilalivre, e combinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxilado apresentamenos de 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico ou ácidohidroxicarboxílico; com a condição de que, no caso de alcoóis poliídricosdiferentes de sacarose, os ésteres compreendem monoésteres e os éterescompreendem monoéteres, e, no caso de sacarose, os ésteres compreendemmonoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, e os éterescompreendem monoéteres.

15. Método de acordo com a reivindicação 14 caracterizadopelo fato de que o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consistede um éster de ácido graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, uméster de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico, um étergraxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado(C12-C22) de um álcool poliídrico), um derivado alcoxilado de qualquer umdos precedentes, e combinações dos mesmos; sendo que o derivadoalcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de álcoolpoliídrico; com a condição de que, no caso de alcoóis poliídricos diferentes desacarose, os ésteres compreendem monoésteres e os éteres compreendemmonoéteres, e, no caso de sacarose, os ésteres compreendem monoésteres,diésteres, ou combinações dos mesmos, e os éteres compreendem monoéteres.

16. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende um anti-sépticofenólico.

17. Método de acordo com a reivindicação 16 caracterizadopelo fato de que o anti-séptico fenólico é selecionado do grupo que consistede éteres de difenila, fenólicos, bisfenólicos, resorcinóis, anilidas, ecombinações dos mesmos.

18. Método de acordo com a reivindicação 17 caracterizadopelo fato de que o anti-séptico fenólico compreende triclosano.

19. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende um anti-sépticocatiônico.

20. Método de acordo com a reivindicação 19 caracterizadopelo fato de que o anti-séptico catiônico é selecionado do grupo que consistede biguanidas, bisbiguanidas, compostos de amônio quaternários poliméricos,prata e seus complexos, compostos de amônio quaternários de moléculaspequenas, e combinações dos mesmos.

21. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende iodo e/ou umiodóforo.

22. Método de acordo com a reivindicação 21 caracterizadopelo fato de que o iodóforo é iodo-povidona.

23. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende um anti-séptico deperóxido.

24. Método de acordo com a reivindicação 10 caracterizadopelo fato de que o componente antimicrobiano compreende um óleo naturalantimicrobiano.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24 caracterizado pelo fato de que a composição antimicrobiana compreendeuma emulsão água-em-óleo.

26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, de 5 a 7, e reivindicações de 9 a 25 como dependentes dasreivindicações de 1 a 3 e de 5 a 7 caracterizado pelo fato de que aconcentração total do componente tensoativo com relação à concentraçãototal de componente antimicrobiano encontra-se na faixa de 5:1 a 1:100, numabase em peso.

27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, de 5 a 7, e reivindicações de 9 a 26 como dependentes dasreivindicações dela3ede5a7 caracterizado pelo fato de que o componentetensoativo compreende um tensoativo de sulfonato, um tensoativo de sulfato,um tensoativo de fosfonato, um tensoativo de fosfato, um tensoativo depoloxâmero, um tensoativo catiônico, ou misturas dos mesmos.

28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 3, de 5 a 7, e reivindicações de 9 a 27 como dependentes dasreivindicações de 1 a 3 e 5 a 7 caracterizado pelo fato de que o componentetensoativo está presente numa quantidade de pelo menos 0,5 % em peso.

29. Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizadopelo fato de que o segundo agente ativo compreende um anestésico local,analgésico, agente antiinflamatório, um antipirético, ou combinações dosmesmos.

30. Método de acordo com as reivindicações 4 ou 5caracterizado pelo fato de que o componente intensificador compreende umalfa-hidróxi ácido e/ou um agente quelante.

31. Método de acordo com as reivindicações 4 ou 5caracterizado pelo fato de que a concentração total do componenteintensificador relativamente à concentração total de componenteantimicrobiano situa-se numa faixa de 10:1 a 1:300, numa base em peso.

32. Método de acordo com as reivindicações 2 ou 6caracterizado pelo fato de que o veículo compreende um componentehidrofílico dispersável.

33. Método de acordo com a reivindicação 7 caracterizadopelo fato de que a viscosidade da composição antimicrobiana é de pelo menos 50.000 cps a 23°C.

34. Método de acordo com a reivindicação 8 caracterizadopelo fato de que o componente hidrofílico está presente numa quantidade depelo menos 4 % em peso.

35. Método de acordo com as reivindicações 6, 8, ou 34caracterizado pelo fato de que o componente hidrofílico compreende umglicol, um éter de álcool inferior, um éster de cadeia curta, ou combinaçõesdos mesmos, sendo que o componente hidrofílico é solúvel em água numaquantidade de pelo menos 20 % em peso a 23°C.

36. Método de acordo com a reivindicação 8 caracterizadopelo fato de que o componente hidrofóbico apresenta uma solubilidade emágua inferior a 5 % em peso a 23°C.

37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36 caracterizado pelo fato de que a composição antimicrobiana proporcionauma redução de pelo menos 4 Iog em bactérias de teste, em 10 minutos,quando avaliado com o Teste de Eficácia Antimicrobiana.

38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 37 caracterizado pelo fato de que a cavidade interna compreende a bexiga,cavidade abdominal, cavidade peritoneal, traquéia, pulmão, seios superiores,ou estômago.

39. Método de acordo com a reivindicação 38 caracterizadopelo fato de que a cavidade interna é a bexiga.

40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 39 caracterizado pelo fato de que a abertura da superfície internacompreende pelo menos uma porção da superfície interna da uretra, aberturacervical, passagens nasais, cavidade oral, ou um sítio de punção/incisãocirúrgica.

41. Método de acordo com a reivindicação 40 caracterizadopelo fato de que a abertura da superfície interna compreende pelo menos umaporção da superfície interna da uretra.

42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 41 caracterizado pelo fato de que o instrumento é selecionado do grupoque consiste de tubos gástricos nasais, tubos de traqueotomia, cateteresurinários, tubos de diálise peritoneal, tubos de ventilação, tubosendotraqueais, e instrumentos cirúrgicos.

43. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 42 caracterizado pelo fato de que a infecção é uma infecção do tratourinário.

44. Método de acordo com a reivindicação 43 caracterizadopelo fato de que a infecção do trato urinário é uma infecção da bexiga.

45. Método de acordo com as reivindicações de 1 a 44caracterizado pelo fato de que o organismo microbiano compreende bactérias,e a composição antimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para mataruma ou mais bactérias.

46. Método de acordo com a reivindicação 45 caracterizadopelo fato de que as bactérias compreendem Staphylococcus spp.,Streptococcus spp., Eseheriehia spp., Enterococeus spp., Pseudomonas spp.,ou combinações dos mesmos.

47. Método de acordo com as reivindicações de 1 a 46caracterizado pelo fato de que o organismo microbiano compreende um oumais fungos e a composição antimicrobiana é usada numa quantidade eficazpara matar um ou mais fungos.

48. Método de qualquer uma das reivindicações de 1 a 47caracterizado pelo fato de que compreende contactar pelo menos uma porçãoda superfície externa da abertura, com a mesma composição antimicrobianaou outra diferente.

49. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano, sendo que o componente tensoativo está presente numaquantidade de pelo menos 0,5 % em peso e/ou o componente tensoativocompreende um tensoativo aniônico, tensoativo zwitteriônico, tensoativo depoloxâmero, tensoativo de óxido de amina, ou combinações dos mesmos.

50. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, e combinações dos mesmos, um óleo natural antimicrobiano, oucombinações dos mesmos;um componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano; eum veículo compreendendo menos de 1 % em peso de água.

51. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos, umsegundo agente ativo diferente do componente antimicrobiano; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

52. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido; epelo menos 0,10 % em peso de um componente intensificadorcompreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agentequelante, um ácido (C1-C4) alquil carboxílico, um ácido (C6-C12) arilcarboxílico, um ácido (C6-C12) aralquil carboxílico, um ácido (C6-C12)alcaril carboxílico, um composto fenólico, um álcool de (Cl-ClO)alquila, umglicol éter, ou combinações dos mesmos.

53. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos;uma quantidade eficaz de um componente intensificadorcompreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agentequelante, um ácido (C1-C4) alquil carboxílico, um ácido (C6-C12) arilcarboxílico, um ácido (C6-C12) aralquil carboxílico, um ácido (C6-C12)alcaril carboxílico, um composto fenólico, um álcool de (Cl-ClO)alquila, umglicol éter, ou combinações dos mesmos; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

54. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, e combinações dos mesmos, um óleo natural antimicrobiano, oucombinações dos mesmos; um veículo hidrofílico; eum componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano.

55. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos;um componente tensoativo diferente do componenteantimicrobiano; esendo que a composição apresenta uma viscosidade de pelomenos 1.000 cps.

56. Método para matar ou inativar microorganismos em pelomenos uma porção da uretra de um indivíduo, caracterizado pelo fato de quecompreende: contactar pelo menos uma porção da superfície interior da uretracom uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelomenos parcialmente um instrumento na uretra, sendo que a composiçãoantimicrobiana compreende:uma quantidade eficaz de um componente antimicrobianocompreendendo um componente lipídeo antimicrobiano, um anti-sépticofenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico deperóxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos,um componente hidrofílico; eum componente hidrofóbico;sendo que o componente hidrofóbico ou o componentehidrofílico forma a maior porção da composição em peso.

57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 56 caracterizado pelo fato de que se proporciona eficácia antimicrobianaresidual à superfície na qual a composição antimicrobiana é aplicada.

58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 57 caracterizado pelo fato de que o instrumento é tratado com a mesmacomposição antimicrobiana ou outra diferente antes da etapa de inserção.

59. Método de acordo com a reivindicação 58 caracterizadopelo fato de que o instrumento proporciona atividade antimicrobiana duranteum período prolongado de tempo.

60. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 59 caracterizado pelo fato de que o pH da composição é inferior a 7.

61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de-1 a 59 caracterizado pelo fato de que o tecido externo que circunda a aberturaé tratado com uma composição antimicrobiana igual ou diferente antes daetapa de inserção.