BRPI0608690B1 - uso de uma composição antimicrobiana - Google Patents

Abstract

proporciona-se métodos para retardar o início de uma infecção ou prevenir uma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo. proporciona-se métodos para matar ou inativar microorganismos em pelo menos uma porção da uretra de um indivíduo.

Description

1/206 “USO DE UMA COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA”

PEDIDOS RELACIONADOS [0001] O presente pedido reivindica prioridade relativamente o Pedido de Patente Provisional dos E.U.A. com número de série 60/660.830, depositado em 10 de março de 2005, que é incorporado aqui por referência.

FUNDAMENTOS [0002] A presente invenção início retardado de infecções a um instrumento em uma abertura A abertura externa do corpo pode são associadas tipicamente com pelo menos intermitentemente com uma condição natural ou artific inflamatória. Em particular, esta refere-se à prevenção e ou ssociadas com a introdução de externa de um corpo mamífero, ser natural ou criada. As infecções órgãos que podem ser enchidos fluido. O fluido pode resultar de al ou devida a uma resposta invenção refere-se à prevenção de infecção associadas com tubos NG, diálise peritoneal, e especificamente à prevenção de infecções associadas com cateteres urinários residentes.

[0003] Embora determinadas cavidades apresentem tipicamente baixa contagem de bactérias e sejam classificadas com livres de infecção, a instilação de instrumentação convencional, incluindo tubos e cateteres, nestas cavidades é freqüentemente acompanhada de um grande número de infecções ou alta incidência de contagem elevada de bactérias, como bacteriuria (ou seja, uma contagem de bactérias relativamente elevada na urina sem sinais clínicos de infecção). Estas infecções resultam freqüentemente em uma cavidade remota da abertura externa que leva à cavidade. Por exemplo, acredita-se que muitas infecções da bexiga sejam um resultado de bactérias introduzidas devido inserção do cateter através do meato e uretra na bexiga. A abertura pode ser colonizada com microorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) sem sinais de uma infecção clínica. O trato urinário é o sítio mais comum de infecção nosocomial, contribuindo para mais de 40 % do número total reportado por

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2/206 hospitais de tratamento intensivo, e afetando aproximadamente 600.000 pacientes por ano de acordo com a diretriz do CDC para a Prevenção de Infecções do Trato Urinário Associadas com Cateter [CDC Guideline for Prevention of Catheterassociated Urinary Tract Infections], Uma infecção nosocomial é uma infecção adquirida durante a hospitalização que não estava presente, ou [estava] incubada quando o paciente foi admitido no hospital. A maior parte das infecções do trato urinário está associada com cateteres uretrais residentes ou outros tipos de instrumentação que penetram a uretra e a bexiga. Infecções resultantes de cateteres urinários foram responsáveis por um excesso de mortalidade e também morbidez na população catetehzada que foi submetida a numerosas tentativas, freqüentemente pelo menos parcialmente mal-sucedidas, de controlar ou prevenir as mesmas.

[0004] A bexiga não-instrumentada usualmente é estéril ou apresenta uma contagem de bactérias muito baixa. A passagem de um cateter através da uretra proporciona um portal para organismos que podem sobrepujar as defesas da bexiga. Uma fonte de organismos uretrais são aqueles organismos que são realizados na bexiga por meio de inserção do cateter. Mostrou-se que a uretra é pesadamente colonizada em vários estudos. Cateteres não removidos imediatamente, mas deixados residentes oferecem oportunidades adicionais para entrada de bactérias. Uma fonte freqüente para os organismos infectantes é endógena da flora fecal ou uretral do próprio paciente. Uma vez que estes organismos se encontram na área periuretral, eles podem deslocar-se para a bexiga entre as mucosas uretrais e a superfície externa do cateter. Isto pode ser auxiliado pelo movimento do cateter. Uma fonte adicional para a infecção é contaminação exógena por pessoal hospitalar na junção do cateter e o tubo de coleta ou mangueira de drenagem na bolsa de coleta. Assim, tentativas de desinfetar a bolsa de coleta reduzem, mas não eliminam estas infecções nosocomiais, particularmente porque as infecções são mais freqüentes em mulheres, aparentemente devido à contaminação da área periuretral. Adicionalmente, tem havido numerosas tentativas de preparar cateteres revestidos antimicrobianamente, mas estes não produziram a queda desejada de taxa de infecção. O tratamento mais comum reportado é o uso de cateteres impregnados de

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3/206 forma antimicrobiana, como revestimentos de hidrogel de prata comercialmente obteníveis no cateter Bardex (CR Bard). Afirma-se que este revestimento é bacteriostático ao invés de bactericida. Muitos cateteres de trato urinário revestido com prata provaram ser não efetivos. Nenhum dos cateteres e métodos do estado da técnica foram totalmente bem-sucedidos na prevenção ou no controle de infecções do trato urinário associadas com referidos cateteres.

[0005] Tentou-se vários tipos de irrigação da bexiga para prevenir ou eliminar infecção secundária a cateterização. Irrigação da bexiga com agentes antimicrobianos é provavelmente a tentativa mais amplamente praticada para prevenir infecção do trato urinário subseqüente a cateterização. Como a entrada de bactérias não foi possível de prevenir nas técnicas anteriores em que os sistemas de cateter foram abertos, postulou-se que uma irrigação com soluções antimicrobianas poderia prevenir multiplicação de organismos e, possivelmente, o desenvolvimento de bacteriuria. Tem-se usado irrigação em sistemas abertos por meio de ambos métodos contínuos e intermitentes. Uma irrigação intermitente freqüentemente incluiu a adição de uma solução incluindo o agente antimicrobiano na bexiga através do lúmen de drenagem do cateter. Em seguida, o lúmen foi clipado e a solução foi retida durante um curto período. Esta técnica foi usada para prevenção de infecção bacteriana em pacientes com cateteres urinários residentes e naqueles que recebem cateterização intermitente. Este método não foi muito efetivo para prevenir bactiuria.

[0006] Outro problema associado com tentativas prévias para prevenir infecções do trato urinário foi que não se reconheceu uma solução totalmente satisfatória para eliminar e prevenir o crescimento de microorganismos. Usou-se várias soluções com efeitos variáveis. Por exemplo, o uso de uma solução antibiótica resultou freqüentemente na prevenção de algum crescimento bactehano quando as bactérias [] foi efetuada pelo antibiótico; no entanto, outras bactérias resistentes estarão imunes a um antibiótico particular e estas continuam a crescer. Normalmente, levedura e determinados microorganismos não-bacterianos também não são afetados por antibióticos.

[0007] Determinados problemas particulares com infecção ocorrem em outras

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4/206 partes da cavidade abdominal. Por exemplo, peritonite é uma das complicações mais comuns da diálise peritoneal. Mostrou-se que até 46 % dos pacientes que são submetidos a análise apresentam uma ocorrência de peritonite antes do fim do primeiro ano de tratamento. Tentativas de prevenção da peritonite não foram bemsucedidas, tomando a infecção uma ameaça importante a pacientes de diálise.

[0008] Outro tratamento inclui o uso de ungüentos anti-sépticos e antibióticos instilados na uretra ou aplicados na superfície do cateter/instrumento. Por exemplo, aplicou-se polimicina B em combinação com níveis muito baixos de cloreto de benzalcônio (LUBRASPRIN) na superfície exterior de um cateter; no entanto, nenhuma redução de infecção foi associada com o tratamento. LUBRASPORIN também foi instilada na uretra de 7-10 minutos (min) antes da inserção do cateter e também no próprio cateter; no entanto, o tratamento não foi muito efetivo. Cinco de quatorze pacientes ainda adquiriram infecções. Isto deve-se provavelmente, pelo menos em parte, ao baixo espectro antimicrobiano da polimixina B e à baixa concentração de cloreto de benzalcônio presente no gel. Outros avaliaram dois antisépticos uretrais: hidrargafeno (“penotrano”) geléia uretral contendo dissulfonato de dinaftilmetano (0,05 %) e um anestésico local ou gluconato de cloroexidina (CHG) em uma mistura de polietileno glicóis. A composição de CHG foi eficaz para reduzir infecções de bacilos Gram negativos, mas não aquelas causadas por Str. faecalis. Os autores concluem que isto pode dever-se à fraca atividade da CHG para Str. faecalis. Também é provável que as composições de CHG não matam Strs faecalis devido à falta de tensoativo na formulação. Acredita-se que umedecimento geralmente completo do tecido é desejável para assegurar atividade antimicrobiana rápida.

[0009] A prática convencional advogada hoje em dia por muitos grupos de orientação consiste em aplicar soluções de iodo povidona, como as que são comercializadas sob o nome BETADINE, no meato externo. Em um indivíduo do sexo masculino isto envolve a ponta do pênis com uma bola de algodão saturada com iodo povidona 3 vezes. Em um indivíduo do sexo feminino isto envolve o uso de três bolas de algodão saturadas. A primeira é esfregada de cima para baixo ao longo

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5/206 do lábio esquerdo. A segunda é esfregada de cima para baixo ao longo do lábio direito, e a bola de algodão saturada final é esfregada sobre o meato.

[0010] Reconhece-se de uma maneira geral que bactérias possam adentrar na bexiga cateterizada por duas vias: intraluminalmente; e extraluminalmente. Infecções intraluminais foram muito reduzidas há poucos anos por meio do uso de sistemas de drenagem fechados. Tentou-se muitas das modalidades discutidas acima para reduzir infecções extraluminais; no entanto, estas ainda contribuem para dois terços de todas as Infecções do Trato Urinário Associadas com Cateter [(CAUTIs, Catheter Associated Urinary Tract infections).

[0011] Deve-se observar que o uso de agentes antimicrobianos (por exemplo, antibióticos, anti-sépticos) desempenha uma parte importante na terapia médica corrente. Há décadas a medicina baseou-se primariamente em antibióticos para controlar infecções sistêmicas e também infecções tópicas. Por exemplo, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gentamicina, framicetinagramicidina, lisostafina, meticilina, rifampina, tobramicina, nistatina, mupirocina, e combinações dos mesmos, e também muitos outros, foram usados com sucesso variável.

[0012] Antibióticos são geralmente efetivos em níveis muito baixos e freqüentemente são seguros com muito poucos efeitos secundários, se os houver. Freqüentemente, antibióticos apresentam pouca ou nenhuma toxicidade para células mamíferas. Assim, elas podem não retardar, e podem até mesmo acentuar, a regeneração de feridas. Antibióticos são geralmente um espectro estreito de atividade antimicrobiana. Adicionalmente, eles atuam freqüentemente em sítios muito específicos em membranas de células ou em vias metabólicas muito específicas. Isto pode tender a tornar relativamente fácil que bactérias venham a desenvolver resistência ao(s) antibiótico(s) (isto é, a capacidade geneticamente adquirida de tolerar concentrações muito maiores de antibiótico) seja por meio de seleção natural, transmissão de plasmídeos codificando resistência, mutação, ou por outros meios.

[0013] Anti-sépticos, por outro lado, tendem a apresentar espectro mais amplo

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6/206 de atividade antimicrobiana e freqüentemente atuam por meios não-específicos, como rompimento de membranas de células, oxidação de componentes celulares, desnaturação de proteínas, etc. Esta atividade não-específica toma difícil o desenvolvimento de resistência a anti-sépticos. Por exemplo, há mui poucos relatos de resistência verdadeira a anti-sépticos, como iodo, alcoóis inferiores (etanol, propanol, etc.), cloroexidina, tensoativos de amina quaternários, fenóis dorados, e análogos. Contudo, estes compostos precisam ser usados em concentrações que freqüentemente resultam em irritação ou dano no tecido, particularmente se aplicado repetidamente. Adicionalmente, diferentemente de antibióticos, muitos anti-sépticos não são ativos na presença de altos níveis de compostos orgânicos. Por exemplo, formulações contendo iodo ou compostos de amônio quaternários foram reportadas como sendo inativadas pela presença de matéria orgânica, como aquela em secreções nasais ou vaginais, e talvez mesmo na pele.

[0014] Muitos compostos anti-sépticos são observados como irritantes. Por exemplo, reportou-se que composições contendo iodo e/ou cloroexidina causam irritação na pele. Tecidos das mucosas, como a uretra, que podem apresentar um alto nível de colonização microbiana em determinados indivíduos de outra forma saudáveis, podem ser particularmente sensíveis à irritação.

[0015] Da mesma forma, para a maior parte das aplicações, as composições não deveríam causar queimação ou irritação, ou só deveríam causar queimação ou irritação mínimas.

[0016] Da mesma forma, muitas das composições antimicrobianas convencionais apresentam pouca viscosidade e/ou são de natureza por demais hidrofílica para manter suficiente substantividade e persistência para proporcionar suficiente atividade antimicrobiana em tecido úmido, como a uretra.

[0017] Assim, ainda há uma necessidade de composições antimicrobianas adicionais.

SUMÁRIO [0018] A presente invenção proporciona métodos de usar composições antimicrobianas. Tipicamente, referidas composições são úteis quando aplicadas

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7/206 topicamente sobre tecido colonizado com micróbios, que é contactado por um instrumento (por exemplo, um cateter).

[0019] Mais particularmente, esta invenção refere-se à descolonização da superfície interna de uma abertura, que pode ser um orifício, um canal, um canal (por exemplo, uma uretra) que leva a um espaço interno do corpo (por exemplo, uma cavidade interna, como a bexiga) que é propenso a infecção. Exemplos de referidas aberturas incluem a uretra que leva à bexiga, o nariz e seios que levam aos seios superiores, e também aberturas criadas, como a abertura que forma o ponto de entrada para diálise peritoneal. Estes tecidos são freqüentemente tecidos de mucosa, ou tecidos semelhantes a mucosas, muito úmidos (isto é, membranas das mucosas) que podem ser sensíveis à abrasão, dano e irritação.

[0020] Por exemplo, a presente invenção proporciona métodos de retardar o início de uma infecção ou de prevenir uma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo. Os métodos incluem: contactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura que leva à cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir, pelo menos parcialmente, um instrumento na abertura. O contato da superfície interna é mais efetivo do que o contato da superfície externa da abertura. Por exemplo, contatar a superfície interna da uretra é muito mais eficaz do que contatar a superfície exterior da abertura uretral, que é conhecida como o meato, porque o meato é tipicamente fechado em um estado normal e podería não permitir que soluções antimicrobianas entrem e eliminem o microorganismo que reside na superfície interna. Assim, na terapia convencional em que os microorganismos na superfície interna não são eliminados, eles permanecem viáveis, e quando um instrumento é inserido eles encontram-se livres para aderir ou, de outra forma, deslocar-se ao longo do instrumento em cavidades que normalmente são essencialmente estéreis. Mesmo que o instrumento seja previamente revestido com um lubrificante antimicrobiano, a maior parte daquele lubrificante será raspada à medida que ele é inserido em uma abertura, como uma uretra, que se fechada hermeticamente em torno de um instrumento, como um cateter.

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8/206 [0021] A presente invenção também proporciona métodos de eliminar ou inativar microorganismos em pelo menos uma porção da uretra de um indivíduo. Os métodos incluem contatar pelo menos uma porção da superfície interna da uretra com uma composição antimicrobiana.

[0022] Em determinadas concretizações, os métodos da presente invenção incluem adicionalmente contatar pelo menos uma porção da superfície externa da abertura (por exemplo, uretra) com a mesma composição antimicrobiana ou com uma diferente.

[0023] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; e um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano, sendo que o componente tensoativo está presente numa quantidade de pelo menos 0,5 por cento em peso (% em peso) e/ou o componente tensoativo compreende um tensoativo aniônico, tensoativo zwitteriônico, tensoativo de poloxâmero, tensoativo de óxido de amina, ou combinações dos mesmos.

[0024] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos, um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano; e um veículo compreendendo menos de 1 % em peso água.

[0025] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos, um segundo agente ativo distinto do componente antimicrobiano; e um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano.

[0026] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; e pelo menos 0,10 % em peso de um componente acentuador compreendendo um

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9/206 alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelante, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool de alquila (C1-C10), um éter glicol, ou combinações dos mesmos.

[0027] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; uma quantidade eficaz de um componente acentuador compreendendo um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelante, um ácido alquil carboxílico (C1C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool de alquila (CICIO), um éter glicol, ou combinações dos mesmos; e um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano.

[0028] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; um veículo hidrofílico (de preferência, diferente de água); e um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano.

[0029] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um antisséptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; um componente tensoativo distinto do componente antimicrobiano; e sendo que a composição apresenta uma viscosidade de pelo menos 1.000 Centipoise (cps) a 23°C.

[0030] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente antimicrobiano compreendendo um anti-séptico, um antibiótico, ou combinações dos mesmos; um componente hidrofílico; e um componente hidrofóbico; sendo que o componente hidrofóbico ou o componente hidrofílico forma a maior porção da composição em peso.

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10/206 [0031] Em determinados métodos da presente invenção, a composição antimicrobiana inclui um anti-séptico. Em determinados métodos da presente invenção, o anti-séptico inclui um lipídeo antimicrobiano, um anti-séptico fenólico, um anti-séptico catiônico, iodo e/ou um iodóforo, um anti-séptico de peróxido, um óleo natural antimicrobiano, ou combinações dos mesmos.

[0032] Em determinados métodos da presente invenção, o componente antimicrobiano da composição inclui um lipídeo antimicrobiano.

[0033] Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um ácido alquil carboxílico (C6-C14), um ácido carboxílico mono- ou poli-insaturado (C8-C22), um éster de ácido graxo formado de um dos ácidos graxos precedentes com um ácido hidroxil carboxílico, e combinações dos mesmos. Exemplos preferidos de um éster de ácido graxo formado de um dos ácidos graxos precedentes com um ácido hidroxil carboxílico incluem um éster de ácido graxo (C8-C12) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8).

[0034] Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (08C22) de um álcool poliídrico, um (C7-C14) éster de álcool graxo (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (de preferência, um éster de álcool graxo (C8-C12) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8)), um éster de álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado de qualquer um dos precedentes apresentando um grupo hidroxila livre, e combinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico ou ácido hidroxicarboxílico; com a condição de que, para alcoóis poliídricos diferentes de sacarose, os ésteres compreendem monoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, para sacarose, os compreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos,

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11/206 e os éteres compreendem monoéteres.

[0035] Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, um éter de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), um derivado alcoxilado de qualquer um dos precedentes, e combinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido de álcool poliídrico; com a condição de que, para alcoóis poliídricos, diferentes de sacarose, os ésteres compreendem monoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, para sucrose, os ésteres compreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, e os éteres compreendem monoéteres.

[0036] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano inclui um anti-séptico fenólico. Em determinadas concretizações, o anti-séptico fenólico é selecionado do grupo que consiste de difenil éteres, fenólicos, bisfenólicos, resorcinóis, anilidas, e combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações, o anti-séptico fenólico compreende triclosano.

[0037] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano inclui um anti-séptico catiônico. Em determinadas concretizações, o anti-séptico catiônico é selecionado do grupo que consiste de biguanidas, bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, compostos de amônio quaternários poliméricos, prata e seus complexos, compostos de amônio quaternários de moléculas pequenas, e combinações dos mesmos.

[0038] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano inclui iodo e/ou um iodóforo. Em determinadas concretizações, o iodóforo é povidonaiodina.

[0039] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano não inclui iodo ou cloroexidina. Por exemplo, quando a cavidade interna compreende uma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral, o componente antimicrobiano não incluir iodo ou cloroexidina. Como outro exemplo, quando a cavidade interna compreende

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12/206 uma passagem nasal ou vagina, o componente antimicrobiano não inclui iodo.

[0040] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano inclui um anti-séptico de peróxido.

[0041] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano inclui um óleo natural antimicrobiano.

[0042] Em determinadas concretizações, a composição antimicrobiana compreende uma suspensão água-em-óleo.

[0043] Em determinadas concretizações, a concentração total do componente tensoativo relativamente à concentração total do componente antimicrobiano é numa faixa de 5:1 a 1:100, numa base em peso. Em determinadas concretizações, o componente tensoativo inclui um tensoativo de sulfonato, um tensoativo de sulfato, um tensoativo de fosfonato, um tensoativo de fosfato, um tensoativo de poloxâmero, um tensoativo catiônico, ou misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações, o componente tensoativo está presente numa quantidade de pelo menos 0,5 % em peso.

[0044] Em determinadas concretizações, o segundo agente ativo inclui um anestésico local, analgésica, um agente antiinflamatório, um antipirético, ou combinações dos mesmos.

[0045] Em determinadas concretizações, o componente acentuador inclui um alfa-hidróxi ácido e/ou um agente quelante. Em determinadas concretizações, a concentração total do componente acentuador relativamente à concentração total de componente antimicrobiano é numa faixa de 10:1 a 1:300, numa base em peso.

[0046] Em determinadas concretizações, o veículo inclui um componente hidrofilico dispersável.

[0047] Em determinadas concretizações, a viscosidade da composição antimicrobiana é pelo menos 50.000 cps a 23°C.

[0048] Em determinadas concretizações, o componente hidrofilico está presente numa quantidade de pelo menos 4% em peso. Em determinadas concretizações, o componente hidrofilico inclui um glicol, um éter de álcool inferior, um éster de cadeia curta, ou combinações dos mesmos, sendo que o componente hidrofilico é solúvel

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13/206 em água numa quantidade de pelo menos 20 % em peso a 23°C.

[0049] Em determinadas concretizações, o componente hidrofóbico tem uma solubilidade em água inferior a 5 % em peso a 23°C.

[0050] Em determinadas concretizações, a composição antimicrobiana proporciona uma redução de pelo menos 4 log em bactérias de teste em 10 minutos quando avaliado pelo Teste de Eficácia Antimicrobiana.

[0051] Em determinadas concretizações, a cavidade interna inclui a bexiga, cavidade abdominal, cavidade peritoneal, traquéia, pulmão, seios superiores, ou estômago. Em determinadas concretizações, a cavidade interna é a bexiga.

[0052] Em determinadas concretizações, a abertura para a superfície interna inclui pelo menos uma porção da superfície interna da uretra, abertura cervical, passagens nasais, cavidade oral, ou um sítio de punção/incisão cirúrgica. Em determinadas concretizações, a abertura para a superfície interna inclui pelo menos uma porção da superfície interna da uretra.

[0053] Em determinadas concretizações, o instrumento é selecionado do grupo que consiste de tubos naso-gástricos, tubos de traqueotomia, cateteres urinários, tubos de diálise peritoneal, tubos ventiladores, tubos endotraqueais, e instrumentos cirúrgicos.

[0054] Em determinadas concretizações, a infecção é uma infecção do trato urinário. Em determinadas concretizações, a infecção do trato urinário é uma infecção da bexiga.

[0055] Em determinadas concretizações, o organismo microbiano inclui bactérias e a composição antimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para eliminar uma ou mais bactérias.

[0056] Em determinadas concretizações, as bactérias incluem Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., ou combinações dos mesmos.

[0057] Em determinadas concretizações, o organismo microbiano inclui um ou mais fungos e a composição antimicrobiana é usada numa quantidade eficaz para eliminar um ou mais fungos.

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14/206 [0058] Em determinadas concretizações, proporciona-se eficácia antimicrobiana residual na superfície sobre a qual a composição antimicrobiana é aplicada.

[0059] Em determinadas concretizações em que o instrumento é tratado com a mesma composição antimicrobiana ou uma composição antimicrobiana diferente antes da etapa de inserção. Em determinadas concretizações, o instrumento proporciona atividade antimicrobiana durante um período de tempo prolongado. [0060] Em determinadas concretizações, o pH da composição é inferior a 7.

DEFINIÇÕES [0061] Os termos a seguir são usados aqui de acordo com as definições a seguir.

[0062] “Quantidade eficaz” significa a quantidade do componente antimicrobiano e/ou do componente acentuador, em que uma composição, como um todo, proporciona uma atividade antimicrobiana (incluindo, por exemplo, antiviral, antibacteriana ou antifúngica) que reduz, previne, ou elimina uma ou mais espécies de micróbios, de tal forma que resulte um nível aceitável do micróbio. Tipicamente, esta é uma reação de pelo menos 0,5 log usando-se o Teste Antimicrobiano da Uretra descrito aqui, e desejavelmente é uma reação de pelo menos 1 log, mais preferivelmente uma redução de pelo menos 2 log, e, da forma mais preferível, reduz as bactérias a um nível não-detectável após um contato de 30 minutos com a composição antimicrobiana, de preferência, após um tempo de contato de 10 minutos com a composição antimicrobiana, e, da forma mais preferível, após apenas um tempo de contato mínimo de 5 minutos com a composição antimicrobiana. Devese compreender que nas composições aqui descritas, as concentrações ou quantidades dos componentes, quando consideradas separadamente, podem não matar em nível aceitável, ou podem não matar um espectro amplo de microorganismos indesejados, ou podem não matar com a mesma velocidade; no entanto, quando usados em conjunto, referidos componentes proporcionam uma atividade antimicrobiana incrementada (de preferência, sinérgica) (em comparação aos mesmos componentes usados sozinhos nas mesmas condições).

[0063] Deve-se compreender que (exceto se especificado de outra forma) as

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15/206 concentrações listadas de todos os componentes são para composições “de pronto emprego” ou “como usadas”. As composições podem ser numa forma concentrada. Ou seja, determinadas concretizações das composições podem encontrar-se em forma de concentrados que poderíam ser diluídos pelo usuário com um veículo apropriado; no entanto, tipicamente, isto não é conveniente para o presente pedido. [0064] “Hidrofílico” refere-se a um material que se dissolverá ou dispersará em água (ou outra solução aquosa como especificadas) a uma temperatura de 23°C numa quantidade de pelo menos 7% em peso, de preferência, pelo menos 10% em peso, mais preferivelmente de pelo menos 20% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 30% em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 40% em peso, baseado no peso total do material hidrofílico e a água. O componente é considerado dissolvido se, após misturação cuidadosa do composto com água a 60°C durante pelo menos 4 horas e após deixar isto resfhar a de 23-25°C durante 24 horas, e, depois, nova misturação cuidadosa da composição, ele se apresentar como uma solução transparente uniforme sem turbidez visível, separação de fase, ou precipitar em um recipiente apresentando um comprimento do trajeto de 4 cm. Tipicamente, quando colocada em uma célula de 1 x 1 cm, a amostra contendo um material hidrofílico em água apresenta uma transmissão acima de, ou igual a, 70% medido em um espectrofotômetro apropriado a um comprimento de onda de 655 nm. O teste de dissolução é realizado na concentração de interesse, por exemplo, a de 7-40% em peso. Materiais hidrofílicos dispersáveis em água dispersam-se em água formando dispersões turvas uniformes após agitação vigorosa de uma mistura a 5% em peso do componente hidrofílico em água acima do ponto de fusão do componente, seguido de resfriamento à temperatura ambiente durante 4 horas, ou, de preferência, colocando-se em um misturador Warning Blender cheio pela metade, durante 3 minutos, e deixando-se qualquer espuma sedimentar para formar uma dispersão uniforme sem separação de fase visível (formação de creme ou precipitação) após descansar durante 60 minutos. Componentes hidrofílicos preferidos são solúveis em água. O componente hidrofílico pode ser água.

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16/206 [0065] “Hidrofóbico” ou “insolúvel em água” refere-se a um material que não se dissolverá significamente em água a 23°C. Isto significa que menos de 5 % em peso, de preferência menos de 1% em peso, mais preferivelmente menos de 0,5% em peso, e ainda mais preferivelmente, menos de 0,1 % em peso, baseado no peso total do material hidrofóbico e a água, se dissolverão. A solubilidade pode ser determinada misturando-se cuidadosamente com água na concentração apropriada a 23°C durante pelo menos 24 horas (ou a temperatura elevada, se isto for necessário para dissolver o composto), deixando-se isto descansar a 23-25°C durante 24 horas, e observando-se a amostra. Em um vaso de vidro com um comprimento do trajeto de 4 cm a amostra deveria evidenciar uma secunda fase, que pode ser líquida ou sólida e pode ser separada no topo, fundo, ou distribuída através da amostra. Para compostos cristalinos, deveria-se atentar para evitar produzir uma solução supersaturada. Os componentes deveríam ser misturados e observados. Turbidez ou presença de um precipitado visível ou de fases separadas indica que o limite de solubilidade foi excedido. Tipicamente, quando colocada em uma célula de 1 x 1 cm, a amostra a composição contendo o composto hidrofóbico em água apresenta uma transmissão inferior a 70 % medida em um espectrofotômetro apropriado a um comprimento de onda de 655 nm. Para determinações de solubilidade inferiores àquelas que podem ser observadas com o olho nu, a solubilidade é determinada usando-se compostos rádio-marcados como descrito em “Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7,4” [estimativas de solubilidade na solubilidade de ácidos graxos de cadeia longa em tamponador de fosfato em pH 7,4], Henrik Vorum, etal. em Biochimica et Biophysica Acta, 1126,135-142 (1992).

[0066] “Estável” significa fisicamente estável ou quimicamente estável, sendo que ambos são definidos abaixo de maneira mais detalhada.

[0067] “Acentuador” significa um componente que acentua a efetividade do componente antimicrobiano de tal forma que quando a composição menos o componente antimicrobiano e a composição menos o componente acentuador são usadas separadamente, elas não proporcionam o mesmo nível de atividade

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17/206 antimicrobiana que a composição como um todo. Por exemplo, um componente acentuador na ausência do componente antimicrobiano pode não proporcionar qualquer atividade antimicrobiana considerável. O efeito acentuador pode ser com relação ao nível de eliminação, à velocidade de eliminação, e/ou ao espectro de microorganismos mortos, e pode não ser observado para todos os microorganismos. Eficazmente, observa-se mui freqüentemente um nível acentuado de eliminação de bactérias Gram negativas, como Escherichia coli. Um acentuador pode ser um sinergista tal que, quando combinado com o restante da composição, a composição como um todo apresenta uma atividade que é maior do que a soma da atividade da composição menos o componente acentuador e a composição menos o componente antimicrobiano.

[0068] “Microorganismo” ou “micróbio” ou “microorganismo” refere-se a bactérias, levedura, mofo, fungos, protozáhos, micoplasma, e também a vírus (incluindo vírus de DNA e RNA envelopados de lipídeos).

[0069] “Antibiótico” significa um químico orgânico produzido por organismos que apresenta a capacidade, em concentrações diluídas, de destruir ou inibir microorganismos e é usado para tratar doença infecciosa. Isto também pode compreender compostos semi-sintéticos que são derivados químicos do composto produzida por microorganismos ou compostos sintéticos que atuam em vias bioquímicas muito específicas necessárias para a sobrevivência da célula.

[0070] “Anti-séptico” meio um agente químico que mata microorganismos patogênicos e não-patogênicos. Anti-sépticos preferidos apresentam uma redução de pelo menos 4 log de ambos, P. aeruginosa e S. aureus, em 60 minutos a partir de um inóculo inicial de 1-3 χ 10⁷ CFU/ml quando testado em caldo Mueller Hinton a 35°C a uma concentração de 0,25 % em peso em um ensaio de Taxa de Eliminação empregando-se um neutralizador apropriado como descrito em “The antimicrobial activity in vitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB)”, G. Nicoletti et al., Journal of Hospital Infection, 23, 87-111 (1993). Geralmente anti-sépticos interferem mais amplamente com o metabolismo celular e/ou o envelope celular. Anti-sépticos são referidos

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18/206 algumas vezes como desinfectantes, particularmente quando usados para tratar superfícies duras.

[0071] “Membranas mucosas”, “membranas das mucosas” e “tecido de mucosa” são usados intercambiavelmente e referem-se às superfícies das cavidades nasais (incluindo narinas anteriores, cavidade naso-farângea, etc.), cavidades vaginais (incluindo o meato e uretra), e outros tecidos semelhantes. Exemplos incluem membranas das mucosas, como membranas das mucosas nasais, retais, uretrais, ureterais, vaginais, cervicais e uterinas.

[0072] “Lipídeo antimicrobiano” significa um composto antibiótico apresentando pelo menos um grupo alquila ou alquileno apresentando pelo menos 6 átomos de carbono, mais preferivelmente pelo menos 7 átomos, e ainda mais preferivelmente, 8 átomos e, de preferência, apresentando uma solubilidade em água não maior do que 1,0 grama por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada. Lipídeos antimicrobianos preferidos apresentam uma solubilidade em água não maior do que 0,5 g/100 g de água deionizada, mais preferivelmente, não maior do que 0,25 g/100 g de água deionizada, e ainda mais preferivelmente, não maior do que 0,10 g/100 g de água deionizada. Solubilidades são determinadas usando-se compostos rádiomarcados como descrito em “Conventional Solubility Estimations” em Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4, Henrik Vorum et al, em Biochimica et Biophysica Acta., 1126, 135-142 (1992). Lipídeos antimicrobianos preferidos apresentam uma solubilidade em água deionizada de pelo menos 100 microgramas (pg) por 100 gramas água deionizada, mais preferivelmente, pelo menos 500 pg/100 g de água deionizada, e ainda mais preferivelmente, pelo menos 1000 pg/100 g de água deionizada. Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, um balanço hidrofílico/lipofílico (HLB) de, no máximo, 6,2, mais preferivelmente de no máximo 5,8, e, ainda mais preferivelmente, de no máximo 5,5. Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, uma HLB de pelo menos 3, de preferência, de pelo menos 3,2, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 3,4.

[0073] “Graxo” como usado aqui refere-se a uma porção alquileno ou alquila de cadeia reta ou ramificada apresentando pelo menos 6 (número impar ou par) átomos

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19/206 de carbono, exceto se especificado de outra forma.

[0074] “Aflição significa uma condição sofrida por um corpo, resultante de enfermidade, doença, lesão, colonização bacteriana, etc.

[0075] “Infecção do trato urinário” (UTI) refere-se a uma condição que resulta em um nível elevado de bactérias na urina com ou sem sinais clínicos de uma infecção, como febre e/ou dor e, assim, pode compreender o termo “bacteriuria”. O termo deve compreender UTI associada com cateter e também não-associada com cateter. Ele também pode ser usado para referir a infecções da bexiga, isto é, infecções da bexiga. No entanto, é particularmente interessante para a invenção a prevenção e o tratamento de infecção do trato urinário associada com cateter (CAUTI). Embora muitos artigos na literatura definam CAUTI como apresentando >100.000 unidades formadoras de colônia (CFU)/ml de urina excretada, para os fins desta invenção, qualquer nível de bactérias na urina (mesmo tão baixo quanto de 100 CFU/ml ou menos) pode ser uma preocupação para o bem estar do paciente.

[0076] “Tratar” ou “tratamento” significa aperfeiçoar a condição de um indivíduo relativamente ao padecimento, tipicamente em termos de sintomas clínicos da condição.

[0077] “Descolonização” refere-se a uma redução no número de microorganismos (por exemplo, bactérias, vírus e fungos) presentes no tecido ou sobre o tecido que não causam sintomas clínicos imediatos. Exemplos de descolonização incluem, embora sem limitação, descolonização de cavidades internas, como a uretra. Ordinariamente estão presentes menos microorganismos em tecido colonizado do que em tecido infectado. Quando o tecido é completamente descolonizado os microorganismos foram “erradicados” e são não-detectáveis.

[0078] Um “instrumento” significa qualquer artigo médico destinado a realizar uma tarefa em um indivíduo e inclui, com muita freqüência, tubos, cateteres, instrumentos cirúrgicos, e análogos.

[0079] “Indivíduo” e “paciente” inclui humanos, ovelha, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, ratos, camundongos, ou outro mamífero.

[0080] Os termos “compreende” e suas variações não têm um significado

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20/206 limitante onde estes termos aparecem na descrição e nas reivindicações.

[0081] Como usado aqui, “um”, “uma”, “o”, “pelo menos um”, e “um ou mais” são usados intercambiavelmente. O termo “e/ou” significa um ou todos os elementos listados (por exemplo, prevenir e/ou tratar uma infecção significa prevenir, tratar, ou ambos, tratar e prevenir, infecções adicionais).

[0082] Aqui também, as indicações de faixas numéricas com pontos terminais incluem todos os números incluídos em referida faixa (por exemplo, de 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).

[0083] O sumário da presente invenção apresentado acima não se destina a descrever cada concretização divulgada ou cada implementação da presente invenção. A descrição a seguir exemplifica mais particularmente concretizações ilustrativas. Em vários locais neste pedido, proporciona-se orientação com o auxílio de listas de exemplos, sendo que referidos exemplos podem ser usados em várias combinações. Em cada caso, a lista indicada só serve como um grupo representativo e não deveria ser interpretada como uma lista exclusiva.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE CONCRETIZAÇÕES ILUSTRATIVAS [0084] Composições aqui descritas proporcionam eficaz atividade antimicrobiana tópica e, correspondentemente, são úteis no tratamento local e/ou na prevenção de condições que são causadas, ou agravadas por microorganismos (incluindo vírus, bactérias, fungos, micoplasma e protozários) em vários tecidos mamíferos, particularmente a uretra, tecido vaginal, narinas anteriores, narinas superiores, e seios inferiores.

[0085] Mais particularmente, as composições aqui descritas são úteis para a descolonização da superfície interna de uma abertura, que pode ser um orifício, um canal, um canal, (por exemplo, uma uretra) que leva a um espaço corporal interno (por exemplo, uma cavidade interna, como a bexiga) que é propensa a infecção, antes da inserção de um instrumento (por exemplo, um dispositivo médico, como um cateter).

[0086] Exemplos de referidas aberturas, das cavidades a que referidas aberturas levam, e os instrumentos típicos que são usados em referidas aberturas para acesso

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21/206 às cavidades são como a seguir:

Abertura (p. ex., canal)	Cavidade do corpo	Instrumento
Uretra	Bexiga	Cateter ou instrumento cirúrgico
Cavidade oral	Pulmões	Tubo endotraqueal
Cavidade oral	Estômago	Tubo gástrico
Passagens nasais	Seios superiores	Tubos NG
Punção cirúrgica	Cavidade	Cateter de diálise
	peritoneal
Incisão cirúrgica	Pulmões	Tubos da traquéia
[0087] Composições	aqui descritas podem proporcionar eficaz redução,

prevenção, ou eliminação de micróbios, particularmente bactérias, levedura, e fungos, e, em alguns casos, vírus no tecido em que são aplicadas, e, com isso, auxiliam a prevenir ou prolongar o tempo de infecção das cavidades internas (por exemplo, bexiga, cavidade abdominal, cavidade peritoneal, traquéia, pulmão, estômago, ou seios superiores). Como os micróbios contaminantes podem ser de uma variedade relativamente ampla, composições preferidas aqui descritas apresentam um amplo espectro de atividade.

[0088] Por exemplo, a presente invenção proporciona métodos de retardar o início de uma infecção ou de prevenir uma infecção causada por um organismo microbiano em uma cavidade interna de um indivíduo após se contactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura na cavidade interna com uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento na abertura. Outros métodos da presente invenção incluem matar ou inativar microorganismos em pelo menos uma porção da uretra de um indivíduo por meio de contato de pelo menos uma porção da superfície interna da uretra com uma composição antimicrobiana; e, subseqüentemente, inserir pelo menos parcialmente um instrumento na uretra.

[0089] De preferência, contactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura na cavidade interna com uma composição antimicrobiana inclui colocar a composição em pelo menos 1 centímetro (cm) (profundidade ou comprimento) da

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22/206 superfície interna da abertura (por exemplo, canal), mais preferivelmente pelo menos 2 cm, ainda mais preferivelmente pelo menos 3 cm, ainda mais preferivelmente pelo menos 4 cm, e, da forma mais preferível, em todo o comprimento da superfície interna (por exemplo, todo o comprimento do canal). De preferência, contactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura na cavidade interna com uma composição antimicrobiana inclui permitir que a composição permaneça na superfície interna durante pelo menos 10 segundos (s), mais preferivelmente durante pelo menos 30 s, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 minuto antes de se inserir o instrumento na abertura.

[0090] De preferência, contactar pelo menos uma porção da superfície interna de uma abertura na cavidade interna com uma composição antimicrobiana inclui permitir que a composição resida na superfície interna durante mais de 30 minutos (min), mais preferivelmente durante não mais de 20 min, ainda mais preferivelmente durante não mais de 10 min, e, ainda mais preferivelmente, durante não mais de 5 min antes de se inserir o instrumento na abertura. De preferência, a superfície interna é contactada por meio de enchimento da abertura (por exemplo, canal) com a composição antimicrobiana.

[0091] Adicionalmente, a composição antimicrobiana pode ser colocada no exterior do instrumento, seguido de inserção do instrumento. O antimicrobiano pode atuar sobre os microorganismos e opcionalmente também difundir-se para as camadas exteriores do dispositivo, tomando a superfície do dispositivo ativa contra microorganismos.

[0092] Aqui, “matar ou inativar” significa tornar o microorganismo não efetivo matando-os (por exemplo, bactérias e fungos) ou, de outra forma, tornar os mesmos inativos (por exemplo, bactérias e vírus). A presente invenção proporciona métodos para matar bactérias, como bactérias Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., Gardnerella sp., Haemophilus sp., Corynebacterium sp., fungos Candida sp., e combinações dos mesmos, e mais particularmente Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes a antibióticos, como Staphylococcus aureus resistente a meticilina), Staphylococcus

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23/206 epidermidis, Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas ae), Streptococcus pyogenes, Candida albicans, e combinações dos mesmos que freqüentemente se encontram sobre ou na pele ou tecido de mucosa e também na superfície interna de vários canais anatômicos ou que circundam a abertura exterior (por exemplo, uretra) de um indivíduo. O método inclui contactar o microorganismo com uma composição antimicrobiana da presente invenção numa quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) ou inativar um ou mais microorganismos (por exemplo, vírus, particularmente herpes vírus).

[0093] Significativamente, determinadas composições aqui descritas apresentam um potencial muito baixo para gerar resistência microbiana. Assim, referidas composições podem ser aplicadas múltiplas vezes, como quando um cateter é inserido, e também no tecido exterior em torno do cateter durante um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicar bactérias indesejadas (como E. coli, Streptococcus sp., Staphylococcus sp., e análogos). Adicionalmente, composições aqui descritas podem ser usadas para múltiplos regimes de tratamento no mesmo paciente sem o receio de gerar resistência antimicrobiana. Isto pode ser particularmente importante para pacientes cronicamente doentes que necessitam de uma cateterização de longo prazo e/ou de catetehzação antes da cirurgia.

[0094] Da mesma forma, composições preferidas aqui descritas apresentam geralmente uma irritação baixa no tecido sobre o qual são aplicadas. Da mesma forma, determinadas concretizações preferidas aqui descritas são substantivas para períodos relativamente longos para assegurar eficácia adequada e servir como um lubrificante para facilitar a inserção do instrumento.

[0095] Os métodos da presente invenção usam composições antimicrobianas (incluindo, por exemplo, antivirais, antibactehanas e antifúngicas). Estas composições incluem um ou mais componentes antimicrobianos. Em determinadas concretizações, as composições também incluem um ou mais acentuadores. Determinadas composições também incluem um ou mais tensoativos, um ou mais compostos hidrofílicos, e/ou um ou mais compostos hidrofóbicos. Em determinadas

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24/206 concretizações, o componente hidrofóbico pode ser o mesmo que o componente antimicrobiano, por exemplo, quando o componente antimicrobiano é um lipídeo antimicrobiano. Algumas composições são anidras ou apresentam teor de água muito baixo (de preferência, não superior a 10 % em peso da composição total, e, mais preferivelmente, não superiora a 5 % em peso da composição total). Isto pode auxiliar a estabilidade química e/ou física destas composições.

[0096] O(s) componente(s) antimicrobiano(s) são selecionados, de preferência, de forma a assegurar rápida atividade de amplo espectro sem irritação, sensação de picada, ou queimadura. Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano apresenta, de preferência, uma solubilidade em água de pelo menos 100 microgramas (pg) por 100 gramas (g) de água deionizada e, no máximo 1 g/100 g de água deionizada. Em outras concretizações o componente antimicrobiano é bastante solúvel em água, apresentando uma solubilidade acima de 1 g/100 g de água deionizada.

[0097] De preferência, o componente antimicrobiano está presente numa quantidade de pelo menos 0,05 % em peso, e mais preferivelmente pelo menos 0,1 % em peso. Exceto se especificado de outra forma, todos os percentuais em peso baseiam-se no peso total de uma composição de “pronto emprego” ou “como usada”.

[0098] Os componentes antimicrobianos podem ser anti-sépticos, antibióticos, ou combinações dos mesmos. De preferência, usa-se um ou mais anti-sépticos.

[0099] Aqui, anti-sépticos são diferentes de conservantes. Conservantes são usados geralmente em baixos níveis porque a finalidade destes conservantes é prevenir crescimento bacteriano na composição, e não matar micróbios sobre ou no tecido. Eles são adicionados tipicamente em níveis muito inferiores a 1 % e, da forma mais freqüente, inferiores a 0,1 % em peso. Conservantes típicos incluem parabenos, doadores de formaldeído, 2-fenoxietanol, álcool de benzila, tensoativos de amônio quaternários, como cloreto de benzalcônio, e análogos. Quando usadas em tecido colonizado ou infectado, a concentrações conservadoras convencionais na indústria, elas poderíam não proporcionar atividade antimicrobiana adequada.

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25/206 [00100] Anti-sépticos vantajosos incluem, por exemplo: lipídeos antimicrobianos; anti-sépticos fenólicos; anti-sépticos catiônicos; iodo e/ou iodóforos; anti-sépticos de peróxido; óleos naturais antimicrobianos; ou combinações dos mesmos.

[00101] Determinadas composições incluem adicionalmente um componente acentuador (isto é, um acentuador). Outros componentes que também podem ser incluídos são tensoativos, componentes hidrofílicos, e componentes hidrofóbicos. Composições com componentes hidrofóbicos são usadas tipicamente em tecidos mamíferos onde não antecipa a visualização. Referidos componentes poderíam interferir com a visão quando se emprega técnicas de visualização óptica de fibra óptica, como endoscópios inseridos na uretra ou outro canal interior tratado.

[00102] É importante observar que, composições aqui descritas são capazes de destruir microorganismos sobre ou em tecido mamífero. Portanto, concentrações de componentes empregados são geralmente maiores do que aquelas que foram usadas para conservar simplesmente determinadas composições aplicadas topicamente, isto é, prevenir o crescimento de microorganismo em composições tópicas para fins diferentes da anti-sepsia. Dependendo da aplicação, muitos destes compostos nestas concentrações podem ser irritantes se fornecidos em formulações de veículo hidrofílico solúveis em água ou aquosas simples. Muitas das composições aqui descritas incorporam uma quantidade substancial de uma fase lipofílica ou hidrofóbica, ou fase dispersável em água. A fase lipofílica constitui-se de um ou mais componentes insolúveis em água. Se fornecido numa fase lipofílica, a irritação pode ser reduzida significativamente. A incorporação da fase lipofílica pode reduzir significativamente o potencial de irritação das presentes composições.

[00103] Componentes de fase lipofílica preferidos apresentam uma solubilidade em água inferior a 0,5 % em peso e, freqüentemente, inferior a 0,1 % em peso. Adicionalmente, o lipídeo antimicrobiano está presente, de preferência, em uma concentração que se aproxima ou, de preferência, que excede o limite de solubilidade da fase lipofílica. Apesar da presença da fase hidrofóbica, composições aqui descritas apresentam atividade antimicrobiana muito eficaz e rápida. Formulações preferidas que incorporam componentes lipofílicos podem ser

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26/206 facilmente dispersadas em solução salina ou água a 37°C de forma a permitir que a composição seja facilmente enxagüada do tecido se houvesse de ocorrer irritação ou se se tornasse necessário realizar um procedimento de endoscopia.

[00104] É importante observar que, determinadas composições aqui descritas apresentam suficiente viscosidade para lubrificar o instrumento e para prevenir que elas sejam imediatamente expelidas de um canal colapsável ou outra abertura, como a uretra. A viscosidade relativamente elevada de determinadas composições aqui descritas também reduz a migração que pode ser associada com outras composições reduzindo com isso irritação e mal-estar. Adicionalmente, composições antimicrobianas que incluem componentes hidrofílicos, como polióis (por exemplo, glicerina e polietileno glicóis) que, per se, apresentam pouca ou nenhuma atividade antimicrobiana, podem acentuar imediatamente a atividade antimicrobiana das composições.

[00105] Composições preferidas molham e aderem opcionalmente bem em tecidos corporais (isto é, tecidos mamíferos, como tecido de mucosa) e, assim, são muito eficazes topicamente. Afirma-se que estas composições são “substantivas”. De maneira análoga, composições preferidas também molham bem o instrumento para proporcionar lubrificação e prevenir dano ao tecido. Assim, a presente invenção proporciona o use das composições. Métodos particularmente preferidos envolvem a aplicação tópica, particularmente em tecidos de mucosas (isto é, membranas mucosas incluindo o esôfago, narinas anteriores, cavidade oral, e a uretra), antes da inserção de um instrumento, como um cateter ou tubo naso-gásthco (NG). Aqui, referidos tecidos são exemplos preferidos de tecidos mamíferos.

[00106] Para determinadas aplicações em que se deseja limitada atividade antimicrobiana, é possível usar composições contendo anti-sépticos com espectro limitado de atividade. Por exemplo, em determinadas situações pode ser desejável matar ou inativar apenas um tipo ou classe de microorganismo (por exemplo, bactérias Gram positivas ou Gram negativas) em oposição a todos os microorganismos presentes. Nessas situações, composições aqui descritas que contêm um componente antimicrobiano sem um componente acentuador podem ser

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27/206 vantajosas.

[00107] Por exemplo, alguns dos componentes antimicrobianos na ausência de um acentuador só são efetivos contra organismos Gram positivos. Na maior parte das aplicações, deseja-se atividade antimicrobiana de amplo espectro. Composições contendo um anti-séptico de amplo espectro, como iodo ou um iodóforo, peróxido de hidrogênio, sais de cloroexidina, poliexametileno biguanida, aminas quaternárias de moléculas pequenas, como cloreto de benzetônio, cloreto de metilbenzetônio, cloreto de benzalcônio e octenidina, metais antimicrobianos, como prata, triclosano, e também combinações dos mesmos, opcionalmente com um componente acentuador são usadas nessas situações.

[00108] Composições aqui descritas podem ser usadas para proporcionar atividade antimicrobiana tópica eficaz e, com isto, tratar e/ou prevenir uma ampla variedade de padecimentos. Por exemplo, elas podem ser usadas no tratamento e/ou prevenção de padecimentos que são causados ou agravados por microorganismos (por exemplo, bactérias Gram positivas, bactérias Gram negativas, fungos, protozáhos, micoplasma, levedura, vírus, e até mesmo vírus envelopados com lipídeo) que entram num órgão ou cavidade mamífera, como a bexiga, seios superiores, ou cavidade peritoneal.

[00109] Organismos particularmente relevantes que causam ou agravam referidos padecimentos incluem bactérias Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Gardnerella spp., Corynebactehum spp., Bacteroides spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., e Esherichia spp., e também herpes vírus, Aspergillus spp., Fusarium spp., Candida spp., e também combinações dos mesmos.

[00110] Organismos particularmente virulentos incluem Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes, como Staphylococcus aureus resistente à Meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococos resistentes à vancomicina (VRE, Vancomycin Resistant Enterococcus), Pseudomonas auerginosa, Escherichia coli, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Fusarium solani, Fusarium oxysporum,

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Fusarium chlamydosporum, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, e combinações dos mesmos.

[00111] Composições aqui descritas podem ser usadas para a prevenção e/ou tratamento de uma ou mais infecções causadas por microorganismos ou outros padecimentos. Em particular, composições aqui descritas podem ser usadas para prevenir e/ou tratar um ou mais dos seguintes: infecção dos tratos urinários da bexiga e uretra; colonização bacteriana interna e externa da uretra e meato; infecções dos seios resultantes de ou agravadas por inserção de um tubo NG; infecções peritoneais resultantes de ou agravadas por meio de inserção de um tubo de diálise; infecções fúngicas e bacterianas da vagina ou do reto; infecções vaginais por levedura; rinite bacteriana; colonização por Staphylococcus aureus nas narinas anteriores e seios inferiores; mucosite (isto é, inflamação, em oposição à infecção de uma membrana mucosa induzida topicamente por fungo não-invasivo). Em suma, composições aqui descritas podem ser usadas para prevenir e/ou tratar uma ampla variedade de padecimentos tópicos causados por infecção e/ou colonização microbiana (por exemplo, infecções com levedura, viral, bacteriana). Adicionalmente, as composições desta invenção são úteis para retardar infecções associadas com uso prolongado do dispositivo, como infecção dos tratos urinários associada com cateter.

[00112] Deveria-se compreender que composições aqui descritas podem ser usadas em situações em que não há indicações clínicas de um padecimento. Por exemplo, composições aqui descritas podem ser usadas em métodos de descolonização de microorganismos de pelo menos uma porção da uretra (e meato), cavidades nasais (isto é, espaço por trás do vestíbulo do nariz), narinas anteriores (isto é, a abertura do nariz para as cavidades nasais, também referidas como as narinas externas), e/ou nasofahnge (isto é, a porção da faringe, isto é, garganta, que se situa acima do ponto de entrada de alimento para a faringe) de um indivíduo. Estas composições também podem ser úteis como anti-sépticos orais para descolonização da cavidade oral antes da inserção de tubos de ventilação e/ou para descontam inação oral enquanto que um paciente se encontra em um ventilador.

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29/206 [00113] Métodos de descolonização usando composições aqui descritas são particularmente úteis em pacientes imunocomprometidos (incluindo pacientes de oncologia, diabéticos, pacientes de HIV, pacientes de transplante, pacientes de cuidados intensivos, e análogos), particularmente para fungos, como Aspergillus spp. e Fusarium spp.

[00114] Aqueles versados na técnica serão capazes de determinar quando uma composição da presente invenção proporciona atividade antimicrobiana usando-se métodos de ensaio e de seleção bacteriana bem conhecidos na técnica. Um ensaio facilmente realizado envolve expor cepas de microorganismos viáveis facilmente disponíveis, como Enterococcus spp., Aspergillus spp., Escherichia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., ou Salmonella spp., a uma composição de teste em um nível de carga bacteriana predeterminada em um meio de cultura a uma temperatura apropriada. Para as composições preferidas aqui descritas isto é realizado da forma mais conveniente com o Teste de Taxa de Eliminação Antimicrobiana descrito na Seção de Exemplos.

[00115] Em resumo, como discutido no Teste de Eficácia Antimicrobiana, após um tempo de contato suficiente, uma fração de uma amostra contendo as bactérias expostas é coletada, diluída, e plaqueada sobre agar. A amostra de bactérias plaqueada é incubada durante quarenta e oito horas e conta-se o número de colônias bactehanas viáveis que crescem sobre a placa. Uma vez que as colônias foram contadas, determinou-se facilmente uma redução do número de bactérias causada pela composição de teste. A redução bacteriana é reportada geralmente como redução logw determinada pela diferença entre o logw da contagem inicial de inóculo e o logw da contagem de inóculo após a exposição. Composições preferidas aqui descritas apresentam uma média de redução de pelo menos 3 log e, mais preferivelmente, redução de pelo menos 4 log em bactérias de teste em 10 minutos, e, de preferência, em apenas 2,5 minutos.

[00116] Muitas das composições preferidas foram testadas como descrito na Seção de Exemplos quanto à atividade antimicrobiana contra MRSA (Gram positiva, número ATCC 16266), E. coli (Gram negativa, número ATCC 11229), e

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Pseudomonas aeruginosa (Gram negativa, número ATCC 15442). De uma maneira geral, a Pseudomonas aeruginosa é freqüentemente a mais difícil de matar. Composições preferidas aqui descritas também apresentam atividade antimicrobiana muito rápida. Como mostrado na Seção de Exemplos, formulações preferidas são capazes de proporcionar uma redução log média de pelo menos 3 log e, de preferência, pelo menos 4 log contra estes três organismos após uma exposição de 10 minutos e, de preferência, após uma exposição de 5 minutos. Composições mais preferidas são capazes de proporcionar uma redução log média de pelo menos 5 log, e, ainda mais preferivelmente, uma redução log média de pelo menos 6 log, contra estes três organismos após uma exposição de 10 minutos (e, mais preferivelmente, após um tempo de exposição de 1 minuto) e, de preferência, após uma exposição de 5 minutos.

[00117] Para eficácia antimicrobiana residual, composições aqui descritas conservam, de preferência, uma redução log média de pelo menos 1 log, mais preferivelmente de pelo menos 1,5 log, e, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 2 log, durante pelo menos 0,5 hora, mais preferivelmente pelo menos 1 hora, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 3 horas após aplicação em um sítio afetado. Isto é realizado da forma mais vantajosa aplicando-se a composição no antebraço de um indivíduo. Para testar isto, uma composição foi aplicada no antebraço de um indivíduo como um revestimento úmido uniforme numa quantidade de aproximadamente 4 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm²) no antebraço de um indivíduo saudável, e isto foi deixado secar cuidadosamente (tipicamente durante um mínimo de 10 minutos) sobre uma área de aproximadamente 5x5 cm. A composição seca foi lavada cuidadosamente com solução salina normal a 23°C (0,9 % em peso de cloreto de sódio). O sítio de lavagem com saline foi exposto a uma quantidade conhecida de bactérias em um inóculo de 10⁶ bactérias/ml (tipicamente Staphylococcus epidermidis ou E. coli) durante 30 minutos. As bactérias foram recuperadas e tratadas com um neutralizador efetivo, e incubadas para quantificar as bactérias remanescentes. Composições particularmente preferidas conservam uma redução de pelo menos 1 log, e, de preferência, uma redução de pelo menos 2

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31/206 log, de bactérias após um enxágüe cuidadoso com 500 ml de solução salina despejados sobre o sítio por meio de colocação do recipiente de solução salina o mais próximo possível de forma que não caia solução salina tamponada com fosfato no sítio.

[00118] De maneira significativa, determinadas concretizações da presente invenção apresentam um potencial muito baixo para gerar resistência microbiana. Por exemplo, composições preferidas aqui descritas apresentam um incremento da relação entre os níveis de MIC final e inicial (isto é, concentração inibidora mínima [MIC]) inferior a 16, mais preferivelmente inferior a 8, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 4. Um ensaio de emergência de resistência como referido deveria ser realizado de tal forma que os microorganismos sejam submetidos inicialmente a níveis sub MIC (por exemplo, ¹/2 da MIC) de lipídeo antimicrobiano e, após 24 horas, os microorganismos são passados no caldo contendo duas vezes a concentração de lipídeo antimicrobiano. Isto é repetido durante 8 dias e a cada dia microorganismos são removidos para se determinar a nova MIC. Assim, composições do tipo referido podem ser aplicadas múltiplas vezes ao longo de um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicar bactérias indesejadas (como a colonização nasal de Staphylococcus aureus).

[00119] Composições preferidas aqui descritas contêm uma quantidade eficaz de componente antimicrobiano para matar ou inativar rapidamente microorganismos sobre tecido de mucosa e membranas das mucosas. Isto é avaliado usando-se o Método do Teste Antimicrobiano da Uretra aqui descrito. Em determinadas concretizações, substancialmente todos os microorganismos são erradicados ou inativados dentro de 10 minutos, de preferência, dentro de 5 minutos, mais preferivelmente dentro de 2 minutos, e, ainda mais preferivelmente, dentro de 1 minuto, usando-se uma dose simples de acordo com o método de teste.

[00120] Composições preferidas aqui descritas apresentam um nível de irritação geralmente baixo para a pele e as membranas das mucosas (incluindo as narinas anteriores, cavidades nasais, cavidade nasofarângea, cavidade oral, vagina e uretra). Por exemplo, determinadas composições preferidas aqui descritas não são

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32/206 mais irritantes do que o lubrificante em gel KY obtenível da Personal Products Company, Div. da McNeil-PPC, Inc., Skillman, NJ.

[00121] Composições preferidas aqui descritas são substantivas durante períodos relativamente longos para assegurar eficácia adequada. Por exemplo, determinadas composições aqui descritas permanecem no sítio de aplicação com atividade antimicrobiana durante pelo menos 4 horas e, mais preferivelmente, pelo menos 8 horas.

[00122] Composições preferidas aqui descritas são fisicamente estáveis. Como definido aqui, composições “fisicamente estáveis” são aquelas que não se alteram significativamente devido a precipitação, cristalização, separação de fase substanciais, e análogos, de sua condição original durante o armazenamento a 23°C durante pelo menos 3 meses, de preferência, durante pelo menos 6 meses, e, mais preferivelmente, durante pelo menos 2 anos. Composições particularmente preferidas são fisicamente estáveis se uma amostra de 10 mililitros (10 ml) da composição, quando colocada em um tubo de centrífuga plástico graduado e com forma cônica (Coming), de 15 ml, e centrifugado a 500 X g e, de preferência, a 1000 X g e, da forma mais preferível, a 2000 X g, não apresentar separação de fase visível no fundo ou no topo do tubo. Algumas das composições podem ser espessadas usando-se componentes que cristalizam, como polietileno glicóis, petrolato, cera microcristalina, determinados emulsificantes, e análogos. Só se presume que estas composições são instáveis se ocorrer separação de fase macroscópica.

[00123] Observe-se que as composições são, de preferência, livres de ar de modo que, quando aplicadas no tecido, todas as superfícies do tecido são cobertas apropriadamente. Altemativamente, é possível usar espumas, mas estas podem exigir alguma manipulação de tecidos para assegurar cobertura apropriada.

[00124] Composições preferidas que são descritas aqui apresentam boa estabilidade química. Isto pode ser uma preocupação particularmente com alguns dos componentes antimicrobianos. Por exemplo, com composições contendo iodo, pode ocorrer conversão a iodeto. Isto pode ser reduzido ou eliminado como uma

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33/206 preocupação por meio de tamponamento do pH a menos de 5 e, de preferência, menos de 4,5. O pH de qualquer uma das composições antimicrobianas é, de preferência, maior do que 2,5 e, de preferência, maior do que 3 para evitar irritação dos tecidos.

[00125] Composições de cloroexidina deveríam ser tamponadas entre 5 e 8. De preferência, para aplicações vaginais e uretrais, o pH é mantido a menos de 7 para emular o tecido natural e evitar invasão por flora microbiana anormal. Composições compreendendo anti-sépticos fenólicos, como triclosano e PCMX, cloroexidina, petrolato e outros componentes sensíveis leves precisam ser protegidas adicionalmente de luz ultravioleta (UV) para evitar degradação química. Isto pode ser realizado por meio do uso de absorvedores de UV na embalagem ou empacotandose a composição em uma embalagem opaca impermeável a UV.

[00126] Ésteres de ácidos graxos e ésteres de álcool graxo antimicrobianos de hidróxi ácidos, e ésteres de ácido graxo de hidroxiácidos freqüentemente podem sofrer transestehficação e hidrólise. Isto pode ser evitado por meio de formulação sem excipientes potencialmente reativos (por exemplo, aqueles com grupo COOH ou OH livre) ou por meio de formulação com um excipiente que, se ocorresse reação, podería proporcionar o mesmo composto (por exemplo, formulação de uma formulação de monolaurato de glicerol com glicerina). Hidrólise é prevenida mais facilmente formulando-se em condições anidras ou quase anidras. Alternativamente, o pH pode ser mantido o mais próximo possível do neutro.

[00127] Composições preferidas conservam pelo menos 85 %, mais preferivelmente, pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente, pelo menos 92 %, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 95 %, do componente antimicrobiano após envelhecimento durante 4 semanas a 40°C (uma média de três amostras) além do período inicial de equilibração de 5 dias a 23°C. As composições mais preferidas conservam uma média de pelo menos 97 % do componente antimicrobiano após envelhecimento durante 4 semanas a 40°C em um recipiente fechado hermeticamente além do período inicial de equilibração de 5 dias a 23°C. Compreende-se que o percentual de retenção significa o percentual em peso do

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34/206 componente antimicrobiano conservado. Isto é determinado comparando-se a quantidade remanescente em uma amostra envelhecida (isto é, envelhecida além do período inicial de equilibração de 5 dias) em um recipiente fechado hermeticamente que não causa degradação, ao nível efetivo medido em uma amostra preparada identicamente (de preferência, da mesma batelada) e deixada descansar a 23°C durante cinco dias. O nível de componente antimicrobiano é determinado, de preferência, usando-se cromatografia a gás ou outra técnica analítica sensível vantajosa.

[00128] De uma maneira geral, as composições desta invenção podem ser em uma das formas a seguir:

[00129] Um ungüento hidrofóbico: As composições são formuladas com uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em água espessados ou gelificados, e análogos) e apresentando opcionalmente uma quantidade menor de uma fase solúvel em água.

[00130] Emulsão óleo-em-água: As composições podem ser formulações em que o componente antimicrobiano é emulsificado a uma emulsão compreendendo uma fase distinta de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa contínua que inclui água e opcionalmente um ou mais veículo(s) hidrofílico(s) polar(es) e também sais, tensoativos, emulsificantes, e outros componentes. Estas emulsões podem incluem polímeros solúveis em água ou intumescíveis em água e também um ou mais emulsificante(s) que auxiliam a estabilizar a emulsão. Estas emulsões apresentam geralmente maiores valores de condutividade, como descrito na Publicação Internacional WO 2003/028767). O(s) componente(s) antimicrobiano(s) pode encontrar-se em uma ou ambas as fases, dependendo da solubilidade.

[00131] Uma emulsão água-em-óleo: As composições podem ser formulações em que o componente antimicrobiano é incorporado em uma emulsão que inclui uma fase contínua de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa que inclui água e opcionalmente um ou mais veículo(s) hidrofílico(s) polar(es) e também sais ou outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis em óleo ou intumescíveis em óleo e também um ou mais emulsificante(s) que auxiliam a

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35/206 estabilizar a emulsão. O(s) componente(s) antimicrobiano(s) pode encontrar-se em uma ou em ambas as fases dependendo da solubilidade.

[00132] Géis aquosos espessados: Estes sistemas incluem uma fase aquosa que foi espessada para se obter uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10,000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20,000 cps, ainda mais preferivelmente, acima de 50,000 cps, ainda mais preferivelmente, acima de 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, acima de 100,000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250,000 cps (e de até 500,000 cps, 1.000,000 cps, ou mais). A viscosidade é determinada usando-se o Teste de Viscosidade descrito aqui. Estes sistemas podem ser espessados com polímeros naturais, naturais modificados, ou sintéticos vantajosos como descrito abaixo. Alternativamente, os géis aquosos espessados podem ser espessados usando-se tensoativos de cadeia alquila polioxietilada vantajosos que eficazmente espessam a composição e também outros sistemas emulsificantes não-iônicos, catiônicos ou aniônicos. De preferência, seleciona-se sistemas emulsificantes catiônicos ou aniônicos para composições compreendendo lipídeos antimicrobianos porque alguns emulsificantes polietoxilados podem inativar os lipídeos antimicrobianos particularmente em concentrações maiores. Para determinadas concretizações, usa-se sistemas emulsificantes aniônicos. Exemplos incluem os sistemas não-iônicos, como os sistemas POLAWAX, COSMOWAX, e CROTHIX e também catiônicos (BEHENYL TMS) e sistemas aniônicos (CRODAPHOS CES) da Croda Inc.

[00133] Géis e cremes hidrofílicos: Estes são sistemas em que a fase contínua inclui pelo menos um componente hidrofílico solúvel em água diferente de água presente na maior quantidade. As formulações também podem conter opcionalmente água até 20 % em peso ou mais. Níveis maiores podem ser vantajosos em algumas concretizações. Componentes hidrofílicos vantajosos incluem um ou mais alcoóis poliídhcos, como glicerina, propileno glicol, dipropileno glicol, polipropileno glicóis apresentando um peso molecular inferior a cerca de 500 e, de preferência, inferior a 450, butileno glicóis, etc., polietileno glicóis (PEG), copolímeros randômicos ou de

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36/206 blocos de óxido de etileno, óxido de propileno, e/ou óxido de butileno, tensoativos polialcoxilados apresentando uma ou mais porções hidrofóbicas por molécula, copolióis de silicone, e também combinações dos mesmos, e análogos. Alguém versado na técnica será capaz de reconhecer que o nível de etoxilação deveria ser suficiente para tornar o componente hidrofílico solúvel ou dispersável em água a 23°C. Estas composições podem ser espessadas usando-se emulsificantes e polímeros chstalizáveis convencionais, como polietileno glicóis e ésteres e éteres de alquila polietoxilados. Alternativamente, eles podem ser espessados usando-se um ou mais polímeros solúveis ou intumescíveis, como polivinilpirrolidona (povidona), álcool de polivinila (PVA), copolímeros de N-vinil pirrolidona, sendo que PVAs apresentando grupos acetato de vinila, como aqueles preparados por meio de hidrólise parcial de poliacetato de vinila, poliacrilatos, e também gomas e polímeros naturais, como celuloses modificadas (por exemplo, hidroxipropilcelulose, carboximetil celulose, hidroxietil celulose, e análogos), goma guar, alginatos, gomas xantano, amidos, e análogos, e também modificações químicos dos mesmos, como, embora sem limitação, formas catiônicas. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição.

[00134] Cremes e géis dispersáveis: Estes são sistemas em que a fase contínua inclui pelo menos um componente dispersável em água na maior quantidade. Os componentes dispersáveis em água são tipicamente compostos anfifáticos, como ésteres e éteres polietoxilados. Por exemplo, componentes particularmente preferidos incluem gliceril alquilatos de PEG 4-PEG 50 formados por meio de preparação dos alquil ésteres de glicerina polietoxilado, óleo de mamona PEG 10PEG 100 (ou óleo de mamona hidrogenado), como óleo de mamona PEG 30 e óleo de mamona hidrogenado PEG 40, ésteres ou éteres PEG 3-PEG 40 de lipídeos insaturados, como oleato de PEG 6, dioleato de PEG 8, oleth-6, e análogos. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição. [00135] Componente antimicrobiano

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37/206 [00136] O componente antimicrobiano pode incluir anti-sépticos, antibióticos, ou combinações dos mesmos. Tipicamente, e, de preferência, o componente antimicrobiano inclui anti-sépticos. O componente antimicrobiano é considerado geralmente o componente ativo principal das composições aqui descritas.

[00137] O componente antimicrobiano inclui, de preferência, inclui um anti-séptico selecionado de uma das seguintes classes: um lipídeo antimicrobiano; um antiséptico fenólico; um anti-séptico catiônico; iodo e/ou um iodóforo; um anti-séptico de peróxido; um óleo natural antimicrobiano; ou combinações dos mesmos.

[00138] Anti-sépticos catiônicos vantajosos para uso na presente invenção incluem, por exemplo: biguanidas, bisbiguanidas, e biguanidas poliméricas, como cloroexidina e seus diversos sais, incluindo embora sem limitação, o digluconato, diacetato, dimetossulfato, e sais de dilactato, e também combinações dos mesmos, e polihxametilenobiguanida; compostos de amônio quaternários poliméricos, como poliacrilatos compreendendo sais de alquildimetilamônio, como divulgado na [00139] Publicação Internacional n° WO 2002/10244; prata e vários complexos de prata; compostos de amônio quaternários de moléculas pequenas, como cloreto de benzalcônio e derivados de alquila substituídos, di-alquila de cadeia longa (isto é, C8-C18) compostos de amônio quaternários, halogenetos de cetilpiridínio e seus derivados, cloreto de benzetônio e seus derivados de alquila substituídos, octenidina, e combinações compatíveis dos mesmos. As classes de anti-sépticos catiônicos são discutidas adicionalmente abaixo.

[00140] Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano não inclui cloroexidina. Por exemplo, quando a cavidade interna compreende uma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral, o componente antimicrobiano não inclui cloroexidina.

[00141] Antibióticos [00142] Exemplos de antibióticos preferidos incluem sulfato de neomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, gentamicina, nitrofurantoína, sulfametoxazol trimetoprim, rifampina, tetraciclina, lisostafina, e combinações dos mesmos. Agentes antibióticos vantajosos incluem, embora sem limitação, antibacterianos de betaPetição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 44/218

38/206 lactama, como agentes naturais e sintéticos de tipo penicilina, incluindo penam penicilinas (como benzil penicilina, fenoximetil penicilina, coxacilina, nafcilina, meticilina, oxacilina, amoxicilina, temocilina, ticarcilina, e análogos), penicilinas estáveis a penicilinase, acilamino e carboxipenicilinas (como piperacilina, azlocilina, mezlocilina, carbenicilina, temocilina, ticarcilina, e análogos), e penicilinas de espectro mais amplo (como estreptomicina, neomicina, framicetina, gentamicina, apramicina, amicacina, espectinomicina, amoxicilina, ampicilina, e análogos), cefalosporinas, macrolídeos (como tilosina, tilmicosina, aivlosina, eritromicina, azitromicina, espiramicina, josamicina, quitasamicina, e análogos), lincosamidas (como lincomicina, clindamicina, pirlimicina, e análogos), pleuromutilinas (como tiamulina, valnemulina, e análogos), polipeptídeos, glicopeptídeos (como vancomicina, e análogos), polimixinas (como polimixina B, polimixina E e análogos), sulfonamidas (como sulfametazina, sulfadiazina, sulfadiazina de prata, sulfatroxazol, sulfametoxipiridazina, sulfanilamida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol, mafenida, e análogos, sozinhos ou em combinação com trimetophm), cloranfenicol, tianfenicol, florfenicol, agentes de tipo tetraciclina (como tetraciclina, clorotetraciclina, oxitetraciclina, domeclociclina, doxiciclina, minociclina, e análogos), quinolonas e fluoroquinolonas (como ciprofloxacina, enoxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, cinocacina, ácido nalidíxico, e análogos), tiamulina, colistina, meropenema, sulbactama, tazobactama, metaciclina, pirimetamina, sulfacetamida, oxazolidinonas, por exemplo, eperezolida, linezolida, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-óxi-1 -p-iperazinil)feniI2-óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, clohdrato de (S)--N-((3-(5-(3-piridil)tiofen-2-il)-2óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, 2,2-difluoro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4glicoloilpiperazin-1 -il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil) etanotioamida, (S)-N-((3(5-(4-piridil)pind-2-il)-2-óxi-5-oxazolidinil)metil)acetamida, e análogos, aminoglicosídeos (canamicina, tobramicina, netilmicina, e análogos), aminociclitóis, anfenicol, ansamicina, carbafenern, cefamicina, hfampicina, monobactama, oxacefema, estreptograminas (como quinuphstina, dalfopristina, e análogos), cicloserinas, mupirocina, hidroxamatos de uréia, análogos de ácido fólico (como

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39/206 trimetoprima, e análogos), agentes antineoplásicos de tipo antibiótico (como aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, derivado de aeroplisinina, anisomicinas da Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, busucaberina, sulfato de bleomicina, briostatina-1, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, ditrisarubicina B, doxorubicina, doxonibicin-fibrinogênio, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-Alb, fostriecina, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, cazusamicina, quesarirrodinas, menogarila, mitomicina, mitoxantorona, mutamicina, micofenolato mofetila, neoenactina, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, sorangicina-A, esparsomicina, estefimicina B, talisomicina, terpentecina, trazina, tricrozarina A, zorubicina, antibacterianos sistêmicos (como 2,4-diaminopirimidina), nitrofurano sulfonas, narbofloxacina, e análogos, e combinações dos mesmos.

[00143] Caso se use um antibiótico em composições da presente invenção, eles ao usados tipicamente em combinação com um anti-séptico. No entanto, composições preferidas são livres de anticorpos devido à possibilidade de formação de resistência.

[00144] Lipídeos antimicrobianos [00145] O componente lipídico antimicrobiano é que componente da composição compreendendo pelo menos grupo alquileno ou alquila de cadeia ramificada ou reta com pelo menos 6 átomos de carbono, de preferência, pelo menos 7 átomos de carbono, e, mais preferivelmente, pelo menos 8 átomos de carbono, sendo que o componente lipídico antimicrobiano proporciona pelo menos parte da atividade antimicrobiana. Ou seja, o componente lipídico antimicrobiano apresenta pelo menos alguma atividade antimicrobiana para pelo menos um microorganismo.

[00146] Em determinadas concretizações, o lipídeo antimicrobiano apresenta, de preferência, uma solubilidade em água não maior do que 1,0 grama por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada. Lipídeos antimicrobianos mais preferidos apresentam uma solubilidade em água não maior do que 0,5 g/100 g de água

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40/206 deionizada, ainda mais preferivelmente, não maior do que 0,25 g/100 g de água deionizada, e, ainda mais preferivelmente, não maior do que 0,10 g/ 100 g de água deionizada. Lipídeos antimicrobianos preferidos apresentam uma solubilidade em água deionizada de pelo menos 100 microgramas (pg) por 100 gramas de água deionizada, mais preferivelmente, pelo menos 500 pg/100 g de água deionizada, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1000 pg/100 g de água deionizada.

[00147] Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, um balanço hidrofílico/lipofílico (HLB) de, no máximo, 6,2, mais preferivelmente, de no máximo 5,8, e, ainda mais preferivelmente, de no máximo 5,5. Os lipídeos antimicrobianos apresentam, de preferência, um HLB de pelo menos 3, de preferência, pelo menos 3,2, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 3,4.

[00148] Lipídeos antimicrobianos preferidos são não-carregados e apresentam uma cadeia hidrocarboneto de alquila ou alquenila contendo pelo menos 7 átomos de carbono.

[00149] Em determinadas concretizações, o componente lipídico antimicrobiano, de preferência, inclui um ou mais ésteres de ácido graxo de um álcool poliídrico, éteres graxos de um álcool poliídrico, ou derivados alcoxilados dos mesmos (de um ou ambos do éster e éter), ou combinações dos mesmos. Mais especificamente e, de preferência, o componente antimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico (de preferência, um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, mais preferivelmente, um éster de ácido graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico), um éster de ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (de preferência, um éster de ácido graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), um éter graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico (de preferência, um éter graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico, mais preferivelmente, um éter graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico), um éter graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (de preferência, um éter graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), um derivado alcoxilado do mesmo, e combinações dos mesmos. De preferência, os ésteres e éteres são monoésteres e monoéteres, exceto se forem

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41/206 ésteres e éteres de sacarose, sendo que neste caso eles podem ser monoésteres, diésteres, monoéteres ou monoéteres. Várias combinações de monoésteres, diésteres, monoéteres, e diéteres podem ser usadas numa composição da presente invenção.

[00150] Um éster de ácido graxo de um álcool poliídrico é, de preferência, da fórmula (R¹-C(O)-O)n-R², sendo que R¹ é o resíduo de um ácido graxo saturado (C7C14) (de preferência, um ácido graxo saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um ácido graxo saturado (C8-C12)), ou um ácido graxo insaturado (C8-C22) (de preferência, C12-C22), incluindo ácido graxo poli-insaturado), R² é o resíduo de um álcool poliídrico (tipicamente e, de preferência, glicerina, propileno glicol, e sacarose, embora seja possível usar uma ampla variedade de outros incluindo pentaeritritol, sorbitol, manitol, xilitol, etc.), e n = 1 ou 2. O grupo R² inclui pelo menos um grupo hidroxila livre (de preferência, radicais de glicerina, propileno glicol, ou sacarose). Ésteres de ácido graxo de alcoóis poliídricos preferidos são ésteres derivados de C7, C8, C9, C10, C11, e C12 ácidos graxos saturados. Para concretizações em que o álcool poliídrico é glicerina ou propileno glicol, n = 1, embora quando ele é sacarose, n = 1 ou 2.

[00151] Monoésteres de ácido graxo exemplares incluem, embora sem limitação, monoésteres de glicerol de ácido láurico (monolauhna), caprílico (monocaphlina), e cáprico (monocaphna), e monoésteres de propileno glicol de ácido láurico, caprílico, e cáprico, e também monoésteres de ácido láurico, caprílico, e cáprico de sacarose. Outros monoésteres de ácido graxo incluem glicerina e monoésteres de propileno glicol de ácidos graxos de ácido oléico (18:1), linoleico (18:2), linolênico (18:3), e aracônico (20:4) insaturados (incluindo poliinsaturados). Como é de conhecimento geral, 18:1, por exemplo, significa que o composto tem 18 átomos de carbono e 1 dupla ligação carbono-carbono. Cadeias insaturadas preferidas apresentam pelo menos um grupo insaturado na forma de isômero cis. Em determinadas concretizações preferidas, os monoésteres de ácido graxo que são vantajosos na presente composição incluem monoésteres conhecidos de ácido láurico, caprílico, e cáprico, como aqueles conhecidos como GML ou pela denominação comercial

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LAURICIDIN (o monoéster de glicerol de ácido láurico comumente referido como monolaurina ou monolaurato de glicerol), monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de propileno glicol, monocaprato de propileno glicol, monocaprilato de propileno glicol, e combinações dos mesmos.

[00152] Diésteres de ácido graxo de sacarose exemplares incluem, embora sem limitação, diésteres láuricos, caprílicos, e cápricos de sacarose, e também combinações dos mesmos.

[00153] Um éter graxo de um álcool poliídrico é, de preferência, da fórmula (R³-O) N-R⁴, sendo que R³ é um grupo alifático saturado (C7-C14) (de preferência, um grupo alifático saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um grupo alifático saturado (C8-C12)), ou um grupo alifático insaturado (C8-C22) (de preferência, um grupo alifático insaturado, incluindo poli-insaturado (C12-C22)), R⁴ é o radical glicerina, sacarose, ou propileno glicol, e n = 1 ou 2. Para glicerina e propileno glicol n = 1, e, para sacarose, n = 1 ou 2. Éteres graxos preferidos são monoéteres de grupos alquila (C7-C14) (mais preferivelmente, grupos alquila (C7-C12), e, ainda mais preferivelmente, grupos alquila (C8-C12)).

[00154] Monoéteres graxos exemplares incluem, embora sem limitação, laurilgliceril éter, caprilgliceriléter, éter de caprililglicerila, laurilpropileno glicol éter, caprilpropilenoglicol éter, e caprililpropilenoglicol éter. Outros monoéteres graxos incluem glicerina e monoéteres de propileno glicol de oleíla (18:1), linoleíla (18:2), linolenila (18:3), e araconila (20:4) alcoóis graxos insaturados e poli-insaturados. Em determinadas concretizações preferidas, os monoéteres graxos que são vantajosos para uso na presente composição incluem laurilgliceril éter, caprilgliceriléter, caprilil gliceril éter, laurilpropileno glicol éter, caprilpropilenoglicol éter, caprililpropilenoglicol éter, e combinações dos mesmos. Cadeias insaturadas apresentam, de preferência, pelo menos uma ligação insaturada na forma de isômero cis.

[00155] Alternativamente, o lipídeo antimicrobiano pode ser um éster de álcool graxo (C7-C14) (de preferência, um éster de álcool graxo (C8-C12)) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (também freqüentemente referido como um éster de ácido hidroxicarboxílico (C7-C14) ou (C2-C8) de um álcool graxo (C8-C12)), um éster de

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43/206 álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2C8) (também freqüentemente referido como um éster de ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) de um álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22))), ou derivados alcoxilados dos mesmos. A porção ácido hidroxicarboxílico pode incluir grupos alifáticos e/ou aromáticos. Por exemplo, ésteres de álcool graxo de ácido salicílico são possíveis.

[00156] Para algumas concretizações, o lipídeo antimicrobiano é um éster (C7C14) de álcool graxo (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8) (de preferência, um éster de álcool graxo (C7-C12) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), e, mais preferivelmente, um éster de álcool graxo (C8-C12) (de preferência, um monoéster) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool graxo mono- ou poli-insaturado (C8C22) de um ácido hidroxicarboxílcio (C2-C8), ou combinações dos mesmos. Aqui, um “monoéster” é aquele em que só há 1 grupo alquila ou aralquila e, assim, um grupo hidroxila livre.

[00157] Os hidroxiácidos apresentam tipicamente um grupo hidroxila e um grupo ácido carboxílico. Eles são selecionados, de preferência, dentre ácidos alfa- e betahidróxi descritos abaixo. Os alcoóis graxos são, da forma mais preferível, alcoóis de alquila de cadeia reta ou ramificada apresentando de 7-14 átomos de carbono, e, da forma mais preferível, de 7-12 átomos de carbono, ou um álcool graxo insaturado (C8-C22) (de preferência, um álcool graxo insaturado, incluindo poli-insaturado (C12C22)).

[00158] Um éster de álcool graxo de um ácido carboxílico com funcionalidade hidroxila apresenta, de preferência, a fórmula:

R¹-O-(-C(O)-R²-O)n H sendo que: R¹ é o radical de um álcool de alquila saturado (C7-C14) (de preferência, um álcool de alquila saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um álcool de alquila saturado (C8-C12)), ou um álcool insaturado (C8-C22) (incluindo álcool poli-insaturado); R² é o radical de um ácido hidroxicarboxílico, sendo que o ácido hidroxicarboxílico apresenta a fórmula a seguir:

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R³(CR⁴OH)_P(CH₂)qCOOH sendo que: R³ e R⁴ são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila saturado de cadeia reta, ramificada, ou cíclica (C1-C8), um grupo arila (C6C12), um grupo aralquila (C6-C12) ou alcarila (C6-C12) (sendo que os grupos alquila dos grupos aralquila e alcarila são saturados de cadeia reta ou ramificada ou cíclica), sendo que R³ e R⁴ podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; p = 1 ou 2; e q = 0-3; e n = 1, 2, ou 3. O grupo R³ pode incluir um ou mais grupos hidroxila livres, mas, de preferência, é livre de grupos hidroxila. Ésteres de álcool graxo de ácidos hidroxicarboxílico preferidos são ésteres derivados de alcoóis de alquila de cadeia reta ou ramificada com C8, C9, C10, C11 e C12. Hidroxiácidos preferidos apresentam tipicamente um grupo hidroxila e um grupo ácido carboxílico.

[00159] Ésteres de álcool graxo de ácidos hidroxicarboxílicos exemplares incluem, embora sem limitação, ésteres de álcool graxo de ácido láctico (C7-C14), e, de preferência, (C8-C12), como lactato de octila, lactato de 2-etilexila (PURASOLV EHL da Purac, Lincolnshire, IL), lactato de lauhla (CHRYSTAPHYL 98 da Chemic Laboratories, Canton, MA), lauril lacato de lactila, lactato de 2-etilexil lactila; (C7C14), e, de preferência, ésteres de álcool graxo de ácido 3-hidroxibutanóico (C8C12), ácido mandélico, ácido glucônico, ácido tartárico, e ácido salicílico.

[00160] Os ésteres de ácido graxo e éteres graxos de alcoóis poliídricos e/ou ésteres hidroxicarboxílicos de alcoóis graxos podem ser alcoxilados, de preferência, etoxilados e/ou propoxilados, por meio de técnicas convencionais. Os derivados alcoxilados apresentam menos de 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídhco ou ácido hidroxílico. Compostos alcoxiladores são selecionados, de preferência, do grupo que consiste de óxido de etileno, óxido de propileno, e misturas dos mesmos, e compostos de oxirano similares. Os derivados alcoxilados dos ésteres de ácido graxo previamente indicados, éteres graxos, e ésteres hidroxicarboxílicos de alcoóis graxos (por exemplo, um que é etoxilado e/ou propoxilado no(s) grupo(s) álcool remanescentes também apresentam atividade antimicrobiana desde que o alcoxilado total seja mantido relativamente baixo. No caso em que os éteres e

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45/206 ésteres de lipídeo antimicrobiano apresentando pelo menos um grupo -OH livre são etoxilados, o número total de moles de óxido de etileno é, de preferência, inferior a 5, e, mais preferivelmente, inferior a 2.

[00161] Alternativamente, outros lipídeos antimicrobianos incluem ácidos alquil carboxílicos (C6-C14), e ácidos carboxílicos mono- ou poli-insaturados (C8-C22). Estes lipídeos antimicrobianos incluem (C6-C14), de preferência, (C7-C12), e, mais preferivelmente, ácidos carboxílicos de alquila de cadeia reta ou ramificada (C8C12), como ácido heptanóico, cárpico, caprílico, undecilênico, 2-etilexanóico, e láurico. Estes são referidos como ácidos graxos. Inclui-se também ácidos graxos mono- ou poli-insaturados (C8-C22) (isto é, ácidos carboxílicos). Exemplos incluem ácido oléico, linoleico, linolênico e araquidônico.

[00162] Outros lipídeos antimicrobianos incluem ésteres de ácido graxo formados a partir de um dos ácidos graxos acima com um hidroxicarboxílico (de preferência, um ácido alquila com funcionalidade). Referidos ésteres de ácido graxo também são conhecidos como ésteres de alquil carbonato de ácidos carboxílicos, e incluem exemplos, como lactilato de lauroíla, lactilato de capriloíla (éster de caprila de lactato de lactila), ou lactilato de caproíla. Como usado aqui “formado de” refere-se a um exemplo de como estes compostos podem ser formulados e é usado para descrever a identidade química do éster assim formado. Reconhece-se que também é possível usar outras vias sintéticas. Por exemplo, o halogeneto de ácido do ácido graxo pode ser reagido com um ácido hidroxicarboxílico ou um derivado do mesmo. Um éster de ácido graxo de um ácido carboxílico com funcionalidade hidroxila (isto é, éster de carboxilato de ácido alquil carboxílico) apresenta, de preferência, a fórmula:

R¹-C(O)-O(-R²-C(O)O)_nM sendo que R¹ é o radical de um ácido alquil carboxílico saturado (C6-C14) (de preferência, um ácido alquil carboxílico saturado (C7-C12), mais preferivelmente, um ácido alquil carboxílico saturado (C8-C12)) ou um ácido alquileno carboxílico insaturado (C8-C22) (incluindo ácido carboxílico poli-insaturado), R² é o radical de um ácido hidroxicarboxílico, sendo que o ácido hidroxicarboxílico tem a fórmula a seguir:

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R³(CR⁴OH)_P(CH₂)qCOOH sendo que: R³ e R⁴ são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila saturado de cadeia reta, ramificada ou cíclica (C1-C8), um grupo arila (06C12), ou um grupo aralquila (C6-C12) ou alcarila (C6-C12) (sendo que os grupos alquila dos grupos aralquila e alcarila são grupos saturados de cadeia reta ou ramificada ou cíclica), sendo que R³ e R⁴ podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; p = 1 ou 2; e q = 0-3; e n = 1, 2, ou 3. O grupo R³ pode incluir um ou mais grupos hidroxila livres. Ésteres de ácido graxo de ácidos hidroxicarboxílicos são ésteres derivados de ácidos alquila carboxílicos de cadeia reta ou ramificada com 08, C9, C10, C11 e C12. M é um contraíon catiônico, como H, Na, K, Li, amônio, ou uma amina terciária protonada, como thetanolamina ou um grupo amônio quaternário. M também pode ser metais polivalentes, como Ca, Mg, Fe, e análogos, sendo que, neste caso, poderia haver a necessidade de haver uma relação estequiométrica entre carboxilato de éster de lipídeo e íon de metal.

[00163] Os ésteres de ácido graxo de ácidos hidróxi carboxílicos são formados, de preferência, mas não necessariamente por meio de esterificação de um ácido alquilcarboxílico saturado linear ou ramificado (C6-C14) ou um ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) com um ácido alquil carboxílico com funcionalidade hidroxila. Lipídeos antimicrobianos preferidos do tipo referido incluem um éster de ácido graxo (C8-C12) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), ou combinações dos mesmos.

[00164] Um exemplo comercialmente obtenível de um éster de carboxilato de alquila de um ácido alquil carboxílico é PATIONIC 122A (caproil lactilato de sódio também conhecido como caproil lactil lactato de sódio) obtenível da RITA Corp. Outros compostos preferidos desta classe são lactato de 2-etilexoíla, lactilato de lauroíla e lactil lactato de lauroíla. Prefere-se formular estes anti-sépticos na presença de um componente hidrofóbico e/ou de emulsificante/tensoativo.

[00165] Pelo menos uma porção do ácido carboxílico está presente, de preferência, na forma protonada ou de ácido. Esta forma apresenta atividade

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47/206 significativamente maior do que a forma neutralizada. Como estes ácidos também podem ser relativamente irritantes, eles são formulados, de preferência, em composições baseados em veículos hidrofóbicos, como óleos emolientes ou petrolato que podem conter opcionalmente um componente hidrofílico. O pH das composições aquosas (ou da fase aquosa das composições) formuladas com estes anti-sépticos compreendem tipicamente de 3 a 8 e, da forma mais preferível, de 3 a

6.

[00166] As composições aqui descritas incluem um ou mais lipídeos antimicrobianos em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Referidas composições incluem, de preferência, uma quantidade de referido material de pelo menos 0,01 porcento em peso (% em peso), mais preferivelmente, pelo menos 0,1 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso; ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego ou como usada. Em uma concretização preferida, elas estão presentes numa quantidade de até 99 % em peso se forem usadas no componente antimicrobiano e também no veículo. De uma maneira geral, elas são usadas a, no máximo, 60 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 50 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 30 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 20 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso, com base na composição de de pronto emprego ou como usada.

[00167] Muitos lipídeos antimicrobianos são efetivos em níveis inferiores a 5 % em peso de composição. Determinadas composições podem apresentar concentração maior se forem destinadas a serem diluídas antes do uso ou se o lipídeo antimicrobiano for usado como o veículo. Por exemplo, determinados lipídeos antimicrobianos que são líquidos à temperatura ambiente podem ser usados como o componente antimicrobiano e o veículo e, assim, podem estar presentes em concentrações de até 90 % ou mais.

[00168] Composições preferidas aqui descritas que incluem um ou mais monoésteres de ácido graxo, monoéteres graxos, ou derivados alcoxilados dos

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48/206 mesmos também podem incluir uma pequena quantidade de um éster de ácido diou tri-graxo (isto é, um di- ou tri-éster de ácido graxo), um éter di- ou tri-graxo (isto é, um di- ou tri-éter graxo), ou derivado alcoxilado do mesmo. De preferência, referidos componentes estão presentes numa quantidade de no máximo 50 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 40 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 25 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 15 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 7 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, com base no peso total do componente lipídeo antimicrobiano. Por exemplo, para monoésteres, monoéteres, ou derivados alcoxilados de glicerina, de preferência, há no máximo 15 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 7 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso de um diéster, diéter, théster, triéter, ou derivados alcoxilados dos mesmos presentes, com base no peso total do componente lipídeo antimicrobianos presentes na composição. No entanto, como será explicado mais detalhadamente abaixo, é possível tolerar maiores concentrações de di- e th-ésteres na matéria-prima se a formulação incluir inicialmente glicerina livre, devido às reações de transesterificação.

[00169] Embora em algumas situações seja desejável evitar di- ou tri-ésteres como um componente dos materiais de partida, é possível usar th-ésteres relativamente puros na preparação de determinadas composições aqui descritas (por exemplo, como um componente hidrofóbico) e apresentam atividade antimicrobiana eficaz.

[00170] Em determinadas concretizações, lipídeos antimicrobianos preferidos incluem compostos selecionados do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7-C14) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um éster de álcool graxo (C7-C14) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de álcool

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49/206 saturado mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo (C8-C12) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um éster de ácido graxo mono- ou poli-insaturado (C8-C22) de um ácido hidroxicarboxílico (C2-C8), um derivado alcoxilado de qualquer um dos seguintes apresentando um grupo hidroxila livre, e combinações dos mesmos; sendo que o derivado alcoxilado apresenta menos de 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico ou ácido hidroxicarboxílico; com a condição de que, para alcoóis poliídricos diferentes de sucrose, os ésteres compreendem monoésteres e os éteres compreendem monoéteres, e, para sucrose, os ésteres compreendem monoésteres, diésteres, ou combinações dos mesmos, e os éteres compreendem monoéteres.

[00171] Em determinadas concretizações, lipídeos antimicrobianos preferidos incluem monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol, monocaphlato de glicerol, monolaurato de propileno glicol, monocaprato de propileno glicol, monocaprilato de propileno glicol, laurato de 2-etilexila, lactato de caprilila, lactato de caphla, lactato de laurila, e combinações dos mesmos.

[00172] Para se obter uma atividade antimicrobiana rápida, formulações podem incorporar um ou mais lipídeos antimicrobianos na composição, aproximando-se, ou, de preferência, excedendo, o limite de solubilidade na fase hidrofóbica. Embora não pretendamos ater-nos à teoria, parece que lipídeos antimicrobianos que, de preferência, se dividem no componente hidrofóbico não são facilmente obteníveis para matar microorganismos que se encontram numa fase aquosa, ou que estão associados com uma fase aquosa, no tecido ou sobre o tecido. Na maior parte das composições, o lipídeo antimicrobiano encontra-se incorporado, de preferência, em pelo menos 60 %, de preferência, pelo menos 75 %, mais preferivelmente, pelo menos 100 %, e, da forma mais preferível, pelo menos 120 %, do limite de solubilidade do componente hidrofóbico a 23°C. Isto é determinado vantajosamente preparando-se a formulação sem o lipídeo antimicrobiano, separando-se as fases (por exemplo, por meio de centhfugação ou outra técnica de separação vantajosa) e determinando-se o limite de solubilidade por meio de adição de níveis progressivamente maiores do lipídeo antimicrobiano até ocorrer precipitação.

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Alguém versado na técnica será capaz de realizar que a criação de soluções supersaturadas é evitada para uma determinação precisa. Em cremes e géis hidrofílicos o componente hidrofílico é selecionado, de preferência, de forma a apresentar uma solubilidade de lipídeo antimicrobiano que é superior à da água. Desta maneira, o componente-veículo pode promover a difusão do lipídeo antimicrobiano sobre e no tecido e qualquer bio-película que pode estar presente no tecido.

[00173] lodo e iodóforos [00174] Muitas referências descreveram a preparação de “iodóforos”, que são complexos de iodo elementar ou triodeto com determinados veículos. Estes iodóforos funcionam não só incrementando a solubilidade do iodo, mas reduzindo o nível de iodo molecular livre em solução e proporcionando um tipo de reservatório de liberação sustentada de iodo elementar. Iodóforos são conhecidos usando veículos de polímeros, como polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinil lactamas com outros monômeros insaturados, como, embora sem limitação, acrilatos e acrilamidas, vários poliéter glicóis, incluindo tensoativos contendo poliéter, como nonilfenoletoxilatos, e análogos, alcoóis de polivinilas, ácidos policarboxílicos, como ácido poliacrílico, poliacrilamidas, polissacarídeos, como dextrose, e análogos, e combinações dos mesmos. Um grupo preferido de iodóforos inclui polímeros, como uma polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero de N-vinil lactama, um poliéter glicol (PEG), um álcool de polivinila, um poliacrilamida, um polissacarídeo, e combinações dos mesmos. Reporta-se também na Patente dos Estados Unidos n° (Woodward) complexos de triiodeto - tensoativo de óxido de amina protonada que também iodóforos vantajosos para uso na presente invenção. É possível usar várias combinações de iodóforos nas composições aqui descritas.

[00175] Um iodóforo preferido é iodo-povidona. Um iodóforo particularmente preferido pode ser obtido comercialmente como iodo-povidona USP, que é um complexo de polivinilpirrolidona K30, iodo, e iodeto em que o iodo obtenível está presente em cerca de 9 % em peso a cerca de 12 % em peso.

[00176] De preferência, o iodóforo está presente nas composições de uso a uma

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51/206 concentração de pelo menos cerca de 0,25 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, acima de 1 % em peso, com base no peso total da composição antimicrobiana.

[00177] Como iodóforos podem variar na quantidade de iodo disponível, usualmente é mais vantajoso descrever a concentração em termos do nível de iodo disponível. Na presente invenção, seja do iodo ou de um iodóforo ou uma combinação dos mesmos, a concentração de iodo disponível é, de preferência, de pelo menos cerca de 0,025 % em peso, e, mais preferivelmente, pelo menos cerca de 0,05 % em peso, com base no peso total da composição antimicrobiana. O iodo disponível está presente, de preferência, em não mais que cerca de 1.5 % em peso, e, de preferência, em não mais que cerca de 1 % em peso, com base no peso total da composição antimicrobiana.

[00178] O iodo disponível para a maior parte das composições pode ser determinado seguindo-se o método nas Monografias Oficiais da Farmacopéia dos Estados Unidos para lodo-Povidona, Ensaio para lodo Disponível [United States Pharmacopeia Official Monographs for Povidone-lodine, Assay for Available Iodine], Determinadas formulações podem conter componentes que podem interagir com o método, como outras espécies aniônicas. Por esta razão, é necessário realizar os padrões apropriados para assegurar precisão, e pode ser necessário modificar sistemas de solventes ou reagentes para assegurar precisão. Alguém versado na técnica poderia apreciar estas considerações.

[00179] Estes sistemas podem ser particularmente úteis em combinação com tamponadores de ácido carboxílico como descrito na Publicação de Patente dos Estados Unidos n° 2003/0194447. Em determinadas concretizações, o componente antimicrobiano não inclui iodo. Por exemplo, quando a cavidade interna compreende uma passagem nasal, vagina, ou cavidade oral (e, particularmente, uma passagem nasal ou vagina), o componente antimicrobiano não inclui iodo.

[00180] Anti-sépticos fenólicos [00181] O componente anti-séptico fenólico inclui uma quantidade eficaz de um ou mais anti-sépticos selecionados do grupo que consiste de éteres de difenila,

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52/206 fenólicos (incluindo fenólicos halogenados), bisfenólicos, resorcinóis, anilidas, e combinações compatíveis dos mesmos.

[00182] Anti-sépticos fenólicos vantajosos para uso nas composições antimicrobianas incluem, embora sem limitação, éteres de difenila, como os hidróxi éteres de difenila poli-halogenados, mais especificamente aqueles contendo múltiplos substituintes de halogênio; fenólicos incluindo fenólicos simples, como fenol, cresol, o-fenilfenol, e fenólicos halogenados, como p-clorometa-xilenol, diclorometa-xilenol, o-benzil p-clorofenol e p-isoamilfenol; bisfenólicos, como 2,2’metileno-bis(3,4,6-triclorofenol), 2,2’-metileno-bis(4,6-diclorofenol), 2,2’-metilenobis(4-clorofenol), 2,2’-tio-bis(4,6-diclorofenol); resorcinóis; e anilidas, salicilanilida, salicilanilida mono-halogenada, e salicilanilida poli-halogenada. As classes a seguir são usadas na maior parte das concretizações:

1. Éteres de difenila. Éteres de difenila, como hidróxi éteres de difenila poli-halogenados, mais especificamente aqueles contendo múltiplos substituintes de halogênio, como triclosano (2’, 4,4’-tricloro-2-hidróxi-difenila éter ou 3-cloro-2-(2,4 diclorofenóxi)fenol), e análogos. Estes compostos podem ser representados pela fórmula química a seguir:

sendo que R¹ e R³ podem ser cloro, bromo, ou hidrogênio, R² é cloro ou bromo; R⁴ pode ser cloro, bromo, um alquila apresentando de 1 a 3 átomos de carbono, CH3O-, CN-, e NH2-, R⁶ pode ser hidrogênio, cloro, bromo, metila, triclorometila, CH3O-, CN-, e NH2-; e n é 1 ou 2.

2. Fenólicos. Fenólicos incluem fenol e seus derivados, incluindo tanto fenólicos simples, como fenol, cresol, o-fenilfenol, e fenólicos halogenados, como pclorometa-xilenol, diclorometa-xilenol, e p-isoamilfenol. Outros fenólicos incluem halofenóis aromáticos e de mono- e poli-alquila (por exemplo, metil-p-clorofenol, n

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53/206 butil-p-clorofenol, o-clorofenol, o-benzil-p-clorofenol, o-feniletil-m-metil-p-clorofenol, 6-iso-propil-2-etil-3-metil-p-clorofenol, metil-p-bromofenol, t-amil-o-bromofenol, 3,4,5,6-tetrabromo-2-metilfenol. Um anti-séptico preferido desta classe é o p-cloro-mxilenol (PCMX).

3. Resorcinóis. Resorcinóis incluem resorcinol e seus derivados. Exemplos de referidos compostos incluem metil-resorcinol, etil-resorcinol, n-propilresorcinol, n-butil-resorcinol, n-amil-resorcinol, n-hexil-resorcinol, 4-hexil-resorcinol, n-heptil-resorcinol, n-octil-resorcinol, n-nonil-resorcinol, fenil-resorcinol, benzilresorcinol, feniletil-resorcinol, fenilpropil-resorcinol, p-clorobenzil-resorcinol, 5-cloro2,4-diidroxidifenil metano, 4'-cloro-2,4-diidroxidifenila metano, 5-bromo-2,4diidroxidifenila metano, 4’-bromo-2,4-diidroxidifenila metano, e timol enjenol.

4. Bisfenólicos. Bisfenólicos incluem 2,2’-metileno bis(4-clorofenol), 2,2’metileno bis(3,4,6-triclorofenol), 2,2’-metileno bis(4-cloro-6-bromofenol), bis(2hidróxi-3,5-diclorofenil) sulfeto, e bis(2-hidróxi-5-clorobenzil) sulfeto.

5. Anilidas. Anilidas incluem salicilanilidas e carbanilidas, como aquelas discutidas em Disinfection, Sterilization, and Preservation, 2^a Ed. editado por Seymour S. Block, capítulo 14, Lea & Febiger, Philadelphia, PA, 1977; compostos de carbanilida halogenada como descrito na Patente dos Estados Unidos n° 2.818.390, e salicilanilidas halogenadas incluindo salicilanilida mono-halogenada e salicilanilida poli-halogenada. Compostos de carbanilida particularmente preferidos são 3,4,4’triclorocarbanilida (triclocarbano); 3,4’,5-thbromosalicilanilida; 4,4’-dicloro-3’(trifluorometil) carbanilida. Outras anilidas podem ser úteis incluindo, embora sem limitação, salicilanilida, salicilanilida mono-halogenada, e salicilanilida polihalogenada, como aquelas divulgadas nas Patentes dos Estados Unidos nums. 4.010.252 e 4.894.220.

[00183] Estes compostos podem ser relativamente insolúveis em água e, assim, prefere-se formular estes compostos na presença de um componente hidrofóbico e/ou um emulsificante/tensoativo, em uma emulsão (água-em-óleo ou óleo-emágua), ou em um veículo hidrofílico (por exemplo, diferente de água). Estes compostos são adicionados tipicamente nas formulações em quantidades de 0,5 %

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54/206 em peso, e, de preferência, 1 % em peso. Na maior parte das concretizações, os compostos são adicionados em quantidades não maiores do que 20 % em peso, de preferência, no máximo 12 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 8 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % em peso.

[00184] Biguanidas, Bisbiguanidas, e Biguanidas poliméricas [00185] Esta classe de anti-sépticos é representada pela fórmula:

R-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH(CH2)nNHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R sendo que n = 3-10, de preferência, 4-8. e, da forma mais preferível, 6; e R = alquila de cadeia reta ou ramificada (C4-C 18) opcionalmente substituído em posições disponíveis por halogênio ou alcarila ou arila (C6-C12) opcionalmente substituído em posições disponíveis por halogênio.

[00186] O composto preferido desta classe é cloroexidina. Isto pode estar presente como a base livre, mas, de preferência, está presente como um dissal de acetato, gluconato, lactato, metossulfato (CH3OSO3), ou um halogeneto ou combinações dos mesmos. Os mais preferidos são os sais de diacetato, digluconato, dilactato, e dimetossulfato porque todos estes sais apresentam limites de solubilidade acima de 1 g/100 ml. Por exemplo, o limite de solubilidade do sal de digluconato é de 20 g/100 ml e o do diacetato é de 1,9 g/100 ml. O composto mais preferido é digluconato de cloroexidina (CHG). Outros ânions podem ser úteis. Contudo, isto é particularmente importante com esta classe e também outros antisépticos catiônicos para usar um contra-íon que assegura solubilidade em fluido aquoso acima da concentração inibidora mínima (MIC) do organismo de tratamento. Se o limite de solubilidade for inferior à MIC, o tratamento pode ser não efetivo.

[00187] Os anti-sépticos desta classe são particularmente preferidos em formulações que são não-aquosas e protegidas da luz. Acredita-se que isto reduz a degradação do composto. Quando usados em composições que incluem menos de cerca de 20 % em peso água, anti-sépticos desta classe são formuladas, de preferência, com um veículo hidrofílico que solubiliza o anti-séptico. Exemplos de solventes vantajosos para gluconato de cloroexidina incluem glicóis (compostos apresentando pelo menos dois grupos hidroxila por molécula), como PEGs

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55/206 apresentando um peso molecular abaixo de 2000 e, de preferência, inferior a 1000 e, da forma mais preferível, inferior a cerca de 800 daltons; glicerina e poligliceróis, propileno glicol, dipropileno glicol, tripropileno glicol, polipropileno glicol, copolímeros randômicos ou de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno, trimetilolpropano, pentraeritiritol, sorbitol, panetotenol, glucuronolactona, ácido glucônico, e análogos, e também outros solventes polares, como N-metil pirrolidona, propileno carbonato, butirolactona, e análogos.

[00188] É preciso tomar cuidado quando se formula cloroexidina e também outros compostos catiônicos anti-sépticos para evitar inativação em virtude do seqüestro dos mesmos em micelas, que podem ser formadas através da incorporação de tensoativos e/ou emulsificantes. Formulações preferidas são ungüentos hidrofílicos; soluções aquosas espessadas com espessantes poliméricos que ou são isentos de tensoativo ou contêm tensoativos que não reduzem a atividade do CHG, como poloxâmeros; e ungüentos compreendendo uma quantidade importante de um componente hidrofóbico e, de preferência, compreendendo adicionalmente um componente hidrofílico.

[00189] Bis(biguanida)s, como cloroexidina, são muito básicas e capazes de formar múltiplas ligações iônicas com materiais aniônicos. Por esta razão, composições contendo biguanida são, de preferência, livres de compostos aniônicos que podem resultar em precipitação do anti-séptico. Por esta razão, sistemas espessantes, se presentes, baseiam-se, de preferência, em emulsificantes ou polímeros não-iônicos e/ou catiônicos. Tensoativos aniônicos úteis, por exemplo, como agentes umectantes, também podem ter que ser evitados. Determinados emulsificantes e tensoativos zwitteriônicos, muito solúveis em água, ou aniônicos não-precipitantes, também podem ser úteis. Pode ser necessário evitar sais de halogeneto. Por exemplo, digluconato de cloroexidina (CHG) se precipitará rapidamente na presença de sais de halogeneto acima de uma concentração de cerca de 0.1M. Portanto, se um sistema inclui CHG ou outro anti-séptico desta classe, e precisa compreender sais para estabilidade outros fins usa-se, de preferência, sais de gluconato, como gluconato de trietanolamina ou gluconato de

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56/206 sódio. Adicionalmente, incorporando-se um anti-séptico adicional na composição, ele será, de preferência, não-iônico ou catiônico.

[00190] De preferência, se usadas, biguanidas e bisbiguanidas estão presentes em uma composição numa quantidade de pelo menos 0.5 % em peso, com base no peso total da composição.

[00191] Uma classe particularmente preferida de compostos poliméricos antisépticos são polibiguanidas. Compostos desta classe são representados pela fórmula:

X-R¹-NH-C(NH)-NH-C(NH)-NH-R²-NHC(NH)-NH-C(NH)-NH-R³-X em que: R¹, R² e R³ são grupos de ligação em ponte, como grupos polimetileno apresentando, de preferência, de 2 a 10 grupos metileno, mais preferivelmente, de 4 a 8 grupos metileno e, da forma mais preferível, 6 grupos metileno. Os grupos metileno pode ser opcionalmente substituídos em posições disponíveis por halogênio, hidroxila, ou grupos fenila. X é um grupo terminal e é tipicamente uma amina, sal de amina, ou um grupo dicianodiamida. O composto preferido desta classe é poli-hexametileno biguanida (PHMB) comercialmente obtenível como Cosmocil CQ da Aveci, Wilmington, DE.

[00192] Anti-sépticos de poli(biguanida), como PHMB, são muito básicos e são capazes de formar múltiplas ligações iônicas com materiais aniônicos. Por esta razão, composições contendo biguanida são, de preferência, isentas de compostos aniônicos que podem resultar em precipitação e/ou inativação do anti-séptico. Por esta razão, sistemas espessantes, se presentes, baseiam-se, de preferência, em emulsificantes ou polímeros não-iônicos e/ou catiônicos.

[00193] Tensoativos aniônico úteis, por exemplo, como agentes umectantes, também podem precisar ser evitados. Determinados emulsificantes e tensoativos aniônicos zwitteriônicos, muito solúveis em água, ou não-precipitantes também podem ser úteis. Também pode ser necessário evitar sais de halogeneto.

[00194] Compostos de amina quaternários poliméricos [00195] Polímeros antimicrobianos compreendendo grupos amina quaternários também podem ser usados como o anti-séptico da presente invenção. Estes são

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57/206 tipicamente polímeros apresentando grupos amina quaternários com pelo menos uma cadeia alquila ou aralquila com pelo menos 6 átomos de carbono e, de preferência, pelo menos 8 átomos de carbono. Os polímeros podem ser lineares, ramificados, hiper-ramificados ou dendrímeros. Polímeros de amina quaternários poliméricos antimicrobianos preferidos incluem aqueles descritos nas Patentes dos Estados Unidos nums. 6.440.405; 5.408.022; e 5.084.096; Publicação Internacional n° WO 02/102244; e S. Block, Desinfecção, Esterilização e Conservação, 4^a ed., 1991, capítulo 13, Lea & Febiger.

[00196] Compostos desta classe são usados tipicamente em níveis de pelo menos 0,05 % em peso, de preferência, pelo menos 0,1 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 0,5 % em peso, com base no peso total da composição. Compostos desta classe são usados, de preferência, em níveis inferiores a cerca de 8 %, mais preferivelmente, inferiores a cerca de 6 %, e, da forma mais preferível, inferiores a cerca de 4 % em peso da composição.

[00197] Prata e Complexos de Prata [00198] A prata também é conhecida como um anti-séptico efetivo, e tem sido usada em cremes para tratar feridas e outras infecções tópicas. A prata também pode ser útil para descolonização nasal. A forma ativa de prata é o íon Ag+ que pode ser fornecido a partir de uma variedade de complexos e sais de prata bem conhecidos incluindo zeólitos de prata; sais de prata inorgânicos, como nitrato de prata, cloreto de prata, sulfato de prata, tiossulfato de prata; alquil, aril, e aralquil carboxilatos de prata (ânions de carboxilato preferidos apresentam menos de cerca de 8 átomos de carbono, como os sais de acetato, lactato, salicilato, e gluconato); óxido de prata, prata coloidal, prata nanochstalina, microesferas revestidas com prata, prata complexada com diversos polímeros e também prata fornecida de dendrímeros como descrito nas Patentes dos Estados Unidos nums. 6.579,906 e 6.224.898; e complexos antimicrobianos de prata, como sulfadiazina de prata. A prata pode ser opcionalmente complexada com aminas primárias, secundárias, terciárias, e quaternárias e também suas formas poliméricas, e complexos de prata

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58/206 proteína.

[00199] Onde a descoloração da pele é indesejável, é possível usar determinados complexos de prata, como aqueles divulgados, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos nums. 6.468.521; 5.326.567; 5.429.819; e 5.326.567. De maneira surpreendente, estes íons de compostos de prata podem ser fornecidos das composições de veículo hidrofóbico aqui descritas. Composições particularmente preferidas apresentam um componente hidrofílico incorporado na composição. Também é possível fornecer anti-sépticos de prata a partir de composições compreendendo componente(s) hidrofóbico(s) como o veículo.

[00200] Composições contendo prata precisam ser protegidas da luz e de excipientes de precipitação. Por exemplo, alguns tensoativos aniônicos poderíam resultar na inativação da prata. Portanto, agentes umectantes, acentuadores de penetração, e/ou emulsificantes preferidos são não-iônicos, catiônicos ou zwitteriônicos. Os ânions dos tensoativos catiônicos também deveríam ser selecionados de forma a prevenir a inativação da prata. Tensoativos preferidos são não-iônicos e tensoativos com funcionalidade amina (que inclui tensoativos contendo grupo amina primária, secundária, terciária e quaternária).

[00201] De preferência, a concentração do íon de prata nas composições antimicrobianas é de pelo menos 0,20 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 0,75 % em peso, com base no peso total da composição. De preferência, a concentração de prata é inferior a 10 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 8 % em peso, e, da forma mais preferível, inferior a 6 % em peso, com base no peso total da composição. Complexos e sais de prata deveríam ser ajustados correspondentemente com base no peso molecular para se obter a concentração de íon de prata nas faixas descritas, como o compreenderá alguém versado na técnica.

[00202] Compostos de prata, quando usados nas presentes composições, são capazes de produzir íon de prata quando em contato com microorganismos. Exemplos compreendem sais de prata e óxidos de prata. Compostos preferidos são nitrato de prata, tiossulfato de prata, cloreto de prata, fosfato de prata, sulfato de

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59/206 prata, e sais de halogeneto de prata.

[00203] Compostos de amônio quaternários de moléculas pequenas [00204] Esta classe de compostos inclui tipicamente um ou mais grupos amônio quaternários, sendo que se encontra ligada ao grupo amônio quaternário pelo menos uma cadeia aralquila ou alquila linear ou ramificada de C6-C18. Compostos vantajosos incluem aqueles divulgados em S. Block, Desinfecção, Esterilização e Conservação, 4^a ed., 1991, capítulo 13, Lea & Febiger. Compostos particularmente preferidos desta classe apresentam uma ou duas cadeias aralquila ou alquila C8C18 e podem ser representados pela fórmula a seguir:

R¹R²NR³R⁴⁺X’ sendo que R¹ e R² são cadeias aralquila, alcarila ou alquila linear ou ramificada (C1-C18) que podem ser substituídas em posições disponíveis por N, O, ou S desde que pelo menos um R¹ ou R² seja uma cadeia aralquila, alcarila ou alquila linear ou ramificada (C8-C18) que pode ser substituída em posições disponíveis por N, O, ou S. Os grupos R³ e R⁴ são grupos alquila, fenila, benzila C1C6, ou alcarila (C8-C12). Os grupos R³ e R⁴ também podem formar um anel, como um anel piridina, com o nitrogênio do grupo de amônio quaternário. X é um ânion, de preferência, um halogeneto e, da forma mais preferível, Cl- ou Br-, Outros ânions podem incluir metossulfato, etossulfato, fosfatos e análogos. Compostos preferidos desta classe incluem sais de monoalquiltrimetilamônio, sais de monalquildimetilbenzil amônio, sais de dialquildimetil amônio, cloreto de benzetônio, e octenidina.

[00205] Exemplos de anti-sépticos de amônio quaternário preferidos incluem halogenetos de benzalcônio apresentando um comprimento da cadeia alquila de C8C18, mais preferivelmente, C12-C16, e, da forma mais preferível, uma mistura de comprimentos de cadeias. Por exemplo, uma amostra típica de cloreto de benzalcônio pode compreender 40 % de cadeias alquila C12, 50 % de cadeias alquila C14, e 10 % de cadeias alquila C16. Estes são comercialmente obteníveis de numerosas fontes, incluindo Lonza (BARQUAT MB-50); halogenetos de benzalcônio substituídos por grupos alquila no anel fenila. Um exemplo comercialmente obtenível

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60/206 é BARQUAT 4250 obtenível da Lonza; halogenetos de dimetildialquilamônio em que os grupos alquila têm comprimentos de cadeias de C8-C18. Uma mistura de comprimentos de cadeias, como mistura de dioctila, dilaurila, e dioctadecila, podem ser particularmente úteis. Compostos exemplares são comercialmente obteníveis da Lonza como BARDAC 2050, 205M e 2250 da Lonza; halogenetos de cetilpiridínio, como cloreto de cetilpiridínio obtenível de Merrell labs como Cloreto de Cepacol; halogenetos de benzetônio e halogenetos de benzetônio substituídos por alquila, como HYAMINE 1622 e HYAMINE I OX obteníveis da Rohm and Haas; octenidina, e análogos.

[00206] Os anti-sépticos são adicionados tipicamente nas composições a uma concentração superior a 0,10 % em peso, mais preferivelmente, superior a 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente, superior a 0,5 % e, da forma mais preferível, superior a 1,0 % em peso, com base no peso total da composição. De preferência, a concentração é inferior a 6 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 4 % em peso, e, da forma mais preferível, inferior a 3 % em peso, com base no peso total da composição. O pH das composições aquosas (ou da fase aquosa destas composições) formuladas com estes anti-sépticos compreende tipicamente de 3-9 e, da forma mais preferível, de 3,5-7.

[00207] Peróxidos [00208] Peróxidos, como peróxido de hidrogênio e peróxido de benzoíla, são uma classe útil de anti-sépticos. Complexos de peróxidos também podem ser úteis, incluindo embora sem limitação, complexos de peróxido de hidrogênio com polímeros, como polilactamas (por exemplo, polivinilpirrolidona (Peroxydone da ISP, Wayne, NJ)), ácidos policarboxílicos como ácidos poliacrílicos (por exemplo, complexos de polímero de tipo carbômero), e também outros polímeros que formam complexos estáveis com o peróxido.

[00209] Compostos que geram peróxido de hidrogênio in situ também são desejáveis. Referidos compostos incluem, por exemplo, percarbonatos (por exemplo, carbonato de sódio peroxo-hidrato e outros peroxo-hidratos apresentando geralmente a fórmula (M₂CO3)3H₂O sendo que M representa o íon de metal ou

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61/206 amônio), perboratos (por exemplo, perborato de sódio), e peroxoidrato de uréia, que também é conhecido como peróxido de uréia ou carbarn ida de peróxido de hidrogênio. Estes compostos referidos por último geram peróxido de hidrogênio quando expostos a água e, assim, podem ser adicionados a composições aquosas ou adicionados à composição não-aquosa.

[00210] Peróxidos podem decompor-se facilmente na presença de catalisadores, pH alcalino, exposição a partículas apresentando uma superfície áspera, e catalase ou peroxidase de tecido. Os peróxidos deveríam ser protegidos da degradação e, de preferência, estabilizados. Peróxido de hidrogênio é presentemente o peróxido mais preferido para uso na presente invenção.

[00211] Um estabilizador preferido para uso com peróxidos é estanho, como estanato de sódio. O estanho pode estar presente de cerca de 0,1 mg até cerca de 1,4 mg por litro de concentrado de peróxido usado. Em uma concretização preferida, usa-se peróxido de hidrogênio USP para formular a composição, que é de aproximadamente 30 % em peso de peróxido de hidrogênio em água. O pH da composição é, de preferência, inferior a 7, mais preferivelmente, inferior a 6. e, da forma mais preferível, inferior a 5. Composições preferidas apresentam valores de pH acima de 2 e, de preferência, superiores a cerca de 3 para prevenir irritação excessiva. A concentração de peróxido é adicionada tipicamente nas formulações em quantidades de 0,5 % em peso, de preferência, 1 % em peso, e, da forma mais preferível, 2 % em peso. Na maior parte das concretizações, os compostos são adicionados em quantidades não maiores do que 8 % em peso, mais preferivelmente, de no máximo 6 % em peso, e, da forma mais preferível, de no máximo 5 % em peso.

[00212] A solubilidade, tanto em óleo e/ou água, do peróxido usado pode afetar a seleção do componente hidrofílico ou do componente hidrofílico como o veículo. Por exemplo, peróxido de benzoíla é solúvel em óleo, que pode ser usado com um componente hidrofóbico, como petrolato, ou uma emulsão óleo-em-água.

[00213] Anti-sépticos de óleo natural [00214] Esta classe de anti-sépticos de óleo natural inclui óleos e extratos de óleo

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62/206 de plantas, como o óleo da árvore do chá, extrato de sementes de uva, extrato de Aspidium (floro, extrato contendo lucinol); extrato de bérberis (cloreto de berberina); extrato de loureiro doce; extrato de casca de bago de loureiro (miricithna); óleo de zimbro; CAE (obtenível da Ajinomoto, localizado em Teaneck, NJ); óleo de cajeput; óleo de alcaravia; óleo de cascarilha (comercializado sob o nome comercial ESSENTIAL OIL); óleo de folha de cedro; camomila; óleo de cinamomo; óleo de citronela; óleo de trevo; óleo de camomila alemão; sanguinária gigante; óleo de bálsamo de limão; capim-cidreira; extrato de folha de oliva (obtenível da Bio Botanica); petroselino; óleo de patchuli; raiz de peônia; óleo de agulha de pinheiro; PLANSERVATIVE (obtenível da Campo Research); óleo de gerânio-rosa; Rosmarinus officinalis; salva, e análogos, e também misturas dos mesmos. Preferese particularmente o óleo de árvore do chá (óleo de cajeput) e extrato de sementes de toranja.

[00215] Estes compostos podem ser relativamente insolúveis em água e, assim, prefere-se formular estes compostos na presença de um componente hidrofóbico e/ou de um emulsificante/tensoativo, em uma emulsão (água em óleo ou óleo em água), ou em um veículo hidrofílico (por exemplo, diferente de água). Estes compostos são adicionados tipicamente às formulações a 0,5-8 %, de preferência, de 1-6 %, e, da forma mais preferível, de 2-4 % em peso. Podem ser necessários níveis significativamente mais elevados de componentes hidrofóbicos que são bons solventes para os anti-sépticos de forma a assegurar que parte do anti-séptico esteja disponível para matar os microorganismos. Composições preferidas são formuladas livres de polietileno glicol com um MW maior que cerca de 1500 daltons, e, mais preferivelmente, maior que 600 daltons, o que pode reduzir a atividade. Na maior parte das concretizações, as composições são aquelas baseadas em veículos hidrofóbicos (como petrolato) com um componente hidrofílico opcional e/ou emulsões água em óleo. O pH das composições formuladas com estes anti-sépticos compreende tipicamente de 3 a 9 e, da forma mais preferível, de 3,5 a 7.

[00216] As composições aqui descritas incluem um ou mais antimicrobianos (de preferência, anti-sépticos) em um nível apropriado para produzir o resultado

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63/206 desejado. Referidas composições incluem, de preferência, uma quantidade de antimicrobiano (de preferência, anti-séptico) de pelo menos 0,1 porcento em peso ( % em peso), mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,35 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1, pelo menos 2, ou ainda pelo menos 3 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego ou como usada. Em uma concretização preferida, o(s) antimicrobiano(s) estão presentes numa quantidade não superior a 30 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 15 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 10 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 6 % em peso, com base na composição de de pronto emprego ou como usada. No entanto, é possível usar antimicrobianos que são líquidos à temperatura ambiente, como o veículo e, portanto, estão presentes em quantidades de até cerca de 99 %. Por exemplo, muitos dos lipídeos antimicrobianos que são líquidos à temperatura ambiente são não-irritantes para a pele e tecido de mucosa e, portanto, podem ser usados como o veículo. Por exemplo, os ésteres de ácido graxo de propileno glicol (C8-C12), 2 etil-hexil gliceril éter, ésteres de álcool de alquila de cadeia reta ou ramificada (C8-C12) de ácido láctico são, todos, líquidos que são potencialmente úteis em concentrações muitos altas. Determinados dos lipídeos antimicrobianos que são sólidos à temperatura ambiente também podem ser usados em concentrações maiores se misturados com um componente que previne ou minimiza a cristalização. Estes “inibidores de cristalização” podem incluir ésteres, éteres, e glicóis que são líquidos à temperatura ambiente. Em outros casos, as composições podem incluir concentrações mais elevadas dos agentes antimicrobianos se forem destinados a diluição antes do uso.

[00217] Os antimicrobianos (de preferência, anti-sépticos) desta invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação para matar eficazmente microorganismos no tecido. Determinadas combinações de antimicrobianos (de preferência, antisépticos) podem ser particularmente úteis, enquanto que outras podem se mostrar resultar em formulações instáveis ou em inativação da atividade antimicrobiana. Por

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64/206 outro lado, outras combinações antimicrobianas podem produzir um incremento ou efeito sinérgico.

[00218] Determinadas combinações de antimicrobianos podem ser particularmente úteis, enquanto que outras podem resultar em formulações instáveis ou em inativação da atividade antimicrobiana. Por exemplo, combinação de antisépticos catiônicos, como biguanidas, bisbiguanidas, biguanidas poliméricas, compostos de amônio quaternários poliméricos, compostos de amônio quaternários, e prata podem ser incompatíveis com ácidos alquil carboxílicos. Por outro lado, outras combinações anti-sépticas podem produzir um efeito sinérgico ou acentuador. Por exemplo, ácidos graxos C6 e maiores podem incrementar a atividade de peróxidos e também os anti-sépticos de monoglicerídeos de ácido graxo descritos abaixo.

[00219] Componente acentuador [00220] Composições aqui descritas incluem, de preferência, um acentuador (de preferência, um sinergista) para incrementar a atividade antimicrobiana especificamente contra bactérias Gram negativas, como E. coli e Pseudomonas sp. O acentuador selecionado afeta, de preferência, o envelope celular da bactéria. Embora não atendo-nos à teoria, acredita-se presentemente que o acentuador funciona permitindo que o componente antimicrobiano entre mais facilmente no citoplasma da célula e/ou facilitando o rompimento do envelope da célula. O componente acentuador pode incluir um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, outros ácidos carboxílicos, um composto fenólico (como determinados antioxidantes e parabenos), um álcool monoidróxi, agentes quelantes, fenólicos, éter glicóis, e alcoóis monoidróxi (C5-C10). De uma maneira geral, precisa-se de concentrações mais altas de alcoóis monoidróxi (C1-C4), como descrito mais detalhadamente abaixo.

[00221] O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido, e outros acentuadores de ácido carboxílico, e também quelantes que incluem grupos ácido carboxílico estão presentes, de preferência, em uma concentração não maior do que 100 miliMoles por 100 gramas de composição formulada. Na maior parte das concretizações, alfa

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65/206 hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido, e outros acentuadores de ácido carboxílico, e também quelantes que incluem grupos ácido carboxílico, estão presentes, de preferência, em uma concentração não maior do que 75 milimoles por 100 gramas, mais preferivelmente, no máximo 50 milimoles por 100 gramas, e, da forma mais preferível, no máximo 25 milimoles por 100 gramas de composição formulada.

[00222] A concentração total do componente acentuador relativamente à concentração total do componente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a 1:300. e, mais preferivelmente, de 5:1 a 1:10 numa base em peso.

[00223] Uma consideração adicional quando se usa um acentuador é a solubilidade e estabilidade física nas composições. Muitos dos acentuadores aqui discutidos são insolúveis em componentes hidrofóbicos preferidos, como petrolato. Verificou-se que a adição de uma quantidade menor (tipicamente inferior a 30 % em peso, de preferência, inferior a 20 % em peso, e, mais preferivelmente, inferior a 12 % em peso) de um componente hidrofílico não só auxilia a dissolver e estabilizar fisicamente a composição, mas também melhora a atividade antimicrobiana. Estes componentes hidrofílicos são descritos abaixo.

[00224] Alternativamente, o componente acentuador pode estar presente acima do limite de solubilidade desde que a composição seja fisicamente estável. Isto pode ser obtido usando-se uma composição suficientemente viscosa para que não ocorra considerável estratificação (por exemplo, sedimentação ou formação de creme) do lipídeo antimicrobiano.

[00225] Ácidos alfa-hidróxi [00226] Um alfa-hidróxi ácido é tipicamente um composto representado pela fórmula:

R⁵(CR⁶OH)BCOOH sendo que: R⁵ e R⁶ são, cada um, independentemente H, um grupo alquila (C1-C8) (grupo de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcaríla (C6-C12) (sendo que o grupo alquila do aralquila ou alcaríla é de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R⁵ e R⁶ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos ácido carboxílico; e n =

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1-3, de preferência, η = 1-2.

[00227] Ácidos alfa-hidróxi exemplares incluem, embora sem limitação, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanóico, ácido mandélico, ácido glucônico, ácido glicólico (isto é, ácido alfa-hidroxietanóico), ácido tartárico, ácido alfa-hidroxioctanóico, ácido alfa-hidroxicaprílico, e ácido salicílico, e também seus derivados (por exemplo, compostos substituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidroxifenila, grupos alquila, halogênios, e também combinações dos mesmos). Ácidos alfa-hidróxi preferidos incluem ácido láctico, ácido málico, e ácido mandélico. Estes ácidos pode encontrar-se em forma D, L, ou DL e podem estar presentes como ácido livre, lactona, ou seus sais parciais. Todas estas formas são compreendidas pelo temo “ácido. De preferência, os ácidos estão presentes na forma de ácido livre. Em determinadas concretizações preferidas, os ácidos alfahidróxi úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de ácido láctico, ácido mandélico, e ácido málico, e misturas dos mesmos. Outros ácidos alfa-hidróxi vantajosos encontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.665.776 (Yu).

[00228] É possível usar um ou mais ácidos alfa-hidróxi nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,25 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 3 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. Concentrações mais elevadas podem tornar-se irritantes.

[00229] A relação de acentuador de alfa-hidróxi ácido para componente antimicrobiano total é, de preferência, de no máximo 10:1, mais preferivelmente, de no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, de no máximo 1:1. A relação de acentuador de alfa-hidróxi ácido para componente antimicrobiano total é, de

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67/206 preferência, pelo menos 1:20, mais preferivelmente, pelo menos 1:12 e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:5. De preferência, a relação de acentuador de alfahidróxi ácido para componente antimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:12 a 1:1.

[00230] Ácidos beta-hidróxi [00231] Um beta-hidróxi ácido é tipicamente um composto representado pela fórmula:

R⁷(CR⁸OH)_n(CHR⁹)mCOOH ou r³¹ COOH

sendo que: R⁷, R⁸ e R⁹ são, cada um, independentemente H, um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12) (sendo que o grupo alquila do alcarila ou aralquila é de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R⁷ e R⁸ podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; m = 0 ou 1; n = 1-3 (de preferência, n = 1-2); e R2' é H, (C1C4)alquila ou um halogênio.

[00232] Ácidos beta-hidróxi exemplares incluem, embora sem limitação, ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, ácido trópico, ácido 4-aminossalicílico, e ácido tretocânico. Em determinadas concretizações preferidas, os ácidos beta-hidróxi úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanóico, e misturas dos mesmos. Outros ácidos betahidróxi vantajosos encontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.665.776 (Yu).

[00233] É possível usar um ou mais ácidos beta-hidróxi nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles podem estar presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, com base no peso total da

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68/206 composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 3 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. Concentrações mais elevadas podem tornar-se irritantes.

[00234] A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componente antimicrobiano total é, de preferência, de no máximo 10:1, mais preferivelmente, de no máximo 5:1, e, ainda mais preferivelmente, de no máximo 1:1. A relação de acentuador de beta-hidróxi ácido para componente antimicrobiano total é, de preferência, pelo menos 1:20, mais preferivelmente, pelo menos 1: 15. e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1:10. De preferência, a relação de acentuador de betahidróxi ácido para componente antimicrobiano total situa-se numa faixa de 1:15 a 1:1.

[00235] Em sistemas com baixas concentrações de água, ou que são substancialmente livres de água, transesterificação ou esterificação pode ser a via principal de perda de acentuadores contendo ácido carboxílico. Assim, determinados ácidos alfa-hidróxi (AHA) e ácidos beta-hidróxi (BRA) são particularmente preferidos porque se acredita que são menos propensos a transesterificar ou esterificar com outros componentes na composição, como, por exemplo, um lipídeo antimicrobiano de éster ou outro éster, por meio de reação do grupo hidroxila do AHA ou BHA. Por exemplo, ácido salicílico pode ser particularmente preferido em determinadas formulações porque o grupo hidroxila fenólico é um álcool muito mais ácido e, assim, muito menos propenso a reagir com um grupo hidroxila alifático. Outros compostos particularmente preferidos em formulações anidras ou com baixo teor de água incluem ácido láctico, mandélico, málico, cítrico, tartárico e glicólico. Ácido benzóico e ácidos benzóicos substituídos que não incluem um grupo hidroxila, embora não ácidos hidroxílicos, também são preferidos devido a uma tendência reduzida de formar grupos éster.

[00236] Outros ácidos carboxílicos [00237] Ácidos carboxílicos diferentes de ácidos alfa- e beta-carboxílicos são

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69/206 vantajosos para uso no componente acentuador. Estes incluem ácidos alquil, aril, aralquil, ou alcaril carboxílicos apresentando tipicamente 16 ou menos, e freqüentemente 12 ou menos átomos de carbono. Uma classe preferida destes pode ser representada pela fórmula a seguir:

R¹⁰(CR¹¹2)_n COOH sendo que: R¹⁰ e R¹¹ são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila (C1-C4) (que pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C12), um grupo (C6-C16) contendo ambos, grupos arila e grupos alquila (que pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R¹⁰ e R¹¹ podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos ácido carboxílico; e n = 0-3, de preferência, n = 0-2. De preferência, o ácido carboxílico é um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aralquil carboxílico (C6-C16), ou um ácido alcaril carboxílico (C6-C16). Ácidos exemplares incluem, embora sem limitação, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido benzílico, ácido nonilbenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido retinóico, e análogos. Prefere-se particularmente ácido benzóico.

[00238] Um ou mais ácidos carboxílicos (diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) podem ser usados nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 1 % em peso, com base na concentração da composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 3 % em peso, com base na composição de pronto-emprego.

[00239] A relação da concentração total de ácidos carboxílicos (diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) para a concentração total do componente antimicrobiano encontra-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a 1:100. e, mais preferivelmente, de 2:1 a 1:10 numa base em peso.

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70/206 [00240] Quelantes [00241] Um agente quelante (isto é, quelante) é tipicamente (mas não necessariamente) um composto orgânico capaz de sítios de coordenação múltipla com um ion de metal em solução. Tipicamente, estes agentes quelantes são compostos polianiônicos e coordenam da melhor maneira com íons de metal polivalentes. Agentes quelantes exemplares incluem, embora sem limitação, ácido etileno diamino tetraacético (EDTA) e seus sais (por exemplo, EDTA(Na)2. EDTA(Na)4. EDTA(Ca), EDTA(K)2), pirofosfato de ácido sódico, hexametafosfato de sódio ácido, ácido adípico, ácido succínico, ácido polifosfórico, pirofosfato de ácido sódico, hexametafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio acidificado, nithlaths(ácido metilenofosfônico), ácido dietilenotriaminapentaacético, ácido etilenobis(oxietilenonithla) tetraacético, ácido glicoléter diaminotetraacético, sal thssódico de ácido etilenoglicol-O, O’bis(2-aminoetil)-N, N, Ν’, N’-tetraacético (EGTA), N-(2-hidroxietil)etilenodiamina-N, Ν’, Ν’-triacético (BETA), ácido polietileno glicol diaminotetraacético, ácido 1-hidroxietileno, ácido 1,1-difosfônico (HEDP), e dietilenothaminapenta-(ácido metilenofosfônico). Também é possível usar qualquer um destes agentes quelantes em sua forma de sal completa ou parcial. Determinados ácidos carboxílicos, particularmente os ácidos alfa-hidróxi e ácidos beta-hidróxi, também podem funcionar como quelantes, por exemplo, ácido málico, cítrico e tartáhco.

[00242] Inclui-se também como quelantes compostos altamente específicos para ligação de ion ferroso e/ou férrico, como sideróforos, e proteínas de ligação de ferro. Proteínas de ligação de ferro incluem, por exemplo, lactoferrina e transferrina. Sideróforos incluem, por exemplo, enteroclina, enterobactina, vibhobactina, anguibactina, pioquelina, pioverdina e aerobactina.

[00243] Em determinadas concretizações preferidas, os agentes queladores úteis nas composições aqui descritas incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de ácido etilenodiaminotetraacético, e seus sais, ácido succínico, ácido tartáhco e misturas dos mesmos. De preferência, usa-se o ácido livre ou a forma de mono- ou di-sal de EDTA.

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71/206 [00244] É possível usar um ou mais agentes queladores nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,01 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,05 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,1 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base no peso da composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 1 % em peso, com base no peso da composição de pronto emprego.

[00245] A relação da concentração total de agentes quelantes (diferentes de ácidos alfa- ou beta-hidróxi) com a concentração total do componente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 10:1 a 1:100, e mais preferivelmente, de 1:1 a 1:10 numa base em peso.

[00246] Compostos acentuadores fenólicos [00247] Um acentuador de composto fenólico (isto é, um fenol ou derivado de fenol) é tipicamente um composto apresentando a seguinte fórmula geral:

sendo que: m é de 0 a 3 (particularmente de 1 a 3), n é de 1 a 3 (particularmente de 1 a 2), cada R¹² independentemente é alquila ou alquenila com até 12 átomos de carbono (particularmente até 8 átomos de carbono) opcionalmente substituído por O na cadeia ou sobre a cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OH sobre a cadeia, e cada R¹³ independentemente é H ou alquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono (particularmente até 6 átomos de carbono) opcionalmente substituído por O na cadeia ou sobre a cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OH sobre a cadeia, mas onde R¹³ é Η, n é, de preferência, 1 ou 2.

[00248] Exemplos de acentuadores fenólicos incluem, embora sem limitação,

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72/206 hidróxi anisol butilado, por exemplo, 3(2)-t-butil-4-metoxifenol (BHA), 2,6-di-t-butil~4metilfenol (BHT), 3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzilfenol, 2,6-di-t~4-hexilfenol, 2,6-di-t-4octilfenol, 2,6-di-t~4-decilfenol, 2,6-di-t-butil-4-etilfenol, 2,6-di-t-4-butilfenol, 2,5-di-tbutilfenol, 3,5-di-t-butilfenol, 4,6-di-t-butil-resorcinol, metil parabeno (metil éster do ácido 4-hidroxibenzóico), etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, e também combinações dos mesmos. Um grupo preferido dos compostos fenólicos é a espécie de fenol apresentando a estrutura geral mostrada acima em que R¹³ =H e em que R¹² é alquila ou alquenila com até 8 átomos de carbono, e n é 1, 2 ou 3, particularmente onde pelo menos um R¹² é butila e particularmente t-butila, e particularmente os seus membros não-tóxicos. Alguns dos sinergistas fenólicos são BHA, BHT, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, e butil parabeno e também combinações dos mesmos.

[00249] É possível usar um ou mais compostos fenólicos nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. As concentrações dos compostos fenólicos em composições de classe médica podem variar amplamente, porém tão pouco quanto 0,001 % em peso, com base no peso total da composição, pode ser efetivo quando os ésteres descritos acima estão presentes dentro das faixas indicadas acima. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,01 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,10 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, com base na composição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 8 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 4 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 2 % em peso, com base na composição de prontoemprego.

[00250] Prefere-se que a relação da concentração fenólica total para a concentração total do componente antimicrobiano se encontre numa faixa de 10:1 a 1:300. e, mais preferivelmente, numa faixa de 1:1 a 1:10 numa base em peso.

[00251] As concentrações indicadas acima dos fenólicos são observadas normalmente, exceto caso se pretenda formulações concentradas para diluição

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73/206 subseqüente. Por outro lado, a concentração mínima dos fenólicos e dos componentes antimicrobianos para proporcionar um efeito antimicrobiano variará com a aplicação particular.

[00252] Alcoóis monoidróxi [00253] Uma classe acentuadora adicional inclui alcoóis monoidróxi apresentando de 1-10 átomos de carbono. Isto inclui os alcoóis monoidróxi inferiores (isto é, C1C4) (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e butanol) e também alcoóis monoidróxi de cadeia mais longa (isto é, C5-C10) (por exemplo, isobutanol, tbutanol, octanol e decanol). Outros alcoóis úteis incluem álcool de benzila e mentol. Em determinadas concretizações preferidas, os alcoóis úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de metanol, etanol, álcool de isopropila, e misturas dos mesmos.

[00254] É possível usar um ou mais alcoóis nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, os alcoóis de cadeia curta (isto é, C1-C4) estão presentes numa quantidade de pelo menos 10 % em peso, ainda mais preferivelmente de pelo menos 15 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

[00255] Em uma concretização preferida, os alcoóis (C1-C4) estão presentes numa quantidade não superior a 90 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 70 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 60 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 50 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

[00256] Para determinadas aplicações, alcoóis inferiores podem não ser preferidos devido ao forte odor e potencial para sensação de picada e irritação. Isto pode ocorrer particularmente em níveis mais elevados. Em aplicações onde sensação de picada ou queimadura é uma preocupação, a concentração de alcoóis (C1-C4) é, de preferência, inferior a 20 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 15 % em peso.

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74/206 [00257] Em outra concretização preferida, alcoóis de cadeia mais longa (isto é, C5-C10) estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,25 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 1.0 %, com base na composição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, os alcoóis (05C10) estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 2 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

[00258] Éter glicóis [00259] Uma classe acentuadora adicional inclui éter glicóis (também referidos como glicol éteres). Éter glicóis exemplares incluem aqueles da fórmula:

R¹-O-(CH₂CHR”O)_n(CH₂CHRO)H sendo que R¹ = H, um grupo alquila (C1-C8), um grupo arila (C6-C12), um grupo aralquila (C6-C12), ou um grupo alcarila (C6-C12); e cada R é independentemente = H, metila, ou etila; e n = 0-5, de preferência, 1-3. Exemplos incluem 2-fenoxietanol, dipropileno glicol, trietileno glicol, a linha de produtos disponíveis sob a denominação comercial DOWANOL DB (di(etileno glicol) butil éter), DOWANOL DPM (di(propileno glicol)monometila éter), e DOWANOL TPnB (th(propileno glicol) monobutila éter), e também muitos outros disponíveis junto à Dow Chemical, Midland, Ml.

[00260] É possível usar um ou mais éter glicóis nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,01 % em peso, com base no peso total da composição de pronto-emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 20 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

[00261] Açúcares e alcoóis de açúcar [00262] Açúcares vantajosos podem incluir ambos, monossacarídeos e dissacarídeos. Monossacarídeos vantajosos incluem, embora sem limitação, manose, xilose, maltose, sorbose, e seus correspondentes alcoóis de açúcar

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75/206 manitol, xilitol, maltitol e sorbitol. Em determinadas concretizações preferidas, ο açúcar é selecionado do grupo que consiste de manose, xilose, manitol, xilitol, e combinações dos mesmos. Em determinadas concretizações, o açúcar é um dissacarídeo de xilitol e glucose. Para dissacarídeos, pelo menos um dos açúcares é, de preferência, um dos monossacarídeos vantajosos aqui listados. A segunda unidade de açúcar pode ser selecionada de qualquer açúcar vantajoso comumente usado em produtos alimentícios, como embora sem limitação, glucose, frutose, manose, xilose, galacose, sorbose e sorbitol.

[00263] É possível usar um ou mais açúcares ou alcoóis de açúcar nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,5 % em peso e, de preferência, pelo menos 1,0 % com base no peso total da composição de pronto emprego. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 20 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

[00264] Componente tensoativo [00265] Composições aqui descritas podem incluir opcionalmente pelo menos um tensoativo (isto é, um componente tensoativo) para emulsificar a composição e auxiliar a molhar a superfície e/ou auxiliar a contactar os microorganismos. A superfície a ser molhada pode ser o tecido e/ou um instrumento a ser inserido no corpo. Como usado aqui o termo “tensoativo” significa um anfífílico (uma molécula apresentando regiões tanto polares como não-polares que são ligadas covalentemente) capaz de reduzir a tensão superficial da água e/ou a tensão artificial entre água e um líquido imiscível. O termo deve incluir sabões, detergentes, emulsificantes, agentes de superfície ativa, e análogos. O tensoativo pode ser catiônico, aniônico, não-iônico ou anfótero. Isto inclui uma ampla variedade de tensoativos convencionais. Se desejado, é possível usar combinações de vários tensoativos.

[00266] Determinados tensoativos etoxilados podem reduzir ou eliminar a eficácia antimicrobiana de pelo menos alguns componentes de lipídeos antimicrobianos. Por

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76/206 exemplo, alguns dos componentes antimicrobianos de lipídeo podem ser inativados com determinados tensoativos polietoxilados. O mecanismo exato disto não é conhecido e nem todos os tensoativos etoxilados apresentam este efeito negativo. Por exemplo, mostrou-se que tensoativos de poloxâmero (óxido de polietileno/polióxido de propileno) são compatíveis com o componente lipídico antimicrobiano, porém ésteres de ácido graxo de sorbitol etoxilados, como aqueles comercializados sob o nome comercial TWEEN pela ICI não foram compatíveis. Deveria-se observar que estas generalizações amplas e a atividade poderíam ser dependentes da formulação. Alguém versado na técnica pode determinar facilmente a compatibilidade de um tensoativo preparando-se a formulação e testando-se quanto à atividade antimicrobiana como descrito na Seção de Exemplos.

[00267] Deveria-se observar que determinados antimicrobianos são anfifflicos e podem ser tensoativos. Por exemplo, determinados monoglicerídeos de alquila antimicrobianos aqui descritos são tensoativos. Para determinadas concretizações da invenção, o componente antimicrobiano é considerado distinto de um componente tensoativo. Adicionalmente, é possível produzir determinados iodóforos complexando-se iodo com um tensoativo, como um tensoativo polietoxilado, por exemplo, nonilfenol polietoxilado. Para os fins desta invenção, o tensoativo incorporado no iodóforo não é considerado um tensoativo, mas é parte do componente antimicrobiano.

[00268] Tensoativos polietoxilados não-iônicos preferidos são aqueles que apresentam um HLB (isto é, balanço hidrofílico para lipofílico) de pelo menos 4 e, mais preferivelmente, pelo menos 8. Tensoativos ainda mais preferidos apresentam um HLB de pelo menos 12. Tensoativos mais preferidos apresentam um HLB de pelo menos 15; contudo, tensoativos com HLB mais baixo ainda são úteis em composições aqui descritas.

[00269] Tensoativos preferidos também apresentam uma concentração crítica de micelas que é maior do que 1 x 10’⁴ moles/litro, de preferência, maior do que 1 x 10’³ moles/litro e, da forma mais preferível, maior do que 2 x 10^-3 moles/litro. Outros tensoativos preferidos não formam micelas, como os tensoativos POLOXAMER.

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77/206 [00270] Exemplos das várias classes de tensoativos são descritos abaixo. Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de sulfonato tensoativos, sulfato tensoativos, tensoativos de fosfonato, tensoativos de fosfato, tensoativos poloxâmero (copolímeros de blocos de óxido de polietileno/óxido de polipropileno), tensoativos catiônicos, e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações mais preferidas, os tensoativos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de sulfonato tensoativos, sulfato tensoativos, fosfato tensoativos, e misturas dos mesmos.

[00271] É possível usar um ou mais tensoativos nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 1,0 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. Muitas das composições aqui descritas destinam-se a serem deixadas sobre o tecido para a indicação desejada, por exemplo, descolonizar tecido uretral. Portanto, para evitar irritação em uma concretização preferida, eles estão presentes numa quantidade não superior a 10 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 5 % em peso, ainda mais preferivelmente, no máximo 3 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 2 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. A relação da concentração total de tensoativo para a concentração total do componente antimicrobiano situa-se, de preferência, numa faixa de 5:1 a 1:100, mais preferivelmente, de 3:1 a 1:10, e, da forma mais preferível, de 2:1 a 1:3, numa base em peso.

[00272] Tensoativos catiônicos [00273] Tensoativos catiônicos incluem, embora sem limitação, sais de aminas primárias, secundárias, ou terciárias opcionalmente polioxialquilenadas; sais de amônio quaternários, como tetraalquilamônio, alquilamidoalquiltrialquilamônio, trialquilbenzilamônio, trialquil-hidroxialquilamônio, ou halogenetos de alquilpiridínio (de preferência, cloretos ou brometos) e também outros contraíons aniônicos, como

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78/206 embora sem limitação, sulfatos de alquila, como embora sem limitação, metossulfato e etossulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina de uma natureza catiônica (por exemplo, a um pH ácido).

[00274] Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativos catiônicos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de tetralquilamônio, trialquilbenzilamônio, e halogenetos de alquilpiridínio e também outros contraíons aniônicos, como embora sem limitação, sulfatos de alquila (C1C4), como embora sem limitação, metossulfato e etossulfato, e misturas dos mesmos.

[00275] Tensoativos de óxido de amina [00276] Também são particularmente preferidos tensoativos de óxido de amina, que podem ser catiônicos ou noniônicos, dependendo do pH (por exemplo, catiônico a pH mais baixo, e não-iônico a pH mais alto). Tensoativos de óxido de amina incluindo óxidos de alquila e alquilamidoalquildialquilamina da fórmula a seguir:

(R¹⁴)₃-N -y O sendo que R¹⁴ é um grupo alquila (C1-C30) (de preferência, um grupo alquila (C1-C14)) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C18), sendo que qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído na cadeia ou sobre a cadeia por grupos contendo N, O, ou S, como amida, éster, hidroxila, e análogos. Cada R¹⁴ pode ser igual ou diferente, desde que pelo menos um grupo R¹⁴ inclua pelo menos oito carbonos. Opcionalmente, os grupos R¹⁴ podem ser conjugados para formar um anel heterocíclico com o nitrogênio para formar tensoativos, como óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina, e análogos. De preferência dois grupos R¹⁴ são metila e um grupo R¹⁴ é um grupo alquila ou alquilamidopropila (C12-C16).

[00277] Exemplos de tensoativos de óxido de amina incluem aqueles comercialmente obteníveis sob as denominações comerciais AMMONYX LO, LMDO, e CO, que são óxido de lauhldimetilamina, óxido de lauhlamidopropildimetilamina, e óxido de cetil amina, todos da Stepan Company. Observe-se que os tensoativos de óxido de amina comportam-se como tensoativos catiônicos a valores de pH mais baixos onde eles se tomam protonados. Os tensoativos de óxido de amina podem

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79/206 ser usados em sua forma protonada ou não-protonada.

[00278] Tensoativos aniônicos [00279] Tensoativos aniônicos exemplares incluem, embora sem limitação, sarcosinatos, glutamatos, sulfatos de alquila, alquileth-sulfatos de sódio ou potássio, alquileth-sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos, isetionatos, sulfonatos de gliceriléter, sulfossuccinatos, sulfonatos de alquilgliceril éter, fosfatos de alquila, fosfatos de aralquila, alquilfosfonatos e aralquilfosfonatos. Estes tensoativos aniônicos podem apresentar um contraíon de metal ou amônio orgânico. Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativos aniônicos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de:

1. Sulfonatos e Sulfatos. Tensoativos aniônicos vantajosos incluem sulfonatos e sulfatos, como sulfatos de alquila, sulfatos de alquiléter, sulfonatos de alquila, sulfonatos de alquiléter, sulfonatos de alquilbenzeno, alquilbenzeno éter sulfatos, alquilsulfoacetatos, sulfonatos de alcano secundários, alquilsulfatos secundários, e análogos. Muitos destes podem ser representados pelas fórmulas:

R¹⁴-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)_a-(OCH2CH2)m-(O)b-SO3M⁺ e

R¹⁴-CH[SO₃-M⁺]-R¹⁵ sendo que: a e b = 0 ou 1; n, p, e m = 0-100 (de preferência, 0-20, e, mais preferivelmente, 0-10); R¹⁴ é definido como acima, desde que pelo menos um R¹⁴ ou R¹⁵ seja pelo menos C8; R¹⁵éum grupo alquila (C1-C12) (grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica) que pode ser opcionalmente substituído por átomos de N, O, ou S ou hidroxila, carboxila, amida, ou grupos amina; Ph = fenila; e M é um contraíon catiônico, como H, Na, K, Li, amônio, ou uma amina terciária protonada, como thetanolamina ou um grupo amônio quaternário.

[00280] Na fórmula acima, os grupos óxido de etileno (isto é, os grupos “n” e “m”) e grupos óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer em ordem invertida e também em um dispositivo randômico, seqüencial ou em blocos. De preferência, para esta classe, R¹⁴ inclui um grupo alquilamida, como R¹⁶-C(O)N(CH3)CH2CH2- e também grupos éster, como - OC(O)-CH2- sendo que R¹⁶ é um grupo alquila (C8

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C22) (grupo de cadeia ramificada, reta, ou cíclica). Exemplos incluem, embora sem limitação: alquila éter sulfonatos, como sulfatos de alquil éter, como POLYSTEP B 12 (n = 3-4. M = sódio) e B22 (n = 12. M = amônio) obtenível da Stepan Company, Northfield, IL e metil taurato de sódio (obtenível sob a denominação comercial NIKKOL CMT3 0 da Nikko Chemicals Co., Tokyo, Japão); sulfonatos de alcano secundários, como Hostapur SAS que é urn alcano sulfonato de sódio secundário (C14-C17) (sulfonatos de alfa-olefina) obteníveis da Clanant Corp., Charlotte, NC; ésteres de metil-2-sulfoalquila, como metil-2-sulfo(C12-16)éster de sódio e ácido 2sulfo(C12-C16)graxo dissódico obtenível da Stepan Company sob a denominação comercial ALPHASTEP PC-48; alquilsulfoacetatos e alquilsulfossuccinatos obteníveis como lauhlsulfoacetato de sódio (sob a denominação comercial LANTHANOL LAL) e laureth sulfossuccinato de dissódio (STEPANMILD SL3), ambos da Stepan Company; alquilsulfatos, como lauril sulfato de amônio comercialmente obtenível sob a denominação comercial STEPANOL AM da Stepan Company; dialquilsulfossuccinatos, como sulfossuccinato de dioctil sódio obtenível como Aerosol OT da Cytec Industries. Também é possível usar hidrótropos, como hidrótropo DOWPAX da Dow chemical ou outros tensoativos de óxido de difenila.

2. Fosfatos e Fosfonatos. Tensoativos aniônicos vantajosos também incluem fosfatos, como fosfatos de alquila, fosfatos de alquiléter, aralquilfosfatos, e fosfatos de éter de aralquila. Muitos podem ser representados pela fórmula:

[R¹⁴-(Ph)_a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH₃)O)p]q-P(O)[O-M⁺]r sendo que: Ph, R¹⁴, a, n, p, e M são definidos acima; r é 0-2; e q = 1-3; com a condição de que quando q = 1, r = 2, e quando q = 2, r = 1, e quando q = 3, r = 0. Como acima, os grupos óxido de etileno (isto é, os grupos “n”) e grupos óxido de propileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer em ordem inversa e também numa disposição randômica, seqüencial, ou em blocos. Exemplos incluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, di- e tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfónco geralmente referidos como trilaureth-4-fosfato comercialmente obtenível sob a denominação comercial HOSTAPHAT 340KL da Clahant Corp., e também PPG-5 ceteth 10 fosfato obtenível sob a denominação comercial CRODAPHOS SG da

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Croda Inc., Parsipanny, NJ, e misturas dos mesmos.

[00281] Tensoativos anfóteros [00282] Tensoativos do tipo anfótero incluem tensoativos apresentando grupos amina terciários, que podem ser protonados, e também tensoativos zwitteriônicos contendo amina quaternária. Aqueles que foram particularmente úteis incluem:

1. Anfóteros de carboxilato de amônio. Esta classe de tensoativos pode ser representada pela fórmula a seguir:

R¹⁷-(C(O)-NH)_a R¹⁸-N+(R¹⁹)2-R²⁰-COOsendo que: a = 0 ou 1; R17 é um grupo alquila (C7-C21) (grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), um grupo arila (C6-C22), ou um grupo aralquila ou alcarila (C-C22) (grupo alquila saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R¹⁷ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amida, ou amina; R¹⁹ é H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo saturado, de cadeia reta, ramificada, ou cíclica), sendo que R¹⁹ pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9), ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C9); e R¹⁸ e R²⁰ são, cada um, independentemente um grupo alquileno (C1-C10) que pode ser igual ou diferente e pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O, ou S, ou um ou mais grupos hidroxila ou amina.

[00283] Mais preferivelmente, na fórmula acima, R¹⁷ é um grupo alquila (C1-C18), R¹⁹ é um grupo alquila (CI-C2) substituído, de preferência, por um grupo metila ou benzila e, da forma mais preferível, com um grupo metila. Quando R¹⁹ é H compreende-se que o tensoativo, em valores de pH mais altos, podería existir como uma amina terciária com um contraíon catiônico, como Na, K, Li, ou um grupo amina quaternário.

[00284] Exemplos de referidos tensoativos anfóteros incluem, embora sem limitação: determinadas betaínas, como cocobetaína e cocamidopropil betaína (comercialmente obtenível sob as denominações comerciais MACKAM CB-35 e MACKAM L da McIntyre Group Ltd., University Park, IL); monoacetatos, como

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82/206 lauroanfoacetato de sódio; diacetatos, como dilauroanfoacetato de sódio; amino- e alquilamino-propionatos, como ácido lauraminopropiônico (comercialmente obtenível sob as denominações comerciais MACKAM 1L, MACKAM 2L, e MACKAM 151L, respectivamente, da McIntyre Group Ltd.).

2. Anfóteros de Sulfonato de Amônio. Esta classe de tensoativos anfóteros são freqüentemente referidos como “sultaínas” ou “sulfobetaínas” e podem ser representados pela fórmula a seguir

R¹⁷-(C(O)-NH)a-R¹⁸-4(R¹⁹)2-R²⁰-SO₃sendo que de R¹⁷-R²⁰ e “a” são definidos acima. Exemplos incluem cocamidopropil-hidroxisultaína (comercialmente obtenível como MACKAM 50-SB da McIntyre Group Ltd.). Os sulfoanfóteros podem ser preferidos sobre os anfóteros de carboxilato porque o grupo sulfonato permanecerá ionizado em valores de pH muito menores.

[00285] Tensoativos não-iônicos [00286] Tensoativos não-iônicos exemplares incluem, embora sem limitação, glucosídeos de alquila, poliglucosídeos de alquila, amidas de ácido poli-hidróxi graxo, ésteres de sacarose, ésteres de ácidos graxos e alcoóis poliídricos, alcanolamidas de ácido graxo, ácidos graxos etoxilados, ácidos alifáticos etoxilados, alcoóis graxos etoxilados (por exemplo, octil fenóxi polietoxietanol obtenível sob o nome comercial TRITON X-100 e nonil fenóxi poli(etilenoóxi) etanol obtenível sob o nome comercial NONIDET P-40, ambos da Sigma, St. Louis, MO), alcoóis alifáticos etoxilados e/ou propoxilados (por exemplo, aquele obtenível sob o nome comercial BRU da ICI, Wilmington, DE), glicerídeos etoxilados, copolimeros de blocos etoxilados/propoxilados, como tensoativos PLURONIC e TETRONIC obteníveis da BASF, produtos de adição de éter cíclico etoxilado, produtos de adição química de imidazolina e amida etoxilada, produtos de adição química de amina etoxilada, produtos de adição química de mercaptano etoxilado, condensados etoxilados com alquil fenóis, hidrófobos à base de nitrogênio etoxilados, polioxipropilenos etoxilados, silicones poliméricos, tensoativos fluorados (por exemplo, aqueles obteníveis sob os nomes comerciais FLUORAD-FS 300 da 3M Co., St. Paul, MN, e ZONYL da Dupont

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83/206 de Nemours Co., Wilmington, DE), e tensoativos polimerizáveis (reativos) (por exemplo, tensoativo SAM 211 (sulfato de polialcóxi alquileno) obtenível sob o nome comercial MAZON da PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA). Em determinadas concretizações preferidas, os tensoativos não-iônicos úteis nas composições aqui descritas são selecionados do grupo que consiste de Poloxâmeros, como PLURONIC da BASF, ésteres de ácido graxo de sorbitol, e misturas dos mesmos. [00287] Componente hidrofílico [00288] Composições aqui descritas podem incluir um componente hidrofílico ou solúvel em água para auxiliar a solubilizar e/ou estabilizar fisicamente o componente acentuador na composição e/ou incrementar a eficácia antimicrobiana e/ou velocidade da eficácia antimicrobiana. Incorporação de uma quantidade suficiente de componente hidrofílico em ungüentos hidrofóbicos pode incrementar a atividade antimicrobiana tanto em termos de velocidade de eliminação e extensão de eliminação. Embora não pretendamos ater-nos à teoria, a incorporação do componente hidrofílico pode permitir que mais do componente antimicrobiano esteja disponível na superfície, ou que se difunda mais rapidamente para a superfície do ungüento durante o uso. Isto é particularmente verdadeiro para antimicrobianos que são pelo menos parcialmente solúveis no componente hidrofílico. O componente hidrofílico também pode auxiliar na difusão, para o tecido, de antimicrobianos com baixa solubilidade em água. Isto pode auxiliar a erradicar microorganismos do tecido que é fortemente colonizado ou colonizado com biopelícula e/ou microorganismos que se abrigam sob a superfície do tecido ou mesmo dentro de células mamíferas.

[00289] De uma maneira geral, a relação de componente hidrofílico total para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) é de pelo menos 5:95 em peso (peso/peso), de preferência, pelo menos 10:90 peso/peso, mais preferivelmente, pelo menos 15:85 peso/peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20:80 peso/peso. Níveis tão altos quanto de 30:70. 40:60, e de 50:50 peso/peso de componente hidrofílico total para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) ou maiores podem ser apropriados para determinadas composições.

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84/206 [00290] Determinadas composições podem ser soluções, emulsões (um líquido/gel/pasta em outro líquido/gel/pasta), dispersões (sólido em líquido/pasta/gel), ou combinações dos mesmos.

[00291] Um material hidrofílico é tipicamente um composto que apresenta uma solubilidade em água de pelo menos 7 % em peso, de preferência, pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20 % em peso, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 40 % em peso, a 23°C. Da forma mais preferível, um componente hidrofílico é infinitamente miscível com água a 23°C.

[00292] Componentes hidrofílicos exemplares incluem, embora sem limitação, água, alcoóis poliídricos, alquil éteres inferiores (isto é, apresentando um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para atender o limite de solubilidade acima), N-metilpirrolidona, alquil ésteres (isto é, apresentando um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para atender o limite de solubilidade acima), e os alcoóis monoidróxi inferiores discutidos acima como acentuadores, e também combinações dos mesmos. Assim, um álcool monoidróxi inferior pode funcionar tanto como um composto hidrofílico e como um acentuador. De preferência, os componentes hidrofílicos incluem alcoóis poliídricos, alquil éteres inferiores, e ésteres solúveis em água ou dispersáveis em água. Os ésteres solúveis em água ou dispersáveis em água são, tipicamente, mas nem sempre, alquil ésteres de cadeia curta (isto é, C2-C6) de alcoóis poliídricos e monofuncionais. Mais preferivelmente, os componentes hidrofílicos incluem alcoóis poliídricos.

[00293] Alcoóis poliídricos vantajosos (isto é, compostos orgânicos apresentando mais de um grupo hidroxila) apresentam um peso molecular inferior a 500, de preferência, inferior a 400, e, mais preferivelmente, inferior a 200. Exemplos de alcoóis poliídricos incluem, embora sem limitação, glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol, thpropileno glicol, polipropileno glicol, polietileno glicol, dietileno glicol, pentaehtritol, thmetilolpropano, thmetiloletano, trimetilolbutano, sorbitol, manitol, xilitol, pantotenol, produtos de adição química de etileno glicóis de álcool poliídrico, produtos de adição química de óxido de propileno de álcool poliídrico, 1,3

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85/206 butanodiol, dipropileno glicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitol, açúcares (por exemplo, sacarose, glucose, frutose, manose, xilose, sacarose, trealose), alcoóis de açúcar, e análogos. Determinados alcoóis poliídricos preferidos incluem glicóis (isto é, aqueles contendo dois grupos hidroxila), glicerina, e propileno glicol. Determinados outros alcoóis poliídricos preferidos incluem sacarose, xilitol, manitol e sorbitol.

[00294] Éteres incluem materiais, como isossorbeto de dimetila, polietileno glicol e metoxipolietileno glicóis, copolímeros de blocos e randômicos de óxido de etileno e óxido de propileno, e laureth-4. Alquil ésteres incluem thacetina, lactato de metila, lactato de metila, etila lactato ésteres, ésteres de glicóis polietoxilados, e combinações dos mesmos.

[00295] Prefere-se particularmente componentes hidrofílicos dispersáveis em água incluem compostos que são sólidos, líquidos, em gel, ou semelhantes a cera à temperatura ambiente, mas, em particular, aqueles veículos hidrofílicos dispersáveis em água que são líquidos, géis, ou ungüentos à temperatura ambiente. Veículos dispersáveis preferidos incluem tipicamente compostos anfifáticos, como éteres e ésteres polialcoxilados. Por exemplo, componentes particularmente preferidos incluem, óleo de mamona polietoxilado (ou óleo de mamona hidrogenado), ésteres ou éteres polietoxilados de alcoóis graxos saturados ou insaturados, como oleato de PEG 6 (oleth-6), dioleato de PEG 8, e análogos. Também inclui-se neste grupo polímeros alcoxilados mistos. Por exemplo, poloxâmeros dispersáveis em água, poloxâmeros invertidos, copolímeros randômicos e em blocos de óxido de etileno e óxido de propileno iniciados sobre qualquer glicol apresentando de 2-6 grupos álcool, polímeros de poliuretano de polipropileno glicol ou polietileno glicol (PEG), ésteres de PEG de ácidos graxos, glicol ésteres poletoxilados com funcionalidade poli-hidróxi, como mono-, di-, e tri-ésteres polioxietilados de glicerina, mono-, di-, e th-ésteres de sorbitol, e ésteres de poliglicerina de ácido graxo. Em algumas concretizações o veículo dispersável pode ser o componente antimicrobiano. Por exemplo, um monoglicerídeo de PEG 3 ou propileno glicol de éster de ácido graxo PEG 5 pode apresentar atividade antimicrobiana e pode também funcionar como o

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86/206 veículo. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição.

[00296] Em determinadas concretizações preferidas, os componentes hidrofílicos úteis nas composições aqui descritas incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de alcoóis poliídricos, e em particular glicerina e propileno glicol, e misturas dos mesmos. Da forma mais preferível, o componente hidrofílico é selecionado de forma a equiparar-se à porção álcool poliídrico de qualquer monoéster de ácido graxo de um álcool poliídrico antimicrobiano presente. Por exemplo, se o agente antimicrobiano foi monolaurato de glicerol (monolaurina), o componente hidrofílico mais preferido é glicerina. Desta maneira, qualquer reação de transestehficação que pode ocorrer com o solvente veículo não produz um subproduto indesejável. Caso haja outros componentes na composição que podem estehficar com componentes hidrofílicos com funcionalidade hidroxila, condições são selecionadas de forma a minimizar esta ocorrência. Por exemplo, os componentes não são aquecidos conjuntamente durante períodos prolongados, e/ou o pH será o mais próximo do neutro, se possível, etc.

[00297] É possível usar um ou mais materiais hidrofílicos nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em determinadas concretizações preferidas que também incluem o componente hidrofóbico como o componente primário (isto é, o componente usado na maior quantidade referido como um veículo), o componente hidrofílico está presente numa quantidade de pelo menos 0,1 %, de preferência, pelo menos 1 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 4 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 8 % em peso, com base no peso da composição de pronto emprego. Em determinadas concretizações, por exemplo, quando se deseja maior velocidade de eliminação, é possível empregar níveis maiores de componente hidrofílico. Nestes casos, o componente hidrofílico está presente numa quantidade de pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 20 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 25 % em peso.

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87/206 [00298] Em uma concretização preferida, o componente hidrofílico está presente numa quantidade não superior a 70 % em peso, de preferência, no máximo 60 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 40 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 30 % em peso, com base na composição de prontoemprego. Quando o componente hidrofílico está presente na maior quantidade, ele é referido como um “veículo.

[00299] Para determinadas aplicações, pode ser desejável formular o componente antimicrobiano em composições incluindo um componente veículo hidrofílico que é espessado com espessantes inorgânicos ou espessantes poliméricos orgânicos solúveis, intumescíveis ou insolúveis, como silica, silica fumegante, silica precipitada, aerogel de silica e negro de carvão, e análogos; outras cargas de partículas, como carbonato de cálcio, magnésio carbonato, caulim, talco, dióxido de titânio, silicato de alumínio, terra de diatomáceas, óxido férrico e óxido de zinco, argilas, e análogos; microesferas cerâmicas ou microbolhas de vidro; microesferas cerâmicas, como aquelas obteníveis sob os nomes comerciais ZEOSPHERES ou ZLIGHT da 3M Company, St. Paul, MN. As cargas acima podem ser usadas sozinhas ou em combinação.

[00300] Caso se use água em determinadas concretizações, ela está presente, de preferência, numa quantidade inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso, ainda mais preferivelmente, inferior a 2 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 1 % em peso, com base na composição de pronto-emprego. Isto auxilia a estabilidade química das composições e pode reduzir irritação. Para determinadas outras concretizações, pode-se usar água numa quantidade muito maior, e pode até mesmo ser o componente primário, desde que a composição seja altamente viscosa. De preferência, referidas composições altamente viscosas apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo

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88/206 menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade. A maior parte das composições preferidas atende estes valores de viscosidade mesmo após aquecimento a 32°C ou mesmo 35°C ou até 37°C para assegurar que as composições permaneçam substantivas quando em contato com tecido mamífero.

[00301] Em algumas concretizações da presente invenção, as composições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps, de preferência, pelo menos 100 cps, quando medidas com o Teste de Viscosidade descrito aqui. Viscosidades maiores são preferidas para reduzir migração e também para proporcionar substantividade (resistência à remoção por parte de fluidos) para assegurar atividade antimicrobiana de longo prazo.

[00302] Componente hidrofóbico [00303] Determinadas composições preferidas aqui descritas também incluem um ou mais materiais hidrofóbicos. Em determinadas concretizações, o componente hidrofóbico pode ser igual ao componente antimicrobiano. Por exemplo, quando o componente antimicrobiano é um lipídeo antimicrobiano este componente também pode servir como um componente hidrofóbico. Um material hidrofóbico é tipicamente um composto orgânico que, a 23°C, é um líquido, gelatinoso, semi-sólido ou sólido e apresenta uma solubilidade em água inferior a 5 % em peso, de preferência, inferior a 1 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 0,5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 0,1 % em peso. Estes materiais incluem compostos tipicamente considerados emolientes na técnica cosmética.

[00304] Exemplos de emolientes em geral incluem, embora sem limitação, alquil ésteres de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou aril ésteres (C6-C12)de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquila de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dos alcoóis; alquil ésteres de cadeia curta (isto é, C1-C6) ou aril ésteres (C6-C12) de diácidos (C4-C12) ou (C4-CI2)dióis opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH; alquil ésteres (C2-C18) ou aril ésteres (C6-C12) de glicerol, pentaerithtol, etileno glicol, propileno glicol, e também

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89/206 derivados polietoxilados destes; alquila ésteres (C12-C22) ou éteres (C12-C22) de polipropileno glicol; alquil ésteres (C12-C22) ou éteres (C12-C22) de copolímero de polipropileno glicol / polietileno glicol; e copolímeros de poliéter / polissiloxano. Exemplos adicionais de componentes hidrofóbicos incluem dimeticonas cíclicas, incluindo silicones cíclicos voláteis, como D3 e D4. polidialquilsiloxanos, poliarila/alquilsiloxanos, copolióis de silicone, alquil e alquenil ésteres de cadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquila de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C18), alquil e alquenil amidas de cadeia longa (isto é, C8-C36) de ácidos ou alquil ou alquenil aminas de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36); hidrocarbonetos incluindo alquenos e alcanos de cadeia reta ou ramificada, como isoparafinas (por exemplo, isooctano, isododecano, isooctadecano, etc.), esqualeno, e óleo mineral, copolímeros de polissiloxano polialquileno, dialcóxi dimetil polissiloxanos; alcoóis de alquila (C12-C22) e alquenila (C12-C22), e alcanos derivados de petróleo, como isoparafinas, petrolato, petrolato USP, e também óleos naturais refinados (particularmente das classes NF ou USP), como óleo de oliva NF, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de mamona, óleo de gergelim, óleo de açafrão, óleo de soja, e análogos, e misturas dos mesmos. Em determinadas concretizações preferidas, os componentes hidrofóbicos úteis nas composições aqui descritas incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de petrolato USP e ésteres de alquila ou arila (C6-C12) de cadeia curta (isto é, C1-C6) de ácidos ou alcoóis de alquenila longos (isto é, C8-C36) ou alquila de cadeia reta ou ramificada e derivados polietoxilados dos alcoóis; ésteres de alquila ou arila (C6C12) de cadeia curta (isto é, C1-C6) de diácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12) opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH (como diisopropiladipato, diisopropilsebacato); ésteres de alquila (C1-C9) ou arila (C6-C12) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propileno glicol (como glicerila thcaphlato/caprato); e misturas dos mesmos. Outros emolientes úteis incluem ésteres de alquila (C12-C15) de ácido benzóico, alcoóis graxos, como álcool de estearila ou cetila, e lanolina USP ou derivados de lanolina. Para determinadas concretizações particularmente preferidas, o componente hidrofóbico é petrolato.

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90/206 [00305] É possível usar um ou mais materiais hidrofóbicos nas composições aqui descritas em um nível apropriado para produzir o resultado desejado. Em uma concretização preferida (em que as composições incluem muito pouca ou nenhuma água), o componente hidrofóbico está presente numa quantidade de pelo menos 50 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 70 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 80 % em peso, com base na composição de prontoemprego. Em uma concretização preferida, o componente hidrofóbico está presente numa quantidade não superior a 99 % em peso, mais preferivelmente, no máximo 95 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, no máximo 92 % em peso, com base na composição de pronto-emprego. Quando o componente hidrofóbico está presente na maior quantidade, ele é referido como um “veículo”. Naquelas formulações em que o(s) componente(s) hidrofóbico(s) e o(s) componente(s) hidrofílico(s) estão presentes nas mesmas concentrações, a fase continua é considerada o “veículo. [00306] Agentes de penetração [00307] Também é possível usar um agente de penetração para facilitar a difusão da composição ao todo ou em parte, mas, de preferência, difusão de pelo menos o componente antimicrobiano (e opcionalmente qualquer acentuador, ativo secundário, ou tensoativo, se presente) em ou através de tecido para matar ou inativar microorganismos e reduzir inflamação em tecidos afetados. Um agente de penetração é um agente usado para incrementar a permeabilidade do tecido relativamente ao componente antimicrobiano e agente farmacologicamente ativo, se presentes, para incrementar a taxa à qual o agente ativo antimicrobiano e/ou ativo secundário se difunde nos tecidos afetados ou adjacentes.

[00308] De preferência, o componente antimicrobiano é capaz de difundir-se para qualquer fluido associado com a condição a ser tratada e matar ou inativar os microorganismos. Ainda mais preferivelmente, o componente antimicrobiano e/ou componente tensoativo é capaz de reduzir a tensão superficial do fluido para facilitar a eliminação e expulsão do fluido do sítio afetado, por exemplo, para espalhar e matar microorganismos entre a parede uretral e um cateter e para facilitar drenagem de qualquer fluido que possa acumular-se extraluminalmente. Um agente de

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91/206 penetração pode incrementar a permeabilidade danificando ou alterando irreversivelmente a natureza físico-química do tecido tratado para reduzir sua resistência difusional. Agentes de penetração preferidos são não-tóxicos, nãoirritantes, não-sensibilizadores, e não-comedogênicos, facilmente emulsificáveis em água, bons solventes para solubilizar os componentes de formulação, como o componente antimicrobiano, acentuador e tensoativo (se presentes), apresenta um coeficiente de espalhamento altamente positivo, é um bom agente umectante para tecido seco e úmido, e é estável à hidrólise dentro da faixa de pH de 3-8. Agentes de penetração preferidos são insolúveis em água. O componente acentuador de penetração (agente de penetração) pode ser usado em concentrações de 0-99 %. Em algumas concretizações preferidas o agente de penetração é o veículo.

[00309] Exemplos de agentes de penetração incluem sem limitação: alcoóis, como etanol e isopropanol; polióis, como n-alcanóis, limoneno, terpenos, dioxolano; glicóis, como propileno glicol, dipropileno glicol, butilenos glicol, e glicerol; sulfóxidos, como sulfóxido de dimetila (DMSO) e dodecil sulfóxido de metila; amidas, como dimetilformamida e dimetilacetamida; cetonas; oleatos, como tholeína e oleatos de polietileno glicol, como oleato de PEG-5; vários ácidos alcanóicos, como ácido caprílico; compostos de lactama, como azona e N-metil pirrolidona; alcanóis, como álcool de oleíla e álcool de oleíla polietoxilado; acetatos de dialquilamino, e misturas dos mesmos. O uso de referidos agentes de penetração é divulgado, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos n° 6.093.417. Componentes acentuadores de fornecimento preferidos incluem álcool de laurila, lauramida DEA, pirrolidona-5carboxilato de laurila (por exemplo, Lauhdona); palmitato de ascorbila; glicerol; (alfa[(tetraidro-2-furanil)metil]-ômega-hidróxi-poli(óxi-1,2-etanodiila)) de tetraglicol, lauril glicol (isto é, 1,2-dodecanodiol), e misturas dos mesmos.

[00310] Agentes de penetração particularmente preferidos são alquil ésteres, ésteres de aralquila, e ésteres de alcahla, como ésteres de arila ou alquila de cadeia curta (C1-C6) de ácidos ou alcoóis de alquenila ou alquila de cadeia reta ou ramificada longa (C8-C36) e seus derivados polietoxilados (uma subclasse particularmente preferida compreende ésteres de ácido benzóico de alcoóis de

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92/206 alquila, como alquila benzoato (C12-C15) que é comercialmente obtenível como FINSOLV, Finetex Inc., Elmwood Park, NJ); ésteres de arila ou alquila de cadeia curta (C1-C6) de diácidos (C4-C12) ou dióis opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH; alquil ou aril ésteres (C1-C9) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, propileno glicol, e também derivados polietoxilados destes e polietileno glicol; alquil ésteres ou éteres (C12-C22) de polipropileno glicol; alquil ésteres ou éteres (C12-C22) de copolímero de polipropileno glicol/polietileno glicol; e copolímeros de poliéter polissiloxano.

[00311] Observa-se que muitos dos tensoativos aqui divulgados também podem aperfeiçoar significativamente a penetração da composição antimicrobiana ou de seus componentes. Por exemplo, sabe-se que muitos tensoativos sulfonados rompem o stratum corneum e auxiliam a incrementar a penetração de ingredientes ativos em e através da pele. Para os fins desta invenção estes componentes ainda são considerados tensoativos. Composições que incluem um tensoativo podem não exigir um agente de penetração de adição. De forma análoga, alguns dos componentes hidrofóbicos e/ou hidrofílicos aqui divulgados também podem aperfeiçoar significativamente a penetração da composição antimicrobiana ou de seus componentes.

[00312] Observa-se também que muitos dos lipídeos antimicrobianos são, eles próprios, anfifáticos e podem melhorar a penetração no tecido tratado. Portanto, composições com alto teor de lipídeo antimicrobiano podem não exigir um agente de penetração adicional.

[00313] Adicionalmente, o agente de penetração pode auxiliar o componente antimicrobiano a penetrar em uma superfície polimérica de um dispositivo.

[00314] Aditivos opcionais [00315] Composições aqui descritas podem empregar adicionalmente componentes adjuntos encontrados convencionalmente em composições farmacêuticas em sua maneira estabelecida na técnica e em seus níveis estabelecidos na técnica. Assim, por exemplo, as composições podem conter materiais farmaceuticamente ativos compatíveis adicionais para terapia de

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93/206 combinação (como antimicrobianos suplementares, agentes anti-parasíticos, antipruríticos, antipiréticos, adstringentes, anestésicos locais, analgésicos, esteróides, agentes antiinflamatórios não-esteróides, ou outros agentes antiinflamatórios, bloqueadores de canal de cálcio, e análogos), ou podem conter materiais úteis para a formulação física de várias formas de dosagem da presente invenção, como excipientes, corantes, perfumes, lubrificantes, agentes espessantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, ou antioxidantes.

[00316] A pessoa versada na técnica perceberá que os níveis ou faixas selecionadas para os componentes requeridos ou opcionais aqui descritos dependerão de uma composição está sendo formulada para uso direto, ou de um concentrado para diluição antes do uso, e também do componente específico selecionado, do uso final derradeiro da composição, e de outros fatores bem conhecidos pela pessoa versada na técnica.

[00317] Deve-se considerar que anti-sépticos adicionais (isto é, desinfectantes) podem ser incluídos. Estes incluem, por exemplo, agentes antifúngicos “azol” incluindo clorotrimazol, miconazol, econazol, cetoconazol, e seus sais; e análogos.

[00318] Em determinadas concretizações, composições da presente invenção incluem um segundo agente ativo que inclui um anestésico local, analgésico, agente antiinflamatório, um antipirético, ou combinações dos mesmos. Exemplos de anestésicos locais incluem, embora sem limitação, lidocaína, benzocaína, cloridrato de próxima, phlocaína, mentol e misturas dos mesmos.

[00319] Formulações e métodos de preparação [00320] Muitas das composições aqui descritas apresentam atividade antimicrobiana com espectro excepcionalmente amplo e, portanto, geralmente não são esterilizadas terminalmente, mas, se necessário, podem ser esterilizadas por meio de uma variedade de técnicas convencionais da indústria. Por exemplo, podese preferir esterilizar as composições em forma embalada final com o uso de feixe de elétrons. Também pode ser possível esterilizar a amostra por meio de calor ou radiação gama. Outras formas de esterilização podem ser aceitáveis. Também pode ser aceitável incluir conservantes na formulação para prevenir crescimento de

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94/206 determinados organismos. Conservantes vantajosos incluem compostos convencionais da indústria, como parabenos (metila, etila, propila, isopropila, isobutila, etc.), 2-bromo-2 nitro-1,3-diol; 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxano, clorobutanol, diazolidinil uréia; butilcarbamato de iodopropilnila, fenoxietanol, cresóis halogenados, metilcloroisotiazolinona, e análogos, e também combinações destes compostos. [00321] As composições aqui descritas aderem bem, de preferência, a tecidos mamíferos (particularmente, pele, tecido de mucosa, e feridas), para fornecer o antimicrobiano no sítio desejado durante um período prolongado, mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo, secreções de mucosas), ou lavagem branda. O componente [presente] na maior quantidade (isto é, o veículo) nas formulações da invenção pode ser qualquer veículo convencional comumente usado para tratamento tópico da pele humana ou animal. As formulações são selecionadas tipicamente a partir de um dos seguintes três tipos: (1) formulações anidras ou quase anidras com um veículo hidrofóbico (isto é, o componente hidrofóbico, que pode incluir um ou mais compostos hidrofóbicos, está presente na maior quantidade); (2) formulações anidras ou quase anidras com um veículo hidrofílico (isto é, o componente hidrofílico, que podem incluir um ou mais compostos hidrofílicos, está presente na maior quantidade); e (3) formulações viscosas à base de água. Estas são discutidas abaixo.

(1) Formulações anidras ou quase anidras com um veículo hidrofóbico. Em determinadas concretizações preferidas da presente invenção, as composições incluem um componente antimicrobiano em um veículo hidrofóbico opcionalmente em combinação com tensoativo(s), um componente acentuador, e um componente hidrofílico. Na maior parte dos casos os acentuadores não são solúveis no componente hidrofóbico à temperatura ambiente embora possam ser a temperaturas elevadas. O componente hidrofílico está geralmente presente numa quantidade suficiente para estabilizar (de preferência, solubilizar) o(s) acentuador(es) na composição. Por exemplo, quando formulando com acentuadores de ácido orgânico ou determinados tensoativos sólidos em petrolato, muitos acentuadores e tensoativos se dissolverão no petrolato a temperaturas acima de 85°

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C; no entanto, ao resfriar, o acentuador e/ou tensoativo cristaliza ou se precipita da solução tomando difícil produzir uma formulação uniforme. Caso se adicione pelo menos 0,1 % em peso, e, de preferência, pelo menos 1,0 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 5 % em peso, e, da forma mais preferível, pelo menos 10 % em peso, de um composto hidrofílico (por exemplo, um glicol), é possível obter uma formulação estável. Acredita-se que estas formulações produzem uma emulsão em que o acentuador e/ou tensoativo é dissolvido, emulsificado, ou dispersado no componente hidrofílico que é emulsificado no(s) componente(s) hidrofóbico(s). Estas composições são estáveis após resfriamento e centrifugação.

[00322] O componente hidrofílico também auxilia a estabilizar muitos dos tensoativos usados em formulações preferidas. Por exemplo, sal de sódio de dioctilsulfossuccinato (DOSS) dissolve em glicerina a temperaturas elevadas e auxilia a manter o DOSS fisicamente estável na composição. Adicionalmente, acredita-se que a incorporação do componente hidrofílico na formulação melhora a atividade antimicrobiana. O mecanismo para isto é desconhecido; no entanto, pode acelerar a liberação do componente acentuador e/ou do componente antimicrobiano. [00323] O teor de água destas formulações é, de preferência, inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso, e, ainda mais preferivelmente, inferior a 2 % em peso, para minimizar a hidrólise de qualquer éster e/ou antimicrobiano presente.

[00324] Adicionalmente, verificou-se que é particularmente desejável que o componente antimicrobiano seja um lipídeo antimicrobiano baseado no éster de glicerina ou propileno glicol que inclui um éster para usar glicerina ou propileno glicol no componente hidrofílico. Prefere-se muito usar um composto hidrofílico que é idêntico à porção glicol do lipídeo antimicrobiano, por exemplo, propileno glicol com os propileno glicol ésteres e glicerina com os ésteres de glicerina. Desta maneira, a transesterificação do éster de lipídeo antimicrobiano com o composto hidrofílico não resultará em espécies químicas adicionais presentes. Eficazmente, há alguma evidência para mostrar que o uso de monolaurato de glicerol, que é 95 % puro, quando formulado com glicerina como um composto hidrofílico resulta na formação

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96/206 de mais monolaurato de glicerol devido a transesterificação do diéster com a glicerina para produzir dois moles do monoéster. Por esta razão, pode ser possível formular inicialmente com éster de glicerina de grau inferior que contém níveis consideráveis de diéster presente, desde que transesterifique durante a fabricação e/ou armazenamento para produzir uma formulação que inclui menos de 15 % de diéster e, de preferência, menos de 5 % de diéster com base no peso total do lipídeo antimicrobiano presente.

[00325] Estas formulações podem ser fabricadas de forma relativamente fácil aquecendo-se primeiro o componente hidrofóbico a 85°C, adicionando-se no tensoativo, componente hidrofílico, e componente acentuador, resfhando-se a 65°C, e adicionando-se o componente antimicrobiano acima de seu ponto de fusão (se aplicável, e menos que a temperatura que poderia resultar em degradação significativa dos componentes). Alternativamente, o componente acentuador pode ser pré-dissolvido no componente hidrofílico (opcionalmente junto com o tensoativo) e adicionado ao componente hidrofóbico, seja antes ou após a adição do componente antimicrobiano. Se o componente antimicrobiano ou o componente hidrofóbico é um sólido à temperatura ambiente, isto é realizado à temperatura mínima necessária para fundir, ou dissolver todos os componentes. Se o componente antimicrobiano não se dissolver, pode ser suficiente simplesmente assegurar uma dispersão uniforme e estável. A exposição de componentes contendo éster (por exemplo, um óleo ou lipídeo antimicrobiano) a componentes que incluem grupos ácido ou éter (por exemplo, acentuadores) a temperaturas elevadas durante períodos estendidos deveria ser evitada para prevenir reações de transesterificação (exceto se isto for deliberado, no caso do uso de ésteres de ácido graxo de menor pureza em combinação com componentes hidrofílicos de glicol para produzir os monoésteres como discutido acima).

[00326] Assim, a presente invenção proporciona métodos de fabricação. Um método preferido envolve: dissolver ou dispersar o componente acentuador no componente hidrofílico; combinar o veículo hidrofóbico e o componente hidrofílico com o componente acentuador dissolvido ou disperso ali com misturação para

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97/206 formar uma mistura; opcionalmente aquecer o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formar um líquido despejável (que para muitos veículos hidrofóbicos isto é acima de seu ponto de fusão) antes ou após combinação do mesmo com o componente hidrofílico e componente acentuador; adicionar o componente antimicrobiano à mistura; e resfriar a mistura antes ou após adição do componente antimicrobiano.

[00327] O componente hidrofílico pode ou não estar presente nas formulações que incluem um veículo hidrofóbico. Assim, outro método de fabricação preferido envolve: combinar o componente acentuador e o veículo hidrofóbico com misturação para formar uma mistura; opcionalmente aquecimento o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formar um líquido despejável (que, para muitos veículos hidrofóbicos encontra-se acima de seu ponto de fusão) antes ou após combinação do mesmo com o componente acentuador; adicionar o componente antimicrobiano à mistura com misturação; e resfriar a mistura antes ou após adição do componente antimicrobiano.

[00328] Verificou-se com surpresa que estas composições são significativamente menos irritantes do que formulações usando componentes completamente hidrofílicos. Em ensaios humanos cegos solicitou-se a participantes instilarem 0,5 grama (g) de ungüentos no nariz, com base em componentes hidrofóbicos (por exemplo, petrolato) que incluem um acentuador de AHA, tensoativo, e 10 % de componente hidrofílico (por exemplo, glicerina) e também ungüentos baseados em componentes hidrofílicos (por exemplo, PEG 400/PEG 1450) usando o mesmo acentuador e tensoativo. De maneira surpreendente, os ungüentos baseados no componente hidrofóbico foram preferidos por 100 % dos participantes.

[00329] Da forma mais preferível, as formulações destinadas ao uso na uretra ou próximo da uretra em que drenagem deveria ser uma preocupação são essencialmente gelatinosas à temperatura ambiente, apresentando um ponto de rendimento significativo tal que não fluam facilmente a temperaturas abaixo de 35°C. A viscosidade é medida usando-se o Teste de Viscosidade descrito aqui. Determinado veículos gelatinosos também podem apresentar uma temperatura

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98/206 característica à qual eles se fundem ou começam a perder drasticamente viscosidade. De preferência, esta é maior do que a temperatura do corpo, também para assegurar que não ocorra excesso de drenagem da composição do sítio de tratamento. Portanto, o ponto de fusão da composição é, de preferência, maior que 32°C, mais preferivelmente, maior que 35°C, e, ainda mais preferivelmente, maior que 37°C. O ponto de fusão é considerado como a menor temperatura à qual a viscosidade se toma drasticamente menor ou é igual ou menor a 20.000 cps.

[00330] De forma análoga, a viscosidade e/ou temperatura de fusão pode ser incrementada incorporando-se um veículo hidrofóbico cristalino ou semicristalino, como uma cera microcristalina ou petrolato com ponto de fusão mais elevado, e emulsificantes cristalinos ou semichstalinos, a adição de um tixotrópico/carga insolúvel, ou por meio de adição de um espessante polimérico (por exemplo, uma cera de polietileno em um veículo de petrolato). Espessantes poliméricos podem ser lineares, ramificados, ou ligeiramente reticulados. É importante para o conforto que as formulações sejam relativamente moles, que se espalhem facilmente para permitir fácil aplicação, particularmente sobre tecido sensível, como o meato, lábios, e outro tecido vaginal, tecido nasal, e análogos. Um veículo particularmente preferido em áreas, como aquelas onde se deseja alta viscosidade, é petrolato branco USP apresentando um ponto de fusão maior do que 30°C, e, de preferência, maior do que 35°C. Também pode ser vantajosa gel mineral.

[00331] De preferência, estas composições apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou more). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade. A maior parte das composições preferidas atende estes valores de viscosidade mesmo após aquecimento a 32°C ou mesmo 35°C ou até 37°C para assegurar que as composições permaneçam substantivas quando em

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99/206 contato com tecido mamífero.

[00332] (2) Emulsões água-em-óleo. Componentes antimicrobianos desta invenção podem ser formulados em emulsões água-em-óleo em combinação com acentuador(es) e tensoativo(s). Composições particularmente preferidas compreendem pelo menos 35 %, de preferência, pelo menos 40 %, mais preferivelmente, pelo menos 45 %, e, da forma mais preferível, pelo menos 50 %, em peso, de fase óleo. Como usado aqui, uma fase óleo inclui todos os componentes que, ou não são solúveis em água ou, de preferência, que são solúveis no óleo ou nos óleos presente(s) a 23°C. Um método de preparar estas emulsões encontra-se descrito na Publicação Internacional n° WO 2003/028767. De uma maneira geral, o componente hidrofóbico (óleo) é misturado no Recipiente A juntamente com qualquer emulsificante(s) opcionalmente incluindo emulsificantes poliméricos e aquecido a uma temperatura suficiente para assegurar uma composição homogênea e subseqüente emulsão estável. A temperatura é elevada tipicamente a pelo menos 60°C, de preferência, a pelo menos 80°C, e, mais preferivelmente, a 100°C ou mais. Em um Recipiente B separado, os ingredientes hidrofílicos são misturados, incluindo um ou mais dos seguintes: água, componente hidrofílico, acentuador(es), tensoativo(s), e ácidos/bases para ajustar o pH da composição final. O conteúdo do recipiente B é aquecido a uma temperatura suficiente para assegurar uma composição de emulsão final estável sem degradar significativamente qualquer um dos componentes, tipicamente a uma temperatura superior a 40°C, de preferência, superior a 50°C, e, mais preferivelmente, superior a 60°C. Enquanto quente, recipiente B é adicionada ao recipiente A usando-se um misturador de alto cisalhamento. A composição pode ser misturada continuamente até resfriar (por exemplo, a uma temperatura inferior a 40°C) ou pode ser deixada descansar desde que o conteúdo permaneça misturado uniformemente. Se o antimicrobial for sensível ao calor, ele é adicionado com misturação durante o período de resfriamento. Se ele não for sensível ao calor, ele pode ser adicionado ao recipiente A ou ao recipiente Β. A viscosidade destas composições pode ser ajustada alterando-se os níveis de emulsificante; alterando-se a relação de fase

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100/206 água para fase óleo; seleção da fase óleo (por exemplo, selecionar de um óleo (componente hidrofóbico), que é mais ou menos viscoso); incorporação de um espessante polimérico ou particulado, etc.

[00333] (3) Veículo hidrofílico. Componentes antimicrobianos desta invenção podem ser formulados em um componente hidrofílico, como aquele baseado nos compostos hidrofílicos (discutido acima) opcionalmente em combinação com o(s) acentuador(es) e tensoativo(s). Prefere-se particularmente polietileno glicóis (PEGs), incluindo combinações de PEGs com diferentes pesos moleculares, contendo opcionalmente um ou mais glicóis. Quando se usa um componente hidrofílico como o veículo (isto é, o componente usado na maior quantidade, que pode incluir um ou mais compostos hidrofílicos), ele deveria ser selecionado, de preferência, de forma a manter as características de viscosidade e temperatura de fusão similares àquelas indicadas acima para as formulações anidras ou quase anidras usando-se um veículo hidrofóbico.

[00334] De forma análoga a viscosidade pode ser acentuada incorporando-se um composto hidrofílico cristalino ou semicristalino, como um PEG de peso molecular suficiente, adição de um tixotrópico/carga insolúvel, ou por meio de adição de um espessante polimérico. Espessantes poliméricos podem ser lineares, ramificados, ou ligeiramente reticulados. Visando o conforto, é desejável que as formulações sejam relativamente moles e que se espalhem com facilidade para permitir aplicação facilitada, particularmente na uretra ou área colonizada/infectada. Por esta razão, um veículo particularmente preferido baseia-se numa combinação de um PEG líquido ou semi-sólido (PEG 400-1000) com um PEG mais cristalino (PEG 1000-2000). Preferese particularmente uma combinação de PEG 400 com PEG 1450 em uma relação de 4:1.

[00335] Prefere-se também particularmente veículos hidrofílicos dispersáveis em água. Em particular, prefere-se aqueles veículos hidrofílicos dispersáveis em água que são líquidos, géis, ou ungüentos à temperatura ambiente (em oposição àqueles que são sólidos duros). Estes podem ser menos irritantes do que veículos à base de glicol devido a um menor efeito de secagem osmótica no tecido. Veículos

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101/206 dispersáveis preferidos incluem tipicamente compostos anfifáticos, como ésteres e éteres polietoxilados. Por exemplo, componentes particularmente preferidos incluem gliceril alquilatos de PEG 4-PEG 50 formados, por exemplo, por preparação dos ésteres de ácido alquil carboxílico de glicerina polietoxilado, PEG 5-PEG 100 óleo de mamona (ou óleo de mamona hidrogenado), como PEG 30 óleo de mamona e PEG 40 óleo de mamona hidrogenado, PEG 3-PEG 40 ésteres ou éteres de lipídeos insaturados, como PEG 6 oleato (oleth-6), PEG 8 dioleato, e análogos. Também se inclui neste grupo polímeros alcoxilados mistos. Por exemplo, poloxâmeros dispersáveis em água (copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno, por exemplo, PEG-PPG-PEG ou o PPG-PPG-PEG invertido, em que PEG refere-se a polietileno glicol e PPG refere-se a polipropileno glicol) que são obteníveis da BASF sob a marca comercial PLURONIC. Adicionalmente, copolímeros de alcoxilado dispersáveis em água incluem copolímeros randômicos e em blocos de óxido de etileno e óxido de propileno iniciados sobre qualquer glicol contendo de 2-6 grupos álcool, como PPG-12-buteth-16, PPG-33 buteth 45. PPG 20 glicereth 20. Inclui-se também alcoóis de alquila propoxilados e alcoóis de aralquila, como PPG-14 butila éter, PEG-40, PPG-15 éster de estearila, PEG 14 nonilfenol éter, PPG 20 éter de metil glucose, e análogos. Polímeros de poliuretano de PPG ou PEG, como os pré-polímeros de Poliol obteníveis da Barnet Produtos Corp., Englewood Cliffs, NJ. Inclui-se também ésteres de polietileno glicol de ácidos graxos, como PEG-20 dilaurato, PEG 10 dicaphlato, PEG 6- di-2-etilexanoato, e análogos, e também glicóis com funcionalidade poliidróxi polietoxilado, como ésteres de glicerina, como PEG-20 glicerol laurato (TAGAT L), ésteres de sorbitol, como aqueles obteníveis sob a marca comercial TWEEN da ICI, e análogos. Inclui-se também ésteres de poliglicehna de ácido graxo, como 2-oleato de poliglicerol, 2 isostearato de poliglicerol, 6 dioleato de poliglicerol, 6 hcioleato de poliglicerila, e análogos, sendo que alguns são disponíveis junto à Abitec sob a marca comercial CAPROL. Em algumas concretizações o veículo dispersável pode ser o componente antimicrobiano. Por exemplo, um monoglicerídeo de PEG 3 ou éster de ácido graxo de propileno glicol PEG 5 pode apresentar atividade antimicrobiana e também pode

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102/206 funcionar como o veículo. Na maior parte das concretizações, o teor de água é inferior a 20 %, de preferência, inferior a 10 %, e, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso da composição.

[00336] Em determinadas concretizações preferidas da presente invenção, as composições encontram-se em forma de um ungüento ou creme. Ou seja, as composições encontram-se em forma de um estado relativamente viscoso de tal forma que elas são vantajosas para aplicação nas passagens nasais. De preferência, referidas composições apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade. Formulações preferidas apresentam alta viscosidade mesmo após aplicação no tecido mamífero a 32-37°C.

[00337] (4) Formulações à base de água. Composições aquosas aqui descritas são aquelas em que água está presente na maior quantidade, formando com isso o “veículo. Para estes sistemas é particularmente importante conferir uma viscosidade relativamente elevada à composição e assegurar que a composição antimicrobiana não seja dispersada rapidamente da área afetada. Estas formulações também aderem bem ao tecido e, assim, fornecem o antimicrobiano no sítio desejado ao longo de um período prolongado, mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo, secreções de mucosas), ou lavagem branda. Uma alta viscosidade do tipo referido pode ser conferida por um sistema espessante. O sistema espessante da invenção é compatível com a composição de lipídeo antimicrobiano descrita acima para proporcionar eficácia antimicrobiana vantajosa, estabilidade química e física, propriedades cosméticas aceitáveis, e viscosidade apropriada para retenção na área acometida.

[00338] De preferência, composições desta invenção apresentam uma

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103/206 viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente, pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou more). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no Teste de Viscosidade. Formulações preferidas apresentam alta viscosidade ainda após aplicação no tecido mamífero a 32-37°C. Como determinados ingredientes opcionais, como acentuadores, compostos hidrofílicos, compostos hidrofóbicos, e análogos, podem afetar a viscosidade (quer positivamente ou negativamente), a viscosidade medida é aquela da composição final.

[00339] Sistemas espessantes preferidos usados nas composições aqui descritas são capazes de produzir composições viscoelásticas que são muito estáveis. Variando-se a quantidade e o tipo de espessante, o grau de elasticidade pode ser ajustado de uma composição viscosa quase pura até uma composição altamente elástica e mesmo similar a gel. Caso sejam adicionados emolientes, o aumento da elasticidade e/ou estresse de rendimento do sistema confere maior estabilidade para prevenir separação de emolientes imiscíveis. No entanto, elasticidade excessiva não é preferida porque uma composição excessivamente elástica usualmente não proporciona um produto cosmeticamente atraente.

[00340] De forma significativa, sistemas espessantes usados na presente invenção são capazes de proporcionar elevadas viscosidades a concentrações totais relativamente baixas. A concentração total do sistema espessante é, de preferência, inferior a 8 % em peso, mais preferivelmente, inferior a 5 % em peso, e, da forma mais preferível, inferior a 3 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego. De preferência, a concentração total do sistema espessante pode ser mínima, de 0,5 % em peso, com base no peso total da composição. Contudo, para determinadas concretizações, a concentração total de sistema espessante é superior a 1 % em peso, com base no peso total da composição de pronto emprego.

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104/206 [00341] O sistema espessante pode incluir polímeros orgânicos ou tixotrópicos inorgânicos, como sílica-gel, argilas (como betonita, laponita, hectorita, montmorrillonita e análogos), e também materiais particulados inorgânicos modificados organicamente, e análogos. Como usado aqui, um polímero orgânico é considerado parte do sistema espessante caso sua presença na composição resulte em um aumento da viscosidade da composição. Determinados polímeros que não apresentam estas características também podem estar presentes na composição, mas não contribuem significativamente para a viscosidade da composição. Para os fins desta invenção, eles não são considerados parte do sistema espessante. Por exemplo, determinados polímeros não-iônicos, como polietileno glicóis com menor peso molecular (por exemplo, aqueles apresentando um peso molecular inferior a 20.000) não aumentam a viscosidade da composição significativamente. Estes são considerados parte do componente hidrofílico, por exemplo, ao invés de parte do sistema espessante.

[00342] O sistema espessante pode ser preparado a partir de um ou mais polímeros não-iônicos, catiônicos, aniônicos, zwittehônicos, ou associativos desde que sejam compatíveis com o antimicrobiano e componentes acentuadores da composição. Por exemplo, determinados acentuadores ácidos, como aqueles que incluem grupos ácido carboxílico, são mais efetivos em sua forma protonada. Isto requer que a composição apresente um pH ácido. Por esta razão, muitos espessantes aniônicos baseados em grupos de ácido carboxílico neutralizados poderíam ser vantajosos. Por exemplo, espessantes de tipo Carbopol baseados em sais de ácido poliacrílico não espessam tipicamente bem a valores de pH inferiores a 5 e certamente inferiores a pH de 4,5. Portanto, a valores de pH mais baixos (isto é, quando acentuadores ácidos estão presentes) se as composições aquosas são espessadas com polímeros aniônicos, os polímeros baseiam-se, de preferência, em ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico, ou grupos fosfato. Estes polímeros são capazes de espessar a valores de pH muito mais baixos devido ao menor pKa destes grupos ácidos. Polímeros preferidos desta classe incluem ARISTOFLEX HMB (polímero cruzado de metacrilato de beheneth-25 / acriloildimetiltaurato de amônio) e

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ARISTOFLEX ASV (copolímero de amônio acriloildimetiltaurato/NVP) da Clariant Corporation. Outros polímeros de ácido sulfônico preferidos são aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.318.955.

[00343] De preferência, as composições que incluem um componente acentuador ácido são espessados usando-se espessantes catiônicos ou não-iônicos porque estes desempenham bem a pH baixo. Adicionalmente, muitos dos polímeros nãoiônicos e catiônicos podem tolerar níveis elevados de sais e outros aditivos e ainda manter elevada viscosidade.

[00344] Um grupo preferido de espessantes poliméricos não iônicos inclui celuloses modificadas, guar, goma xantano, e outros polímeros naturais, como polissacarídeos e proteínas, polímeros associativos baseados em monômeros nãoiônicos etilenicamente insaturados em que pelo menos um comonômero tem pelo menos 16 átomos de carbono, e polímeros baseados em monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinila e seus derivados hidrolisados, metil vinil éteres, estireno, e acrilonitrila.

[00345] Um grupo preferido de espessantes poliméricos catiônicos incluir celuloses modificadas cationicamente, polímeros com funcionalidade amino natural quaternizada, e polímeros baseados em monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinilas, metil vinil éteres, estireno e acrilonitrila.

[00346] Polímeros catiônicos para uso nas composições desta invenção podem ser selecionados tanto de polímeros quaternários carregados permanentemente (aqueles polímeros com aminas quaternárias, como Poliquatérnio 4, 10, 24, 32, e 37, descritos abaixo) como de polímeros com funcionalidade amina primária, secundária, e terciária protonada que foram protonados com um ácido protônico vantajoso. Polímeros catiônicos protonados preferidos baseiam-se em aminas terciárias. Os polímeros catiônicos protonados são protonados, de preferência com ácidos vantajosos que não resultam em irritação indevida da pele. Estes incluem, por exemplo, ácidos alquilcarboxílicos (C1-C10) opcionalmente substituídos por oxigênio

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106/206 (por exemplo, ácido acético, ácidos alfa-hidróxi, como ácido láctico, ácido glucônico, ácido benzóico, ácido mandélico, e análogos), ácidos alquilsulfônicos (C1-C10) (por exemplo, ácido metilsulfônico e ácido etilsulfônico), alquil-hidrogênio-sulfatos (CICIO) (por exemplo, metil-hidrogênio-sulfato) e ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, e análogos).

[00347] A carga nos polímeros catiônicos protonados é dependente do pH. Por esta razão, para assegurar que o polímero seja suficientemente protonado, o pH é ajustado apropriadamente e deveria situar-se, de preferência, na faixa de 2-9,5, mais preferivelmente 2-8 e, da forma mais preferível, 2,5-7,5. O pH das composições preferidas que incluem acentuadores ácidos deveria ser mais baixo e é tipicamente de 2-5, e, de preferência, de 2-4. Deve-se observar que não é necessário que todas as aminas se encontrem em um polímero protonado particular. O nível de protonação será dependente do pH, até certo ponto. Com determinados polímeros, para se obter espessamento ótimo com baixa irritação da pele, pode ser benéfico não só protonar um pequeno percentual dos grupos amina disponíveis, enquanto que com outros polímeros, pode ser benéfico protonar substancialmente todos os grupos amina. Isto será determinado facilmente por alguém versado na técnica.

[00348] Os polímeros com funcionalidade amina quaternária, terciária, secundária e primária, podem ser selecionados dentre polímeros naturais, polímeros naturais modificados, e também polímeros sintéticos. Estes polímeros podem ser solúveis ou intumescíveis no solvente aquoso. Adicionalmente, estes polímeros também podem apresentar cadeias laterais hidrofóbicas e, assim, ser polímeros associativos.

[00349] Polímeros podem ser classificados como solúveis, intumescíveis, ou associativos nas composições aquosas. Alguns polímeros podem enquadrar-se em uma ou mais destas classes. Por exemplo, determinados polímeros associativos podem ser solúveis no sistema aquoso. Dependendo de se são considerados solúveis, intumescíveis, ou associativos no sistema aquoso, polímeros vantajosos para uso nas composições aqui descritas podem ser formadores de película ou não. Polímeros formadores de película podem conservar o componente ativo antimicrobiano no sítio acometido durante períodos mais prolongados. Isto pode ser

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107/206 desejável para determinadas aplicações. Por exemplo, alguns polímeros formadores de película podem produzir composições que não poderíam ser lavados com água após serem aplicados e secados.

[00350] Como usado aqui, um polímero solúvel é um que, em solução diluída (isto é, de 0,01-0.1 % em peso no sistema de solvente aquoso desejado definido como contendo água e quaisquer outros compostos hidrofílicos), após aquecimento durante um tempo suficiente para assegurar solubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, não apresenta partículas significativas observáveis com tamanho das partículas superior a 1 micron, como determinado por meio de medições de difração de luz usando-se, por exemplo, analisador de tamanho de partículas a laser Malvern Masterisizer E Laser Particle Size Analyzer obtenível da Malvern Co., Boston, MA.

[00351] Como usado aqui, um polímero intumescível é um que, em solução diluída (isto é, de 0,01-0,1 % em peso no sistema de solvente aquoso desejado), após aquecimento para um tempo suficiente para assegurar solubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, apresenta um número significativo (isto é, detectável) de partículas observáveis com tamanho de partículas maior que 1 micron, como determinado por meio de medições de difração de luz usando-se, por exemplo, analisador de tamanho de partículas a laser Malvern Masterisizer E Laser Particle Size Analyzer.

[00352] Como usado aqui, um polímero associativo é um que apresenta mais de 2 cadeias hidrofóbicas por molécula de polímero com mais de 16 átomos de carbono. Exemplos de referidos polímeros são como a seguir.

[00353] Polímeros Solúveis-Derivados de Polímero Natural Catiônico. Polímeros celulósicos modificados cationicamente são reportados na literatura como sendo solúveis em água. Verificou-se que referidos polímeros são úteis na presente invenção. Os produtos de celulose modificada mais preferidos são comercializados sob os nomes comerciais CELQUAT (National Starch and Chemicals Corp., Bridgewater, NJ) e UCARE (Amerchol Corporation, Edison, NJ). CELQUAT é urn copolímero de uma celulose polietoxilada e cloreto de amônio dimetildialila e

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108/206 apresenta a denominação de Poliquatérnio-4 da Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA).

[00354] Um sal de amônio quaternário modificado com alila de hidroxietil celulose e um epóxido substituído por cloreto de trimetil amônio epóxido também pode ser usado. O polímero conforma-se à denominação da CTFA de Poliquatérnio 24 e é comercialmente obtenível como QUATRISOFT LM-200 da Amerchol Corp., Edison, NJ.

[00355] Um tipo particularmente vantajoso de polímero de polissacarídeo catiônico que pode ser usado é um derivado de goma guar catiônico, como cloreto de hidroxipropiltrimônio de guar (comercialmente obtenível da Rhone-Poulenc sob a denominação comercial JAGUAR).

[00356] Polímeros Solúveis-Polímeros Sintéticos Catiônicos. Polímeros lineares catiônicos sintéticos úteis na presente invenção apresentam, de preferência, nível bastante elevado de densidade de carga catiônica -- geralmente apresentando mais de 10 % em peso de monômero catiônico, de preferência, acima de 25 % em peso, e, mais preferivelmente, acima de 50 % em peso. Isto assegura uma boa sensação cosmética e pode eficazmente melhorar a solubilidade em água. De uma maneira geral, os polímeros úteis na presente invenção apresentam suficiente peso molecular para proporcionar espessamento com, geralmente, menos de 5 % em peso de polímero, mas não tão alto para que a loção/creme/ungüento se apresente lodoso e pegajoso. Embora a composição do polímero afete drasticamente o peso molecular com que ocorrerá suficiente espessamento, os polímeros apresentam, de preferência, um peso molecular de pelo menos 250.000 daltons, e, mais preferivelmente, pelo menos 500.000 daltons. Os polímeros apresentam, de preferência, um peso molecular não maior do que 3,000.000 daltons, e, mais preferivelmente, de no máximo 1.000.000 daltons. Os homopolímeros são preparados, de preferência, a partir de sal de trialquil amônio de metacriloiloxialquila, sal de trialquil amônio de acriloiloxialquila, e/ou sal de dialquilaminoalquilacrilamidina quaternizada. De preferência, os polímeros são copolímeros de pelo menos dois monômeros selecionados do grupo que consiste de acrilato de trialquilaminoalquila e

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109/206 sais de metacrilato, sais de dialquildialil amônio, sais de acrilamidoalquiltrialquila, sais de metacrilamidoalquiltrialquila, e sais de alquila imidazolínio, N-vinil pirrolidinona, N-vinil caprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos, estireno, acrilonitrila, e combinações dos mesmos. Tipicamente, para os sais os contraíons são, de preferência, F; Cl·, Br, e CH3(CH2)nSO4’ sendo que n = 0-4.

[00357] É possível sintetizar uma variedade de copolímeros quaternários de quaternização variável, com base em homo- ou copolímeros de amino acrilatos com cadeias laterais metila, etila ou propila. Estes monômeros também podem ser copolimehzados com outros monômeros não-iônicos incluindo homopolímeros acrílicos quaternários, como homopolímeros de cloreto de 2-metacriloxietil thmetilamônio e brometo de 2-metachloxietil metil dietil amônio; e copolímeros de monômeros de acrilato quaternário com um monômero solúvel em água, como o produto Petrolite n° Q-0043, um copolímero proprietário de um acrilato quaternário linear e acrilamida com alto peso molecular (MW de 4-5 milhões).

[00358] Outro polímero catiônico solúvel é a N,N-dimetilaminopropil-N-acrilamidina (que é quaternizado com dietilsulfato) ligada a um bloco de poliacrilonitrila. Este copolímero de blocos é obtenível sob a denominação comercial Hypan QT-100 da Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ. E é bastante efetivo para espessar sistemas aquosos e apresenta boa sensação cosmética. Contudo, este polímero como recebido, apresenta um odor de amina objecionável. O odor poderia ser mascarado provavelmente com a fragrância apropriada, mas é removido, de preferência, antes da formulação (por exemplo, com um processo de limpeza de solvente) de forma que a formulação possa ser fornecida sem fragrância. Composições preferidas são livres de fragrâncias e corantes.

[00359] Polímeros catiônicos vantajosos incluem, por exemplo, copolímeros de 1vinil-2-pirrolidina e sa de 1 -vinil-3-metil-imidazólio (por exemplo, sal de cloreto), referido na indústria, pela Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA). como Poliquatérnio-16. Este material é comercialmente obtenível da BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ, E.U.A.) sob o nome comercial LUVIQUAT (por exemplo, LUVIQUAT FC 370); copolímeros de 1 -vinil-2-pirrolidina e dimetilaminoetil

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110/206 metacrilato, referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio-11. Este material é comercialmente obtenível da ICI Corp., Wayne, NJ, sob a denominação comercial GAFQUAT; polímeros contendo amônio quaternário de dialila catiônica incluindo, por exemplo, homopolímero de cloreto de dimetildialilamônio e copolimeros de acrilamida e cloreto de dimetildialilamônio, referido na indústria (CTFA) como Poliquatérnio 6 e Poliquatérnio 7, respectivamente.

[00360] Polímeros Solúveis - Não-iônicos. Uma variedade de éteres celulósicos é reportada na literatura como sendo solúveis em água. Materiais nesta classe que são não-iônicos e que se mostrou serem úteis incluem: metilidroxipropilcelulose, obtenível como BENECEL MP 943 da Aquaion, Wilmington, DE; hidroxipropilcelulose, obtenível como KLUCEL (LF, GF, MF, HF) da Aqualon; hidroxibutilmetilcelulose (3,5 % de hidroxibutila e 30 % de metoxila) da Scientific Polymer Products, Ontario, NY; e hidroxietilceluloses, obteníveis sob a denominação comercial NATROSOL da Aqualon. Goma xantano, guar, goma da vagem de caroba, e outros polissacarídeos também podem ser vantajosos. Estes polímeros podem ser produzidos de fontes vegetais ou podem ser produzidos por meio de cultura de células microbianas. Álcool de polivinila (PVA) também pode ser vantajoso. Por exemplo, PVA preparado de poliacetato de vinila que foi hidrolisado a 87 % é altamente solúvel em água à temperatura ambiente. Aqueles com maior percentual de hidrólise tornam-se progressivamente mais cristalinos e podem precisar ser aquecidos para entrar em solução. Espessantes de proteína, como gelatina e pectina, também podem ser úteis.

[00361] Polímeros de óxido de amina, como aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.123.933 (Hayama) e aqueles comercialmente obteníveis sob a denominação comercial DIAFORMER Z-711, Z-712. Z-73 1, e Z-751 da Clahant Corp, são úteis. Adicionalmente, polímeros zwittehônicos, como copolimero de metachloíla etil betaína/acrilato que são comercialmente obteníveis sob a denominação comercial DIAFORMER Z-400 da Clahant Corp, também podem ser usados. Polímeros zwitteriônicos descritas na Patente dos Estados Unidos n° 6.590.051 também podem ser úteis.

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111/206 [00362] Polímeros com funcionalidade ácido carboxílico, incluindo polímeros com funcionalidade ácido carboxílico naturalmente ocorrentes, como ácido hialurônico e derivados de polímeros naturais, como carboximetilcelulose, ácido algínico e outros polímeros de alginato, Fucogel (um polissacarídeo que consiste de três monossacarídeos, fucose, galactose, e ácido galacturônico), ácido hialurônico, e análogos, também podem ser úteis. Polímeros sintéticos também podem ser úteis, como aqueles baseados em monômeros com funcionalidade de ácido carboxílico, ácido fosfônico, ou ácido sulfônico, incluindo, embora sem limitação, polímeros derivados de ácido acrílico, ácido metacrílico, anidrido maleico, anidrido itacônico, AMPS de sódio (o sal de sódio de ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfônico), acrilato ou metacrilato de sulfopropila, acrilamida sulfometilada, sulfonato de alila, vinil sulfonato de sódio, combinações dos mesmos, ou outras formas solúveis em água destes ou outros ácidos sulfônicos ou carboxílicos polimerizáveis.

[00363] Polímeros intumescíveis. Muitos polímeros intumescíveis, que são ligeiramente reticulados, funcionam como viscosificadores em sistemas de solvente aquoso. De uma maneira geral, estes polímeros intumescíveis são preferidos porque tendem a ser muito menos lodosos e quando as mãos perspiram e são expostas a água após o tratamento. Reticulação excessiva resultará em polímeros que não intumescem suficientemente para incrementar a viscosidade da composição. Para assegurar intumescimento adequado, caso se use um reticulador químico, a concentração de reticulador será bastante baixa, por exemplo, inferior a 1000 partes por milhão (ppm), e, de preferência, inferior a 500 ppm, com base no peso do polímero seco.

[00364] Uma classe de polímeros reticulados vantajosos para uso nas composições aqui descritas inclui acrilamida e pelo menos um outro monômero quaternário selecionado do grupo que consiste de sais de metacrilato e de thalquilaminoalquilachlato, sais de dialquildialil amônio, sais de acrilamidoalquiltrialquil amônio, sais de metachlamidoalquiltrialquil amônio, e monômeros que incluem sais de imidazolínio. Os contra-íons são, de preferência, F; Cl; Br, e CH3(CH2)nSO4’ sendo que n = 0-4. Outros comonômeros também podem

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112/206 ser adicionados, incluindo N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, metil vinil éter, acrilatos, metacrilatos, estireno e análogos. Um polímero particularmente preferido é um metacrilato de poli(cloreto de 2-metacriloxietil trimetil amônio) polidimetilaminoetila, que se conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio 37. Outro polímero preferido inclui acrilamida e cloreto de metacriloiloxietil trimetil amônio, que se conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio 32. Estes são comercialmente obteníveis da Allied Colloids Inc. de Suffolk, VA como SALCARE SC95, SC96 e SC92.

[00365] Outros polímeros intumescíveis (isto é, polímeros ligeiramente reticulados) podem ser preparados usando-se radiação ionizantes para reticular. Por exemplo, polímeros de N-vinil lactamas, como N-vinil pirrolidona, quando expostos a radiação gama, aumentam de peso molecular e podem reticular eficazmente. Esta reticulação permite espessamento mais eficiente (menos polímero requerido para se obter uma determinada viscosidade) e uma sensação cosmética melhorada. Outros polímeros que, quando expostos à radiação gama, resultam em reticulação, incluem polímeros, como LUVIQUAT HM 552 (copolímeros de metacloreto de vinilimidazólio e vinilpirrolidona, que se conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio-16), e GAFQUAT HS-100 (copolímero de vinilpirrolidona/cloreto de metachlamidopropiltrimetilamônio que se conforma à denominação CTFA de Poliquatérnio-28).

[00366] Reticulação química usando-se monômeros poliinsaturados, como maleato de dialila, também pode provar ser útil. Outros reticuladores vantajosos são compostos multi-etilenicamente insaturados em que os grupos etilênicos são grupos vinila (incluindo grupos vinila substituídos, como grupos isopropenila), grupos alila, e/ou grupos metalila, sendo que referidos grupos são ligados a átomos de nitrogênio ou de oxigênio. Grupos vinila, alila, e metalila, como usado aqui, incluem derivados substituídos. Compostos exemplares incluem ésteres, éteres, amidas, ou uréias de divinila, dialila ou dimetalila. Exemplos específicos são divulgados na Patente dos Estados Unidos n° 5.225.473 (Duan) e Patente dos Estados Unidos n° 4.931.282 (Asmus et al.)

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113/206 [00367] Preparou-se uma faixa de materiais de polivinilpirrolidona (PVP) reticulada via reticulação covalente com maleato de dialila ou por meio de reticulação com radiação de pós de PVP linear. PVP reticulada preparada com estas técnicas pode produzir partículas coloidais que são altamente intumescíveis em soluções aquosas e, com isto, produzem soluções viscosas. Os polímeros também são não-iônicos e apresentam excelente compatibilidade com excipientes catiônicos.

[00368] Espessantes poliméricos aniônicos intumescíveis também podem ser úteis. Como descrito acima, polímeros aniônicos preferidos para uso com composições antimicrobianas que incluem acentuadores com funcionalidade ácido carboxílico (e que, portanto, são formulados com pH menor) são polímeros apresentando grupos ácido sulfônico, sulfonato, ácido fosfônico, ou grupos fosfato.

[00369] Polímeros Associativos. Polímeros associativos também podem ser usados para espessar as composições aqui descritas. Referidos polímeros espessam como um resultado e associação hidrofóbica ou de Van de Waals de cadeias laterais hidrofóbicas, polímeros associativos podem formar soluções aquosas de viscosas a gelificadas apesar de seus pesos moleculares relativamente baixos. Polímeros que são solúveis em álcool podem ser modificados por meio da adição de um grupo hidrofóbico de cadeia longa. Uma classe preferida de tais polímeros associativos baseia-se em monômeros não-iônicos etilenicamente insaturados sendo que pelo menos um comonômero apresenta pelo menos 16 átomos de carbono.

[00370] Um exemplo é cetil hidroxietilcelulose, obtenível como NATROSOL PLUS da Aqualon, que usa um mecanismo associativo para incrementar a viscosidade que produz. Cadeias laterais enxertadas de grupos cetil alquila podem associar-se com hidrofóbicos de alquila adjacentes. Estas associações interpolímero podem aumentar drasticamente a eficiência de viscosificação do polímero. Grupos aralquila, alquenila, alquila de cadeia mais longa também podem ser vantajosos. Por exemplo, outro polímero associativo preferido é Arsitoflex HMB, que polímero cruzado de acriloildimetiltaurato de amônio / metacrilato de beheneth-25 e é obtenível da Clariant Corp.

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114/206 [00371] (5) Composições puras. As composições aqui descritas também podem ser fornecidas no sítio de tratamento em uma forma pura ou em um solvente volátil que se evapora rapidamente deixando para trás uma composição pura. Referidas composições podem ser sólidas, semi-sólidas ou líquidas. No caso em que as composições são sólidas, o antimicrobiano e/ou o acentuador e/ou o tensoativo podem ser opcionalmente microencapsulados para prolongar o fornecimento ou facilitar a preparação de um pó, que é fornecido facilmente. Alternativamente, a composição pode ser micronizada a um pó fino sem a adição de outros componentes, ou pode conter opcionalmente cargas e outros ingredientes que facilitam a fabricação de pó. Pós vantajosos incluem, embora sem limitação, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros, como polietileno glicóis.

[00372] Quando se usa lipídeos antimicrobianos hidrofóbicos, é possível usar um método para micronizar um agente hidrofóbico, sendo que o agente hidrofóbico é dissolvido numa quantidade eficaz de um primeiro solvente que é livre de polímero (como o método descrito na Patente dos Estados Unidos n° 6.746.635). O agente hidrofóbico e o solvente formam uma mistura apresentando uma fase contínua. Introduz-se na mistura um segundo solvente e, então, uma solução aquosa. A introdução da solução aquosa causa precipitação do agente hidrofóbico e produz uma composição de agente hidrofóbico micronizado apresentando um tamanho médio das partículas de 1 micron ou menos. O tamanho de partículas para uso no fornecimento pelo nariz ou outro tecido pode ser significativamente maior para fornecimento direto no sítio apropriado. Por exemplo, para fornecer o pó antimicrobiano no nariz, cavidades nasais, e/ou garganta sem passar para os pulmões, podem ser necessárias partículas maiores.

[00373] É possível adicionar polímeros bioadesivos a composições puras e também as outras formas físicas. Numerosos polímeros bioadesivos vantajosos são discutidos na Publicação Internacional n° WO 93/21906. Polímeros bioadesivos representativos de interesse particular incluem hidrogéis bioerodíveis descritos por H.S. Sawhney et al., em Macromolecules, 26:581-587 (1993), incluindo ácido poli

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115/206 hialurônico, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metil metacrilatos), poli(etil metacrilatos), poli(butil metacrilato), poli(isobutilmetacrilato), poli(hexilmetacrilato), poli(isodecil metacrilato), poli(lauril metacrilato), poli(fenil metacrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), e poli(octadecil acrilato). Polímeros preferidos são ácido poliacrílico (por exemplo, polímeros CARBOMER) e ácido poli(fumárico-cosebácico). Outros polímeros bioadesivos e bioerodíveis encontram-se descritos na Patente dos Estados Unidos n° 6.746.635. Prefere-se particularmente ácidos poliacrílicos ligeiramente reticulados, como aqueles comercializados sob a marca CARBOPOL pela BF Goodrich.

[00374] As composições antimicrobianas também podem incluir excipientes ou veículos sólidos ou de fase gel vantajosos. Exemplos de referidos veículos ou excipientes incluem, embora sem limitação, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros, como polietileno glicóis.

[00375] As composições puras de acordo com a presente invenção podem ser fornecidas vantajosamente em forma de um spray de aerossol ou apresentação de espuma a partir de recipientes pressurizados ou de um nebulizador, como o uso de um propelente vantajoso, por exemplo, diclorodifluorometano, thclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando-se uma válvula para fornecer uma quantidade determinada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó vantajosa, como lactose ou amido. Aqueles com prática na técnica podem determinar facilmente os diversos parâmetros e condições para produzir aerossóis sem recorrer a experimentação desnecessária. É possível usar dispositivos similares a inaladores de doses predeterminadas (MDI, inalador de pó seco (DPI), câmaras de espaçamento/conservação em combinação com MDI, e nebulizadores. Técnicas para a preparação de sistemas de fornecimento de aerossol

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116/206 são bem conhecidos por aqueles com prática na técnica. De uma maneira geral, referidos sistemas deveríam usar componentes que não prejudicarão significativamente as propriedades biológicas do agente (ver, por exemplo, Sciarra e Cutie, “Aerosols”, em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18^a edição, 1694-1712 (1990)).

[00376] Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases convencionais de supositórios, como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

[00377] Viscosidade [00378] Determinadas composições preferidas aqui descritas apresentam uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps) para facilitar a aplicação tópica. Mais preferivelmente, composições aqui descritas apresentam uma viscosidade de pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente, pelo menos 100.000 cps, e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 250.000 cps (e de até 500.000 cps, 1.000.000 cps, ou mais). É possível usar composições com menor viscosidade, mas em certas aplicações, como para o tratamento de infecção do ouvido médio e sinusite crônica. Por exemplo, padecimentos do ouvido médio (por exemplo, otite média ou infecção do ouvido médio) podem ser tratados com composições aqui descritas apresentando uma viscosidade inferior a 1000 cps mais facilmente por meio de administração através do nariz e nos tubos de Eustáquio. A viscosidade é medida com o Teste de Viscosidade aqui descrito. Composições preferidas atendem as limitações de viscosidade indicadas acima, mesmo quando aquecidas a 32°C. A maior parte composições preferidas atende as limitações de viscosidade acima, mesmo quando aquecidas a 35°C, ou até 37°C.

[00379] Em algumas concretizações da presente invenção, as composições apresentam uma viscosidade de pelo menos 20 cps (embora composições apresentando uma viscosidade inferior a 20 cps, e ainda menos de 10 cps possam

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117/206 ser formuladas e usadas), de preferência, pelo menos 100 cps, quando medido com o Teste de Viscosidade descrito aqui. Prefere-se viscosidades maiores para também reduzir a migração e também proporcionar substantividade (resistência à remoção por parte de fluidos) para assegurar atividade antimicrobiana de longo prazo.

[00380] É importante indicar que, para algumas aplicações, a composição não deveria obstruir a função do instrumento inserido. Por exemplo, no caso de uma uretra, a composição inserida na uretra não precisa conectar permanemente um cateter urinário inserido na bexiga. Portanto, determinadas composições se fundirão, dissolverão, ou dispersarão rapidamente em contato com tecido e/ou fluido. Em alguns casos, o tamponamento temporário podería ser aliviado com uma ligeira pressão na bexiga para iniciar o fluxo de urina. Outra consideração é a transparência da composição. Para determinadas aplicações o instrumento inserido na cavidade descolonizada pode ser, pelo menos em parte, um instrumento para inspeção visual do tecido descolonizado ou outro tecido no corpo. Nestas aplicações, a composição não deveria obstruir significativamente a visão do cirurgião. A maior parte composições preferidas para uso em aplicações uretrais se fundem, dissolvem ou dispersam facilmente em solução salina (0,9 % de NaCI) a 37°C. Isto pode ser medido colocando-se 1 g de composição em um frasco de vidro juntamente com 9 ml de solução salina quente. Após 30 min de incubação a 37°C a composição deveria ser dissolvida, dispersada ou feita fluir facilmente (se ainda uma fase separada) quando o frasco é cuidadosamente invertido duas vezes. Isto é medido da maneira mais fácil esvaziando-se o conteúdo após inverter o tubo duas vezes. Composições preferidas deixam para trás menos de 0,30 g da composição, mais preferivelmente, menos que 0,2 g da composição, e, da forma mais preferível, menos que 0,1 g da composição quando testado de acordo com o Teste de Dispersibilidade descrito na Seção de Exemplos.

[00381] Métodos e dispositivos de fornecimento [00382] Composições antimicrobianas aqui descritas podem ser fornecidas a um profissional médico em uma formulação composta simples ou em múltiplas partes. Por exemplo, é possível fornecer uma composição em duas partes (por exemplo, em

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118/206 dois recipientes separados ou dois compartimentos separados do mesmo recipiente), uma parte contendo o componente antimicrobiano e uma parte contendo o acentuador. Outros componentes da composição podem ser combinados com uma das duas partes. Alternativamente, os outros componentes podem ser incluídos em uma terceira parte.

[00383] Em outras concretizações, é possível proporcionar uma composição em duas partes e o componente lipídico antimicrobiano pode ser preparado in situ. Por exemplo, um monoglicerídeo podería ser formado in situ a partir de um di- ou triglicerídeo na presença de uma lipase, como uma lipase mamífera ou derivada de bactéria. Isto pode ocorrer no tecido ou antes da aplicação no tecido.

[00384] Regimes de tratamento tópicos de acordo com a prática desta invenção incluem aplicar uma quantidade segura e eficaz das composições aqui descritas diretamente no tecido ou membrana de mucosa colonizada ou infectada; particularmente, a uretra, passagens nasais, tecido orais, e análogos, que são particularmente suscetíveis a contaminação microbiana.

[00385] Composições aqui descritas podem ser fornecidas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são fornecidas no tecido mamífero de uma maneira que lhes permite espalhar e, talvez, penetrar no tecido, em oposição a através do tecido e para o fluxo sanguíneo. Isto concentra as composições localmente no sítio que precisa de tratamento.

[00386] Este fornecimento pode ser realizado por meio de pulverização, imersão, esfregamento, gotejamento, rega, aplicação com toalha, inalação ou análogos, na área a ser tratada.

[00387] Nos métodos da presente invenção, as composições podem ser fornecidas como uma formulação vantajosa para fornecimento a tecido mamífero (por exemplo, uretral, nasal, oral, pele e/ou superfícies das mucosas). Formulações mucosais podem incluir, embora sem limitação, cremes, géis, espumas, ungüentos, loções, bálsamos, ceras, pomadas, soluções, suspensões, dispersões, emulsões água-em-óleo ou óleo-em-água, microemulsões, pastas, pós, óleos, losangos, bolos, e sprays, e análogos.

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119/206 [00388] As composições podem ser pulverizadas de um recipiente pressurizado. A pressão pode ser fornecida por um meio externo, como por compressão do recipiente, através do uso de uma bomba mecânica, ou com o uso de um propelente. Propelentes vantajosos incluem clorofluorocarbonetos (CFCs), hidroclorofluorocarbonetos (HCFCs), hidrofluorocarbonetos (HFCs), hidrofluoroéteres (HFEs), alcanos perfluorados, e alcanos (C1-C5), como propano e butano, e também óxido nitroso e dimetil éter. Propelentes preferidos são alcanos inferiores, como propano, butano, isobuteno, e também HCFCs.

[00389] Se fornecida como uma espuma, a composição pode ser dispensada de um dispensador aerador, como o espumador de bomba F2 Finger Pump Foamer obtenível da Air Spray International Pompano Beach, FL. Alternativamente, a espuma pode ser gerada usando-se um propelente vantajoso, como aqueles descritos acima.

[00390] Idealmente, um aplicador pode fornecer a composição na abertura e também no tecido adjacente. Por exemplo, um aplicador podería fornecer a composição antimicrobiana na uretra e também no tecido externo que circunda a abertura uretral (meato), como os lábios e a vagina em uma mulher (ou fêmea) ou a ponta do pênis em um homem (ou macho). Isto pode ser realizado, por exemplo, embalando-se a composição em um recipiente que apresenta uma pequena ponta capaz de aplicar a composição na uretra e também uma ponta capaz de espalhamento da composição sobre o tecido externo. Isto pode ser realizado a partir de um único aplicador, de dois aplicadores separados, ou de um aplicador com múltiplas pontas. Idealmente, usa-se um aplicado com múltiplas pontas. Por exemplo, uma seringa, tubo, pacote ou outra embalagem que apresenta uma pequena ponta macia que pode ser inserida na uretra (por exemplo, com um diâmetro externo inferior a 7 mm e, de preferência, inferior a cerca de 5 mm, pode ser usado para aplicar antimicrobiano na uretra antes ou após a aplicação de uma ponta compreendendo uma almofada em que a composição pode ser aplicada e espalhada sobre o tecido externo. Por exemplo, a ponta de aplicação no tecido externo podería conter uma rosca ou mecanismo de bloqueio que é conectado com

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120/206 o aplicador principal com uma almofada na ponta oposta que é enchida com a composição antes da aplicação no tecido. Dispositivos, como uma seringa, que podem ser usados com uma única mão são ideais porque a outra mão pode ser necessária para estabilizar a abertura do canal (como a uretra) durante a inserção. Opcionalmente, uma composição podería ser simplesmente expelida sobre uma almofada, como uma espuma, almofada de malha, de têxtil tecido ou não-tecido, e usada para descontam inar o tecido externo antes ou após a descontam inação da abertura (por exemplo, uretra).

[00391] Para aplicação na pele ou no tecido da mucosa, por exemplo, as composições podem ser aplicadas diretamente no tecido a partir de um recipiente colapsável, como um tubo flexível, recipiente de sopramento/enchimento/lacramento, bolsa, cápsula, etc. Nesta concretização, o recipiente primário propriamente dito é usado para fornecer a composição diretamente sobre o tecido ou ela pode ser usada para fornecer a composição sobre um aplicador separado. Por exemplo, para fornecimento na uretra, nariz ou tecido tópico, a composição podería ser fornecida diretamente de um tubo e espalhada através de vários meios incluindo compressão do exterior do nariz repetidamente de forma conjunta, esfregamento com a ponta do tubo ou com um dispositivo separado, como uma espátula, algodão, rayon, ou outro chumaço de fibras naturais ou sintéticas.

[00392] Outros dispositivos de aplicação também são vantajosos, incluindo aplicadores com pontas de espuma, escovas e análogos. É importante indicar que o aplicador precisa ser capaz de fornecer a quantidade requerida da composição no tecido. Estes aplicadores podem ser usados até mesmo dentro da abertura e podem ser vantajosos no sentido de rompimento a flora bacteriana e tornar mais fácil o acesso e suscetível ao anti-séptico. Portanto, na maior parte dos casos dispositivos aplicadores, como telas e chumaços são revestidos com a tela do aplicador numa base superior a 50 % em peso da tela seca e, de preferência, acima de 100 % em peso da tela seca. (Em um chumaço isto podería incluir o peso apenas da tela e não o bastão aplicador).

[00393] Os recipientes colapsáveis podem ser preparados numa variedade de

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121/206 construções de camada simples, laminadas, ou co-extrusadas. Materiais de construção podem incluir poliolefinas, como polietileno de baixa, média, ou alta densidade, incluindo polietileno de baixa densidade e linear de baixa densidade, polipropileno, e também copolímeros de etileno e/ou propileno com outros comonômeros polares ou não-polares; poliamidas, como nylons; poliésteres, como polietileno tereftalato, polibutilenotereftalato, polietilenonaftalato; poliuretanos; poliacrilatos; e análogos. Em algumas construções poderia ser desejável incluir um material de barreira para prevenir a evaporação de um ou mais componentes da formulação. Materiais de barreira vantajosos incluem poliésteres (por exemplo, polietileno tereftalato, polietileno naftalato, polibutileno tereftalato, e análogos), camadas fluoradas, como politetrafluoroetileno (PTFE, por exemplo, TEFLON), poliamidas (por exemplo, nylon), clorotrifluoroetileno (ACLAR), fluoreto de polivinilideno, e também copolímeros de monômeros perfluorados com monômeros parcialmente fluorados, como copolímeros de tetrafluoroetileno/ hexafluoropropileno/fluoreto de vinilideno (fluoro-termoplástico THV Fluorothermoplastic da Dyneon Company), cloreto de polivinila, cloreto de polivinildeno (PVDC, por exemplo, SARAN HB), álcool de vinil etileno (sigla em inglês: EVOH), poliolefinas (por exemplo, polietileno, polietileno de alta densidade, polipropileno, e combinações dos mesmos). Polímeros orientados e orientados biaxialmente podem ser particularmente preferidos.

[00394] Construções de barreira particularmente preferidas incluem barreiras de folha metálica, como laminados de folha de alumínio, HDPE, PET, PETG, PEN laminados de poliéster e poliolefina (em particular PET/HDPE ou HDPE/PET/HDPE), laminados de PET e EVOH, nylon orientado biaxialmente, PVDC, Nylon/EVOH/Nylon (OXYSHIELD OUB-R), clorotrifluoroetileno e laminados do mesmo, camada cerâmica incluindo termoplásticos revestidos com óxido de silício (SiOx sendo que x = de 0,5-2 e, de preferência, de 1-2), e PET revestido com cerâmico (CERAMIS obtenível da CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ).

[00395] Em algumas concretizações, é possível usar um aplicador para colocar o dispositivo e/ou a composição antimicrobiana no local apropriado, por exemplo, na

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122/206 superfície mucosal de uma vagina, uretra, cavidade nasal, reto ou análogos. Exemplos de referidos aplicadores incluem, por exemplo, aplicadores de tubo de papelão ou plástico comumente usados para inserir tampões ou supositórios.

[00396] As composições aqui descritas podem ser fornecidas a partir de diversos substratos para fornecimento no tecido. Por exemplo, as composições podem ser fornecidas a partir de um lencinho descartável ou almofada que, quando contactada com o tecido, fornecerá pelo menos uma porção da composição no tecido. Para aplicação em cavidades nasais ou na uretra as composições podem ser dotadas com um chumaço de têxtil não-tecido, como um chumaço de algodão da marca “Qtip”, em um aplicador com ponta de espuma, e análogos. O substrato pode ser usado para fornecer a composição de forma essencialmente instantânea ou pode ser deixado em contato com o tecido. Por exemplo, um substrato em uma forma tubular poderia ser fornecido na uretra usando-se um aplicador vantajoso e deixado na uretra durante um período de tempo antes da inserção do cateter. Isto pode ser benéfico para o clínico, particularmente em pacientes do sexo feminino onde encontrar a uretra/meato pode ser difícil. Para uso no nariz, o dispositivo pode ter um desenho anular para permitir fornecimento do ativo enquanto se permite que o paciente respire através do nariz. Para fornecimento de anti-séptico na uretra, um tampão sólido pode ser mais útil.

[00397] Da mesma forma, composições aqui descritas podem ser revestidas sobre dispositivos médicos que contactam tecido mamífero (por exemplo, pele, membranas das mucosas, feridas, etc). Exemplos de referidos dispositivos incluem cateteres, como cateteres do trato urinário, tubos naso-gástricos, tubos de diálise peritoneal, equipamento ventilador inserido na traquéia, e análogos.

[00398] Em determinadas concretizações, é altamente desejável que o componente antimicrobiano da composição antimicrobiana se difunda ou migre para o dispositivo. Assim, o dispositivo pode ser tomado antimicrobiano e/ou apresenta um revestimento antimicrobiano, que permanece durante um período prolongado, impedindo, portanto, a formação de bio-película sobre o tecido. Também é desejável que a composição não deteriore a integridade do cateter. Por exemplo, muitos

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123/206 componentes hidrofóbicos e agentes de penetração podem degradar rapidamente borracha de látex natural, e precisam ser evitados. Isto pode ser testado facilmente expondo-se um cateter à composição durante várias horas a 37°C e testando-se quanto à absorção de peso, e também quanto à resistência à carga de tração. Composições preferidas resultam em menos de 10 % de perda de resistência à carga de tração e apresentam menos de 10 % de ganho de peso, medido após lavar cuidadosamente o cateter após exposição à composição. Tipicamente, látex de borracha natural é o tipo de cateter em uso hoje em dia que é mais facilmente degradado. Outros materiais de cateter em uso hoje em dia incluem elastômero de poliuretano, elastômeros de silicone, e TEFLON.

[00399] Composições antimicrobianas aqui descritas podem ser formuladas para liberação controlada adicional (além daquela proporcionada pelas composições previamente discutidas) se desejado. Por exemplo, o antimicrobiano e/ou componente acentuador pode ser formulado em liposomas compatíveis, microcápsulas, microglóbulos, micropérolas, e/ou microesferas, como aqueles preparados a partir de polímeros naturais incluindo, embora sem limitação, polissacarídeos, agar, amido e derivados de amido, celulose e derivados de celulose, e polímeros sintéticos, como poliolefinas (por exemplo, polietileno e polipropileno), poliestireno, poliacrilatos, e análogos, e também materiais inorgânicos, como argilas e zeólitos. O antimicrobiano e/ou componente acentuador também pode ser formulado em emulsões múltiplas, como emulsões óleo-em-águaem-óleo emulsões ou água-em-óleo-em-água em que o óleo é um óleo orgânico ou um óleo de base de silicone. Adicionalmente, polímeros solúveis ou intumescíveis em água podem ser combinados com o lipídeo antimicrobiano em um estado solúvel ou intumescido, secado, e adicionado nas várias composições para prolongar adicionalmente a liberação. Caso se deseje uma liberação prolongada do antimicrobiano e/ou componente acentuador, também pode ser útil incorporar um componente hidrofóbico em que o lipídeo antimicrobiano é solúvel.

[00400] Regimes de tratamento antimicrobiano tópicos de acordo com a prática desta invenção incluem aplicação de uma quantidade eficaz das composições aqui

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124/206 descritas diretamente no tecido mamífero infectado ou em risco (particularmente, pele ou membrana de mucosa); particularmente, as passagens da uretra e nasais que são particularmente suscetíveis à contaminação microbiana, garganta e traquéia. Composições aqui descritas podem ser fornecidas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são fornecidas no tecido mamífero (particularmente, a pele e/ou tecido de mucosa) de uma maneira que lhes permite penetrar no tecido, em oposição a através do tecido para o fluxo sanguíneo. Isto concentra as composições localmente no sítio que disto necessita. Isto pode ser realizado por meio de pulverização, imersão, esfregamento, gotejamento, rega, aplicação com toalha, ou análogos, na área a ser tratada.

[00401] Se a composição da presente invenção incluir determinados copolímeros de blocos de poloxâmero de óxido de etileno e óxido de propileno com uma proporção geralmente maior que 60 % em mol de óxido de polietileno (como aqueles obteníveis sob os nomes comerciais PLURONIC F127 e F108 da BASF Corp.), e também determinados polímeros de celulose modificados, e for aplicada topicamente, por exemplo, pode ocorrer formação de gel induzida termicamente. Assim, é possível selecionar vários componentes para uso em composições aqui descritas para produzir um efeito de aplicação desejado.

[00402] A dose e a freqüência de aplicação dependerão muitos fatores incluindo a condição a ser tratada, a concentração de lipídeo antimicrobiano e acentuador, o micróbio a ser eliminado, etc. Tipicamente, as composições serão fornecidas em dosagens de pelo menos 10 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm) de tecido, de preferência, pelo menos 20 mg/cm² de tecido, mais preferivelmente, pelo menos 30 mg/cm² de tecido, e, da forma mais preferível, pelo menos 50 mg/cm² de tecido, para a maior parte das aplicações externas. Em canais tubulares, como a uretra e passagens nasais a passagem é enchida, de preferência, ou a composição é aplicada de tal forma a assegurar contato completo com o tecido colonizado. A aplicação pode ser feita uma vez, ou várias vezes (por exemplo, 2-4) antes da inserção do instrumento. Composições preferidas operam com uma dose simples e proporcionam redução microbiana eficaz em menos de 15 minutos, de preferência,

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125/206 em menos de cerca de 10 minutos e, da forma mais preferível, em menos de cerca de 5 minutos. Para descontam inação das passagens nasais por meio de inserção simples de um gel, de preferência, o gel é capaz de fundir-se ou liquefazer-se para permitir ao paciente respirar através do nariz após um curto período de tempo, por exemplo, inferior a cerca de 10 minutos.

[00403] Para muitas aplicações, a composição podería proporcionar lubrificação para facilitar inserção de um instrumento no canal (por exemplo, um cateter na uretra, um tubo endotraqueal em uma traquéia, ou um tubo naso-gástrico no nariz). Com isto, indica-se que a composição reduz a força de inserir um cateter Foley de látex padrão relativamente à força exercida sem a composição e também pode reduzir o potencial para dano ao tecido. Composições preferidas lubrificam o instrumento tão bem quanto o gel KY. As composições molham, de preferência, tanto o tecido como instrumento.

[00404] Objetos e vantagens desta invenção são ilustrados adicionalmente com os exemplos a seguir, porém os materiais particulares e as quantidades dos mesmos que são indicadas nestes exemplos, bem como outras condições e detalhes, não deveríam ser interpretados como limitando indevidamente esta invenção.

[00405] Exemplos [00406] Protocolos de teste [00407] Modelo uretral - Teste de eficácia antimicrobiana:

[00408] O método a seguir é um teste para determinar a efetividade antimicrobiana de composições de teste em seções uretrais porcinas inoculadas. [00409] Preparação do inóculo:

[00410] Inóculo foi preparado de 18-24 horas antes do teste por meio de remoção de uma colônia de E. coli, ATCC n° 53500 da cultura de consumo e colocando-se isto em 9,0 ml de caldo de soja Tryptic Soy Broth (TSB). O caldo inoculado foi misturado em um misturador de vórtice e colocado em um incubador a 37°C de um dia para o outro. No dia do teste, removeu-se uma fração de 1,0 ml do TSB inoculado de um dia para o outro e isto foi colocado em 9,0 ml de TSB. Isto foi misturado cuidadosamente em um misturador de vórtice e comparado com

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McFarland Standard n° 0,5 (que representa 108 CFU/ml de crescimento bacteriano). [00411] Amostras de uretra:

[00412] Coletou-se uretras de porcos Yorkshire (alimentados com ração) (fêmeas e machos) de 30-50 kg de uma maneira asséptica, e estas foram congeladas imediatamente a -20°C até a utilização. Uma seção da uretra foi ligeiramente descongelada antes do teste dos tratamentos para permitir que as uretras se tornassem flexíveis, mas não moles. A uretra foi cortada em segmentos de 1 centímetro e imediatamente fatiada ao meio longitudinalmente para formar 2 seções com uma seção transversal em forma de “u”. O diâmetro interno variava um pouco, dependendo do tamanho do porco e da localização ao longo da uretra. A extremidade próxima da bexiga tende a ter um diâmetro um pouco maior. Coletou-se amostras em replicatas da mesma seção da uretra, isto é, as 2 metades. As seções uretrais foram aquecidas a 23°C até o pronto emprego. A flora natural presente nas amostras foi verificada cada vez que um conjunto de amostras era testado. Em cada caso, a flora natural apresentava menos de cerca de 10³ CFU.

[00413] Testes:

[00414] Nove mililitros de caldo neutralizador foram adicionados em tubos estéreis, e estes foram aquecidos e mantidos a 37°C. O caldo neutralizador era caldo Dey Engle (DE) adquirido como um sólido e reconstituído de acordo com instruções da VWR Scientific Products, Batavia, IL. Para os exemplos contendo peróxido de hidrogênio, adicionou-se catalase de fígado bovino (adquirida da Sigma Aldrich, Milwaukee, Wl, apresentando uma atividade de 47.400 unidades/ml). Adicionou-se vinte microlitros (20 pl) a 20 ml do caldo DE.

[00415] Duas fatias de 1 cm correspondendo às metades de uretra porcina preparadas como indicado acima foram colocadas sobre película de poliéster separadas (círculos com diâmetro de 1 polegada x 4 mil de espessura (2,54 cm de diâmetro x 100 pm de espessura) repousando em um disco de Petri com a superfície interna voltada para cima. A seção da uretra foi inoculada com 10 pl de inóculo sobre cada pedaço da uretra. O inóculo foi colocado no centro da superfície interna da seção uretral. O disco de Petri foi fechado e colocado em uma incubadora

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127/206 ajustada a 37°C durante 30 minutos.

[00416] Bolsas Nasco Whirl-Pak de 4 onças (112 gramas) (obtenível da VWR Scientific Products, Batavia, IL) foram invertidas e abertas de tal forma que uma amostra inoculada (amostra da uretra e película) pudesse ser colocada em seu interior com um alicate. Preparou-se um controle positivo (sem tratamento), em duplicata, para determinar o crescimento das bactérias do inóculo. As amostras são incubadas a 37°C durante 30 minutos. Preparou-se também um controle negativo (sem inóculo), em duplicata, para determinar a linha-de-base bacteriana mediante colocação de 1 cm de uretra não-inoculada em bolsas Whirl-Pak em forno a 37°C durante 30 minutos. Em seguida, o inóculo foi deixado aderir à seção uretral durante 30 minutos, ele foi completamente coberto com 1 ml da amostra de tratamento dentro da bolsa Whirl Pak. As amostras de tratamento foram isentas de quaisquer bolhas de ar. Isto foi realizado em amostras mais viscosas por meio de centrifugação à velocidade mínima necessária para remover o ar, certificando-se que não ocorresse separação física dos componentes na amostra. A bolsa Whirl-Pak foi fechada hermeticamente e devolvida à incubadora a 37°C para tempos de exposição da uretra de 2, 5 ou 30 minutos. Amostras de tratamento foram preparadas em duplicata.

[00417] Após incubação as amostras foram removidas da incubadora e um tubo de 9,0 ml, de caldo neutralizador quente (37°C) foram introduzidos na bolsa Whirl Pak contendo a amostra uretral inoculada extinguida em tratamento no disco de poliéster. Isto foi colocado em um aparelho Stomacher 80 Circulator (obtenível da Seward Ltd., Norfolk UK) durante 2 minutos a alta velocidade. Após misturação, removeou-se uma fração de 1 ml da bolsa e aplicada em 9,0 ml de caldo neutralizador letheen (obtenível da Remei, Lenexa, KA) ou em caldo neutralizador DE paras exemplos 6, 15, 26, 30, 34, 44-46, 51-58, e 61-62. Em seguida, a amostra foi diluída serialmente mais duas vezes. Frações (0,10 ml) foram plaqueadas da bolsa Whirl-Pak e cada tubo diluído em placas de agar de soja Tryptic Soy Agar (TSA). Isto foi espalhado com uma haste de hóquei estéril. As placas foram rotuladas 10², 10³, 10⁴, e 10⁵, respectivamente. Removeu-se mais 1,0 ml da bolsa

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Whirl Pak, que foi aplicado nas placas de TSA em duplicata e espalhado com haste de hóquei estéril. Isto foi rotulado como a placa 10¹. As placas de agar foram colocadas na incubadora durante 24 horas a 37°C. As placas foram removidas e contou-se as unidades formadoras de colônia (CFUs) na diluição passível de contagem. Para calcular a redução log, realizou-se o seguinte: CFU contadas na placa contável foi multiplicada pela diluição marcada na placa, dando os organismos recuperados (por exemplo, 55 colônias na placa 10³ significa que 55000 CFU foram recuperadas). Calculou-se a recuperação de Iog10. A recuperação log dos tratamentos foi subtraída da recuperação log do controle, dando a redução log. A redução log média de CFUs é determinada considerando uma média aritmética dos valores de redução log das replicatas.

[00418] Teste de eluição de urina [00419] Quando um cateter é inserido em uma uretra enchida com uma composição lubrificante antimicrobiana da presente invenção, referido composição lubrificante pode acumular-se no interior do cateter, causando um bloqueio temporário do fluxo de urina. A finalidade deste teste foi de avaliar o grau de bloqueio causado por diversas formulações.

[00420] Preparação de urina artificial (AU, artificial urine):

[00421] A 1,5 litro de água destilada adicionou-se 36,4 gramas de uréia e isto foi misturado até que todos os cristais houvessem se dissolvido. Em seguida adicionouse 15,0 gramas de cloreto de sódio, 9,0 gramas de cloreto de potássio e 9,6 gramas de fosfato de sódio, que foi misturado até ficar transparente. O pH foi verificado com papel indicador e mostrou ser de pH entre 6 e 7 com ácido clorídrico 1N ou hidróxido de sódio 1N. A solução foi diluída a 2 litros com água e adicionou-se mais 4,0 gramas de creatina e 100 miligramas de albumina.

[00422] Método do Teste de Eluição de Urina:

[00423] A urina artificial (AU) foi aquecida a 37°C em um banho de água. Uma seringa plástica de 50 ml, foi posicionada verticalmente e mantida no lugar com um suporte de anel e garra. O êmbolo foi removido da seringa. Ligado à seringa encontrava-se um tubo de látex de borracha natural com um comprimento de 12,7

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129/206 cm, 0,32 cm de diâmetro interno, e espessura de 0,16 cm. Na extremidade do tubo de borracha encontrava-se um conector plástico macho-macho. Uma válvula de garra de plástico foi instalada logo acima do conector. A seringa de 50 ml foi enchida com 40 ml de AU aquecida. A válvula foi preparada com abertura e deixou passar uma pequena quantidade de AU através da válvula e o conector. Amostras foram preparadas tomando-se uma segunda peça do mesmo tipo de tubo, 7,6 cm de comprimento e enchendo-se o mesmo com um tampão de 2,5 cm da formulação do exemplo em uma extremidade do tubo. Exemplos selecionados também foram enchidos e avaliados com tampões de 3,8 cm e 5,1 cm. A extremidade tamponada da segunda peça de tubo foi ligada no conector plástico, imediatamente abaixo da válvula de garra. A válvula foi aberta e mediu-se a eluição de urina em segundos, como o tempo gasto para que a primeira quantidade de fluido começasse a fluir do tubo.

[00424] Teste de eficácia antimicrobiana [00425] A finalidade deste teste é a de emular as condições de uso eficazes para muitos anti-sépticos tópicos. Na maior parte dos casos um anti-séptico tópico é aplicado na área, opcionalmente com algum esfregamento, e deixado permanecer em contato e eliminar quaisquer microorganismos presentes em um estado essencialmente estático. Neste ensaio, uma composição é espalhada sobre uma película para formar um revestimento uniforme com espessura de 10 mil (250 pm), uma suspensão de bactérias é inoculada diretamente sobre a superfície da composição, após um período de tempo definido, o disco inoculado é colocado em um caldo neutralizador, e pelo menos uma porção disto é diluída e plaqueada para enumerar as bactérias sobreviventes. Deve-se observar que, como na condição in vivo, este método in vitro considera a capacidade da formulação em permanecer úmida pelo tecido ou de molhar as bactérias/suspensão bacteriana. Em determinadas composições a suspensão bacteriana molhará a composição muito bem e espalhará. Com outras composições, a suspensão bacteriana pode permanecer em gotículas distintas. Espera-se que isto estimule o desempenho in vivo para molhar tecido e bio-películas bactehanas. Como composições preferidas

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130/206 da presente invenção são ungüentos, isto atua muito bem. Para composições menos viscosas, deveria-se incorporar um agente espessante compatível para se obter uma viscosidade de pelo menos 20.000 cps e, de preferência, pelo menos 50.000 cps. [00426] Para todos os anti-sépticos usados neste ensaio realizou-se um experimento inicial para confirma que o caldo de neutralização foi efetivo para neutralizar o anti-séptico ao mesmo tempo que não se danifica os microorganismos. De uma forma geral, para confirmar a neutralização, adicionou-se 100 pl de inóculo (concentração de organismo-alvo de 10-100 CFU/ml) a 20 ml (para neutralizador DE) ou 100 ml (para a Solução de Amostragem) de caldo neutralizador aquecido (36°C), submetido a vórtice, e deixou-se um disco de amostra com ungüento cair no caldo (tempo zero, tO) e o tubo foi misturado vigorosamente. Isto foi realizado usando-se um misturador de vórtice para as amostras de 20 ml e misturando-se à mão as amostras de 100 ml. Frações (1 ml) em duplicata foram plaqueadas por rega em três momentos no tempo: (1) imediatamente (<1 minuto), (2) a 30 minutos, e (3) a 60 minutos após a inoculação (todas à temperatura ambiente). O plaqueamento foi realizado empregando-se agar de soja tríptico (TSA). Placas foram incubadas a 36°C durante até 48 horas. Placas foram enumeradas e calculou-se CFU/ml. Os dados foram convertidos a logio CFU/ml. Realizou-se ambas as amostras de teste e um controle de números. O controle de números consistiu de 100 μΙ de inóculo adicionados a 20 ml de PBW (água tamponada com fosfato, PBW) dando uma concentração de organismo de 10-100 CFU/ml. A PBW foi preparada como a seguir: Preparou-se uma solução de consumo dissolvendo-se 34 g de diidrogeno fosfato de potássio em 500 ml de água deionizada. Isto foi ajustado em pH 7,2 usando-se hidróxido de sódio 10N e, então, diluído com água deionizada para compor exatamente 1 litro. A solução de consumo foi esterilizada com filtração e introduzida numa garrafa estéril e refrigerada. A PBW foi preparada adicionando-se 1,25 ml de solução de consumo a 1 litro de água deionizada e esterilizada com vapor a 121 °C durante 25 minutos. Após esterilização, a solução foi misturada por meio de rotação para assegurar a uniformidade. Realizou-se também um controle de toxicidade adicionando-se 100 μΙ de inóculo a 20 ml de caldo neutralizador dando uma

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131/206 concentração de organismo de 10-100 CFU/ml.

[00427] Efetividade do neutralizador: Se o log 10 CFU/ml da amostra de teste não for superior a 0,3 log menos o Controle de Números correspondente, a neutralização será considerada eficaz.

[00428] Toxicidade do neutralizador: Se o Controle de Toxicidade (TC) não for superior a 0,3 log menos a amostra de Controle de Números correspondente, a solução de amostragem será considerada não-tóxica.

[00429] Organismos de teste para teste de eficácia antimicrobiana [00430] Os organismos de teste para este ensaio foram Staphylococcus aureus resistentes a meticilina, ATCC 33953 e E. coli, ATCC 11229. A suspensão inicial foi preparada suspendendo-se colônias bactehanas de placas de crescimento cultivadas de um dia para o outro em água tamponada com fosfato (PBW). Usou-se um padrão de turbidez de McFarland 0,5 para obter uma densidade de células de aproximadamente 1,0 x 10⁸ CFU/ml.

[00431] Materiais de teste para o teste de eficácia antimicrobiana [00432] As amostras para este ensaio foram espalhadas à temperatura ambiente até uma espessura uniforme de 10 mil (250 pm) usando-se um revestidor de faca de laboratório sobre uma película de poliestertereftalato (PET) sanitizada com isopropanol, com 100 pm de espessura, limpa, orientada biaxialmente e 70 % em peso de isopropanol. Estas amostras revestidas foram colocadas em discos de Petri estéreis e fechadas hermeticamente com Parafilm para prevenir evaporação e preservar a limpeza. Bolhas na formulação foram o mais possível minimizadas. Amostras espalhadas contendo quaisquer solventes voláteis, como água foram usadas dentro de 24 h do espalhamento. Amostras de teste foram cortadas das mesmas películas revestidas com PET usando-se uma matriz de 23 mm desinfectada com álcool de isopropila (IPA) a 70 % em peso, como descrito na seção seguinte. Os discos de amostra foram armazenados em discos de Peth estéreis até o início dos testes.

[00433] Caldo neutralizador: O caldo DE era caldo Dey Eagle adquirido como um sólido e reconstituído de acordo com instruções da Difco Laboratoris, Detroit, Ml. O

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132/206 caldo DE foi usado para todos os anti-sépticos desta invenção, exceto naqueles exemplos contendo triclosano. Usou-se a solução de amostragem (abaixo) para neutralizar os exemplos contendo triclosano.

[00434] Solução de amostragem:

Componente	Concentração (g/litro)	Adquirido da
TWEEN 80	90,0	Sigma Aldrich
Lecitina	10	Fisher Scientific Company (derivado de vegetal, 03376250)
Diidrogeno fosfato de potássio	0,40	Sigma Aldrich
Diidrogeno fosfato dissódico	1,01	Sigma Aldrich
TRITON X-100	1,0	Sigma Aldrich
água	888,5

[00435] Preparação de inóculo para teste de eficácia antimicrobiana [00436] O inóculo foi diluído serialmente com água tamponada com fosfato (PBW) 10.000 vezes (10^_4) para se obter uma concentração de 1-5 x 10’⁴ CFU/ml. A suspensão de inóculo foi enumerada no início e no fim do período de teste. A contagem final foi dentro de 0,1 log/ml da contagem inicial. Cada disco foi inoculado com entre 10^{6 5} e 10^{7 5} bactérias.

[00437] Medição da atividade antimicrobiana:

[00438] Após confirmar primeiramente a neutralização, amostras foram testadas quanto à atividade antimicrobiana usando-se um modelo in vitro que tenta simular condições de uso. Usando-se técnica asséptica e materiais esterilizados com vapor (exceto para os ungüentos), discos de 23 mm de cada formulação foram cortados usando-se uma matriz de 23 mm desinfectada com IPA a 70 % em peso. Duas bactérias foram testadas: Staphylococcus aureus (MRSA 33953) e E. coli ATCC 11229. Cada inóculo foi preparado por meio de suspensão de colônias bacterianas

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133/206 de placas de crescimento cultivadas de um dia para o outro em água tamponada com fosfato (PBW). Usou-se um padrão de turbidez McFarland 0,5 para obter uma densidade de células de aproximadamente 1,0 x 10⁸ CFU/ml. 50 pl do inóculo foram pingados rapidamente sobre a superfície do ungüento de teste (em de 8-12 gotículas pequenas). Após aplicação da última gota, as bactérias foram deixadas permanecer em contato com o ungüento durante o período especificado (por exemplo, 2,5 e 10 minutos). Ao término do período de exposição (tempo que as bactérias estiveram em contato com a composição) o disco inoculado foi deixado cair em caldo neutralizador quente (36°C) (20 ml para DE e 100 ml para solução de amostragem) e isto foi misturado vigorosamente (submetido a agitação suficiente para se obter um vórtice usando-se um aparelho VWR Vortex Genie 2) durante 2 minutos para DE. Preparouse duas diluições de 100 vezes em caldo neutralizador, e as bactérias foram enumeradas usando-se a placa de rega. Placas foram incubadas a 36°C durante até 48 horas. Contou-se as Unidades formadoras de colônias (CFUs).

[00439] As CFUs para cada placa foram multiplicadas pelo fator de diluição para chegar a CFU/ml, e convertidas a Iog10 CFU/amostra. Obteve-se as médias de Iog10 CFU/amostras de testes em duplicata e calculou-se a redução de Iog10. Reduções log foram calculadas subtraindo-se a recuperação bacteriana Iog10 dos materiais de teste da recuperação bacteriana Iog10 do controle (100 pl de inóculo em 20 ml de caldo neutralizador D/E quente ou 100 pl em 100 ml de Solução de Amostragem ou 100 pl em 100 ml de Solução de Amostragem).

[00440] As composições da presente invenção foram analisadas quanto a sua capacidade de eliminar MRSA e E. coli a 2,5 e 10 minutos. A título de comparação, ungüento Bactroban Nasal apresentou substancialmente nenhuma eliminação desta cepa de MRSA a 2,5min. (Os valores de redução log foram de 0,030 e -0,040) eficazmente, Bactroban Nasal apresentou substancialmente nenhuma eliminação após contato durante 2 horas. É uma vantagem significativa que as composições da presente invenção são capazes de eliminar microorganismos rapidamente. Composições preferidas proporcionam, pelo menos, uma redução log de 1,5 em 10 minutos, mais preferivelmente, pelo menos uma redução log de 2 em 10 minutos, e,

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134/206 da forma mais preferível, pelo menos uma redução log de 3 em 10 minutos. Composições particularmente preferidas da presente invenção proporcionam pelo menos uma redução log de 1,5 em 2,5 minutos, mais preferivelmente, pelo menos uma redução log de 2 em 2,5 minutos, e, da forma mais preferível, pelo menos uma redução log 3 em 2,5 minutos durante pelo menos um dos dois organismos de teste. A maior parte das formulações preferidas proporcionam estes valores de redução log para ambos os organismos de teste.

[00441] Teste de emergência de resistência [00442] Culturas realizadas de um dia para o outro de cada um dos 30 isolados de MRSA e 30 isolados de Stapyloccus aureus suscetível à meticilina (MSSA) foram desenvolvidos em caldo Mueller-Hinton (MHB) a 35°C ao ar ambiente. Bactérias no caldo foram concentradas por meio de centrifugação durante 15 minutos a 2.200 rotações por minuto (rpm). O caldo usado foi decantado e substituído por MHB fresco contendo 0,5 pl por ml, de cada uma de três composições antimicrobianas (Exemplos 31 (IPA), 32 (IPA), e 33 (IPA)) ou 0,125 mg/ml de sal de lítio mupirocina (Sigma Aldrich, Milwaukee, Wl). As culturas foram retornadas à incubadora durante 18 horas. Após a incubação, cada cultura foi novamente centrifugada e o pellet de bactérias foi dividido em duas frações. Uma fração foi ressuspensa em MHB contendo composições antimicrobianas frescas em duas vezes as concentrações prévias e devolvida à incubadora para prosseguimento da exposição.

[00443] A segunda fração foi selecionada quanto a MRSA e MSSA por meio de incubação com 2 ml de MHB contendo 4 pg/ml de mupirocina ou 1.200 pg/ml dos Exemplos 31 (IPA) ou 32 (IPA) ou 33 (IPA). As seleções de resistência foram incubadas de um dia para o outro a 35°C na atmosfera ambiente. Após incubação, cada seleção foi subcultivada em MHB fresco, e incubou-se isto durante de 4 a 6 horas. Realizou-se testes relativos à concentração inibidora mínima (MIC) em bactérias desenvolvidas logaritmicamente recuperadas da seleção. Este procedimento foi repetido durante 8 dias. Após 8 dias de exposição serial, cada pellet bactehano foi ressuspensa em MHB brando e incubado de um dia para o outro. A MIC de cada composição antimicrobiana ou mupirocina foi determinada

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135/206 como a MIC90 (faixa) antes e diariamente durante a passagem serial.

[00444] Teste de viscosidade [00445] Nos Exemplos a seguir (exceto onde indicado) a viscosidade foi medida a 23°C à pressão ambiente usando-se um viscosímetro Brookfield LVDV-I⁺ equipado com um modelo D Brookfield heliopath e T eixos B-F. O eixo [n.t.: ou fuso] e a velocidade foram selecionados para cada amostra particular de tal forma que o viscosímetro operasse no meio de sua faixa. Todas as amostras foram deixadas equilibrar a 23°C durante 24 horas antes da medição. De preferência, a viscosidade é determinada à menor velocidade possível enquanto permanecia dentro da faixa de 20-80 % do viscosímetro e, mais preferivelmente, entre 30-70 % da faixa. Em todos os casos, o tamanho da amostra e a geometria do recipiente foram selecionados de forma a assegurar que não havia efeitos na parede. Por “efeitos na parede” compreende-se que o valor de viscosidade não é afetado pelo recipiente e é substancialmente equivalente à viscosidade obtida em um recipiente infinitamente maior. Por esta razão, amostras com viscosidade menor exigiram um maior tamanho de amostra para acomodar os fusos maiores. A tabela a seguir indica fusos preferidos para diversas viscosidades de amostras.

Viscosidade da amostra	T Fuso a usar
1.000-100.000	B
1.000-200.000	C
5,000-500.000	D
10.000-1.250.000	E
500.000-3.000.000	F

[00446] A viscosidade de cada amostra foi considerada como a maior leitura relativamente estável no primeiro trajeto do fuso atravessado usando-se o adaptador heliopath.

[00447] Teste de dispersibilidade [00448] Este método determina a facilidade relativa com que uma composição se dispersará em solução salina quente (37°C). Este método proporciona uma medida semi-quantitativa de quão bem a amostra se dispersou. Todos os experimentos

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136/206 foram realizados em frascos de vidro que podem conter aproximadamente 20 ml de água. Usou-se ambas as medidas, qualitativa e quantitativa.

[00449] Linha-de-base:

[00450] Um frasco com tara afehda foi enchido com 10 ml de solução salina (0,90 % de NaCI em água deionizada). Isto foi fechado hermeticamente e incubado durante 30 minutos em um banho de água a 37°C. Após inversão lenta, por duas vezes, a solução salina foi drenada. Registrou-se o peso final. Isto foi repetido e registrou-se uma média. O frasco conserva cerca de 0,26 g solução salina.

[00451] Testes dos Exemplos:

[00452] Um grama (1,0 g) de formulação é colocado no fundo de um frasco com a tara determinada e recoberto com 9 ml de solução salina a 37°C. Isto foi fechado hermeticamente e colocado em um banho de água a 37°C. Após 30 minutos, o frasco foi invertido muito lentamente, duas vezes, em um ciclo de inversão com período de cerca de 5 segundos. A amostra foi verificada visualmente para evidenciar que a amostra remanescente não foi dispersada. Registrou-se o aspecto. A solução salina foi decantada e removida certificando-se que determinados [] conservam quaisquer massas/sólidos não-dispersos usando-se uma espátula para retenção. Tomou-se cuidado para não remover qualquer amostra não-dispersada com a espátula. O frasco foi pesado e determinou-se a quantidade líquida da amostra remanescente. Determinou-se o percentual remanescente da amostra de acordo com a seguinte equação: (peso da amostra remanescente - peso da solução salina remanescente (0,26) )/1 x 100.

[00453] Um número negativo é possível se mais da solução salina com amostra de teste for drenada sem solução salina pura. Números acima de 100 % indicam que a maior parte, se não toda, a amostra permaneceu não-dispersa e que a amostra pode ter inchado ou, de outra forma, conservado solução salina no frasco.

[00454] Tabela 1. Glossário de componentes

Abrev. (opcional)	Nome comercial	Descrição	Fonte	Endereço
	AC 540	copolímero de	Allied-signal	Morristown, NJ

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		etileno-ácido acrílico
	AARLAMOL E	éster de estearila de PPG-15	Uniquena	New castle, DE
LMDO	AMMONYX LMDO	lauramidopropila mina / óxido de miristamidapropil amina	Stepan Company	Northfield, IL
	ARISTOFLE XAVC	copolímero de achloildimetil taurato de amônio/ VP	Clariant Corp	Charlotte, IL
DDOS	AEROSOL OT-75	Docusato de sódio	Cytec IND Inc.	West Patterson, NJ
DDOS	COMPLEMI X	Docusato de sódio	Cytec IND Inc.	West Paterson, NJ
	BE-22	Álcool de beenila	M. Michael e Company, Inc.	New York, NY
	Cloreto de benzalcônio	Cloreto de benzalcônio	Aldrich	Milwaukee Wl
	Cloreto de benzetônio	Cloreto de benzetônio	Aldrich	Milwaukee Wl
	BRIJ 700	Polietileno (100) éter de estearila	ICI Specialty Chemicals	Wilmington, DE
	CAPMUL PG8	Monocaprilato de propileno glicol	ABITEC Corp.	Janesville, Wl
	CAPMUL PG12	Monocaprilato de propileno glicol	ABITEC Corp.	Janesville,

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138/206

	CARBOPOL 941 NF	Ácido poliacrilico	BF Goodrich	Clevevland, OH
PEG 400	CARBOWAX 400	Polietilenoglicol 400	DOW/Union Carbide	Danbury, CT
PEG 1450	CARBOWAX 1450	PEG de maior MW, por exemplo 1450	DOW/Union Carbide	Danbury, CT
PEG 3350	CARBOWAX 3350 Flake NF	PEG, de maior MW, pex. 3350	DOW/Union Carbide	Danbury, CT
	CARBOWAX WSR N 3000	PEG de 400.000 MW	DOW/Union Carbide	Danbury, CT
	CENTROFL EXF	Lecitina	Central Soya	Fort Wayne, IN
	CERAPHYL 31	Lactato de laurila 48 %	ISP	Lombard, IL
	PELEMOL LL	Lactato de laurila 75 %	ISP	Lombard, IL
	CERAPHYL 494	Estearato de isocetila	ISP	Lombard, IL
	CERASYNT GMS	Estearato de glicerila	ISP	Lombard, IL
	Palmitato de cetila	Palmitato de cetila	Jarchem Industries	Newark, NJ
CPC	Cloreto de cetilpiridínio	Cloreto de cetilpiridínio	Sigma	St. Louis, MO
CTAB	Brometo de cetiltrimetilamônio	Brometo de cetiltrimetilamônio	Aldrich Chemical	Milwaukee, Wl
	CRODAFOS	PPG-5 ceteth-10	Croda Inc.	Parsipanny, NJ

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	SG	fosfato
CHG	Gluconato de cloroexidina	Gluconato de cloroexidina (concentração varia com o lote: 18,9%, 18,8%, 18,5%)	MedChem laboratories	Galena, IL
PHMB	COSMOCIL CQ 20 %	Poliexametilenobiguanida	ICI Américas	Wilmington, DE
	CRODAMOL GTCC	Gliceriltricaprato/ caprilato	Croda	Parsippany, NJ
DIPS	DERMOL DIPS	Sebacato de diisopropila	Alzo	Sayreville, NJ
DPG LO+	DIPROPILE NO GYCOL LO+	Dipropileno glicol 99,5 %	Dow Chemical Company	Midland, Ml
DOSS	50 % DOSS	Sulfossuccinato de dioctil sódio a 50 % em PEG400	Cytec Industries Inc.	West Paterson, NJ
	DOWANOL DB	Dietileno glicol butil éter	Aldrich	Milwaukee, Wl
EDTA	EDTA disodium	ácido etileno diamino tetraacético, dissódio	Aldrich	Milwaukee, Wl
	FINSOLV TN	Éster de benzoato de C12- C15	Finetex, Inc.	Spencer, NC
	glicerina	Glicerina	Aldrich	Milwaukee, Wl

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	(glicerol)	(glicerol)
	éter de gliecerina	éter de glicerina C10H23	Preparação descrita no Exemplo 83
	HEALTHSHI ELD	Zeólito de prata	Healthshield	W. Hartford, CT
	HIPURE 88	Ácido láctico (88 %)	Purac America	Lincolnshire, IL
	HIPURE 90	Ácido láctico (90 %)	Purac America	Lincolnshire, IL
	HOSTAPUR SAS 93G	sec-Alquil sulfonato de sódio C14-C17, 93 % de sólidos	Clahant Corp.	Charlotte, NC
	HOSTAPUR SAS 60	sec-Alquil sulfonato de sódio C14-C17, 60 % de sólidos	Clahant Corp	Charlotte, NC
H2O2	Peróxido de hidrogênio	Peróxido de hidrogênio a 30,6 %	Aldrich Chemical	Milwaukee, Wl
	INCROQUA T BEHENYL TMS	Cera emulsificante catiônica	Croda	Parsippany, NJ
	IRGASAN DP300	Thclosano	Ciba	Tarrytown, NY
IPA	Álcool de isopropila	Isopropanol, classe reagente	VWR International	West Chester, PA
IPP	Palmitato de isopropila	Palmitato de isopropila	Sigma Aldrich	St. Louis, MO

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HPMC M CS	KLUCEL M CS	Hidroxipropil metilcelulose	Aqualon Division of Hercules Inc.	Wilmington, DE
HPMC M CS	KLUCEL M Pharma	Hidroxipropil celulose, classe farmacêutica	Aqualon Division of Hercules Inc.	Wilmington, DE
	Ácido láctico (diluído)	Ácido láctico (10 % em água Dl)	diluído de Hipure 88
	Ácido láurico	Ácido láurico	Aldrich Chemical	Milwaukee, Wl
GML	LAURICIDIN	Monolaurato de glicerol	MedChem Laboratories, Inc.	Galena, IL
	LUROL ASY	fosfato de alquila	George A. Goulston	Monroe, NC
	LUTROL F68 NF	Poloxâmero 188	BASF	Mt. Olive, NJ
	LUTROL L44 NF	Poloxâmero 124	BASF	Mt. Olive, NJ
M90G	M90G	Metacrilato de metóxi propileno glicol 400 (EO 9 mol)	Shin- Nakamura Chemicals	Wakayama City, Japão
	MACKAM 50- SBL	Lauramidopropil hidróxi-sultaína (cocam idopropil hidróxi-sultaína)	McIntyre Group Ltd.	University Park, IL
	Ácido málico	Ácido málico	Aldrich Chemical	Milwaukee, Wl
	Ácido	Ácido mandélico	Sigma-Aldrich	St. Louis, MO

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	mandélico
	Sulfato de magnésio	MgSO4 7H2O	Aldrich Chemical	Milwaukee, Wl
	Metil parabeno	Metil parabeno	Glenn Corp	St. Paul, MN
	Óleo mineral	óleo mineral USP	Paddock Labs	Minneapolis, MN
PCMX	OTTASEPT	Paraclorometaxile nol	Lonza/Happi	Ramsey, NJ
MPEG	PEG 475	Metacrilato de poli(etilenoglicol) metil éter (MW475)	Sigma Aldrich	St. Louis, MO
	2- Fenoxietanol	2-Fenoxietanol	Aldrich	Milwaukee, Wl
CDM	Fosfolipídeo CDM	cloreto de fosfatidil PG- dimônio	Uniqema	Patterson, NJ
	PHYTOLANE	Esqualano	Barnet Products Corp.	Englewood Cliffs, NJ
	PLURONIC P-65	copolímero de blocos difuncional não-iônico de polioxietileno e polioxipropileno	BASF Corp	Mount Olive, NJ
	PLURONIC F-68	Poloxâmero 188; mistura de polioxietileno e polioxipropileno; um tensoativo	BASF Corp.	Mount Olive, NJ

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		não-iônico
	PLURONIC F-127	Poloxâmero 407; copolimero de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno	BASF Corp.	Mount Olive, NJ
	(emulsificaçã o) Polímero GG	80/20 IOA/MPEG (25 % de polímero em IPP)	Preparado como descrito abaixo*	St. Paul, MN
	Polímero QQ	40/40/20 SMA/IOA/M90G (25 % de polímero em IPP)	Preparado como descrito abaixo*	St. Paul, MN
	POLAWAX	Cera emulsificante	Croda	Parsippany, NJ
	POLYSTEP B12	Laureth-4 sulfato de sódio	Stepan Company	Northfield, IL
PVPI	lodo povidona	lodo Providona USP	International Specialty Products	Wayne, NJ
PVP K90	Polivinilpirroli dona K90	2-Pirrolidona, 1 etenil, homopolímero	International Specialty Products	Wayne, NJ
	propil parabeno	Propil parabeno	KIC Chemicals	Armonk, NY
	Propileno glicol	1,2 Propanodiol	JT Baker	Phillipsburg, NJ
	Monocaprato de propileno glicol	Monocaprato de propileno glicol	Uniqema	Patterson, NJ

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EHL	PURASOLV EHL	Lactato de 2etilexila	PURAC America	Lincolnshire, IL
	RITA TRICLOSAN	Triclosano	Rita Corp.	Crystal Lake, IL
	RITAPRO 300	Cera emulsificante	Rita Chemicals	Woodstock, IL
SMA	ROCRILA 330	Metacrilato de estearila	Rohm e Haas	Philadelphia, PA
DMAEMA Q	SALCARE SC95	Homopolímero de cloreto de metacriloiloxietil trimetil amônio (Poliquatérnio 37)	Allied Colloids Inc.	Suffolk, VA
	SENSIVA SC 50	Éter de glicerina C8	Schuklke & Mayr GmbH	Norderstedt, Alemanha
	Nitrato de prata	Nitrato de prata	Aldrich	Milwaukee, Wl
Pet	SNOW WHITE	Petrolato branco USP	Penreco	Karns City, PA
NaOH 10N	Hidróxido de sódio	10N NaOH	Sigma Aldrich	Milwaokee, Wl
NaOH 5N	Hidróxido de sódio	5N NaOH	Sigma Aldrich	Milwaokee, Wl
	Ácido tartárico	Ácido tartárico	Aldrich Chemical	Milwaokee, Wl
	TWEEN 20	Polioxietilenomonolaurato de sorbitol; Polissorbato 20	Sigma Aldrich	Milwaokee, Wl
	Cera de	Cera de abelhas	Acros	Belgium

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	abelhas branca	branca	Organics
	VAZO-67	2,2’-azobis(2metilbutanonithla)	Dupont	Wilmington, DE

*Polímero emulsificante GG foi preparado da seguinte maneira. Uma mistura de acrilato de isooctila (IOA, 21,6 partes), e MPEG (5,4 partes) [80/20 IOA/MPEG, respectivamente, relação em peso] foi dissolvido em acetato de etila (33 partes) que continha iniciador de radical VAZO 67 (0,081 parte). A solução foi contida em um frasco de flint-glass que foi fechado com uma tampa de metal revestida com Teflon e mantida a 65°C durante 50 horas. Conversão de monômero (determinado pelo percentual de sólidos medido com perda de secagem a 105°C) foi essencialmente completo a 50 horas. Troca de solvente foi realizada adicionando-se palmitato de isopropila (IPP) à solução de acetato de etila e extraindo-se o acetato de etila com ponto de ebulição mais baixo em um evaporador ROTOVAP para se obter uma solução a 25 porcento em peso de polímero em IPP.

*Polímero QQ foi preparado da seguinte maneira. Uma mistura de SMA (10,8 partes), IOA (10,8 partes), e M90G (5,4 partes) [80/20, respectivamente, relação em peso] foi dissolvido em acetato de etila (33 partes) que continha iniciador de radical VAZO 67 (0,081 parte). A solução estava contida em um frasco de flint-glass que foi fechado com uma tampa de metal revestida com Teflon e mantido a 65°C durante 50 horas. Conversão de monômero (determinada pelo percentual de sólidos medido pela perda sob secagem a 105°C) foi substancialmente completa após 50 horas. Troca do solvente foi realizada por meio de adição de palmitato de isopropila (IPP) à solução de acetato de etila e extração do acetato de etila com menor ponto de ebulição em um evaporador ROTOVAP para se obter uma solução a 25 porcento em peso de polímero em IPP.

[00455] Preparação de exemplos [00456] Exemplos de controle Cl e C2 [00457] Composições de controle de 250 gramas cada, não contendo agentes antimicrobianos, foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela

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146/206 para cada exemplo. Carbowax 1450 PEG foi aquecido em uma estufa até fundir-se em um primeiro recipiente de vidro. Em um segundo recipiente de vidro também aqueceu-se Glicerina, Carbowax 400 e Aerosol OT-75 DOSS a 70°C. O conteúdo do segundo recipiente também foi adicionado no primeiro recipiente, girado à mão e reaquecido a 70°C. A composição foi removida da estufa e deixada resfriar a pelo menos aproximadamente 40°C, enquanto era misturada em um rolo.

[00458] Exemplos de 1 - 6 [00459] Composições antimicrobianas de 250 gramas cada foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 2. Os respectivos antimicrobianos: PCMX, Irgasan DP300 (triclosano), ácido láurico, ou cloreto de benzalcônio foram combinados com outros componentes: glicerina, Carbowax 400 e Aerosol OT-75 (ou Complemix) em um recipiente de vidro e aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Carbowax 1450 PEG foi colocado em um segundo recipiente de vidro aquecido a seu ponto de fusão e, então, adicionado no primeiro recipiente. A composição foi então girada a mão e, então, novamente reaquecida a 70°C. A composição foi deixada resfriar sobre rolos a aproximadamente 40°C depois transferida para vasos, e fechados hermeticamente.

[00460] As amostras de controle não apresentaram eficácia antimicrobiana em 2,5 min contra os organismos de teste. Aqueles exemplos, preparados em veículos hidrofílicos, apresentaram 2,9 log ou mais de eliminação em 2,5 minutos para bactérias MRSA (Gram positivas) e E. coli (Gram negativas). A adição de um acentuador de ácido láctico ao Exemplo 5 melhorou a eficácia antimicrobiana contra E. coli em mais de 3,7 log em comparação com o Exemplo 4. Exemplo 5 apresentou eliminação completa de E. coli. Uma combinação de um composto de amônio quaternário (cloreto de benzalcônio) com triclosano a uma concentração significativamente reduzida no Exemplo 3 ainda proporcionou 3,9 log de eliminação contra MRSA em 2,5 minutos e 5,2 log de eliminação contra E. coli em 2,5 min. Exemplo 6 mostra que um ácido alquil carboxílico em um veículo hidrofílico é capaz de proporcionar eliminação completa contra ambos, MRSA e E. coli, em 2,5 minutos ou menos.

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Tabela 2.	Números dos exemplos
	C1	C2	1	2	3	4	5	6
Componente	quantidades dos componentes em % peso/peso
OTTASEPT (PCMX)	-	-	2,00	-	-	-	-
2-Fenoxietanol	-	-	0,50	0,50	-	0,50	0,50
IRGASAN DP300	-	-	-	2,00	0,50	2,00	2,00
Cloreto de benzalcônio	-	-	-	-	0,13	-	-
Ácido láurico								3,00
HIPURE 88	-	-	-	-	-	-	1,00	1,00
CARBOWAX 400	61,78	60,96	59,00	59,00	58,00	59,22	58,79	58,79
CARBOWAX 1450	16,75	16,53	16 00	16,00	17,00	16,2	15,96	15 96
glicerina	21,47	21,18	20,50	20,5	2000	20,75	20,42	20,42
AEROSOL OT- 75 (DOSS)	-	1,33	2,00	2,00	-	1,33	1,33
COMPLEMIX								1,00
PLURONIC P-65	-	-	-	-	4,37	-	0
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados da eficácia antimicrobiana
2,5 min MRSA teste 1	-0,8	-0,2	6,6*	3,3	3,4	6,8*	5,8	6,7*
2,5 min MRSA teste 2	-0,8	-0,3	6,6*	2,6	4,3	6,8*	5,8	6,7*

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Média	-0,8	-0,3	6,6*	2,9	3,9	6,8*	5,8	6,7*
2,5 min E. coli teste 1	-0,5	0,1, 0,9	4,7	4,2	4,5	3,1	6,9*	7,0*
2,5 min E. coli teste 2	-0,5	0,1, 0,7	4	4,1	5,9	3,3	6,9*	7,0*
Média	-0,5	0,5**	4,4	4,1	5,2	3,2	6,9*	7,0*

*Eliminação completa.

** Média de 2 conjuntos de 2 resultados.

Não se realizou testes a 10 minutos para MRSA ou E coli.

[00461] Exemplos C3, C4, de 7-11 [00462] Exemplos de controle C3 e C4, não contendo agentes antimicrobianos, e também composições antimicrobianas, Exemplos de 7-10, foram preparados em quantidades de 250 gramas cada (Exemplo 11 foi preparado numa quantidade de 100 gramas) usando-se os componentes mostrados na Tabela 3 para cada exemplo. Petrolato foi adicionado em um recipiente de vidro e aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Todos os outros componentes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro e também aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Imediatamente antes da mistura, os conteúdos dos dois recipientes foram combinados, AEROSOL OT75 (onde aplicável) foi adicionado primeiro no segundo recipiente. A mistura de todos os componentes foi então misturada usando-se um homogeneizador Silverson de estator/rotor de alto cisalhamento com alta velocidade durante 1 minuto. Continuou-se misturando a baixa velocidade usando-se um misturador a ar Gast, de topo, com um impelidor de fluxo radial até pouco antes de a composição solidificar a aproximadamente 40°C. As composições foram removidas do misturador, despejado em vasos, e fechada hermeticamente.

[00463] Exemplos 7 e 8 são composições apresentando um veículo hidrofóbico, com um componente hidrofílico e um tensoativo. Exemplo 7 apresentou uma eficácia de eliminação maior que 4,5 log contra ambos, MRSA e E. coli, a 2,5 min e Exemplo 8 apresentou uma eficácia de eliminação acima de 4 log contra MRSA a 10 min.

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Exemplo 10 apresentou um acentuador de alfa-hidróxi ácido adicional, que proporcionou a antimicrobiana eficácia contra MRSA tanto a 2,5 como a 10 minutos. Exemplos C3 e C4 são controles que indicam que as composições sem triclosano apresentavam eliminação inferior a 2 log contra MRSA e E. coli a 10 min.

[00464] Exemplo 12 [00465] Exemplo 12, também mostrado na Tabela 3, foi preparado da mesma maneira que Exemplos de 7-11, exceto o se adicionou IRGASAN DP300 (triclosano) ao Petrolato antes do aquecimento. Exemplo 12 não contém componente de glicerina (hidrofílica) e não atingiu eliminação de 2 log. Exemplo 8, que apresentava uma composição similar à do Exemplo 12, eficazmente continha glicerina e, como mencionado acima, Exemplo 8 apresentou eficácia de eliminação acima de 4 log contra MRSA após 10 minutos.

Tabela 3.	Números dos exemplos
	C3	C4	7	8	9	10	11	12
Componente	% peso/peso dos componentes
2-Fenoxietanol	0,5	-	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Irgasan DP300	-	-	2	2	2	2	2	2
HIPURE 88	1	1	-	-	-	1	1	-
Propileno glicol	-	-	-	-	-	-	20	-
Glicerina	20	20	10	20	20	20	-	-
SNOW WHITE	75,17	75,67	81,2	76,17	77,5	73,17	73,17	96,17
COMPLEMIX (DOSS)	1,33	1,33	-	-	-	-	-	-
AEROSOL OT- 75	-	-	1,3	1,33	-	1,33	1,33	1,33
PLURONIC P-65	2	2	5	-	-	2	2	-
ÁGUA	-	-	-	-	-	-	-	-
Total	100	100	100	100	100	100	100	100
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA	0,8	1,6	4,2	-0,8	0	2,2	NT	-1,6

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150/206

teste 1
2,5 min MRSA teste 2	0,7	1,8	4,8	0,5	-0,9	3,6	NT	-1,7
Média	0,8	1,7	4,5	-0,2	-0,5	2,9	NT	1,6
2,5 min E coli teste 1	NT	NT	5,6	0,2	0,1	0,7	NT	0
2,5 min E coli teste 1	NT	NT	5,3	0,2	-0,2	1,3	NT	0
Média	-	-	5,5	0,2	-0,1	1	NT	0
10 min MRSA teste 1	1,6	1,7	NT	4,9	0,3	4,6	NT	0,9
10 min MRSA teste 2	1,4	1,7	NT	3,3	0,4	6,8	NT	0
Média	1,5	1,7	-	4,1	0,3	5,7	NT	0,2
10 min E coli teste 1	-0,7	-0,7	NT	0,9	0,4	1,2	NT	0,2
10 min E coli teste 2	-0,7	0,1	NT	1	0,3	1,1	NT	-0,4
Média	-0,7	-0,3	-	0,9	0,4	1,1	NT	-0,1

NT = não testado [00466] Exemplos de 13-17 [00467] Composições antimicrobianas de 250 gramas foram preparadas usandose os componentes mostrados nas Tabelas 3 e 4 para cada exemplo. IRGASAN DP300, HIPURE 88 (ácido láctico) e glicerina foram adicionados no primeiro recipiente de vidro e aquecidos a 70°C em um forno. POLA WAX, óleo mineral, INOCROQUAT BEHENYL TMS, 2-fenoxetanol, ácido láctico, EDTA, COMPLEMIX, AEROSOL OT-75 e PLURONIC P-65 foram adicionados em um segundo recipiente

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151/206 de vidro e também aquecidos a 70°C em um forno. Água foi aquecida na estufa a 70°C em um terceiro recipiente de vidro. Em seguida, adicionou-se água no segundo recipiente e isto foi misturado usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto. Em seguida, adicionou-se o conteúdo do primeiro recipiente à nova mistura do segundo recipiente e, novamente, isto foi misturado usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto. A composição foi deixada resfhar em rolos a aproximadamente 40°C. Exemplo 13 é uma emulsão óleo-em-água contendo thclosano que não proporcionou uma eliminação de 2 log a 10 minutos para MRSA ou E. coli. Como mostrado no Exemplo 14, a adição de um tensoativo aniônico (DOSS), contudo, melhorou a eficácia antimicrobiana a 5,3 log contra MRSA a 10 minutos. A adição de ambos, um tensoativo aniônico (DOSS) e um acentuador (ácido láctico), melhorou a eficácia antimicrobiana para o Exemplo 15 em mais de 7 log a 10 min contra MRSA. No Exemplo 16, a adição de um quelante (EDTA, 14800 μΜ), mesmo na ausência de um tensoativo aniônico, melhorou a eficácia antimicrobiana contra MRSA a 4,7 log a 10 minutos. Exemplo 17 não apresentou acentuador de 2-fenoxietanol e não proporcionou uma eliminação de 2 log a 10 minutos contra MRSA ou E. coli.

Tabela 4.	Números dos exemplos
	13	14	15	16	17
Componente	% peso/peso de componentes
2-Fenoxietanol	0,50	0,50	0,50	0,50	-
IRGASAN DP300	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
HIPURE 88 (ácido láctico)	-	-	1,00	-	-
EDTA dissódio	-	-	-	0,50	-
Glicerina	20,00	20,00	20,00	20,00	20,00
POLAWAX	10,00	12,00	12,00	12,00	12,00
INCROQUAT BEHENYL TMS	3,00	-	-	-	-

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152/206

Óleo mineral	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
COMPLEMD (DOSS)	-	-	-	1,00	1,00
AEROSOL OT-75 (DOSS)	-	1,33	1,33	-	-
Água	59,50	59,17	58,17	59,00	60,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	-0,4	0,4, 4,3, 0,3	1,5	1,0	0,3
2,5 min MRSA teste 2	-0,6	0,5, 2,9, 0,3	2,4	1,94, 0,2	0,6
Média	-0,5	1,5***	1,9	1,14	0,4
2,5 min E. coli teste 1	0,3	0,2	0,0	1,0	0,6
2,5 min E. coli teste 2	0,3	0,1	0,1	0,7	0,1
Média	0,3	0,2	0,0	0,8	0,4
10 min MRSA teste 1	0,7	5,1	7,2	3,6	0,3
10 min MRSA teste 2	1,4	5,5	7,2	5,8	0,8
Média	1,1	5,3	7,2	4,7	0,5
10 min E. coli teste 1	-0.5	0.6	2,8	0.9	NT
10 min E. coli teste 2	0.2	-0.5	2,9	0.9	NT
Média	-0.2	0.0	2,9	0.9	-

*** Média de 3 conjuntos de 2 # Média de 3 resultados [00468] Exemplos de controle de C5-C6 [00469] Composições de controle de 250 gramas cada, não contendo agentes antimicrobianos, foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 5 para cada exemplo. CARBOWAX 1450 PEG foi aquecido em uma estufa até

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153/206 fundir-se em um primeiro recipiente de vidro. Em um segundo recipiente de vidro, Glicerina, CARBOWAX 400 e AEROSOL OT-75 DOSS também foram aquecidos a 70°C. O conteúdo do segundo recipiente foi adicionado no primeiro recipiente, girado à mão até misturar e isto foi reaquecido a 70°C. A composição foi removida da estufa e deixada resfriar a pelo menos aproximadamente 40°C, enquanto se misturava em um rolo.

[00470] Exemplos de 18-26 [00471] Composições antimicrobianas de 125 gramas foram preparadas usandose os componentes mostrados na Tabelas 5 e 6. Para os Exemplos de 18-23, o componente anti-séptico: Zeólito de prata, fosfolipídeo CDM, IRGASAN DP300, cloreto de benzetônio, ou cloreto de benzalcônio foi combinado com PLURONIC P65 e glicerina em um primeiro recipiente de vidro e aquecido a 70°C em uma estufa. CARBOWAX 1450 foi aquecido até fundir-se em um recipiente separado, depois adicionado no primeiro recipiente juntamente com os componentes remanescentes, girado a mão até misturar e, depois, isto foi reaquecido a 70°C em uma estufa. A composição foi removida da estufa, deixada resfriar a aproximadamente 40°C, enquanto era misturada sobre rolos, depois transferida para vasos que foram fechados hermeticamente. Exemplos de 24-25, que continham PHMB, e Exemplo 26, que continha CHG, foram preparados como descrito acima, com exceção de que não se necessitava de aquecimento inicial, e estes anti-sépticos foram adicionados após todos os outros componentes terem sido combinados.

[00472] Exemplos de 18-26 compreendiam veículo hidrofílicos contendo uma mistura de compostos de PEG e glicerina. Exemplos 18 e 19 incorporaram Fosfolipídeo CDM, um composto de amônio quaternário antimicrobiano. A eficácia antimicrobiana contra ambos, MRSA e E. coli, foi superior a 3 log a 2,5 minutos para o Exemplo 18. Exemplo 19 incorporou adicionalmente EDTA como um acentuador. Apesar da natureza aniônica deste acentuador, ele aumentou a eficácia antimicrobiana deste composto de amônio quaternário. Exemplo 19 eliminou 3,9 log de MRSA e 7,1 log (eliminação completa) contra E. coli a 2,5 minutos. Exemplos 20 e 23 continham os compostos de amônio quaternários antimicrobianos, cloreto de

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154/206 benzetônio e cloreto de benzalcônio, respectivamente. Estas composições apresentaram eliminação acima de 2 log contra MRSA e E. coli após exposição de 2,5 minutos. Exemplo 22 usou uma combinação de um composto de amônio quaternário (cloreto de benzalcônio) e um anti-séptico fenólico (triclosano), ambos a uma concentração relativamente baixa, e apresentou uma eliminação de 3,9 log contra MRSA e uma eliminação de 5,2 log contra E. coli após exposição de 2,5 minutos. Exemplo 21 usou um complexo de prata/zeólito (HEALTHSHIELD). A composição não atingiu uma eliminação de 2 log contra MRSA ou E. coli após uma exposição de 2,5 minutos, possivelmente porque a prata não é liberada com suficiente rapidez. Em contraste, Exemplo 27 (abaixo), que usou nitrato de prata, proporcionou uma eliminação de 6,3 log contra MRSA e uma eliminação de 4,8 log contra E. coli após uma exposição de 2,5 min. Exemplos 24 e 25 usaram PHMB a 0,2 e 5 % respectivamente. Estas composições proporcionaram eliminação completa (6,8 log) contra MRSA e uma eliminação de pelo menos 4,8 log contra E. coli após uma exposição de 10 min. Exemplo 26 incorporou um total de 1,9 % de CHG (solução a 18,9 % x 10,4 % peso/peso = 1,9 %) e esta composição eliminou 3,1 log de MRSA e 6,1 log de E. coli após uma exposição de 2,5 min.

[00473] Exemplo 27 [00474] Preparou-se uma composição antimicrobiana de 250 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 6. CARBOWAX 1450 foi pré-aquecido até a fusão (aproximadamente 65°C), em uma estufa, em um recipiente de vidro. Todos os outros componentes, exceto nitrato de prata, foram combinados com o CARBOWAX 1450 e girado a mão para misturar. A composição foi deixada resfriar a aproximadamente 50°C e, então, adicionou-se o nitrato de prata. A solução foi deixada resfriar adicionalmente a aproximadamente 40°C, e, então, transferida para vasos de armazenamento protegidos da luz.

Tabela 5.	Números dos exemplos
	C5	C6	18	19	20	21	22	23
Composto	% peso/peso de componentes
HEALTHS	-	-	-	-	-	3,00	-	-

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155/206

HIELD
Fosfolipídeo CDM	-	-	3,00	3,00		-	-	-
2-fenoxietanol	-		-	-	0,50	-	-	-
IRGASAN DP300	-	-	-	-	-	-	0,50	-
Cloreto de benzetônio	-	-	-	-	0,30	-	-	-
Cloreto de benzalcônio	-	-	-	-	-	-	013	2,50
EDTA	-	-	-	0,50	-	-	-	-
CARBOWAX 400	61,78	60,96	59,00	58,50	59,00	57,00	58,00	59,00
CARB0WAX14 50	16,75	16,53	16,00	16,00	17,20	15,00	17,00	16,00
Glicerina	21,47	21,18	2000	20,00	20,00	20,00	20,00	20,50
PLURONIC P- 65	-	-	2,00	2,00	3,00	5,00	4,40	2,00
AEROSOL OT- 75	-	1,33	-	-	-	-	-	-
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de ei	ficácia antimicro	Diana:
2,5 min MRSA teste 1	-0,8	-0,2	3,2	3,9	2,1	0,0	3,4	6,6
2,5 min MRSA teste 2	-0,8	-0,3	3,2	3,8	2,2	0,1	4,3	5,6
Média	-0,8	-0,3	3,2	3,9	2,1	0,0	3,9	6,1
2,5 min E. coli	-0,5	0,1,	3,5	7,1*	4,8	0,5	4,5	5,0

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156/206

teste 1		0,9
2,5 min E. coli teste 2	-0,5	0,1, 0,9	4,3	7,1*	5,0	0,2	5,9	5,4
Média	-0,5	05*	3,9	7,1*	4,9	0,3	5,2	5,2
10 min MRSA teste 1	NT	NT	NT	NT	NT	1,5	NT	NT
10 min MRSA teste 2	NT	NT	NT	NT	NT	0,6	NT
Média	-	-			-			-
10 min E. coli teste 1	NT	NT	NT	NT	NT	0,1	NT	NT
10 min E. coli teste 2	NT	NT	NT	NT	NT	0,2	NT	NT
Média	-				-	0,2	-

*Eliminação completa.

** Média de 2 conjuntos de 2 resultados.

Tabela 6.	Números dos exemplos
	24	25	26	27
Componente	% peso/peso c	e cada um dos componentes
Nitrato de prata	-	-	-	0,50
PHMB (COSMOCIL CQ 20 %)	0,20	5,00	-	-
CHG a 18,5 %	-	-	10,42	-
CARBOWAX 400	58,19	57,00	55,34	58,55
CARBOWAX 1450	16,56	5,00	15,01	15,41
Glicerina	20,06	18,00	19,23	20,54
PLURONIC P-65	5,00	5,00	-	5,00

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157/206

Total	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	1,2	2,1	3,0	5,8
2,5 min MRSA teste 2	1,4	1,1	3,1	6,8
Média	1,3	1,6	3,1	6,3
2,5 min E. coli teste 1	2,5	2,5	7,1	3,9
2,5 min E. coli teste 2	2,1	4,1	5,1	5,8
Média	2,3	3,3	6,1	4,8
10 min MRSA teste 1	6,8*	6,8*	NT	NT
10 min MRSA teste 2	6,8*	6,8*	NT	NT
Média	6,8*	6,8*	-	-
10 min E. coli teste 1	4,5	4,4	NT	NT
10 min E. coli teste 2	5,1	5,5	NT	NT
Média	4,8	4,9	-	-

*Eliminação completa.

[00475] Exemplos de 28-31 [00476] Composições antimicrobianas de 120 gramas cada foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 7 para cada exemplo. Adicionouse petrolato em um primeiro recipiente de vidro e isto foi aquecido em uma estufa a

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158/206 aproximadamente 70°C. Todos os outros componentes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro e isto também foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. A mistura de componentes no segundo recipiente foi então adicionada no primeiro recipiente e, depois, misturada adicionalmente usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto. Prosseguiu-se agitando a baixa velocidade usando-se misturador a ar Gast de topo com impelidor de fluxo radial até imediatamente antes de a composição solidificar a aproximadamente 40°C. As composições foram removidas do misturador, despejadas em vasos que foram fechados hermeticamente.

[00477] Exemplos de 28-31 foram formulados em um veículo hidrofóbico. Exemplo 28 incorporou CHG como o anti-séptico e glicerina como um componente hidrofílico e proporcionou eliminação de 4,4 e 7,1 log contra MRSA e E. coli, respectivamente, após uma exposição de 2,5 min. Exemplos 29 e 30 apresentaram Fosfolipídeo CDM como o anti-séptico e glicerina como um componente hidrofílico. Exemplo 29 incorporou adicionalmente um tensoativo, PLURONIC P-65. A eficácia antimicrobiana do Exemplo 29 foi de uma eliminação de 4,2 log e 2,9 log contra MRSA e E. coli, respectivamente. A eficácia antimicrobiana do Exemplo 30 foi de 5,7 log e 6,3 log contra MRSA e E. coli, respectivamente.

[00478] Exemplos 32-33 [00479] Exemplos 32-33, também mostrados na Tabela 7, foram preparados da mesma maneira que Exemplos 28-31, acima, exceto que se adicionou cloreto de benzalcônio ao petrolato antes do aquecimento. Exemplos 28-33 usam petrolato como o veículo hidrofóbico.

[00480] Exemplo 32, que incorporou glicerina como um componente hidrofílico, proporcionou eliminação completa contra ambos, MRSA e E. coli, após uma exposição de 2,5 min. Exemplo 33 que não incorporou um componente hidrofílico não atingiu uma eliminação de 2 log para MRSA nem para E. coli após uma exposição de 2,5 min.

Tabela 7.	Números dos exemplos
	28	29	30	31	32	32

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Componentes	% peso/peso de componentes
Fosfolipídeo CDM	-	3,00	3,00	3,00	-	-
Cloreto de benzalcônio	-	-	-	-	2,50	2,50
CHG a 18,5 %	11,11	-	-	-		-
Glicerina	16,00	25,00	25,00	-	25,00	-
SNOW WHITE	67,90	70,00	72,00	95,00	70,50	95 50
PLURONIC P-65	5,00	2,00	-	2,00	2,00	2,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	4,2	4,6	4,8	0,6	6,7*	1,9
2,5 min MRSA teste 2	4,5	3,7	6,6	0,8	6,7*	1,7
Média	4,4	4,2	5,7	0,7	6,7*	1,8
2,5 min E. coli teste 1	7,1*	2,5, 2,6	5,7	07	6,7*	0,7
2,5 min E. coli teste 2	7,1*	3,5, 3,0	7,0	0,9	6,7*	1,4
Média	7,1*	2,9**	6,3	0,8	6,7*	1,1

Não se realizou teste de eficácia antimicrobiana a 10 minutos para MRSA ou E. coli. *Eliminação completa.

** Média de duas conjuntos de dois resultados.

[00481] Exemplos C7, C8 e de 34-35 [00482] Exemplos de controle C7 e C8, não contendo anti-séptico e composições antimicrobianas CHG, exemplos 34 e 35, foram preparados em quantidades de 250 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 8 para cada exemplo. Usou-se petrolato como um veículo hidrofóbico e foi adicionado em um primeiro recipiente de vidro, e isto foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C.

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160/206

Todos os outros componentes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro e também aquecidos em uma estufa a aproximadamente 70°C. A mistura de componentes no segundo recipiente foi então adicionada no primeiro recipiente e, então, misturada adicionalmente usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto. Prosseguiuse agitando a baixa velocidade usando-se um misturador a ar Gast de topo com impelidor de fluxo radial até imediatamente antes de a composição solidificar a aproximadamente 40°C. As composições foram removidas do misturador, despejadas em vasos, e estes foram fechados hermeticamente.

[00483] Exemplos 34 e 35 usaram CHG como o anti-séptico componente. Observe-se que o CHG foi incorporado como uma solução em água. Exemplos C7 e C8 foram os controles de veículo. Exemplo 34 apresentaram uma eliminação de 2,5 log e uma eliminação de 4,8 log contra MRSA e E. coli, respectivamente, após exposição de 2,5 minutos.

[00484] Exemplos 36-38 [00485] Composições antimicrobianas de 120 gramas cada foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 8. Adicionou-se petrolato no primeiro recipiente de vidro e isto foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Todos os outros componentes, exceto CHG, foram adicionados em um segundo recipiente de vidro e isto foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 50°C. O conteúdo do segundo recipiente foi adicionado no primeiro recipiente enquanto se girava o recipiente a mão para misturar. Adicionou-se CHG e a mistura foi girada à mão para misturar.

[00486] Observe-se que CHG, o componente anti-séptico, foi incorporado como uma solução em água. Avaliou-se vários acentuadores incluindo ácido láctico/propil parabeno e um éter DOWANOL. Todos os três Exemplos de 36-38 proporcionaram uma eliminação de pelo menos 2,5 log contra ambos, MRSA e E. coli, após uma exposição de 10 minutos.

Tabela 8.	Números dos exemplos
	C7	C8	34	35	36	37	38

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Componentes	% peso/p eso de compo nentes
CHG a 18,5 %	-	-	11,11	10,58	10,58	10,60	10,60
Glicerina	-	20,00	20,00	-	20,00	20,00	20,00
Propileno glicol	20,00	-	-	-	-		-
SNOW WHITE	78,00	78,00	66,89	87,40	67,02	62,40	57,40
PLURONIC P- 65	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00
HIPURE 88	-	-	-	-	0,20	-	-
Propil parabeno	-	-	-	-	0,20	-	-
DOWANOL DB	-	-	-	-	-	5,00	10,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,00	100,00	100,00
Resultados de ei	ficácia an	timicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	1,6	-0,1	2,6	NT	2,0	NT	NT
2,5 min MRSA teste 2	1,8	-0,1	2,4	NT	2,5	NT	NT
Média	1,7	-0,1	2,5	-	2,2	-	-
2,5 min E. coli teste I	NT	-0,1	5,0	NT	NT	NT	NT
2,5 min E. coli teste 2	NT	-0,1	4,5	NT	NT	NT	NT
Média	-	-0,1	4,8	-	-	-	-
10 min MRSA	NT	NT	NT	3,6	3,7	3,1	2,3

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162/206

teste 1
10 min MRSA teste 2	NT	NT	NT	3,3	3,0	3,0	2,4
Média	-	-	-	3,5	3,3	3,1	2,3
10 min E. coli teste 1	NT	NT	NT	NT	3,9	2,9	2,5
10 min E. coli teste 2	NT	NT	NT	NT	2,4	2,9	2,6
Média	-	-	-	-	3,2	2,9	2,6

[00487] Exemplos C9, de 39-43 [00488] Exemplo de Controle C9, não contendo anti-séptico e exemplos de composições antimicrobianas de 120 gramas cada foram preparados usando-se os componentes mostrados na Tabela 9. Adicionou-se água, glicerina e LUROL ASY em um recipiente de vidro e isto foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 70°C. Exemplos 39 e 42-43 tiveram o pH ajustado com hidróxido de sódio a aproximadamente 4,5. Todos os componentes restantes foram adicionados em um segundo recipiente de vidro, que foi girado a mão e aquecido em uma estufa a aproximadamente 110°C. O conteúdo do primeiro recipiente foi adicionado então no segundo recipiente e então misturado usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante aproximadamente 1-2 minutos. Cada composição foi colocada em um banho de vapor e misturada a baixa velocidade usando-se um misturador a ar Gast de topo com impelidor de fluxo radial. Para exemplos de 39-43 adicionou-se então CHG, seguido de misturação com cisalhamento de alta velocidade durante aproximadamente 1-2 minutos, novamente usando o homogeneizador Silverson. A misturação foi continuada até que a composição atingisse menos de 40°C, usando-se o misturador a ar Gast de topo.

[00489] Estes exemplos são emulsões água-em-óleo. Exemplos de 41-43, que incorporaram um tensoativo de fosfato aniônico (LUROL ASY), atingiram uma eliminação de pelo menos 3 log contra um dos organismos de teste. Exemplos 42 e

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163/206 incorporaram adicionalmente ácido láctico e atingiram uma eliminação acima de 6 log contra Staphylococcus epidermidis.

Tabela 9,	Números dos exemplos
	C9	39	40	41	42	43
Componentes	% peso/peso de componentes
CHG a 18,5 %	-	10,64	10,64	10,64	15,93	15,92
CRODAMOL GTCC	-	-		-	34,93	34,92
Polímero emulsificante GG	14,00	14,00	14,00	14,00	-	-
Polímero QQ	-	-	-	-	13,97	13,97
Glicerina	-	-	20,00	20,00	-	-
AC540	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50	1,50
ARLAMOL E	-	-	3,00	3,00	2,99	2,99
DERMOL DIPS	35,00	35,00	35,00	35,00	-	-
LUROL ASY	-		-	2,00	2,00	2,00
HIPURE 88	-	1,00		-	-
Ácido láctico 10 % em água	-	-			0,21	0,24
PLURONIC P-65		-	-	-	1,00	1,00
Água	49,50	37,86	15,86	13,86	27,48	27,48
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	0,0	0,0	0,6	1,3	NT	NT
2,5 min MRSA teste 2	-0,2	-0,1	0,6	1,1	NT	NT
Média	-01	0,0	0,6	1,2	-	-

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164/206

10 min MRSA teste 1	0,3	1,7	0,8	1,7	NT	NT
10 min MRSA teste 2	0,3	2,1	0,8	1,6	NT	NT
Média	0,3	1,9	0,8	1,7
10 min E. coli teste 1	02	0,2	1,6	2,4	NT	NT
10 min E. coli teste 2	0,7	0,3	1,6	3,9	NT	NT
Média	0,4	0,2	1,6	3,2	-
10 min Staph Epi teste 1	NT	NT	NT	NT	5,5	6,8*
10 min Staph Epi teste 2	NT	NT	NT	NT	6,8	6,8*
Média	-	-	-	-	6,2	6,8*

Não se realizou teste com E. coli após 2,5 minutos.

*Eliminação completa [00490] Exemplos de 44-49 [00491] Composições antimicrobianas de 250 gramas foram preparadas usandose os componentes mostrados na Tabela 10. Uma mistura de POLAWAX, óleo mineral, INCROQUAT BEHENYL TMS e CENTROFLEX F foram misturados em um primeiro recipiente e isto foi aquecido a 70°C em uma estufa. A água foi aquecida a 70°C em um recipiente separado. A água foi adicionada ao primeiro recipiente e, finalmente, adicionou-se também CHO ou COSMOCIL CQ. Cada composição foi misturada usando-se um homogeneizador Silverson de rotor/estator de alto cisalhamento de alta velocidade durante 1 minuto.

[00492] Estes exemplos são emulsões óleo-em-água compreendendo CHG ou PHMB como anti-sépticos. Exemplo 44 que não incorporou lecitina proporcionou

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165/206 uma eliminação de 6,7 e 7 log contra MRSA e E. coli a 2,5 min. Exemplo 45 (2 % do total de CHG) incorporou lecitina. A lecitina inativou parcialmente o CHG diminuindo a eficácia contra ambos, MRSA e E. coli, significativamente. Exemplo 47 (apenas 0,1 % do total de CHG), apesar do baixo nível de CHG capaz de eliminar 2,5 log de E. coli após uma exposição de 10 min. Exemplo 48 foi muito similar ao Exemplo 47, exceto que continha lecitina. O CHG foi claramente neutralizado pela lecitina conforme indicado essencialmente nenhuma eficácia antimicrobiana e, adicionalmente, devido à observação de crescimento bacteriano intenso na amostra após descanso. A amostra não foi inoculada intencionalmente. Exemplo 49 apresentou um nível elevado de CHG (0,5 % do total de CHG) mas, devido à presença de lecitina, ainda apresentou uma eliminação inferior a 0,5 log contra os organismos de teste.

Tabela 10.	Números dos exemplos
	44	45	46	47	48	49
Componentes	% peso/peso de componentes
PHMB (COSMOCIL CQ 20 %)	-	-	10,00	-	-	-
CHG a 18,5 %	11,11	11,11	-	0,53	0,50	2,50
POLAWAX	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
INCROQUAT BEHENYL TMS	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00
Óleo mineral	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00	5,00
CENTROFLEX F	-	4,00	-	-	4,00	4,00
Água	70,89	66,89	72,00	81,47	77,50	75,50
Total	100,0	100,0	100,0	100,00	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	6,7*	4,1	5,6, 4,2	0,8	0,8	0,5
2,5 min MRSA teste 2	6,7*	4,3	6,6, 5,3	0,8	0,3	0,1
Média	6,7**	4,2	5,4	0,8	0,5	0,3

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166/206

2,5 min E. coli teste 1	7,0*	3,0	5,2	NT	NT	0,4
2,5 min E. coli teste 2	7,0*	2,9	5,8	NT	NT	0,4
Média	7,0*	2,9	5,5	-	-	0,4
10 min MRSA teste 1	NT	NT	6,8	1,3	NT	NT
10 min MRSA teste 2	NT	NT	5,2	1,4	NT	NT
Média	-		6,0	14	-	-
10 min E. coli teste 1	NT	NT	NT	2,5	NT	0,4
10 min E. coli teste 2	NT	NT	NT	2,5	NT	0,2
Média	-	-		2,5		0,3

*Eliminação completa.

[00493] Exemplos C10, 50 [00494] Exemplo de Controle C10 e composição antimicrobiana [do] Exemplo 50 foram preparados em quantidades de 250 gramas, usando-se os componentes mostrados na Tabela 11. Cloreto de benzetônio (Exemplo 50, apenas) foi combinado com CERAPHYL 494 em um recipiente e isto foi aquecido em uma estufa a aproximadamente 80°C. PLURONIC P-65 e AC 540 foram adicionados no recipiente, que foi rapidamente girado à mão e, depois, aquecida adicionalmente em uma estufa a aproximadamente 110°C. A composição foi removida da estufa, girada à mão e deixada resfriar sem agitação.

[00495] Exemplo 50 usou CERAPHYLI 494 como o veículo hidrofóbico e proporcionou eliminação completa contra MRSA a 2,5 e 10 min e uma eliminação de 4,4 log contra E. coli após exposição de 10 min.

Tabela 11.	Números dos exemplos
	C10	50
Componentes	% peso/peso de componentes
Cloreto de	-	4,00

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167/206

benzetônio
AC540	6,00	6,00
PLURONIC P-65	2,00	2,00
CERAPHYL 494	92,00	88,00
Total	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
2,5 min MRSA teste 1	-0,1	6,4*
2,5 min MRSA teste 2	-0,1	6,4*
Média	-0,1	6,4*
10 min MRSA teste 1	-0,1	6,4*
10 min MRSA teste 2	0,1	6,4*
Média	0,0	6,4*
10 min E. coli teste 1	0,7	1,9
10 min E. coli teste 2	0,5	6,9
Média	0,6	4,4

Não se realizou teste com E. coli a 2,5 minutos.

*Eliminação completa [00496] Exemplos 51-52 [00497] Composições antimicrobianas de 100 gramas foram preparadas usandose os componentes mostrados na Tabela 12. Adicionou-se iodo-povidona USP a glicerina em um recipiente de vidro e isto foi brevemente aquecido a 70°C em uma estufa até dissolver-se. Adicionou-se CARBOWAX 400 e CARBOWAX 1450 no

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168/206 béquer, que foi girado à mão para misturar e isto foi reaquecido a 70°C em uma estufa para fundir o PEG 1450. A composição foi removida da estufa e deixada resfriar a aproximadamente 40°C, enquanto era misturada sobre rolos, depois transferida para vasos que foram fechados hermeticamente.

Tabela 12.	Números dos exemplos
	51	52
Componente	% peso/peso de componentes
CHG a 18,5 %		-
lodo-povidona USP (PVPI)	5,0	5,0
HIPURE 90 %	-	1,0
CARBOWAX 400	58,65	-
CARBOWAX 1450	15,90	-
Glicerina	20,45	-
Dipropileno Glicol	-	90,0
PVP K90	-	4,0
Total	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicro	biana na uretra porcina:
E. coli red. log após 30 min #1	1,8	2,3
E. coli red. log após 30 min #2	1,7	1,6
Média teste resulta Red. log.	1,7	1,9
Inóculo	5,95	5,95

[00498] Exemplo 53 [00499] Preparou-se uma composição antimicrobiana de 91 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 13. LAURICIDINA, petrolato branco, FINSOLV TN, AEROSOL OT, e monocaprato de propileno glicol foram combinados e aquecidos em um vaso de vidro numa placa quente a 80°C, enquanto se continuava a misturar com agitação até que todos os componentes se dissolvessem, e a mistura se apresentasse transparente. A mistura foi resfriada a aproximadamente 55° C e os componentes remanescentes: glicerina, triclosano, metil parabeno e água foram adicionados individualmente. A composição foi agitada continuamente enquanto era

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169/206 deixada resfriar para formar um ungüento espesso lúbrico.

[00500] Exemplo 54 [00501] Preparou-se uma composição antimicrobiana de aproximadamente 100 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 13. Todos os componentes foram combinados e aquecidos a aproximadamente 80°C. A formulação foi resfriada enquanto era agitada para formar um ungüento, que foi despejado em um vaso de vidro. Após resfriamento adicional, o ungüento tornou-se mais viscoso.

[00502] Exemplo 55 [00503] Preparou-se uma composição antimicrobiana de aproximadamente 49 gramas usando-se os componentes mostrados na Tabela 13. Todos os componentes foram combinados e aquecidos a aproximadamente 60°C para formar uma solução transparente. A formulação foi resfriada a cerca de 40°C, enquanto era agitada e despejada em um vaso de vidro. Após resfriamento adicional, o ungüento solidificou formando um ungüento hidrofílico branco.

Tabela 13.	Números dos exemplos
	53	54	55
Componente	% peso/peso de componentes
IRGASAN (triclosano)	1,61	1,06	0,95
LAURICIDIN	5,50	9,98	1,58
2-Fenoxietanol	-	-	1,09
CARBOWAX (PEG) 400	-	-	51,95
CARBOWAX (PEG) 3350	-	-	31,93
Glicerina USP	19,96	-	-
FINSOLV TN, alquila C12-C15	4,36	-	-
Benzoato	4,36	-	-

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170/206

Metil parabeno	0,14	-	-
Palmitato de cetila	-	0,79	-
Esqualano	-	0,70	-
Álcool BEHENYL	-	1,64	-
LUTROL F68 NF	-	-	2,99
LUTROL L44 NF	-	-	5,09
Monocaphlato de propileno glicol	3,48	9,91	4,06
Propileno glicol USP	-	2,60	-
SNOW WHITE Petrolato	55,54	72,61	-
AEROSOL OT-75 (DOSS)	1,09	0,72	0,38
Água	8,32	-	-
Total	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana em uretra porcina:
E. coli red. log após 30 min #1	5,81 *	5,81*	5,81*
E. coli red. log após 30 min #2	5,81 *	5,81*	5,81*
Resultados médios dos testes - red. log.	5,81	5,81	5,81
Inóculo	5,81	5,81	5,81

*Eliminação completa.

[00504] Exemplos de 56-59, de 62-66 [00505] Exemplos aquosos de 56-59, e de 62-66 foram preparados em quantidades de 100 gramas usando-se os componentes listados nas Tabelas 14 e 15. Água e quaisquer tensoativos (COMPLEMIX DOSS e/ou PLURONIC F68) foram misturados entre si, seguido de adição de quaisquer componentes hidrofílicos (glicerina e dipropileno glicol), se presentes. A esta mistura adicionou-se um

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171/206 espessante polimérico (KLUCEL M CS, CARBOWAX, SALCARE SC95, CARBOPOL 941 NF, ou ARISTOFLEX AVC). Uma vez que o espessante polimérico se dissolveu, adicionou-se um acentuador (ácido láctico ou EDTA), seguido do componente antiséptico (LAURICIDINA, cloroexidina, iodo-povidona, peróxido de hidrogênio ou triclosano) e a composição foi bem misturada.

[00506] Exemplos 60 e 61 [00507] Exemplos Aquosos 60 e 61 foram preparados em quantidades de 100 gramas usando-se os componentes da Tabela 14. Em ambos os Exemplos o triclosano foi pré-dissolvido em dipropileno glicol e aquecido a 75°C. Todos os outros componentes foram combinados em um recipiente separado, neutralizados a aproximadamente pH 7 com hidróxido de sódio, e aquecidos a 75°C. Em seguida, as duas misturas foram combinadas, bem misturadas e deixadas resfhar à temperatura ambiente.

Tabela 14.	Números dos exemplos
	56	57	58	59	60	61
Componente	% peso/peso de componentes
Lauracidina	-	-	-	4,5	-	-
lodo-povidona USP	5,0	5,0	5,0	-	-	-
IRGASAN (triclosano)	-	-	-	-	0,5	1,0
Ácido láctico 90 %	1,0	1,0	1,0	-	1,0	1,0
EDTA	-	-	-	0,25	-	-
Glicerina	-	-	-	20,0	-	-
Dipropileno Glicol LO+	-	-	-	-	10,0	10,0
KLUCEL M CS	-	3,0	-	3,0	-	-
CARBOWAX WS RN 3000	2,0	-	-	-	-	-
SALCARE SC95	-	-	3,0	-	-	-
CARBOPOL 941NF	-	-	-	-	1,5	1,5

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172/206

Complemix DOSS	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
PLURONIC F-68 (POLOXÂMERO188)	-	-	-	6,0	2,0	2,0
Água	9,5	90,5	90,5	65,75	84,50	84,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana em uretra porcina:
E. coli red. log após 30 min #1	2,48	1,23	1,24	0,78	5,95*	5,95*
E. coli red. log após 30 min #2	1,14	1,30	241	1,12	5,95	5 95
Média teste resulta Red. Log.	1,81	1,27	1,83	0,95	5,95	5,95
Inoculo	5,95	5,95	5,95	5,95	5,95	5,95

*Eliminação completa.

Tabela 15.	Números dos exemplos
	62	63	64	65	66
Componente	% peso/peso de componentes
CHG a 18,5 %	-	2,0	-	2,0	2,0
Peróxido de hidrogênio 30 %	-	-	10,0	-	-
IRGASAN DP300 (triclosano)	2,0	-		-	-
HIPURE 90 %	1,0	0,25	1,0	0,25	-
KLUCEL M CS (HPMC)	-	3,0	3,0	3,0	3,0
ARISTOFLEXAVC	1,0	-	-	-	-
COMPLEMIX DOSS	0,5	-	-	-	-
PLURONIC F-68	2,0	2,0	2,0	-	-

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Água	93,50	92,75	84,00	94,75	95,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana em urei	tra porcina
E. coli red. log após 30 min #1	5,95*	1,33	1,76	1,07	1,21
E. coli red. log após 30 min #2	5,95*	2,24	2,55	1,05	1,38
Resultados médios de teste log. red.	5,95	1,79	1,16	1,06	1,30
Inóculo	5,95	5,95	5,95	5,95	5,95

*Eliminação completa.

[00508] Exemplos 67-68 [00509] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 16, sendo que resultados de testes são mostrados na Tabela 17. Petrolato branco foi aquecido em um béquer a pelo menos aproximadamente 82°C. Em outro béquer, glicerina e DOSS foram aquecidos até que o DOSS se dissolvesse, e esta solução foi deixada resfriar a aproximadamente 82°C. Em seguida, o conteúdo do primeiro béquer foi misturado com o teor do segundo béquer com um agitador de misturação. Prosseguiu-se agitando até que a mistura resfriasse a 71 °C sendo que neste ponto adicionou-se GML e continuou-se agitando a mistura até resfriar. Quando a mistura havia resfriado a cerca de 54°C, adicionou-se o ácido láctico e prosseguiu-se agitando até que a composição quase solidificasse. Imediatamente antes que a composição solidificasse a aproximadamente 43°C, a composição foi removida do misturador e despejada em vasos de ungüento.

Tabela 16.
Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	GML	Ácido láctico (88 %)	DOSS (100 %)	Glicerina	SNOW WHITE

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174/206

67	3,02	1,11	0,97	9,82	85,08
68	3,01	1,13	0,00	10,00	85,86

Tabela 17.
Exemplo n°	MRSA (redução log)			E. coli (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos
67	3,02	3,84	6,47	3,59	5,25	5,29
68	<3,02	3,02	3,14	2,88	3,54	3,16

[00510] Os resultados para os exemplos 67 e 68 indicam que a plena formulação do Exemplo 67 apresentou boa eliminação contra organismos MRSA (Gram positivo) e E. coli (Gram negativo) organismos. A redução log foi acima de 3,5 logs após 5 minutos e 5 logs após 10 minutos. Eliminação do tensoativo da formulação (Exemplo 68) resultou em uma redução significativa da eficácia antimicrobiana.

[00511] Exemplos de 69-73 [00512] Composições antimicrobianas foram preparadas como descrito nos Exemplos 67-68 usando-se os componentes mostrados na Tabela 18, sendo que resultados de testes são mostrados nas Tabelas 19 e 20. Ácido mandélico foi moído a um pó fino com um almofariz e pilão e adicionado à glicerina e DOSS e isto foi aquecido a cerca de 88°C para os exemplos 69 e 70 ou adicionado diretamente no petrolato quente, fundido, a cerca de 82°C paras os Exemplos 71 e 72.

Tabela 18.
Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	GML	Ácido mandélico	DOSS (100 %)	Glicerina	SNOW WHITE
69	3,00	1,00	1,00	10,00	85,00
70	3,03	0,92	0,00	10,11	85,94
71	3,00	1,00	1,00	0,00	95,00

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175/206

72	3,00	1,00	0,00	0,00	96,00
73	2,97	0,90	0,00	0,96	95,17

Tabela 19.
Exemplo n°	MRSA (redução log)	E. coli (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos
69	3,6	5,7	5,9	4,0	5,6	6.1
70	2,8	3,9	4,3	5,7	5,6	6.0
71	5,0	5,8	5,4	5,4	5,8	6.3
72	2,4	2,6	3,6	3,2	3,3	3,7
73	2,3	3,1	4,1	4,0	3,9	4,7

Tabela 20.
Exemplo n°	Pseudomonas ae, (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos
69	4,4	6,4	6,5
70	3,3	4,2	5,1
71	4,0	4,6	5,7
72	2,9	2,9	3,2
73	2,9	3,6	3,9

[00513] Exemplo 69 continha um componente hidrofílico (glicerina) e tensoativo (DOSS) adicionalmente ao lipídeo antimicrobiano (GML) e acentuador (ácido mandélico). Esta amostra apresentou a melhor atividade antimicrobiana global, proporcionando uma redução log acima de 5,9 contra todos os três organismos após 10 minutos. Exemplo 70 não continha tensoativo (nenhum DOSS), que levou a uma diminuição da atividade relativamente ao Exemplo 69. O Exemplo 71 que não continha componente hidrofílico apresentou atividade diminuída relativamente ao

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Exemplo 69, mas o efeito não foi tão grande quanto a eliminação do tensoativo. Exemplo 72 não contendo componente hidrofílico ou tensoativo apresentou atividade antimicrobiana relativamente fraca. A adição de apenas 1 % de componente hidrofílico (Exemplo 73) apresentou um aperfeiçoamento da atividade antimicrobiana.

[00514] Exemplo 74 [00515] Uma composição antimicrobiana foi preparada usando-se os componentes listados na Tabela 21, com resultados de teste mostrados nas Tabelas 22 e 23. GML, isoestearato de isopropila, cera de abelhas e FINSOLV TN foram combinados em um béquer, aquecidos e isto foi agitado com um misturador de hélice até se obter uma solução transparente. Prosseguiu-se agitando enquanto se resfriava a solução a cerca de 48°C quando se adicionou o ácido láctico. Prosseguiu-se agitando e resfriando até que a temperatura atingisse 43°C quando a composição foi removida do misturador e despejada no vaso de ungüento.

Tabela 21.
Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	GML	Ácido láctico (88 %)	Cera de abelhas branca	Isoeste arato de isopropi Ia	FINSOLV TN
74	10,00	1,00	20,00	29,00	40.00

Tabela 22.
Exemplo n°	MRSA (redução log)	E. coli (redução log)
	Após minutos	2	Após minutos	5	Após minutos	10	Após minutos	2	Após 5 minutos	Após 10 minutos
74	>6,3	>6,3	>6,3	7,3	7,3	7,3

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Tabela 23.
Exemplo n°	Pseudomonas ae. (redução log)
	Após 2 minutos	Após minutos	5	Após 10 minutos
74	8,0	8,0	8,0

[00516] Os resultados indicaram que o lipídeo antimicrobiano mais acentuador em um ungüento não à base de petrolato apresentou uma taxa de eliminação excepcional de MRSA, E. coli, e Pseudomonas ae.

[00517] Exemplos de 75-82 [00518] Composições antimicrobianas foram preparadas como descrito nos Exemplos 67-68 usando-se os componentes mostrados na Tabela 24, com resultados de teste mostrados na Tabela 25. Os tensoativos foram adicionados como DOSS no Exemplo 67.

Tabela 24.
Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	GML	Ácido láctico	Gliceri na	Tensoativo	Componente
				Tipo	Quant	Tipo	Quant.
75	3,00	1,00	10,00	CRODAFOS SG	2,00	Pet	84,00
76	3,00	1,00	10,00	DOSS (100 %)	2,00	Pet	84,00
77	3,00	1,00	10,00	POLYSTEP B12	2,00	Pet	84,00
78	3,00	1,00	10,00	MACKAM 50- SB	2,00	Pet	84,00
79	3,00	1,00	10,00	HOSTAPUR	2,00	Pet	84,00

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				SAS 93G
80	3,00	1,00	10,00	LMDO	2,00	Pet	84,00
81	3,00	1,00	10,00	DOSS (100 %)	2,00	PEG 400	84,00
82	3,00	1,00	10,00	HOSTAPUR SAS60	2,00	Pet	84,00

Tabela 25,
Exempl o n°	MRSA (redução log)	E. coli (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos
75	6,41	6,17	6,41	5,29	5,56	2,65
76	3,33	3,38	6,17	5,85	5,54	6,14
77	5,74	6,41	5,88,	3,49	4,34	6,11
78	4,18	5,05	5,90	2,63	2,80	4,47
79	5,73	6,11	6,11	6,03	6,23	6,23
80	3,45	5,16	5,78	2,69	3,40	4,05
81	6,11	6,11	6,11	6,23	6,23	6,23
82	5,73	5,02	6,22	6,07	6,17	6,17

[00519] Exemplos 75, 79, 81, e 82 apresentou taxas de eliminação excepcionais (>5 logs) após apenas 2 minutos contra ambos, MRSA e E. coli. Os tensoativos nestes exemplos foram aniônicos (sulfato, sulfonato e fosfato). Exemplo 77 também apresentou uma taxa de eliminação muito boa; no entanto, a etoxilação neste tensoativo pode ter contribuído para uma menor eficácia mostrada contra E. coli nos intervalos de tempo de 2 minutos e 5 minutos. Exemplo 76 continha DOSS, que apresentou uma taxa de eliminação excepcional (>6 logs) contra ambos, MRSA e E. coli, após 10 minutos de exposição. Exemplos 78 e 80 continham tensoativos zwitteriônicos e de óxido de amina, respectivamente, e a taxa de eliminação, embora ainda boa, não foi tão boa quanto para os tensoativos aniônicos.

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179/206 [00520] Exemplo 83 [00521] A preparação do éter de glicerina C10H23 foi um processo de duas etapas. Primeiramente preparou-se isopropilideno glicerol por meio de adição de 100 gramas (g) glicerol, 400 ml de acetona, 0,65 g de acido p-toluenossulfônico, e 50 g de peneiras moleculares de 3 A em um frasco NALGENE de 1 litro dotado de tampa. Rolando-se o frasco em um rolo durante 24 horas misturou-se o conteúdo do frasco. Em seguida, adicionou-se 0,95 g de carbonato de potássio (K2CO3). A mistura foi filtrada, passada através de uma coluna de alumina ativada, concentrada em um evaporador rotativo, e destilada usando-se um aspirador de água para produzir vácuo (ponto de ebulição (p.e.) de aproximadamente 100°C). Em seguida, o produto final foi usado para preparar éter de glicerol.

[00522] Em segundo lugar, um frasco de fundo redondo e volume de 1 litro foi purgado com nitrogênio e adicionou-se no frasco 500 ml de xileno, 42 g de isopropilideno glicerol, e 53,5 g de hidróxido de potássio (KOH). O frasco de reação foi equipado com um agitador de topo e uma armadilha Dean-Stark. O conteúdo foi aquecido em refluxo durante aproximadamente 15 h. com remoção azeotrópica de H2O. Enquanto se continuava a aquecer em refluxo, adicionou-se à reação por gotejamento 61,4 g de brometo de decila em 100 ml de xileno. Após o término da adição, a reação foi aquecida durante mais 24 horas em refluxo. O teor foi resfriado, transferido para um funil de separação, lavados com água deionizada 5 vezes usando-se 100 ml de água a cada tempo, secado sobre sulfato de magnésio (MgSCM), filtrado e concentrado em um rotarevaporador. O produto final foi destilado a pressão reduzida (ponto de ebulição (p.e.) foi de aproximadamente 136°C a 0,5 milímetro (mm) Hg).

[00523] Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se os componentes na Tabela 26, sendo que resultados de teste são mostrados na Tabela 27. O petrolato branco foi aquecido a aproximadamente 93°C e adicionou-se a isto o DOSS e o éter de glicerila enquanto se agitava usando uma hélice de misturação. A mistura foi agitada enquanto era mantida a 93°C até formar-se uma solução transparente. A mistura foi deixada iniciar o resfriamento com agitação vigorosa.

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Quando a mistura atingiu aproximadamente 65°C adicionou-se a glicerina e prosseguiu-se com o resfriamento e a agitação. Quando a mistura atingiu aproximadamente 49°C adicionou-se o ácido láctico e prosseguiu-se resfriando e agitando até que a composição estivesse próxima da solidificação (aproximadamente 38°C) e, então, isto foi despejado em um vaso de ungüento.

Tabela 26.
Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	HIPURE 88	Éter de glicerina C10H23	100 DOSS	%	Glicerina	SNOW WHITE
83	1,13	1,46	1,02	10,07	88,94

Tabela 27.
Exemplo n°	MRSA (redução log)	E. coli (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minu tos
83	3,16	3,70	4,51	4,68	5,88	5,47

[00524] Os resultados para o Exemplo 83 indicaram que ocorreram reduções og acima de 3 log após 2 minutos de exposição e reduções log acima de 4,5 log após 10 minutos de exposição, para ambos, MRSA e E. coli, usando-se um éter de glicerina antimicrobiano em combinação com um acentuador (alfa-hidróxi ácido).

[00525] Exemplo 84 [00526] Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se os componentes na Tabela 28, como descrito para os exemplos 67 e 68, porém o monocaprato de propileno glicol foi substituídos para GML. Resultados de Teste de Eliminação Antimicrobiana são mostrados na Tabela 29.

Tabela 28.

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Exemplo n°	% peso/peso de componentes
	HIPURE 88	Monocaprat o de propileno glicol	100 DOSS	%	Glicerina	SNOW WHITE
84	1,12	3,01	1,00	9,92	84,95

Tabela 29.
Exemplo n°	MRSA (redução log)	E. coli (redução log)
	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos	Após 2 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos
84	6,54	6,54	6,54	5,64	5,88	5,88

[00527] Os resultados para o exemplo 84 indicaram que a composição antimicrobiana contendo monocaprato de propileno glicol e um acentuador (ácido láctico, um alfa-hidróxi ácido) proporcionou uma taxa de eliminação excepcional contra MRSA (redução log acima de 6 log em 2 minutos) e também uma taxa de eliminação excepcional contra E. coli (redução log acima de 5,5 log em 2 minutos).

[00528] Resultados de teste de viscosidade [00529] Os resultados de teste de viscosidade de composições antimicrobianas selecionadas são mostrados na Tabela 30. Estes foram testados a aproximadamente 23°C (72°F) de acordo com o método do teste de viscosidade.

Tabela 30	RESULTADOS VISCOSIDADE	DE
Exemplo n°	Viscosidade cP x 1000
4	68,000
5	101,000
6	131,400

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12	1,090,000
14	19,560
15	32,400
45	108,400
46	120,800
52	23,810
56	<500
57	104,100
59	5,125
60	150,300
61	53,000
62	11,050
63	15,430
C1	60,000
C2	70,000

[00530] Testes de dispersibilidade [00531] A capacidade das composições antimicrobianas para dispersar facilmente em solução salina (0,9 % em peso de NaCI) foi avaliada de acordo com o Teste de Dispersibilidade para múltiplos Exemplos. Os resultados encontram-se resumidos na Tabela 31. Os resultados indicaram que as amostras em veículos hidrofílicos ou aquosos se dispersam bastante bem apresentando geralmente menos de 31 % da amostra remanescente, e, com a maior freqüência, dispersão completa. Exemplos com um veículo hidrofóbico viscoso, como petrolato, apresentaram dispersibilidade menor. Adicionalmente, vários dos Exemplos aquosos espessados com hidroxipropilmetilcelulose (KLUCEL) apresentaram baixa dispersibilidade.

[00532] Teste antimicrobiano em modelo de uretra [00533] A capacidade das composições antimicrobianas de eliminar E. coli aderido na superfície interna de seções de uretra porcina foi avaliada de acordo com o Teste Antimicrobiano em Modelo de Uretra para múltiplos Exemplos. Os resultados encontram-se resumidos na Tabela 31.

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Tabela 31	Teste antimicrobiano em modelo de uretra	Resultados de dispersibilidade
Número do exemplo	red. log. #1	red. log. #2	Red. log. média	Nivel do inóculo de partida	peso (g) +	% em peso	Observações
4	5,81	5,81	5,81	5,81	0,18	-8	opaco, completamente disperso
5	5,81	5,81	5,81	5,81	0,31	5	opaco, completamente disperso
6	1,81	1,78	1,8	5,95	-	-	NT
10	5,81	5,81	5,81	5,81	1,27	101	ligeiramente opaco, grande massa gelatinosa
11	5,81	5,81	5,81	5,81	1,14	88	ligeiramente opaco, grande massa gelatinosa
14	5,81	5,81	5,81	5,81	0,34	8	parcialmente disperso, sólidos pequenos
15	5,81	5,81	5,81	5,81	0,36	10	completamente disperso, sólidos pequenos

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23	5,93	5,93	5,93	5,93	0,28	2	transparente, completamente disperso
26	5,81	5,81	5,81	5,81	0,31	5	transparente, completamente disperso
27	1,73	0,98	1,36	5,95	0,25	-1	massa completamente gelatinosa
29	0,13	0,46	0,3	5,93	1,21	95	massa completamente gelatinosa, transparente
30	2,22	2,15	2,19	5,93	124	98	massa completamente gelatinosa, transparente
31	0,16	-0,02	0,07	5,93	133	107	massa completamente gelatinosa, transparente
32	3,19	5,93	4,56	5,93	1,24	98	grande massa gelatinosa, transparente
33	0,01	0,17	0,09	5,93	141	115	massa completamente gelatinosa, transparente
34	4,41	5,95	5,18	5,95	1,15	89	ligeiramente opaco, grande

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							massa gelatinosa
44	5,81	5,81	5,81	5,81	1,05	79	completamente disperso, sólidos pequenos
45	0,42	0,01	0,22	5,81	0 57	31	completamente disperso, sólidos pequenos
46	5,81	5,81	5,81	5,81	0 48	22	parcialmente disperso, sólidos pequenos
51	1,76	1,69	1,73	5,95	-	-	NT
52	2,28	1,59	1,94	5,95	0 34	8	completamente disperso
53	5,81	5,81	5,81	5,81	-	-	NT
54	5,81	5,81	5,81	5,81	-	-	NT
55	5,81	5,81	5,81	5,81	-	-	NT
56	2,48	1,14	1,81	5,95	0,43	17	completamente disperso
57	1,23	1,3	1,27	5,95	07	44	alguns sólidos pequenos permaneceram
58	1,24	2,41	1,83	5,95	0,52	26	disperso
59	0,78	1,12	0,95	5,95	0,63	37	disperso
60	5,95	5,95	5,95	5,95	0,29	-3	completamente disperso
61	5,95	5,95	5,95	5,95	0,23	-3	completamente

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							disperso
62	5,95	5,95	5,95	5,95	0,26	0	disperso
63	1,33	2,24	1,79	5,95	1,31	105	quase dissolvido
64	1,76	2,55	2,16	5,81	0,19	-7	completamente dissolvido
65	1,07	1,05	1,06	5,95	1,29	103	Permaneceu sólido não dispersado
65	1,21	1,38	1,3	5,95	1,47	121	Permaneceu sólido não dispersado
C5	0,46	0,38	0,42	5,95	0,2	-6	transparente, completamente disperso
C6	0,88	1,29	1,08	5,81	0,24	-2	transparente, completamente disperso
C7	1,05	1,15	1,1	5,81	1,24	98	massa completamente gelatinosa, transparente
Gel K-Y*	0,17	0,18	0,17	5,95	Resultados de dispersibilidade: + peso remanescente (gramas) ++ percentual % remanescente
Lidocaín a 2 %**	-0,03	0,14	0,06	5,93

*Gel K-Y distribuído pela Personal Products Co., Skillman, NJ foi obtido da Target, Minneapolis MN. Este produto, juntamente com o gel lubrificante Target Brand Lubricating (Target Corp.), foram analisados quanto à concentração de conservante.

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Isto foi realizado dissolvendo-se as amostras em metanol/água (60/40) e analisandose com HPLC. Amostras foram operadas em duplicata. Os resultados indicam que o gel de marca KY continha uma média de 440 ppm (0,044 %) de gluconato de cloroexidina (CHG) e o gel de marca Target continha uma média de 445 ppm de CHG.

** URO-JET: gel de cloridrato de lidocaína USP, a 2 % fabricado pela International Medication Systems Ltd., South El Monte, CA.

[00534] Os resultados do teste antimicrobiano em modelo de uretra indicam que lubrificantes de cateter amplamente usados e comercialmente obteníveis, como o gel lubrificante de marca KY apresentam substancialmente nenhuma atividade antimicrobiana (redução log inferior a 0,20 log). Isto deve-se à concentração muito baixa (nível de conservante) do CHG. De forma análoga, o gel de lidocaína a 2 %, que havia sido usado como um anestésico lubrificante intrauretral não apresenta atividade antimicrobiana (redução log inferior a 0,10 log). Exemplo de Placebo C5 não contendo anti-séptico apresentou uma redução log média inferior a 0,50 log. Várias das composições antimicrobianas de teste que se valeram de um veículo hidrofóbico viscoso (petrolato) não apresentaram uma redução log significativa após 30 minutos de exposição à composição. No entanto, a adição de um componente hidrofílico, como glicerina, aperfeiçoa consideravelmente a eficácia. Este efeito pode ser observado comparando-se os Exemplos de 30-31 e 32-33. As composições compreendendo um veículo hidrofóbico e triclosano como um anti-séptico apresentaram atividade antimicrobiana muito boa, mostrando eliminação completa (ver Exemplos 11 e 10). Exemplo 34 compreendendo CHG em um veículo hidrofóbico com um componente hidrofílico e componente tensoativo também apresentou atividade antimicrobiana muito boa (eliminação acima de 5 log). Todas as composições antimicrobianas em veículos aquosos e/ou veículo hidrofílicos apresentaram uma eliminação maior que, ou igual a, cerca de 1 log após 30 minutos de exposição, exceto o Exemplo 45. O Exemplo 45 apresentou baixa atividade antimicrobiana devido à incorporação de lecitina na amostra contendo CHG. Uma composição similar sem lecitina (Exemplo 44) apresentou eliminação completa.

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Cada Exemplo contendo triclosano apresentou eliminação completa (eliminação acima de 5 log).

[00535] Exemplos 85-86 [00536] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 32. Tensoativos (COMPLEMIX, BRIJ 700 e MACKAM SB-50) foram misturados com água até se dissolveram. Em seguida, adicionou-se ácido láctico e ácido málico e isto foi dissolvido. KLUCEL M CS (HPMC M CS) foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo, até que o gel se formasse. Componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

[00537] Exemplos de 87-89 [00538] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 32. Triclosano foi pré-dissolvido em dipropileno glicol (DGP LO+) com POLAWAX (se presente) enquanto se aquecia a 70°C. Adicionou-se água, também aquecida a 70°C, seguido de COMPLEMIX e PLURONIC F68 (se presente). Ácido láctico foi então adicionado ao Exemplo 88. As soluções foram deixadas resfriar enquanto se misturava em um rolo. Adicionou-se CARBOPOL 941 NF por meio de peneiração no Exemplo 89, seguido de 4,29 ml de NaOH 5N.

Tabela 32	Exemplos n°
	85	86	87	88	89
Componente	% peso/peso de componentes
PVPI	5,00	5,00	-	-	-
2-fenoxietanol	-	-	0,50	-	-
IRGASAN DP300	-	-	2,00	1,00	1,00
HIPURE 90	5,00	5,00	-	1,00	-
Ácido málico	2,00	2,00	-	-
Glicerina	-	-	20,00	-	-
DPG LO+		-	-	20,00	20,00
KLUCEL M CS	3,00	3,00	-	-	-

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POLAWAX	-	-	12,00	12,00	-
CARBOPOL 941 NF	-	-	-	-	1,50
COMPLEMIX (DOSS)	0,50	-	1,00	0,50	0,25
BRIJ 700	-	0,75	-	-	-
MACKAM SB-50	-	2,50	-	-	-
PLURONIC F-68	-	-	-	-	2,00
NaOH 5N	0,91	0,91	-	-	4,29 ml
Água	83,59	80,84	64,50	65,50	75,25
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Resultados de eficácia antimicrobiana: Eliminação na uretra após 5 minutos
Redução log média de E. coli	0,7	0,5	0,9	0,5	6,3*

Exemplo 89: quantidade de NaOH 5N é em unidades de ml. *Eliminação completa.

[00539] Exemplos 90-91 [00540] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 33. Tensoativo (PLURONIC P65) foi misturado com água até dissolver-se. Em seguida, adicionou-se glicerina e dissolveu-se. KLUCEL M CS (HPMC M CS) foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Em seguida, adicionou-se componentes remanescentes e tudo foi bem misturado.

[00541] Exemplos de 92-95 [00542] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 33. PLURONIC F-68 foi dissolvido em água. POLAWAX (se presente) e [] foram então adicionados e dissolvidos. Adicionou-se lentamente KLUCEL M CS (HPMC M CS) na mistura, enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Componentes

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190/206 remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 33	Números dos exemplos
90	91	92	93	94	95
Componentes	% peso/peso de componentes
CHG a 18,8 %	-	-	10,64	5,32	10,64	5,32
Cloreto de benzalcônio	2,50	1,50	-	-	-	-
Glicerina	10,00	10,00	-	-	-	-
KLUCEL M CS	3,00	3,00	-	-	3,00	3,00
POLAWAX	-	-	12,00	12,00	-	-
PLURONIC P-65	2,00	2,00	-	-	-	-
PLURONIC F-68	-	-	1,00	1,00	2,00	2,00
Água	82,50	83,50	76,36	81,68	84,36	89,68
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade cps a 23°C	50460	51120	-	-	-	-
Resultados de eficácia antimicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 minutos Redução** log média de E. coli (ATCC 53500)	5,6	5,6
Eliminação na uretra a 5 minutos Redução log média de E. coli (ATCC 11229)	6,3*	6,3*	6,3*	6,3*	6,3*	6,3*

*Eliminação completa. ** Inoculação de 6,1 log [00543] Exemplo 96 [00544] Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 34. Triclosano e 2-fenoxietanol foram prédissolvidos em dipropileno glicol (DGP LO+) enquanto se aquecia a 70°C. Adicionou

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191/206 se água, também aquecida a 70°C, seguido de COMPLEMIX e PLURONIC F-68. A mistura foi deixada resfriar enquanto era misturada em um rolo. Finalmente adicionou-se CARBOPOL 941 NF por meio de peneiração na composição bem misturada.

[00545] Exemplos 97-98 [00546] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 34. PLURONIC F-68 foi dissolvido em água. Adicionou-se ácido tartárico e glicerina, e isto foi misturado. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

[00547] Exemplos 99, Controle C11, 100 [00548] Composições antimicrobianas e Controle C11 foram preparados usandose os percentuais de componentes mostrados na Tabela 34. PLURONIC F-127 foi dissolvido em água resfriada (4°C). Os componentes a seguir (se presentes) COMPLEMIX, BRIJ 700, MACKAM 50-SB, EDTA, ácido málico, e ácido láctico foram então adicionados e bem misturados. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

[00549] Exemplo 101 [00550] Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 34. Adicionou-se água e tensoativo PLURONIC P-65 e misturou-se. Glicerina foi então adicionada e misturada. Adicionou-se lentamente KLUCEL M CS na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 34	Números dos exemplos
	96	97	98	99	C11	100	101
Componente	% peso/peso de componentes
CAPMUL PG8	-	5,00	-	-	-	-	-
CAPMUL PG12	-	-	5,00	-	-	-

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192/206

PVPI	-	-	-	-	-	5,00	-
IRGASAN DP300	0,30		-	0,30	-	-	-
2-Fenoxietanol	0,5	-		-	-	-	-
Cloreto de benzetônio	-	-	-	-	-	-	2,00
HIPURE 90	-	-	-	-	-	5,00	-
Ácido tartárico	-	0,50	0,50		-	-	-
Ácido málico	-	-	-	-	-	2,00	-
EDTA	-	-	-	0 50	0,50	-	-
Glicerina	-	10,00	10,00	-	-	-	10,00
DPG LO+	10,00	-	-	-	-	-	-
KLUCEL M CS	-	3,00	3,00	-	-	-	3,00
CARBOPOL 941	1,5	-	-	-	-	-	-
COMPLEMIX(	0,50	-	-	0,50	0,50	-	-
BRIJ 700	-	-	-		-	0,75	-
MACKAM 50-SB	-	-	-	-		2,50	-
PLURONIC F- 127	-	-	-	18,00	18,00	18,00	-
PLURONIC P-65	-	-		-	-	-	2,00
PLURONIC F-68	2 00	2,00	2,00	-	-	-	-
NaOH 5N	-	-	-	-	-	0,91	-
Água	85,20	79,50	79,50	80,70	81,00	65,84	83,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade (cps) 23°C	-	-	-	96	70	150	49,200
Aspecto	-	-	-	líquido	líquido	líquido	viscoso
Eliminação na uretra após 2	2,2	2,5	0,6	0,4	0,2	2,0	0,0

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193/206

min. Redução log média de E. coli (ATCC 53500)
Eliminação na uretra após 5 min. Redução log média de E. coli (ATCC 11229)	0,3	6,3	0,3

*lnoculação de 6,1 log [00551] Exemplos de 102-107 [00552] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 35. PLURONIC F-127 foi dissolvido em água resfriada (4°C). Os componentes a seguir (se presentes) BRIJ 700, MACKAM 50-SB, PLURONIC F-68 e EDTA foram adicionados e misturados. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

[00553] Exemplo 108 [00554] Preparou-se uma composição antimicrobiana usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 35. COMPLEMIX foi dissolvido em água. ARISTOFLEX foi então dissolvido na solução com misturação íntima rolando-se o recipiente em um rolo. Finalmente adicionou-se peróxido de hidrogênio à mistura.

Tabela 35	Números dos exemplos
	102	103	04	105	106	107	108
Componente	% peso/peso de componentes
Cloreto de benzetônio	2,00	-	-	-	2,00	-	-
CAPMUL PG8	-	5,00	-	-	-	5,00	-
CAPMUL PG12	-	-	5,00	-	-	-	-
PVPI	-	-	-	5,00	-	-	-

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194/206

2-Fenoxietanol	-	-	-	-	1,00	-	-
H2O2 (30,6 %)	-	-	-	-	-	-	1,33
EDTA	-	0,50	0,50	-	-	0,50	-
Glicerina	10,00	10,00	10,00	-	10,00	10,00	-
ARISTOFLEX AVC	-	-	-	-	-	-	1,5
COMPLEMIX	-	-	-	-	-	-	0,5
BRIJ 700	-	-	-	1,25	-	-	-
MACKAM 50-SB	-	-	-	0,75	-	-	-
PLURONIC F-127	18,00	18,00	18,00	18,00	18,00	18,00	18,00
PLURONIC F-68	-	2,00	2,00	-	-	2,00	-
Água	70,00	64,50	64,50	75,00	69,00	64,5	84,67
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade (cps)	190	>240k	>240k	276	-	-	>240k
Aspecto	líquido	Viscos os espum ante	Viscos 0	Líquido	Transp arente viscoso	Gel espum ante	Viscos 0 espum ante
Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm					1,5	>3 min
Eliminação na uretra após 2 min. Redução* log. média de E. coli (ATCC 53500)	2,8	1,5	1,6	2,2	1,6		0,5

*lnoculação de 6,1 log [00555] Exemplos de 109-113 [00556] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 36. Água e tensoativos

Petição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 201/218

195/206 (COMPLEMIX, PLURONIC F-68, PLURONIC P-65, ou TWEEN 20) foram misturados entre si, seguido da adição de componentes hidrofílicos (glicerina e dipropileno glicol), se presentes. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 36	Números dos exemplos
	109	110	C12	111	112	113
Componentes	% peso/peso de componentes
CAPMUL PG8	-	-		-	-	5,00
CHG a 18,8 %	-	-	-	10,64	-	-
IRGASAN DP300	-	-	-	-	0,30
2-Fenoxietanol	-	-	-	1,00	1,00	-
Cloreto de benzalcônio	2,00	2,00	-	-	-	-
EDTA	-			-	-	0,50
Glicerina	-	10,00	-	-	-	-
DPG LO+	10,00	-	10,00	-	10,00	10,00
KLUCEL M CS	3,00	3,00	3,00	3,00	-	3,00
CARBOPOL 941 NF	-	-	-	-	1,50	-
COMPLEMIX	-	-		-	0,50	-
PLURONIC P-65	2,00	2,00	2,00	-	-	-
PLURONIC F-68	-	-	-	1,00	2,00	2,00
TWEEN 20	-	-	-	1,00	-	-
Água	83,00	83,00	85,00	83,36	84,70	79,50
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Aspecto	Gel transpar ente	Dispersã o turva	Gel transpar ente	Gel transpar ente	Gel transpar ente	Gel viscoso espuma

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196/206

						nte
Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm	10,6	28,0	52,0	30,0	2,5	2,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 minutos Redução* log média de E. coli (ATCC 53500)	1,1	5,0	-0,2	1,2	2,6	-0,1

*lnoculação de 6,1 log [00557] Exemplos de 114-119 [00558] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 37. Água e quaisquer tensoativos (COMPLEMIX, BRIJ 700, MACKAM 50-SB, ou PLURONIC P-65) foram misturados entre si, seguido da adição de glicerina (se presente). KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Tabela 37	Números dos exemplos
	115	116	117	118	119
Componentes	% peso/peso de componentes
PVPI	-	5,00	5,00	5,00	5,00	-
IRGASAN DP300	-	-		-	-	-
2-Fenoxietanol	1,00	-	-	1,00	-	1,00
Cloreto de benzetônio	-	-	-	-	-	2,00
HIPURE 90	-	5,00	5,00	5,00	3,00	-
Ácido tartárico	-	-	-	-	1,00	-
Ácido málico	-	2,00	2,00	2,00	-	-

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197/206

EDTA	0,50		-	-	-	-
Glicerina	-	-		-	-	10,00
KLUCEL M CS	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00	3,00
COMPLEMIX	0 50	-	-	-	-	-
BRIJ 700	-	0,75	0,75	0,75	0,75	-
MACKAM 50-SB	-	2,50	2,50	2,50	2,50	-
PLURONIC P-65	-	-	-	-	-	2,00
NaOH 5N	-	0,60	0,30	0,30	0,30	-
Água	95 00	81,15	81,45	80,45	84,45	82,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Aspecto		Gel de iodo	Gel de iodo	Gel de iodo	Gel de iodo	Gel transpar ente
Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm	2,0	2,5	6,0	8,0	11,5	30,0
Resultados de eficácia antimicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 min. Redução* log média de E. coli (ATCC 53500)	-0,0	1,3	3,2	2,9	1,3	3,3

*lnoculação de 6,1 log [00559] Exemplos de 120-123 [00560] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 38. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

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198/206

Tabela 38	Números dos exemplos
	120	121	122	123	Gel KY	UROJET
Componentes	% peso/peso de componentes
Cloreto de benzalcônio	2,00	2,00	2,00	2,00	-	-
DPG LO+	10,00	10,00	10,00	10,00	-	-
KLUCEL M CS	3,00	2,75	2,50	3,25	-	-
PLURONIC P-65	2,00	2,00	2,00	2,00	-	-
Água	83,00	83,25	83,50	82,75	-	-
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade a 23°C	-	-	-	193,200	-	-
Aspecto	gel espesso transpar ente	gel espesso transpar ente	gel espess 0 transpa rente	gel espesso transpar ente	gel espess 0 transpa rente	gel espesso transpar ente
Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm	23,7	17,4	11,3	45,1	37,5	1,4
Resultados de eficácia antimicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 min. Redução* log média de E. coli (ATCC 53500)	0,0

*lnoculação de 6,1 log [00561] Exemplos de 124-127 [00562] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 39. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até

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199/206 formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

[00563] Exemplos de controle de C13-C16 [00564] Composições de controle foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 39. PLURONIC F-127 foi dissolvido em água resfriada (4°C). PLURONIC F-68 (se presente) foi então dissolvido na solução aquosa resfriada. Adicionou-se dipropileno glicol à solução e isto foi bem misturado.

Tabela 39	Exemplos n°
	126	127	128	129	C13	C14	C15	C16
Componente	% peso/peso de componentes
Cloreto de benzalcônio	2,00	2,00	2 00	2,00	-	-	-	-
DPG LO+	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
KLUCEL M Pharma	3,00	2,75	2,50	3,25	-	-	-	-
PLURONIC F- 127	-	-	-	-	18,00	18,00	16,00	14,00
PLURONIC P-65	2,00	2,00	2 00	2,00	-	-		-
PLURONIC F-68			-		2,00	-
Água	83,00	83,25	83,50	82,75	70,00	72,00	74,00	76,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade (cps)	155,6 00	105,6 00	74,88 0	>240K	>240K	>240K	>240	-
Aspecto	gel viscos o, transp arente	gel viscos o, transp arente	líquido a 23°C, quase sólido a 37°C	líquido a 23°C, quase sólido a 37°C	líquido a 23°C, quase sólido a 37°C	líquido a 23°C, quase sólido a 37°C	líquido	líquido

Petição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 206/218

200/206

Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm	22,6	21,0	5,3	64,2	<1	1,3	1,0
Eluição de urina (s) tampão de 3,8 cm	64,0	31,5	35,9	1,0	1,0
Eluição de urina (s) tampão de 5,1 cm	121,6	58,0	47,0	1,0	1,0
Resultados de eficácia an	timicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 min. Redução* log média de MRSA (ATCC 33593)	3,6**	3,6**	3,6**	3,6**

*lnoculação de 5,6 log ** Não foram recuperadas bactérias. A eliminação foi entre 3,6 e 5,6 log.

[00565] Exemplos de controle C17-C18 [00566] Composições de controle foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 40. Polivinilpirrolidona K90 foi dispersada em água com agitação rápida de topo. Adicionou-se então dipropileno glicol na dispersão, seguido de PLURONIC P-65 e as composições foram bem misturadas.

[00567] Exemplos de 128-131 [00568] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os percentuais de componentes mostrados na Tabela 40. Água e PLURONIC P-65 foram misturados entre si, seguido da adição de dipropileno glicol. KLUCEL M CS foi adicionado lentamente na mistura enquanto se agitava com um agitador de topo até formar-se um gel. Os componentes remanescentes foram então adicionados e bem misturados.

Petição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 207/218

201/206

Tabela 40	Exemplo n°
	C17	C18	128	129	130	131
Componentes	% peso/peso de componentes
CPC	-	-	2,00	1,00	-	-
CTAB	-	-		-	2,00	1,00
DPG LO+	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00	10,00
KLUCEL M CS	-	-	3,00	3,00	3,00	3,00
PVP K90	2,00	2,50	-	-	-	-
PLURONIC P-65	2,00	2,00	2,00	2,00	2,00	-
Água	86,00	85,5	83,00	84,00	83,00	84,00
Total	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
Viscosidade a 23°C	-	-	139,200	144,200	164,900	128,600
Aspecto	gel espesso transpar ente	gel espesso transpar ente	gel espesso transpar ente	gel espesso transpar ente
Eluição de urina (s) tampão de 2,5 cm			30,5	36,3	45,5	33,8
Resultados de eficácia antimicrobiana:
Eliminação na uretra após 2 min.			3,6**	1,0	-0,9	-0,1
Redução* log média de E. coli (ATCC 53500)

*lnoculação de 5,6 log.

Petição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 208/218

202/206 ** Não foram recuperadas bactérias. A eliminação foi entre 3,6 e 5,6 log [00569] Exemplos de éster lipídico [00570] Exemplos de 132-137 e C19 [00571] Composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na Tabela 41. Para a formulação que contém IPA, o procedimento foi como a seguir. DOSS, PLURONIC P65 e éster de lipídeo foram adicionados a IPA e misturados à dissolução, formando uma solução. Em seguida, adicionou-se EDTA à água e a mistura foi agitada até o EDTA dissolver-se. Em seguida, adicionou-se o éster contendo solução de IPA à solução em água resultante para formar a formulação de teste. Para formulações que não contêm IPA, o procedimento de mistura foi o mesmo como descrito no Exemplo 1. Todas as formulações na Tabela 3 continham 10 % de PLURONIC adicionalmente aos componentes listados, sendo que água complementava a porção restante da formulação.

Tabela 41	Componentes (% peso/peso)
Exemplo n°	Éster lipídico	Pureza do éster por meio de GC	Éster	IPA	DOSS	EDTA
132	Lactato de lauhla (Cerafila31)	48 %	3,0	10,0	1,o	0,2
133	Lactato de lauhla (Pelemol LL)	75 %	30	10,0	1,0	0,2
134	Lactato de lauhla (Pelemol LL)	75 %	3,0	-	-	-
135	lactato de 2-etilexila	Nd	3,0	10	1,0	0,2
137	lactato de 2-etilexila	Nd	3,0		-	-
C19	nenhum	Na	-	10	1,0	0,2

Nd - não determinado.

Na - não aplicável [00572] As composições dos Exemplos de 134-138 foram avaliadas usando-se o

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203/206

Teste de Eliminação Antimicrobiológica e os resultados são mostrados nas Tabelas de 42a-42c.

Tabela 42a. Resultados de Teste de Eliminação Antimicrobiana
Número exemplo	do	Redução log de S aureus (ATCC 33593) Inóculo inicial 7,95 log
	Após 1 minuto	Após 3 minutos	Após 5 minutos
133	4,6	4,2	6,0
134	<2,4*	<2,4*	<2,41*
135	4,3	6.0	6,0
136	<2,4*	<2,4*	3,4
C19	<2,0*	<2,0*	<2,0*

*lnóculos iniciais elevados e falta de atividade antimicrobiana no período testado resultaram em contagens de colônias numerosas demais para contar, mesmo na placa de maior diluição. Isto impediu a determinação exata de uma redução log. Aproximadamente 2 log foi o limite inferior de detecção.

Tabela 42b. Resultados do Teste de Eliminação Antimicrobiana
Número exemplo	do	Redução log of E. coli (ATCC11229) Inóculo inicial de 7,.59 log
Após 1 minuto	Após 3 minutos	Após 5 minutos
132	<2,0*	<2,0*	<2,0*
135	5,6	5,6	5,6
C19	<2,0*	<2,0*	<2,0*

*Ver discussão após a Tabela 42a relativamente aos limites da determinação exata da redução log.

Tabela 42c. Resultados do Teste de Eliminação Antimicrobiana
Número do exemplo	Redução log de E. coli (ATCC11229) Inóculo inicial de 5,81 log
	Após 1 minuto	Após 3 minutos	Após 5 minutos	Após 10 minutos

Petição 870190097414, de 30/09/2019, pág. 210/218

204/206

133	<0,3*	<0,3*	<0,3*	0,4
134	<0,3*	<0,3*	<0,3*	<0,3*
136	1,5	3,6	3,4	3,8

*Ver discussão após a Tabela 42a relativamente aos limites de determinação exata da redução log.

[00573] Aceitabilidade, no indivíduo, de placebo na avaliação de primeiro grupo de tecido mucosal nasal humano [00574] Um grupo de 10 voluntários saudáveis normais de ambos os sexos, com idades acima de 18 anos, avaliou uma composição de componentes sem antiséptico para determinar a aceitabilidade e desenvolver metodologia de avaliação para avaliações futuras. As composições avaliadas são mostradas na Tabela 43.

Tabela 43.
	Componentes (percentual em peso)
Composiçã 0	Ácido láctico USP	Glicerina USP	Docusato sódio USP(50 %)	Petróleo branco USP	PEG40 0 NF	PEG3350 NF
W	1,00	10,00	2,00	87,00	0,00	0,00
X	1,00	20,00	2,00	0,00	59,00	18,00

[00575] Procedimento de teste [00576] Aplicou-se uma dose de 0,5 ml de Composição W ou X usando-se uma seringa de plástica pré-carregada de 1 ml. Os voluntários aplicaram a primeira dose em suas narinas após assistirem a uma demonstração da técnica. Os voluntários aplicaram uma segunda e terceira dose durante o Dia 1.

[00577] Metade dos voluntários (5) recebeu doses de Composição W e metade dos voluntários recebeu doses de Composição X no Dia 1 e foram submetidos a Exame Rinoscópico de Narinas antes e após aplicação no Dia 1 e após 24 horas no Dia 2. No Dia 8 estes voluntários que receberam dose de Composição W no Dia 1 receberam Composição X e aqueles que receberam Composição X no Dia 1 receberam Composição W. Eles foram submetidos a Exame Rinoscópico de Narinas

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205/206 antes e após aplicação no Dia 8 e após 24 horas no Dia 9.

[00578] Voluntários completaram uns questionários no Dia 1 e no Dia 9.

[00579] Resultados:

[00580] Todos os 10 voluntários completaram com êxito ambos os períodos do estudo. Forneceu-se análise descritiva para cada variável categórica no estudo.

[00581] Composição W foi preferida por 10/10 dos voluntários. Cinco dos dez voluntários não completaram todas as três aplicações de Composição X. Eles observaram sensação de picada, queimação e commento nasal como razões primárias. Composição X causou mais rinorréia do que Composição W. Voluntários usando Composição X perceberam que poderíam usar o ungüento durante um período mais curto do que com a Composição W. Composição W proporcionou a sensação de poder ser deixada no vestíbulo nasal durante mais tempo (média de 218 minutos) do que a Composição X (média de 145 minutos). Isto pode indicar que formulações à base de veículos hidrofílicos solúveis em água, como PEG, podem ser mais irritantes sobre outros tecidos sensíveis, como a uretra.

[00582] Aceitabilidade, no indivíduo, de placebo na avaliação de segundo grupo de tecido mucosal nasal humano [00583] Realizou-se uma avaliação de segundo grupo para determinar a aceitabilidade de ungüentos substancialmente anidros baseados em veículos hidrofóbicos contendo ácido láctico ou ácido mandélico. Os critérios para o grupo foram os mesmos que para o primeiro grupo. As composições avaliadas são indicadas na Tabela 44.

Tabela 44
Composiçã 0	Componente	s (percentual em peso)
Ácido láctico USP	Ácido mandélico	DOSS USP(50 %)	Glicerina USP	Petrolato branco USP
Y	1,00	0,00	2,00	10,00	87,00
z (emulsão)	0,00	1,00	2,00	10,00	87,00

[00584] O procedimento de teste foi o mesmo usado para o primeiro grupo, exceto

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206/206 que se usou um chumaço de algodão para aplicar a composição ao invés de um tubo.

[00585] Resultados:

[00586] Ambos os ungüentos foram aceitáveis com efeitos colaterais mínimos, se os houver. A preferência pelos dois ungüentos foi dividida de maneira bastante equiparada. Quatro de dez voluntários expressaram uma ligeira preferência pela composição de ácido mandélico, três dos dez voluntários expressaram uma ligeira preferência pela composição de ácido láctico, e três de dez voluntários não observaram qualquer diferença entre as composições.

[00587] Cada voluntário aplicou 0,5 ml de composição; no entanto, aproximadamente 0,1 grama foi deixado rotineiramente no chumaço. Portanto a dose foi de cerca de 0,2 ml por narina. O tempo que os ungüentos permaneceram nos narizes dos voluntários variaram entre os voluntários, mas há indicações de que o ungüento permaneceu no lugar até 24 horas. Dois voluntários reportaram que o ungüento parecia acumular-se de aplicação a aplicação. A ausência de desconforto em um tecido sensível, como as narinas anteriores, pode indicar que composições similares poderíam ser aceitáveis para aplicação intrauretral ou aplicação em outro tecido sensível.

[00588] A sensação do ungüento no nariz e o cheiro foram as características mais observadas de ambos os ungüentos, mas as características encontraram-se todas na faixa aceitável.

[00589] A revelação completa das patentes, documentos de patentes, e publicações aqui indicados são incorporados aqui integralmente por referência como se cada um fosse incorporado individualmente. Várias modificações e alterações desta invenção se tomarão aparentes para aqueles versados na técnica sem afastar-se do escopo e espírito desta invenção. Deveria-se compreender que esta invenção não deve ser limitada indevidamente às concretizações e exemplos ilustrativos oferecidos aqui, e que referidos exemplos e concretizações são apresentados apenas a título de exemplo, e o escopo da invenção só é limitado pelas reivindicações apresentadas aqui, a seguir.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uso de uma composição anti-séptica, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para desinfetar a superfície interna de uma cavidade interna de um indivíduo, em que a composição anti-séptica compreende:

   um agente selecionado dentre iodo, iodóforo e uma combinação dos mesmos, água;

   em que o componente anti-séptico está presente em uma quantidade eficaz para fornecer uma concentração de iodo disponível de pelo menos cerca de 0,25% em peso;

   em que a composição anti-séptica possui um pH de menos que 5; e em que a composição anti-séptica é eficaz contra Staphylococcus aureus.
2. 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a superfície interna compreende tecido nasal.
3. 3. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que a composição anti-séptica compreende povidonaiodina.
4. 4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição anti-séptica é tamponada.
5. 5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um tensoativo.
6. 6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo não-iônico.
7. 7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é um tensoativo polietoxilado selecionado dentre ácidos graxos etoxilados, ácidos alifáticos etoxilados, alcoóis graxos etoxilados, alcoóis alifáticos etoxilados propoxilados e glicerídeos etoxilados.
8. 8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o álcool graxo etoxilado é selecionado dentre octil fenóxi polietoxietanol e nonil fenóxi poli(etilenoóxi) etanol.

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9. 9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição anti-séptica compreende ainda um espessante.