CN1703219A - 包含乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂 - Google Patents

包含乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂 Download PDF

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CN1703219A CN 200380101209 CN200380101209A CN1703219A CN 1703219 A CN1703219 A CN 1703219A CN 200380101209 CN200380101209 CN 200380101209 CN 200380101209 A CN200380101209 A CN 200380101209A CN 1703219 A CN1703219 A CN 1703219A
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Abstract

本发明涉及包含骨骼肌松弛剂乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂，更具体地，涉及的透皮制剂的特征在于，在传递乙哌立松、托哌酮或其盐透过皮肤的过程中，使用具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的确定比例的混合物作为基质，借此使乙哌立松、托哌酮或其盐的经皮吸收最大化，提高在基质层中的乙哌立松、托哌酮或其盐的稳定性，并且提供优越的皮肤粘附性。

Description

包含乙哌立松、托哌酮或其盐的透皮制剂
技术领域
本发明涉及包含骨骼肌松弛剂乙哌立松、托哌酮或其盐(在下文中称作“乙哌立松等”)的透皮制剂。
背景技术
痉挛状态是由于肌肉紧张性增加导致的一种骨骼肌疾病，出现下述的中枢神经系统病变，例如缺血性发作、外伤和几种类型的神经元变性。由于不同的神经递质、神经调质、受体和相关的离子通道参与了肌肉紧张性的神经元间的控制，作用于中枢神经的肌肉松弛剂通常用于治疗痉挛。通过拮抗与运动功能的激动有关的受体活化或通过作用于与抑制功能相关的受体，作用于中枢神经的肌肉松弛剂能减少肌肉紧张性的增加，并抑制过度活跃的反射。使用这种作用于中枢神经的肌肉松弛剂的问题是中枢神经抑制和肌肉无力。
乙哌立松等是具有较低中枢神经抑制发病率的作用于中枢神经的肌肉松弛剂，被广泛地用于治疗肌肉痉挛，以缓解肌强直和脊椎痛。乙哌立松等通过作用于脊髓和上中枢神经水平抑制单突触和多突触反射，通过减少肌肉紧张性表现出肌肉放松。但是，由于在吸收过程中的首过作用，乙哌立松等表现出缺陷，即非常低的生物利用度和变化的血浆水平。另外，由于被吸收的乙哌立松等的肌肉松弛作用持续得非常短，需要频繁给药，而且所有的商业产品都是注射剂或口服制剂，在患者的依从性方面存在问题。
为了解决该问题，已经进行了许多尝试来开发透皮制剂，由此药物可以透过皮肤表层进入体内。第5,252,588美国专利公开包含乙哌立松和可水膨胀的交联聚乙烯吡咯烷酮的透皮制剂。
与USP5,252,588相比，本发明提供的制剂表现出优越的皮肤透过性，且在附着于皮肤时具有足够的粘性，由此在整个施用阶段能达到良好的粘附，并且在除去时产生较少的疼痛和较少的皮肤剥离，因此对患者更方便。
发明内容
本发明的目的是提供透皮制剂，它们确保了在粘合剂中的乙哌立松等的稳定性，具有足以施用的皮肤粘附性，同时使药物最大程度地通过皮肤。
本发明涉及具有粘附层的透皮制剂，所述的粘附层包含选自乙哌立松、托哌酮和其盐的药物和作为粘合剂的具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物。
在本发明中使用的药物选自乙哌立松、托哌酮和它们的盐，作为盐，盐酸盐和磷酸盐是优选的。
乙哌立松、托哌酮或其盐可以以溶解或晶体状态存在于粘合剂中，优选地，相对于粘附层的总重量该药物的含量是5～20重量％。通常，已知药物的皮肤透过性随着粘合剂中的药物浓度成比例地增加。因此，当粘合剂中的药物浓度过低时，就不能透过皮肤传递足够量以实现药理学作用的药物。但是，相反地，当药物浓度过高时，药物的皮肤渗透的增加不会超过一定水平，并且会影响粘附层的物理性质，对制剂的皮肤粘附产生负面影响。
在本发明中使用的丙烯酸粘合剂由具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物组成。具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的重量混合比优选地为8∶2～5∶5。所述的粘合剂在添加有有机溶剂的粘液状态使用，大多数有机溶剂在涂铺后的干燥过程中蒸发，只剩下丙烯酸粘合剂。
具有羟基的丙烯酸粘合剂用于使药物的皮肤渗透最大化。
具有羟基的丙烯酸粘合剂由具有羟基的单体与不含羟基的单体的共聚物组成。
作为具有羟基的单体，可以使用选自(甲基)丙烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸羟丙基酯中的至少一种。优选地，具有羟基的单体的使用量优选为用于具有羟基的丙烯酸粘合剂聚合的单体的总重量的1～20重量％。
作为不含羟基的单体，可以使用选自普通(甲基)丙烯酸烷基酯单体的一种或多种单体，例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸和乙酸乙烯基酯。
更具体而言，作为不含羟基的单体，优选一起使用丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯，且丙烯酸2-乙基己基酯的使用量优选为具有羟基的丙烯酸粘合剂总重量的49-80重量％，乙酸乙烯基酯优选为具有羟基的丙烯酸粘合剂总重量的19-50重量％。
作为具有羟基的丙烯酸粘合剂销售的商业产品，可以列出Duro-Tak87-2287、Duro-Tak 87-2510和Duro-Tak 87-2516等(National Starch andChemical)。
另外，就不含羟基的丙烯酸粘合剂而言，由于它不含有与药物乙哌立松等反应的官能团，从而能提高乙哌立松等在粘合剂中的稳定性，并因此与具有羟基的丙烯酸粘合剂一起使用。
所述的不含羟基的丙烯酸粘合剂由普通(甲基)丙烯酸烷基酯单体(例如丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯)和乙酸乙烯基酯单体的共聚物组成。优选地，不含羟基的丙烯酸粘合剂由丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯单体组成，且丙烯酸2-乙基己基酯优选为不含羟基的丙烯酸粘合剂总重量的50-80重量％，乙酸乙烯基酯优选地为不含羟基的丙烯酸粘合剂总重量的20-50重量量％。
作为这种不含羟基的丙烯酸粘合剂的商业产品，可以列出Duro-Tak87-4098(National Starch and Chemical)、GelvaMultipolymer Solution3067和GelvaMultipolymer Solution 3083(SOLUTIA)。
在现有技术中使用的普通丙烯酸粘合剂具有羧基。它来自在粘合剂中使用的单体丙烯酸。这种普通丙烯酸粘合剂只具有羧基，或者具有羧基和羟基。作为这种丙烯酸粘合剂，可以列出Duro-Tak 87-2074、Duro-Tak87-2194、Duro-Tak 87-2353、Duro-Tak 87-2677和Duro-Tak 87-2825(National Starch and Chemical)，作为具有酰胺基的丙烯酸粘合剂，可以列出Duro-Tak 87-9301(National Starch and Chemical)，还有具有乙烯吡咯烷酮的丙烯酸粘合剂，例如TSR(Sekisui)。这种丙烯酸粘合剂不用于本发明中，而是用作对比。
根据本发明的制剂可以含有其它的增溶剂，以提高乙哌立松等在粘附层中的含量。
在本发明中，增溶剂用于使其中的主要组分为丙烯酸粘合剂的粘附层含有确定浓度的乙哌立松等。作为这种增溶剂，可以列出蒸馏水、乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇、甘油和二甲基亚砜，可以使用其中的一种或多种，且其用量优选为粘附层总重量的1-20重量％。
相应地，本发明的制剂可以进一步含有皮肤渗透促进剂，以提高乙哌立松等的经皮吸收速率。
作为在本发明中使用的皮肤渗透促进剂，可以列出高级脂肪酸例如油酸、高级醇例如月桂醇、高级脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯、甘油的脂肪酸酯例如甘油单月桂酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚例如聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇的脂肪酸酯例如聚乙二醇月桂酸酯、丙二醇的脂肪酸醚例如丙二醇月桂基醚、丙二醇的脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨醇单月桂酸酯、萜例如薄荷醇、薄荷醇衍生物和柠檬烯、亚砜例如二甲基亚砜、十二烷基亚砜、吡咯烷酮例如N-甲基-2-吡咯烷酮、酰胺例如月桂基二乙醇酰胺、N-羟基甲基交酯、山梨醇、脲、角鲨烯、橄榄油、矿物油和它们的衍生物，可以使用其中的一种或多种，且优选为粘附层总重量的1-20重量％。
作为根据本发明透皮制剂的背衬材料，可以使用如在常规透皮制剂中使用的背衬材料。例如，可以使用对空气和水分有良好透过性的材料，例如无纺布、棉布和织物，或聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯乙酸乙烯酯和经铝处理的聚乙烯的单层合薄膜或多层合薄膜，如果需要使用，可以将无纺布或棉布与不透水的塑料膜层压。
根据本发明的包含乙哌立松等的透皮制剂的特征在于是基质类型的或药物在粘合剂中的(drug-in-adhesive)类型的贴剂。就这种贴剂而言，其剂型与硬膏剂和巴布剂没有太大的差异，因此可以制成硬膏剂或巴布剂的形式。
具体实施方式
下面，通过实施例和实验实施例解释本发明，但是本发明不受它们的限制。
对比例1-1
成分
盐酸托哌酮                      20重量％
甘油基单月桂酸酯                5重量％
聚乙二醇(400)                   5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2194)  70重量％(干重)
在这里，干重是指在所述的粘合剂产品中含有的有机溶剂蒸发以后得到的重量。
方法
1.将盐酸托哌酮、甘油基单月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例1-2
成分
盐酸托哌酮                      20重量％
甘油基单月桂酸酯                5重量％
聚乙二醇(400)                   5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-9301)  70重量％(干重)
方法
1.将盐酸托哌酮、甘油基单月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例1-3
成分
盐酸托哌酮              20重量％
甘油基单月桂酸酯        5重量％
聚乙二醇(400)           5重量％
丙烯酸粘合剂(Gelva    70重量％(干重)
Multipolymer Solution 3083)
方法
1.将盐酸托哌酮、甘油基单月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例1-4
成分
盐酸托哌酮                       20重量％
甘油基单月桂酸酯                 5重量％
聚乙二醇(400)                    5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2516)   70重量％(干重)
方法
1.将盐酸托哌酮、甘油基单月桂酸酯和聚乙二醇(400)加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为25μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例2-1
成分
盐酸乙哌立松                    5重量％
聚氧乙烯(2)月桂基醚             3重量％
丙二醇                          5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2074)  87重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例2-2
成分
盐酸乙哌立松                    5重量％
聚氧乙烯(2)月桂基醚             3重量％
丙二醇                          5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2353)  87重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例2-3
成分
盐酸乙哌立松                    5重量％
聚氧乙烯(2)月桂基醚             3重量％
丙二醇                          5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  87重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例2-4
成分
盐酸乙哌立松                    5重量％
聚氧乙烯(2)月桂基醚             3重量％
丙二醇                          5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2510)  87重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、聚氧乙烯(2)月桂基醚和丙二醇加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为100μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚乙烯膜。
对比例3
成分
盐酸乙哌立松                10重量％
聚维酮INF-10                5重量％
丙烯酸粘合剂(TSR)           85重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松和聚维酮INF-10加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
对比例4-1
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  85重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
对比例4-2
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  85重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚加入到丙烯酸粘合剂中，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
对比例4-3
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  25.5重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  59.5重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
对比例4-4
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  34重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  51重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
实施例1
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  42.5重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  42.5重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
实施例2
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  51重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  34重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
实施例3
成分
盐酸乙哌立松                    10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
二乙二醇单乙基醚                2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  59.5重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  25.5重量％(干重)
方法
1.将盐酸乙哌立松、丙二醇单月桂酸酯和二乙二醇单乙基醚与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
实施例4
成分
盐酸托哌酮                      10重量％
丙二醇单月桂酸酯                2.5重量％
聚乙二醇400                     2.5重量％
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-2287)  59.5重量％(干重)
丙烯酸粘合剂(Duro-Tak 87-4098)  25.5重量％(干重)
方法
1.将盐酸托哌酮、丙二醇单月桂酸酯和聚乙二醇400与两种丙烯酸粘合剂混合，通过搅拌使完全溶解。
2.将所述的混合物涂铺到释放衬垫上，使干燥后的厚度为50μm。
3.于80℃，在烘箱中干燥20分钟。
4.层压聚酯膜。
实验实施例1：皮肤渗透性实验
用毛发剪刀将雄性豚鼠(350g)腹部的毛剪掉，用剃刀完全除去，取下理想的腹部位置的完整皮肤，冷冻(低于20℃)储藏以备将来实验之用。
将皮肤解冻后切成2×2cm2大小，将对比例和实施例中制备的贴剂切成1.5×1.5cm2大小，贴到角质层上。
将皮肤按贴剂贴附的部分朝上的方式固定在弗朗茨型扩散池上，装置的下部装有所需pH的缓冲液，扩散池维持在37℃。以600rpm搅拌接收液(缓冲液)。经过确定的时间后，取出一定量接收液，并填充入等量的新鲜缓冲液。将样品进行HPLC分析，结果如表1所示。
表1渗透过豚鼠皮肤的透皮制剂中的乙哌立松等的量
    贴剂编号   经过24小时的渗透量(μg/cm2)
    对比例1-1     52.5
    对比例1-2     68.3
    对比例1-3     33.0
    对比例1-4     107.1
    对比例2-1     42.9
    对比例2-2     76.7
    对比例2-3     35.2
    对比例2-4     118.1
    对比例3     78.5
    对比例4-1     50.3
    对比例4-2     122.2
    对比例4-3     62.9
    对比例4-4     80.2
    实施例1     83.6
    实施例2     92.4
    实施例3     102.8
    实施例4     98.3
从上面的表1可以确定，使用具有羟基的丙烯酸粘合剂的贴剂的流量比使用其它丙烯酸粘合剂的贴剂更高。
另外，在含有具有羟基的丙烯酸粘合剂和不含羟基的丙烯酸粘合剂的贴剂中，使用高浓度的具有羟基的丙烯酸粘合剂的贴剂例如实施例1至3表现出比其它贴剂更好的流量。
实验实施例2：剥离实验
根据PSTC-1实验方法，用织物分析仪(textile analyzer)(TX2，MHKTrading co.)测定剥离强度。将制备的贴剂切成2.5cm×10cm大小，贴到不锈钢基底上，在以恒定的速度脱附时测定剥离强度，结果如表2所示。
         表2剥离强度
    贴剂编号   剥离强度(g力)
    对比例1-4     1345
    对比例2-4     1587
    对比例3     1261
    对比例4-2     1337
    实施例2     748
    实施例3     839
从上面的表2可以确定，就对比例1-4、2-4、3和4-2而言，过高的剥离强度很可能在从皮肤去除时造成患者的疼痛，还会由于角质层的损伤和物理刺激而增加皮肤刺激。相反，实施例2和3表现出适当的剥离强度，它能降低在贴敷贴剂时自发脱落的可能性，并且在去除时容易剥离。
实施例3：稳定性实验
将制备的贴剂放入铝包装中，充入氮气，在40℃、相对湿度75％条件下于烘箱中储存。经过确定的时间后，打开包装，取出药物，测定其残余量。结果如表3所示。
          表3贴剂中的乙哌立松等的残余量
  贴剂编号             残余量(％)
    2个月   4个月     6个月
  对比例1-1     98.3   96.7     93.2
  对比例1-2     99.5   99.1     97.4
  对比例1-3     100.5   99.8     100.4
  对比例1-4     97.2   95.1     90.4
  对比例2-4     96.5   92.1     88.0
  对比例4-2     98.1   93.7     89.1
  实施例2     101.0   98.9     97.3
  实施例3     99.3   98.3     96.6
从上面的表3可以看出，乙哌立松等在使用不含羟基的丙烯酸粘合剂的对比例1-3的贴剂中最稳定。只使用具有羟基的丙烯酸粘合剂的对比例1-4、2-4和4-2的贴剂具有稳定性问题。但是，作为以合适的比例混合所述两种粘合剂的结果，稳定性得到了提高，从而在实际的储藏中不会出现问题。
工业实用性
本发明涉及包含中枢神经骨骼肌松弛剂乙哌立松等的透皮制剂，与常规的口服制剂或注射剂相比，它能延长药物的作用时间，从而使得开发一日一次或隔日一次的制剂成为可能，并且表现出比现有专利介绍的制剂更好的皮肤渗透性，从而提供了更小尺寸的透皮制剂。

Claims (13)

1.具有粘附层的透皮制剂，所述的粘附层包含选自乙哌立松、托哌酮以及其盐的药物和作为粘合剂的具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合物。
2.根据权利要求1的透皮制剂，其中相对于粘附层的总重量所述药物的含量是5～20重量％。
3.根据权利要求1的透皮制剂，其中所述的盐为盐酸盐或磷酸盐。
4.根据权利要求1的透皮制剂，其中所述的具有羟基的丙烯酸粘合剂与不含羟基的丙烯酸粘合剂的混合比为8∶2～5∶5。
5.根据权利要求1的透皮制剂，其中所述的具有羟基的丙烯酸粘合剂是具有羟基的单体与不含羟基的单体的无规共聚物。
6.根据权利要求5的透皮制剂，其中所述的具有羟基的单体占用于具有羟基的丙烯酸粘合剂的单体聚合的单体的总重量的1～20重量％。
7.根据权利要求5的透皮制剂，其中所述的具有羟基的单体是选自(甲基)丙烯酸羟乙基酯和(甲基)丙烯酸羟丙基酯中的至少一种。
8.根据权利要求5的透皮制剂，其中所述的不含羟基的单体是选自(甲基)丙烯酸烷基酯单体、丙烯酸和乙酸乙烯基酯中的至少一种单体。
9.根据权利要求8的透皮制剂，其中所述的不含羟基的单体是丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯，且该丙烯酸2-乙基己基酯的含量为具有羟基的丙烯酸粘合剂总重量的49-80重量％，该乙酸乙烯基酯的含量为19-50重量％。
10.根据权利要求1的透皮制剂，其中所述的不含羟基的丙烯酸粘合剂由(甲基)丙烯酸烷基酯单体和乙酸乙烯基酯组成。
11.根据权利要求10的透皮制剂，其中所述的不含羟基的丙烯酸粘合剂由丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯基酯组成，且该丙烯酸2-乙基己基酯的含量为不含羟基的丙烯酸粘合剂总重量的50-80重量％，该乙酸乙烯基酯的含量为20-50重量％。
12.根据权利要求1的透皮制剂，其特征在于它还含有在粘附层总重量的1-20重量％范围内的至少一种选自以下组中的增溶剂：蒸馏水、乙醇、异丙醇、二乙二醇单乙基醚、聚乙二醇、甘油和二甲基亚砜。
13.根据权利要求1的透皮制剂，其特征在于它还含有在粘附层总重量的1-20重量％范围内的至少一种选自以下组中的皮肤渗透促进剂：高级脂肪酸例如油酸、高级醇例如月桂醇、高级脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯、甘油的脂肪酸酯例如甘油基单月桂酸酯、聚乙二醇的脂肪酸醚例如聚乙二醇月桂基醚、聚乙二醇的脂肪酸酯例如聚乙二醇月桂酸酯、丙二醇的脂肪酸醚例如丙二醇月桂基醚、丙二醇的脂肪酸酯例如丙二醇月桂酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯例如脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脱水山梨醇单月桂酸酯、萜例如薄荷醇、薄荷醇衍生物和柠檬烯、亚砜例如二甲基亚砜及十二烷基亚砜、吡咯烷酮例如N-甲基-2-吡咯烷酮、酰胺例如月桂基二乙醇酰胺、N-羟基甲基交酯、山梨醇、脲、角鲨烯、橄榄油、矿物油和它们的衍生物。
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