CN1083259C - 透皮基质系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种经皮输送激素的新型透皮基质系统，包括一种载体和一种粘合剂基质。该基质包括(a)39-69重量份乙烯/醋酸乙烯共聚物，(b)12-17重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，(c)5-17重量份邻苯二甲酸二乙酯，(d)10-16重量份一种选自N-烷基-2-吡咯烷酮(其中烷基是C4-15基团)的化合物，以及(e)1-12重量份至少一种选自由雌激素组分和孕酮组分构成的组的激素。也公开了一种制备所述的透皮基质系统的方法和该系统的医疗用途。

Description

透皮基质系统
本发明涉及一种新型基质系统，用于雌激素组分和/或孕酮组分的透皮给药，该系统由一种载体和一种粘合剂基质构成，该粘合剂基质由乙烯/醋酸乙烯酯(EVA)共聚物和三种化合物的特定组合构成，这三种化合物是邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二酯和N-烷基-2-吡咯烷酮，所述雌激素和/或所述孕酮溶于该基质系统中。
本发明还涉及制备该基质系统的方法以及其在治疗中的应用。
在称为“激素取代治疗”方面，现在可得到多种激素(特别是雌激素组分本身)的透皮给药系统来治疗绝经和骨质疏松症状。目前这些系统包括所谓的“储存器”系统，其中活性成分溶解于充当媒介的溶剂中用于通过微孔膜向皮肤输送。这是基于17β-雌二醇的装置的例子，该装置由Ciba-Geigy以商品名ESTRADERMTTS销售。
同时，存在所谓的“基质”系统，其中活性成分溶解于或分散于基于聚合物(如EVA共聚物、丙烯酸共聚物、苯乙烯/异戊二烯/苯乙烯共聚物等)的粘合剂基质中。这就是基于17β-雌二醇的例子，该装置由LABORATOIRESFOURNIER S.C.A.由商品名OESCLIM销售。
另一方面，这些基质系统中的雌激素组分和孕酮组分的透皮给药系统的生产仍存在许多问题。
事实上，众所周知雌激素和孕酮是在配制基质系统所用的聚合物中溶解性极低的产品。而且，这些活性组分中的每一种部分或全部地与一些组合物的组分(树脂、溶剂、增塑剂、聚合物、皮肤吸收促进剂)是不相容的。它们可能具有不同的溶解性和稳定温度，并且两个中的一个可能随时间重结晶，当用于或可用于仅具有太低的浓度而不能达到所需的治疗效果的组合物中时会降解。同样，不存在增加所有活性组分的透皮通量的通用的皮肤吸收促进剂，因此，在给药不同活性成分时，通常有必要使用几种促进剂和/或溶剂。现在，引入任何新物质可能会引起或产生新的刺激和系统的内聚和粘结的问题。
同样，这些限制(相容性、溶解性)结合在一起也影响除活性组分外的组合物的其它多种组分，从而加重了将要解决的困难。
而且，涉及皮肤容忍性、系统的粘结和内聚的这些需要由剂量限制所解释。通常，活性成分具有不同的皮肤渗透能力，意味着每个活性组分具有不同的吸收量。因此，开发一种使每种将要给药的活性组分以理想的治疗剂量存在的组合物是非常复杂的。在实践中，通常不可能开发这样的组合物，并且这样的开发导致僵局或导致相当不满意的从而经济上不可行的系统。这解释了为什么仍未有这种类型的系统的销售。
实际上，目前仅有的给药两种激素的透皮系统是基于17β-雌二醇和诺塞甾酮乙酸酯的“储存器”系统，它由CIBA-GEIGY以商品名ESTRAGESTTTS销售。
本领域普通技术人员也认识到雌激素和/或孕酮是不能容易地通过皮肤屏障的分子。
因此，与透皮装置(不管其类型如何)中存在的起始量的活性组分相比，释放出来以给予需要的治疗效果的这些活性组分的量通常很少，因此所得到的产率很低。
尽管给药雌激素组分和/或孕酮组分的基质系统(此时基质是基于乙烯/醋酸乙烯酯(EVA)共聚物早已在公开的专利申请FR-A-2612785、EP-A-0279982、WO-A-92/07589和EP-A-055 360中作了描述，这些专利申请中没有一个公开或建议了可能克服上述缺点的本发明的具体配方。
根据本发明，设计制备一种基于EVA的基质系统，用于同时给药雌激素组分和孕酮组分以便解决上述问题，该系统也得到了极好的产率。
也设计生产这样的基质系统，用于给药雌激素组分本身或孕酮组分本身，该系统得到了极好的产率。
根据本发明的第二方面，设计提供一种制备这些基质系统的方法。
根据本发明的另一个方面，设计提供一种这样的基质系统在治疗绝经和骨质疏松中的应用。
上述目的通过新的技术方案来实现，其中含有雌激素组分和/或孕酮组分的基质系统的基质基本由EVA和三种化合物(即邻苯二甲酸二乙酯、肉豆蔻酸2-辛基十二酯和N-烷基-2-吡咯烷酮)的特定组合构成。
更明确地，根据本发明，提出了一种用于透皮给药至少一种激素的透皮基质系统，该系统含有一种载体和一种粘合剂基质，其特征在于该基质含有：
(a)39-61重量份的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)12-17重量份的肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)5-17重量份的邻苯二甲酸二乙酯，
(d)10-16重量份的选自N-烷基-2-吡咯烷酮(其中烷基是C4-C15基团)的化合物，以及
(e)1-12重量份的至少一种选自由雌激素组分和孕酮组分构成的组的激素。
根据本发明的第二方面，提供另一种透皮给药至少一种激素的透皮系统，该系统含有一种载体和一种粘合剂基质，其特征在于该基质含有：
(a)39-61重量份的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)12-17重量份的肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)5-17重量份的邻苯二甲酸二乙酯，
(d)10-16重量份的选自N-烷基-2-吡咯烷酮(其中烷基是C4-C15基团)的化合物，
(e)1-12重量份的至少一种选自由雌激素组分和孕酮组分构成的组的激素，以及
(f)1-10重量份的醋酸乙烯酯/N-乙烯-2-吡咯烷酮(缩写为VA/VP)共聚物。
根据本发明，提供一种制备该透皮基质系统的方法，该方法的特征在于它包括下列步骤：
(α)将邻苯二甲酸二乙酯、N-烷基-2-吡咯烷酮、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、选自由雌激素组分、孕酮组分及其混合物构成的组的激素，VA/VP共聚物(如果存在于组合物中)和EVA依次引入到温度低于所使用的溶剂或溶剂系统的沸点的反应器中，搅拌所得到的混合物，
(β)然后加入溶剂或溶剂系统，并仍在相同的温度下搅拌全部组分直到EVA已完全溶解并且该混合物已完全均匀；
(γ)将来自(β)步骤的均匀混合物在温度50-70℃下涂覆在非粘性的暂时载体上以得到在所述载体上50-300g/m2的沉积量；
(δ)将所得到的涂层加热到40-80℃的温度，这取决于溶剂或溶剂系统的沸点，以便蒸发后者；以及
(ε)将所得到的干基质转移到最终的载体上。
也建议使用透皮基质系统来得到一种医学产品，用于治疗绝经或骨质疏松的症状的治疗应用。
附图中，图4示出以μg/cm2表示的释放的17β-雌二醇的量(Q)作为以小时(h)表示的时间(t)的函数，图1-3示出以％表示的17β-雌二醇或NETA(诺塞甾酮乙酸酯)的产率(R)作为以小时(h)表示的时间(t)的函数。
更具体地，在这些附图中：
图1示出涉及17β-雌二醇的释放率的曲线3，6和E1之间的比较(R/t体系)，这些曲线分别是用本发明的实施例3和6的产品和以商品名为ESTRAGESTTTS并由汽巴-嘉基销售的已知的参考透皮产品(此上标为E1)得到的；
图2示出涉及NETA释放率的曲线3，6和E2的比较(R/t体系)，这些曲线是用本发明实施例3和6的产品和所述的ESTRAGESTTTS(此处称为E2)得到的；
图3示出涉及17β-雌二醇的释放率的曲线2，8和E3之间的比较(R/t体系)，这些曲线是用本发明实施例2和8的产品和商品名为OESCLIM并由LABORATOIRES FOURNIER S.C.A.销售的已知的参考透皮产品(此处称为E3)得到的；以及
图4示出涉及17β-雌二醇的释放的曲线3，6和E4的比较(Q/t体系)，这些曲线是用本发明实施例3和6的产品以及OESCLIM(此处称为E4)得到的。
使用醋酸乙烯酯含量为30-75％重量，特别是45-60％重量(基于乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的重量)的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物是优选的。如果合适，也可以使用不同分子量或不同醋酸乙烯酯含量的这类EVA混合物。
此处的N-烷基-2-吡咯烷酮包括其中烷基是由4-15个碳原子构成的物质，如N-十二烷基-2-吡咯烷酮和N-辛基-2-吡咯烷酮。N-十二烷基-2-吡咯烷酮在本发明中是特别优选的，在本发明的范围内，激素被理解为指雌激素组分和/或孕酮组分。
在适用于本发明的雌激素组分中，应特别提到17β-雌二醇和雌二醇的衍生物，特别是雌二醇单酯和二酯，如雌二醇17-乙酸酯、雌二醇3，17-二乙酸酯、雌二醇3-苯甲酸酯和雌二醇17-十一烷酸酯和在17位被烷基化的雌二醇衍生物，如乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-异丙基磺酸酯、甲基雌二醇、乙炔雌二醇环戊醚、乙炔雌二醇甲酯等等和其混合物(在合适时)。
在适用于本发明的孕酮组分中，应特别提到黄体酮、二甲脱氢孕酮及其衍生物(特别是17-羟基黄体酮乙酸酯及醋酸甲羟孕酮)、诺塞甾酮及其衍生物(尤其是17-诺塞甾酮乙酸酯)、孕诺烷(norpregnane)、诺美孕酮醋酸酯和左炔诺孕酮。
根据本发明，优选使用17β-雌二醇作为雌激素组分和17-诺塞甾酮乙酸酯(NETA)作为孕酮组分。
此处将醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物理解为指醋酸乙烯酯含量为30-70％重量的共聚物(基于所述共聚物的重量)。这类产品公知为用作气溶胶中的成膜剂，例如以商品名“PVP/VA”由GAF公司销售，在PVP/VA-S系列情况下呈粉末形式，在PVP/VA-E及PVP/VA-I系列情况下分别呈乙醇的或异丙醇的溶液形式，或以商品名Kollidon VA由BASF销售。在这些产品中，应特别提到商品名为PVP/VA-S-630销售的含有40％重量醋酸乙烯酯的VA/VP共聚物以及商品名为Kollidon VA 64销售的含有37.7％重量醋酸乙烯酯的VA/VP共聚物。
接受基质的载体可以是任何一种通常用于包藏或非包藏透皮系统中的并且不能渗透到基质的组分中的载体。优选例如呈聚乙烯、聚丙烯或聚酯膜、由聚乙烯和醋酸乙烯酯/乙烯共聚物的复合材料或泡沫的形式。
如果需要，可向该系统中加入附加的粘结剂条(如呈环状的周边条)以优化其粘结性能。
在实际情况下，未粘结到载体上的基质表面可以用一保护层或膜覆盖，在使用该用品前，可以将该保护层或膜剥离掉。这样的用品本身可包装在防漏的保护装置(如聚乙烯-铝复合材料)中。
通过能够提供极好的激素释放率，本发明的基质系统具有许多优点，现在进行描述这些优点。
一个优点是成本低，它通过使用较少量的昂贵的激素比现在市场上的产品的价格低得多。
当治疗阶段结束后处理该产品时，由这些激素引起的环境污染的危险也得到降低。
仅仅是本发明的组合物(该组合物中EVA共聚物与三种具体的化合物，即N-烷基-2-吡咯烷酮、邻苯二甲酸二乙酯和肉豆蔻酸2-辛基十二酯相结合)使这些结果得以实现。
而且，在提高释放量的同时使用较少量的雌激素和/或孕酮简化了形成该用品的基质的组合物的开发和生产。
事实上，这减少或消除了在EVA中激素的溶解性的问题以及与基质的其它组分的化学或物理的不相容的问题。这同样解决了随时间推移的激素结晶和用品的不稳定问题，这后两者现象对于用于治疗目的产品(如透皮系统)的效用和销售是不可接受的。
因此，所有这些优点最终可能得到合格的市场上可接受的给药雌激素组分和孕酮组分的基质系统，所述系统得到极好的产率。
如有必要，可以通过使用不同分子量的EVA的混合物而优化用品的内聚。同样，加入VA/VP共聚物使得有可能优化聚结性能和基质中激素的溶解性。
令人惊奇的是，它也使得有可能减少其它用品将出现的皮肤刺激现象。
本发明的透皮系统是采用本领域技术人员常用的技术，即在溶剂相中涂覆或通过所谓的“热熔”技术，即在无溶剂存在下。
在两种情况下，在工业生产方面，涂覆大面积然后切割以得到其尺寸可调整到在给定时间内将要给药的活性组分的剂量的用品。
在所谓的“溶剂相”技术方面，提出本发明的粘合剂基质系统的制备方法，它包括下列步骤：
(α)将邻苯二甲酸二乙酯、N-烷基-2-吡咯烷酮、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、选自由雌激素组分、孕酮组分及其混合物构成的组的激素、VA/VP共聚物(如果存在于组合物中)以及EVA依次加入到温度低于所用的溶剂或溶剂系统(例如乙酸乙酯或乙酸乙酯/乙醇混合物)的沸点的混合器中，并搅拌所得到的混合物；
(β)加入溶剂或溶剂系统并在相同的温度下搅拌整个混合物，直到EVA已完全溶解且混合物已完全均匀；
(γ)在50-70℃的温度下以50-300g/m2的速率将所得的均匀混合物涂覆到非粘性的暂时中间载体，特别是硅化的聚酯膜上；
(δ)通过加热到40-80℃(优选60-80℃)的温度下蒸发溶剂或溶剂系统，这取决于该溶剂或溶剂系统的沸点；和
(ε)将步骤(δ)得到的干基质转移到所选的最终载体上。
在所谓的“激素取代疗法”以及基于雌激素和/或孕酮的透皮给药的任何治疗中，根据本发明的新型粘合剂基质用品特别适用于治疗骨质疏松、绝经症及相应的心血管疾病。
实施本发明的最佳方式在于使用透皮基质系统，其基质含有下列成分，以100重量份为基准：
(a)54重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)17重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)5重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)16重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e1)2重量份17β-雌二醇，
(e2)5重量份诺塞甾酮乙酸酯，以及
(f)1重量份醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物，
一方面，或者
(a)62重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)13重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)10重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)10重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e)3重量份17β-雌二醇，以及
(f)2重量份醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物，
另一方面，或者
(a)53重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)17重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)10重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)13重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e)6重量份诺塞甾酮乙酸酯，及
(f)1重量份醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VA/VP)共聚物。
在这些组合物中，使用的EVA的有用的醋酸乙烯酯含量为60％重量(基于所述EVA共聚物的重量)。VA/VP共聚物的有用的醋酸乙烯酯含量为35-40％重量(基于所述VA/VP共聚物的重量)。
由下列实施例和比较测试的描述将会更清楚地理解本发明的其它优点和特征。
当然，这些细节作为一个整体绝不意味着限制，而只是作为说明而给出。
为了方便下面使用下列缩写：
EVA：乙烯/醋酸乙烯酯共聚物
Es；17β-雌二醇
NETA：诺塞甾酮乙酸酯
VA/VP；醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物
实施例1
将0.62充17β-雌二醇、1.2克NETA、3克SURFADONELP300(由GAF公司销售的N-十二烷基-2-吡咯烷酮)、3.9克由GATTEFOSSE销售的肉豆蔻酸2-辛基-十二酯(以后缩写为“ODM”)、3克邻苯二甲酸二乙酯和40.5克乙酸乙酯依次加入到250毫升烧杯中。将所得的混合物在搅拌下加热到65-75℃的温度。然后将18.3克LEVAPREN600HV(由BAYER销售的醋酸乙烯酯单元的含量为60％重量的EVA共聚物)分批加入，将所得的混合物搅拌约50分钟，在温度为65-75℃下持续加热直到EVA共聚物已完全溶解。将干萃取物再调整到50％重量，并将所得到的混合物脱气。在65-75℃的温度下涂覆到暂时的硅化的聚酯载体上以形成(100±10)g/m2的沉积物。将所得到的涂层加热到70℃至少15分钟以蒸发溶剂。然后将所得到的基质转移到最后的聚酯载体。当切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热密封的sachets中。
实施例2
在这个例子中，类似于实施例1的步骤，除了使用0.83克Es、1.6克NETA、4克SURFADONELP300、6克ODM、6克邻苯二甲酸二乙酯、54克乙酸乙酯和21.6克LEVAPREN600HV(由BAYER销售的醋酸乙烯酯单元含量为60％重量的EVA共聚物)。
实施例3
在该例子中，步骤类似于实施例1，除了使用0.62克Es、1.2克NETA、4.8克SURFADONELP300、5.1克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯、40.5克乙酸乙酯和15.3克LEVAPREN600HV。
实施例4
在该例子中，类似于实施例1的步骤，除了使用EVA共聚物的混合物。加入0.62克Es、1.5克NETA、3克SURFADONELP300、4.5克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯、40.5克乙酸乙酯和14.4克LEVAPREN600HV和3克LEVAPREN400(由BAYER销售的醋酸乙烯酯单元的含量为40％的EVA共聚物)的混合物。
实施例5
将201.6克邻苯二甲酸二乙酯、101.3克SURFADONELP300、100.8克ODM、20.7克Es、40克NETA和539.9克LEVAPREN500HV(由BAYER销售的醋酸乙烯酯单元的含量为50％的EVA共聚物)在室温下加入到反应器中，搅拌整个反应物。然后加入1003.7克醋酸乙酯，并在搅拌下在约75℃加热混合物直到EVA共聚物已完全溶解。将所得的混合物脱气。在50℃的温度下涂覆到暂时的硅化的聚酯载体上以形成(100±10)克/米2的沉积物。然后将涂覆的产品放入60-80℃的温度下的干燥管道中以蒸发溶剂，将所得到的基质转移到最终的聚酯载体中。当切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热密封的sachets中。
实施例6
将130.5克ODM、130.9克邻苯二甲酸二乙酯、100.9克SURFADONELP300、20.7克Es、40克NETA、570.3克LEVAPREN600HV和10.1克PVP/VA-S-630(由GAF公司销售的含有40％重量醋酸乙烯酯的醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物)加入到75℃的反应器中，将整个反应物加热5分钟。然后加入989.9克醋酸乙烯酯和10.1克乙醇。仍在75℃下搅拌全部物质直到EVA共聚物已完全溶解，将所得的混合物脱气。在50℃的温度下将该混合物涂覆在暂时的硅化聚酯载体上以形成(100±10)g/m2的沉积物。然后将涂覆产品放入60-80℃温度下的干燥管道中以蒸发溶剂，将所得到的基质转移到最终的聚酯载体上。当切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热密封的sachets中。
实施例7
将201.4克邻苯二甲酸二乙酯、201.1克SURFADONELP300、340.1克ODM、40克Es、80克NETA、60克PVP/VA-S-630和1080.2克LEVAPREN500HV加入到75℃的反应器中。搅拌所得到的混合物。然后加入1999.8克乙酸乙酯并仍在约75℃下搅拌该混合物约4小时直到EVA共聚物完全溶解。将所得到的混合物脱气。在50℃的温度下将该混合物涂覆在暂时的硅化聚酯载体上以形成(100±10)g/m2的沉积物。然后将涂覆产品放在温度为60-80℃的干燥管道中以蒸发溶剂，将所得到的基质转移到最终的聚酯载体上。在切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热密封的sachets中。
实施例8
将0.62克Es、1.5克NETA、3克SURFADONELP300、4.5克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯、0.3克PVP/VA-S-630、10克乙醇和40.5克乙酸乙酯加入到250毫升烧杯中。将所得到的混合物在65-75℃的温度下搅拌加热直到VA/VP共聚物已完全溶解。然后将17.1克LEVAPREN600HV分批加入，将所得到的混合物在65-75℃持续加热下搅拌约50分钟直到EVA共聚物已完全溶解。将干萃取物再调节到50％重量，并将所得到的混合物脱气。在65-75℃下将该混合物涂覆到暂时的硅化聚酯暂体上以形成(100±1O)g/m2的沉积物。将所得到的涂层在70℃加热至少15分钟以蒸发溶剂，并将所得到的基质转移到最终的聚酯载体上。当切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热封的sachets中。
实施例9
在该例中，步骤类似于实施例1，除了只加入一种激素，即NETA。因此此处使用1.2克NETA、3克SURFADONELP300、7.5克ODM、1.5克邻苯二甲酸二乙酯、40.5克乙酸乙酯和16.8克LEVAPREN500HV。
实施例10
在该例中，步骤类似于实施例9，除了使用4.8克NETA、19.2克SURFADONELP300、20.4克ODM、6克邻苯二甲酸二乙酯、162克乙酸乙酯和69.6克LEVAPREN600HV。
实施例11
将1.8克NETA、4.8克SURFADONELP300、5.1克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯和40.5克乙酸乙酯加入到250毫升烧杯中，并在搅拌下将全部物质加热到约75℃。然后以小批量加入12克LEVAPREN600HV和3克LEVAPREN400，并仍在75℃下将混合物搅拌约1小时直到EVA共聚物已完全溶解。将干萃取物再调整到50％重量，并加入0.6克在50％重量乙醇溶液中的PVP/VA-S-630。搅拌整个反应物并将所得到的混合物脱气。在65-75℃的温度下将该混合物涂覆到暂时的硅化聚酯载体上以形成(100±10)g/m2的沉积物。将所得到的涂层在70℃加热至少15分钟以蒸发溶剂。然后将得到的基质转移到最终的聚酯载体上。当切割到所需的尺寸后，将产品包装于可热密封的sachets。
实施例12
将0.93克Es、3克SURFADONELP300、3.9克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯、0.6克KOLLIDON VA-64(由BASF销售的含有37.7％重量醋酸乙烯酯的醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物)、37.5克乙酸乙酯和3克乙醇加入到250毫升烧杯中。在搅拌下将整个反应物在75℃下加热直到KOLLIDON VA-64已完全溶解。然后以小批量加入18.6克LEVAPREN600HV并将混合物搅拌约1小时直到EVA共聚物已完全溶解。将干萃取物再调整列50％重量并将所得到的混合物脱气。在65-75℃的温度下将该混合物涂覆到暂时的硅化聚酯载体以形成(100±10)g/m2的沉积物。然后将所得到的涂层在75℃下加热至少15分钟以蒸发溶剂。然后将所得到的基质转移最终的聚酯载体上。当切割到所需的尺寸后，将产品包装在可热密封的sachets中。
实施例13
在该例中，步骤类似于实施例12，除了加入第二种激素(即NETA)。因此，此处使用1.5克NETA、0.62克Es、4.8克SURFADONELP300、5.1克ODM、1.5克邻苯二甲酸二乙酯、0.3克KOLLIDON VA-64、37.5克乙酸乙酯、3克乙醇和16.2克LEVAPREN600。
实施例14
该例中，步骤类似于实施例11，除了只使用一种溶剂，即乙酸乙酯；使用1.8克NETA、3.9克SURFADONELP300、5.1克ODM、3克邻苯二甲酸二乙酯、40.5克乙酸乙酯、15.9克LEVAPREN600HV和0.6克PVP/VA-S-630试验。
本发明的用品的产率是基于测量活体外的皮肤模型24小时内释放的激素的量而测定的。
该试验是通过根据下述原则在雄裸鼠的腹部皮肤上进行体外的渗透试验而进行的。
在温度控制在37℃下并具有容积为11.5毫升的接收室的静态玻璃盒中测量由表面积为2.54cm2的透皮用品释放的激素量(原先穿孔并放在3.14cm2雄裸鼠的腹部皮肤的盘上)，该接收室含有作为接收相的等渗溶液/PEG 400混合物(75/25体积/体积)。
考虑到与皮肤样品的内在渗透性相关的结果的可变性，透皮用品样品的每个渗透试验都是在最小数目为3-5个皮肤样品上进行的。
所得到的结果是基于这些试验所得到的每个用品的平均值。24小时运动后释放的激素量的平均值与用品中所含的激素的起始量的比值使得可能评估本发明的透皮系统的24小时的产率。
为了比较，以同样的方式测量目前唯一可买到的含有雌激素和孕酮的产品(即由汽巴-嘉基以商标ESTRAGESTTTS销售的用品)在24小时中释放的激素量。而且，该用品是唯一可买到的含有孕酮组分的透皮系统。
ESTRAGESTTTS用品由两个相邻的含有10mg17β-雌二醇和30mgNETA的储存器形成，每个储存器含有5mg17β-雌二醇和15mg NETA的混合物。
根据相同的方法在放于3.14cm2皮肤样品上的两个储存器中的仅仅一个上进行皮肤渗透测量。该储存器中所含的激素的起始量转换成每单位表面积的起始激素量，用μg/cm2表示。
24小时中释放的17β-雌二醇或NETA的量的平均值与储存器中所含的起始量的比值使得可能得到Es或NETA的24-小时产率。
将所得到的本发明的含有雌激素和孕酮的用品的结果收集在表I中，在表II中列出仅含有孕酮的用品的结果。
将用本发明的用品在24小时中得到的17β-雌二醇的产率与唯一的当前市场上可买到的基于EVA共聚物的基质用品即OESCLIM的产率进行比较。这通常是根据相同的方法通过使用2.54cm2的OESCLIM样品在雄裸鼠的腹部皮肤上进行活体外的渗透试验而进行的。用该基质用品进行的几组试验表明每单位表面积的17β-雌二醇的平均起始值为452.7μg/cm2，并且24小时后该皮肤模型中释放的17β-雌二醇的量为14.2μg/cm2。
表III示出只考虑17β-雌二醇的本发明实施例1，2，3，6和12的用品和产品OESCLIM所计算的产率。
在含有17β-雌二醇和NETA的基质的情况下，表I示出了本发明的系统优于上述提到的产品ESTRAGESTITS的好处。从该例中可以看出，正如图1和2的曲线3和6所示，本发明的关于17β-雌二醇和NETA的用品的产率通常比ESTRAGESTTTS系统的产率明显高，起始量分别小8和12(系数)。
而且，表I示出，对于17β-雌二醇来说，其产率比ESTRAGESTTTS平均高25-80倍，对于NETA来说，其产率比ESTRAGESTTTS高20-50倍。
更准确地，与ESTRAGESTTTS的比较如下：
实施例1中，Es的产率大47倍而NETA的产率大29倍；
实施例2中，Es的产率大55倍而NETA的产率大32倍；
实施例3中，Es的产率大81倍而NETA的产率大52倍；
实施例4中，Es的产率大36倍而NETA的产率大29倍；
实施例5中，Es的产率大26倍而NETA的产率大18倍；
实施例6中，Es的产率大48倍而NETA的产率大31倍；
实施例7中，Es的产率大29倍而NETA的产率大18倍；
实施例8中，Es的产率大38倍而NETA的产率大23倍；
实施例13中，Es的产率大75倍而NETA的产率大50倍。
这些较大的区别再次表明本发明的优点，即为了所需的治疗目的采用较少的产品从而实现了相当大的成本节约、避免了可能的结晶问题和与基质的不相容问题，因此简化了系统(特别是给药雌激素组分和孕酮组分的高效和市场上可接受的基质系统)的开发和生产。
根据具体情况，实施例6-8和13中所用的VA/VP共聚物对提高用品的粘结、改进激素在基质中的溶解性以及令人惊奇地改善了使用中可能出现的皮肤不适现象是有用的。根据本发明，考虑到所用的数量，VA/VP共聚物的存在不会影响得到良好的产率。
类似地，在两种具有不同醋酸乙烯酯含量的EVA的混合物的情况下，通常也得到了同样好的结果(实施例4)。
类似地，在只含有Es或只含有NETA的系统的情况下，如一方面如图3和4所示及另一方面如表II和III所示，也得到了类似的结果。
表II的结果表明尽管浓度低12倍，但释放的NETA的量通常比ESTRAGESTTTS的释放量大。
表II的产率分析表明，实施例9、10、11和14的产品的NETA产率分别比ESTRAGESTTTS用品的产率大26倍、39倍、25倍和48倍。
表III的结果也表明含有17β-雌二醇的本发明的用品优于OESCLIM产品的好处。与OESCLIM产品(该产品是目前市场上唯一基于EVA的基质系统)相比，再次发现本发明的用品的产率，无论是含有17β-雌二醇和NETA的实施例1、2、3和6还是如同OESCLIM产品只含有17β-雌二醇的实施例12，在最好的情况下，本发明用品的产率通常大3-5倍。该结果也通过图3中的曲线2和8(相应于实施例2和8)示出。
同样，图4中的曲线3和6表明由本发明的用品所释放的17β-雌二醇的量通常明显比OESCLIM产品所释放的量(该数量小2.3倍)显著较大。
对本发明的用品的优点来说，在给药两种激素的情况从表I得到的结论也是明显的并且与只给药一种激素的情况相同。
                                 表I
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例13 ESTRAGESTTTS
  Es   Q0     212.6     200.8     192.9     192.9     200.6     192.9     212.6     204.7     181     1570
 Q24     19.9     22     31.1     14.1     10.5     18.7     12.5     15.5     27.3     3.1
 R     9.4     11     16.2     7.3     5.2     9.7     5.9     7.6     15     0.2
 NETA  Q0     421.2     401.6     385.8     484.2     404.4     385.8     429.1     511.8     449     4790
 Q24     20.9     21.9     34.2     24     12.6     20.2     13.2     20     38.2     8.2
  R     5     5.5     8.9     5     3.1     5.2     3.1     3.9     8.5     0.17
Q24：在24小时内释放的Es或NETA的数量，用μg/cm2表示
Q0：Es或NETA的起始量，用μg/cm2表示
R：以百分数表示的产率(R＝100Q24/Q0)
                          表II
实施例9 实施例10 实施例11 实施例14  ESTRAGESTTTS
 NETA  Q0     397.6     413.3     586.7     590     4790
 Q24     17.8     27.9     24.8     47.8     8.2
  R     4.5     6.7     4.2     8.1     0.17
Q24：在24小时内释放的NETA的数量，以μg/cm2表示
Q0：NETA的起始量，以μg/cm2表示
R：以百分数表示的产率(R＝100Q24/Q0)
                               表III
实施例1 实施例2 实施例3 实施例6 实施例12  OESCLIM
  Es   Q0   212.6   200.8   192.9   192.9     295     452.7
 Q24     19.9     22     31.3     18.7     27.5     14.2
  R     9.4     11     16.2     9.7     9.3     3.1
Q24：在24小时内释放的Es的数量，以μg/cm2表示
Q0：Es的起始量，以μg/cm2表示
R：以百分数表示的产率(R＝100Q24/Q0)

Claims (14)

1、用于透皮给药至少一种激素的透皮基质系统，该系统包括一种载体和一种粘合剂，其特征在于该基质包含：
(a)39-61重量份的乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)12-17重量份的肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)5-17重量份的邻苯二甲酸二乙酯，
(d)10-16重量份的选自N-烷基-2-吡咯烷酮的化合物，其中烷基是C4-C15基团，和
(e)1-12重量份的至少一种选自雌激素组分和孕酮组分的激素，其中雌激素组分为17β-雌二醇及其衍生物，孕酮组分为黄体酮、二甲脱氢孕酮、诺塞甾酮及其衍生物、诺美孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮。
2、权利要求1的透皮基质系统，其特征在于该粘合基质还包括1-10重量份的乙酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。
3、权利要求2的系统，其特征在于所述基质含有总量为100重量份的下列物质：
(a)54重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)17重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)5重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)16重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e1)2重量份17β-雌二醇，
(e2)5重量份诺塞甾酮乙酸酯，以及
(f)1重量份醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。
4、权利要求2的系统，其特征在于所述基质含有总量为100重量份的下列物质：
(a)62重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)13重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)10重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)10重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e)3重量份17β-雌二醇，以及
(f)2重量份醋酸乙烯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。
5、权利要求2的系统，其特征在于所述基质含有总量为100重量份的下列物质：
(a)53重量份乙烯/醋酸乙烯酯共聚物，
(b)17重量份肉豆蔻酸2-辛基十二酯，
(c)10重量份邻苯二甲酸二乙酯，
(d)13重量份N-十二烷基-2-吡咯烷酮，
(e)6重量份诺塞甾酮乙酸酯，及
(f)1重量份醋酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物。
6、权利要求2的透皮基质系统，其特征在于基于所述共聚物的重量，该乙酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物的乙酸乙烯酯含量为30-70％重量。
7、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于N-烷基-2-吡咯烷酮是N-十二烷基-2-吡咯烷酮。
8、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于基于所述共聚物的重量，该乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的醋酸乙烯酯含量为30-75％重量。
9、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于基于所述共聚物的重量，该乙烯/醋酸乙烯酯共聚物的醋酸乙烯酯含量为60％重量。
10、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于该激素为17β-雌二醇。
11、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于该激素为诺塞甾酮乙酸酯。
12、权利要求1-6中任一项的透皮基质系统，其特征在于该系统含有由17β-雌二醇和诺塞甾酮乙酸酯组成的混合物。
13、一种制备权利要求1-12中任一项的透皮基质系统的方法，该方法的特征在于它包括下列步骤：
(α)将邻苯二甲酸二乙酯、N-烷基-2-吡咯烷酮、肉豆蔻酸2-辛基十二酯、选自由雌激素组分、孕酮组分及其混合物构成的组的至少一种激素、乙酸乙烯酯/N-乙烯基-2-吡咯烷酮共聚物，如果存在于组合物中的话，以及乙烯/醋酸乙烯酯依次加入到温度低于所用的溶剂或溶剂系统的沸点的反应器中，并搅拌所得到的混合物；
(β)加入溶剂或溶剂系统并仍在相同的温度下搅拌整个混合物，直到乙烯/醋酸乙烯酯已完全溶解且混合物已完全均匀；
(γ)在50-70℃的温度下将步骤(β)中得到的均匀混合物涂覆到非粘性的暂时载体上以在所述载体上获得50-300g/m2的涂层；
(δ)根据溶剂或溶剂系统的沸点，将所得到的涂层加热到40-80℃的温度以蒸发溶剂或溶剂系统；和
(ε)将得到的干基质转移到最终载体上。
14、根据权利要求1-12中任一项的透皮基质系统在制备用于治疗绝经或骨质疏松症的药物中的用途。
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
JP4898431B2 (ja) * 2003-04-29 2012-03-14 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 複数薬物の持続放出のための方法およびデバイス
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
BR112014012444B1 (pt) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd, Inc Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3435977A4 (en) 2016-04-01 2019-10-16 Therapeuticsmd, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093563A2 (en) * 1982-04-30 1983-11-09 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation for endermic use
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3049628C2 (de) * 1980-12-31 1982-10-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Überwachung des Entstehens und Fortschreitens von Rissen in Maschinenteilen und Bauteilen sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4816258A (en) * 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
JPH03275619A (ja) * 1990-03-23 1991-12-06 Nitsusui Seiyaku Kk 外用剤組成物
US5286490A (en) * 1990-05-04 1994-02-15 Colgate-Palmolive Company Transdermal fluoride medication
US5122382A (en) * 1990-10-29 1992-06-16 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations, methods and devices
US5453279A (en) * 1992-04-21 1995-09-26 Tbs Laboratories, Inc. Enhancing transdermal absorption compositions; transdermal dosage form; and process
FR2717688B1 (fr) * 1994-03-28 1996-07-05 Lhd Lab Hygiene Dietetique Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093563A2 (en) * 1982-04-30 1983-11-09 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical preparation for endermic use
FR2612785A1 (fr) * 1987-03-25 1988-09-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee

Also Published As

Publication number Publication date
CZ95398A3 (cs) 1998-07-15
WO1997011687A1 (fr) 1997-04-03
NO981252L (no) 1998-03-19
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