JPH11514988A - 経皮的マトリックスシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 担体および接着性マトリックスから成る経皮的ホルモン放出分配のための新規な経皮的マトリックスシステムが開示されている。このマトリックスは、(a)39-61重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体；(b)12-17重量部の2-オクチルドデシルミリステート；(c)5-17重量部のジエチルフタレート；(d)10-16重量部のアルキル基がC₄-C₁₅基であるN-アルキル-2-ピロリドン類から選ばれた化合物；および(e)1-12重量部のエストロゲン成分とプロゲスチン成分から成る部類から選ばれた少なくとも１つのホルモンから成る。前記経皮的マトリックスシステムの調製方法および前記システムの治療用使用も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮的マトリックスシステム 発明の分野 本発明はエストロゲン成分および／またはプロゲスチン成分の経皮的投与のた めの新規なマトリックスシステムに関するものであり、前記マトリックスシステ ムはエチレン／酢酸ビニル(EVA)共重合体および３種類の化合物、すなわち、ジ エチルフタレート、2-オクチルドデシル・ミリステートおよびN-アルキル-2-ピ ロリドンの特定の結合から成る接着性マトリックスと担体とから形成され、それ に前記エストロゲン成分および／または前記プロゲスチン成分が溶解される。 本発明はさらに前記マトリックスシステムを調製する方法およびそれを治療に 使用することに関する。 従来の技術 ホルモン、特にエストロゲン成分自体の経皮的投与のための多数のシステムが 閉経および骨粗鬆症の症状の治療のために「ホルモン交換治療」と説明される治 療に関連して現在入手することができる。これらのシステムには現在いわゆる「 貯蔵器」システムが含まれ、、その中で有効成分が微孔性の膜を通過して皮膚ま で輸送されるためのベクターとして作用する溶剤に溶解される。これは17βーエ ストラジオールを主成分とする装置の場合であり、それはチバ・ガイギー社によ りESTRADERM^(R)TTSの商標名で販売されている。 同時に、有効成分が、例えば、EVA共重合体、アクリル共重合体、スチレン／ イソプレン／スチレン共重合体などの重合体を主成分とする接着性マトリックス に溶解されまたは分散される、いわゆる「マトリックス」システムが存在する。 これは17βーエストラジオールを主成分とする装置の場合であり、これはLABORAT OIRES FOURNIER S.C.A.によりOESCLIM^(R)の商標名で販売されている。 一方、これらのマトリックスシステムにおけるエストロゲン成分とプロゲスチ ン成分の経皮的な投与のためのシステムの製造は多数の問題を抱えている。 事実、エストロゲン類およびプロゲスチン類はマトリックスシステムの組成で 使用される重合体類に対する溶解性が極めて低い生成物である。さらに、これら の有効成分のそれぞれがその組成の構成成分（樹脂類、溶剤類、可塑剤類、重合 体類、皮膚吸収促進剤類）のいくつかと部分的にまたは完全に不相溶性であるか もしれない。それらは様々な溶解性と安定温度を有するが、その２つの内の１つ は経時的に再結晶し、使用すると分解するかもしれないし、または所望の治療効 果を達成するには低すぎる濃度の場合だけ組成物において使用可能かもしれない 。同様に、全ての有効成分の経皮的束密度を増加するための普遍的な皮膚吸収促 進剤は存在しない。従って、様々な有効成分を投与するために、複数の促進剤お よび／または溶剤を使用する必要がしばしばある。さて、新しい物質を導入する と、刺激およびシステムの粘着または接着という新しい問題が起こるかもしれな い。 同様に、混合されると、前記の制限（相溶性、溶解性）もまた調合物の有効成 分以外の様々な成分に影響を与えるので、解決されなければならない難問題をさ らに悪化させる。 さらに、皮膚の耐性およびマトリックスシステムの接着性および固着性に関す るこれらの要求は投与量を制約することにより妥協点が見いだされる。一般に、 有効成分は様々な皮膚透過能力を有し、これは各有効成分が異なる吸収束密度を 有することを意味する。従って、投与されるべき各有効成分の所望の治療投与量 を可能にする調合物を開発することは複雑極まりないことである。実際の場面で は、このような調合物を開発することが不可能となることが往々にしてあり、そ の開発が暗礁に乗り上げたり、または多少不満足で、従って経済的に実施不可能 であるシステムをもたらす結果となる。この事はこの種類のシステムがまだ市場 に出されていない理由をよく説明している。 実際は、２種類のホルモンを投与するための唯一現在入手できる経皮的システ ムは17βーエストラジオールおよびノルエチステロンアセテートを主成分とする 「貯蔵器」型システムであり、これは商標名 ESTRAGEST^(R)TTS の下にチバ・ガ イギー社により販売されている。 当該技術に精通した者なら、エストロゲン類および／またはプロゲスチン類は 皮膚の関門を容易に通過できない分子であることをよく知っている。 従って、所望の治療効果を与えるために放出されるこれらの有効成分の量は、 その種類に関わらず、経皮的装置に入れてある最初の量と比べて一般に少量であ り、得られる収率は低い。 エストロゲン成分および／またはプロゲスチン成分を投与するためのマトリッ クスシステム（そのマトリックスがエチレン／酢酸ビニル(EVA)共重合体を主成 分とする場合）は既に公開された特許出願 FR-A-2,612,785; EP-A-0,279,982; W O-A-92/07589; EP-A-055,360にすでに記載されているが、これらの公開特許出願 のいずれも、上記の欠点の克服を可能にするような本発明の特定の調合物類につ いて開示または示唆していない。 本発明の目的 本発明により、前述の問題を解決するために、エストロゲン成分とプロゲスチ ン成分とを同時に投与するためのEVAを主成分とするマトリックスシステムを製 造することが提案されているが、このシステムはまた優れた収率を示す。 エストロゲン成分自体またはプロゲスチン成分自体の投与のためのこのような マトリックスシステムを製造することも提案され、このシステムは優れた収率を 示す。 本発明の第二の態様により、これらのマトリクスシステムを調製する方法を提 供することが提案されている。 本発明の別の態様により、閉経および骨粗鬆症の治療においてこのようなマト リックスシステムを使用することが提案されている。 本発明の主題 前述の目的は、マトリックスシステムのマトリックスがエストロゲン成分およ び／またはプロゲスチン成分を含有し、主としてEVAおよびジエチルフタレート 、2-オクチルドデシルミリステートおよびN-アルキル-2-ピロリドンの３種類 の化合物の特定の結合から成ることを特徴とする新規な技術的解決により達成さ れる。 さらに正確にいうと、本発明により、少なくとも１つのホルモンの経皮投与の ための経皮的マトリックスシステムが提案され、前記システムは担体と接着性マ トリックスから成り、前記マトリックスは下記から成ることを特徴とする： (a)39-61重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)12-17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)5-17重量部のジエチルフタレート； (d)10-16重量部のアルキル基がC₄-C₁₅基であるN-アルキル-2-ピロリドン類から 選ばれた化合物；および (e)1-12重量部のエストロゲン成分とプロゲスチン成分から成る群から選ばれた 少なくとも１つのホルモン。 本発明の第二の態様により、少なくとも１つのホルモンの経皮投与のための別 の経皮的マトリックスシステムが提案され、前記システムは担体と接着性マトリ ックスから成り、前記マトリックスは下記から成ることを特徴とする： (a)39-61重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)12-17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)5-17重量部のジエチルフタレート； (d)10-16重量部のアルキル基がC₄-C₁₅基であるN-アルキル-2-ピロリドン類から 選ばれた化合物； (e)1-12重量部のエストロゲン成分とプロゲスチン成分から成る群から選ばれた 少なくとも１つのホルモン；および (f)1-10重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(略字VA/VP)共重合体。 本発明により、前記経皮的マトリックスシステムを調製する方法も提案されて おり、前記方法は下記の工程から成ることを特徴とする： （α）ジエチルフタレート；N-アルキル-2-ピロリドン；２ーオクチルドデシル ミリステート；エストロゲン成分、プロゲスチン成分およびその混合物から成る 群から選ばれたホルモン；VA/VP共重合体（調合物に含まれているなら）およ びEVAが使用された溶剤または溶剤系の沸点以下の温度で反応容器に連続的に導 入され、得られた混合物を撹拌する工程； （β）次に、溶剤または溶剤系が導入され、EVAが完全に溶解して前記混合物が 完全に均質になるまで全体を同じ温度で撹拌する工程； （γ）工程（β）で得られた均質な混合物が50°Cから70°Cまでの温度で非粘着 性の仮の担体上に塗布され、前記担体上に50-300g/m²の被覆物を形成する工程； （δ）得られた被覆物は溶剤または溶剤系を蒸発させるためにその沸点次第であ るが、40°Cから80°Cまでの温度に加熱される工程；および （ε）得られた乾燥マトリックスは最終的な担体に移される工程。 閉経または骨粗鬆症の症状を治療する際に使用するための医療製品を得るため に経皮的マトリックスシステムを使用することも提案されている。 図面 添付の図面において、図４は時間で表される時(t)の関数として放出される17 β-エストラジオールのμｇ/cm²の単位で表される量(Q)を示し、図1-3は時間で 表される時(t)の関数として17βーエストラジオールまたはNETA（ノルエチステロ ンアセテート）の％で表される収率(R)を示す。 さらに正確に述べると、これらの図面において、図１は17β-エストラジオー ルの放出の収率に関する曲線３、６およびE₁の（システムR/tにおける）比較を 示し、前記曲線類はそれぞれ本発明による実施例３と６の生成物およびチバ・ガ イギー社により販売され、ESTRAGEST^(R)TTSの商標名で知られている参考の経皮 的生成物（E₁として確認）に関して得られたものである。 図２はNETAの放出の収率に関する曲線３、６およびE₂の（システムR/tにおけ る）比較を示し、前記曲線類はそれぞれ本発明による実施例３と実施例６および 前記ESTRAGEST^(R)TTSの生成物（E₂として確認）に関して得られたものである。 図３は17βーエストラジオールの放出の収率に関する曲線２、８およびE₃の（ システムR/tにおける）比較を示し、前記曲線類はそれぞれ本発明による実施例 ２と８の生成物およびLABORATOIRES FOURNIER S.C.A.社により販売され、OESCLI M (R)の商標名で知られている参考の経皮的生成物（E₃として確認）に関して得ら れたものである。 図４は17βーエストラジオールの放出に関する曲線３、６およびE₄の（システ ムQ/tにおける）比較を示し、前記曲線類はそれぞれ本発明による実施例３と６ およびOESCLIM^(R)の生成物（E₄として確認）に関して得られたものである。 発明の詳細な説明 エチレン／酢酸ビニル共重合体の重量に対して30-75重量％、特に約45-60重量 ％の酢酸ビニル含有量を有するエチレン／酢酸ビニル共重合体を使用することが 好ましい。このような様々な分子量のEVAまたは様々な含有量の酢酸ビニルの混 合物も適切であるなら使用できる。 N-アルキル-2-ピロリドン類としてはここではアルキル基が4-15個の炭素原子 から成る基である物質、例えば、N-ドデシル-2-ピロリドンおよびN-オクチル-2- ピロリドンなどが挙げられる。N-ドデシル-2-ピロリドンは本発明では特に好ま しい。本発明の枠内において、ホルモンはエストロゲン成分および／またはプロ ゲスチン成分を意味するものと理解される。 本発明により適当であるエストロゲン成分の中には、特に17βーエストラジオ ールおよびエストラジオール誘導体類、特にエストラジオールモノエステル類お よびジエステル類、例えば、エストラジオール・17-アセテート、エストラジオ ール3,17-ジアセテート、エストラジオール・3-ベンゾエイトおよびエストラジ オール17-ウンデカノエイト、および17-位置でアルキル化されたエストラジオー ル誘導体類で、例えば、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール ・3-イソプロピルスルフォネート、メチルエストラジオール、キネストロール、 メストラノールおよび、適切であれば、その混合物類が挙げられる。 本発明により適当であるプロゲスチン成分の中には、特にプロゲステロン、メ ドロゲステロンおよびその誘導体類（特に、17-ヒドロキシプロゲステロンアセ テート、メドロキシプロゲステロン・アセテート）、ノルエチステロンおよびそ の誘導体類（特に17-ノルエチステロン・アセテート）、ノルプレグナン、 ノメゲストロール・アセテートおよびレボノルゲストレルが挙げられる。 本発明により、エストロゲン成分として17βーエストラジオールおよびプロゲ スチン成分として17-ノルエチステロン・アセテート(NETA)を使用するのが好ま しい。 酢酸ビニル／N-ビニル-2-ピロリドン共重合体はここでは該重合体の重量に対 して30-70重量％の酢酸ビニル含有量を有する共重合体を意味するものとする。 このような生成物はエアゾールのフィルム形成剤として使用することが知られて おり、例えば、GAF CORPORATION社により商標名″PVP/VA″の下に販売されてお り、PVP/VA-Sのシリーズの場合は粉末状であり、またはPVP/VA-EおよびPVP/VA-I のシリーズの場合はそれぞれエタノール溶液またはイソプロパノール溶液の形状 であり、またはBASF社によりKollidon VAの商標名の下に販売されている。これ らの製品の中で、特に好ましいものは40重量％の酢酸ビニルを含有するPVP/VA-S -630の商標名の下に販売されているVA/VP共重合体であり、37.7重量％の酢酸ビ ニルを含有するKollidon VA64の商標名の下に販売されているVA/VA共重合体であ る。 マトリックスを受け入れる担体は閉塞性または非閉塞性の経皮的システムで一 般的に使用され、マトリックスの構成成分に対して不浸透性の担体である。例え ば、ポリエチレン、ポリプロピレンまたはポリエステルのフィルムの形状の担体 、ポリエチレンと酢酸ビニル／エチレン共重合体から成る複合体、または発泡体 が好ましいものである。 もし必要ならば、別の接着性細片、例えば、環状の周辺細片がシステムの接着 特性を最適化するためにシステムに加えられてもよい。 実施に際して、担体に結合されていないマトリックスの表面は保護層または保 護フィルムで覆われ、装置を使用する前にはがすことができる。前記装置自体は 例えば、ポリエチレンーアルミニウム複合体などの漏れ防止保護体に包装しても よい。 本発明によるマトリックスシステムは、それが供給するホルモン放出の優れた 収率により多数の利点を有するが、次にそれを説明する。 一つの利点は費用価格であり、これは高価なホルモンを少量使用することによ り、現在市場にでている装置より明らかに低価格である。 製品が治療期間の後で始末される場合に、これらのホルモン類による環境汚染 の危険性も軽減される。 EVA共重合体が３つの特定の化合物、すなわち、N-アルキル-2-ピロリドン、ジ エチルフタレートおよび2-オクチルドデシルミリステートと結合する場合の本発 明による調合物だけがこれらの結果を達成することを可能にする。 さらに、エストロゲン類および／またはプロゲスチン類の使用量を減らすと同 時に放出量を増やすことにより、装置のマトリックスを形成する調合物の開発お よび製造を単純化する。 事実、これはEVAにおけるホルモン類の溶解性の問題ばかりでなく、マトリッ クスの他の構成成分との化学的または物理的な不相溶性の危険性を最小限に抑え るかまたは省くことになる。同じ事がホルモン類の結晶化および経時による装置 の不安定性の問題にも当てはまり、これらの後者の現象は、経皮的システムなど の治療を目的とした製品の有効性および市場への出荷のためには認められない。 従って、これらの全ての利点により、究極のところ、エストロゲン成分および プロゲスチン成分を投与するための条件を満たし市場に出荷できる優れた収率の マトリックスシステムを得ることができる。 必要なら、装置の固着は様々に異なる分子量のEVAの混合物を使用することに より最適化することができる。同じ特徴により、VA/VP共重合体の添加によりマ トリックスの接着特性およびマトリックスにおけるホルモンの溶解性を最適化す ることができる。 驚くことに、装置によって見られる皮膚を刺激する現象を最小限度に抑えるこ とができる。 本発明による経皮的システムは当該技術に精通した者により一般に使われる技 術、すなわち溶剤相の被覆により、またはいわゆる「ホットメルト」技法、すな わち溶剤を使用しない方法で製造できる。 両方の場合、工業的製造に関しては、大きな面積が被覆され、次に切断されて その寸法が一定時間に投与されるべき有効成分の投与量に適合する寸法の装置を 製造することができる。 いわゆる「溶剤相」技法に関して、本発明による接着性マトリックスシステム を製造する方法は下記の工程から成るものが提案される： （α）ジエチルフタレート；N-アルキル-2-ピロリドン；２ーオクチルドデシル ミリステート；エストロゲン成分、プロゲスチン成分およびその混合物から成る 群から選ばれたホルモン；VA/VP共重合体（調合物に含まれているなら）およびE VAが、使用の溶剤または溶剤系の沸点以下の温度で混合機に連続的に導入され、 得られた混合物を撹拌する工程； （β）溶剤または溶剤系が導入され、EVAが完全に溶解して前記混合物が完全に 均質になるまで全体を同じ温度で撹拌する工程； （γ）得られた均質な混合物が50°Cから70°Cまでの温度で非粘着性の仮の中間 担体、特にシリコーン処理されたポリエステルフィルム上に50-300g/m²の割合で 被覆される工程； （δ）溶剤または溶剤系をその沸点次第であるが40°Cから80°Cまで、好ましく は60°Cから80°Cまでの温度まで加熱することにより蒸発させる工程；および （ε）工程（δ）から得られた乾燥マトリックスは選ばれた最終的な担体に移さ れる工程。 本発明による新規な接着性マトリックス装置は特に骨粗鬆症、閉経の症状およ びその結果発生する心臓血管の危険の治療のためにいわゆる「ホルモン置き換え 治療」に関して有用であるばかりでなく、エストロゲン類および／またはプロゲ スチン類の経皮的投与に基づく治療にも有用である。 最良の実施態様 本発明の最良の実施態様は下記のものを合計100重量部含有する経皮的マトリ ックスシステムを使用することから成る： (a)54重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)5重量部のジエチルフタレート； (d)16重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e₁)2重量部の17βーエストラジオール； (e₂)5重量部のノルエチステロンアセテート；および (f)1重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(略字VA/VP)共重合体；または (a)62重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)13重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)10重量部のジエチルフタレート； (d)10重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e)3重量部の17βーエストラジオール；および (f)2重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(VA/VP)共重合体；または (a)53重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)10重量部のジエチルフタレート； (d)13重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e)6重量部のノルエチステロンアセテート；および (f)1重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(VA/VP)共重合体。 これらの調合物において、使用されるEVAは前記エチレン／酢酸ビニル共重合 体の重量に対して60重量％の酢酸ビニル含有量を有するのが有利である。次に、 VA/VP共重合体は前記VA/VP共重合体の重量に対して35-40重量％酢酸ビニル含有 量を有するのが有利である。 本発明の他の利点および特徴は下記の実施例の説明および比較試験からさらに 明確に理解されよう。 これらの詳細な説明は全体として限定を意味するものではなく説明のためであ ることは言うまでもない。 下記の省略はこれまで便宜のために使用されてきた： EVA:エチレン／酢酸ビニル共重合体 Es：17βエストラジオール NETA：ノルエチステロンアセテート VA/VP：酢酸ビニル／N-ビニル-2-ピロリドン共重合体。 実施例１ 0.62gの17βーエストラジオール、1.2gのNETA、3gのSURFADONE^(R)LP 300(GAFCO RPORATION販売のN-ドデシル-2-ピロリドン)、3.9gの2-オクチルドデシルミリス テート（GATTEFOSSE社販売：以下″ODM″と省略）、3gのジエチルフタレート、 および40.5gのエチルアセテートを250ml入りのビーカーに連続的に導入する。得 られた混合物を撹拌しながら65-75°Cの範囲の温度まで加熱する。次に、18.3g のLEVAPREN^(R)600 HV（EVA共重合体で60重量％の酢酸ビニル単位の含有量を有し 、BAYER社により販売）を小分けして導入し、得られた混合物を約50分間にわた り65-75°Cまでの範囲の温度で加熱し続けEVA共重合体が完全に溶解するまで撹 拌する。乾燥抽出物を50重量％までに再調整し、得られた混合物を脱気させる。 それを仮のシリコーン処理されたポリエステル担体上に65-75°Cまでの範囲の温 度で塗布して被覆し、(100±10)g/m²の被覆物を形成する。得られた被覆物は溶 剤を蒸発させるために少なくとも15分間にわたり70°Cで加熱する。次に、得ら れたマトリックスを最終目的のポリエステル担体上に移す。所望の寸法に切断し た後で製品をヒートシール性の小袋で包装する。 実施例２ この実施例では、0.83gの17βーエストラジオール、1.6gのNETA、4gのSURFADON E^(R)LP 300、6gの2-オクチルドデシルミリステート、6gのジエチルフタレート、 54gのエチルアセテートおよび21.6gのLEVAPREN^(R)600 HV（EVA共重合体で60重量 ％の酢酸ビニル単位の含有量を有し、BAYER社により販売）が使用される以外は 実施例１と同様の工程が行われる。 実施例３ この実施例では、0.62gの17βーエストラジオール、1.2gのNETA、4.8gのSURFAD ONE^(R)LP 300、5.1gの2-オクチルドデシルミリステート、3gのジエチルフタレー ト、40.5gのエチルアセテートおよび15.3gのLEVAPREN^(R)600 HVが使用される以 外は実施例１と同様の工程が行われる。 実施例４ この実施例では、EVA共重合体の混合物を使用する以外は実施例１と同様の工 程が行われる。0.62gの17βーエストラジオール、1.5gのNETA、3gのSURFADONE^(R) LP 300、4.5gの2-オクチルドデシルミリステート、3gのジエチルフタレート、40 .5gのエチルアセテートおよび14.4gのLEVAPREN^(R)600 HV と3gのLEVAPREN^(R)400 （EVA共重合体で40重量％の酢酸ビニル単位の含有量を有し、BAYER社により販売 ）との混合物を導入する。 実施例５ 反応容器に室温で201.6gのジエチルフタレート、101.3gのSURFADONE^(R)LP 300 、100.8gの2-オクチルドデシルミリステート、20.7gの17βーエストラジオール、 40gのNETAおよび539.9gのLEVAPREN^(R)500HV（EVA共重合体で50重量％の酢酸ビニ ル単位の含有量を有し、BAYER社により販売）を導入し、全体を撹拌する。次に 、1003.7gの酢酸エチルを混入し、混合物を約75°Cに加熱し、撹拌しながらEVA 共重合体を完全に溶解する。得られた混合物を脱気させる。それを仮のシリコー ン処理されたポリエステル担体上に50°Cの温度で塗布して被覆し、(100±10)g/m² の被覆物を形成する。次に、得られた被覆物を60°Cから80°Cまで変動する温 度で乾燥トンネルに入れて溶剤を蒸発させ、得られたマトリックスを最終目的の ポリエステル担体上に移す。所望の寸法に切断した後で製品をヒートシール性の 小袋で包装する。 実施例６ 130.5gの2-オクチルドデシルミリステート、130.9gのジエチルフタレート、10 0.9gのSURFADONE^(R)LP 300、20.7gの17βーエストラジオール、40gのNETA、570.3 gのLEVAPREN^(R)600HVおよび10.1gのPVP/VA-S-630（GAF CORPORATION販売の40重 量％の酢酸ビニルを含有する酢酸ビニル／N-ビニル-2-ピロリドン共重合体）を 反応容器に75°Cで導入し、全体を5分間にわたり撹拌する。次に、989.9gの酢酸 エチルと10.1gのエタノールを混入する。全体をなお75°Cで撹拌し、EVA共重合 体を完全に溶解し、得られた混合物を脱気させる。それを仮のシリコーン処理さ れたポリエステル担体上に50°Cの温度で塗布して被覆し、(100±10)g/m²の被覆 物を形成する。次に、被覆物を60°Cから80°Cまで変動する温度で乾燥トンネル に入れて溶剤を蒸発させ、得られたマトリックスを目的のポリエステル担体上に 移す。所望の寸法に切断した後で製品をヒートシール性の小袋で包装する。 実施例７ 201.4gのジエチルフタレート、201.1gのSURFADONE^(R)LP 300、340.1gの2-オク チルドデシルミリステート、40gの17β-エストラジオール、80gのNETA、60gのPV P/VA-S-630、および1080.2GのLEVAPREN^(R)500HVを反応容器に75°Cで導入し、得 られた混合物を撹拌する。次に、1999.8gの酢酸エチルを混入し、混合物を最小 限度４時間にわたりなお約75°Cで撹拌し、EVA共重合体を完全に溶解する。得ら れた混合物を脱気させる。それを仮のシリコーン処理されたポリエステル担体上 に50°Cの温度で塗布して被覆し、(100±10)g/m²の被覆物を形成する。次に、被 覆物を60°Cから80°Cまで変動する温度で乾燥トンネルに入れて溶剤を蒸発させ 、得られたマトリックスを最終目的のポリエステル担体上に移す。所望の寸法に 切断した後で製品をヒートシール性の小袋で包装する。 実施例８ 0.62gの17βーエストラジオール、1.5gのNETA、3gのSURFADONE^(R)LP 300、4.5g の2-オクチルドデシルミリステート、3gのジエチルフタレート、0.3gのPVP/VA -S-630、10gのエタノールおよび40.5gのエチルアセテートを250ml入りのビーカ ーに導入する。得られた混合物を65°Cから75°Cまでの範囲の温度で撹拌しなが ら加熱し、VA/VP共重合体を完全に溶解する。次に、17.1gのLEVAPREN^(R)600 HV を小分けして導入し、得られた混合物を約50分間にわたり撹拌し、65°Cから75 °Cまでの範囲の温度で加熱し続け、EVA共重合体を完全に溶解する。乾燥抽出物 を50重量％まで再調整し、得られた混合物を脱気させる。それを仮のシリコーン 処理されたポリエステル担体上に65°Cから75°Cまでの範囲の温度で塗布し、(1 00±10)g/m²の被覆物を形成する。得られた被覆物を70°Cで最小限度15分間にわ たり加熱して溶剤を蒸発させ、得られたマトリックスを最終目的のポリエステル 担体上に移す。所望の寸法に切断した後で製品をヒートシール性の小袋で包装す る。 実施例９ この実施例では１種類のホルモンだけ、すなわちNETAを導入する以外は実施例 １と同様の工程を実施する。従って、ここでは1.2gのNETA、3gのSURFADONE^(R)LP 300、7.5g の2-オクチルドデシルミリステート、1.5g のジエチルフタレート、 40.5gのエチルアセテートおよび16.8gのLEVAPREN^(R)500 HVを使用する。 実施例10 この実施例では、4.8gのNETA、19.2gのSURFADONE^(R)LP 300、20.4gの2-オクチ ルドデシルミリステート、6gのジエチルフタレート、162gのエチルアセテートお よび69.6gのLEVAPREN^(R)600 HVを使用する以外は、実施例 9と同様の工程を実施 する。 実施例１１ 1.8gのNETA、4.8gのSURFADONE^(R)LP 300、5.1gの2ーオクチルドデシルミリステ ート、3gのジエチルフタレートおよび40.5gのエチルアセテートを250ml入りのビ ーカーに導入し、全体を撹拌しながら約75°Cまで加熱する。次に、12gのLE VAPREN^(R)600 HVと3gのLEVAPREN^(R)400を小分けして加え、得られた混合物をな お75°Cで約１時間にわたり撹拌し、EVA共重合体を完全に溶解する。乾燥抽出物 を50重量％まで再調整し、0.6gのPVP/VA-S-630を50重量％のエタノール溶液に溶 解したものを加える。全体を撹拌し、得られた混合物を脱気させる。それを仮の シリコーン処理されたポリエステル担体上に65°Cから70°Cまでの範囲の温度で 塗布被覆し、(100±10)g/m²の被覆物を形成する。得られた被覆物を70°Cで少な くとも15分間にわたり加熱して溶剤を蒸発させる。次に、得られたマトリックス を最終目的のポリエステル担体上に移す。所望の寸法に切断した後で製品をヒー トシール性の小袋で包装する。 実施例１２ 0.93gの17βーエストラジオール、3gのSURFADONE^(R)LP 300、3.9gの2ーオクチル ドデシルミリステート、3gのジエチルフタレート、0.6gのKOLLIDON VA-64（BASF 社により販売されている37.7重量％の酢酸ビニルを含有する酢酸ビニル／N-ビニ ル-2-ピロリドン共重合体）、37.5gの酢酸エチルおよび3gのエタノールを250ml 入りのビーカーに導入する。全体を撹拌しながら約75°Cで加熱し、KOLLIDON VA -64を完全に溶解する。次に、18.6gのLEVAPREN^(R)600 HVを小分けして加え、得 られた混合物を約１時間にわたり撹拌し、EVA共重合体を完全に溶解する。乾燥 抽出物を50重量％まで再調整し、得られた混合物を脱気させる。それを仮のシリ コーン処理されたポリエステル担体上に65°Cから75°Cまでの範囲の温度で塗布 して被覆し、(100±10)g/m²の被覆物を形成する。次に得られた被覆物を70°Cで 少なくとも15分間にわたり加熱して溶剤を蒸発させる。次に、得られたマトリッ クスを最終目的のポリエステル担体上に移す。所望の寸法に切断した後で製品を ヒートシール性の小袋で包装する。 実施例１３ この実施例においては、第二ホルモン、すなわちNETAを導入する以外は実施例 12と同様の工程を実施する。従って、1.5gのNETA、0.62gの17βーエストラジオ ール、4.8gのSURFADONE^(R)LP 300、5.1gの2-オクチルドデシルミリステート、1. 5gのジエチルフタレート、0.3gのKOLLIDON VA-64、37.5gの酢酸エチル、3gのエ タノールおよび16.2gのLEVAPREN^(R)600をここでは使用する。 実施例１４ １種類だけの溶剤、すなわち酢酸エチルを使用する以外は実施例１１と同様の 工程を実施する。1.8gのNETA、3.9gのSURFADONE^(R)LP 300、5.1gの2-オクチルド デシルミリステート、3gのジエチルフタレート、40.5gの酢酸エチル、15.9gのLE VAPREN^(R)600HV、および0.6gのPVP/VA-S-630をここでは使用する。 試験 本発明による装置の収率は生体外皮膚モデルにおいて24時間に放出されるホル モン（類）の量の測定値に基づいて決定される。 これは下記の実験計画案に従って雄の裸のマウスから採取した腹部の皮膚につ いて生体外浸透試験を実施することにより行われた。 予め切り取られた3.14cm²の円板状の雄の裸のマウスの腹部の皮膚上におかれ た表面積2.54cm²の経皮的装置により放出されるホルモン（類）の量が、温度を3 7°Cに制御され、11.5mlの容量の受容区画を有する静止ガラスセルにおいて測定 されるが、この受容区画は受容相として等張溶液/PEG 400混合物（75/75v/v）を 含んでいる。 皮膚の試料の本質的な浸透性に関連する結果が様々であることから考えて、経 皮的装置の試料に関する各浸透試験は最小限3-5の皮膚の試料について実施され る。 与えられる結果はこれらの試験に基づき各装置について得られる平均である。 装置に含まれるホルモンの最初の量に対する24時間の動態の後で放出されるホル モン（類）の量のこの平気値の比により、本発明による経皮的システムの24時間 収率を評価することができる。 比較のために、エストロゲンとプロゲスチンの両方から成る現在唯一入手で きる製品、すなわちチバ・ガイギー社によりESTRAGEST^(R)TTSの商標名で販売さ れている装置により24時間放出されるホルモンの量を同じように測定した。さら に、前記装置はプロゲスチン成分を含有するための唯一の市販の経皮的システム である。 ESTRAGEST^(R)TTS装置は10mgの17βーエストラジオールおよび30mgのNETAの合計 を含有する２つの隣接する貯蔵器から形成され、各貯蔵器は5mgの17βーエストラ ジオールと15mmgのNETAとの混合物を含有する。 皮膚浸透測定値は、3.14cm²の皮膚の試料の上に置かれた２つの貯蔵器の内の １つだけについて同じ実験計画案に従って得られた。この貯蔵器に含まれるホル モン類の最初の量は単位表面積当たりのホルモンの最初の量に換算され、μｇ/c m²で表される。 貯蔵器に入れられているホルモンの最初の量に対する、24時間で放出される17 βーエストラジオールまたはNETAの量の平均値の割合により、17βーエストラジオ ールまたはNETAの24時間収率を得ることができる。 エストロゲンおよびプロゲスチンを入れてある本発明による装置について得ら れた結果が表Iにまとめられており、プロゲスチンだけを入れてある装置につい ては表IIにまとめられている。 本発明による装置から24時間に得られる17βーエストラジオールの収率と現在 市場に出荷されているEVA共重合体を主成分とするマトリックスだけの装置すな わち商標名OESCLIM^(R)の製品の収率との比較をした。これは、常に同じ計画案に 従って、2.54cm²のOESCLIM^(R)の試料を使って雄の裸のマウスの腹部の皮膚につ いて生体外浸透試験を実施することにより行われた。このマトリックス装置で実 施された数回の試験により、452.7μg/cm²の単位表面積当たりの17βーエストラ ジオールの平均の初期の値およびこの皮膚のモデルにおける14.2μg/cm²の24時 間後に放出された17βーエストラジオールの量が示される。 表IIIは本発明による実施例1,2,3,6,12の17βーエストラジオールだけを入れた 装置および製品OESCLIM^(R)について計算された収率を示す。 17βーエストラジオールおよびNETAを含むマトリックスの場合に、表Iは本発明 のシステムが前述の製品ESTRAGEST^(R)TTSよりも優れた利点を有することを示し ている。この場合、図１と図２の曲線３と曲線６により示されるように、本発明 の装置の17βーエストラジオールとNETAに関する収率は常にESTRAGEST^(R)TTSシス テムの収率より有意に高いことが分かるが、最初の量はそれぞれ8と12の因数だ け少ない。 さらに、表Iは、17βーエストラジオール(Es)の場合、収率はESTRAGEST^(R)TTS の収率の平均して25-80倍であり、NETAの場合、収率はESTRAGEST^(R)TTSの20-50 倍である。 さらに正確に言うと、ESTRAGEST^(R)TTSとの比較は下記の通りである： 実施例１では、Esについては47倍の収率であり、NETAについては29倍である。 実施例２では、Esについては55倍の収率であり、NETAについては32倍である。 実施例３では、Esについては81倍の収率であり、NETAについては52倍である。 実施例４では、Esについては36倍の収率であり、NETAについては29倍である。 実施例５では、Esについては26倍の収率であり、NETAについては18倍である。 実施例６では、Esについては48倍の収率であり、NETAについては31倍である。 実施例７では、Esについては29倍の収率であり、NETAについては18倍である。 実施例８では、Esについては38倍の収率であり、NETAについては23倍である。 実施例13では、Esについては75倍の収率であり、NETAについては50倍である。 これらの大きな相違は再び本発明の利点、すなわち所望の治療目的のために製 品の使用量を減らすことによりかなりのコスト節減を実現することが可能であり 、マトリックスの結晶化および不相溶性が発生するかもしれない問題を避けるこ とができ、従って、システムの開発や、特に高性能で市販することのできる、エ ストロゲン成分およびプロゲスチン成分の投与のためのマトリックスシステムの 製造を単純化することを実証するものである。 特別な場合によるが、実施例6-8および13で使用されるVA/VP共重合体は装置の 接着性、マトリックスにおけるホルモンの溶解性、または驚いたことに、使用中 に見られる皮膚を刺激する現象を改良するのに有用である。本発明により、 使用量から考えて、VA/VP共重合体の存在は優れた収率を損なうことはない。 同様に、異なる酢酸ビニル含有量を有する２種類のEVAの混合物の場合にも常 に等しく優れた結果が得られる（実施例４）。 同様に、図３と図４に示されるようにEsだけを含有するシステムまたは表IIお よび表IIIに示されるようにNETAだけを含有するシステムの場合にも同様の結果 が得られる。 表IIの結果から、本発明のNETAの放出量は、その濃度が12分の１であるにも関 わらずESTRAGEST^(R)TTS装置による放出量より常に多いことが明らかである。 表IIの収率を分析したところ、ESTRAGEST^(R)TTS装置と比べて、NETAの収率は 実施例9,10,11,14の生成物に関してそれぞれ26倍、39倍、25倍,48倍であること が分かった。 表IIIの結果も、17βーエストラジオールの場合には、本発明の装置は前記製品 OESCLIM^(R)よりすぐれた利点を有すること示している。現在市販されているEVA だけを主成分としたマトリックスシステムである前記製品OESCLIM^(R)と比べて、 本発明の装置の収率は、17βーエストラジオールとNETAを含有する実施例1,2,3,6 であろうと、OESCLIM(R)のように17βーエストラジオールだけを含有しでいる実 施例12であろうとも、常に最良の場合に3-5倍であることが再び明らかにされた 。この結果は図３の曲線２と８（実施例２と８に関するもの）によっても明らか に示されている。 同様に、図４の曲線３と６は、本発明の装置により放出される17βーエストラ ジオールの量は常に最初の量が2.3倍である前記製品OESCLIM^(R)の放出量より有 意に多いことを示している。 本発明による装置の利点について、両方のホルモンを投与した場合に表Iから 引き出される結論はまたもや１つだけのホルモンを投与した場合にも明白であり 、同じである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ベヴァン，ブルーノ フランス、21800 シュヴィニイ サン ソーヴァール、リュ マリー キュリー、 ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．マトリックスが以下の成分： (a)39-61重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)12-17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)5-17重量部のジエチルフタレート； (d)10-16重量部の、アルキル基がC₄-C₁₅基であるN-アルキル-2-ピロリドン類か ら選ばれた化合物；および (e)1-12重量部の、エストロゲン成分とプロゲスチン成分から成る群から選ばれ た少なくとも１つのホルモンから成ることを特徴とする、担体および接着性マト リックスから成る少なくとも１種類のホルモンの経皮投与のための経皮的マトリ ックスシステム。 ２．前記接着性マトリックスはまた1-10重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリ ドン(VA/VP)共重合体から成ることを特徴とする請求の範囲第１項記載の経皮的 マトリックスシステム。 ３．酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン共重合体が前記共重合体の重量に対して 30重量％から70重量％の酢酸ビニル含有量を有することを特徴とする請求の範囲 第２項記載の経皮的マトリックスシステム。 ４．N-アルキル-2-ピロリドンがN-ドデシル-2-ピロリドンであることを特徴とす る請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか１項に記載の経皮的マトリックスシス テム。 ５．エチレン/酢酸ビニル共重合体が前記共重合体の重量に対して30重量％から7 5重量％、好ましくは60重量％の酢酸ビニル含有量を有することを特徴とする請 求の範囲第1項ないし第3項のいずれか１項記載の経皮的マトリックスシステム。 ６．ホルモンがエストロゲン成分、好ましくは17βーエストラジオールであるこ とを特徴とする請求の範囲第1-3のいずれか１項の経皮的マトリックスシステム 。 ７．ホルモンがプロゲスチン成分、好ましくはノルエチステロン・アセテート であることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか１項記載の経皮 的マトリックスシステム。 ８．経皮的マトリックスシステムがエストロゲン成分とプロゲスチン成分から成 る混合物、好ましくは17βーエストラジオールとノルエチステロン・アセテート の混合物を含有することを特徴とする請求の範囲第1項ないし第3項のいずれか１ 項記載の経皮的マトリックスシステム。 ９．（α）ジエチルフタレート；N-アルキル-2-ピロリドン；2-オクチルドデシ ルミリステート；エストロゲン成分、プロゲスチン成分およびその混合物から成 る群から選ばれた少なくとも１つのホルモン；VA/VP共重合体（調合物に含まれ ているなら）およびEVAが使用の溶剤または溶剤系の沸点以下の温度で反応機に 連続的に導入され、得られた混合物が撹拌される工程； （β）次に、溶剤または溶剤系が導入され、EVAが完全に溶解して前記混合物が 完全に均質になるまで全体をなおも同じ温度で撹拌する工程； （γ）工程（β）から得られた均質な混合物が50°Cから70°Cまでの温度で非粘 着性の仮の担体上に塗布され、前記担体上に50-300g/m²の被覆物を形成する工程 ； （δ）得られた被覆物が、溶剤または溶剤系を蒸発させるために、その沸点次第 で決定される40°Cから80°Cまでの範囲の温度まで加熱される工程；および （ε）得られた乾燥マトリックスは最終目的の担体に移される工程から成ること を特徴とする請求の範囲第1項ないし第8項のいずれか１項記載の経皮的マトリッ クスシステムを調製する方法。 １０．閉経または骨粗鬆症の症状を治療する際に治療に使用するための医薬品を 得るための請求の範囲第1項ないし第8項のいずれか１項記載の経皮的マトリック スシステムの用途。 １１．マトリックスが合計で100重量部となるよう下記： (a)54重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)5重量部のジエチルフタレート； (d)16重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e₁)2重量部の17βーエストラジオール； (e₂)5重量部のノルエチステロン・アセテート；および (f)1重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(VA/VP)共重合体； から成ることを特徴とする請求の範囲第２項記載のシステム。 １２．マトリックスが合計で100重量部となるよう下記： (a)62重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)13重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)10重量部のジエチルフタレート； (d)10重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e)3重量部の17βーエストラジオール；および (f)2重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(VA/VP)共重合体； から成ることを特徴とする請求の範囲第２項記載のシステム。 １３．マトリックスが合計で100重量部となるよう下記： (a)53重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体； (b)17重量部の2-オクチルドデシルミリステート； (c)10重量部のジエチルフタレート； (d)13重量部のN-ドデシル-2-ピロリドン； (e)6重量部のノルエチステロンアセテート；および (f)1重量部の酢酸ビニル/N-ビニル-2-ピロリドン(VA/VP)共重合体 から成ることを特徴とする請求の範囲第２項記載のシステム。