RU2154455C2 - Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды - Google Patents

Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды Download PDF

Info

Publication number
RU2154455C2
RU2154455C2 RU96118462/14A RU96118462A RU2154455C2 RU 2154455 C2 RU2154455 C2 RU 2154455C2 RU 96118462/14 A RU96118462/14 A RU 96118462/14A RU 96118462 A RU96118462 A RU 96118462A RU 2154455 C2 RU2154455 C2 RU 2154455C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
biologically active
dimethyl isosorbide
transdermal therapeutic
active substance
treatment
Prior art date
Application number
RU96118462/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96118462A (ru
Inventor
Ральф Липп
Клеменс ГЮНТЕР
Ютта РИДЛЬ
Ульрих Тойбер
Original Assignee
Шеринг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг filed Critical Шеринг Аг
Publication of RU96118462A publication Critical patent/RU96118462A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2154455C2 publication Critical patent/RU2154455C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описываются чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды и в случае необходимости усилители пенетрации и ингибиторы кристаллизации, которые отличаются тем, что они содержат диметилизосорбид, за исключением систем, которые содержат включающие биологически активное вещество, нетекучие гель-фазы или 3-кето-дезогестрел. Данные системы обладают равномерной скоростью пенетрации стероидных гормонов через кожу. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл.

Description

Изобретение относится к чрескожным терапевтическим системам, содержащим половые стероиды и в случае необходимости усилители пенетрации и ингибиторы кристаллизации, которые отличаются тем, что они содержат диметилизосорбид, за исключением систем, которые содержат включающие биологически активное вещество нетекучие гель-фазы или 3-кето-дезогестрел.
Согласно изобретению, под половыми стероидами нужно понимать предпочтительно гестагены и/или эстрогены, хотя в принципе для получения предлагаемых согласно изобретению средств пригодны также другие половые стероиды, как андрогены, антиэстрогены или антигестагены.
Пригодными гестагенами для предлагаемого согласно изобретению средства являются, например, гестоден, левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон и норэтистеронацетат. Для получения предлагаемых согласно изобретению средств также пригоден 3-кето- дезогестрел, как можно сделать вывод из еще неопубликованной на дату приоритета настоящей заявки PCT/ЕР 93/02224.
Пригодными эстрогенами для предлагаемого согласно изобретению средства являются, например, эстрадиол, эстриол, этинил-эстрадиол, местранол, 14α,17α- этаноэстра-1,3,5 (10)-триен- 3,17β- диол [ВОИС 88/01275], 14α,17α- этаноэстра-1,3,5 (10)-триен- 3β,16α,17α- триол (ВОИС 91/08219) и их сложные эфиры (европейский патент A-163596), как эстрадиол- дипропионат, эстрадиол-дигексаноат и эстрадиол-дидеканоат. Предлагаемые согласно изобретению комбинированные препараты наряду, по меньшей мере, с одним гестагеном содержат предпочтительно 1-3, в особенности 1-2, эстрогена.
Европейский патент B-0 137 278, который относится к чрескожным терапевтическим системам, в которых биологически активное вещество введено в нетекучую гель-фазу, содержит общее указание на то, что в них в качестве растворителя также можно применять диметилизосорбид, причем из этой меры нельзя сделать вывод о том, что применение этого средства в чрескожных терапевтических системах может оказаться особенно полезным.
Чрескожно применяемые терапевтические системы, как известно, имеют преимущество в том, что они делают возможным более равномерное высвобождение биологически активного вещества в течение более продолжительного промежутка времени, чем это, как правило, возможно в случае вводимых по-другому, как, например, перорально, средств. Эти свойства можно предпочтительно использовать в ряде эндокринных заболеваний. Для труднорастворимых в воде стероидных гормонов, как, например, гестагенов, однако, как правило, очень проблематично изготовление чрескожных систем, которые обеспечивают достаточную для терапии пенетрацию биологически активного вещества через кожу.
В настоящее время найдено, что с помощью предлагаемого согласно изобретению средства, которое содержит, наряду с половым стероидом (половыми стероидами) дополнительно диметилизосорбид, неожиданно можно достигать терапевтически достаточной, очень равномерной скорости пенетрации стероидных гормонов через кожу, в то время как это в случае известных, содержащих стероидные гормоны, чрескожно применяемых средств только относительно возможно (европейские патенты NN A-137278 и A-275 716), что делает необходимым использование сравнительно больших систем.
Диметилизосорбид представляет собой вещество формулы:
Figure 00000002

Как известно, он представляет собой вещество с хорошей растворяющей способностью в отношении органических соединений (H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kasmetic und angrenzende Gebiete, изд. Canton Aulendorf, 1989). Эту способность используют, например, в патенте США 4082881, чтобы в различных топических композициях, но не в чрескожных системах, поддерживать в растворенном состоянии высокие концентрации органических лекарственных средств. В патенте США 4814173 диметилизосорбид используют в качестве растворителя для различных лекарственных средств, однако, не половых стероидов, в растворах, эмульсиях, а также в сложно построенных чрескожных терапевтических системах на основе силиконовых контактных в отношении кожи клеев.
В настоящее время установлено, что диметилизосорбид способен растворять в значительном объеме ряд половых стероидов. Выбор этих стероидов представлен в таблице 1. В особенности в диметилизосорбиде в отчетливо более высоких концентрациях может растворяться левоноргестрел, который в большинстве стандартных индифферентных основ лекарственных препаратов для чрескожного применения только незначительно растворим.
Сверх того, диметилизосорбид нивелирует растворимости гестагенов и эстрогенов. Это имеет большое дополнительное преимущество для разработки комбинированных чрескожных систем, так как таким образом впервые высококонцентрированные смеси гестагенов и эстрагенов в предпочтительных загрузочных соотношениях примерно от 5:1 до 1:5 совместно могут распределяться в виде молекулярной дисперсии в матрице. Таким образом обеспечивается то, что оба биологически активных вещества одновременно находятся в системе с высокой термодинамической активностью.
Диметилизосорбид, как описывается в патенте ГДР A-217989, в подходящем объеме смешивается с обычными для получения чрескожных систем контактными в отношении кожи клеями.
В настоящее время найдено, что определенные смешанные системы из контактного для кожи клея и диметилизосорбида, по сравнению с системами без диметилизосорбида, обладают отчетливо повышенной растворяющей способностью в отношении половых стероидов. Эти новые системы, строение которых представлено на фиг. 1, в противоположность указанным в европейском патенте A-0 137 278, содержащим половой стероид силопреновым системам, являются однофазными и отличаются тем, что они самостоятельно прилипают к коже. Также на основании своего простого строения они выделяются на фоне указанных в международной заявке WO -89/04179 топических композиций, в частности указанных там содержащих биологически активное вещество пластырей. Их можно приготовлять проще, чем вышеуказанные чрескожные системы, и они отличаются более благоприятными несущими свойствами, обусловленными их тонкой, гибкой конструкцией.
Наряду со своими хорошими растворяющими свойствами в отношении органических молекул, диметилизсорбид обладает также усиливающими пенетрацию свойствами. Так, при ин витро исследованиях пенетрации неожиданно оказалось, что индифферентная основа лекарственного средства - диметилизосорбид - обладает сильными, способствующими пенетрации свойствами в отношении половых стероидов (cм. таблицу 2).
В предлагаемых согласно изобретению средствах обычно используют 1-40 мас. % и предпочтительно 5-25 мас.% диметилизосорбида, в расчете на всю фазу биологически активного вещества.
Благодаря пригодной комбинации диметилизосорбида с другими, известными усилителями пенетрации можно даже еще больше повысить достигаемые ин витро чрескожные потоки (выделения) половых стероидов (см. таблицу 3).
С помощью предлагаемого согласно изобретению средства можно получать чрескожные терапевтические системы с высокими концентрациями растворенных в виде молекулярных дисперсий половых стероидов. При применении этих новых систем достигают особенно высокого эффективного концентрационного градиента между лекарственным средством и кожей. Высокий концентрационный градиент и сильное, способствующее пенетрации действие диметилизосорбида относительно комбинаций диметилизосорбид-усилитель вместе вызывают большие чрескожные потоки переработанных стероидных гормонов.
В единичном случае добавка ингибиторов кристаллизации в матрицу вышеуказанных систем, как описывается в международной заявке WO-93/087795, может улучшать устойчивость при хранении предлагаемых согласно изобретению чрескожных систем.
Очень равномерного введения с установленной дозировкой биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ можно достигать тогда, когда биологически активное вещество или смесь биологически активных веществ вводят в чрескожную терапевтическую систему (ЧТС) и в настоящем случае специально в матричную систему. Пригодными матричными системами являются такие, которые обычно применяют для чрескожного введения биологически активных веществ (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications Marcel Dikker, Inc., New York and Basel, 1987; Dr. Richard Baker" Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents, 1934-1984" и "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984-1986 and Enhancers" Membrane Technology and Research 1030 Hamilton Court Menlo Park CA 94025/415/328-2228).
Так, например, можно применять такую чрескожную терапевтическую систему, которая состоит из:
а) непроницаемого верхнего (наружного) слоя; от одного до трех матричных слоев, прилипающих к верхнему слою, содержащих гестаген и/или эстроген, и диметилизосорбид и в желательном случае усиливающие пенетрацию средства и один или несколько ингибиторов кристаллизации, проницаемых для этих компонентов самоприлипающих или покрытых или окруженных контактным в отношении кожи клеем, содержащим в желательном случае усиливающие пенетрацию средства, и снимаемого защитного слоя; или
б) покрытия, снабженного содержащим в желательном случае усиливающие пенетрацию средства контактным клеем, одного или двух матричных слоев, оставляющих открытой окантовку из контактного клея, упрочненных с помощью покрытия на контактном клее, содержащих гестаген и/или эстроген и диметилизосорбид и в случае необходимости усиливающие пенетрацию средства и ингибиторы кристаллизации матричных слоев; и снимаемого защитного слоя.
Чрескожная терапевтическая система согласно варианту а) представляет собой простую матричную систему. Она может быть, например, круглой, овальной или прямоугольной формы и ее готовят следующим образом:
раствор с количеством биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ вплоть до 25 мас.%, 1-40 мас.% диметилизосорбида или смеси из диметилизосорбида и других усиливающих пенетрацию средств, 30-70 мас.% обычного в медицине клея, дополненный с помощью пригодого летучего растворителя до 100 мас.%, намазывают на плоский непроницаемый верхний слой. После высыхания на этот слой можно наносить второй и в желательном случае позднее даже третий, содержащий в случае необходимости биологически активное вещество, усиливающие пенетрацию средства и клей, слой и высушивают. Затем матричную систему снабжают снимаемым защитным слоем.
Если применяют обычный в медицине, образующий матрицу материал, который после высыхания системы не прилипает или в недостаточной степени прилипает к коже, то систему перед нанесением снимаемого защитного слоя еще дополнительно можно покрывать или окружать с помощью контактного клея.
Пригодными летучими растворителями являются, например, низшие спирты, кетоны или сложные эфиры низших карбоновых кислот, как этанол, изопропанол, ацетон или этилацетат; полярные простые эфиры, как тетрагидрофуран; низшие углеводороды, как циклогексан или бензин; или также галоидуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, трихлортрифторэтан и трихлорфторметан. Не нужно никакого пояснения, что также пригодны смеси этих растворителей.
Пригодными, усиливающими пенетрацию средствами являются, например, одно- или многоатомные спирты, как этанол, 1,2-пропандиол или бензиловый спирт; насыщенные и ненасыщенные спирты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, как лауриловый спирт и цетиловый спирт; углеводороды, как минеральное масло; насыщенные и ненасыщенные кислоты жирного ряда с 8-18 атомами углерода, как стеариновая кислота или олеиновая кислота; сложные эфиры кислот жирного ряда с количеством атомов углерода вплоть до 24-х или сложные диэфиры дикарбоновых кислот с количеством атомов углерода вплоть до 24-х.
В качестве обычных в медицине клеев пригодны, например, полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блоксополимеры, стирол-бутадиеновые сополимеры, а также природные или синтетические каучуки, как, например, полиизобутилены и в особенности полиакрилаты. В качестве других, образующих матрицу материалов принимают во внимание простые эфиры целлюлозы, поливиниловые соединения или силикаты. Для повышения клейкости к полученной матрице можно добавлять обычные аддитивы, как, например, придающие клейкость смолы и масла.
Сложными эфирами кислот жирного ряда, которые пригодны для предлагаемого согласно изобретению средства, являются, например, таковые уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, как, например, сложные метиловые, этиловые, пропиловые, изопропиловые, бутиловые, втор.-бутиловые, изобутиловые, трет. -бутиловые или моноглицериновой кислоты эфиры этих кислот. Особенно предпочтительными сложными эфирами являются таковые миристиновой кислоты или олеиновой кислоты, как их метиловые эфиры и в особенности их изопропиловые эфиры. Пригодными сложными диэфирами дикарбоновых кислот являются, например, диизопропиладипат, диизобутиладипат и диизопропилсебацинат.
Дальнейшими, усиливающими пенетрацию средствами являются фосфатидные производные, как лецитин, терпены, амиды, кетоны, мочевина и ее производные или простые эфиры, как, например, диметилизсорбид и диэтиленгликольмоноэтиловый эфир. Не нужно никакого более подробного пояснения, что для получения предлагаемого в изобретении средства пригодны также смеси этих усиливающих пенетрацию средств.
В качестве ингибиторов кристаллизации, которые в единичном случае могут улучшать устойчивость при хранении предлагаемых согласно изобретению систем, пригодны, например, добавки высокодисперсного диоксида кремния или макромолекулярных веществ, как поливинилпирролидон (например, Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25 и Kollidon 30 фирмы BASF), сшитый поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, желатина, крахмал (производные) и декстран.
В качестве защитного слоя пригодны любые пленки, которые обычно применяют в случае чрескожных терапевтических систем. Такие пленки, например, силиконизированы или покрыты фторполимером.
В качестве верхнего (наружного) слоя в случае этой системы можно применять, например, толщиной 10-100 мкм пленки из полиэтилена или сложного полиэфира, по выбору пигментированные или металлизированные. Нанесенный на этот слой лекарственного средства имеет предпочтительно толщину 20-500 мкм. Отдача биологически активных веществ обычно происходит через площадь 1-100 см2 и предпочтительно между 5-100 см2.
В случае многослойных матричных систем, например, в нанесенную на непроницаемый верхний слой матрицу можно вводить гестаген, диметилизосорбид и в случае необходимости усилители пенетрации, в то время как находящийся под ней слой, или слои, содержит эстроген вместе с диметилизосорбидом и в случае необходимости также усилители пенетрации. С другой стороны, однако, в такой чрескожной системе можно располагать рядом несколько, содержащих биологически активное вещество матричных систем.
Чрескожная терапевтическая матричная система согласно варианту б) может быть, например, также круглой, овальной или прямоугольной и ее можно получать следующим образом:
На покрытие наносят контактный в отношении кожи клей. Затем на него, для получения одной ЧТС, наклеивают один или два выштампованных ареала (площади) снабженных непроницаемым покрытием, содержащих гестаген, диметилизосорбид, в случае необходимости эстроген или эстрогены и в случае необходимости усиливающие пенетрацию средства матричных слоев так, что покрытие имеет достаточный край для упрочнения на коже и в случае нескольких ареалов также достаточные промежутки, и его снабжают снимаемым защитным слоем. Применяемые в этой матричной системе материалы могут быть такими же, как и в матричной системе варианта а).
В случае этой системы наряду с диметилизосорбидом можно применять вышеупомянутые, усиливающие пенетрацию средства. В качестве проницаемого полимерного слоя применяют, например, толщиной 20-200 мкм пленки из сложных эфиров целлюлозы, простых эфиров целлюлозы, силиконов или полиолефиновых соединений. За счет изменения этого полимерного слоя в широких пределах можно изменять скорость диффузии биологически активного вещества или смеси биологически активных веществ.
В качестве клея и защитного слоя пригодны такие же материалы, которые описаны в случае чрескожной терапевтической системы согласно варианту а).
При приготовлении чрескожных терапевтических систем с двумя, расположенными рядом, содержащими биологически активное вещество матричными слоями или резервуарами лекарственного средства часто целесообразно в один вводить гестаген, а в другой - эстроген. В такого рода случаях содержащие биологически активное вещество матричные системы или резервуары лекарственного средства могут включать не только разные биологически активные вещества, но и также дополнительно еще различные, усиливающие пенетрацию средства.
В случае матричных систем согласно вариантам а) или б) нужно соблюдать достаточный интервал между ареалами, чтобы препятствовать диффузии биологически активных веществ в другой, смотря по обстоятельствам, ареал.
Дальнейшие характеристики предлагаемых согласно изобретению чрескожных систем поясняются руководствуясь прилагаемыми, не выдержанными в масштабе, фигурами.
На фиг.1 представлено поперечное сечение простой круглой матричной системы согласно варианту а) без снимаемого защитного слоя. Она состоит из непроницаемого верхнего слоя 1 и содержащего лекарственное средство матричного слоя 2.
На фиг.2 представлено поперечное сечение матричной системы согласно варианту б) без снимаемого защитного слоя.
На фиг.3 представлен продольный разрез этой системы. Система состоит из покрытия 3, которое снабжено слоем контактного клея 4. На этом слое контактного клея с помощью непроницаемых покрытий 5 и 7 упрочнены два, содержащих лекарственное средство, матричных слоя 6 и 8.
Предлагаемые согласно изобретению, содержащие гестаген средства для чрескожного применения можно использовать для лечения таких же заболеваний, как и уже известные, например, применяемые перорально, средства, которые содержат высокоэффективные гестагены. Сверх того, предлагаемые согласно изобретению, содержащие в случае необходимости эстроген препараты также могут найти применение для контрацепции и для заместительной терапии при постменопаузе. Особые преимущества предлагаемые согласно изобретению средства имеют при лечении заболеваний, которые требуют долговременного лечения с относительно высокой дозировкой биологически активных веществ. В настоящем случае можно существенно уменьшать частоту применения и достигать значительно более равномерного уровня (лекарственного средства) в плазме крови. Далее, предпочтительно, что не нужно ожидать желудочно-кишечных побочных действий и в случае содержащих эстроген комбинированных препаратов обходят первое прохождение через печень и дозу эстрогена можно уменьшать.
Эти преимущества делают содержащие гестагены монотерапевтические средства настоящего изобретения особенно пригодными для лечения, например, эндометриоза, зависимых от гестагена опухолей, доброкачественных заболеваний грудей или предменструального синдрома.
Чрескожное применение эстрогенов, в случае необходимости в последовательной или непрерывной комбинации с гестагеном, дает особые преимущества, например, для лечения климактерических затруднений, для предупреждения остеопороза, для регулирования цикла и для стабилизации цикла.
Нижеследующие примеры осуществления служат для более подробного пояснения изобретения. В примерах используют следующие продажные продукты:
пленка из сложного полиэфира (полиэфирная пленка) толщиной 0,074 мм ( Skotchpak® 1009) изготовителя 3М; полипропиленовая пленка ( Celgard® 2500) изготовителя Celanese; подкладочная пленка Skotchpak® 1022 и 1360 изготовителя 3М; литьевой клей 9871 изготовителя 3М; клей на основе сложного полиакрилового эфира типа Sichella® J 6610-21 изготовителя Henkel KG; силиконовый клей типа X-7-2960 изготовителя Dow Cornind и гидроксипропилцеллюлоза типа Klucel® HXF изготовителя Hercules; полиизобутилен типа Oppanol® B 15 SF фирмы BASF AG; диметилизосорбид типа Arlasolve® DMI фирмы ICI Surfactions; поливинилпирролидон типа Kollidon 12 PF, а также сополимеры винилацетата с винилпирролидоном типа Kollidon VA 64 фирмы BASF AG,
Пример 1
В 62,4 г 50%-ного раствора силиконового клея в бензине при перемешивании последовательно вносят 0,8 г дезогестрела, 8,0 г диметилизосорбида. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 40 г/м2. Затем кашируют с помощью покрытой фторполимером подкладки из сложного полиэфира. Таким образом полученный ламинат с помощью штампующего устройства разделяют на круглые индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. На фиг.1 представлено поперечное сечение этого пластыря без подкладки из сложного полиэфира. Пластырь после снятия подкладочной пленки прилипает к коже.
Количественный анализ дает равномерное распределение биологически активного вещества в средстве, равное 0,08 мг/см2.
Пример 2
В 170 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси ацетона с бензином при перемешивании последовательно растворяют 5,0 г гестодена и 10,0 г диметилизосорбида. После обезгаживания исходной смеси, раствор с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Содержание гестодена составляет в средстве 0,5 мг/см2.
Пример 3
В 112 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси ацетона с бензином при перемешивании последовательно растворяют, соответственно, суспендируют, 3,5 г эстрадиола, 3,5 г левоноргестрела и 7,0 г диметилизосорбида с 10% лауриновой кислоты. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 70 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества, подкладочной пленки. Таким образом, полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 10 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже. Содержание эстрадиола и левоноргестрела равномерное и составляет по 0,35 мг/см2.
Пример 4
Аналогично примеру 1, получают две различные сегментообразные матричные системы, которые имеют представленную на фиг. 2 и 3 форму. Матричная система 1 состоит из снабженного пленкой из сложного полиэфира 7 матричного слоя 8 следующего состава: 1,0 мг норэтистеронацетата, 5,0 мг диметилизосорбида и 44 мг акрилатного клея; и имеет площадь 5 см2.
Матричная система II состоит из снабженного пленкой из сложного полиэфира 5 матричного слоя 6 следующего состава: 2,0 мг этинилэстрадиола, 10,0 мг диметилизосорбида и 88 мг акрилатного клея; и имеет площадь 10 см2. Обе матричные системы наклеивают на покрытое контактным клеем полотно, как показано на фиг. 3. После каширования и выштамповывания таким образом получают пластырь указанного на фиг. 2 и 3 рода.
Пример 5
В 112 г 50%-ного раствора пластмассы на основе полиизобутилена ( Oppanol® B 15 SF фирмы BASF AG] в смеси ацетона с бензином последовательно и при перемешивании вносят 3,5 г этинилэстрадиола, 3,5 г дезогестрела и 7,0 г изопропилмиристата и поступают как описано в примере 3.
Пример 6
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г гестодена, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. Пластырь, после снятия подкладочной пленки, прилипает к коже.
Пример 7
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г гестодена, 2,0 г эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. Пластырь после снятия подкладочной пленки прилипает к коже.
Пример 8
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г левоноргестрела, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные (отдельные) пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 9
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилатного эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 1,0 г левоноргестрела, 1,0 эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 10
В 100 г 50%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 2,0 г эстрадиола, 8,0 г диметилизосорбида и 9,0 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что образуется, после удаления летучего растворителя, равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 80 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 15 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 11
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidin VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 12
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/см2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 13
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 14
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon VA 64. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 15
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 16
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г левоноргестрела, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученным ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 17
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 1,8 г эстрадиола, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.
Пример 18
В 170 г 38%-ного раствора клея на основе сложного полиакрилового эфира в смеси этилацетата с изопропанолом при перемешивании последовательно растворяют 0,9 г гестодена, 19,0 г диметилизосорбида, 4,5 г лауриновой кислоты и 13,5 г Kollidon 12 PF. После обезгаживания исходной смеси, смесь с помощью устройства для нанесения покрытий наносят на пленку из сложного полиэфира таким образом, что после удаления летучего растворителя образуется равномерная пленка с нанесенным слоем твердого вещества 100 г/м2. Затем кашируют с помощью силиконизированной, не содержащей биологически активного вещества подкладочной пленки. Таким образом полученный ламинат с помощью штамповочного устройства разделяют на индивидуальные пластыри площадью 20 см2 и упаковывают в алюминиевую фольгу. После снятия подкладочной пленки пластырь прилипает к коже.

Claims (13)

1. Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды и в случае необходимости усилители пенетрации и ингибиторы кристаллизации, отличающиеся тем, что они содержат 1 - 40 мас.% диметилизосорбида в расчете на всю фазу биологически активного вещества за исключением систем, которые содержат включающие биологически активное вещество, нетекучие гель-фазы или 3-кето-дезогестрел.
2. Чрескожные терапевтические системы по п.1, отличающиеся тем, что они содержат 5 - 25 мас.% диметилизосорбида в расчете на всю фазу биологически активного вещества.
3. Чрескожные терапевтические системы по пп.1 и 2, отличающиеся тем, что в качестве полового стероида они содержат гестаген и/или эстроген.
4. Чрескожные терапевтические системы по п.3, отличающиеся тем, что в качестве гестагена они содержат гестоден, левоноргестрел, дезогестрел, норэтистерон или норэтистеронацетат.
5. Чрескожные терапевтические системы по п.3, отличающиеся тем, что в качестве эстрогена (эстрогенов) они содержат эстрадиол, эстриол, 17α-этинилэстрадиол, местранол, 14α, 17α-этаноэстра-1,3,5(10)-триен-3,17β-диол, 14α, 17α-этаноэстра-1,3,5(10)-триен-3,16α, 17β-триол или сложные эфиры этих соединений.
6. Чрескожные терапевтические системы по пп.1 - 5 для чрескожной контрацепции, для лечения эндометриоза, для лечения зависимых от гестагенов опухолей и для лечения предменструального синдрома.
7. Чрескожные терапевтические системы по пп.1 - 5 в случае необходимости в комбинации с эстрогенсодержащими средствами, для лечения климактерических затруднений, для предохранения от остеопороза, для регулирования цикла, для стабилизации цикла и для чрескожной контрацепции.
8. Чрескожная терапевтическая система, содержащая матричный слой, включающий половые стероиды и диметилизосорбид, отличающаяся тем, что система состоит из: а) непроницаемого верхнего слоя; от одного до трех матричных слоев, прилипающих к верхнему слою, содержащих гестаген и/или эстроген и диметилизосорбид и, в желательном случае, усиливающие пенетрацию средства и ингибиторы кристаллизации, покрытых или окруженных контактным по отношению к коже клеем, содержащим, в желательном случае, усиливающие пенетрацию средства, и снимаемого защитного слоя; или б) покрытия, снабженного контактным клеем, содержащим, в желательном случае, средства, усиливающие пенетрацию одного или двух матричных слоев, оставляющих открытой окантовку из контактного клея, упрочненных с помощью непроницаемого покрытия на контактном клее, содержащих гестаген и/или эстроген и диметилизосорбид и, в желательном случае, средства усиливающие пенетрацию, и ингибиторы кристаллизации, и снимаемого защитного слоя.
9. Чрескожная терапевтическая система по п.8, отличающаяся тем, что она содержит включающий биологически активное вещество матричный слой.
10. Чрескожная терапевтическая система по п.9, отличающаяся тем, что она содержит два или три включающих биологически активное вещество матричных слоя.
11. Чрескожная терапевтическая система по п.10, отличающаяся тем, что содержащие биологически активное вещество матричные слои включают разные биологически активные вещества.
12. Чрескожная терапевтическая система по пп.8 - 11 для чрескожной контрацепции, для лечения эндометриоза, для лечения зависимых от гестагенов опухолей и для лечения предменструального синдрома.
13. Чрескожная терапевтическая система по пп.8 - 11 в случае необходимости в комбинации с эстрогенсодержащими средствами для лечения климактерических затруднений, для предохранения от остеопороза, для регулирования цикла, для стабилизации цикла и для чрескожной контрацепции.
RU96118462/14A 1994-02-18 1995-02-09 Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды RU2154455C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4405898.5 1994-02-18
DE4405898A DE4405898A1 (de) 1994-02-18 1994-02-18 Transdermale therapeutische Systeme enthaltend Sexualsteroide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96118462A RU96118462A (ru) 1998-12-27
RU2154455C2 true RU2154455C2 (ru) 2000-08-20

Family

ID=6511044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96118462/14A RU2154455C2 (ru) 1994-02-18 1995-02-09 Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5904931A (ru)
EP (1) EP0744944B1 (ru)
JP (1) JPH09508912A (ru)
KR (1) KR100392435B1 (ru)
AT (1) ATE186213T1 (ru)
AU (1) AU1706695A (ru)
CA (1) CA2183543C (ru)
DE (2) DE4405898A1 (ru)
DK (1) DK0744944T3 (ru)
ES (1) ES2140658T3 (ru)
GR (1) GR3032512T3 (ru)
HU (1) HUT74876A (ru)
NO (1) NO313813B1 (ru)
NZ (1) NZ279820A (ru)
PT (1) PT744944E (ru)
RU (1) RU2154455C2 (ru)
WO (1) WO1995022322A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant
RU2705896C1 (ru) * 2019-07-26 2019-11-12 Артем Олегович Бахметьев Трансдермальный пластырь

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635883A1 (de) * 1996-09-04 1998-03-05 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einer Östriol enthaltenden Wirkstoffkombination
DE19701949A1 (de) * 1997-01-13 1998-07-16 Jenapharm Gmbh Transdermales therapeutisches System
DE19739916C2 (de) * 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
GB9720470D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Ethical Pharmaceuticals South Inhibition of crystallization in transdermal devices
FR2774595A1 (fr) * 1998-02-06 1999-08-13 Rech D Innovation Et De Dev Ce Emulsion pour l'administration transdermique de steroides
DE19827732A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Rottapharm Bv Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
EP1061900B2 (en) * 1999-01-14 2008-07-09 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dermal compositions
US20030170195A1 (en) * 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
US6846496B1 (en) 1999-10-15 2005-01-25 Orion Corporation Treatment of osteoporosis
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
WO2001052823A2 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions to effect the release profile in the transdermal administration of drugs
DE10025971B4 (de) * 2000-05-25 2004-09-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System in Plasterform mit verminderter Tendenz zur Wirkstoffkristallisation und seine Verwendung
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
US20070225379A1 (en) * 2001-08-03 2007-09-27 Carrara Dario Norberto R Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs
US8980290B2 (en) 2000-08-03 2015-03-17 Antares Pharma Ipl Ag Transdermal compositions for anticholinergic agents
US7198801B2 (en) * 2000-08-03 2007-04-03 Antares Pharma Ipl Ag Formulations for transdermal or transmucosal application
ES2283425T3 (es) 2000-08-03 2007-11-01 Antares Pharma Ipl Ag Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados.
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
EP1216699A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Transdermalsystem enthaltend ein hochpotentes Gestagen
SE0102152L (sv) * 2001-06-18 2002-12-19 Sca Hygiene Prod Ab Ny produkt
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
BRPI0407615B8 (pt) 2003-02-21 2021-05-25 Bayer Ip Gmbh sistema terapêutico transdérmico estável à radiação ultravioleta
US20050036953A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of ammonium lactate
US20050042182A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Moshe Arkin Topical compositions of urea
US20050037040A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-17 Moshe Arkin Topical compositions of urea and ammonium lactate
US20050020552A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050042268A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-24 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
US20050025833A1 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Chaim Aschkenasy Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery
MXPA06003316A (es) 2003-10-10 2006-06-08 Antares Pharma Ipl Ag Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel.
CN100457064C (zh) * 2003-10-28 2009-02-04 诺芬药品公司 透皮递药装置
US8668925B2 (en) 2003-12-12 2014-03-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Transdermal delivery of hormones without the need of penetration enhancers
UA89766C2 (en) * 2003-12-12 2010-03-10 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Transdermal delivery system of gestodene
EA011160B1 (ru) * 2003-12-12 2009-02-27 Шеринг Акциенгезельшафт Композиция для трансдермальной доставки гормонов без необходимости использования агентов, усиливающих проникновение, и ее применения
US9205062B2 (en) * 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
GB0409498D0 (en) * 2004-04-28 2004-06-02 Hunter Fleming Ltd Transdermal steroid formulation
US7425340B2 (en) * 2004-05-07 2008-09-16 Antares Pharma Ipl Ag Permeation enhancing compositions for anticholinergic agents
US20080171687A1 (en) * 2004-09-16 2008-07-17 Abraxis Bioscience, Inc. Compositions And Methods For The Preparation And Administration Of Poorly Water Soluble Drugs
WO2006041907A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal delivery of estradiol
WO2006041911A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
US8962013B2 (en) * 2005-05-02 2015-02-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Multi-layered transdermal system with triazine UV absorber
US8067399B2 (en) * 2005-05-27 2011-11-29 Antares Pharma Ipl Ag Method and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone
DE102005050729A1 (de) * 2005-10-19 2007-04-26 Schering Ag Verfahren zur präventiven bedarfsweisen hormonalen Kontrazeption
NZ571460A (en) 2006-04-21 2010-10-29 Antares Pharma Ipl Ag Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application
WO2008067991A2 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Antares Pharma Ipl Ag Skin-friendly drug complexes for transdermal administration
DK2060300T3 (da) 2007-11-13 2015-06-22 Curadis Gmbh C-19-steroider til terapeutiske anvendelser
DK2060261T3 (en) 2007-11-13 2016-06-13 Athenion Ag C-19 steroids for cosmetic use
US8231906B2 (en) 2008-07-10 2012-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal estrogen device and delivery
EP2419109B1 (en) 2009-04-14 2016-04-13 Laboratoire HRA-Pharma Method for on-demand contraception using levonorgestrel or norgestrel
LT2419108T (lt) 2009-04-14 2016-12-27 Laboratoire Hra Pharma Kontracepcijos pagal poreikį būdas
AR077490A1 (es) * 2009-07-21 2011-08-31 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas topicas para el tratamiento de una condicion hiperproliferativa de la piel
GB0919210D0 (en) * 2009-11-03 2009-12-16 Syntopix Ltd Formulations
US8563031B2 (en) 2010-05-27 2013-10-22 Absize, Inc. Piroxicam-containing matrix patches and methods for the topical treatment of acute and chronic pain and inflammation therewith
LT2613772T (lt) 2010-09-06 2017-03-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Mažos dozės transderminiai pleistrai, pasižymintys aktyviu vaisto atpalaidavimu
DE102010040299A1 (de) 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
KR20210135003A (ko) * 2011-05-15 2021-11-11 에이세러스 바이오파마 인크. 비내용 테스토스테론 바이오-접착제 겔 제형 및 남성의 성선기능저하증을 치료하기 위한 그의 용도
RS61048B1 (sr) * 2011-09-12 2020-12-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Paraziticidne kompozicije koje sadrže izoksazolin aktivni agens, postupak i njihove primene
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014205325A2 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 Mylan Technologies, Inc. Storage stable transdermal patch of rotigotine
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4082881A (en) * 1976-12-23 1978-04-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical and other type pharmaceutical formulations containing isosorbide carrier
DE3333240A1 (de) * 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
DE3714140A1 (de) * 1987-04-28 1988-11-10 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut
US5538736A (en) * 1987-04-28 1996-07-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Active substance-containing plaster for the controlled administration of active substances to the skin
IT1223343B (it) * 1987-11-03 1990-09-19 Also Lab Sas Formulazioni farmaceutiche per somministrazione transdermica
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster
DE59004243D1 (de) * 1990-06-14 1994-02-24 Henning Berlin Gmbh Flüssig befüllte Steckkapselpräparate.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008136699A1 (fr) * 2007-05-04 2008-11-13 Igor Alexandrovich Bazikov Patch transdermique à microcapsules et procédé de fabrication correspondant
RU2705896C1 (ru) * 2019-07-26 2019-11-12 Артем Олегович Бахметьев Трансдермальный пластырь

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09508912A (ja) 1997-09-09
KR970701039A (ko) 1997-03-17
CA2183543C (en) 2009-07-14
DK0744944T3 (da) 2000-04-25
AU1706695A (en) 1995-09-04
NO963447L (no) 1996-08-19
EP0744944B1 (de) 1999-11-03
ATE186213T1 (de) 1999-11-15
GR3032512T3 (en) 2000-05-31
DE59507188D1 (de) 1999-12-09
EP0744944A1 (de) 1996-12-04
CA2183543A1 (en) 1995-08-24
NO313813B1 (no) 2002-12-09
HU9602283D0 (en) 1996-10-28
US5904931A (en) 1999-05-18
NZ279820A (en) 1998-08-26
WO1995022322A1 (de) 1995-08-24
KR100392435B1 (ko) 2003-11-28
HUT74876A (en) 1997-02-28
ES2140658T3 (es) 2000-03-01
PT744944E (pt) 2000-04-28
DE4405898A1 (de) 1995-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2154455C2 (ru) Чрескожные терапевтические системы, содержащие половые стероиды
AU710760B2 (en) Drug delivery compositions for improved stability of steroids
RU2177311C2 (ru) Трансдермальный пластырь для введения 17-деацетилноргестимата отдельно или в сочетании с эстрогеном
US5820878A (en) Percutaneously absorbable patch
CN101940790B (zh) 一种新型促渗剂组合物及其在透皮给药系统中的应用
JPH08500584A (ja) ３−ケト−デソゲストレルを含有する経皮適用剤
JPH07330609A (ja) エストロゲンおよび／またはプロゲストゲンを投与するのに用いるスチレン−イソプレン−スチレン共重合体ベースの経皮マトリックスシステム
IL92007A (en) Healing and contraceptive preparations that are inserted through the skin and contain Gestudin
JPH09508911A (ja) デソゲストレルを含有する経皮適用剤
NO320999B1 (no) Anordning for transdermal administrering av 2 aktive ingredienser i separate seksjoner og dens fremstillingsprosess.
RU2204417C2 (ru) Новые устройства, предназначенные для чрескожного введения тримегестона
RU2044541C1 (ru) Способ получения лечебного средства для трансдермального применения
JPH11509222A (ja) １３−エチル−１７β−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オンのエステルを含む経皮投与のための剤
AU724308B2 (en) Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids
JPH07101864A (ja) 経皮吸収貼付剤
KR20010074644A (ko) 스테로이드 함유 플라스터, 그 제조 방법, 및 그 용도
JPH09510697A (ja) １４α，１７α−エタノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを含有する経皮投与のための薬剤
CA2182188A1 (en) Agent, intended for transdermal administration, containing 14.alpha.,17.alpha.-ethanoestra-1,3,5(10)-triene-3,17.beta.-diol

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100210