RU2144818C1 - Самоклеющаяся трансдермальная матричная система на основе этиленвинилацетата для введения в организм эстрогена и/или прогестогена и способ ее получения (варианты) - Google Patents
Самоклеющаяся трансдермальная матричная система на основе этиленвинилацетата для введения в организм эстрогена и/или прогестогена и способ ее получения (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2144818C1 RU2144818C1 RU95104224A RU95104224A RU2144818C1 RU 2144818 C1 RU2144818 C1 RU 2144818C1 RU 95104224 A RU95104224 A RU 95104224A RU 95104224 A RU95104224 A RU 95104224A RU 2144818 C1 RU2144818 C1 RU 2144818C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- matrix
- hormone
- vinyl acetate
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 16
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 88
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 44
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 24
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 23
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 10
- NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCC1=O NJPQAIBZIHNJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 claims description 9
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical group CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 3
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229920003345 Elvax® Polymers 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 20
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- JOVXNHIPEIWDDU-UHFFFAOYSA-N trimethyl-(3-naphthalen-2-yl-3-oxopropyl)azanium Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CC[N+](C)(C)C)=CC=C21 JOVXNHIPEIWDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 3
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 3
- 229920003346 Levapren® Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-pyrrolidinone Chemical compound CCN1CCCC1=O ZFPGARUNNKGOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- JXQJDYXWHSVOEF-GFEQUFNTSA-N 17alpha-Methylestradiol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 JXQJDYXWHSVOEF-GFEQUFNTSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N N-Octyl-2-pyrrolidone Chemical compound CCCCCCCCN1CCCC1=O WPPOGHDFAVQKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N beta-Estradiol 17-acetate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QAHOQNJVHDHYRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011365 complex material Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N estradiol undecylate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 TXHUMRBWIWWBGW-GVGNIZHQSA-N 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenyl acetate Chemical group C=C.CC(=O)OC=C HDERJYVLTPVNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N ethinylestradiol sulfonate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C3[C@H]21 KPEUDULLQDHKAZ-VROINQGHSA-N 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к медицине, а именно самоклеющейся трансдермальной матричной системе для введения через кожу в организм гормона. В системе предусмотрены носитель и самоклеющаяся матрица, причем матрица содержит от 40 до 60 вес.ч. этилен/винилацетатного сополимера, от 5 до 20 вес. ч. целлюлозного материала, от 35 до 55 вес.ч. по меньшей мере одного соединения, выбираемого из класса, который охватывает - кротамитон, N-замещенные 2- пирролидоны формулы 1 
, где группа R представляет собой алкильную С1-С15, циклогексильную или 2-оксиэтильную группу, и высшие алифатические спирты C12-C20, и от 0,01 до 7 вес.ч. гормона, выбираемого из класса, который охватывает эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты или их смеси. Оно относится также к способу приготовления этой трансдермальной матричной системы. Данная матрица способствует более полному выделению гормона 3 c. и 9 з.п.ф-лы, 4 ил., 4 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новой самоклеющейся матричной системе для введения в организм через кожу эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента, основанной на сополимере этилена и винилацетата (ЭВА).
Известно, что в последнее десятилетие были исследованы многочисленные трансдермальные системы для введения в организм эстрогенового компонента индивидуально или в сочетании с прогестогеновым компонентом, в частности для лечения симптомов менопаузы и остеопороза в общей схеме лечебных процессов, описанных как "терапия компенсации гормональной недостаточности". Матричные системы, матрица которых основана на сополимере этилена и винилацетата (ЭВА) и в которых активнодействующие вещества диспергированы или растворены, предлагаются, в частности, в патентном документе FR-A-2612785, а введение в организм эстроген-прогрестогенового сочетания предлагается в описаниях к патентным документам EP-A-0279982 и EP-A-0555360.
Любому специалисту в данной области техники известно также, что в отношении ЭВА-сополимеров, как в общем, и для всех полимеров, используемых в трансдермальных системах, в зависимости от природы соединений, связанных с этими последними, и от типа применяемого активнодействующего вещества невозможно предвидеть количества активнодействующего вещества, выделяющегося в течение времени и эффективность таких систем.
Это хорошо проиллюстрировано примерами, содержащимися в описании к патентному документу FR-A-2634979, в которых проиллюстрированы устройства на основе ЭВА, содержащее различные активнодействующие вещества, и которые показывают, что достигаемые при этом результаты оказываются самыми разнообразными.
На практике полагают, что только близкие друг другу активнодействующие вещества, которые, как говорится, с химической точки зрения принадлежат к одной и той же группе, растворенные в идентичных композициях, обычно проявляют сопоставимые свойства. Кроме того, известно, что эстрогены и прогестогены представляют собой продукты, которые либо слаборастворимы в полимерах типа ЭВА, либо с трудом преодолевают кожный барьер.
Таким образом, количества этих активнодействующих веществ, которые выделяются для достижения желаемого терапевтического эффекта, как правило меньше количеств, в которых они первоначально содержатся в трансдермальных устройствах, из-за чего достигаемая при этом эффективность оказывается низкой.
Цель настоящего изобретения заключается в разработке липких матричных систем для введения в организм эстрогенов и/или прогестогенов, которые были бы лишены вышеуказанных недостатков и которые позволяли бы достигать превосходных результатов.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предлагается трансдермальная матричная система на основе ЭВА и целлюлозного производного для введения в организм эстрогенового компонента и/или прогестогенового компонента.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предлагается способ приготовления таких матричных систем.
Вышеуказанные цели достигаются с применением новой матричной системы, содержащей эстрогеновый компонент и/или прогестогеновый компонент, матрицу которой готовят в основном из ЭВА-материала, целлюлозного материала и третьего вещества, выбираемого из кротамитона. N-замещенных-2-пирролидонов нижеприведенной формулы I, высших алифатических спиртов (C12-C20) и их смесей.
Более конкретно предлагается в соответствии с настоящим изобретением самоклеющаяся трансдермальная матричная система для введения через кожу в организм гормона, содержит носитель и самоклеющуюся матрицу, которая содержит:
(a) от 40 до 60 вес. ч этилен/винилацетатного сополимера,
(b) от 5 до 20 вес.ч целлюлозного материала,
(c) от 35 до 55 вес.ч, по меньшей мере одного соединения, выбираемого из группы, содержащей:
- кротамитон,
-N-замещенные 2-пирролидоны формулы I
где группа R представляет собой алкильную C1-C15, циклогексильную или 2-оксиэтильную группу, и
- высшие алифатические спирты C12-C20, и
(d) от 0,01 до 7 вес.ч гормона, выбираемого из класса, который охватывает эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смеси.
(a) от 40 до 60 вес. ч этилен/винилацетатного сополимера,
(b) от 5 до 20 вес.ч целлюлозного материала,
(c) от 35 до 55 вес.ч, по меньшей мере одного соединения, выбираемого из группы, содержащей:
- кротамитон,
-N-замещенные 2-пирролидоны формулы I
где группа R представляет собой алкильную C1-C15, циклогексильную или 2-оксиэтильную группу, и
- высшие алифатические спирты C12-C20, и
(d) от 0,01 до 7 вес.ч гормона, выбираемого из класса, который охватывает эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смеси.
В соответствии с настоящим изобретением предлагается также способ приготовления указанной трансдермальной матричной системы, при осуществлении которого предусмотрены либо: смешение ЭВА и целлюлозного материала с одновременным перемешиванием при температуре, превышающей 110oC,
введение в образовавшуюся гомогенную смесь гормона, выбираемого из группы, включающий экстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смесь, совместно с кротамитоном и/или алифатическим спиртом, если необходим по меньшей мере один из таких продуктов, с постоянным перемешиванием при температуре, превышающей 110oC и последующей гомогенизацией:
введение в образовавшуюся гомогенную смесь по меньшей мере одного соединения формулы I, если это необходимо, при перемешивании при температуре, которая ниже 110oC и гомогенизации,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на второй или предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 100 до 140oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным весом от 50 до 300 г/кв. м и
перенос приготовленной таким образом матрицы на конечную подложку, либо:
последовательное добавление с одновременным перемешиванием высшего алифатического спирта, кротамитона и/или N-замещенного 2-пирролидона(2-пирролидонов) формулы I (если в состав композиции входит один или несколько таких соединений), гормона, выбираемого из группы, включающей эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты, и их смесь, ЭВА-материала, целлюлозного материала и выбранного растворителя,
перемешивание приготовленной таким образом смеси при температуре, которая ниже точки кипения растворителя, до полной гомогенизации упомянутой смеси,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 50 до 70oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным расходом от 50 до 300 г/кв.м,
нагревание полученного таким образом покрытия для выпаривания растворителя при температуре от 40 до 80oC в зависимости от точки кипения этого последнего и
перенос приготовленной таким образом сухой матрицы на конечную подложку.
введение в образовавшуюся гомогенную смесь гормона, выбираемого из группы, включающий экстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты и их смесь, совместно с кротамитоном и/или алифатическим спиртом, если необходим по меньшей мере один из таких продуктов, с постоянным перемешиванием при температуре, превышающей 110oC и последующей гомогенизацией:
введение в образовавшуюся гомогенную смесь по меньшей мере одного соединения формулы I, если это необходимо, при перемешивании при температуре, которая ниже 110oC и гомогенизации,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на второй или предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 100 до 140oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным весом от 50 до 300 г/кв. м и
перенос приготовленной таким образом матрицы на конечную подложку, либо:
последовательное добавление с одновременным перемешиванием высшего алифатического спирта, кротамитона и/или N-замещенного 2-пирролидона(2-пирролидонов) формулы I (если в состав композиции входит один или несколько таких соединений), гормона, выбираемого из группы, включающей эстрогеновые компоненты, прогестогеновые компоненты, и их смесь, ЭВА-материала, целлюлозного материала и выбранного растворителя,
перемешивание приготовленной таким образом смеси при температуре, которая ниже точки кипения растворителя, до полной гомогенизации упомянутой смеси,
нанесение покрытия из гомогенной смеси, образующейся на предыдущей стадии, на временную антиадгезивную подложку при температуре от 50 до 70oC с целью получения на указанной подложке слоя с удельным расходом от 50 до 300 г/кв.м,
нагревание полученного таким образом покрытия для выпаривания растворителя при температуре от 40 до 80oC в зависимости от точки кипения этого последнего и
перенос приготовленной таким образом сухой матрицы на конечную подложку.
На прилагаемых фиг. 1-4 показано количество гормона, выделяющегося во времени, из системы в соответствии с настоящим изобретением в сопоставлении с ранее известной трансдермальной системой, которая под торговым наименованием ESTRAGEST® поставляется на рынок фирмой "Сиба-Гейги" (в данном описании обозначена литерой E), где
на фиг. 1 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мг/кв.см, выделившееся по времени (t) в часах для комбинирования систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 10, 11, 12 и E1 представляют соответственно продукты примеров 10, 11, 12 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST®;
на фиг. 2 показано количество (Q) НЭТА (норэтистеронацетата) в мкг/кв. см, выделившееся во времени (t) в часах для комбинированных систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 11, 12 и E2 представляют соответственно продукты примеров 11 и 12 в соответствии с настоящим изобретением согласно устройству ESTRAGEST®;
- на фиг. 3 показано количество Q НЭТА в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащими НЭТА в качестве единственного гормона, причем кривые 1, 2, 3 и E3 представляют соответственно продукты примеров 1, 2 и 3 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST® , а
- на фиг. 4 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащим 17-бета-эстрадиол в качестве единственного гормона, причем кривые 4, 5, 6, 7 и E4 представляют соответственно продукты примеров 4, 5, 6, и 7 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST®.
на фиг. 1 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мг/кв.см, выделившееся по времени (t) в часах для комбинирования систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 10, 11, 12 и E1 представляют соответственно продукты примеров 10, 11, 12 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST®;
на фиг. 2 показано количество (Q) НЭТА (норэтистеронацетата) в мкг/кв. см, выделившееся во времени (t) в часах для комбинированных систем эстроген-прогестогенового типа, причем кривые 11, 12 и E2 представляют соответственно продукты примеров 11 и 12 в соответствии с настоящим изобретением согласно устройству ESTRAGEST®;
- на фиг. 3 показано количество Q НЭТА в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащими НЭТА в качестве единственного гормона, причем кривые 1, 2, 3 и E3 представляют соответственно продукты примеров 1, 2 и 3 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST® , а
- на фиг. 4 показано количество (Q) 17-бета-эстрадиола в мкг/кв.см, выделенное во времени (t) в часах устройствами в соответствии с настоящим изобретением, содержащим 17-бета-эстрадиол в качестве единственного гормона, причем кривые 4, 5, 6, 7 и E4 представляют соответственно продукты примеров 4, 5, 6, и 7 в соответствии с настоящим изобретением и согласно устройству ESTRAGEST®.
Предпочтительным этилен-винилацетатным сополимером является продукт, в котором содержание винилацетатных звеньев находится в пределах от 30 до 75 вес. %, в особенности в интервале от 45 до 60 вес.% от веса этилен-винилацетатного сополимера. Можно также применять смесь таких ЭВА различных молекулярных масс.
Среди высших алифатических спиртов, которые приемлемы для использования в соответствии с настоящим изобретением, следует упомянуть насыщенные или ненасыщенные одноатомные спирты, содержащие от 12 до 20 углеродных атомов, в частности 2-октил-1-додеканол, 1-гексадеканол, 1-октадеканол и 1-тетрадеканол.
Термин целлюлозный материал в данном описании служит для обозначения алкилцеллюлоз, например метилцеллюллозы, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы или метилпропилцеллюлозы, а также оксиалкилцеллюлозы, например оксиметилцеллюлозы, оксиэтилцеллюлозы или оксиппопилцеллюлозы.
Класс приемлемых N-замещенных 2-пирролидонов формулы I включает в себя вещества, у которых R-группа представляет собой циклогексильную группу, 2-оксиэтильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 15 углеродных атомов, например N-додецил-2-пирролидон, N-октил-2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон или N-этил-2-пирролидон.
Среди эстрогеновых компонентов, которые приемлемы для использования в соответствии с настоящим изобретением, можно конкретно упомянуть 17-бета-эстрадиол и производные эстрадиола, в особенности моно- и диэфиры эстрадиола, например такие, как эстрадиол-17-ацетат, эстрадиол-3, 17-диацетат, эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-ундеканоат, алкиловые производные в 17-м положении молекулы эстрадиола, в частности этинилэстрадиол, этинилэстрадиол-3-изопропилсульфонат, метилэстрадиол, хинестрол, местранол и, если необходимо, их смеси.
Среди прогестогеновых компонентов, которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, можно конкретно упомянуть прогестерон, медрогестерон и их производные (в особенности 17-оксипрогестеронацетат, медроксипрогестеронацетат), норэтистерон и его производные (в особенности 17-норэтистеронацетат) и норпрегнан.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве эстрогенового компонента предпочтительнее использовать 17-бета-эстрадиол, а в качестве прогестогенового компонента-17-норэтистеронацетат (НЭТА).
В качестве подложки для матрицы можно применять любую подложку, которую обычно используют при приготовлении трансдермальных систем как поглощающую, так и непоглощающую и непроницаемую для компонентов матрицы. Так, например, предпочтительной может оказаться пленочная подложка из полиэтилена, полипропилена, полиэфира, комплекс или композит, состоящий из полиэтилена и винилацетат-этиленового сополимера, или пеноматериал.
Для практических целей поверхность матрицы, которая не связана с подложкой, можно покрывать защитным слоем или пленкой, которую перед применением устройства можно удалять, указанное устройство само может быть упаковано с герметичной защитой, например в полиэтилен-алюминиевые комплексные материалы.
Благодаря превосходной эффективности выделения гормонов матричной системой в соответствии с настоящим изобретением эта последняя проявляет многочисленные преимущества, которые описаны ниже.
Одним из преимуществ является себестоимость, которая существенно ниже себестоимости известного устройства современного уровня техники производства, что обусловлено применением уменьшенного количества гормона (гормонов), цена которого высока.
Кроме того, возможность использования меньших количеств эстрогенов и/или прогестогенов с достижением увеличенных количеств выделяющегося продукта упрощает разработку и приготовление композиций, которые составляют матрицу устройства.
Уменьшается также опасность загрязнения окружающей среды гормонами при выбрасывании такой продукции после лечения.
Таким образом сводятся к минимуму или устраняются проблемы, связанные с растворимостью гормонов в ЭВА-материалах, а также риск химической или физической несовместимости с другими компонентами матрицы. То же самое можно сказать и в отношении проблем кристаллизации гормонов и непостоянства действия устройства, относительно которых следует указать, что эти явления рассматриваются как неприемлемые для использования и сбыта продукции, предназначенной для таких целей, как трансдермальные системы.
Наконец важный аспект настоящего изобретения состоит в том, что эти результаты достигаются без ухудшения адгезионных и когезионных свойств матрицы несмотря на использование значительных количеств таких продуктов, как N-замещенные 2-пирролидоны формулы I и высшие алифатические спирты. Это оказывается возможным благодаря присутствию целлюлозного производного, которое действует как когезионный агент и устраняет отрицательные эффекты указанных кротамитона, N-замещенных 2-пирролидонов формулы I и высших алифатических спиртов. При необходимости адгезию и когезию можно также оптимизировать с использованием смесей ЭВА-сополимеров различных молекулярных масс.
Трансдермальные системы в соответствии с настоящим изобретением готовят с использованием технологии, к которой обычно прибегают любые специалисты в данной области техники; нанесение покрытия из фазы растворителей или с применением так называемой техники "горячего расплава", где нет необходимости в наличии растворителя.
В любом случае в масштабе промышленного производства наносят покрытие на материал с большой площадью поверхности и затем его разрезают на куски соответствующего размера, в каждом из которых содержится доза активнодействующего вещества, которая за данный период времени должна быть введена в организм.
Для так называемой техники "горячего расплава" предлагается способ, который включает в себя нижеследующие стадии:
(1) ЭВА-сополимер помещают в смеситель с одновременным перемешиванием при температуре выше 110oC, предпочтительнее при температуре 130oC, а затем добавляют целлюлозный материал,
(2) затем при постоянном перемешивании постепенно добавляют активнодействующее вещество, затем вводят высший алифатический спирт и/или кротамитон (в случае, если один из них или оба они предусмотрены в композиции) и перемешивание продолжают до полной гомогенизации смеси,
(3) при температуре, которая обычно ниже температуры на стадии (1), добавляют N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидоны), который более чувствителен к теплу, причем указанную температуру определяют в соответствии с теплостойкостью таких продуктов, то есть обычно она находится в диапазоне 100-110oC, и перемешивание продолжают до образования совершенно гомогенной смеси,
(4) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 100 до 140oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, в частности на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(5) затем матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.
(1) ЭВА-сополимер помещают в смеситель с одновременным перемешиванием при температуре выше 110oC, предпочтительнее при температуре 130oC, а затем добавляют целлюлозный материал,
(2) затем при постоянном перемешивании постепенно добавляют активнодействующее вещество, затем вводят высший алифатический спирт и/или кротамитон (в случае, если один из них или оба они предусмотрены в композиции) и перемешивание продолжают до полной гомогенизации смеси,
(3) при температуре, которая обычно ниже температуры на стадии (1), добавляют N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидоны), который более чувствителен к теплу, причем указанную температуру определяют в соответствии с теплостойкостью таких продуктов, то есть обычно она находится в диапазоне 100-110oC, и перемешивание продолжают до образования совершенно гомогенной смеси,
(4) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 100 до 140oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, в частности на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(5) затем матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.
Для так называемой техники "растворительной фазы" предлагается способ приготовления самоклеющейся матричной системы в соответствии с настоящим изобретением, который включает в себя нижеследующие стадии:
(1) в смеситель с одновременным перемешиванием постепенно вводят высший алифатический спирт, кротамитон и/или N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидон) формулы I (если в составе композиции предусмотрено одно или несколько таких соединений), активнодействущее вещество (вещества), ЭВА-сополимер, целлюлозный материал и растворитель, в частности этилацетат,
(2) образовавшуюся смесь перемешивают при температуре от 50 до 70oC (более низкой, чем точка кипения выбранного растворителя) до ее полной гомогенизации,
(3) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 50 до 70oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, более конкретно на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(4) выдержкой при температуре от 40 до 110oC, предпочтительнее от 60 до 80oC, которая зависит от точки кипения растворителя, выпаривают этот последний и
(5) сухую матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.
(1) в смеситель с одновременным перемешиванием постепенно вводят высший алифатический спирт, кротамитон и/или N-замещенный 2-пирролидон (2-пирролидон) формулы I (если в составе композиции предусмотрено одно или несколько таких соединений), активнодействущее вещество (вещества), ЭВА-сополимер, целлюлозный материал и растворитель, в частности этилацетат,
(2) образовавшуюся смесь перемешивают при температуре от 50 до 70oC (более низкой, чем точка кипения выбранного растворителя) до ее полной гомогенизации,
(3) с использованием приготовленной таким образом гомогенной смеси при температуре от 50 до 70oC на временную антиадгезивную промежуточную подложку, более конкретно на пленку из силиконового полиэфира, наносят слой покрытия с удельным расходом от 50 до 300 г/кв. м,
(4) выдержкой при температуре от 40 до 110oC, предпочтительнее от 60 до 80oC, которая зависит от точки кипения растворителя, выпаривают этот последний и
(5) сухую матрицу, приготовленную на стадии (4), переносят на выбранную конечную подложку.
Новое липкое матричное устройство в соответствии с настоящим изобретением особенно полезно для лечения остеопороза, симптомов менопаузы и связанных с этим сердечно-сосудистых расстройств в случае так называемой "терапии компенсации гормональной недостаточности", а также для любого лечения, которое требует введения в организм эстрогена (эстрогенов) и/или прогестогена (прогестогенов) трансдермальным путем.
Самый лучший вариант воплощения настоящего изобретения состоит в использовании трансдермальной матричной системы, матрица которой включает в себя на общие 100 вес.ч.:
(a) 46 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 31,5 вес.ч. 2-окстил-1-додеканола,
(c2) 10,5 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола или
(a) 45 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 30,75 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10,25 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 4 вес.ч. норэтистеронацетата, или же
(a) 42 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 15 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 28 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона,
(d1) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола, и
(d2) 3 вес.ч. норэтистеронацетата.
(a) 46 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 31,5 вес.ч. 2-окстил-1-додеканола,
(c2) 10,5 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола или
(a) 45 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 30,75 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10,25 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и
(d) 4 вес.ч. норэтистеронацетата, или же
(a) 42 вес.ч. ЭВА-сополимера,
(b) 15 вес.ч. этилцеллюлозы,
(c1) 28 вес.ч. 2-октил-1-додеканола,
(c2) 10 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона,
(d1) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола, и
(d2) 3 вес.ч. норэтистеронацетата.
Используемый в этих композициях ЭВА-сополимер характеризуется идеальным содержанием винилацетатных звеньев от 35 до 60 вес.% от общего веса указанного ЭВА-сополимера.
Другие достоинства и характеристики настоящего изобретения совершенно очевидны из нижеследующего описания примеров и сравнительных испытаний.
Совершенно очевидно, что эти примеры и испытания приведены не с ограничительными целями, а для иллюстрации.
Для практических целей в нижеприведенном описании использованы следующие аббревиатуры:
ЭВА-этилен-винилацетатный сополимер
Эс-17-бета-эстрадиол
НЭТ-норэтистеронацетат
Пример 1
- b 250-миллилитровый химический стакан, содержащий 40 г этилацетата, при перемешивании и с выдержкой при температуре 60oC добавляют 3 г продукта ETHOCEL® (торговое наименование этилцеллюлозы, поставляемой на рынок фирмой "Дау кемикал"), затем 6,75 г продукта ELVAX® 46L и 6,75 г продукта ELVAX® 46 (ЭВА-сополимеры, поставляемые на рынок фирмой Дюпон). Перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 мин. Одновременно поддерживая температуру 60oC, добавляют 12,34 г продукта SURFADONE®LD 300 (N-додецил-2-пирролидон, поставляемый на рынок фирмой "ГАФ корпорейшн") и 1,2 г НЭТА, предварительно растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин при температуре 60oC, а затем приготовленную таким образом смесь оставляют для улетучивания из нее газов. С использованием этой смеси на временную подложку из силиконового полиэфира наносят при 60oC слой покрытия с удельным расходом 100 ± 10 г/кв.см. Снабженный таким покрытием продукт выдерживают при комнатной температуре (15-20oC) в течение по меньшей мере 15 ч для испарения из него растворителя. Далее приготовленную таким образом матрицу переносят на конечную подложку из полиэтилена, ее разрезают на куски желаемого размера и разрезанный таким образом продукт упаковывают в герметизируемые термическим путем пакеты.
ЭВА-этилен-винилацетатный сополимер
Эс-17-бета-эстрадиол
НЭТ-норэтистеронацетат
Пример 1
- b 250-миллилитровый химический стакан, содержащий 40 г этилацетата, при перемешивании и с выдержкой при температуре 60oC добавляют 3 г продукта ETHOCEL® (торговое наименование этилцеллюлозы, поставляемой на рынок фирмой "Дау кемикал"), затем 6,75 г продукта ELVAX® 46L и 6,75 г продукта ELVAX® 46 (ЭВА-сополимеры, поставляемые на рынок фирмой Дюпон). Перемешивание продолжают в течение по меньшей мере 30 мин. Одновременно поддерживая температуру 60oC, добавляют 12,34 г продукта SURFADONE®LD 300 (N-додецил-2-пирролидон, поставляемый на рынок фирмой "ГАФ корпорейшн") и 1,2 г НЭТА, предварительно растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение приблизительно 30 мин при температуре 60oC, а затем приготовленную таким образом смесь оставляют для улетучивания из нее газов. С использованием этой смеси на временную подложку из силиконового полиэфира наносят при 60oC слой покрытия с удельным расходом 100 ± 10 г/кв.см. Снабженный таким покрытием продукт выдерживают при комнатной температуре (15-20oC) в течение по меньшей мере 15 ч для испарения из него растворителя. Далее приготовленную таким образом матрицу переносят на конечную подложку из полиэтилена, ее разрезают на куски желаемого размера и разрезанный таким образом продукт упаковывают в герметизируемые термическим путем пакеты.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400,3 мкг/кв.см.
Пример 2 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 40 г этилацетата, 3 г продукта ETHOCEL®, 6,75 г продукта ELVAX® 46L, 6,75 г продукта ELVAX® L,10,8 г продукта EUTANOL®G (2-октилдодеканол, поставляемый на рынок фирмой "Хенкель" 1,5 г продукта SURFADONE® LP 300 и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составил 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400,3 мкг/кв.см.
Пример 3.
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 40 г этилацетата 2,96 г продукта ETHOCEL® , 6,75 г продукта ELVAX® 46L, 6,75 г продукта ELVAXR 46; 6,17 г продукта EUTANOL®G , 6,17 г кротамитона [(N-этил-N-(2-метилфенил)-2-бутенамида, продукта, поставляемого на рынок фирмой "Боерингер Ингельхайм")] и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 408,8 мкг/кв.см.
Пример 4 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 3 г продукта ETHOCEL® 6,87 г продукта ELVAX® 46L, 6,87 г продукта ELVAX® 46; 12,66 г продукта EUTANOL®G 40 г этилацетата и 0,6 г 17 - бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см.
Пример 5 - Осуществляют процедуру, аналогичную описанной в примере 4, но в эксперименте данного примера вместо EUTANOL® используют то же самое количество продукта SURFADONE® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см
Пример 6
- Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 3 г продукта ETHOCEL®, 6,87 г продукта ELVAX® 46L, 6,87 г продукта ELVAX® 46; 40 г этилацетата, 11,16 г продукта EUTANOL® , 1,5 г продукта SURFADONE® 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Пример 6
- Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте данного примера 3 г продукта ETHOCEL®, 6,87 г продукта ELVAX® 46L, 6,87 г продукта ELVAX® 46; 40 г этилацетата, 11,16 г продукта EUTANOL® , 1,5 г продукта SURFADONE® 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 205,4 мкг/кв.см.
Пример 7 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием в эксперименте 3 г продукта ETHOCEL® , 6,87 г продукта ELVAX® 46L; 6,87 г продукта ELVAX® 46; 40 г этилацетата, 6,33 г продукта EUTANOL®G, 6,33 г кротамитона и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 205,4 мкг/кв.см.
Пример 8 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 7, но с использованием вместо кротамитона в эксперименте данного примера того же самого количества продукта 
300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола составляет 200 мкг/кв.см.
Пример 9
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,91 г продукта ETHOCEL®, 6,60 г продукта ELVAX® 46L; 6,60 г продукта ELVAX® 46; 12,09 г продукта EUTANOL®G , 40 г этилацетата; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,91 г продукта ETHOCEL®, 6,60 г продукта ELVAX® 46L; 6,60 г продукта ELVAX® 46; 12,09 г продукта EUTANOL®G , 40 г этилацетата; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.
Пример 10
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,9 г продукта ETHOCEL® , 6,60 г продукта ELVAX® 46L; 6,60 г продукта ELVAX® 46, 9,68 г продукта EUTANOL® G,40 г этилацетата, 2,42 г продукта SURFADONE® LP 300; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 1, но с использованием 2,9 г продукта ETHOCEL® , 6,60 г продукта ELVAX® 46L; 6,60 г продукта ELVAX® 46, 9,68 г продукта EUTANOL® G,40 г этилацетата, 2,42 г продукта SURFADONE® LP 300; 1,2 г НЭТА и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 399.6 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.
Пример 11 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 10, но с использованием в эксперименте данного примера соответственно 2,42 г продукта EUTANOL®G и 9,68 г продукта SURFADONE® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 200 мкг/кв.см.
Пример 12 - Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 10, но с использованием в эксперименте данного примера соответственно 6,05 г продукта EUTANOL® G и 6,05 г продукта SURFADONE® LP 300. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА составляет 400 мкг/кв.см, а начальное содержание 17-бета-эстрадиона равно 200 мкг/кв.см.
Пример 13
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 6, но с использованием 10,35 г продукта ELVAX® 46L 3,45 г продукта ELVAX® 46, 3 г продукта ETHOCEL® ; 40 г этилацетата, 9,45 г продукта EUTANOL® G; 3,15 г продукта SURFADONE® LP 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 6, но с использованием 10,35 г продукта ELVAX® 46L 3,45 г продукта ELVAX® 46, 3 г продукта ETHOCEL® ; 40 г этилацетата, 9,45 г продукта EUTANOL® G; 3,15 г продукта SURFADONE® LP 300 и 0,6 г 17-бета-эстрадиола, растворенного в 5 г тетрагидрофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 190,3 мкг/кв.см.
Пример 14
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 2, но с использованием 10,13 г продукта ELVAX® 46L; 3,38 г продукта ELVAX® 46; 3 г продукта ETHOCEL® ; 40 г этилацетата; 9,23 г продукта EUTANOL®G ; 3,07 г продукта SURFADONE® LP 300 и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагирофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 110 ± 10 г/кв.м.
Осуществляют процедуру, идентичную описанной в примере 2, но с использованием 10,13 г продукта ELVAX® 46L; 3,38 г продукта ELVAX® 46; 3 г продукта ETHOCEL® ; 40 г этилацетата; 9,23 г продукта EUTANOL®G ; 3,07 г продукта SURFADONE® LP 300 и 1,2 г НЭТА, растворенного в 5 г тетрагирофурана. Покрытие наносят таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 110 ± 10 г/кв.м.
Получают систему, в которой начальное содержание НЭТА равно 466,7 мкг/кв.см.
Пример 15 - В смеситель последовательно вводят 130 г продукта SURFADONE® LP 300; 364 г продукта EUTANOL® G, 26 г 17-бета-эстрадиола, 39 г НЭТА, 546 г LEVAPREN® 450 P (ЭВА-сополимер, содержащий 45 вес, % винилацетатных звеньев, поставляемый на рынок фирмой "Байер") и 195 г продукта ETHOCEL®. Эту смесь постепенно перемешивают и добавляют 1300 г этилацетата. Смесь выдерживают при температуре 65oC с одновременным перемешиванием до полного растворения компонентов, после чего образовавшуюся смесь оставляют для улетучивания газов. С использованием приготовленной таким образом смеси при температуре от 50 до 60oC наносят покрытие на временную подложку из силиковного полиэфира таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 100 ± 10 г/кв.м. Полученное таким образом покрытие сушат при температуре от 60 до 80oC для выпаривания растворителя. Приготовленную таким образом матрицу переносят на конечную подложку из полиэтилена.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиона равно 192 мкг/кв.см, а начальное содержание НЭТА составляет 291 мкг/кв.см.
Сравнительный пример СП1. Готовят средство такого типа, как предложено в описании к опубликованному патентному документу FR-A-2612785.
В 5-литровый смеситель добавляют 1610 г продукта LEVAPREN® 450 (ЭВА-сополимер с содержанием винилацетатных звеньев 45%, поставленный на рынок фирмой "Байер") и 1070 г продукта EUTANOL® G (2-октилдодеканол, поставляемый на рынок фирмой "Хенкель"). Эту смесь нагревают до температуры 140oC и в нее небольшими порциями добавляют 262,5 г продукта ETHOCEL® 20 (этилцеллюлозы с вязкостью 2 • 10-2 Па • с) После гомогенизации среды добавляют 540 г продукта EUTANOL® G. Все компоненты гомогенизируют в течение 0,5 ч, а затем оставляют стоять в течение 24 ч. Далее массу выдерживают при температуре 60oC в течение 0,5 ч и добавляют раствор 5 г дипропиленгликоля (ДПГ) и 175 г 17-бета-эстрадиола в 875 г безводного этанола. Смесь гомогенизируют в течение 1 ч без подогрева. С использованием этой массы при температуре 60oC на обработанную силиконом бумагу из целлюлозного материала шириной 105 мм наносят покрытие таким образом, чтобы удельный вес слоя составлял 120 ± 10 г/кв. м. После выдержки обработанной силиконом бумаги с покрытием при температуре 80oC для испарения этанола матрицу переносят на конечную подложу из полиэтилена. Ее разрезают на куски желаемого размера, которые упаковывают в герметизируемые термическим путем алюминиево-полиэтиленовые саше.
Получают систему, в которой начальное содержание 17-бета-эстрадиола равно 565 мкг/кв.см.
Эффективность средства в соответствии с настоящим изобретением определяют путем измерения количества гормона (гормонов), выделенных в течение 24 ч на ex vivo модели кожи.
С этой целью проводили испытания на проникновение ex vivo через абдоминальную кожу "голой" самки мыши согласно нижеследующей методике.
Измерение количеств гормона (гормонов), выделенных трансдермальным устройством с поверхности площадью 2,54 кв.см, предварительно выштампованном и нанесенном на диск площадью 3,14 кв.см. абдоминальной кожи самки "голой" мыши, проводят в стеклянной камере с термостатом, настроенным на температуру 37oC, снабженной приемным отсеком объемом 11,5 мл, причем в этом приемном отсеке в качестве принимающей фазы содержится смесь физиологического солевого раствора с продуктом PTG400 в объемном соотношении 75/25.
По истечении 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 и 24 ч из растворов принимающей фазы отбирают пробы, которые затем титруют с использованием жидкостной хроматографии.
Принимая во внимание непостоянство результатов, которое обусловлено характеристической проницаемостью каждого из образцов кожи, каждое испытание на проницаемость для образца трансдермального устройства проводили с использованием по меньшей мере от 3 до 5 образцов кожи.
Полученные результаты являются средними результатами испытания каждого из этих устройств. Для оценки производительности трансдермального устройства в соответствии с настоящим изобретением в течение 24 ч используют соотношение между этими средними количествами гормона (гормонов), выделившимися по истечении 24 ч, и исходными количествами гормона (гормонов), содержащимися в таком устройстве.
Для сравнения тот же самый метод использовали для определения количеств гормонов, выделяющихся в течение 24 ч единственным имеющимся в настоящее время продуктом, который включает в себя как эстроген, так и прогестоген, а именно устройством, которое поставляется на рынок под торговым наименованием ESTRAGEST® фирмой Сиба-Гейги. Более того, оно является единственной имеющейся на рынке трансдермальной системой, которая содержит прогестогеновый компонент.
Устройство ESTRAGEST® включает в себя два резервуара, соединенных между собой бок о бок и содержащих в общем 10 мкг 17-бета-эстрадиола и 30 мкг НЭТА, причем каждый резервуар содержит смесь 5 мкг 17-бета-эстрадиола с 15 мкг НЭТА.
Измерения проникновения через кожу производили в соответствии с теми же самыми правилами, но на образец кожи площадью 3,14 кв.см. помещали при этом только один из двух резервуаров. Исходные количества гормона (гормонов), содержащихся в этом резервуаре, уменьшили до начального количества гормона (гормонов) на единицу площади поверхности, что выражено в единицах мкг/кв. см.
Соотношение между средними количествами 17-бета-эстрадиола или НЭТА, выделившимися в течение 24 ч, и исходным количеством, содержащимся в резервуаре, можно использовать для определения выхода за 24 ч 17-бета-эстрадиола или НЭТА.
Полученные результаты сведены в нижеследующие таблицы 1 и 2.
Были проведены также сравнительные испытания на проникновение ex vivo на абдоминальной коже "голой" мыши относительно ранее известных матричных систем, в частности тех, которые предлагаются в описании к вышеупомянутому патентному документу FR-A-2612785.
В ходе таких измерений придерживались правил, описанных выше, но с целью соблюдения рабочих условий, которые описаны в указанном документе, использовали трансдермальное устройство в соответствии с этим изобретением с площадью поверхности 2 кв. см, а в качестве принимающей фазы применяли смесь физиологического солевого раствора с этанолом и продуктом PEG400 в объемном соотношении 64/20/16.
Кроме того, в этом случае пробы отбирали регулярно в течение 48 ч. Выход как за 24, так и за 48 ч, во всех случаях рассчитывали как соотношение между средним количеством выделившегося 17-бета-эстрадиола и исходным количеством 17-бета-эстрадиола, содержавшимся в устройстве согласно указанному документу. Эта процедура соответствовала сравнительному примеру I (СП1).
Полученные результаты сведены в нижеследующую таблицу 3.
Что касается матрицы, содержащей как 17-бета-эстрадиол, так и НЭТА, то данные табл. 1 иллюстрируют преимущества систем в соответствии с настоящим изобретением перед вышеупомянутой системой ESTRAGEST®.
В данном случае очевидно, что, как показано с помощью кривых (10, 11), (11, 12) и (1, 2) на фиг. с 1 по 3, количества гормонов, выделенных устройством в соответствии с настоящим изобретением, а именно как 17-бета-эстрадиола, так и НЭТА, всегда значительно больше количеств, выделенных устройством ESTRAGEST® , причем такие результаты были достигнуты с применением уменьшенных исходных количеств, которые снижены соответственно в 8 и 12 раз.
Кроме того, как свидетельствуют данные таблицы 1, выход 17-бета-эстрадиола в среднем в 30 раз превышал его выход из устройства ESTRAGEST® , a выход НЭТА при этом в 14-33 раза превышал его выделение устройством 
.
Эти значительные различия вновь демонстрируют достоинства настоящего изобретения, воплощение которого позволяет существенно экономить продукт, используя его в меньших количествах при достижении делаемой терапевтической цели, что позволяет избежать, возможной проблемы кристаллизации в матрице, благодаря чему упрощаются разработка и производство систем меньшего размера.
Более того, аналогичные результаты были достигнуты для тех систем, которые содержат только один 17-бета-эстрадиол или только НЭТА, как это проиллюстрировано, во-первых, фиг. 3 и 4, и во-вторых, данными табл. 2.
На фиг. 4 показано, что в случае продуктов примеров 4, 5, 6 и 7 в соответствии с настоящим изобретением количества 17-бета-эстрадиола, выделившиеся в ходе проведения испытаний на проникновение ex vivo через кожу с использованием абдоминальной кожи "голой" мыши, всегда превышали те количества, которые выделялись системой ESTRAGEST® .
На фиг. 3 так же показано, что в случае использования в матрице только одного НЭТА (примеры 1, 2 и 3) при сопоставлении с количеством НЭТА, выделяемым продуктом ESTRAGEST® .
Устройство в соответствии с настоящим изобретением всегда выделяет его более значительные количества, в частности продукт примера I, даже тогда, когда его исходная концентрация оказывалась в 12 раз более низкой.
Результаты, представленные в таблице 2, показывают, что выделившиеся количества 17-бета-эстрадиола и НЭТА во всех случаях превышали их количества, выделенные продуктом ESTRAGEST®.
Анализ величин выхода в таблице 2 показывает, что в сравнении с выходом для устройства ESTRAGEST® выход 17-бета-эстрадиола соответственно для устройств примеров 4 и 5, был в 33 раза выше, для устройства примера 6 он был выше в 35 раз, а для продукта примера 7 он был выше в 21 раз.
Выход НЭТА также был соответственно выше в 17 ,16 и даже в 42 раза в случае продуктов примеров 2, 3 и 1.
При сопоставлении продукта ESTRAGEST® с продуктами других примеров в соответствии с настоящим изобретением наблюдаемые результаты оказывались идентичными представленным в таблице 1.
Результаты табл. 3 также иллюстрируют достоинства устройства в соответствии с настоящим изобретением в сравнении с системами, которые представлены в описании к патентному документу FR-A-2612785, использованными в эксперименте сравнительного примера СП1.
При этом можно вновь видеть, что выход, достигаемый с использованием системы в соответствии с настоящим изобретением, всегда оказывается более высоким. Он приблизительно в 2 раза выше в течение 24 ч и в 1,7 раза выше по истечении 48 ч. Если принять во внимание непостоянство результатов, достигаемых с использованием выбранной модели кожи, такие результаты вполне сопоставимы.
Наконец также с использованием абдоминальной кожи "голой" мыши в соответствии с теми же правилами и с помощью смеси физиологического раствора с продуктом PEG400 в объемном соотношении 75/25 измерили выделяющиеся количества и выход за 24 ч для устройства в соответствии с настоящим изобретением, в котором величина весового соотношения между двумя ЭВА-сополимерами матрицы была равной 3 (продукты примеров 13 и 14), что отличалось от величины соотношения для предыдущих примеров, которая всегда составляла 1. Кроме того, всегда использовали устройство в соответствии с настоящим изобретением, которое включает в себя ЭВА-сополимер (пример 15). Результаты, достигнутые с использованием продуктов этих трех примеров (примеры с 13 по 15), сопоставленные с результатами, достигнутыми с продуктом ESTRAGEST®, представлены в таблице 4.
Вновь наблюдали, что в случае как одного 17-бета-эстрадиола (пример 13), так и одного НЭТА (пример 14) или в случае смеси этих двух гормонов (пример 5) выделившиеся в течение 24 ч количества и величины выхода за 24 всегда были того же самого порядка, что и прежде, и всегда были значительно выше, чем достигаемые с использованием устройства ESTRAGEST®.
Эти величины следующие:
в примере 13 для 17-бета-эстрадиола выход оказался в 27 раз более высоким,
в примере 14 для HЭТА выход был в 22 раза более высоким,
в примере 15 выход был в 20 раз более высоким для НЭТА и в 32 раз более высоким для 17-бета-эстрадиола.
в примере 13 для 17-бета-эстрадиола выход оказался в 27 раз более высоким,
в примере 14 для HЭТА выход был в 22 раза более высоким,
в примере 15 выход был в 20 раз более высоким для НЭТА и в 32 раз более высоким для 17-бета-эстрадиола.
Claims (11)
1. Самоклеющая трансдермальная матричная система для введения через кожу в организм гормона, содержащая подложку и матрицу на основе этиленвинилацетатного сополимера, включающую гормональный агент, отличающаяся тем, что матрица содержит от 40 до 60 вес.ч. этиленвинилацетатного сополимера, от 5 до 20 вес. ч. этилцеллюлозного материала, от 0,01 до 7 вес.ч. гормона, выбираемого из класса, который охватывает экстрогеновые и/или прогестогеновые компоненты или их смеси, и от 35 до 55 вес.ч. кротамитон, и/или высшие алифатические спирты C12 - C20, и/или N-замещенный 2-пирролидон формулы I
2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что высший алифатический спирт представляет собой 2-октил-1-додеканол.
2. Система по п. 1, отличающаяся тем, что высший алифатический спирт представляет собой 2-октил-1-додеканол.
3. Система по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы I представляет собой N-алкил-2-пирролидон, алкильная группа которого содержит от 1 до 15 углеродных атомов, причем предпочтительным соединением является N-додецил-2-пирролидон.
4. Система по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что содержание винилацетатных звеньев в этиленвинилацетатном сополимере составляет от 30 до 75 вес.% от веса указанного сополимера.
5. Система по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гормоном является экстрогеновый компонент, предпочтительнее 17-бета-эстрадиол.
6. Система по любому из пп.1 - 4, отличающаяся тем, что гормоном является прогестогеновый компонент, предпочтительнее норэтистеронацетат.
7. Система по п.1, отличающаяся тем, что гормоном служит смесь, включающая эстрогеновый компонент и прогестогеновый компонент.
8. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес. ч.: (а) 46 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 31,5 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10,5 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и (d) 2 вес.ч. 17-бета-эстрадиола.
9. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес. ч.: (а) 45 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 10 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 30,75 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10,25 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона и (d) 4 вес.ч. норэтистеронацетата.
10. Система по любому из пп.1 - 7, отличающаяся тем, что матрица содержит на 100 вес.ч.: (а) 42 вес.ч. ЭВА-сополимера, (b) 15 вес.ч. этилцеллюлозы, (c1) 28 вес.ч. 2-октил-1-додеканола, (c2) 10 вес.ч. N-додецил-2-пирролидона, (d1) 2 вес.ч. 17-бета-экстрадиола и (d2) 3 вес.ч. норэтистеронацетата.
11. Способ приготовления трансдермальной матричной системы для введения гормона в организм через кожу, включающий нанесение на подложку гормонсодержащей матрицы на основе этиленвинилацетатного полимера, отличающийся тем, что матрицу получают путем смешения этиленвинилацетатного полимера и этилцеллюлозного материала с одновременным перемешиванием при температуре, превышающей 110oС, введения в образовавшуюся гомогенную смесь гормона, выбираемого из экстрогеновых и/или прогестогеновых компонентов совместно или с кротамитоном и/или алифатическим спиртом, и/или N-замещенного 2-пирролидона формулы I с одновременным перемешиванием при температуре ниже 110oС и гомогенизацией, с последующим нанесением полученной гомогенной смеси на временную антиадгезионную подложку при температуре от 100 до 140oС слоем с удельным расходом смеси от 50 до 300 г/м2 и переносом приготовленной матрицы на конечную подложку.
12. Способ приготовления трансдермальной матричной системы для введения гормона в организм через кожу, включающий нанесение на подложку гормонсодержащей матрицы на основе этиленвинилацетатного полимера, отличающийся тем, что матрицу получают путем последовательного введения при одновременном перемешивании высшего алифатического спирта, кротамитона и/или N-замещенного 2-пирролидона формулы I, гормона, выбранного из класса экстрогеновых и прогестогеновых компонентов или их смеси, этиленвинилацетатного полимера в растворителе, целлюлозного материала, перемешивание полученной смеси ведут при температуре ниже точки кипения растворителя до полной гомогенизации смеси, нанесение полученной гомогенной смеси на временную антиадгезионную подложку при температуре 50 - 70oС до получения на подложке слоя с удельным расходом от 50 до 300 г/м2, с последующим выпариванием растворителя при температуре 40 - 80oС в зависимости от точки кипения растворителя, с последующим переносом полученной сухой матрицы на конечную подложку.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9403598 | 1994-03-28 | ||
| FR9403598A FR2717688B1 (fr) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base d'EVA. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95104224A RU95104224A (ru) | 1997-12-10 |
| RU2144818C1 true RU2144818C1 (ru) | 2000-01-27 |
Family
ID=9461478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95104224A RU2144818C1 (ru) | 1994-03-28 | 1995-03-27 | Самоклеющаяся трансдермальная матричная система на основе этиленвинилацетата для введения в организм эстрогена и/или прогестогена и способ ее получения (варианты) |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5605702A (ru) |
| EP (1) | EP0674900B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07309762A (ru) |
| KR (1) | KR950031056A (ru) |
| CN (1) | CN1114587A (ru) |
| AT (1) | ATE173617T1 (ru) |
| AU (1) | AU684601B2 (ru) |
| CA (1) | CA2145579A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ289211B6 (ru) |
| DE (1) | DE69506156T2 (ru) |
| DK (1) | DK0674900T3 (ru) |
| ES (1) | ES2127484T3 (ru) |
| FI (1) | FI951425A7 (ru) |
| FR (1) | FR2717688B1 (ru) |
| GR (1) | GR3029402T3 (ru) |
| HU (1) | HU219245B (ru) |
| LV (1) | LV10930B (ru) |
| NO (1) | NO308124B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ270810A (ru) |
| PL (1) | PL179022B1 (ru) |
| RU (1) | RU2144818C1 (ru) |
| SK (1) | SK281234B6 (ru) |
| ZA (1) | ZA952468B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206325C2 (ru) * | 1997-04-11 | 2003-06-20 | Акцо Нобель Н.В. | Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE132751T1 (de) * | 1988-10-27 | 1996-01-15 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend gestoden |
| EP0787488A4 (en) * | 1994-11-18 | 1998-06-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | TRANSDERMAL ABSORBABLE PLASTER |
| FR2739032B1 (fr) * | 1995-09-27 | 1997-11-21 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Systeme matriciel transdermique d'administration d'un oestrogene et/ou d'un progestatif a base d'eva, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| WO1997045105A1 (en) | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5783208A (en) * | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| DE19700913C2 (de) * | 1997-01-14 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen |
| US6028057A (en) * | 1998-02-19 | 2000-02-22 | Thorn Bioscience, Llc | Regulation of estrus and ovulation in gilts |
| DE19906152B4 (de) * | 1999-02-10 | 2005-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme |
| DE10025970C2 (de) * | 2000-05-25 | 2002-04-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung |
| DE10118282A1 (de) * | 2001-04-12 | 2002-12-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke |
| CA2523859C (en) * | 2003-04-29 | 2011-08-02 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
| WO2005035717A2 (en) | 2003-10-03 | 2005-04-21 | Thorn Bioscience, Llc | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| US7833979B2 (en) * | 2005-04-22 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Toxin peptide therapeutic agents |
| US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
| US20070197435A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Webel Stephen K | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
| US7910102B2 (en) | 2006-10-25 | 2011-03-22 | Amgen Inc. | Methods of using conjugated toxin peptide therapeutic agents |
| JP5591691B2 (ja) | 2007-05-22 | 2014-09-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | 生物活性を有する融合タンパク質を作製するための組成物及び方法 |
| CN102596215B (zh) | 2009-04-23 | 2015-04-29 | 佩纳特克有限责任公司 | 用于同步授精时间的方法和组合物 |
| EA201391331A1 (ru) | 2011-03-16 | 2014-02-28 | Эмджен Инк. | Активные и селективные ингибиторы nav1.3 и nav1.7 |
| EP3936133A1 (en) | 2011-11-23 | 2022-01-12 | TherapeuticsMD, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| ES2808409T3 (es) | 2012-11-28 | 2021-02-26 | United Ah Ii Llc | Método para sincronizar el tiempo de inseminación en cerdas primerizas |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10344060B2 (en) | 2013-03-12 | 2019-07-09 | Amgen Inc. | Potent and selective inhibitors of Nav1.7 |
| AR100562A1 (es) | 2014-05-22 | 2016-10-12 | Therapeuticsmd Inc | Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| AU2017239645A1 (en) | 2016-04-01 | 2018-10-18 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| WO2017173044A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Therapeuticsmd Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US11318190B2 (en) | 2017-05-05 | 2022-05-03 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Methods and compositions for treating liver disease |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4060084A (en) * | 1976-09-07 | 1977-11-29 | Alza Corporation | Method and therapeutic system for providing chemotherapy transdermally |
| US4752612A (en) * | 1983-07-01 | 1988-06-21 | Nitto Electrical Industrial Co., Ltd. | Method and percutaneously administering physiologically active agents using an alcohol adjuvant and a solvent |
| FR2612785A1 (fr) * | 1987-03-25 | 1988-09-30 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif auto-adhesif d'administration d'un principe actif par voie percutanee |
| US4994267A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system |
| US5032402A (en) * | 1988-10-27 | 1991-07-16 | The University Of Kentucky Research Foundation | 3-hydroxy-N-methylpyrrolidone and use as transdermal enhancer |
| AU4745390A (en) * | 1988-12-01 | 1990-06-26 | Schering Corporation | Compositions for transdermal delivery of estradiol |
| CA2066249C (en) * | 1990-05-17 | 1997-12-16 | Akira Nakagawa | Estradiol percutaneous administration preparations |
-
1994
- 1994-03-28 FR FR9403598A patent/FR2717688B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-15 AT AT95400573T patent/ATE173617T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-03-15 DE DE69506156T patent/DE69506156T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-15 ES ES95400573T patent/ES2127484T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-15 DK DK95400573T patent/DK0674900T3/da active
- 1995-03-15 EP EP95400573A patent/EP0674900B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-21 LV LVP-95-77A patent/LV10930B/en unknown
- 1995-03-21 AU AU14979/95A patent/AU684601B2/en not_active Ceased
- 1995-03-24 NO NO951125A patent/NO308124B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-24 FI FI951425A patent/FI951425A7/fi unknown
- 1995-03-27 HU HU9500881A patent/HU219245B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-03-27 ZA ZA952468A patent/ZA952468B/xx unknown
- 1995-03-27 SK SK391-95A patent/SK281234B6/sk unknown
- 1995-03-27 RU RU95104224A patent/RU2144818C1/ru active
- 1995-03-27 PL PL95307889A patent/PL179022B1/pl unknown
- 1995-03-27 CA CA002145579A patent/CA2145579A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-27 NZ NZ270810A patent/NZ270810A/en unknown
- 1995-03-27 CZ CZ1995768A patent/CZ289211B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-03-28 JP JP7069472A patent/JPH07309762A/ja active Pending
- 1995-03-28 CN CN95103765A patent/CN1114587A/zh active Pending
- 1995-03-28 KR KR1019950006674A patent/KR950031056A/ko not_active Withdrawn
- 1995-03-28 US US08/413,208 patent/US5605702A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-15 GR GR990400485T patent/GR3029402T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2206325C2 (ru) * | 1997-04-11 | 2003-06-20 | Акцо Нобель Н.В. | Система доставки лекарственных препаратов для двух или более активных веществ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2717688B1 (fr) | 1996-07-05 |
| FR2717688A1 (fr) | 1995-09-29 |
| CZ76895A3 (en) | 1995-10-18 |
| FI951425A7 (fi) | 1995-09-29 |
| EP0674900A1 (fr) | 1995-10-04 |
| NZ270810A (en) | 1996-05-28 |
| KR950031056A (ko) | 1995-12-18 |
| SK281234B6 (sk) | 2001-01-18 |
| LV10930B (en) | 1996-08-20 |
| PL307889A1 (en) | 1995-10-02 |
| AU684601B2 (en) | 1997-12-18 |
| DE69506156D1 (de) | 1999-01-07 |
| DK0674900T3 (da) | 1999-06-23 |
| SK39195A3 (en) | 1995-10-11 |
| ATE173617T1 (de) | 1998-12-15 |
| PL179022B1 (en) | 2000-07-31 |
| AU1497995A (en) | 1995-10-05 |
| JPH07309762A (ja) | 1995-11-28 |
| CZ289211B6 (cs) | 2001-12-12 |
| CN1114587A (zh) | 1996-01-10 |
| LV10930A (lv) | 1995-12-20 |
| DE69506156T2 (de) | 1999-07-22 |
| NO951125D0 (no) | 1995-03-24 |
| US5605702A (en) | 1997-02-25 |
| NO951125L (no) | 1995-09-29 |
| HU219245B (en) | 2001-03-28 |
| HUT75237A (en) | 1997-05-28 |
| NO308124B1 (no) | 2000-07-31 |
| HU9500881D0 (en) | 1995-05-29 |
| FI951425A0 (fi) | 1995-03-24 |
| CA2145579A1 (en) | 1995-09-29 |
| GR3029402T3 (en) | 1999-05-28 |
| EP0674900B1 (fr) | 1998-11-25 |
| ES2127484T3 (es) | 1999-04-16 |
| ZA952468B (en) | 1995-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2144818C1 (ru) | Самоклеющаяся трансдермальная матричная система на основе этиленвинилацетата для введения в организм эстрогена и/или прогестогена и способ ее получения (варианты) | |
| US5580572A (en) | Styrene-isoprene-styrene copolymer-based transdermal matrix system for the administration of an oestrogen and/or a progestogen | |
| US6007835A (en) | Transdermal matrix system | |
| US4455146A (en) | Novel plasters | |
| RU95104224A (ru) | Самоклеющаяся трансдермальная матричная система на основе этиленвинилацетата для введения в организм эстогена и/или прогестогена и способы ее получения | |
| AU702542B2 (en) | Transdermal matrix system | |
| AU622162B2 (en) | Transdermal monolith systems | |
| CZ20498A3 (cs) | Transdermální terapeutický systém | |
| MXPA94003365A (es) | Sistema terapeutico transdermico conteniendo estradiol. | |
| CA2208374A1 (en) | Transdermal system for the simultaneous delivery of a number of active principles | |
| CZ301726B6 (cs) | Mikrorezervoárový systém na bázi polysiloxanu a ambifilních rozpouštedel | |
| SK278438B6 (en) | The composition for transdermal application with gestodene content | |
| MXPA98002327A (en) | Transderm matrix system | |
| MXPA97004527A (en) | Transdermic system of administration simultaneade various principles acti |