CZ20498A3

CZ20498A3 - Transdermální terapeutický systém

Info

Publication number: CZ20498A3
Application number: CZ98204A
Authority: CZ
Inventors: Günter CORDES; Martin Siegmund
Original assignee: LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH
Priority date: 1995-07-22
Filing date: 1996-07-22
Publication date: 1998-06-17
Also published as: EP0840621B1; EP0840621A1; HUP9900301A2; CA2227538A1; DK0840621T3; MX9800469A; HUP9900301A3; AU6786696A; NZ316026A; JPH11504038A; CN1195994A; ATE212234T1; PL324552A1; ES2171710T3; SK8198A3; BR9609794A; KR19990035795A; PT840621E; NO980277D0; DE19680582D2

Description

Oblast techniky \ J ·, r r» 1 j-» i-r r~ rt +- 4τ 1z Λ M /1 rk 1 Π í*· t ( O Ί £3 Τ’» ZV X ? *3 ΤΙ 0 Π Ο ΤΙ ί~S Ιζ ΛΛ Τ Ιζ I 1 ΓΊ 7 Π Q _

TJÍ11CA-L\z^j Ο ¢. y Γΐ 1 i CA j_J 1 LA»7 U A y 4 +fc4 A%z^»SZrV*xx\r· “V* p/) *_* *_ * It* čované též jako transdermální terapeutický systém (TTS)

Dosavadní stav techniky

Náplasti k transdermálnimu podávaní léčiv jsou známé. Problémem u těchto přípravků je resorpce dostatečně vysokých množství účinné látky na jednotku plochy a času, protože mnohá léčiva, které se v topíckém přípravku nanášejí nebo nalepují na pokožku, touto pokožkou v dostatečném množství nepronikaj i.

Z tohoto důvodu byly vyvinuty tak zvané urychlovače resorpce, označované též jako látky zlepšující penetraci, látky podporující resorpci nebo posilovače, které byly vpravovány do náplasti. Tímto způsobem bylo často teprve možné docílit požadované farmakologické působení. Příkladem urychlovačů resorpce jsou například propylenglykol, polyethylenglykoly s nižší molekulovou hmotností, kyselina olejová, isopropylmyristát, myritol, transcutol Gattefossé, eutanol Henkel, glycerolmonolaurát (= imvitor 312

702 Hůls), nenasycené polyglykolysované glyceridy (= labrafil M1944CS Gattefossé), labrafac hydro VL1219

Gattefossé, estasan GT60, nasycené polyglykolysované glyceridy (= labrasol Gattefossé), fosfolípidy a podobné.

• · · · · · · ·

K tomu je možno uvést další literaturu : Rieg-Falson, F. a koZ. 1989, Watkinson, A.C. a koZ. 1991 a Hadgraft, J. a Guy, R.H. (eds.) : Marcel Dekker lne. N.Y. 1989.

Z VO-A-96/08 255 je již známý transdermální terapeutický systém (TTS) s nosnou folií a s přilnavým lepidlem na akrylátové basi s obsahem hormonů a s obsahem více urychlovačů resorpce, přičemž

- obsah hormonů je dán obsahem levonorgestreLu a přičemž

- se u urychlovačů resorpce může mimo jiné jednat o mastné kyseliny s 8 až 22 uhlíkovými atomy, jako je kyselina olejová (str. 6, ř. 25), nebo o 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol ; směs kyseliny olejové a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu sama o sobě zde není uváděna; nárok 1 .

Přilnavá lepidla na akrylátové basi patří ke stavu techniky, například na basi durotaku , a jsou dostupná radikálovou polymerací butylakrylátu, 2-ethylhexy1akrylátu, methylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a/nebo hydroxyethyl-akrylátu.

Podstata vynálezu

Na rozdíl od stavu techniky je předmětem předloženého vynálezu transdermální terapeutický systém s nosnou folií, přilnavým lepidlem na akrylátové basi, obsahem hormonů, s obsahem urychlovačů resorpce a s ochrannou folii, přičemž

- obsah hormonů je dán obsahem estrogenu a/nebo gestagenu a/nebo androgenu a přičemž

- se u urychlovačů resorpce jedná o obě látky, totiž kyselinu olejovou a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol.

Předmětem předloženého vynálezu tedy je náplast, nalepované na pokožku, označované jako transdermálni terapeutický systém (TTS), v niž jsou obsaženy až tři léčivé látky, které z TTS přecházejí pokožkou do těla (systemického oběhu) člověka nebo zvířete. Náplast je tvořena nosnou fólií, přilnavým lepidlem, v němž jsou obsaženy léčivé látky, jakož i další látky, které například slouží jako urychlovače resorpce. Dodatečně je nanesena další lepivá vrstva, jakož i ochranná fólie, která se před použitím náplasti odstraní.

Vynález se dále týká použití směsi dvou látek a to kyseliny olejové a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu společně v jednom TTS jako posilovačů pro estrogeny, jako je například estradiol a ethinylestradiol, pro gestageny, jako je například norethisteronacetát, levonorgestrel a chlormadinonacetát a/nebo pro androgeny jako je například testosteron.

Kromě toho je nutné zdůraznit jako výhodné, že se zde jedná o dvě známé a jako pomocné látky v farmaceutických přípravcích obvyklé a nezávadné látky, a nikoliv o nové chemické látky, u nichž se může skrývat riziko vedlejších účinků, a které by se musely zkoušet dlouhotrvajícími toxikologickými zkouškami, než by se mohly použít v humánních přípravcích.

Vynález se dále týká transdermálního terapeutického systému, jehož podstata spočívá v tom, že se u estrogenů může jednat o estradiol nebo ethinylesteradiol, u gestagenů o norethisteronacetát, levonorgestrel, progesteron nebo chlormadinonacetát a u androgenů o testosteron, přičemž tyto hormony se mohou používat také ve formě jiných solí nebo esterů nebo také jako base.

Transdermální terapeutický systém podle předloženého vynálezu se může vyznačovat tím, že přilnavé lepidlo na akrylátové basi je získáno radikálovou polymerací butylakrylátu, 2-ethylhexylakrylátu, methylakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové, hydroxyethylakrylátu nebo směsi měkterých nebo všech uvedených monomerů a/nebo že se zesíťovadlo a/nebo jiné pomocné látky přidávají v množství nižším, než jsou 2 % hmotnostní.

Transdermální terapeutický systém podle předloženého vynálezu se může dále vyznačovat tím, že hmotnostní poměr kyseliny olejové ke 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu činí 2 : 1 až 1 : 2 , výhodně 1,5:1 až 1:1,5 a množství této směsi činí 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost TTS , zahrnující všechny účinné a pomocné látky, abšak bez folií, jako je nosná folie a krycí folie.

Transdermální terapeutický systém podle předloženého vynálezu se může dále vyznačovat tím, že obsahuje

- estradiol a norethisteronacetát, nebo

- estradiol a levonorgestrel, nebo

- etninylestradiol a 1evonorgesLrel, nebo

- testosteron.

Příklady provedení vynálezu

Příklad a srovnávací příklady

V rámci prací na vývoji náplastí s různými léčivy byl do receptur zařazen větší počet látek zlepšujících penetraci „ Λ Λ ~ 4 Τ'¹ - „„ — 1 *„Ί

CL jLílULIIIICL-LL·/ L· UVUIUUVCHI LLL^ ± i 11 VI L ICXLLA, 1 U 5C Z, Λ. U LL Z5 C 1_ lJ liti přístroji USP Paddle-Apparatur (popsaném v United StaZes Pharmacopoe XXIII), a zkoumala se penetrace přes hairless mouše skin” (holou myší kůži) v modelu komůrky Franz (Franz-Zel le: Franz, T.J., J. Invest. Dermatol . 1975 (64), s. 191-195) , jakož i přes lidské stratům corneum, rovněž v komůrce Franz. Mezi látkami, podporujícími penetraci, se nachází kyselina olejová DAB 10, 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol, eutanol G (DAB 10), labrafac, labraf .il, jakož i směsi kyseliny olejové s 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolem, kyseliny olejové s labrafilem, a kyseliny olejové s labrafacem v poměru asi 1:1.

Uvolňování účinné látky v čase nevykázalo v USP Paddle Apparatur žádné větší rozdíly.

Při měření permeace přes zvířecí kůži, zvláště ale přes lidské stratům corneum se ukázalo, že náplast, která byla vyrobena se směsí kyseliny olejové a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu v poměru asi 1:1 jako posilovačem, vykázala značně vyšší rychlosti permeace, než bylo možné pozorovat při přídavku jednotlivých posilovačů nebo bez posilovačů. Překvapující bylo, že siněs kyseliny olejové a 2-(2-etnoxyethoxy)-ethanolu poskytla vyšší rychlosti permeace, než když se použily směsi kyseliny olejové s jinými posilovači. Evidentně se obzvláště tato směs vyznačuje zvláštními vlastnostmi, zrychlujícími resorpci.

• ·

Na obr, 1 jsou uvedeny výsledky uvolňování účinné látky a výsledky pokusů permeace.

K analýze obsahu účinných látek v akceptorovém mediu byla použita metoda HPLC, která je pro odborníky známá.

V následujícím jsou uvedeny příklady, podle kterých se mohou zhotovit náplasti podle předloženého vynálezu a porovnávací náplasti.

Příklad 1

Pro výrobu 1000 náplasti, jejichž výtěžek je v důsledku ztrád při nátěru a vyřezávání nižší, se za míchání ve 330,0 g methylethylketonu (MEK) rozpustí, popřípadě jemně rozptýlí

2,9 g estradiolu, mikronisovaného a

3.5 g levonorgestrelu.

Míchání se provádí pomocí magnetického míchadla při teplotě asi 25 °C za ochrany proti působení světla ve skleněné nádobě. Za stálého míchání se potom přidá

5.5 g kyseliny olejové,

5.5 g 2-(ethoxyethoxy)-ethanolu a po asi 5 minutách 74,1 g komet čního 51% roztoku akrylátovéno kopolymeru durotak 280-2287 fy. National Starch Chemical B.V. Zutphen NL a

409.5 g komerčního 37% roztoku akrylátového kopolymeru durotak 326-1753 stejné firmy.

Směs se míchá tak dlouho, dokud nevznikne homogenní fáze. Potom se roztok v aparatuře, obvykle používané pro výrobu náplastí, natře na obchodně obvyklé silikonisované polyesterové folie o tloušťce asi 100 pm v množství, které po usušení dává plošnou hmotnost filmu asi 70 mg/cm D i ě ± λ rl 1 £*a τ 4· í Ί mu nn i ± η r-p a o a r\r-«+ »· a»-* A í a

L VU X θ' hl V 4* .X X J- I Li U k?U|Jt4X Λ VM4X f 4* y YJ t 1 v > >U * U 1 zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 40 °C , Analysou zbytového rozpouštědla se zjišťuje, zda je doba sušení a teplota dostatečná. Pokud je zapotřebí, může se teplota zvýšit.

Po usušení se lepivá strana překryje polyesterovou folií o tloušťce 15 gm a potom se vyříznou náplasti o ve2 likosti 30 cm . Každá náplast má vedle folie obsah

2,9 mg estradiolu,

3.5 mg levonorgestrelu,

5.5 mg 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu,

5,5 mg kyseliny olejové,

37,8 mg durotak 280-2287 (pevná látka) a

151,5 mg durotak 326-1753 (pevná látka)

Náplasti mohou být nařezány, pokud je to pro léčebnou aplikaci potřebné, na jiné velikosti, například 20, 30 a 40 cm . Odpovídajícím způsobem se dají tak měnit množství účinných látek pro TTS .

ΝαΓς:ΣΗΓϊ£ flčip ídSi 1 se obvykly^ způsobem zaLtiví uo vhodných alíčků a balí.

Příklad 2

Pro výrobu 1000 TTS (výtěžek je stejně jako je popsáno v příkladě 1 nižší) se do skleněné nádoby naváží následující látky a za ochrany proti působení světla se směs míchá až do dosažení homogenity :

g norethisteronacetát, míkronisovaný,

C ΓΎ A , rf^-* 1 t.r- -»· “ -W r n w « •s 'Μ'Ο k J. MUJ *_J 1. f IlJU Ulil >3U Y dlljř 1

420 g ethylmethylketon, g kyselina olejová, g 2-(2-cLhoxyetnoxy)-ernanol a

924 g durotak 280-1753 jako komerční 33% roztok.

Potom se postupuje stejně, jako je popsáno v příkladě 1 , Náplasti se nařežou na velikost 35 cm (nebo na jinou potřebnou velikost) a zabalí se.

_e cm tímto způsobem vyrobeného TTS má, bez nosné a potahové folie, následující složení ;

0,143 mg estradiolu,

0,857 mg norethísteronacetátu,

0,229 mg kyseliny olejové,

0,229 mg 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu a 8,71 mg durotaku 280-1753 (pevná látka).

Přiklad 3

Pro výrobu 1000 TTS (výtěžek je stejně jako je popsáno v příkladě 1 nižší) se do skleněné nádoby naváží následující, látky a za teploty místnosti a za ochrany proti působení světla se uvedená směs míchá až do dosažení homogenity :

5,5 g estradiol, mikronisovaný, g chlormadinonacetát, mikronisovaný, g kyselina olejová, g 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol

440 g methylethylketon a

614 g durotak 901-1052 jako komerční 48% roztok.

Potom se postupuje stejně, jako je popsáno v příkladě . Náplasti se nařežou na velikost 35 cm (nebo na jinou potřebnou velikost) a zabalí se.

2, a ein tímto způsobem vyrobeného TTS má, bez nosné a potahové folie, následující složení :

5,5 mg estradiolu, mg chlormadinonacetátu, mg kyseliny olejové, mg 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu a

295 mg durotaku 901-1052 (pevná látka).

Příklad 4

Pro výrobu 1000 TTS (výtěžek je stejně jako je popsáno v příkladě 1 nižší) se do skleněné nádoby naváží následující látky a za teploty asi 25 °C a za ochrany proti působení světla se uvedená směs míchá až do dosažení homogenity :

5,4 g estradiol, mikronisovaný, g norethisteronacetát, mikronisovaný, g kyselina olejová, g 2-(2-ethoxyethoxy)-etlianoí

480 g methylethylketon

142 g durotak 280-2287 jako komerční 51% roztok a

614 g durotak 326-1753 jako komerční 37% roztok.

Po dosažení homogenní směsi, čehož se dosáhne asi po 60 minutách míchání, se postupuje stejně, jako je popsáno v příkladě 1 . Náplasti se nařežou na velikost 43 cm (iicuu na jinou puLicbuou vclikuSt) a zabalí se.

Tímto způsobem vyrobené TTS mají potom, bez nosné a potahové folie, následující složení ;

5.4 mg estradiolu, mg norethisteronacetátu, mg kyseliny olejové, mg 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu

72.4 mg durotaku 280-2287 (pevná látka) a 290 mg durotaku 326-1753 (pevná látka).

Zkouška vlivu směsi posilovačů podle předloženého vynálezu na permeaci

Pro zkoušku se použije vzorek podle příkladu 4 a ve srovnání k tomu srovnávací vzorek ne podle vynálezu, který se vyrobí stejně jako je popsáno v příkladě 4 , avšak bez kyseliny olejové a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu, popřípadě za přídavku jiného posilovače, jak je patrné z tabulky 1 . Zkouška byla provedena v modifikované komůrce Franz (Franz, T. J., J. Invest Dermatol. 1975 (64), str. 191-195) za použití lidského stratům corneum. Stratům corneum bylo získáno z lidské kůže z operačního materiálu a zpracováno stejně, jako je popsáno Tiemessenem M., Harrym L. G. M. a Boddéem Η. E. v Int. J. of Pharmacol 1989 . Analysa • * účinných látek v akceptorovém mediu se provádí podle popsaných HPLC-metod.

Jak je patrné z tabulky 1 a obr. 1 , je permeace přes lidské stratům corneum společným přídavkem kyseliny olejové a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu k TTS značně zvýšena ve «r i c TTQ Vtprá ηΙιΛ + látkv npnhcphiiip

J- ·“* > *' - ~ - ** — ~ ~ —----J -----------j _ .

Tabulka 1

Vliv posilovačů na permeaci norethisteronacetátu

	Srov. 1	př. 4	srov. 2	srov. 3	srov. 4	srov. 5
	k, olej	. k. olej	. k. olej	-	eth.	k. olej.
	2,5 %	2,5 %	5 %		2,5 %	2,5 %
	labraf i	1 eth.	-	-	-	labrasol
	2,5 %	2,5 %				2,5 %
Čas		množství	norethisteron-acetátu v akceptoru
0 h	O.OOgg	O.Ot^g	0,OOpg	0,OOgg	o,oo_gg	0,00μ_δ
6 h	0,78pg	2,21gg	θ.θθμδ	0,00gg	0,43μg	0,87μg
24 h	3,12gg	9,80gg	3,90_Mg	1,56pg	1,98μg	2,84_gg
48 h	9,8C^g	18,70pg	8,34gg	6,12μg	7,56μg	9,22μ£
72 h	15,98μg	25,80gg	14,90gg	12,45μg	12,78μβ	15.20μ§

eth = 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol

Claims

Parentovénároky

1. Transdermální terapeutický systém s nosnou folií, přilnavým lepidlem na akrylátové basi, s obsahem hormonů, s obsahem urychlovačů resorpcc a s krycí folií, vyznačující se tím, že

- obsah hormonů je dán obsahem estrogenu a/nebo gestagenu a/nebo androgenu a přičemž

- se u urychlovačů resorpce jedná o dvě látky, totiž kyselinu olejovou a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol.
2. Transdermální terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, že u estrogenu jde o estradiol nebo ethinylestradiol a u gestagenu o norethisteronacetát, levonorgestrel, progesteron nebo chlormadinonacetát a u androgenu o testosteron, přičemž se tyto hormony mohou použit též ve formě jiné soli nebo esterů nebo také jako base.
3. Transdermální terapeutický systém podle nároků 1 nebo 2,vyznačující se tím, že přilnavé lepidlo na basi akrylátu se získává radikálovou polymerací butylakrylátu, 2-ethylhexy1 akrylátu, methylakrylátu, viny 1acetátu, kyseliny akrylové, hydroxyethylakrylátu nebo směsí některých nebo všech uvedených monomerů a/nebo se zesiťovací činidlo a/nebo jiné pomocné látky přidávají v množství nižším než 2 % hmotnostní.
4.

Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr kyseliny olejové k 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanolu činí 2 : 1 až 1:2, převážně 1,5 : lažl : 1,5a množství této směsi Činí 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost náplasti, včetně všech účinných a pomocných látek, ale bez folií, jako
5. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že kyselina olejová a 2-(2-ethoxyethoxy)-ethanol je obsažena asi v poměru 1:1.
6. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že obsahuje estradiol a norethisteronacetát.
7. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje estradiol a levonorgestrel.
8. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuje ethinylestradiol a levonorgestrel.
9. Transdermální terapeutický systém podle některého z nároků 1 až 5 , vyznačující se tím, že obsahuje testosteron.